МИКРОЖИДКОСТНОЕ УСТРОЙСТВО Российский патент 2013 года по МПК B01L3/00 B01J19/00 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к микрожидкостному устройству, содержащему множество камер и путь прохождения, по меньшей мере, для одной магнитной частицы, которая последовательно проходит через множество камер.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В последние годы были разработаны несколько типов микрожидкостных устройств, например, для биохимической обработки, биохимического синтеза и/или биохимического обнаружения. Например, патент США 6632655 B1 описывает несколько типов микрожидкостных устройств, которые могут использоваться, например, для биохимического анализа.

В US 2008/031787 A1 раскрывается разделительное устройство с множеством микрожидкостных камер реактора, соединенных микроканалами. Магнитные шарики перемещаются из одной камеры в следующую с помощью локально действующего передвижного магнитного железа.

В US 2008/073545 A1 раскрывается устройство микрореактора, состоящее из плавного непрерывного микроканала, в котором магнитные частицы могут быть зафиксированы в неподвижном состоянии в желаемых положениях с помощью внешних магнитов, расположенных снаружи микроканала.

В US 2008/035579 A1 раскрывается микрожидкостная система, в которой жидкость переносится с помощью центробежных сил, тогда как магнитные шарики фиксируются в неподвижном состоянии посредством внешнего магнита.

В US 2008/038810 A1 раскрывается устройство амплификации нуклеиновой кислоты, в котором магнитные частицы могут быть временно зафиксированы неподвижными с помощью магнита, расположенного вблизи устройства.

В соответствии с одним типом таких микрожидкостных устройств, которые, пригодны, например, для секвенирования посредством синтеза, магнитные частицы последовательно приводятся в движение или проходят через множество камер, когда, например, во множестве камер выполняются множество различных физических, химических, или биохимических процессов. Магнитные частицы могут обеспечиваться, например, с помощью (биологического) компонента, подлежащего анализу. В этом типе микрожидкостного устройства несколько камер, через которые последовательно движутся магнитные частицы, соединяются каналами, определяющими путь прохождения магнитных частиц. Множество камер и соединительных каналов определяют модуль обработки. Так как во множестве камер могут обеспечиваться различные жидкости, в каналах, соединяющих камеры, обычно предусматриваются структуры, подобные клапанам. Эти структуры, подобные клапанам, выполнены с возможностью разрешения прохождения через них магнитных частиц и предотвращения (по меньшей мере, существенно) смешивания жидкостей, присутствующих в различных камерах. Например, такие конструкции, подобные клапанам, могут содержать вязкоупругую среду, через которую могут проходить магнитные частицы. Магнитные частицы приводятся в действие посредством множества камер с помощью приложенного магнитного поля (или нескольких приложенных магнитных полей), создаваемым блоком генерации магнитного поля. В такой системе, динамические характеристики магнитных частиц, такие как скорость прохождения, положение в микрожидкостном устройстве в заданное время после начала процесса и/или время пребывания в соответствующих компонентах микрожидкостного устройства, могут отклоняться от идеального (или запланированного) поведения, например, из-за производственных допусков. Например, магнитные частицы, например, сформированные магнитными шариками, могут демонстрировать различные свойства, такие, как меняющиеся чувствительность, размер или поверхностное покрытие. Дополнительно, структуры, подобные клапанам, разделяющие многочисленные камеры, могут обладать меняющимися свойствами, такими как меняющиеся шероховатость, поверхностное натяжение или размер. Другой причиной отклонений в динамических характеристиках магнитных частиц может быть то, что магнитное поле для приведения магнитных частиц в движение для прохождения через микрожидкостное устройство может содержать пространственные неоднородности.

Во многих случаях микрожидкостные устройства желательны для применений, требующих высокой пропускной способности и/или высоких мультиплексных показателей. В таких устройствах обработка должна выполняться одновременно во множестве (по существу) идентичных модулях обработки, работающих параллельно. Например, на фиг. 1 схематично показано микрожидкостное устройство, содержащее множество из N параллельных модулей обработки (где, например, N=3). Количество N модулей может быть очень высоким, например, 5, 10, 1000, 10⁵ или даже намного выше. Так как предпочтительны устройства компактного размера, микрожидкостные устройства, содержащие высокое количество модулей, должны обеспечиваться как миниатюрные. Однако, для высокого количества модулей и эффективной миниатюризации, становится трудным миниатюризировать индивидуальные блоки, генерирующие магнитное поле для соответствующих модулей обработки. Как следствие, предпочтительны совместно используемые блоки генерации магнитного поля, обеспечиваемые для множества модулей обработки (или даже один блок генерации магнитного поля для всех модулей обработки), чтобы перемещать магнитные частицы в соответствующих модулях обработки. Однако, реализация таких совместно используемых блоков, генерирующих магнитное поле, обладает тем недостатком, что для индивидуальных модулей обработки скорость переноса, положения в соответствующих модулях обработки, время пребывания и т. п. не могут управляться независимо. Благодаря описанным выше производственным допускам, как следствие, магнитные частицы в различных модулях обработки могут становиться несинхронизированными, то есть, могут двигаться с различными скоростями, в заданный момент вовремя могут располагаться в различных положениях и/или могут иметь различное время пребывания в компонентах микрожидкостного устройства. Эта десинхронизация может приводить в результате к различающимся или неидеальным нежелательным химическим, биохимическим или физическим процессами в камерах.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Задача настоящего изобретения заключается в том, чтобы обеспечить микрожидкостное устройство, способное управлять движением, по меньшей мере, одной магнитной частицы.

Эта задача решается микрожидкостным устройством, соответствующим п.1 формулы изобретения. Микрожидкостное устройство содержит: множество камер, выполненных с возможностью осуществления химических, биохимических или физических процессов; путь прохождения, соединяющий множество камер, выполненных с возможностью помещения в них, по меньшей мере, одной магнитной частицы, последовательно перемещаемой через множество камер; множество камер, разделяемых, по меньшей мере, одной структурой, подобной клапану, выполненной с возможностью разрешения прохождения, по меньшей мере, одной магнитной частицы из одной из множества камер в другую из множества камер; и, по меньшей мере, одну замедляющую структуру, выполненную с возможностью замедления перемещения, по меньшей мере, одной магнитной частицы вдоль пути прохождения. Так как в микрожидкостном устройстве обеспечивается, по меньшей мере, одна замедляющая структура для замедления перемещения, по меньшей мере, одной магнитной частицы, в случае магнитной частицы, движущейся слишком быстро (например, по сравнению с магнитными частицами в других модулях обработки), магнитная частица (или частицы) могут быть замедлены таким образом, чтобы она приходила во время, определяемое желаемым соотношением по времени в микрожидкостном устройстве. Магнитная частица (или несколько магнитных частиц) могут быть соответственно задержаны, чтобы привести микрожидкостное устройство в четко определенное состояние. Если имеются несколько модулей обработки, магнитные частицы, движущиеся быстрее через соответствующий модуль обработки по сравнению с магнитными частицами в других модулях обработки, могут быть замедлены замедляющими структурами таким образом, что движение соответствующих частиц становится синхронизированным. Задержка магнитной частицы может управляться, например, приложением соответствующего магнитного поля. В результате может быть гарантировано, что магнитные частицы в различных модулях обработки проходят одну и ту же обработку одновременно.

Термин "структура, подобная клапану," означает структуру, выполненную с возможностью пропускания одного типа вещества (например, магнитных частиц в вариантах осуществления), предотвращая в то же время (по меньшей мере, существенно) прохождение другого типа или других типов вещества (например, различных жидкостей в вариантах осуществления).

Замедляющая структура выполнена с возможностью замедления перемещения, по меньшей мере, одной магнитной частицы, прикладывая для этого магнитное поле. В этом случае, замедляющая структура может быть соответственно построена, используя, например, способность уже существующего блока генерации магнитного поля (присутствующего для перемещения, по меньшей мере, одной магнитной частицы вдоль пути прохождения) генерировать различные магнитные поля (например, с различной амплитудой магнитного поля, различными направлениями магнитного поля, и т.д.). Реакция магнитных частиц на магнитные поля используется для замедления частиц.

Замедляющая структура выполнена с возможностью управляемой остановки перемещения, по меньшей мере, одной магнитной частицы и управляемого возобновления перемещения, по меньшей мере, одной магнитной частицы. В этом случае, положение, по меньшей мере, одной магнитной частицы в определенный момент времени может быть точно отрегулировано замедляющей структурой, захватывая, по меньшей мере, одну магнитную частицу и возобновляя ее перемещение в заданный момент времени. Таким образом, перемещение, по меньшей мере, одной магнитной частицы может быть точно синхронизировано с перемещением магнитных частиц в других модулях обработки. Если замедляющая структура выполнена с возможностью осуществления остановки и возобновления перемещения, изменяя магнитное поле, синхронизация может быть достигнута с помощью (уже имеющегося) блока генерации магнитного поля. Создаваемые магнитные поля и результирующие магнитные силы/моменты вращения могут легко управляться по амплитуде, ориентации и времени, так чтобы можно было достигнуть надежной синхронизации.

Дополнительно, замедляющая структура содержит геометрическую структуру и выполнена с возможностью перемещения, по меньшей мере, одной магнитной частицы относительно геометрической структуры посредством приложения магнитного поля. В этом случае, замедляющая структура может быть реализована совсем простым способом даже в микрожидкостных устройствах, содержащих очень узкие пути прохождения. Геометрическая структура может формироваться, например, вдавливанием, выступом, краем, стенкой и т.д., обеспечиваемыми на пути прохождения, по меньшей мере, одной магнитной частицы. По меньшей мере, одна магнитная частица, может, например, перемещаться относительно геометрической структуры магнитным полем, таким, которое при этом поддерживается. Геометрическая структура имеет форму стопора. Магнитная частица (или частицы) может возобновлять движение за счет теплового/диффузионного движения, а также с помощью магнитного/дрейфового движения или другими силами, действующими на магнитную частицу (или частицы).

Предпочтительно, по меньшей мере, одна замедляющая структура формируется отдельной от структуры, подобной клапану. В этом случае, надежность устройства улучшается, так как функция, подобная клапану, и функция замедления не взаимодействуют.

В соответствии с вариантом, каждая из структур, подобных клапанам, обеспечивается между камерами из числа множества камер, которые соседствуют на пути прохождения. В этом случае, по меньшей мере, одна магнитная частица должна проходить через структуру, подобную клапану, при каждом перемещении из одной камеры в другую камеру. Таким образом, камеры надежно отделяются друг от друга.

Предпочтительно, микрожидкостное устройство содержит блок генерации магнитного поля, выполненный с возможностью перемещения, по меньшей мере, одной магнитной частицы через множество камер посредством магнитного поля. Это позволяет осуществлять управляемое перемещение, по меньшей мере, одной магнитной частицы вдоль пути прохождения. Если блок генерации магнитного поля выполнен с возможностью приложения магнитного поля для замедления перемещения, по меньшей мере, одной частицы, то перемещение, по меньшей мере, одной магнитной частицы вдоль пути прохождения, как и замедление перемещения, по меньшей мере, одной магнитной частицы могут осуществляться одной единственной структурой. Как следствие, возможно миниатюрное исполнение структуры.

В соответствии с одним вариантом, микрожидкостное устройство обладает такой структурой, что перемещение от первой из множества камер в последующую вторую из множества камер производится в первом направлении, и перемещение из второй из множества камер в последующую третью из множества камер производится во втором направлении, причем первое направление и второе направления различаются. Такая структура обеспечивает фазированный/управляемый способ перемещения магнитных частиц между различными камерами, который, в частности, пригоден для микрожидкостных устройств, содержащих большое количество модулей обработки, работающих параллельно, и один единственный блок генерации магнитного поля. Таким образом, может быть достигнуто совместное перемещение магнитных частиц в модулях обработки.

Предпочтительно, микрожидкостное устройство содержит множество модулей обработки, каждый из которых содержит множество камер и соответствующий путь прохождения, соединяющий соответствующее множество камер, выполненных с возможностью размещения магнитных частиц, одновременно движущихся через соответствующее множество камер. В этом случае возможны их применение с высокой пропускной способностью и/или мультиплексное применение. Если для множества модулей обработки обеспечивается общий блок генерации магнитного поля, возможна эффективная миниатюризация даже для большого количества модулей обработки. Например, модули обработки могут иметь схожую или идентичную структуру. Предпочтительно, обработка модулями обработки микрожидкостного устройства идентична. В этом случае в соответствующих камерах выполняются одни и те же процессы и устройство особенно пригодно для применений с высокой пропускной способностью и/или применений с высоким мультиплексированием.

Предпочтительно, индивидуальные камеры из числа множества камер выполняются с возможностью осуществления множества различных химических или биохимических процессов. В этом случае, микрожидкостное устройство особенно пригодно для секвенирования посредством синтеза и других сложных химических и/или биохимических процессов.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Дополнительные признаки и преимущества настоящего изобретения станут ясны из подробного описания вариантов осуществления со ссылкой на прилагаемые чертежи.

Фиг. 1 - схематичное представление микрожидкостной системы, содержащей три, по существу, одинаковых модуля обработки, каждый их которых имеет множество камер, соединенных каналами, определяющими путь прохождения магнитных частиц.

Фиг. 2a и 2b - схематичное представление двух примеров замедляющих структур.

Фиг. 3a-3c - схематичное представление примерного положения замедляющих структур относительно камеры.

Фиг. 4 - схематичное представление возобновления перемещения магнитной частицы в замедляющей структуре.

Фиг. 5 - схематичное представление модуля обработки с путями прохождения, идущими в различных направлениях между последовательными камерами.

Фиг. 6 - схематичное представление модуля обработки с меандровой геометрией и "виртуальными" каналами.

Фиг. 7 - схематичное представление микрожидкостного устройства, содержащего множество модулей обработки, совместно использующих общие камеры.

Фиг. 8 - схематичное представление альтернативного варианта осуществления микрожидкостного устройства, содержащего множество модулей обработки, совместно использующих общие камеры.

Фиг. 9 - схематичное представление модификации модуля обработки, показанного на фиг. 5.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ

Варианты осуществления настоящего изобретения теперь будут описаны со ссылкой на чертежи. Сначала, общая структура будет объяснена на примере со ссылкой на фиг. 1. На фиг. 1 схематично представлено микрожидкостное устройство 1, содержащее множество из N модулей 2a, 2b, 2c обработки, установленных параллельно относительно направления X обработки (на чертеже показаны три модуля обработки (N=3)). Хотя показана установка трех модулей 2a, 2b, 2c обработки, вариант осуществления не ограничивается этим конкретным количеством и возможны также другие количества, такие как, например, N=5; 10; 1000; 10⁵ или еще больше и другие количества. Каждый модуль обработки содержит множество камер 3, 4, 5, 6 (на фиг. 1 показаны только схематично). Хотя на фиг. 1 показаны четыре камеры 3, 4, 5, 6 в каждом модуле 2a, 2b, 2c обработки, вариант осуществления не ограничивается этим количеством и могут обеспечиваться другие количества камер. В частности, могут быть обеспечены гораздо большие количества камер. Соответствующие камеры относятся к соответствующим модулям 2a, 2b, 2c обработки; то есть камеры, обозначенные идентичными номерами 3, 4, 5 или 6 на фиг. 1, формируются, по существу, идентичными (фактически, идентичными, за исключением неизбежных производственных допусков). Камеры 3, 4, 5, 6 выполнены с возможностью осуществления химических, биохимических и/или физических процессов на частицах, переносимых в соответствующие камеры и располагаемых в этих камерах. В частности, различные камеры 3, 4, 5 и 6 могут быть выполнены с возможностью осуществления различных четко определенных химических, биохимических и/или физических процессов на частицах. Например, микрожидкостное устройство может быть выполнено с возможностью секвенирования посредством синтеза. В этом случае различные камеры могут содержать процессы слияния A-C-T-G, процессы обнаружения, а в случае пиросеквенирования - например, процессы подавления (например, посредством апиразы) и процессы промывки.

Камеры 3, 4, 5 и 6 соединяются последовательно каналами 9. Каналы 9 и камеры 3, 4, 5 и 6 имеют такую структуру, что магнитные частицы 7 могут последовательно перемещаться через различные камеры 3, 4, 5 и 6. На фиг. 1 схематично показаны три магнитные частицы 7 в каждом из модулей 2a, 2b и 2c обработки. Однако, также возможно, что только одна магнитная частица 7 обеспечивается в каждом модуле обработки или обеспечивается разное количество магнитных частиц 7. Магнитные частицы 7 могут быть магнитными шариками, которые должным образом заполнены одним или более веществами, которые должны анализироваться и/или обрабатываться в камерах 3, 4, 5, 6. Магнитные частицы 7 перемещаются для прохождения через камеры 3, 4, 5, 6 и через соединительные каналы 9 посредством магнитного поля, генерируемого общим блоком 8 генерации магнитного поля. В примере варианта осуществления обеспечивается общий блок 8 генерации магнитного поля для всех модулей 2a, 2b, и 2c обработки сразу. Однако, в случае, например, большого количества модулей обработки могут обеспечиваться нескольких блоков 8 генерации магнитных полей, например, для каждого из множества модулей обработки. Блок 8 генерации магнитного поля (или блоки генерации магнитного поля) имеет такую структуру, что он способен генерировать магнитные поля с различными амплитудами и/или направлениями во времени.

Было описано, что различные химические, биохимические или физические процессы могут быть выполнены в соответствующих камерах 2, 3, 4 и 5. С этой целью, камеры 2, 3, 4 и 5 могут быть заполнены, например, различными жидкостями (которые во многих случаях не должны смешиваться). Чтобы достигнуть разделения камер 2, 3, 4 и 5 друг относительно друга, в каналах 9, соединяющих соответствующие две соседние камеры, обеспечивается структура 10, подобная клапану. Структуры 10, подобные клапанам, таковы, что жидкости, содержащиеся в соседних камерах, не смешиваются (или, по меньшей мере, в сущности, не смешиваются), то есть не проходят через структуру 10, подобную клапану. С другой стороны, структура 10, подобная клапану, формируется таким образом, что магнитные частицы 7, перемещаемые приложенным магнитным полем, могут проходить из одной камеры в соседнюю. Например, структура, подобная клапану, может быть сформирована с помощью вязкоупругой среды, содержащейся в канале 9.

В целом, при работе микрожидкостного устройства магнитные частицы 7, по существу, одновременно перемещаются последовательно через камеры 2, 3, 4 и 5 под действием приложенного магнитного поля, генерируемого блоком 8 генерации магнитного поля, и различные процессы выполняются в различных камерах 2, 3, 4 и 5. Однако, как было описано выше, из-за, например, производственных допусков, если не принимать дополнительные меры, магнитные частицы 7 во множестве модулей 2a, 2b и 2c обработки не будут перемещаться абсолютно синхронно. Таким образом, в различных модулях 2a, 2b и 2c обработки возникает некоторый разброс, то есть изменения в скорости, положении, времени и т.д.

В соответствии с вариантом осуществления обеспечивается замедляющая структура для замедления перемещения магнитных частиц 7, которая позволяет достигнуть синхронизации динамических свойств магнитных частиц 7 в различных модулях 2a, 2b, 2c обработки. На фиг. 2a схематично представлен первый пример замедляющей структуры, соответствующей варианту осуществления. На фиг. 2a в качестве примера представлена часть одной из камер (камеры 4 в данном примере; следует заметить, что вариант осуществления не ограничивается камерой 4, содержащей замедляющую структуру). Как можно видеть на фиг. 2a, в одной из стенок 4a камеры 4 обеспечивается углубление 11. В данном примере углубление 11 (являющееся геометрической структурой) формирует замедляющую структуру для магнитной частицы 7, за счет которой магнитная частица 7 перемещается с помощью приложенного магнитного поля H. Например, углубление 11 формируется в нижней стенке камеры 4, как схематично показано на виде в разрезе на фиг. 2a. Пространство в камере 4 заполнено соответствующей жидкостью (требующейся для обработки, осуществляемой в камере). Траектория T магнитной частицы 7 в камере схематично указывается пунктирной стрелкой. Стрелка X на фиг. 2a указывает основное направление переноса магнитной частицы 7 в следующую камеру, в которую магнитная частица 7 перемещается магнитным полем, генерируемым блоком 8 генерации магнитного поля. В соответствии с примером, блок 8 генерации магнитного поля генерирует компонент Н магнитного поля, перемещающий магнитную частицу 7 относительно углубления 11. Таким образом, магнитная частица 7 временно останавливается в своем движении в направлении следующей камеры (вдоль пути прохождения через канал 9), то есть перемещение вдоль пути прохождения замедляется. Другими словами, магнитная частица 7 удерживается замедляющей структурой. В микрожидкостном устройстве, содержащем множество модулей 2a, 2b, 2c обработки, замедляющая структура может использоваться, чтобы замедлять (или, скорее, временно останавливать) те магнитные частицы 7, которые двигались быстрее по сравнению с другими магнитными частицами. Таким образом, замедляющая структура позволяет более медленным магнитным частицам 7 "нагонять" более быстрые магнитные частицы (например, в других модулях обработки), так чтобы положение в микрожидкостном устройстве относительно друг друга становилось синхронизированным. На фиг. 2b показана другая реализация замедляющей структуры, в которой геометрическая структура (физическая структура) обеспечивается как выступ 111 на стенке камеры 4 и магнитная частица 7 (или частицы) перемещается относительно выступа 111 посредством магнитного поля H.

На фиг. 3a-3c схематично показаны различные возможные положения геометрических структур 11, 111, используемых в качестве замедляющих структур относительно камеры 4. Как схематично показано на верхнем виде на фиг. 3a-3c, геометрические структуры 11, 111 (физические структуры) могут быть расположены в центре камеры 4 (фиг. 3a и 3b) или даже на конце (фиг. 3c) относительно основного направления перемещения к следующей камере. Дополнительно, геометрическая структура 11, 111 может содержать различные формы (примеры показаны на фиг. 3a и 3c) в направлении, ортогональном направлению, показанному на фиг. 2a и 2b. Следует понимать, что геометрические структуры, объясняемые со ссылкой на фиг. 2a, 2b, и 3a-3c, являются только примерами и что также возможны другие подходящие физические структуры, относительно которых магнитная частица(ы) может двигаться под действием магнитного поля, обеспечиваемого блоком 8 генерации магнитного поля, чтобы быть временно захваченной. Например, геометрическая структура может быть сформирована вдавливанием, выступом, краем, стенкой, полюсом и т.д.

После фазы синхронизации магнитные частицы 7 дополнительно перемещаются в микрожидкостном устройстве, чтобы передвинуться в следующую камеру (через канал 9). Возобновление перемещения магнитных частиц 7 в замедляющей структуре может достигаться по-разному. Например, возобновление перемещения может осуществляться за счет теплового/диффузионного движения после того, как изменяется магнитное поле, удерживающее магнитную частицу в замедляющей структуре, с помощью перемещения магнитного материала/дрейфа или другими силами, действующими на частицы, такими как, например, жидкостные сдвигающие силы. Возобновление перемещения магнитной частицы 7 из геометрической структуры 11/111 замедляющей структуры схематично показано стрелкой R на фиг. 4. Возобновление перемещения может быть реализовано, например, в плоскости, в которой имеет место основное направление переноса и в которой множество модулей обработки устанавливаются параллельно, или в направлении, ортогональном к такой плоскости. Предпочтительно, чтобы возобновление перемещения магнитных частиц 7 из замедляющих структур достигалось, прикладывая силу магнитного поля, так как сила магнитного поля может легко управляться по амплитуде, ориентации и во времени, и может обеспечиваться блок 8 генерации магнитного поля, который также используется для перемещения магнитных частиц 7 через каналы 9 и камеры 3, 4, 5, 6. Например, захват и возобновление перемещения магнитной частицы(ц) 7 могут осуществляться, прикладывая магнитные поля в различных направлениях и/или с различными амплитудами.

Помимо описанных выше вариантов осуществления линейной установки камер в каждом из модулей 2a, 2b, 2c обработки, возможны также другие устройства. На фиг. 5 схематично показан один модуль 2x обработки микрожидкостного устройства, в котором камеры 3, 4, 5, 6... устанавливаются таким образом, что каналы 9, соединяющие соответствующие две камеры, имеют различные ориентации. В показанном примере каналы 9, по которым последовательно проходит магнитная частица 7 (путь прохождения схематично указан пунктирными стрелками), устанавливаются ортогональным образом друг относительно друга. В показанном примере во время ее переноса из одной камеры в следующую камеру, магнитная частица 7 останавливается в геометрической структуре 11/111 замедляющей структуры и после этого движется через следующую структуру 10, подобную клапану, к следующей камере. В примере, перемещение магнитной частицы 7, то есть перемещение через соответствующие каналы 9, остановка в замедляющей структуре и возобновление перемещения из замедляющей структуры достигаются приложением сил магнитного поля в различных направлениях (в варианте осуществления силы магнитного поля, действующих в ортогональных направлениях). Необходимые силы магнитного поля генерируются блоком 8 генерации магнитного поля (не показан на фиг. 5). Магнитная частица 7 (или частицы) движутся благодаря приложенному магнитному полю, пока не будут остановлены замедляющей структурой. После этого, направление магнитного поля изменяется, и магнитная частица 7 движется через следующий канал 9 в следующую камеру, где она снова останавливается замедляющей структурой, и так далее. Такая структура обеспечивает фазированный/управляемый способ перемещения магнитных частиц между камерами, который особенно пригоден для высокого N-параллелизма (много параллельных модулей обработки) с единым блоком 8 генерации магнитного поля, и, таким образом, достигается согласованное перемещение магнитных частиц 7.

На фиг. 9 показана модификация модуля обработки, показанного на фиг. 5. Модификация модуля отличается от модуля, показанного на фиг. 5, только в деталях и, таким образом, будут описаны только отличия. В модуле 2z обработки, соответствующем модификации, замедляющая структура формируется не как отдельная физическая структура, обеспечиваемая внутри камер, а формируется стенкой (или границей) камеры (являющейся физической/ геометрической структурой). Замедление магнитной частицы 7 выполняется перемещением магнитной частицы 7 в направлении перемещения из одной камеры в следующую камеру, пока не упрется в стенку камеры, в которую движется магнитная частица 7. Тем самым, перемещение магнитной частицы 7 останавливается стенкой камеры, действующей как замедляющая структура. Дополнительно, возобновление перемещения магнитной частицы 7 из замедляющей структуры достигается изменением направления приложенного магнитного поля, в данном случае - на направление переноса в следующую камеру.

Хотя, со ссылкой на фиг. 5 и 9, показаны модули 2x, 2z обработки микрожидкостного устройства, в которых замедляющие структуры обеспечиваются в каждой камере, изобретение не ограничивается такой компоновкой. Требуемое количество замедляющих структур, приходящееся на один модуль обработки (или на одно микрожидкостное устройство), и количество этапов синхронизации, достигаемых с помощью этих замедляющих структур, зависят от множества факторов. В принципе, количество зависит от дисперсии в устройстве, то есть от величины дисперсии скорости, положения, времени и т.д. магнитных частиц 7, переносимых в микрожидкостном устройстве. Например, количество этапов синхронизации и продолжительность этапов синхронизации, применяемых во время работы устройства, могут адаптироваться в соответствии с наблюдаемой степенью дисперсии. Степень дисперсии может наблюдаться, например, посредством оптического определения в реальном времени положений магнитных частиц 7 и с помощью соответствующей обработки сигналов.

На фиг. 6 представлен дополнительный вариант осуществления модуля 2y обработки микрожидкостного устройства. В этом случае, модуль 2y обработки имеет меандровую геометрию и каналы 9 осуществляются как, так называемые, виртуальные каналы, то есть гидрофильные области, окруженные областями, в которые нельзя легко проникнуть через воду (частично гидрофобные области и частично твердые структуры). Структуры 10, подобные клапанам, осуществляются как гидрофобные барьеры. Камеры 3, 4, 5... показаны только схематично. Геометрические структуры 111, формирующие замедляющую структуру, реализуются физическими границами на границах канала. Так как замедляющие структуры не взаимодействуют со структурами 10, подобными клапанам, обеспечивается удовлетворительная надежность микрожидкостного устройства. Перенос магнитных частиц 7 через модуль 2y обработки выполняется приложением различных магнитных полей, как в примерах, приведенных выше. Как и в других примерах, для генерации требуемых магнитных полей обеспечивается общий блок 8 генерации магнитного поля (не показан на фиг. 6).

На фиг. 7 и 8 представлены дополнительные альтернативные варианты осуществления микрожидкостного устройства. В обоих вариантах осуществления, показанных на фиг. 7 и фиг. 8, микрожидкостное устройство содержит множество параллельных модулей 2a, 2b, 2c... обработки (5 модулей обработки схематично показаны на фиг. 7 и 10 модулей обработки схематично показаны на фиг. 8). В примерах, показанных на фиг. 7 и 8, разные модули 2a, 2b, 2c... обработки совместно используют камеры 3, 4 и 5 (хотя показаны три камеры, пример не ограничивается этим количеством и возможны также другие количества), то есть, магнитные частицы 7 (в разных модулях обработки) проходят через одни и те же камеры. Камеры могут быть такими, как описано выше со ссылкой на другие примеры/варианты осуществления, и, в частности, могут быть выполнены с возможностью осуществления разных химических, биохимических или физических процессов. Использование разделенных жидкостных камер упрощает подготовку текучей среды микрожидкостного устройства и позволяет иметь очень высокую плотность частиц на единицу площади устройства. В показанной реализации, где камеры используются совместно для нескольких или всех модулей обработки, камеры, содержащие, например, разные жидкости, разделяются структурами 10, подобными клапанам, как было описано выше в отношении индивидуальных камер для соответствующих модулей обработки. На каждой из фиг. 7 и 8 показана одна магнитная частица 7 для каждого из модулей 2a, 2b... обработки, однако, опять же, в каждом модуле обработки может обеспечиваться более одной магнитной частицы 7. Каждая камера может быть снабжена одной или более замедляющими структурами. В примере, показанном на фиг. 7, замедляющие структуры, сформированные геометрическими структурами 11, устанавливаются только в одной из камер (камере 4). В примере, показанном на фиг. 8, замедляющие структуры, сформированные геометрическими структурами 11, устанавливаются более чем в одной камере (во всех камерах 3, 4 и 5 в показанном примере). Установка общих камер может объединяться с вариантами осуществления и примерами, которые были описаны выше. Опять же, требуемое количество замедляющих структур, служащих для синхронизации магнитных частиц 7, и требуемое количество этапов синхронизации, применяемых во время работы микрожидкостного устройства, зависят от дисперсии, возникающей в микрожидкостном устройстве. Все магнитные частицы (или группы частиц) могут обнаруживаться и прослеживаться во время переноса в микрожидкостном устройстве силами магнитного поля. И опять, в примерах, показанных на фиг. 7 и 8, требующиеся силы магнитного поля обеспечиваются совместно используемым блоком 8 генерации магнитного поля (не показан на этих чертежах).

Со ссылкой на все примеры/варианты осуществления, несколько магнитных частиц, например, сформированных магнитными кромками, могут обеспечиваться в каждом модуле обработки, чтобы увеличить скорость обработки/секвенирование и/или уменьшить общий размер устройства и/или затраты. Как было описано выше, в различных камерах могут проводиться различные (био)химические процессы, например, в случае секвенирования посредством синтеза, в различных камерах могут проводиться процессы слияния A-C-T-G, процессы обнаружения, процессы подавления (например, апиразой), и процессы промывки. Могут обеспечиваться одна или более промежуточных камер промывки, чтобы уменьшить загрязнение последующей камеры, что может быть важным, например, при секвенировании посредством синтеза (например, промывка апиразы, чтобы избежать загрязнения последующих камер). Каждая камера может быть присоединена к резервуару с текучей средой, так чтобы камеры в модуле могли доливаться и/или заливаться свежей текучей средой, требующейся для соответствующей обработки, например, чтобы избежать загрязнения и/или истощения. Например, микрожидкостное устройство может быть реализовано в плоской конструкции, то есть, когда все каналы и камеры устанавливаются в одной плоскости. Однако, микрожидкостное устройство может также быть реализовано с каналами и камерами, установленными в различных трехмерных конфигурациях, с ориентациями в плоскости и вне плоскости.

Выше было описано, что замедляющая структура, формирующая структуру синхронизации, обеспечивается, по меньшей мере, в одной из камер. Замедляющая структура формируется как остановка, которая осуществляется для магнитной частицы (или частиц) силой магнитного поля. На этапе синхронизации магнитные частицы (в одном модуле или в нескольких модулях) перемещаются в направлении замедляющих структур при приложении силы магнитного поля таким образом, что система приходит в четко определенное состояние. Синхронизация магнитных частиц достигается замедлением самых быстрых движущихся магнитных частиц таким образом, что система с множеством частиц синхронизируется и управляется. Раскрытые микрожидкостное устройство и способ позволяют вести обработку с высокой плотностью движущихся магнитных частиц в устройстве биохимической обработки, синтеза и/или обнаружения. Микрожидкостное устройство пригодно, например, для мультиплексной диагностики in vitro, мультиплексной молекулярной диагностики и секвенирования с высокой параллельностью посредством синтеза.

Изобретение относится к микрожидкостному устройству, которое может быть использовано для проведения химических, биохимических или физических процессов. Микрожидкостное устройство содержит множество камер и путь прохождения, соединяющий множество камер, выполненных с возможностью размещения, по меньшей мере, одной магнитной частицы, проходящей одну за другой множество камер. Камеры разделены, по меньшей мере, одной структурой, подобной клапану, выполненной с возможностью разрешения прохождения, по меньшей мере, одной магнитной частицы из одной из множества камер в другую из множества камер. Камера также содержит, по меньшей мере, одну замедляющую структуру, выполненную с возможностью замедления перемещения, по меньшей мере, одной магнитной частицы вдоль пути прохождения посредством остановки и возобновления перемещения управляемым способом, по меньшей мере, одной магнитной частицы. Причем остановка и возобновление перемещения частицы выполняются посредством изменения магнитного поля. Замедляющая структура содержит геометрическую структуру и выполнена с возможностью перемещения, по меньшей мере, одной магнитной частицы относительно геометрической структуры, прикладывая магнитное поле. 9 з.п. ф-лы, 12 ил.

1. Микрожидкостное устройство, содержащее:
множество камер (3, 4, 5, 6), выполненных с возможностью осуществления химических, биохимических или физических процессов;
путь (9) прохождения, соединяющий множество камер (3, 4, 5, 6), выполненных с возможностью размещения, по меньшей мере, одной магнитной частицы (7), проходящей одну за другой множество камер;
причем множество камер (3, 4, 5, 6) разделено, по меньшей мере, одной структурой (10), подобной клапану, выполненной с возможностью разрешения прохождения, по меньшей мере, одной магнитной частицы (7) из одной из множества камер в другую из множества камер; и
по меньшей мере, одну замедляющую структуру (11, 111), выполненную с возможностью замедления перемещения, по меньшей мере, одной магнитной частицы (7) вдоль пути прохождения посредством остановки управляемым способом перемещения, по меньшей мере, одной магнитной частицы (7) и посредством возобновления перемещения управляемым способом, по меньшей мере, одной магнитной частицы (7), в котором остановка и возобновление перемещения выполняются посредством изменения магнитного поля, в котором замедляющая структура (11, 111) содержит геометрическую структуру (11, 111) и выполнена с возможностью перемещения, по меньшей мере, одной магнитной частицы (7) относительно геометрической структуры, прикладывая магнитное поле (H).

2. Микрожидкостное устройство по п.1, в котором, по меньшей мере, одна замедляющая структура (11, 111) формируется отдельно от структуры (10), подобной клапану.

3. Микрожидкостное устройство по любому из пп.1 и 2, в котором каждая из структур (10), подобных клапану, обеспечивается между камерами из числа множества камер (3, 4, 5, 6), являющихся соседними относительно пути прохождения.

4. Микрожидкостное устройство по п.1, в котором микрожидкостное устройство содержит блок (8) генерации магнитного поля, выполненный с возможностью перемещения, по меньшей мере, одной магнитной частицы (7) через множество камер (3, 4, 5, 6) посредством магнитного поля.

5. Микрожидкостное устройство по п.4, в котором блок (8) генерации магнитного поля выполнен с возможностью приложения магнитного поля для замедления перемещения, по меньшей мере, одной частицы (7).

6. Микрожидкостное устройство по п.1, в котором устройство обладает такой структурой, что направление перемещения от первой (3) из множества камер к последующей второй (4) из множества камер происходит в первом направлении, и перемещение от второй (4) из множества камер к последующей третьей (5) из множества камер происходит во втором направлении, причем первое направление и второе направление различны.

7. Микрожидкостное устройство по п.1, в котором микрожидкостное устройство содержит множество модулей (2a, 2b, 2c, …) обработки, каждый из которых содержит множество камер (3, 4, 5, 6) и соответствующий путь прохождения, соединяющий соответствующее множество камер, выполненных с возможностью размещения в них магнитных частиц (7), одновременно движущихся через соответствующее множество камер.

8. Микрожидкостное устройство по п.7, в котором для множества модулей (2a, 2b, 2c, …) обработки обеспечивается общий блок (8) генерации магнитного поля.

9. Микрожидкостное устройство по п.7 или 8, в котором модули обработки идентичны.

10. Микрожидкостное устройство по п.1, в котором индивидуальные камеры (3, 4, 5, 6) множества камер выполнены с возможностью осуществления множества различных химических или биохимических процессов.