СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РАЗВИТИЯ НАРУШЕНИЙ ФУНКЦИИ МИОКАРДА У ДЕТЕЙ С ОСТРЫМ ЛИМФОБЛАСТНЫМ ЛЕЙКОЗОМ Российский патент 2013 года по МПК G01N33/50 

Предлагаемое изобретение относится к области медицины, а именно к педиатрии и онкогематологии, и может быть использовано для прогнозирования развития нарушений функции миокарда у детей с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ), находящихся на разных этапах полихимиотерапии (ПХТ).

Эффективность лечения кардиальных осложнений зависит от раннего диагностирования заболевания, времени начала лечения, в связи с чем проблема прогнозирования развития кардиальных осложнений всегда актуальна для практического врача. Ранняя диагностика начальных проявлений дисфункции миокарда у детей с ОЛЛ дает возможность своевременно начать активную терапию и предупредить появление угрожающих жизни осложнений.

Вклад в поражение миокарда вносит опухолевый процесс, возникающие сопутствующие инфекции, анемия, а также проводимая полихимиотерапия и сопроводительная терапия (антибактериальная, противовирусная, противогрибковая, массивная инфузион-ная терапия, гемотрансфузии).

Ранее в совместных работах (Сависько А.А. и соавт., 2011; Теплякова Е.Д., и соавт., 2011; Неласов Н.Ю. и соавт., 2012; Пармон С.П., 2012) были определены оптимальные положительные критерии для допплерографических показателей ДД, таких как индекс жесткости миокарда, временной показателя В_(Е-Еа), а также для предшественника мозгового натрийуретического пептида NT-proBNP как информативного биохимического маркера кардиальных осложнений (Маянский Н.А. и соавт., 2009; Aggarwal S. et al., 2007; Casals G. et al., 2009; Clerico A. et al., 2011). Превышение значения данных показателей оптимального положительного критерия позволяет констатировать развитие ранних нарушений функции миокарда.

Наиболее близким техническим решением к предлагаемому является наша работа:

«Значение мозгового натрийуретического пептида и маркеров воспаления в диагностике сердечно-сосудистых осложнений у детей с острым лимфобластным лейкозом» / Е.Д. Теплякова, А.В. Шестопалов, Н.Е. Тарасова, и др. // Журнал Кубанский научный медицинский вестник. - 2011. - №6. - С.165-168.

Сущность этого исследования заключается в том, что у детей с ОЛЛ регистрируются инфекционные эпизоды, которые сопровождаются повышением уровня провоспалительных цитокинов, таких как неоптерин и интерлейкин-6. Инфекционные интеркуррентные заболевания вносят большой вклад в развитие кардиальных осложнений, приводят к усилению секреции цитокинов, которые могут рассматриваться как факторы, способствующие развитию повреждения миокарда. Наличие инфекционных заболеваний у детей с острым лимфобластным лейкозом в дебюте заболевания сочетается с развитием миокардиальной дисфункции после окончания интенсивного курса полихимиотерапии, о чем свидетельствует повышение предшественника натрийуретического мозгового пептида NT-proBNP, как информативного биохимического маркера кардиальных осложнений. Следовательно, уровень провоспалительных цитокинов в дебюте заболевания может быть прогностическим фактором вероятности развития нарушения функции миокарда.

Недостаток этой работы заключается в том, что в развитие кардиальных осложнений у детей с ОЛЛ вносят вклад не только инфекционные заболевания, но также анемический синдром, гипоксия, эндотелиальная дисфункция, наличие нарушений функции миокарда уже до начала полихимиотерапии, а также перегрузка железом, развивающаяся в результате гемотрансфузий. Для прогнозирования кардиальных осложнений у детей с ОЛЛ необходим многофакторный подход, использование информативных показателей, таких как прогормон предсердного натрийуретического пептида proANP, предшественник мозгового натрийуретического NT-proBNP и белок, связывающий жирные кислоты (БСЖК), отражающие поражение миокарда в момент исследования, а также позволяющие прогнозировать дисфункцию миокарда; гомоцистеин, отражающий наличие эндотелиальной дисфункции, а также являющийся самостоятельным независимым фактором риска сердечнососудистых заболеваний; неоптерин, показывающий наличие инфекционных процессов в организме, а также ферритин и гепсидин, которые также повышаются в ответ на воспаление, и являются маркерами, увеличение которых свидетельствует об избыточном содержании железа в организме.

Технический результат предлагаемого изобретения заключается в возможности выявления на начальных этапах полихимиотерапии риска развития нарушений функции миокарда по биохимическим показателям, а именно по маркерам сердечно-сосудистой патологии, воспаления и показателям обмена железа.

Поставленная задача достигается за счет того, что способ прогнозирования развития нарушений функции миокарда у детей с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ), включает исследование в крови N концевого фрагмента предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-pro-BNP), прогормона предеердного натрийуретического пептида (pro-ANP), белка связывающего жирные кислоты (БСЖК), ферритина, гепсидина, гомоцистеин, неоптерина до начала полихимиотерапии (ПХТ) и уровня ферритина 2 после проведения индукции ремиссии.

В соответствие с изобретением, выявленные значения показателей вышеперечисленных параметров подставляют в уравнения для расчета изменения показателей ЭКГ, ИЖМ, В(Е-Еа), NT-pro-BNP, ФВ после окончания интенсивной ПХТ, и рассчитывают общий коэффициент К по следующей формуле:

К=ЭКГ3×ИЖМ3×В_(Е-Еа)3×NT-pro-BNP3×ФВ3,

при этом о вероятности возникновения кардиальных осложнений судят по величине общего коэффициента, а именно: при значениях коэффициента К>0,17 прогнозируют развитие кардиальных осложнений, при К<0,17 - низкий риск кардиальных осложнений.

Кроме того, изменение показателей после окончания полихимиотерапии: ЭКГ, ИМЖ, допплерографического показателя В_(Е-Еа), показателя нарастания предшественника мозгового натрийуретического пептида NT-pro-BNP, и показателя снижения ФВ рассчитывают из следующих уравнений где цифры 1, 2, 3 в нижнем регистре обозначают этапы проведения ПХТ:

ЭКГ₃=0,78+(-0,00005)×NT-proBNP₁+0,4×pro-ANP₁+0,48 × БСЖК₁+(-0,0001) × ферритин₁ +(-0,0002) × гепсидин₁ + 0,023 × гомоцистеин₁ + (-0,06) × неоптерин₁ + 0,0002 × ферритин₂

Индекс жесткости миокарда₃ = 1,08+(-0,0001)×NT-proBNP₁+(-0,59) × pro-ANP₁ + (-1,78) × БСЖК₁ + 0,0008 × ферритин₁ + 0,001 × гепсидин₁ + (-0,09) × гомоцистеин₁ + 0,026 × неоптерин₁ + (-0,0001) × ферритин₂

В_(Е-Еа)3=0,63+0,0002 × NT-proBNP₁+(-0,23)×pro-ANP + 1,24 × БСЖК₁ + (-0,0002) × хферритин₁ + (-0,0002) × гепсидин₁ + 0,008 × гомоцистеин₁ + 0,024 × неоптерин₁ + 0,0002 × ферритин₂

NT-pro-BNP₃=0,87+(-0,0006)×NT-proBNP₁+(-0,55)×pro-ANP₁+0,92 × БСЖК₁ + 0,0001 × ферритин₁ + 0,0006 × гепсидин₁ + (-0,018) × гомоцистеин₁ + 0,048 × неоптерин₁ + (-0,0002) × ферритин₂

ФВ₃=0,62+(-0,001)×NT-proBNP₁+(-0,76)×pro-ANP₁+(-1,19) × БСЖК₁ + 0,00007 × ферритин₁ + 0,001 × гепсидин₁ + (-0,058) × гомоцистеин₁ + 0,06 × неоптерин₁ + 0,0003 × ферритин₂

Предлагаемый способ осуществляется следующим образом.

При постановке диагноза острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) у пациента до начала полихимиотерапии (ПХТ) определяется уровень в сыворотке крови ферритина, гепсидина, гомоцистеина, неоптерина, предшественника мозгового натрий-уретического пептида (NT-pro-BNP), прогормона предсердного натрийуретического пептида (pro-ANP). После проведения индукции ремиссии у пациента необходимо повторно определить содержание ферритина. Забор крови осуществляют по стандартной методике из вены ребенка в количестве 5, 0 мл, центрифигуриют в течение 10 минут при скорости 3000 об/мин для получения сыворотки крови.

С помощью метода множественной регрессии была построена модель по прогнозированию кардиальных осложнений у детей с ОЛЛ при проведении интенсивного курса ПХТ с учетом уровня в крови N концевого фрагмента предшественника мозгового натрийуретического пептида, прогормона предсердного натрийуретического пептида, белка связывающего жирные кислоты, ферритина, гепсидина, гомоцистеина, неоптерина в дебюте заболевания и уровня ферритина после проведения индукции ремиссии.

Модель включает в себя 5 уравнений, отражающих ЭКГ нарушения (номотопные нарушения автоматизма в купе с нарушениями реполяризации миокарда), увеличение индекса жесткости миокарда (выше 0,47 усл. ед.), повышение допплерографического показателя В_(Е-Еа) (выше 28 мс) и нарастание предшественника мозгового натрийуретического пептида NT-proBNP (выше 28 пг/мл), снижение фракции выброса ниже 55%.

Для расчета вероятности развития кардиальных осложнений у конкретного пациента значения его индивидуальных показателей, входящих в модель, необходимо умножить на соответствующие значения коэффициента. Затем необходимо найти общую сумму всех полученных значений, суммировать свободный член уравнения и в итоге определить индивидуальное значение коэффициента риска развития нарушения функции миокарда у конкретного пациента. Значение каждого коэффициента более 0,7 свидетельствует о высоком риске появления конкретного раннего признака кардиальных осложнений при проведении интенсивного курса ПХТ у данного больного.

При вычислении вероятности наступления кардиальных осложнений сразу по 5-ти признакам необходимо пользоваться теоремой умножения вероятности из раздела теории вероятностей. Пять величин вероятностей, рассчитанные по пяти уравнениям нужно перемножить. Если результат умножения более 0,17 (0,7×0,7×0,7×0,7×0,7), то это с учетом всех показателей свидетельствует о высокой вероятности наступления осложнений.

Значения коэффициентов в уравнении множественной регрессионной модели для расчета вероятности развития кардиальных осложнений представлены в таблице 1.

Коэффициенты показателей модели вероятности развития нарушения функции миокарда у детей с ОЛЛ при проведении полихимиотерапии.

Исходные показатели Модель прогнозирования ЭКГ-нарушений Модель прогнозирования динамики индекса жесткости миокарда Модель прогнозирования динамики коэффициента В_(Е-Еа) Модель прогнозирования динамики коэффициента NT-proBNP Модель прогнозирования динамики коэффициента ФВ Свободный член уравнения 0,78 1,08 0,63 0,88 0,62 NT-pro-BNP 1 -0,46×10^-4 -0,11×10^-3 0,24×10^-3 -0,62×10^-3 -0,81×10^-3 pro-ANP 1 0,40 -0,597 -0,23 -0,56 -0,77 БСЖК 1 0,48 -1,78 1,24 0,92 -1,19 Ферритин 1 -0,12×10^-3 0,85×10^-3 -0,2×10^-3 0,98×10^-4 0,7×10^-4 Гепсидин 1 -0,25×10^-3 0,001 -0,22×10^-3 0,64×10^-3 0,001 Гомоцистеин 1 0,023 -0,09 0,008 -0,018 -0,06 Неоптерин 1 -0,058 0,026 0,024 0,047 0,06 Ферритин 2 0,25×10^-3 -0,1×10^-3 0,2×10^-3 -0,16×10^-3 0,31×10^-3

ЭКГ₃=0,78+(-0,00005)×NT-proBNP1+0,4×pro-ANP₁+0,48 × БСЖК₁ + (-0,0001) × ферритин₁ + (-0,0002) × гепсидин₁ + 0,023 × гомоцистеин₁ + (-0,06) × неоптерин₁ + 0,0002 × ферритин₂

Таблица 2. Значение коэффициентов регрессии и детерминации признаков в модели расчета вероятности развития ЭКГ нарушений. Показатель в модели Коэффициент регрессии β (по модулю) Коэффициент детерминации Р NT-pro-BNP 1 0,05 0,28 0,049 pro-ANP 1 0,43 0,59 0,045 БСЖК 1 0,13 0,36 0,007 Ферритин 1 0,15 0,66 0,009 Гепсидин 1 0,14 0,47 0,021 Гомоцистеин 1 0,31 0,54 0,048 Неоптерин 1 0,44 0,31 0,05 Ферритин 2 0,49 0,57 0,042

Детерминационная значимость совокупности всех изучаемых показателей для прогноза вероятности развития ЭКГ-изменений является высокой, поскольку коэффициент детерминации составил R²=0,71. Следовательно, созданная регрессионная модель в 71% объясняла развитие ранних признаков развития нарушений функции миокарда. Критерий Фишера F=12,56 (р<0,001), что указывало на высокую статистическую значимость регрессионной модели. Коэффициент множественной корреляции, отражающий взаимосвязь между исходными показателями и вероятностью развития признаков ЭКГ-нарушений имел величину 0,77, что свидетельствовало об их сильном взаимовлиянии. Коэффициент детерминации остатков (то есть неуточненных величин в модели) был незначительным R²=0,21, что свидетельствовало о том, что риск развития ЭКГ нарушений в основном объяснялся именно учтенными в регрессионной модели показателями и гораздо менее зависел от неучтенных факторов.

Индекс жесткости миокарда₃ = 1,08+(-0,0001)×NT-proBNP₁+(-0,59) × pro-ANP₁+(-1,78)×БСЖК₁ + 0,0008 × ферритин₁ + 0,001 × гепсидин₁ + (-0,09) × хгомоцистеин₁ + 0,026 × неоптерин₁ + (-0,0001) × ферритин₂

Таблица 3. Значение коэффициентов регрессии и детерминации признаков в модели расчета вероятности развития повышения индекса жесткости миокарда. Показатель в модели Коэффициент регрессии β (по модулю) Коэффициент детерминации p NT-pro-BNP 1 0,07 0,29 0,044 pro-ANP 1 0,45 0,60 0,049 БСЖК 1 0,34 0,37 0,003 Ферритин 1 0,79 0,65 0,048 Гепсидин 1 0,57 0,49 0,017 Гомоцистеин 1 0,88 0,51 0,023 Неоптерин 1 0,14 0,34 0,04 Ферритин 2 0,13 0,58 0,025

Детерминационная значимость совокупности всех изучаемых показателей для прогноза вероятности повышения индекса жесткости миокарда была высокой, поскольку коэффициент детерминации составил R²=0,71. Следовательно, созданная регрессионная модель в 71% объясняла развитие ранних признаков развития нарушений функции миокарда. Критерий Фишера F был 13,05 (р<0,001), что указывало на высокую статистическую значимость регрессионной модели. Коэффициент множественной корреляции, отражающий взаимосвязь между исходными показателями и вероятностью повышения индекса жесткости миокарда имел величину 0,72, что свидетельствовало об их сильном взаимовлиянии. Коэффициент детерминации остатков (то есть неуточненных величин в модели) был незначительным R²=0,18, что свидетельствовало о том, что риск повышения индекса жесткости миокарда в основном объяснялся именно учтенными в регрессионной модели показателями и мало зависел от неучтенных факторов.

В_(Е-Еа)3=0,63+0,0002×NT-proBNP₁+(-0,23)×pro-ANP₁+1,24×БСЖК₁+(-0,0002) × ферритин₁ + (-0,0002) × гепсидин₁ + 0,008 × гомоцистеин₁ + 0,024 × неоптерин₁ + 0,0002 × ферритин₂

Таблица 4. Значение коэффициентов регрессии и детерминации признаков в модели расчета вероятности развития повышения показателя В_(E-Еа). Показатель в модели Коэффициент регрессии β (по модулю) Коэффициент детерминации Р NT-pro-BNP 1 0,32 0,31 0,034 pro-ANPl 0,34 0,61 0,047 БСЖК1 0,46 0,34 0,018 Ферритин 1 0,37 0,55 0,015 Гепсидин 1 0,17 0,48 0,011 Гомоцистеин 1 0,14 0,53 0,035 Неоптерин 1 0,25 0,32 0,028 Ферритин 2 0,53 0,58 0,005

Детерминационная значимость совокупности всех изучаемых показателей для прогноза вероятности повышения В_(E-Еа) была высокой, поскольку коэффициент детерминации составил R²=0,75. Следовательно, созданная регрессионная модель в 75% объясняла развитие ранних признаков развития нарушений функции миокарда. Критерий Фишера F был 11,92 (р<0,001), что указывало на высокую статистическую значимость регрессионной модели. Коэффициент множественной корреляции, отражающий взаимосвязь между исходными показателями и вероятностью повышения В_(Е-Еа) имел величину 0,73, что свидетельствовало об их сильном взаимовлиянии. Коэффициент детерминации остатков (то есть неуточненных величин в модели) был незначительным R²=0,09, что свидетельствовало о том, что риск повышения В_(E-Ea) в основном объяснялся именно учтенными в регрессионной модели показателями и мало зависел от неучтенных факторов.

NT-pro-BNP₃=0,87+(-0,0006)×NT-proBNP₁+(-0,55)×pro-ANP₁+0,92 × БСЖК₁ + 0,0001 × ферритин₁ + 0,0006 × гепсидин₁ + (-0,018) × гомоцистеин₁ + 0,048 × неоптерин₁ + (-0,0002) × ферритин₂

Таблица 5. Значение коэффициентов регрессии и детерминации признаков в модели расчета вероятности развития повышения мозгового натрийуретического пептида. Показатель в модели Коэффициент регрессии β (по модулю) Коэффициент детерминации р NT-pro-BNP 1 0,51 0,27 0,003 pro-ANP 1 0,51 0,57 0,027 БСЖК1 0,21 0,34 0,032 Ферритин 1 0,11 0,69 0,006 Гепсидин 1 0,31 0,44 0,023 Гомоцистеин 1 0,21 0,54 0,054 Неоптерин 1 0,30 0,33 0,055 Ферритин 2 0,27 0,56 0,007

Детерминационная значимость совокупности всех изучаемых показателей для прогноза вероятности повышения NT-pro-BNP была высокой, поскольку коэффициент детерминации составил R²=0,81. Следовательно, созданная регрессионная модель в 81% объясняла развитие ранних признаков развития нарушений функции миокарда. Критерий Фишера F 12,97 (р<0,001), что указывало на высокую статистическую значимость регрессионной модели. Коэффициент множественной корреляции, отражающий взаимосвязь между исходными показателями и вероятностью повышения NT-pro-BNP имел величину 0,85, что свидетельствовало об их сильном взаимовлиянии. Коэффициент детерминации остатков (то есть неуточненных величин в модели) был незначительным R²=0,21, что свидетельствовало о том, что риск повышения NT-pro-BNP в основном объяснялся именно учтенными в регрессионной модели показателями и мало зависел от неучтенных факторов.

ФВ₃=0,62+(-0,001)×NT-proBNP₁+(-0,76)×pro-ANP₁+(-1,19) × БСЖК₁ + 0,00007 × ферритин₁ + 0,001 × гепсидин₁ + (-0,058) × гомоцистеин₁ + 0,06 × неоптерин₁ + 0,0003 × ферритин₂

Таблица 6 Значение коэффициентов регрессии и детерминации признаков в модели расчета вероятности развития снижения фракции выброса Показатель в модели Коэффициент регрессии β (по модулю) Коэффициент детерминации р NT-pro-BNP 1 0,55 0,68 0,046 pro-ANP 1 0,57 0,59 0,048 БСЖК1 0,23 0,36 0,022 Ферритин 1 0,07 0,66 0,009 Гепсидин 1 0,56 0,47 0,031 Гомоцистеин 1 0,54 0,54 0,042 Неоптерин 1 0,34 0,51 0,024 Ферритин 2 0,43 0,57 0,015

Детерминационная значимость совокупности всех изучаемых показателей для прогноза вероятности снижения ФВ была высокой, поскольку коэффициент детерминации составил R²=0,781. Следовательно, созданная регрессионная модель в 78% объясняла развитие ранних признаков развития нарушений функции миокарда. Критерий Фишера F соответствовал 11,96 (р<0,001), что указывало на высокую статистическую значимость регрессионной модели. Коэффициент множественной корреляции, отражающий взаимосвязь между исходными показателями и вероятностью снижения ФВ имел величину 0,79, что свидетельствовало об их сильном взаимовлиянии. Коэффициент детерминации остатков (то есть неуточненных величин в модели) был незначительным R²=0,11, что свидетельствовало о том, что риск снижения ФВ в основном объяснялся именно учтенными в регрессионной модели показателями и мало зависел от неучтенных факторов.

Таким, образом формула выглядит так:

К₁(ЭКГ₃₎=0,78+(-0,00005)×NT-proBNP₁+0,4×pro-ANP₁+0,48 × ВСЖК₁ + (-0,0001) × ферритин₁ + (-0,0002) × гепсидин₁ + 0,023 × гомоцистеин₁ + (-0,06) × неоптерин₁ + 0,0002 × ферритин₂

К₂(Индекс жесткости миокарда₃) = 1,08+(-0,0001)×NT-proBNP₁+(-0,59)×pro-ANP₁+(-1,78) × БСЖК₁ + 0,0008 × ферритин₁ + 0,001 × гепсидин₁ + (-0,09) × гомоцистеин₁ + 0,026 × неоптерин₁ + (-0,0001) × ферритин₂

К₃(В_(Е-Еа)3)=0,63+0,0002×NT-proBNP₁+(-0,23)×pro-ANP₁+1,24×БСЖК₁+(-0,0002) × ферритин₁ + (-0,0002) × гепсидин₁ + 0,008 × гомоцистеин₁ + 0,024 × неоптерин₁ + 0,0002 × ферритин₂

K₄(NT-pro-BNP₃)=0,87+(-0,0006)×NT-proBNP₁+(-0,55)×pro-ANP_l+0,92 × БСЖК₁ + 0,0001 × ферритин₁ + 0,0006 × гепсидин₁ + (-0,018) × гомоцистеин₁ + 0,048 × неоптерин₁ + (-0,0002) × ферритин₂

К₅(ФВ₃)=0,62+(-0,001)×NT-proBNP₁+(-0,76)×pro-ANP₁+(-1,19) × СЖК₁ + 0,00007 × ферритин₁ + 0,001 × гепсидин₁ + (-0,058) × гомоцистеин₁ + 0,06 × неоптерин₁ + 0,0003 × ферритин₂

К_общ=K₁×К₂×К₃×К₄×К₅

Где К₁ - возможное развитие ЭКГ нарушений, включающих номотопные нарушения автоматизма и нарушения реполяризации миокарда после проведения основного курса полихимиотерапии (ЭКГ₃),

К₂ - возможное увеличение индекса жесткости миокарда более 0,47 усл. ед. после проведения основного курса полихимиотерапии (ИЖ₃),

К₃ - повышение допплерографического показателя В_(Е-Еа) более 28 мс после проведения основного курса полихимиотерапии (В_(Е-Еа)3),

К₄ - нарастание предшественника мозгового натрийуретического пептида NT-proBNP более 28 пг/мл после проведения основного курса полихимиотерапии NT-proBNP₃.

К₅- возможное развитие снижения фракции выброса ниже 55% после проведения основного курса полихимиотерапии (ФВ₃).

Таким образом, в работе проведена комплексная оценка клинических проявлений кардиоваскулярного синдрома, ЭКГ-изменений, показателей допплерографической эхо-кардиографии (ДэхоКГ), кислородтранспортной функции крови, обмена железа, свободнорадикального окисления у детей с ОЛЛ и выявлена взаимосвязь между этими показателями.

Использование в практической деятельности модели расчета риска развития нарушений функции миокарда при проведения полихимиотерапии оказывает существенную помощь в выборе тактики ведения пациента. При высокой вероятности развития дисфункции миокарда (значение общего коэффициента более 0,17) ребенка следует включить в группу риска по кардиальным осложнениям для диспансерного наблюдения и проведения курса превентивных мероприятий.

Список использованной литературы:

1. Сависько А.А. Поморцев А.В. Неласов Н.Ю. Пармон С.П. Теплякова Е.Д. Короткиян Н.А. Шишкина А.С. Тарасова Н.Е. Разработка новой допплерографической методики выявления минимальных проявлений диастолической дисфункции левого желудочка у детей с острым лимфобластным лейкозом на разных этапах полихимиотерапии. // Кубанский научный медицинский вестник. - 2011. - №2 (125). - С.140-145.

2. Теплякова Е.Д. Шестопалов А.В. Сависько А.А. Тарасова Н.Е. Значение мозгового натрийуретического пептида и маркеров воспаления в диагностике сердечнососудистых осложнений у детей с острым лимфобластным лейкозом. // Кубанский научный медицинский вестник. - 2011. - №6. - С.165-168.

3. Неласов Н.Ю., Пармон С.П., Сависько А.А. Теплякова Е.Д. Тарасова Н.Е. Способ диагностики начальных проявлений диастолической дисфункции миокарда левого желудочка у детей, находящихся на разных этапах полихимиотерапии Пат. №2440032 РФ заявл. 29.07.10; опубл. 20.01.12, Бюл. №2-9 с.

4. Теплякова Е.Д. Сависько А.А. Шестопалов А.В. Пармон С.П. Неласов Н.Ю. Асланян К.C. Роль неоптерина в формировании сердечно-сосудистых осложнений у детей с острыми лимфобластными лейкозами. // Медицинский вестник Северного Кавказа. - 2011. - №4 (24). - С. 8-11.

5. Маянский Н.А., Басаргина Е.Н. Натрийуретические пептиды в практике детского кардиолога // Вопросы диагностики в педиатрии. - 2009. - №2. - С.12-16.

6. Aggarwal S. B-type natriuretic peptide as a marker for cardiac dysfunction in anthracy-cline - treated children / S. Aggarwal, M.D., Pettersen, K. Bhambhani et al. // Pediatr. Blood Cancer. - 2007. - Vol.49, №6. - P - 812-816.

7. Casals G. Hypoxia induces B-type natriuretic peptide release in cell lines derived from human cardiomyocytes / G. Casals, J. Ros, A. Sionis et al. // Heart and circulatory physiology. - 2009. - Vol.297, №2. - P.550-555.

8. Clerico A. Thirty years of the heart as an endocrine organ: physiological role and clinical utility of cardiac natriuretic hormones / A. Clerico, A. Giannoni, S. Vittorini et al. // Heart. - 2011. - Vol.301, №1. - P.12-20.

Изобретение относится к педиатрии и онкогематологии и может быть использовано для прогнозирования развития нарушений функции миокарда у детей с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) на разных этапах полихимиотерапии (ПХТ). Для чего проводят исследование в крови N-концевого фрагмента предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-pro-BNP), прогормона предсердного натрийуретического пептида (pro-ANP), белка, связывающего жирные кислоты (БСЖК), ферритина, гепсидина, гомоцистеин, неоптерина до начала ПХТ и уровня ферритина 2 после проведения индукции ремиссии. Выявленные значения показателей вышеперечисленных параметров подставляют в уравнения для расчета изменения показателей ЭКГ, ИЖМ, В(Е-Еа), NT-pro-BNP, ФВ после окончания интенсивной ПХТ. Рассчитывают общий коэффициент К по следующей формуле: К=ЭКГ₃×ИЖМ₃×В_(Е-Еа)3×NT-pro-BNP₃×ФВ₃. При значениях коэффициента К>0,17 прогнозируют развитие кардиальных осложнений. Изобретение позволяет выбрать тактику сопроводительной терапии для коррекции и предупреждения нарушений функции миокарда у детей острым лимфобластным лейкозом. 6 табл.

Способ прогнозирования развития нарушений функции миокарда у детей с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) при проведении интенсивного курса полихимиотерапии (ПХТ), включающий исследование в крови N концевого фрагмента предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-pro-BNP), прогормона предсердного натрийуретического пептида (pro-ANP), белка, связывающего жирные кислоты (БСЖК), ферритина, гепсидина, гомоцистеина, неоптерина, фракции выброса левого желудочка сердца (ФВ) до начала полихимиотерапии и уровня ферритина 2 после проведения индукции ремиссии, отличающийся тем, что выявленные значения вышеперечисленных параметров подставляют в уравнения для расчета изменения показателей ЭКГ, ИЖМ, В(Е-Еа), NT-pro-BNP, ФВ после окончания интенсивной ПХТ, рассчитывают общий коэффициент К по следующей формуле:
К=ЭКГ₃ × ИЖМ3 ×В_(Е-Еа)3×NT-pro-BNP₃×ФВ₃,
при этом изменение показателей после окончания полихимиотерапии: ЭКГ, ИЖМ, допплерографического показателя В_(Е-Еа), показателя нарастания предшественника мозгового натрийуретического пептида NT-pro-BNP и показателя снижения ФВ рассчитывают из следующих уравнений, где цифры 1, 2, 3 в нижнем регистре обозначают этапы проведения ПХТ:
ЭКГ₃=0,78+(-0,00005)×NT-proBNP₁+0,4 × pro-ANP₁+0,48 × БСЖК₁ + (-0,0001) × ферритин₁ + (-0,0002) × гепсидин₁ + 0,023 × гомоцистеин₁ + (-0,06) × неоптерин₁ + 0,0002 × ферритин₂
ИЖМ₃=1,08+(-0,0001) × NT-proBNP₁ + (-0,59) × pro-ANP₁ + (-1,78) × БСЖК₁ + 0,0008 × ферритин₁ + 0,001 × гепсидин₁ + (-0,09) × гомоцистеин₁ + 0,026 × неоптерин₁ + (-0,0001) × ферритин₂
В_(Е-Еа)3=0,63+0,0002 × NT-proBNP₁ + (-0,23) × pro-AN₁ + 1,24 × БСЖК₁ + (-0,0002) × ферритин₁ + (-0,0002) × гепсидин₁ + 0,008 × гомоцистеин₁ + 0,024 × неоптерин₁ + 0,0002 × ферритин₂
NT-pro-BNP₃=0,87+(-0,0006) × NT-proBNP₁ + (-0,55) × pro-ANP₁ + 0,92 × БСЖК₁ + 0,0001 × ферритин₁ + 0,0006 × гепсидин₁ + (-0,018) × гомоцистеин₁ + 0,048 × неоптерин₁ + (-0,0002) × ферритин₂
ФВ₃=0,62+(-0,001) × NT-proBNP₁+(-0,76)×pro-ANP₁+(-1,19) × БСЖК₁ + 0,00007 × ферритин₁ + 0,001 × гепсидин₁ + (-0,058) × гомоцистеин₁ + 0,06 × неоптерин₁ + 0,0003 × ферритин₂
при этом о вероятности возникновения кардиальных осложнений судят по величине общего коэффициента, а именно: при значениях коэффициента К>0,17 прогнозируют развитие кардиальных осложнений, при К<0,17 - низкий риск кардиальных осложнений.