Способ прогнозирования развития ремоделирования левого желудочка после инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST и сердечной недостаточности с использованием многофакторной регрессионной модели Российский патент 2023 года по МПК A61B5/107 A61B8/14 G01N33/49 

Изобретение относится к области медицины, а именно к кардиологии и терапии, может использоваться для прогнозирования разных вариантов постинфарктного ремоделирования левого желудочка (ЛЖ) после первичного инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (ИМпST) и сердечной недостаточности.

Широкое внедрение высокотехнологичных методов лечения острого инфаркта миокарда (ОИМ) обусловило снижение госпитальной летальности и смертности. Однако, из-за весьма распространенной пролонгации сроков проведения реваскуляризации миокарда нередко развивается неблагоприятное ремоделирование левого желудочка (НРЛЖ) – основное патогенетическое звено хронической сердечной недостаточности (ХСН) и важный предиктор смерти. ХСН является одной из основных причин госпитализации и смертности населения в мире, в том числе Российской Федерации [Шляхто Е.В., Звартау Н.Э., Виллевальде С.В и соавт. Значимость оценки распространенности и мониторинга исходов у пациентов с сердечной недостаточностью в России. Российский кардиологический журнал. 2020;25(12):4204. McDonagh T.A.; Metra M.; Adamo M.; et al. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J 2021; 42(36):3599-3726]. Прогрессирующий характер течения, ранняя инвалидизация, необходимость длительной фармакотерапии и кардиохирургических вмешательств сопряжены со значительными экономическими затратами для системы здравоохранения. Результаты мета-анализа N.R. Jones и соавт. продемонстрировали значительное улучшение показателей выживаемости пациентов с ХСН с 1970-х по 1990-е гг. Однако, в течение последних двух десятилетий смертность снизилась незначительно. В 2010-2019 гг. одно- и пятилетняя выживаемость составили 89,3 (84,3-93,4) % и 59,7 (54,7-64,6) %, соответственно [Jones N.R., Roalfe A.K., Adoki I., et al. Survival of patients with chronic heart failure in the community: a systematic review and meta‐analysis. Eur J Heart Fail 2019; 21(11):1306–1325]. В другом исследовании было показано увеличение риска фатального исхода при развитии ХСН в 5 раз [Magnussen C., Niiranen T.J., Ojeda F.M., et al. Sex-specific epidemiology of heart failure risk and mortality in Europe: results from the BiomarCaRE Consortium. JACC Heart Fail 2019; 7(3):204-213]. Согласно результатам российского исследования ЭПОХА–ХСН, наряду с артериальной гипертензией и хронической ишемической болезнью сердца ОИМ стал конкурирующей причиной ХСН, составив 15,8% в 2017 г. против 5,8% в 1998 г. [Поляков Д.С., Фомин И.В., Беленков Ю.Н. и соавт. Хроническая сердечная недостаточность в Российской Федерации: что изменилось за 20 лет наблюдения? Результаты исследования ЭПОХА -ХСН. Кардиология. 2021;61(4):4-14]. Результаты регистра ESC-HF-LT также свидетельствуют о превалирующей роли коронарной болезни сердца в развитии ХСН [Crespo-Leiro M.G., Anker S.D., Maggioni A.P., et al. European Society of Cardiology Heart Failure Long-Term Registry (ESC-HF-LT): 1-year follow-up outcomes and differences across regions. Eur J Heart Fail 2016; 18(6):613-25].

Ремоделирование ЛЖ происходит уже в первые часы после некроза кардиомиоцитов и продолжается в течение нескольких месяцев. Процесс характеризуется изменением его формы, размеров, а также нарушением функции [Shetye A., Nazir S.A., Squire I.B., et al. Global myocardial strain assessment by different imaging modalities to predict outcomes after ST-elevation myocardial infarction: A systematic review. World J Cardiol 2015; 7(12):948-60. Galli A., Lombardi F. Postinfarct Left Ventricular Remodelling: A Prevailing Cause of Heart Failure. Cardiol. Res. Pract. 2016; 2016:2579832]. Раннее ремоделирование развивается в течение трех месяцев после ОИМ, среднесрочное и позднее, соответственно, на протяжении 6 и 12 месяцев [Van der Bijl P., Abou R., Gersh B.J., et al. Left Ventricular Post-Infarct Remodeling: Implications for Systolic Function Improvement and Outcomes in the Modern Era. JACC: Heart Failure 2020; 8(2):131-140]. Поэтому выявление пациентов с высокой вероятностью развития НРЛЖ на ранних стадиях заболевания имеет важное значение для стратификации сердечно-сосудистого риска, выбора персонифицированной антиремоделирующей терапии и реабилитации.

Известным методом диагностики НРЛЖ является увеличение конечного диастолического объема (КДО) >20% и/или конечного систолического объема (КСО) >15% по сравнению с исходными значениями по данным эхокардиографии (ЭхоКГ) [Shetye A., Nazir S.A., Squire I.B., et al. Global myocardial strain assessment by different imaging modalities to predict outcomes after ST-elevation myocardial infarction: A systematic review. World J Cardiol 2015; 7(12):948-60]. Таким образом, постинфарктное ремоделирование, развивающееся в среднесрочном периоде, в клинической практике определяют через 24 недели от инфаркта миокарда по приросту показателей КДО и КСО.

Известен «Способ многофакторного прогнозирования хронической сердечной недостаточности после первичного инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST в течение 48-недельного наблюдения» (патент РФ № 2754798 от 07.09.2021). Авторы прогнозируют прогрессирующее течение ХСН у пациентов в течение 48 недель после первичного ИМпST. Однако, предложенный способ не позволяет прогнозировать НРЛЖ, являющееся ранним признаком развивающейся ХСН. Кроме того, разработанная нами модель основана на прогнозировании в среднесрочном периоде – 24 нед. после ОИМ.

В соответствии с клиническими рекомендации по ХСН определение натрийуретических пептидов (НУП) используется на этапе диагностики данного осложнения и при оценке прогноза [Хроническая сердечная недостаточность. Клинические рекомендации 2020. Российский кардиологический журнал. 2020; 25(11):4083]. Высокий уровень предшественника мозгового НУП NT-proBNP отражает возрастающий риск внезапной смерти, рецидивирующего ОИМ, ХСН у пациентов с ОИМ и нестабильной стенокардией [Zagidullin N., Motloch L.J., Gareeva D., et al. Combining Novel Biomarkers for Risk Stratification of Two-Year Cardiovascular Mortality in Patients with ST-Elevation Myocardial Infarction. J. Clin. Med. 2020; 9(2):550]. Поэтому представляет важное клиническое значение возможность оценки НУП для ранней диагностики НРЛЖ.

Наиболее близким к предложенному коллективом способу относится «Способ прогнозирования постинфарктного ремоделирования миокарда левого желудочка у больных инфарктом миокарда» (патент № 2464936 от 27.10.2012). Авторы прогнозируют вероятность развития ремоделирования ЛЖ после ОИМ на основе оценки лабораторных показателей NT-proBNP, матриксной металлопротеиназы 9 (ММР-9), высокочувствительного С-реактивного белка (hs-СРБ), предшественника матриксной металлопротеиназы 1 (proMMPl), содержания моноцитов, анализируемых на 3–5-е сут от начала заболевания. Недостатком указанного способа является использование только лабораторных показателей, часть из них используется исключительно в научных исследованиях и малодоступна в рутинной клинической практике.

Задачей нашего изобретения является создание способа раннего (на 7-9 сут от начала заболевания) прогнозирования НРЛЖ и медленно прогрессирующего ремоделирования ЛЖ (МРЛЖ) после первичного ИМпST в течение 24 нед. с помощью комбинации клинико-лабораторных и инструментальных методов диагностики, доступных в рутинной практике: физикальный осмотр, исследование крови на мозговой натрийретический пептид (BNP – мозговой НУП), стандартная ЭхоКГ с последующим расчетом показателей левожелудочково-артериального взаимодействия. Это важно для выявления пациентов с высоким риском развития НРЛЖ уже в раннюю стадию ИМпST для выбора адекватной персонифицированной антиремоделирующей терапии и кардиореабилитации.

Техническим результатом изобретения является уменьшение времени прогнозирования развития разных вариантов постинфарктного ремоделирования на основе многофакторной модели, включающей следующие параметры: окружность талии (ОТ), BNP, индекс левожелудочково-артериального сопряжения (ЛЖАС, Ea/Ees). Разработанная модель может использоваться для своевременного выявления пациентов, которым требуется коррекция лечения для предотвращения развития НРЛЖ.

Разработанный способ имеет вид следующей формулы:

h = h₀(t) ⋅ exp(0,024 ⋅ X₁ + 0,59 ⋅ X₂ + 0,68 ⋅ X₃),

где: Х₁ – ОТ, см; Х₂ – при BNP ≥100 пг/мл – «1», при BNP <100 пг/мл – «0»; Х₃ – если Ea/Ees менее 0,6 или если Ea/Ees более 1,2 – «1», при Ea/Ees от 0,6 до 1,2 – «0»; h₀(t) – базовый риск, полученный с помощью статистической программы при расчете многофакторной модели и составляющий 0,024329. С помощью представленной формулы рассчитывают вероятность развития двух вариантов постинфарктного ремоделирования на 24-й нед. после ИМпST. При величине h не менее 1,0 прогнозируют НРЛЖ, при h менее 1,0 делают заключение о МРЛЖ.

Разработанный способ основан на результатах измерения ОТ (см) по данным физикального осмотра, исследовании венозной крови на BNP (пг/мл) и стандартной ЭхоКГ у пациентов с первичным ИМпST на 7, 8 или 9 сут от начала заболевания. Для оценки развития конечной точки использовали повторное проведение ЭхоКГ через 24 нед. после индексного события.

По данным стандартной трансторакальной ЭхоКГ определяли КСО, КДО. В дальнейшем рассчитывали индексированные значения объемных показателей ЛЖ, приведенные к площади поверхности тела (иКСО, иКДО). Методом Симпсона определяли фракцию выброса (ФВ) ЛЖ. Дополнительно при физикальном осмотре измеряли уровень систолического артериального давления (САД) в плечевой артерии аускультативным методом с помощью механического сфигмоманометра. Для индекса ЛЖАС рассчитывали показатели Ea и Ees по следующим формулам [Ikonomidis, I.; Aboyans, V.; Blacher, J.; et al. The role of ventricular–arterial coupling in cardiac disease and heart failure: assessment, clinical implications and therapeutic interventions. A consensus document of the European Society of Cardiology Working Group on Aorta & Peripheral Vascular Diseases, European Association of Cardiovascular Imaging, and Heart Failure Association. European Journal of Heart Failure 2019, 21, 402–424]:

Еа = САД х 0,9 / (КДО – КСО)

Ees = САД х 0,9 / КСО

В дальнейшем определяли значение индекса ЛЖАС как отношение Ea к Ees.

За конечную точку принимали развитие НРЛЖ по данным ЭхоКГ, которое определяли по приросту иКДО >20% и/или иКСО >15% через 24 нед. по сравнению со значениями на 7, 8 или 9 сут от ИМпST.

Для поиска факторов, прогнозирующих развитие различных вариантов постинфарктного ремоделирования (НРЛЖ и МРЛЖ) в течение 24 нед. после индексного события, на первом этапе использовали однофакторный регрессионный анализ с определением относительного риска (ОР) и 95% доверительного интервала (ДИ). При построении многофакторной модели применяли множественную логистическую регрессию по Коксу.

Однофакторный анализ позволил выявить предикторы НРЛЖ в течение 24 нед. после ИМпST: ОТ, BNP в бимодальном распределении, иКСО, ФВ, Ees, Ea/Ees в бимодальном распределении. Поскольку BNP определяли в остром периоде ИМпST, за повышенный уровень принимали значения ≥ 100 пг/мл [Хроническая сердечная недостаточность. Клинические рекомендации 2020. Российский кардиологический журнал. 2020; 25(11):4083]. Абсолютные значения представляли в бимодальном распределении: «0» – при BNP < 100 пг/мл; «1» – BNP ≥ 100 пг/мл. В норме Ea/Ees равен 0,6–1,2. Выходящие за указанные пределы значения соответствовали патологическим [Chantler P.D., Lakatta E.G., Najjar S.S. Arterial-ventricular coupling: mechanistic insights into cardiovascular performance at rest and during exercise. J Appl Physiol (1985). 2008; 105(4):1342–1351]. Таким образом, показатель представляли в виде «0» – при Ea/Ees 0,6–1,2; «1» – при Ea/Ees <0,6 или >1,2.

На следующем этапе были определены корреляции между выявленными прогностическими факторами. При разработке многофакторной модели обязательным условием было отсутствие взаимосвязей между показателями [Ланг Т.А. Как описывать статистику в медицине. Руководство для авторов, редакторов и рецензентов. М.: Практическая Медицина. 2011;480].

По результатам однофакторного анализа и с учетом корреляций между показателями на следующем этапе была создана многофакторная модель развития различных вариантов постинфарктного ремоделирования в течение 24 нед. после ИМпST методом пошагового регрессионного анализа, включающая ОТ; BNP в бимодальном распределении, Ea/Ees в бимодальном распределении (таблица 1).

Таблица 1 – Многофакторная модель развития НРЛЖ и МРЛЖ у пациентов в течение 24 нед. после ИМпST

Показатель Β Хи-квадрат p ОР (95% ДИ) ОТ, см 0,024 4,11 0,042 1,02 (1,001–1,05) Патологический BNP 0,59 4,50 0,033 1,81 (1,05–3,13) Патологический Ea/Ees 0,68 5,45 0,020 1,96 (1,11–3,46)

Примечание: β – коэффициент регрессии, р – достоверность, ОР – относительный риск, ДИ – доверительный интервал, ОТ – окружность талии, BNP – мозговой натрийуретический пептид, Ea/Ees – индекс левожелудочково-артериального сопряжения.

Представленная в таблице 1 многофакторная регрессионная модель имеет вид следующей формулы:

h = h₀(t) ⋅ exp(0,024 ⋅ X₁ + 0,59 ⋅ X₂ + 0,68 ⋅ X₃),

где: Х1 – ОТ, см; Х2 – при BNP ≥100 пг/мл – 1, при BNP <100 пг/мл – 0; Х3 – при Ea/Ees менее 0,6 или более 1,2 – 1, при нормальном значении Ea/Ees – 0; h0(t) – базовый риск, который составляет 0,024329 на 24-й нед. после ИМпST. При величине h не менее 1,0 прогнозируют развитие НРЛЖ, при h менее 1,0 делают заключение о МРЛЖ.

Разработанная модель определения риска развития различных вариантов постинфарктного ремоделирования имеет высокую информативность: лямбда Уилкса составила 0,65256; F (3,105) = 18,63467 (p<0,001).

Таким образом, комплексное клинико-лабораторное и инструментальное обследование на 7, 8 или 9 сут от начала ИМпST с определением ОТ, BNP и Ea/Ees и последующим включением указанных предикторов в разработанную многофакторную модель позволяет прогнозировать развитие разных вариантов постинфарктного ремоделирования (НРЛЖ, МРЛЖ) в течение 24 нед. после индексного события.

ПРИМЕР 1

Пациент П., 51 год, госпитализирован с диагнозом: ИБС. Первичный ИМпST задней стенки левого желудочка. Сердечная недостаточность по Killip 1 класс. Гипертоническая болезнь 3 стадия, риск 4. На догоспитальном этапе через полтора часа от начала ангинозного приступа проведена тромболитическая терапия пуролазой. В стационаре по результатам коронароангиографии выявлена окклюзия правой коронарной артерии, стеноз передней нисходящей артерии 40%. Стентирование инфаркт-связанной артерии проведено через 6 часов 45 минут после начала заболевания. На постгоспитальном этапе больной получал следующее лечение: ацетилсалициловая кислота 75 мг, клопидогрел 75 мг, аторвастатин 80 мг, карведилол 25 мг, периндоприл 10 мг.

На 9-е сут от начала заболевания проведено обследование. По данным физикального осмотра ОТ составила 122 см, САД – 125 мм рт.ст. Проведено исследование крови на BNP, который оказался равен 127,9 пг/мл (превышает нормальный уровень 100 пг/мл, поэтому кодируем его как «1»). Проведена стандартная ЭхоКГ, по результатам которой КДО составил 180 мл, КСО – 101,4 мл, иКДО – 81,4 мл/м², иКСО – 45,9 мл/м². Далее были рассчитаны показатели левожелудочково-артериального взаимодействия:

Еа = САД х 0,9 / (КДО – КСО) = 1,43 мм рт.ст./мл

Ees = САД х 0,9 / КСО = 1,11 мм рт.ст./мл

Индекс ЛЖАС = Еа / Ees = 1,29

Поскольку Еа/Ees превышает уровень 1,2, кодируем его как «1».

Далее для определения индивидуального риска развития НРЛЖ у пациента П. подставляем значения показателей в разработанную формулу:

h = 0,024329 ⋅ exp(0,024 ⋅ 122 + 0,59 ⋅ 1 + 0,68 ⋅ 1) = 1,619

Значение h более 1,0 указывает на высокую вероятность развития НРЛЖ к 24-й нед. после ИМпST. Полученный результат подтверждается ЭхоКГ пациента через 24 нед.: уровень иКДО составил 103,4 мл/м² (+27%), иКСО – 58,9 мл/м² (+28,3%). Прирост иКДО >20% и иКСО >15% по сравнению со значениями на 9-е сут свидетельствует о развившемся НРЛЖ.

ПРИМЕР 2

Пациент Л., 59 лет, госпитализирован с диагнозом: ИБС. Первичный ИМпST задней стенки левого желудочка. Сердечная недостаточность по Killip 1 класс. Гипертоническая болезнь 3 стадия, риск 4. На догоспитальном этапе через три часа от начала ангинозного приступа проведена тромболитическая терапия пуролазой. По результатам коронароангиографии выявлен стеноз огибающей артерии 60%, полисегментарные стенозы передней нисходящей артерии до 40%. Стентирование инфаркт-связанной артерии проведено через 5 часов 20 минут после начала заболевания.

На постгоспитальном этапе больной получал следующее лечение: ацетилсалициловая кислота 75 мг, клопидогрел 75 мг, аторвастатин 80 мг, бисопролол 2,5 мг, лизиноприл 5 мг.

На 7-е сут от начала заболевания проведено обследование. По данным физикального осмотра ОТ составила 90 см, САД – 115 мм рт.ст. Проведено исследование крови на BNP, который оказался равен 318 пг/мл (результат превышает нормальный уровень 100 пг/мл, поэтому кодируем его как «1»). Проведена стандартная ЭхоКГ, по результатам которой КДО составил 88 мл, КСО – 43 мл, иКДО – 44,1 мл/м², иКСО – 24,9 мл/м². Далее были рассчитаны показатели левожелудочково-артериального взаимодействия:

Еа = САД х 0,9 / (КДО – КСО) = 2,3 мм рт.ст./мл

Ees = САД х 0,9 / КСО = 2,41 мм рт.ст./мл

Индекс ЛЖАС = Еа / Ees = 0,95

Поскольку Еа/Ees оказался в нормальных пределах, кодируем его как «0».

Далее для определения индивидуального риска развития НРЛЖ у пациента Л. подставляем значения показателей в разработанную формулу:

h = 0,024329 ⋅ exp(0,024 ⋅ 90 + 0,59 ⋅ 1+ 0,68 ⋅ 0) = 0,38

Значение h менее 1,0 указывает на вероятность развития МРЛЖ к 24-й нед. после ИМпST. Полученный результат подтверждается результатами ЭхоКГ пациента через 24 нед.: уровень иКДО составил 46,2 мл/м² (+4,8%), иКСО – 25,8 мл/м² (+3,6%). Отсутствие прироста иКДО >20% и/или иКСО >15% по сравнению со значениями на 7-е сут свидетельствует о МРЛЖ.

Таким образом, представленные данные свидетельствуют о целесообразности практического применения разработанной многофакторной модели у пациентов с первичным ИМпST.

Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии и терапии, и может быть использовано для прогнозирования разных вариантов постинфарктного ремоделирования левого желудочка. Производят определение окружности талии, мозгового натрийуретического пептида BNP в венозной крови и индекса Ea/Ees по результатам эхокардиографии. Рассчитывают вероятность развития (h) ремоделирования левого желудочка в течение 24 недель по заданной формуле. При величине h не менее 1,0 прогнозируют неблагоприятное ремоделирование левого желудочка, при h менее 1,0 делают заключение о медленно прогрессирующем ремоделировании левого желудочка. Способ обеспечивает выявление пациентов с высоким риском развития неблагоприятного ремоделирования левого желудочка уже в раннюю стадию инфаркта миокарда с подъемом сигмента ST для выбора адекватной персонализированной антиремоделирующей терапии кардиореабилитации, за счет оценки совокупностей наиболее значимых показателей. 1 табл., 2 пр.

Способ прогнозирования развития ремоделирования левого желудочка после первичного инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST и сердечной недостаточностью, отличающийся тем, что в любые 7-9 сутки от начала заболевания на основе определения окружности талии (ОТ), мозгового натрийуретического пептида BNP в венозной крови и индекса Ea/Ees по результатам эхокардиографии рассчитывают вероятность развития ремоделирования левого желудочка в течение 24 недель по следующей формуле:

h = h₀(t) ⋅ exp(0,024 ⋅ X₁ + 0,59 ⋅ X₂ + 0,68 ⋅ X₃),

где: Х₁ – ОТ, см; Х₂ – при BNP ≥100 пг/мл – 1, при BNP <100 пг/мл – 0; Х₃ – при Ea/Ees менее 0,6 или более 1,2 – 1, при нормальном значении Ea/Ees – 0; h0(t) – базовый риск, составляющий 0,024329, с помощью представленной формулы прогнозируют развитие двух вариантов постинфарктного ремоделирования на 24-й неделе после инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST и сердечной недостаточности, при величине h не менее 1,0 прогнозируют неблагоприятное ремоделирование левого желудочка, при h менее 1,0 делают заключение о медленно прогрессирующем ремоделировании левого желудочка.