ЛОКАЛЬНАЯ СОСУДИСТАЯ ДОСТАВКА ИНГИБИТОРОВ mTOR В СОЧЕТАНИИ СО СТИМУЛЯТОРАМИ РЕЦЕПТОРА, АКТИВИРУЕМОГО ПРОЛИФЕРАТОРАМИ ПЕРОКСИСОМ Российский патент 2014 года по МПК A61M5/00 A61F2/82 A61K31/426 A61K31/436 A61P3/10 A61P9/10 

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к локальному введению лекарственного вещества/сочетаний лекарственных веществ для профилактики и лечения сосудистого заболевания и, более конкретно, к имплантируемым медицинским устройствам для локального введения лекарственного вещества/сочетаний лекарственных веществ для профилактики и лечения сосудистого заболевания, вызванного повреждением, и к способам и устройствам для поддержания лекарственного вещества/сочетаний лекарственных веществ на имплантируемых медицинских устройствах, а также для предупреждения повреждений таких медицинских устройств. Настоящее изобретение также относится к медицинским устройствам, включающим стенты, трансплантаты, анастомозные устройства, периваскулярные манжеты, шовные материалы и скобки, содержащие лекарственные вещества, к нанесенным на них агентам и/или соединениям для лечения и предупреждения заболевания, и минимизации и по существу устранения биологической реакции организма на введение медицинского устройства в организм. Дополнительно, вещества, агенты и/или соединения могут использоваться для ускорения заживления и эндотелизации. Настоящее изобретение также относится к покрывающим материалам для контроля скорости элюции лекарственных веществ, агентов и/или соединений из имплантируемых медицинских устройств. Настоящее изобретение также относится к лекарственным веществам и системам доставки лекарственных веществ, применяемым для регионарной доставки лекарственных веществ для лечения сосудистого заболевания, а также к жидким композициям на основе таких лекарственных веществ. Настоящее изобретение также относится к медицинским устройствам, содержащим лекарственные вещества, агенты и/или соединения, нанесенные на них, для лечения восприимчивых бляшек и других сосудистых заболеваний. Настоящее изобретение также относится к имплантируемым медицинским устройствам, в сочетании с одним или несколькими терапевтическими агентами для лечения сосудистого заболевания у больных диабетом типа 2.

Уровень техники

Большое число людей страдает от болезней органов кровообращения, вызванных прогрессирующей блокадой кровеносных сосудов, которые перфузируют сердце и другие важные органы. Более серьезная блокада у таких индивидуумов часто приводит к гипертензии, ишемическому повреждению сосудов, инсульту или инфаркту миокарда. Атеросклеротические повреждения, которые ограничивают или вызывают обструкцию притока крови в коронарных сосудах, являются основной причиной ишемической болезни сердца. Чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика представляет собой медицинскую процедуру, целью которой является повышение притока крови по артерии. Чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика является основным направлением лечения стеноза коронарных сосудов. Все большее применение этой процедуры определяется относительно высоким уровнем ее результативности и минимальной инвазивностью данной процедуры в сравнении с хирургическим вмешательством для проведения коронарного шунтирования. Ограничением процедуры чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики является внезапное закрытие сосуда, которое может возникнуть сразу после данной процедуры, и стеноз, который развивается постепенно после этой процедуры. Дополнительно, стеноз является хронической проблемой пациентов, которые подвергались шунтированию подкожной веной ноги. Механизм развития острой окклюзии, по всей видимости, вовлекает целый ряд факторов и может приводить к натяжению сосуда с получением в результате закрытия артерии и/или к отложению на них тромбоцитов крови и фибрина по всей длине поражения заново открытого кровеносного сосуда.

Рестеноз после чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики представляет собой более постепенный процесс, инициируемый повреждением сосудов. В процесс рестеноза вносят вклад множество процессов, включающих тромбоз, воспаление, высвобождение фактора роста и цитокинов, пролиферацию клеток, миграцию клеток и синтез внеклеточного матрикса.

Хотя точный механизм рестеноза не совсем понятен, основные аспекты процесса рестеноза были идентифицированы. В нормальной стенке артерии гладкомышечные клетки пролиферируют с низкой скоростью, примерно меньше, чем 0,1 процент в день. Гладкомышечные клетки в сосудистых стенках имеют сократительный фенотип, характеризующийся тем, что от восьмидесяти до девяноста процентов объема клеточной цитоплазмы занято сократительным аппаратом. Эндоплазматический ретикулум, аппарат Гольджи и свободные липосомы немногочисленны и расположены в перинуклеарном пространстве. Внеклеточный матрикс окружает гладкомышечные клетки и обогащен гепарин-подобными гликозиламиногликанами, которые, как считается, ответственны за поддержание гладкомышечных клеток в состоянии сократительного фенотипа (Campbell и Campbell, 1985).

Под давлением, создаваемым расширением внутрикоронарного баллонного катетера в ходе ангиопластики, гладкомышечные клетки и эндотелиальные клетки в сосудистой стенке подвергаются повреждению и инициируют тромботический и воспалительный ответ. Выделяемые из клеток факторы роста, такие как тромбоцитарный фактор роста, основной фактор роста фибробластов, эпидермальный фактор роста, тромбин и т.п., высвобождаемые из тромбоцитов, внедряются в макрофаги и/или лейкоциты или непосредственно выходят из гладкомышечных клеток, провоцируя пролиферативный ответ и миграцию в гладкомышечных клетках сосудистой стенки. Такие клетки подвергаются изменению от сократительного фенотипа до синтетического фенотипа, характеризующегося наличием лишь небольших сократительных нитевидных пучков, эндоплазматическим ретикулумом с повышенной шероховатостью, аппаратом Гольджи и свободными липосомами. Пролиферация/миграция обычно начинается в течение одного-двух дней после поражения и достигает пика через несколько дней (Campbell и Campbell, 1987; Clowes и Schwartz, 1985).

Дочерние клетки мигрируют в интимальный слой гладкомышечных клеток артерий и продолжают пролиферировать и секретировать значительное количество белков внеклеточного матрикса. Пролиферация, миграция и синтез внеклеточного матрикса продолжаются до момента восстановления поврежденного эндотелиального слоя и к этому моменту пролиферация в интиме замедляется, что происходит обычно в течение семи-четырнадцати дней после повреждения. Вновь сформированная ткань носит название неоинтима. Дальнейшее сужение сосудов, происходящее в течение следующих трех-шести месяцев, связано, в первую очередь, с негативным или констрикционным ремоделированием.

Одновременно с локальной пролиферацией и миграцией воспалительные клетки прилипают к месту сосудистого повреждения. В течение трех-семи дней после повреждения воспалительные клетки мигрируют в более глубокие слои сосудистой стенки. На животных моделях с использованием баллонного повреждения или повреждения, вызванного имплантацией стента, воспалительные клетки могут персистировать в месте сосудистого повреждения в течение по меньшей мере тридцати дней (Tanaka et al., 1993; Edelman et al., 1998). В этой связи, воспалительные клетки продолжают присутствовать и могут определять развитие острой и хронической фаз рестеНоза.

Были исследованы различные агенты с точки зрения возможности использования их антипролиферативного действия при рестенозе и было показано, что некоторые из них обладают активностью на экспериментальных животных моделях. Некоторые из таких агентов, которые, как было показано, успешно снижают степень гиперплазии интимы на животных моделях включают: гепарин и фрагменты гепарина (Clowes, A.W. и Karnovsky M., Nature 265: 25-26, 1977; Guyton, J.R. et al., Circ. Res., 46: 625-634, 1980; Clowes, A.W. и Clowes, M.M., Lab. Invest. 52: 611-616, 1985; Clowes, A.W. и Clowes, M.M., Circ. Res. 58: 839-845, 1986; Majesky et al., Circ. Res. 61.: 296-300, 1987; Snow et al., Am. J. Pathol. 137:313-330, 1990; Okada, Т. et al., Neurosurgery 25: 92-98, 1989), колхицин (Currier, J.W. et al., Circ. 80: 11-66, 1989), таксол (Sollot, S.J. et al., J. Clin. Invest. 95: 1869-1876, 1995), ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АСЕ) (Powell, J.S. et al., Science, 245: 186-188, 1989), ангиопептин (Lundergan, C.F. et al. Am. J. Cardiol. 17(Suppl. В):132 В-136 В, 1991), циклоспорин A (Jonasson, L. et al., Proc. Natl., Acad. Sci., 85: 2303, 1988), козье противокроличье антитело PDGF (Ferns, G.A.A., et al., Science 253: 1129-1132, 1991), тербинафин (Nemecek, G.M. et al., J. Pharmacol. Exp.Thera. 248:1167-1174, 1989), трапидил (Liu, M.W. et al., Circ. 81; 1089-1093, 1990), траниласт (Fukuyama, J. et al., Eur. J. Pharmacol. 318: 327-332,1996), интерферон-гамма (Hansson, G.K. и Holm, J., Circ. 84: 1266-1272, 1991), рапамицин (Marx, S.O. et al., Circ. Res. 76: 412-417, 1995), стероиды (Colburn, M.D. et al., J. Vase. Surg. 15: 510-518, 1992), см., также Berk, B.C. et al., J. Am. Coll. Cardiol. 25 17: 111B-117B, 1991), ионизирующую радиацию (Weinberger, J. et al.. Int. J. Rad. One. Biol. Phys. 36: 767-775, 1996), слитые токсины (Farb, A. et al., Circ. Res. 80: 542-550, 1997) антисмысловые олигонуклеотиды (Simons, M. et al., Nature 359: 67-70, 1992) и генные векторы (Chang, M.W. et al., J. Clin. Invest. 96: 2260-2268, 1995). Антипролиферативное действие на гладкомышечные клетки in vitro было продемонстрировано для многих из указанных выше агентов, включая гепарин и конъюгаты гепарина, таксол, траниласт, колхицин, ингибиторы АХЭ, слитые токсины, антисмысловые олигонуклеотиды, рапамицин и ионизирующую радиацию. Таким образом, агенты с различными механизмами действия в направлении ингибирования гладкомышечных клеток могут найти терапевтическое применение в процедурах снижения гиперплазии интимы.

Однако, в отличие от животных моделей, попытки предупредить рестеноз у людей, перенесших ангиопластику, за счет системных фармакологических препаратов, были безуспешными. Ни аспирин-дипиридамол, ни тиклопидин, как антикоагулирующая терапия (острое введение гепарина, хроническое введение варфарина, гирудина или гирулога), ни использование антагонизма в отношении тромбоксанового рецептора, ни стероиды не были эффективными в плане предупреждения рестеноза, хотя ингибиторы тромбоцитов демонстрировали эффективность в плане предупреждения острой реокклюзии после ангиопластики (Mak и Topol, 1997; Lang et al., 1991; Popma et al., 1991). Антагонист рецептора тромбоцитов GP II_b/III_a Reopro® в настоящее время еще изучается, но уже было показано, что Reopro® продемонстрировал определенные результаты в направлении снижения уровня рестеноза после ангиопластики и стентирования. Другие агенты, применение которых было также безуспешным по предупреждению рестеноза, включают антагонисты кальциевых каналов, миметики простациклина, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, антагонисты рецептора серотонина и антипролиферативные агенты. Указанные агенты должны вводиться систематически, однако достижение терапевтически эффективных доз не всегда может быть возможно; антипролиферативные (или антирестенозные) концентрации могут превышать известные токсические концентрации для данных агентов, так что не всегда удается достичь тех уровней, которые является достаточными для ингибирования гладкомышечных клеток (Mak и Topol, 1997; Langetal., 1991; Popma etal., 1991).

Дополнительные клинические испытания, в которых исследовалась эффективность с точки зрения профилактики рестеноза при использовании пищевых добавок с рыбьим жиром или холестерин-снижающими агентами, продемонстрировали либо неоднозначные, либо отрицательные результаты. Таким образом, в настоящее время отсутствуют фармакологические агенты, которые были бы доступны для профилактики рестеноза после ангиопластики (Mak и Topol, 1997; Franklin и Faxon, 1993: Serruys, P.W. et al., 1993). Проведенные в последнее время исследования позволяют полагать, что антилипидный/антиоксидантный агент пробукол может использоваться для профилактики рестеноза, но эти результаты требуют подтверждения (Tardif et al., 1997; Yokoi, et al., 1997). Пробукол в настоящее время на разрешен для использования в Соединенных Штатах, и требуется тридцатидневный период предварительного лечения для его использования в случае неотложной ангиопластики. Дополнительно, были получены обнадеживающие результаты применения ионизирующей радиации по снижению или предупреждению рестеноза после ангиопластики у пациентов со стентами (Teirstein et al., 1997). Однако в настоящее время наиболее эффективными стратегиями лечения рестеноза являются повторная ангиопластика, артериэктомия или шунтирование коронарной артерии, поскольку отсутствуют терапевтические агенты, которые были бы разрешены Администрацией США по контролю за пищевыми и лекарственными препаратами для применения с целью предупреждения рестеноза после ангиопластики.

Было показано, что в отличие от системной фармакологической терапии, стенты являются полезными в плане значительного снижения рестеноза. В типичном случае стенты представляют собой металлические трубки с расширяющимся баллоном с прорезями (обычно, но не всегда, из нержавеющей стали), которые при расширении внутри просвета коронарной артерии после ангиопластики обеспечивают структурную поддержку при жестком поддержании каркаса артериальной стенки. Эта поддержка помогает поддерживать проходимость просветов сосудов. В двух рандомизированных клинических испытаниях стенты способствовали улучшению ангиографической картины после проведения чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики за счет повышения минимального диаметра просвета и снижения, но не исключения, частоты рестеноза через шесть месяцев (Serruys et al., 1994; Fischman et al., 1994).

Дополнительно, гепариновое покрытие частей стентов по всей видимости повышает полезность в плане снижения подострого тромбоза после имплантации стентов (Serruys et al., 1996). Таким образом, пролонгированное механическое расширение стенозированной коронарной артерии стентом, как было показано, обеспечивает некоторую возможность предотвращения рестеноза, а покрытие стента гепарином представляет собой легкую процедуру и является в то же время клинически полезной с точки зрения локального введения лекарственных средств в место поврежденной ткани.

Как указывалось выше, использование стентов с гепариновым покрытием демонстрирует легкость и клиническую полезность за счет локального введения лекарственных средств; однако, способ, посредством которого конкретные лекарственные средства или сочетания лекарственных средств наносятся на средства локального введения, играют важную роль в достижении эффективности лечения такого типа. Так, например, способы и материалы, используемые для фиксирования лекарственного вещества/сочетания лекарственных веществ на локальном устройстве введения, не должны мешать действию лекарственного вещества/сочетаний лекарственных веществ. Дополнительно, используемые способы и материалы должны быть биосовместимыми и поддерживать лекарственное вещество/сочетание лекарственных веществ на локальном устройстве в процессе введения и в течение заданного периода времени. Так, например, удаление лекарственного вещества/сочетания лекарственных веществ в ходе доставки из локального устройства для введения может вывести такое устройство из работы.

Соответственно, имеется потребность в лекарственном веществе/сочетании лекарственных веществ и связанных с ними устройств для локального введения с целью предупреждения и лечения сосудистого повреждения, вызванного разрастанием интимы, которая либо биологически индуцируется, например, за счет атеросклероза, либо индуцируется механически, например, в ходе чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики. Дополнительно, имеется потребность в подержании лекарственного вещества/сочетаний лекарственных веществ на устройстве для локального введения в течение периода введения и последующем осаждении таких агентов, с обеспечением гарантии того, что указанное лекарственное вещество/сочетания лекарственных веществ высвобождаются в терапевтических дозировках в течение заданного периода времени.

Было предложено множество покрытий для стентов и композиций для предупреждения и лечения повреждений, вызывающих разрастание интимы. Указанные покрытия могут сами снижать те стимулы, которые создает стент в отношении поврежденных стенок сосудов, что снижает тенденцию к тромбозу или рестенозу. Альтернативно, такое покрытие может доставлять фармацевтический/терапевтический агент или лекарственное вещество в просвет сосудов, снижая пролиферацию гладкомышечной ткани или рестеноз. Механизм доставки агента связан с диффузией агента через объемный полимер или через поры, созданные в полимерной структуре, либо за счет эрозии биодеградируемого покрытия.

Подходящие в качестве покрытия для стентов известны как биоабсорбируемые, так и биостабильные композиции. В основном они представляют собой полимерные покрытия, в которые либо инкапсулируется фармацевтический/терапевтический агент или лекарственное вещество, например рапамицин, таксол и т.п., либо они связывают такой агент с поверхностью, например, стентов с гепариновым покрытием. Указанное покрытие наносится на стент в рамках множества способов, включающих, без ограничения, погружение, распыление или струйные процессы покрытия.

Один класс биостабильных материалов, которые известны в качестве покрытия для стентов, включает полифторгомополимеры. В течение многих лет в качестве имплантатов использовались политетрафторэтиленовые (ПТФЭ) гомополимеры. Указанные полимеры нерастворимы ни в одном из растворителей при реальных температурах и в этой связи их трудно наносить на небольшие медицинские устройства с поддержанием важных характеристик таких устройств (например, прорезей в стентах).

Были предложены для использования стенты с покрытиями, выполненными из поливинилиденфторидных гомополимеров, содержащих фармацевтические/терапевтические агенты или лекарственные вещества, высвобождаемые из них. Однако, как и большинство кристаллических перфторполимеров, их трудно наносить в виде пленок в больших количествах на поверхности, не подвергая их воздействию относительно высоких температур, которые соответствуют температуре плавления полимера.

В этой связи, было бы полезно разработать такие покрытия для имплантируемых медицинских устройств, которые бы уменьшали тромбоз, рестеноз или другие неблагоприятные реакции и которые могут включать, хотя необязательно, использование фармацевтических/терапевтических агентов или лекарственных веществ для достижения таких эффектов и которые бы обладали физическими и механическими свойствами, эффективными для целей использования таких устройств, даже когда такие содержащие покрытия устройства подвергаются воздействию относительно низких максимальных температур. Было бы также полезно разработать имплантируемые медицинские устройства в сочетании с различными лекарственными веществами, агентами или соединениями, которые способны лечить заболевания и минимизировать или, по существу, устранять биологическую реакцию организмов на имплантацию медицинского устройства. В некоторых случаях было бы полезно разработать имплантируемые медицинские устройства в сочетании с различными лекарственными веществами, агентами и соединениями, которые ускоряют заживление ран и их эндотелизацию после воздействия медицинского устройства.

Было бы также полезно разработать устройства для доставки, которые обеспечивают доставку содержащих покрытие имплантируемых медицинских устройств без побочного воздействия такого покрытия или самого медицинского устройства. Дополнительно, такие устройства для доставки должны обеспечивать средства, которые лечащий врач легко и точно может поместить в качества медицинского устройства в целевую область.

Было бы также полезно разработать покрытия, наносимые на имплантируемые медицинские устройства, которые позволили бы осуществлять точный контроль скорости элюции лекарственных веществ, агентов и/или соединений из таких имплантируемых медицинских устройств.

Было бы также полезно разработать устройства для доставки, которые обеспечивали бы высвобождение одного или нескольких агентов, действующих в соответствии с разными молекулярными механизмами в направлении воздействия на пролиферацию клеток.

Было бы также полезно разработать устройства для доставки, которые обеспечивают регионарное введение одного или нескольких агентов для лечения имеющихся атеросклеротических бляшек.

Было бы также полезно разработать жидкие композиции лекарственных веществ для повышения эффективности и доставляемости таких композиций. Конкретно, дозированные формы жидкого раствора водонерастворимых и липофильных веществ трудно получать без применения значительных количеств поверхностно-активных веществ, дополнительных растворителей и т.п.

Другим типом сосудистых заболеваний, вызывающих большую озабоченность, является атеросклероз. Атеросклероз представляет собой утолщение и затвердение артерий и, как считается, является основной причиной прогрессирующего накопления жировых веществ, например холестерина, воспалительных клеток, продуктов жизнедеятельности клеток, кальция и других веществ во внутренней выстилке или интиме артерий. Накопление таких раздражающих веществ может, в свою очередь, стимулировать клетки в стенках пораженных артерий продуцировать дополнительные вещества, которые приводят к еще большему накоплению клеток, ведущих к усилению поражения. Такое накопление или поражение в основном описывается как бляшка.

Последние исследования привели к изменения в понимании природы атеросклероза и вскрыли другую важную проблему в области сосудов, которую пока не удается решить. Ученые пришли к выводу, что по меньшей мере некоторые виды коронарного заболевания связаны с воспалительным процессом, при котором воспаление приводит к тому, что бляшки начинают дестабилизироваться и разрушаться. Такая воспаленная бляшка известна как восприимчивая атеросклеротическая бляшка.

Восприимчивая бляшка состоит из обогащенного жировыми компонентами ядра, покрытого тонким слоем гладкомышечных клеток. Такие восприимчивые бляшки имеют тенденцию к разрушению и эрозии и могут вызвать обширные инфаркты, если тонкий клеточный слой разрушается или изъязвляется. Когда воспалительные клетки эродируют или разрушаются, липидное ядро может контактировать с кровотоком, образуя тромбы в артерии. Такие тромбы могут быстро расти и блокировать артерию или отделяться от артерии и перемещаться по кровотоку, приводя к эмболическим явлениям, к нестабильной стенокардии, к инфаркту миокарда и/или к внезапной смерти. Фактически, некоторые последние исследования позволяют полагать, что разрыв бляшек может запускать от шестидесяти до семидесяти процентов всех летальных инфарктов миокарда. См. патент США №5924997, выданный Campbell, и патент США №6245026, выданный Campbell et al., в котором приводится дополнительное описание восприимчивых бляшек.

В более ранних методах выявления атеросклероза отсутствовали диагностические инструменты, позволявшие визуализировать и идентифицировать восприимчивые бляшки у пациентов с болезнью сердца. Однако новые диагностические методики, находящиеся в разработке, позволяют идентифицировать местоположение восприимчивых бляшек в коронарных артериях. Такие новые устройства включают диагностику высокого разрешения методами ядерного магнитного резонанса (MRI), термические датчики, которые измеряют температуру артериальной стенки, принципиальной основой которых является предположение, что воспалительный процесс создает тепло, а также датчики эластичности, внутрисосудистый ультразвук, оптическая когерентная томография (ОСТ), контрастные агенты, инфракрасный свет и свет в области, близкой к инфракрасной. Однако в настоящее время неизвестно, как лечить такие поражения, вызванные восприимчивыми бляшками, при их выявлении.

Лечение восприимчивых бляшек при использовании баллонной ангиопластики с последующим использованием традиционного стентирования не дает удовлетворительных результатов. Баллонная ангиопластика сама по себе может разрушить восприимчивую бляшку и выпустить свежие клетки ткани, коллаген или поврежденный эпителий в кровоток. Такое состояние в итоге приводит к образованию тромба или кровяного сгустка, который может частично или полностью закупорить сосуд. Кроме того, поскольку обычные, или непокрытые, стенты будут вызывать гиперплазию неоинтимы, которая обеспечивает защитное покрытие для восприимчивой бляшки, рестеноз остается основой проблемой, которая может создать больший риск для пациента, чем исходная восприимчивая бляшка.

Соответственно, было бы полезно разработать стент или другое медицинское устройство, элюирующие лекарственного средства, с помощью которых можно эффективно лечить такие восприимчивые бляшки и родственные сосудистые заболевания, такие как рестеноз, аневризмы брюшной аорты и инсульт.

Диабет представляет собой заболевание, при котором организм не способен обеспечивать достаточный уровень инсулина (диабет типа 1) или не может его соответствующим образом использовать (диабет типа 2). Инсулин является гормоном, который необходим для превращения сахара, крахмалов и других видов пищевых продуктов в энергию для нормального функционирования клеток или их нормальной активности. У здоровых индивидуумов инсулин высвобождается или секретируется из бета-клеток островков Лангерганса, расположенных в поджелудочной железе, после принятия пищи и/или напитков и посылает сигнал инсулинзависимым тканям организма, например мышцам, абсорбировать глюкозу, что приводит к снижению уровня глюкозы в крови. Примерно пять-десять процентов населения с диагностированным диабетом имеют диабет типа 1. Как в целом было описано выше и как известно в медицинской практике, диабет типа 1 приводит к неспособности организма продуцировать достаточное или вообще какое-либо количество инсулина. В этой связи без достаточного количества инсулина глюкоза не может поступать в клетки организма, обеспечивая для них требуемое метаболическое топливо. Оставшиеся девяносто-девяносто пять процентов населения, у которого диагностирован диабет, имеют диабет типа 2. Как в целом было описано выше и как известно в медицинской практике, диабет типа 2 приводит к инсулинрезистентности, связанной с относительным дефицитом инсулина. Инсулинрезистентность представляет собой состояние, при котором нормальные количества инсулина является неадекватными для нормального инсулинового ответа мышц, печени и жировых клеток в организме. Инсулинрезистентность в мышечных клетках снижает поглощение глюкозы и инсулинрезистентность в клетках печени снижает способность преобразовывать глюкозу в форму для хранения, и их объединенный эффект ведет к повышению уровней глюкозы в крови и к различным неблагоприятным последствиям, включая метаболические заболевания. Инсулинрезистентность в жировых клетках приводит к гидролизу запасных триглицеридов, которые повышают уровень жирных кислот, что, в свою очередь, вызывает неблагоприятные эффекты.

Атерогенная дислипидемия, или диабетическая дислипидемия, представляет собой состояние, ассоциированное с инсулинрезистентностью, которое характеризуется высокими уровнями триглицеридов, высокими уровнями липопротеинов низкой плотности или низкими уровнями липопротеинов высокой плотности. Имеющиеся данные позволяют полагать, что высокие уровни триглицеридов, высокие уровни липопротеинов низкой плотности и низкие уровни липопротеинов высокой плотности способствуют развитию атеросклероза, то есть накоплению жировых отложений в стенках артерий.

По существу, атеросклероз начинается с повреждения внутреннего слоя или эндотелия артерии и сопровождается отложением бляшек, которые могут, в свою очередь, стимулировать клетки, составляющие артерию, продуцировать вещества, которые могут привести к дополнительному отложению бляшек. Такое исходное поражение вызывается, по меньшей мере, частично указанным выше липидным дисбалансом. Этот процесс существенно увеличивает толщину эндотелия и может в итоге привести к такому развитию событий, когда образованная бляшка разрушается. Как только бляшка разрушается, возникает риск того, что могут образоваться кровяные сгустки и заблокировать ток крови через пораженную артерию. Недостаток притока крови к основному органу, такому как сердце, может вызвать инфаркт миокарда, а в случае мозга может вызвать инсульт.

Соответственно, было бы полезно разработать стент, элюирующий лекарственное вещество или другое устройство, которые позволяли бы эффективно лечить сосудистые заболевания у пациентов с диабетом типа 2.

РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Медицинские устройства в сочетании с терапевтическими дозировками одного или нескольких лекарственных веществ, агентов или соединений согласно настоящему изобретению обеспечивают средства преодоления трудностей, связанных со способами и устройствами, применяемыми в настоящее время для лечения рестеноза, агрегации тромбоцитов, восприимчивых бляшек и другого родственного сосудистого заболевания, как было в общих чертах описано выше. Дополнительно, специфические сочетания лекарственных веществ, агентов или соединений могут быть локально введены через имплантируемые устройства для лечения сосудистого заболевания у пациентов с диабетом типа 2.

В соответствии с одним аспектом осуществления, настоящее изобретение относится к имплантируемому медицинскому устройству. Такое имплантируемое медицинское устройство, включающее внутрипросветную каркасную структуру и первый и второй агенты в сочетании, находящиеся в совместной связи с соответствующей внутрисосудистой структурой, и используется для лечения сосудистого заболевания у пациентов с диабетом типа 2. Первый агент, включающий ингибитор mTOR, имеет структуру, подходящую для ингибирования локального рестеноза. Значительная часть ингибитора mTOR высвобождается в течение первого периода времени, составляющего шестьдесят дней или менее. Второй агент, включающий сенсибилизатор к инсулину, имеет структуру, подходящую для улучшения множества клеточных функций в зоне внутрипросветной каркасной структуры. Терапевтически эффективная часть сенсибилизатора к инсулину остается в течение второго периода времени. Второй период времени длится более ста восьмидесяти дней для лечения острых и хронических аспектов сосудистого заболевания. При этом первый и второй агенты включены в полимерные матрицы для контролируемого высвобождения в течение различных периодов времени и непосредственно в ткань, окружающую внутрипросветное устройство.

Медицинские устройства, покрытия из лекарственных веществ, устройства для доставки и способы поддержания лекарственных покрытий или носителей на таких устройствах согласно настоящему изобретению включают сочетание материалов, применяемых для лечения заболевания, а также учитывают реакции живых организмов на имплантацию медицинских устройств, применяемых для лечения заболевания или других состояний. Локальное введение лекарственных веществ, агентов или соединений в основном значительно снижает потенциальную токсичность лекарственных веществ, агентов или соединений в сравнении с системной доставкой при повышении их эффективности.

Лекарственные вещества, агенты или соединения могут быть нанесены на множество различных медицинских устройств для лечения различных заболеваний. Лекарственные вещества, агенты или соединения могут быть также нанесены с целью минимизации или по существу устранения реакции биологических организмов на введение медицинского устройства, используемого для лечения отдельного состояния. Так, например, стенты могут быть введены в открытые коронарные артерии или другие просветы организма, такие как желчные протоки. Введение таких стентов вызывает пролиферацию гладкомышечных клеток и их воспаление. Соответственно, стенты могут содержать покрытие из лекарственных веществ, агентов или соединений с тем, чтобы препятствовать развитию таких реакций. Анастомозные устройства, традиционно используемые в некоторых видах хирургического вмешательства, могут вызывать пролиферацию гладкомышечных клеток, а также их воспаление. Стент-трансплантаты и системы, использующие стент-трансплантаты, например системы шунтирования аневризмы, могут содержать покрытие из лекарственных веществ, агентов и/или соединений, которые препятствуют развитию неблагоприятных эффектов, вызванных введением таких устройств, а также могут ускорять заживление и способствовать установке таких устройств. В этой связи, указанные устройства могут также содержать покрытия из лекарственных веществ, агентов и/или соединений для устранения таких реакций. Дополнительно, устройства, такие как системы шунтирования аневризмы, могут содержать покрытия из лекарственных веществ, агентов и/или соединений, которые ускоряют заживление и эндотелизацию, снижая тем самым риск внутренних кровотечений или других аналогичных явлений.

Лекарственные вещества, агенты или соединения, применяемые согласно настоящему изобретению, будут варьировать в зависимости от медицинского устройства, реакции на введение указанного медицинского устройства или от заболевания, подлежащего лечению. Тип покрытия или носителя, используемого для иммобилизации лекарственных веществ, агентов или соединений на медицинском устройстве, может также варьировать, в зависимости от множества факторов, включающих тип медицинского устройства, тип лекарственного вещества, агента или соединения и скорость их высвобождения.

Для достижения эффективности лекарственные вещества, агенты или соединения должны предпочтительно оставаться на медицинских устройствах в течение периода доставки и имплантации. Соответственно, могут использоваться различные методики нанесения покрытия с целью создания прочных связей между лекарственными веществами, агентами или соединениями. Дополнительно, могут использоваться различные материалы, такие как модификаторы поверхности с тем, чтобы не удалялись раньше времени вносимые лекарственные средства, агенты и соединения.

Альтернативно, устройства доставки, применяемые в качестве имплантируемого медицинского устройства с покрытием, могут быть модифицированы для целей минимизации потенциального риска повреждения покрытия или самого устройства. Так, например, могут быть введены различные модификации в стентовые устройства доставки с тем, чтобы снизить силы трения, связанные с развертыванием саморасширяющихся стентов. Конкретно, такие устройства доставки могут содержать покрытия из различных веществ или включать структуры, способствующие снижению сил, действующих на конкретные области содержащего покрытие стента.

Самораскрывающаяся система стентовой доставки согласно настоящему изобретению включает оболочку, покрытую слоем пиролитического углерода или аналогичного вещества. Слой пиролитического углерода может быть нанесен на внутренний просвет оболочки на участке стента или по всей длине оболочки.

Пиролитический углерод представляет собой достаточно твердый материал с тем, чтобы препятствовать погружению самораскрывающегося стента в более мягкую полимерную оболочку. Дополнительно, пиролитический углерод представляет собой смазочный материал. Оба указанных свойства способствуют снижению возможности повреждения стента в ходе развертывания, снижению сил, требуемых для развертывания стента, что облегчает врачу процесс введения и правильной установки стента, позволяя достичь корректного развертывания стента.

Пиролитический углерод может быть непосредственно фиксирован во внутреннем просвете оболочки или на субстрате, который затем вносится просвет оболочки. В процессе производства может использоваться множество известных методик. Пиролитический углерод представляет собой биосовместимый материал, который в настоящее время включается в множество имплантируемых медицинских устройств. Пиролитический углеродный слой наносится в виде достаточно толстого слоя, что позволяет обеспечивать проявление указанных выше свойств и, вместе с тем, он должен быть достаточно тонким с тем, чтобы поддерживать общий профиль и гибкость системы доставки.

Способность пиролитического углерода действовать в качестве смазочного материала является особенно благоприятным фактором в стентах с покрытием из лекарственных веществ. Лекарственные вещества в покрытии и полимерсодержащие лекарственные вещества, агенты или соединения предпочтительно остаются на стенте для достижения лучших результатов. Смазочное покрытие на оболочке значительно снижает риск того, что лекарственное вещество или полимер будут сняты при доставке.

Саморасширяющаяся стентовая система доставки согласно настоящему изобретению может также включать модифицированный штифт. Модифицированный штифт может включать множество элементов, которые проталкиваются из штифта в промежутки между элементами стента. Эти элементы существенно снижают силы, действующие на стент при его развертывании, препятствуя или значительно снижая сжатие стента. Без множества таких элементов стент может двигаться и сжиматься до остановки на внутреннем штифте системы доставки. Сжатие стента ведет к повышению сил развертывания. Соответственно, штифт, включающий множество элементов, удаляет или по существу снижает продольное движение стента, устраняет или существенно снижает компрессию. Кроме того, выступающие элементы распространяют по разным направлениям объединенную силу, действующую на стент от множества элементов, так что в итоге создается менее локализованное давление на стент и любое находящееся на нем покрытие.

Композиция для нанесения покрытия на поверхность имплантируемого медицинского устройства согласно настоящему изобретению включает сочетание двух химически различающихся полимеров для достижения такого покрытия, которое обеспечивает химический и физический барьер для высвобождения лекарственного вещества. Такое сочетание является прочным, с хорошими смазочными свойствами и обеспечивает контроль скорости элюции любых веществ, агентов и/или соединений, содержащихся в покрытии.

Микроиглы или другие катетерные системы доставки, такие как перфузионные баллоны, могут использоваться для доставки одного или нескольких лекарственных веществ, агентов и/или соединений, включая рапамицин в место расположения атеросклеротической бляшки. Такой тип регионарной доставки может использоваться в отдельности или в сочетании с имплантируемым медицинским устройством, содержащим такие же или другие лекарственные вещества, фиксированные на нем. Одно или несколько лекарственных веществ, агентов и/или соединений предпочтительно доставляются в дополнительное пространство вблизи повреждения.

Локально или регионарно доставляемый раствор эффективного терапевтического агента, такого как рапамицин, демонстрирует множество преимуществ в сравнении с системно доставляемым агентом или агентом, доставляемым через имплантируемое медицинское устройство, например, может быть достигнута относительно высокая концентрация в ткани путем непосредственного осаждения фармацевтического агента на стенки артерии. В зависимости от локализации отложения, может быть достигнут другой профиль концентрации лекарственного вещества, в сравнении с профилем, который достигается при использовании стента, элюирующего лекарственное вещество. Дополнительно, в случае локально или регионарно вводимого раствора, отсутствует потребность в наличии постоянно имплантируемого устройства, такого как стент, что устраняет потенциальные побочные эффекты, связанные с этим, такие как воспалительная реакция и воспалительное повреждение ткани. В этой связи, важно отметить, что регионарно доставляемый раствор может использоваться в сочетании со стентами, элюирующими лекарственные вещества, или другими содержащими покрытие имплантируемыми медицинскими устройствами. Другим преимуществом раствора или других жидких композиций является тот факт, что корректировка эксципиентов в жидкой композиции может легко менять распределение лекарственного вещества и удерживаемые профили. Кроме того, жидкая композиция может быть смешана непосредственно перед инъекцией через предварительно подготовленное многокамерное устройство для инъекций с повышением срока хранения и срока годности дозированных форм.

Восприимчивая бляшка относится к сосудистому заболеванию, при котором обогащенное липидом ядро покрывается тонким слоем гладкомышечных клеток. Такие восприимчивые бляшки склонны к разрыву и эрозии и могут вызвать обширные инфаркты, если тонкий слой воспалительной клеток разрушается или изъязвляется. Когда воспалительные клетки эродируют или разрушаются, липидное ядро поступает в кровоток и образует тромбы в артерии. Такие тромбы могут быстро расти и блокировать артерию или отрываться от артерии и переноситься с током крови, что приводит к эмболическим явлениям, нестабильной стенокардии, инфаркту миокарда и/или к внезапной смерти.

Диабет представляет собой заболевание, при котором организм не может обеспечивать достаточный уровень инсулина (диабет типа 1) или не может его соответствующим образом использовать (диабет типа 2). Инсулин представляет собой гормон, который необходим для превращения сахара, крахмалов и других продуктов в энергию для достижения нормальной активности и функции клеток. У здоровых индивидуумов инсулин высвобождается или секретируется из бета-клеток островков Лангерганса, расположенных в поджелудочной железе, после потребления пищи и/или напитков, и посылает сигнал инсулинзависимым тканям в организме, например мышцам абсорбировать глюкозу, что приводит к снижению уровня глюкозы в крови.

Примерно от пяти до десяти процентов населения, у которых диагностирован диабет, имеют диабет типа 1. Как в целом было описано выше и как известно в медицинской практике, диабет типа 1 приводит к неспособности организма продуцировать достаточное или вообще какое-либо количество инсулина. В этой связи, без достаточного количества инсулина глюкоза не может поступать в клетки организма, обеспечивая для них требуемое метаболическое топливо. Оставшиеся девяносто-девяносто пять процентов населения, у которого диагностирован диабет, имеют диабет типа 2. Как вкратце было описано выше и как известно в медицинской практике, диабет типа 2 приводит к инсулинрезистентности, объединенной с относительным дефицитом инсулина. Инсулинрезистентность представляет собой состояние, при котором нормальные количества инсулина является неадекватными для нормального инсулинового ответа относительно мышц, печени и жировых клеток в организме. Инсулинрезистентность в мышечных клетках снижает поглощение глюкозы, а инсулинрезистентность в клетках печени снижает запасы глюкозы, и их объединенный эффект ведет к повышению уровней глюкозы в крови и к различным неблагоприятным последствиям, включая метаболические заболевания. Инсулинрезистентность в жировых клетках приводит к гидролизу запасных триглицеридов, которые повышают уровень свободных жирных кислот, что в свою очередь, вызывает неблагоприятные эффекты.

Атерогенная дислипидемия, или диабетическая дислипидемия представляет собой состояние, ассоциированное с инсулинрезистентностью, которое характеризуется высокими уровнями триглицеридов, высокими уровнями липопротеинов низкой плотности и низкими уровнями липопротеинов высокой плотности. Имеющиеся данные позволяют полагать, что высокие уровни триглицеридов, высокие уровни липопротеинов низкой плотности и низкие уровни липопротеинов высокой плотности способствуют развитию атеросклероза, то есть накоплению жировых отложений в стенках артерий. По существу, атеросклероз начинается с повреждения внутреннего слоя или эндотелия артерии и сопровождается отложением бляшек, которые могут, в свою очередь, стимулировать клетки, составляющие артерию, продуцировать вещества, которые могут привести к дополнительному отложению бляшек. Такое исходное повреждение вызывается, по меньшей мере частично, указанным выше липидным дисбалансом. Этот процесс значительно увеличивает толщину эндотелия и может в итоге привести к такому развитию событий, когда образованная бляшка разрушается. Как только бляшка разрушается, возникает риск того, что могут образоваться кровяные сгустки и заблокировать ток крови через пораженную артерию. Недостаток притока крови к основному органу, такому как сердце, может вызвать инфаркт миокарда, а в случае мозга может вызвать инсульт.

В клеточной биологии рецепторы, активируемые пролифераторами пероксисом или PPAR, представляют собой группу изоформ ядерного фактора транскрипции, которые тесно связаны с клеточным метаболизмом и дифференцировкой клеток. К настоящему времени идентифицированы три типа PPAR. PPAR-альфа экспрессируется в некоторых тканях, включая печень, почки, сердце и жировую ткань. PPAR-гамма, хотя транскрибируется с одного и того же гена, существует в трех формах. PPAR-гамма 1 экспрессируется практически во всех тканях, включая сердце, мышцы, толстую кишку, почки, поджелудочную железу и селезенку. PPAR-гамма 2 экспрессируется в основном в жировой ткани. PPAR-гамма 3 экспрессируется в макрофагах, толстом кишечнике и белой жировой ткани. PPAR-дельта экспрессируется во множестве тканей, включая головной мозг, жировую ткань и кожу.

PPAR-гамма представляет собой мишень для соединений из класса тиазолидиндионов, или TZD, применяемых в настоящее время при лечении сахарного диабета и других заболеваний, которые являются следствием инсулинрезистентности или ассоциированы с инсулинрезистентностью. Глитазоны, химический класс тиазолидиндионов, включающие троглитазон, пиоглитазон и розиглитазон, активируют PPAR-гамма рецепторы в тканях организма и оказывают множественные метаболические эффекты, среди которых самыми известными являются повышение чувствительности к инсулину, однако, глитазоны, по всей видимости, обладают непосредственной противовоспалительной и антипролиферативной активностью в сосудистой ткани за счет активации рецепторов PPAR-гамма, локализованных в сосудистых тканях, включая эндотелиальные клетки (ЕС), гладкомышечные клетки (SMC) и воспалительные клетки.

Экспериментальные и клинические данные, накопленные за последние десятилетия, дают основания полагать, что активаторы PPAR-гамма, такие как тиазолидиндионы (сенсибилизаторы к инсулину), могут проявлять непосредственную модулирующую функцию в сосудистой сети, в дополнение к их известному действию, и эффективно используемые в настоящее время метаболические эффекты. PPAR- гамма экспрессируется во всех сосудистых клетках, как было вкратце описано выше, где его активаторы демонстрируют противовоспалительные и антиатерогенные свойства, что позволяет полагать, что лиганды PPAR-гамма могут оказывать влияние на важные процессы развития атеросклероза во всех фазах. Так, например, тиазолидиндионы могут ингибировать образование неоинтимы за счет ингибирования клеточного цикла (G1-S) в сосудистых SMC. Тиазолидиндионы могут ингибировать образование металлопротеаз (ММР), в особенности ММР 9, которые способствуют эрозии восприимчивой бляшки. Тиазолидиндионы могут улучшать ток крови через сосуды. Тиазолидиндионы могут снижать воспаление за счет ингибирования молекулярной адгезии в процессе позитивной регуляции (ICAM и VCAM). Тиазолидиндионы могут также проявлять позитивную регуляцию образования оксида азота (eNOS) в эндотелиальной клетке (ЕС). Оксид азота служит для целей предотвращения тромбоза и является вазодилататором. Тиазолидиндион может также повышать образование адипонектина жировыми клетками, что улучшает инсулиновые эффекты.

В этой связи, согласно настоящему изобретению, тиазолидиндионы могут использоваться в сочетании с одним или несколькими агентами, включающими ингибиторы mTOR, для локализованного лечения сосудистого заболевания. Такой репрезентативный вариант может быть особенно эффективен для лечения индивидуумов с сосудистым заболеванием, вызванным диабетом типа II или в развитие которого диабет тип II вносит определенный вклад. Тиазолидиндионы в настоящее время используются при лечении диабета тип II за счет их способности снижать периферическую инсулинрезистентность, что способствует снижению уровня глюкозы в крови. Этот тип лечения вовлекает системную доставку тиазолидиндионов. Однако на основании имеющихся клинических данных, которые позволяют предположить наличие непосредственного модулирующего эффекта или функции в сосудистой сети, тиазолидиндионы могут вводиться локально в значительно более сниженных дозах для лечения сосудистого заболевания, включая рестеноз и восприимчивые бляшки. Системная токсичность тиазолидиндионов, ассоциированная с большими и повторными дозами, может быть ослаблена при локальном внесении низких доз.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Приведенные выше и другие признаки и преимущества настоящего изобретения будут очевидны из прилагаемого ниже более подробного описания предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения, которые также проиллюстрированы на прилагаемых чертежах.

На фиг.1 приведена картина по всей длине стента (концы не показаны) перед расширением, демонстрирующая внешнюю поверхность стенда и характерные особенности его укладки.

На фиг.2 показан перспективный план по всей длине стента согласно фиг.1, включающего резервуар согласно настоящему изобретению.

На фиг.3 показана фракция высвобождаемого с течением времени лекарственного вещества из покрытия согласно настоящему изобретению, на которое не было нанесено верхнее покрытие.

На фиг.4 показана фракция высвобождаемого с течением времени лекарственного вещества из покрытия согласно настоящему изобретению, включающего нанесенное на него верхнее покрытие.

На фиг.5 показана фракция лекарственного вещества, высвобождаемого с течением времени из покрытия согласно настоящему изобретению, на которое не было нанесено верхнего покрытия.

На фиг.6 показана кинетика высвобождения in vivo рапамицина из поли (VDF/HFP), нанесенного на стент.

На фиг.7 показан вид в разрезе укладки (нити) стента согласно фиг.1, содержащего нанесенное на него покрытие лекарственного вещества, согласно первому репрезентативному варианту настоящего изобретения.

На фиг.8 показан вид в разрезе укладки (нити) стента согласно фиг.1, содержащего нанесенное на него покрытие, содержащее лекарственное вещество в соответствии со вторым репрезентативным вариантом настоящего изобретения.

На фиг.9 показан вид в разрезе укладки (нити) стента согласно фиг.1, содержащего нанесенное на него покрытие лекарственного вещества, согласно третьему репрезентативному варианту настоящего изобретения.

На фиг.10-13 проиллюстрирован репрезентативный однокомпонентный вариант анастомозного устройства, содержащего скрепляющую кромку и прикрепленные сшиваемые части, согласно настоящему изобретению.

На фиг.14 показан боковой вид аппарата для соединения анатомических структур вместе согласно репрезентативному варианту осуществления настоящего изобретения.

На фиг.15 показан вид в разрезе игольной части аппарата согласно фиг.14, проходящей через концы анатомических структур, согласно репрезентативному варианту осуществления настоящего изобретения.

На фиг.16 показан вид в разрезе аппарата согласно фиг.14, введенного в анастомоз, согласно репрезентативному варианту осуществления настоящего изобретения.

На фиг.17 показан вид в разрезе скобки согласно фиг.14, помещенной вблизи анатомических структур согласно репрезентативному варианту осуществления настоящего изобретения.

На фиг.18 показан вид в разрезе скобки согласно фиг.14, установленной на обеих сторонах анастомоза, согласно репрезентативному варианту осуществления настоящего изобретения.

На фиг.19 показан вид в разрезе скобки после ее сжатия для соединения анатомических структур согласно репрезентативному варианту осуществления настоящего изобретения.

На фиг.20 показан вид в разрезе баллона, содержащего нанесенное на него смазочное покрытие в соответствии с настоящим изобретением.

На фиг.21 показан вид в разрезе укладки (нити) стента согласно фиг.1, содержащего нанесенное на него покрытие из смазочного материала согласно настоящему изобретению.

На фиг.22 показан частичный вид в разрезе саморасширяющегося стента в устройстве доставки, содержащего покрытие из смазочного материала согласно настоящему изобретению.

На фиг.23 показан вид в разрезе укладки (нити) стента согласно фиг.1, содержащего полимерное покрытие, согласно настоящему изобретению.

На фиг.24 показана боковая проекция репрезентативного стента-трансплантата согласно настоящему изобретению.

На фиг.25 показан фрагментарный вид в разрезе другого репрезентативного варианта стента-трансплантата согласно настоящему изобретению.

На фиг.26 показан фрагментарный вид в разрезе другого альтернативного репрезентативного варианта стента-трансплантата согласно настоящему изобретению.

На фиг.27 показана полностью развернутая система восстановления аорты согласно настоящему изобретению.

На фиг.28 показан перспективный вид стента для первого протеза, показанного для ясности в развернутом состоянии согласно настоящему изобретению.

На фиг.29 показан перспективный вид первого протеза, содержащего стент, покрытый уплотнительным материалом, согласно настоящему изобретению.

На фиг.30 показана диаграмма, изображающая хирургическую скобку без нанесенного покрытия согласно настоящему изобретению.

На фиг.31 показана диаграмма, изображающая хирургическую скобку, включающую множество отверстий, согласно настоящему изобретению.

На фиг.32 показана диаграмма, изображающая хирургическую скобку, содержащую покрытие на ее наружной стороне согласно настоящему изобретению.

На фиг.33 показана диаграмма, изображающая отрезок шовного материала, содержащего покрытие согласно настоящему изобретению.

На фиг.34 показана диаграмма, изображающая отрезок шовного материала, содержащего покрытие, импрегнированное в его поверхность согласно настоящему изобретению.

На фиг.35 показан упрощенный вид аппарата для доставки стента в вертикальном разрезе, выполненный согласно настоящему изобретению.

На фиг.36 показан вид, аналогичный таковому на фиг.35, но иллюстрирующий в увеличенном масштабе дистальный конец аппарата с удаленной секцией с тем, чтобы продемонстрировать введенный в него стент.

На фиг.37 показан упрощенный вид дистального конца внутреннего штифта в вертикальном разрезе, выполненного согласно настоящему изобретению.

На фиг.38 показан вид в разрезе согласно фиг.37, вдоль линии 38-38.

На фиг.39-43 показаны частичные виды в разрезе аппарата согласно настоящему изобретению, где последовательно продемонстрировано разворачивание саморазворачивающегося стента в сосудистой сети.

На фиг.44 показан упрощенный вид в вертикальном разрезе штифта для аппарата доставки стента согласно настоящему изобретению.

На фиг.45 показан частичный вид в разрезе штифта и оболочки в аппарате доставки стента, согласно настоящему изобретению.

На фиг.46 показан частичный вид в разрезе штифта и модифицированной оболочки в аппарате доставки стента согласно настоящему изобретению.

На фиг.47 показан частичный вид в разрезе штифта и модифицированной оболочки в системе доставки стента согласно настоящему изобретению.

На фиг.48 показан частичный вид в разрезе штифта и модифицированной оболочки в системе доставки стента согласно настоящему изобретению.

На фиг.49 показана фракция или процент рапамицина, высвобождаемого с течением времени из различных полимерных покрытий в ходе тестирования in vivo согласно настоящему изобретению.

На фиг.50 показана фракция или процент рапамицина, высвобождаемого с течением времени из различных полимерных покрытий при тестировании in vitro согласно настоящему изобретению.

На фиг.51 проиллюстрировано графически ингибирование пролиферации гладкомышечных клеток коронарной артерии с использованием трихостатина А при исследовании культуры клеток in vitro.

На фиг.52 проиллюстрирована графически антипролиферативная активность рапамицина с варьирующими концентрациями микофеноловой кислоты в несинхронизированной культуре гладкомышечных клеток коронарной артерии человека, стимулированных двумя процентами фетальной сыворотки теленка согласно настоящему изобретению.

На фиг.53 проиллюстрирована графически кинетика высвобождения in vivo рапамицина из сочетания рапамицина, микофеноловой кислоты и полимера при исследовании фармакокинетики на свиньях согласно настоящему изобретению.

На фиг.54 проиллюстрирована графически кинетика высвобождения in vivo микофеноловой кислоты из сочетания рапамицина, микофеноловой кислоты и полимера при исследовании фармакокинетики на свиньях согласно настоящему изобретению.

На фиг.55 проиллюстрирована графически кинетика высвобождения in vitro рапамицина из сочетания рапамицина и микофеноловой кислоты согласно настоящему изобретению.

На фиг.56 проиллюстрирована графически кинетика высвобождения in vivo рапамицина и микофеноловой кислоты при исследовании фармакокинетики на свиньях согласно настоящему изобретению.

На фиг.57 проиллюстрирована графически антипролиферативная активность рапамицина с различными концентрациями кладрибина в несинхронизированной культуре гладкомышечных клеток коронарной артерии, стимулированных двумя процентами фетальной сыворотки теленка согласно настоящему изобретению.

На фиг.58 проиллюстрирована графически антипролиферативная активность кладрибина в несинхронизированной культуре гладкомышечных клеток коронарной артерии человека, стимулированных двумя процентами фетальной сыворотки теленка согласно настоящему изобретению.

На фиг.59 проиллюстрирована графически кинетика высвобождения in vitro кладрибина из нестерильных покрытий на основе кладрибина в базовом покрытии PVDF/HFP, включенного в среду высвобождения из двадцати пяти процентов этанола/воды при комнатной температуре согласно настоящему изобретению.

На фиг.60 проиллюстрирована графически кинетика высвобождения in vitro кладрибина из стерильных покрытий на основе кладрибина в базовом покрытии PVDF/HFP, включенного в среду высвобождения из двадцати пяти процентов этанола/воды при комнатной температуре согласно настоящему изобретению.

На фиг.61 проиллюстрирована графически кинетика высвобождения in vivo кладрибина из полимерного покрытия при исследовании фармакокинетики на свиньях согласно настоящему изобретению.

На фиг.62 проиллюстрирована графически кинетика высвобождения in vivo рапамицина из сочетания рапамицина, кладрибина и полимера при исследовании фармакокинетики на свиньях, согласно настоящему изобретению.

На фиг.63 проиллюстрирована графически кинетика высвобождения in vivo кладрибина из сочетания рапамицина, кладрибина и полимера при исследовании фармако кинетики на свиньях согласно настоящему изобретению.

На фиг.64 проиллюстрирована графически антипролиферативная активность рапимицина с варьирующими концентрациями топотекана в синхронизированной культуре гладкомышечных клеток коронарной артерии человека, стимулированных двумя процентами фетальной сыворотки теленка согласно настоящему изобретению.

На фиг.65 проиллюстрирована графически антипролиферативная активность рапимицина с варьирующими концентрациями этопозида в синхронизированной культуре гладкомышечных клеток коронарной артерии человека, стимулированных двумя процентами фетальной сыворотки теленка согласно настоящему изобретению.

На фиг.66 проиллюстрирована графически антипролиферативная активность Panzem® в синхронизированной культуре гладкомышечных клеток коронарной артерии человека, стимулированных двумя процентами фетальной сыворотки теленка согласно настоящему изобретению.

На фиг.67 проиллюстрирована графически антипролиферативная активность рапимицина в синхронизированной культуре гладкомышечных клеток коронарной артерии человека, стимулированных двумя процентами фетальной сыворотки теленка согласно настоящему изобретению.

На фиг.68 проиллюстрирована графически антипролиферативная активность рапимицина с варьирующими концентрациями Panzem® в синхронизированной культуре гладкомышечных клеток коронарной артерии человека, стимулированных двумя процентами фетальной сыворотки теленка, согласно настоящему изобретению.

На фиг.69 графически представлены результаты MTS тестирования Panzem® согласно настоящему изобретению.

На фиг.70 графически проиллюстрирована кинетика высвобождения in vitro рапамицина из нанесенных слоев рапамицина, Panzem® и полимерного покрытия согласно настоящему изобретению.

На фиг.71 графически проиллюстрирована кинетика высвобождения in vitro Panzem® из нанесенных слоев рапамицина, Panzem® и полимерного покрытия согласно настоящему изобретению.

На фиг.72А в схематическом виде представлен перспективный план микрохирургического устройства для интервенционных процедур согласно настоящему изобретению.

На фиг.72В в схематическом виде показано устройство согласно фиг.72А вдоль линии 72 В-72-В.

На фиг.72С показано в схематическом виде устройство согласно фиг.72А вдоль линии 72С-72С.

На фиг.73А показан схематически перспективный вид микрохирургического устройства для интервенционных процедур согласно настоящему изобретению.

На фиг.73В в схематическом виде представлен вид аппарата согласно фиг.73А вдоль линии 73В-72В.

На фиг.74 в схематическом виде представлен перспективный план микрохирургического устройства согласно настоящему изобретению, введенного в сосудистую сеть пациента.

На фиг.75 показана диаграмма, изображающая первый репрезентативный вариант стента, содержащего покрытие из сочетания сиролимуса и цилостазола согласно настоящему изобретению.

На фиг.76 показана в графическом виде кинетика высвобождения in vitro, согласно первому репрезентативному варианту, из сочетания сиролимуса и цилостазола в составе покрытия для стента согласно настоящему изобретению.

На фиг.77 показана диаграмма, изображающая, согласно второму репрезентативному варианту, стент с покрытием из сочетания сиролимуса и цилостазола согласно настоящему изобретению.

На фиг.78 проиллюстрирована в графическом виде кинетика высвобождения in vitro, согласно второму репрезентативному варианту, из сочетания сиролимуса и цилостазола из покрытия для стента согласно настоящему изобретению.

На фиг.79 показана диаграмма, изображающая третий репрезентативный вариант стента, содержащего покрытие из сочетания сиролимуса и цилостазола согласно настоящему изобретению.

На фиг.80 приведена графическая иллюстрация антитромботической активности сочетания сиролимуса и цилостазола при элюции из стента на модели in vitro петлевого сосуда теленка согласно настоящему изобретению.

На фиг.81 приведена графическая иллюстрация кинетики высвобождения in vitro сиролимуса и цилостазола из стента, показанного на фиг.83.

На фиг.82 приведена графическая иллюстрация кинетики высвобождения in vitro сиролимуса и цилостазола из стента, показанного на фиг.83.

На фиг.83 приведена диаграмма, изображающая четвертый репрезентативный вариант стента содержащего покрытие из сочетания сиролимуса и цилостазола согласно настоящему изобретению.

На фиг.84 приведена графическая иллюстрация кинетики высвобождения in vivo сиролимуса и цилостазола из стента, показанного на фиг.75.

На фиг.85 приведена графическая иллюстрация кинетики высвобождения in vitro сиролимуса и цилостазола из стента, показанного на фиг.75.

На фиг.86A и B проиллюстрирована структура пробукола и бутилированного гидрокситолуола согласно настоящему изобретению.

На фиг.87 показана томографическая секция коронарной артерии (один разрез в исследовании IVUS). Идентифицируются область просвета артерии, стенка или площадь бляшки или внешние эластичные мембраны.

На фиг.88 показаны кумулятивные кривые частоты для просвета и ЕЕМ зон, наблюдаемые в разрезах IVUS во всех группах исследования.

На фиг.89 показана доля сегментов для каждой группы лечения, демонстрирующая увеличение площади поверхности наружной эластической мембраны между исходным уровнем и последующими измерениями. Нижние прямоугольники указывают пропорцию сегментов демонстрирующих рост более или равный 1 мм².

На фиг.90 показана лаг-фаза для пероксидации ЛПНП для всех четырех групп лечения на исходном уровне через один месяц и через семь месяцев после начала лечения.

На фиг.91 показан вид в разрезе укладки (нитей) стента согласно фиг.1, содержащего покрытие из лекарственного вещества для лечения сосудистого заболевания у пациентов с диабетом типа 2 согласно первому репрезентативному варианту настоящего изобретения.

На фиг.92 показан вид в разрезе укладки стента согласно фиг.1, содержащего покрытие из лекарственного вещества для лечения сосудистого заболевания у пациентов с диабетом типа 2 согласно второму репрезентативному варианту настоящего изобретения.

На фиг.93 показан вид в разрезе укладки стента согласно фиг.1, содержащего покрытие из лекарственного вещества для лечения сосудистого заболевания у пациентов с диабетом типа 2 согласно третьему репрезентативному варианту настоящего изобретения.

На фиг.94 показан вид в разрезе укладки стента согласно фиг.1, содержащего покрытие из лекарственного вещества для лечения сосудистого заболевания у пациентов с диабетом типа 2 согласно четвертому репрезентативному варианту настоящего изобретения.

На фиг.95 приведен вид в разрезе укладки стента согласно фиг.1, содержащего покрытие из лекарственного вещества для лечения сосудистого заболевания у больных диабетом типа 2у в соответствии с пятым репрезентативным вариантом осуществления настоящего изобретения.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Лекарственное вещество/сочетание лекарственных веществ согласно настоящему изобретению и устройства для доставки согласно настоящему изобретению могут использоваться для целей эффективной профилактики и лечения сосудистого заболевания и, в частности, сосудистого заболевания, вызванного повреждением. Различные медицинские устройства, используемые при лечении сосудистого заболевания, могут в итоге их применения вызвать дальнейшие осложнения. Например, баллонная ангиопластика представляет собой процедуру, используемую для повышения кровотока через артерию, которая является в настоящее время основным подходом при лечении стеноза коронарной артерии. Однако, как отмечалось выше, указанная процедура в типичном случае вызывает определенную степень повреждения сосудистой стенки, и с этим связано ухудшение имевшейся проблемы с течением времени. Хотя другие процедуры и заболевания могут вызвать аналогичное повреждение, репрезентативные варианты настоящего изобретения будут описаны применительно к лечению рестеноза и родственных осложнений после проведения чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики и других близких процедур на артериях/венах, включая соединение артерий, вен и других несущих жидкость каналов. Дополнительно, будут описаны различные способы и устройства, применяемые для эффективной доставки устройств, содержащих соответствующие покрытия.

Несмотря на то, что репрезентативные варианты настоящего изобретения будут описаны применительно к лечению рестеноза и соответствующих осложнений после проведений чрескожной транслюминальной ангиопластики, важно отметить, что локальная система введения лекарственного вещества/сочетания лекарственных веществ может использоваться для множества состояний с использованием любого числа медицинских устройств или для усиления функций/увеличения срока действия устройства. Так, например, внутриглазные линзы, введенные для восстановления зрения после хирургического вмешательства по поводу катаракты часто портятся из-за образования вторичной катаракты. Последнее часто является результатом усиленного роста клеток на поверхности линз, что может быть потенциально минимизировано за счет объединения одного или нескольких лекарственных веществ с устройством. Другие медицинские устройства, которые часто не способны оказывать положительный эффект из-за накопления белковоподобного материала в самом устройстве или вокруг него, таком как шунты, диализные трансплантаты, устройства для введения пакетов при колостомии, ушные дренажные трубки, водители ритма и имплантируемые дефибрилляторы, могут также быть улучшены в рамках подхода, включающего использование сочетания устройство - лекарственное вещество. Устройства, которые служат для улучшения структуры и функции ткани или органа, могут также демонстрировать определенные преимущества при их объединении с одним или несколькими соответствующими агентами. Так, например, улучшенная остеоинтеграция ортопедических устройств для повышения стабилизации имплантированного устройства может быть достигнута при объединении их с агентами, такими как морфогенный белок кости. Аналогично, другие хирургические устройства, шовные материалы, скобки, анастомозные устройства, позвоночные диски, костные штифты, фиксаторы швов, гемостатические барьеры, зажимы, винтовые зажимы, пластинки, клипсы, сосудистые имплантаты, адгезивные материалы для тканей и уплотнители, каркасные материалы для тканей, различные типы повязок, костные заменители, внутрипросветные устройства и сосудистые подложки могут также использоваться в рамках стратегии, включающей сочетание лекарственное вещество - устройство. Периваскулярные манжеты могут быть особенно полезными, при их использовании в отдельности или в сочетании с другими медицинскими устройствами. Периваскулярные манжеты могут снабжать область лечения дополнительными лекарственными веществами. По существу, любой тип медицинского устройства может содержать нанесенное определенным образом покрытие с лекарственным веществом или сочетанием лекарственных веществ, которые будут повышать эффективность лечения в сравнении с использованием только устройства или только фармацевтического агента.

В дополнение к различным медицинским устройствам, покрытия на таких устройствах могут использоваться для доставки терапевтических и фармацевтических агентов, включающих антипролиферативные/антимитотические агенты, в том числе природные продукты, такие как алкалоиды барвинка (например, винбластин, винкристин и винорелбин), паклитаксел, эпидиподофиллотоксины (например, этопозид, тенипозид), антибиотики (дактиномицин (актиномицин D)/ даунорубицин доксорубицин и идарубицин), антрациклины, митоксантрон, блеомицины, пликамицин (митрамицин) и митомицин, ферменты (L- аспарагиназа, которая осуществляет системную метаболизацию L-аспаргина и снижает уровень клеток, которые обладают способностью синтезировать собственный аспарагин); антитромбоцитарные агенты, такие как G(GP) II_b/III_a ингибиторы и антагонисты рецептора витронектина; антипролиферативные/антимитотические алкилирующие агенты, такие как азотные смеси (меклоретамин, циклофосфамид и аналоги, мелфалан, хлорамбуцил), этиленимины и метилмеламины (гексаметилмеламин и тиотепа), алкилсульфонаты - бусульфан, нитрозомочевины (кармустин (BCNU) и аналоги, стрептозоцин), тразены - дакарбазин (DTIC); антипролиферативные/антимитотические антиметаболиты, такие как аналоги фолиевой кислоты (метотрексат), аналоги пиримидина (фторурацил, флоксуридин и цитарабин), аналоги пурина и родственные ингибиторы (меркаптопурин, тиогуанин, пентостатин и 2-хлордезоксиаденозин (кладрибин); координационные комплексы платины (цисплатин, карбоплатин), прокарбазин, гидроксимочевина, митотан, аминоглютетимид; гормоны (например, эстроген); антикоагулянты (гепарин, синтетические соли гепарина и другие ингибиторы тромбина), фибринолитические агенты (такие, как тканевой активатор плазминогена, стрептокиназа и урокиназа), аспирин, дипиридамол, тиклопидин, клопидрогел, абциксимаб, средства, препятствующие миграции; антисекреторные средства (бревелдин), противовоспалительные средства, такие как адренокортикотропные стероиды (кортизол, кортизон, флудрокортизон, преднизон, преднизолон, 6α-метилпреднизолон, триамцинолон, бетаметазон и дексаметазон), нестероидные агенты (производные салициловой кислоты, такие как аспирин; парааминофенольные производные, например ацетаминофен, индол- и инденуксусные кислоты (индометацин, сулиндак и этодалак), гетероарилуксусные кислоты (толметин, диклофенак и кеторолак), арилпропионовые кислоты (ибупрофен и его производные), антраниловые кислоты (мефенамовая кислота и меклофенамовая кислота), энольные кислоты (пироксикам, теноксикам, фенилбутазон и оксифентатразон), набуметон, соединения золота (ауранофин, ауротиоглюкоза, тиомалат золота-натрия); иммуносупрессоры (циклоспорин такролимус (FK-506), сиролимус (рапамицин), азатиоприн мофетил-микофенолят); ангиогенные средства: фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), фактор роста фибробластов (FGF); блокаторы рецептора ангиотензина; доноры оксида азота; антисмысловые олигонуклеотиды и их сочетания, ингибиторы клеточного цикла, ингибиторы mTOR и ингибиторы киназы на пути передачи сигнала для рецептора фактора роста; ретиноиды; ингибиторы циклин/CDK; ингибиторы ГМГ-кофермент-редуктаэы (статины); и ингибиторы протеазы.

Как указывалось ранее, имплантация коронарного стента в сочетании с баллонной ангиопластикой является высокоэффективной процедурой при лечении острого закрытия просвета сосудов и может снижать риск рестеноза. Результаты внутрисосудистого ультразвукового исследования (Mintz et al., 1996) позволяют полагать, что коронарное стентирование эффективно предупреждает констрикцию сосудов и что большая часть поздних последствий, связанных с уменьшением просвета сосудов после имплантации стента, связано с ростом бляшек и, скорее всего, в результате гиперплазии неоинтимы. Позднее уменьшение просвета после коронарного агентирования почти в два раза более выражено, чем после баллонной ангиопластики. Таким образом, поскольку стенты препятствуют, по меньшей мере частично, процессу рестеноза, сочетание лекарственных средств, агентов и соединений, которые снижают пролиферацию гладкомышечных клеток, уменьшают воспаление и снижают коагуляцию или препятствуют пролиферации гладкомышечных клеток в соответствии с множественными механизмами, снижают воспаление и уменьшают коагуляцию в сочетании со стентом, могут обеспечивать наиболее эффективное лечение пост-ангиопластического рестеноза. Системное использование лекарственных средств, агентов или соединений в сочетании с локальным введением такого же или другого лекарственного вещества/лекарственного сочетания может также обеспечивать эффективное лечение.

Локальное введение лекарственного вещества/лекарственных сочетаний из стента имеет следующие преимущества: препятствует натяжению и ремоделированию сосудов за счет каркасной функции стента и препятствует гиперплазии множественных компонентов неоинтимы или рестенозу, а также способствует снижению воспаления и тромбоза. Такое локальное введение лекарственных средств, агентов или соединений в стентированные коронарные артерии может также обеспечивать дополнительные терапевтические преимущества. Так, например, могут быть достигнуты повышенные концентрации в ткани лекарственных средств, агентов или соединений с использованием локального введения, а не системной доставки. Кроме того, может быть снижена системная токсичность при использовании локального введения, в отличие от системного введения, при поддержании более высоких концентраций в тканях. Кроме того, при локальным введении из стента, а не при системном введении, используемая при этом однократная процедура может легче переноситься пациентом. Дополнительной пользой сочетания лекарственных средств, агентов или соединений в терапии может быть снижение дозы каждого из терапевтических лекарственных веществ, агентов или соединений, что будет снижать их токсичность и все еще будет позволять достичь снижения рестеноза, воспаления и тромбоза. Локальная терапия, основанная на использовании стента, представляет, в этой связи, средство улучшении терапевтического показателя (эффективность/ токсичность) антирестенозных, противовоспалительных, антитромботических лекарственных средств, агентов или соединений.

Имеется множество различных стентов, которые могут использоваться после проведения чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики. Хотя может использоваться любое число стентов согласно настоящему изобретению, для простоты будет описано ограниченное число стентов в рамках репрезентативных вариантов настоящего изобретения. При этом для любого специалиста в данной области очевидно, что может использоваться любое число стентов в сочетании со способами по настоящему изобретению. Кроме того, как было указано выше, могут использоваться другие медицинские устройства.

Обычно используемые стенты имеют вид трубчатой структуры, вставляемой внутрь просвета любой трубчатой структуры организма для уменьшения обструкции. Обычно стенты вставляют в просвет в неразвернутом состоянии, и затем они автоматически разворачиваются или их вставляют с помощью второго устройства in situ. Типичный способ развертывания связан с использованием катетерного баллона для ангиопластики, который помещают в стенозированный сосуд или просвет трубчатой структуры организма с тем, чтобы сдвинуть и убрать имеющуюся обструкцию, которая ассоциирована с компонентами стенки сосудов с тем, чтобы расширить просвет.

На фиг.1 показан репрезентативный стент 100, который может использоваться в рамках репрезентативного варианта настоящего изобретения. Расширяемый цилиндрический стент включает прозрачную структуру для помещения в кровеносный сосуд, проток или просвет с тем, чтобы держать указанный сосуд, просвет или проток открытым, более конкретно для защиты сегмента артерии от рестеноза после ангиопластики. Стент 100 может расширяться по окружности и поддерживаться в развернутой конфигурации, которая является ригидной, по окружности или радиально. Стент 100 характеризуется осевой гибкостью и при изгибе по нити стент 100 не образует выступающих наружу компонентов.

Стент 100 в основном включает первый и второй концы с наличием между ними промежуточной секции. Стент 100 имеет продольную ось и включает множество продольно расположенных нитей 102, где каждая нить 102 определяет в основном непрерывный изгиб вдоль линии сегмента параллельно продольной оси. Множество сгруппированных по кругу линий 104 поддерживают нити 102 в практически трубчатой структуре. По существу, каждая продольно расположенная нить 102 соединена во множестве периодически расположенных участков, соединена короткой связью, сгруппированной по окружности, с примыкающей нитью 102. Изгиб, ассоциированный с каждой из нитей 102, характеризуется той же основной пространственной частотой в промежуточной секции, и нити 102 расположены так, что изгиб, ассоциированный с ними, в основном выстраивается по фазе друг с другом. Как показано на чертеже, каждая продольно расположенная нить 102, изгибается примерно через два цикла перед точкой связи с примыкающей нитью 102.

Стент 100 может быть изготовлен с использованием множества способов. Так, например, стент 100 может быть изготовлен из полой или формованной трубки из нержавеющей стали, которая может изготавливаться с помощью лазера, электроизмельчения, химического вытравливания или других способов. Стент 100 вводят в организм и помещают в желательном месте расположения в неразвернутом виде. В одном репрезентативном варианте осуществления изобретения расширение может быть осуществлено в кровеносном сосуде с помощью баллонного катетера, где окончательный диаметр стента 100 является функцией диаметра используемого баллонного катетера.

Следует понимать, что стент 100 согласно настоящему изобретению может быть погружен в материал с эффектом памяти формы, включающий, например, соответствующий сплав никеля и титана или нержавеющую сталь. Структуры, изготовленные из нержавеющей стали, могут быть выполнены в виде саморазвертывающихся устройств за счет определенной конфигурации нержавеющей стали, например за счет закручивания ее с получением плетеной конфигурации. В этом варианте осуществления изобретения стент 100 после формирования может быть сжат под давлением с тем, чтобы он занял достаточно малое пространство и его можно было ввести в кровеносный сосуд или другую ткань путем встраивания, где способ встраивания включает использование соответствующего катетера или гибкого стержня. При выходе из катетера стент 100 может быть подвергнут расширению до желательной конфигурации, где расширение происходит автоматически или запускается за счет изменения давления, температуры или путем электрической стимуляции.

На фиг.2 проиллюстрирован репрезентативный вариант осуществления настоящего изобретения с использованием стента 100, показанного на фиг.1. Как показано на иллюстрации, стент 100 может быть модифицирован с тем, чтобы он включал один или несколько резервуаров 106. Каждый из этих резервуаров 106 может быть открыт или закрыт, по желанию. Указанные резервуары 106 могут быть специфически разработаны с тем, чтобы удерживать доставляемые лекарственное вещество/лекарственные сочетания. Независимо от конструкции стента 100, предпочтительно, чтобы дозировка лекарственного вещества/лекарственного сочетания наносилась с достаточной специфичностью и в достаточной концентрации с тем, чтобы обеспечивать наличие нужной дозировки в зоне повреждения. В этой связи, резервуар в нитях 102 предпочтительно имеет размер, адекватный для внесения дозировки лекарственного вещества/лекарственного сочетания в желательном месте и желательном количестве.

В альтернативном репрезентативном варианте осуществления изобретения полная внутренняя и наружная поверхности стента 100 могут быть покрыты лекарственным веществом/лекарственными сочетаниями в терапевтических дозах. Подробное описание лекарственного вещества, используемого для лечения рестеноза, а также репрезентативные методики нанесения покрытия, описаны ниже. Однако важно отметить, что методики нанесения покрытия могут варьировать в зависимости от применяемых лекарственного вещества/лекарственных сочетаний. Кроме того, методики нанесения покрытия могут варьировать в зависимости от материала, составляющего стент, или другого имплантируемого медицинского устройства.

Рапамицин представляет собой макроциклический триеновый антибиотик, продуцируемый Streptomyces hygroscopicus, описанный в патенте США No.3929992. Было обнаружено, что рапамицин, в числе других его свойств, ингибирует пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов in vivo. Соответственно, рапамицин может использоваться при лечении гиперплазии гладкомышечных клеток интимы, стеноза и окклюзии сосудов у млекопитающих, в особенности после биологического или механического повреждения сосудов, или в других условиях, которые предрасполагают млекопитающего к поражению, такому как повреждение сосудов. Рапамицин функционирует в направлении ингибирования пролиферации гладкомышечных клеток и не препятствует реэндотелизации сосудистых стенок.

Рапамицин снижает гиперплазию сосудов за счет антагонизации пролиферации гладких мышц в ответ на митогенные сигналы, которые высвобождаются при повреждении, индуцированном ангиопластикой. Как считается, ингибирование фактора роста и пролиферации гладких мышц, опосредованной цитокинами, в поздней G1 фазе клеточного цикла является основным механизмом действия рапамицина. Однако рапамицин, что также известно, препятствует пролиферации Т-клеток и их дифференцировке, в случае системного введения. Это свойство лежит в основе его иммуносупрессорной активности и его способности препятствовать отторжению трансплантата.

В контексте настоящего описания термин «рапамицин» включает рапамицин и все его аналоги, производные и конъюгаты, которые связываются с FKBP12 и другими иммунофилинами, и обладают такими же фармакологическими свойствами, что и рапамицин, включая ингибирование TOR. Хотя антипролиферативные эффекты рапамицина могут быть достигнуты при системном использовании, лучшие результаты получают при локальном введении соединения. По существу, рапамицин функционирует в тканях, которые находятся в ближайшем окружении от места введения соединения и по мере повышения расстояния от устройства эффект от доставки снижается. Для получения преимуществ от данного эффекта желательно, чтобы рапамицин напрямую контактировал со стенками в просвете сосудов. Соответственно, в предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения рапамицин включают в поверхностную область стента или ее часть. По существу, рапамицин предпочтительно включают в стент 100, проиллюстрированный на фиг.1, где стент 100 контактирует со стенкой просвета сосуда.

Рапамицин может быть включен в стент или фиксирован на стенте с использованием множества способов. В репрезентативном варианте осуществления изобретения рапамицин непосредственно включают в полимерную матрицу и распыляют на наружную поверхность стента. Рапамицин элюируется из полимерной матрицы с течением времени и поступает в окружающую ткань. Рапамицин предпочтительно остается на стенте в течение периода времени, составляющего по меньшей мере от трех дней до примерно шести месяцев, и более предпочтительно, в течение периода времени от семи дней до примерно тридцати дней.

Может использоваться множество неэродируемых полимеров в сочетании с рапамицином. В одном репрезентативном варианте осуществления изобретения рапамицин или другой терапевтический агент может быть включен в пленкообразующий полифторсополимер, включающий определенное количество первого фрагмента, выбранного из группы, состоящей из полимеризованного винилиденфторида и полимеризованного тетрафторэтилена, и некоторое количество второго фрагмента, отличного от первого фрагмента, который подвергается сополимеризации с первым фрагментом, что приводит к образованию полифторсополимера, где второй фрагмент способен обеспечивать твердость или эластомерные свойства полифторсополимера, тогда как относительное количество первого фрагмента и второго фрагмента эффективны в плане создания покрытия и получаемой из него пленки со свойствами, которые являются эффективными для их использования в имплантируемых медицинских устройствах.

Настоящее изобретение относится к полимерным покрытиям, включающим полифторсополимер и имплантируемые медицинские устройства, например к стентам с покрытием из пленки полимерного покрывающего материала в количествах, эффективных для уменьшения тромбоза и/или рестеноза, когда такие стенты используют, например, в процедурах ангиопластики. В контексте настоящего описания полифторсополимер включает такие сополимеры, которые содержат определенное количество первого фрагмента, выбранного из группы, состоящей из полимеризованного винилиденфторида и полимеризованного тетрафторэтилена, а также некоторое количество второго фрагмента, отличного от первого фрагмента, который подвергается сополимеризации с первым фрагментом с получением полифторсополимера, где второй фрагмент способен обеспечивать прочность и эластомерные свойства для полифтосополимера и где относительные количества первого фрагмента и второго фрагментов являются эффективными для создания покрытия и пленки, получаемой из таких сополимеров, со свойствами, которые являются эффективными для их применения в покрытии для имплантируемых медицинских устройств.

Покрытия могут включать фармацевтические или терапевтические агенты, применяемые для уменьшения рестеноза, воспаления и/или тромбоза, и стенты с покрытием из таких материалов могут обеспечивать пролонгированное высвобождение агентов. Пленки, полученные из некоторых полифторсополимерных покрытий согласно настоящему изобретению, обеспечивают физические и механические свойства, необходимые для традиционных покрытий в медицинских устройствах, даже в тех случаях, когда максимальная температура, воздействие которой на покрытия и пленки ограничивается до относительно низких температур. Это особенно важно, когда используют покрытие/пленку для доставки фармацевтических/ терапевтических агентов или лекарственных веществ, которые являются термочувствительными, или когда покрытие наносят на температурочувствительные устройства, такие как катетеры. В том случае, когда воздействие максимальных температур не вызывает проблем, например в том случае, когда термостабильные агенты, такие как итраконазол, включают в состав покрытия, используют термопластические полифторсополимеры с более высокой температурой плавления и, если требуется очень высокая элонгация и адгезия, могут использоваться эластомеры. При желании или при необходимости, полифторэластомеры могут быть сшиты с использованием стандартных способов, описанных, например, в работе Modern Fluoropolymera. (J. Shires ed.), John Wiley & Sons, New York, 1997, pp.77-87.

Настоящее изобретение относится к полифторсополимерам, которые обеспечивают получение усовершенствованных биосовместимых покрытий или носителей для медицинских устройств. Такие покрывающие слои обеспечивают наличие инертных биосовместимых поверхностей, контактирующих с тканью организма млекопитающего, например человека, достаточных для уменьшения рестеноза или тромбоза ими других нежелательных реакций. Поскольку многие из известных покрытий, выполненных из полифторгомополимеров, являются нерастворимыми и/или требуют нагревания при высокой температуре, например, выше, чем примерно сто двадцать пять градусов Цельсия, для получения пленок с адекватными физическими и механическими свойствами с целью использования на имплантирующих устройствах, например стентах, или они не характеризуются достаточной прочностью или эластомерными свойствами, пленки, полученные из полифторсополимеров согласно настоящему изобретению, обеспечивают адекватную адгезию, прочность или эластичность и устойчивость к растрескиванию при их формировании на медицинских устройствах. В некоторых репрезентативных вариантах имеет место ситуация когда устройство подвергается воздействию относительно низких максимальных температур.

Полифторсополимеры, используемые для создания покрытий согласно настоящему изобретению, представляют собой предпочтительно пленкообразующие полмеры, которые имеют молекулярную массу, достаточно высокую, с тем чтобы не быть воскообразными или липкими. Полимеры и пленки, образованные из них, должны предпочтительно удерживаться на стенте и не поддаваться быстрой деформации после осаждения на стенте, но должны смещаться под действием гемодинамических сил. Молекулярная масса полимера должна быть достаточно высокой, с тем чтобы обеспечивать нужную прочность и чтобы пленки, включающие такие полимеры, не слились при обработке или при развертывании стента. В некоторых репрезентативных вариантах покрытие не растрескивается при расширении стента или других медицинских устройств.

Покрытия согласно настоящему изобретению включают полифторсополимеры, определенные выше. Второй фрагмент, полимеризованный с первым фрагментом для получения полифторсополимера, может быть выбран из полимеризованных биосовместимых мономеров, которые обеспечивают получение биосовместимых полимеров, подходящих для имплантации млекопитающему и сохраняющих достаточные эластомерные пленочные свойства с целью их использования в медицинских устройствах, приведенных в настоящем описании. Такие мономеры включают, без ограничения, гексафторпропилен (HFP), тетрафторэтилен (TFE), винилиденфторид, 1-гидропентафторпропилен, перфтор (метилвиниловый эфир), хлортритфорэтилен (CTFE), пентафторпропен, трифторэтилен, гексафторацетон и гексафторизобутилен.

Полифторсополимеры, используемые согласно настоящему изобретению, в типичном случае включают винилиденфторид, сополимеризованный с гексафторпропиленом в массовом соотношении от примерно пятидесяти до примерно девяносто двух массовых процентов винилиденфторида до примерно от пятидесяти к примерно восьмидесяти массовым процентам HFP. Предпочтительно, полифторсополимеры, используемые согласно настоящему изобретению, включают от примерно пятидесяти до примерно восьмидесяти пяти массовых процентов винилиденфторида, сополимеризованного с примерно от пятидесяти до примерно восьмидесяти пяти массовыми процентами HFP. Более предпочтительно, полифторсополимеры включают от примерно пятидесяти пяти до примерно семидесяти массовых процентов винилиденфторида, сополимеризованного с примерно от сорока пяти до примерно тридцати массовыми процентами HFP. Еще более предпочтительно, полифторсополимеры включают от примерно пятидесяти пяти до примерно шестидесяти пяти массовых процентов винилиденфторида, сополимеризованного с примерно от сорока пяти до примерно тридцати пяти массовыми процентами HFP. Такие полифторсополимеры являются растворимыми, в варьирующей степени, в растворителях, таких как диметилацетамид (DMAc), тетрагидрофуран, диметилформамид, диметилсульфоксид и н-метилпирролидон. Некоторые их них растворимы в метилэтилкетоне (МЭК), ацетоне, метаноле и других растворителях, обычно используемых при нанесении покрытия на стандартные имплантируемые медицинские устройства.

Традиционные полифторгомополимеры представляют собой кристаллические вещества, которые трудно наносить в высоких количествах в виде пленок на металлические поверхности без воздействия на покрытия относительно высоких температур, соответствующих температуре плавления (Тпл.) полимера. Повышенные температуры служат для получения пленок, изготавливаемых из таких покрытий на основе PVDF гомополимера, которые демонстрируют достаточную адгезию пленки к устройству и при этом предпочтительно сохраняется достаточная гибкость, с тем чтобы пленка не подвергалась растрескиванию при расширении/сокращении медицинского устройства с нанесенным покрытием. Некоторые пленки и покрытия согласно настоящему изобретению обеспечивают указанные физические и механические свойства или по существу такие свойства, даже в ситуации, когда максимальные температуры, воздействию которых подвергаются покрытия пленки, ниже, чем примерно максимальная заданная температура. Это особенно важно в том случае, когда покрытия/пленки включают фармацевтические или терапевтические агенты или лекарственные вещества, которые являются термочувствительными, например подвергаются химической или физической деградации или другим отрицательным эффектам, индуцируемым нагреванием, или когда покрытие из термочувствительных субстратов в медицинских устройствах подвергается, например, индуцируемой теплом деградации, по составу или по структуре.

В зависимости от конкретного устройства, на которое наносят покрытие и пленки согласно настоящему изобретению, от конкретного варианта использования и требуемого результата применения данного устройства используемые в таких устройствах полифторсополимеры могут быть кристаллическими, полукристаллическими или аморфными.

В том случае, когда устройство не имеет ограничений с точки зрения воздействия повышенных температур, могут использоваться кристаллические полифторсополимеры. Кристаллические полифторсополимеры характеризуются способностью противостоять тенденции к текучести при воздействии натяжения или сил тяжести при температурах выше их температур стеклования (Тg). Кристаллические полифторсополимеры обеспечивают получение более прочных покрытий и пленок, чем их соответствующие полностью аморфные варианты. Дополнительно, кристаллические полимеры характеризуются лучшими смазывающими свойствами и легче поддаются обработке в процессах обжима и переноса, используемых для установки саморасширяющихся стентов, например нитинольных стентов.

Полукристаллические и аморфные полифторсополимеры имеют преимущества в тех ситуациях, когда важно воздействие повышенных температур, например когда термочувствительные фармацевтические или терапевтические агенты включаются в состав покрытия и пленок или когда конструкция устройства, структура и/или варианты его использования препятствуют использованию таких повышенных температур. Полукристаллические полифторсополимерные эластомеры, включающие относительно высокие количества, например, от примерно тридцати до примерно сорока пяти массовых процентов второго фрагмента, например HFP, сополимеризованного с первым фрагментом, например VDF, имеют преимущество, заключающееся в сниженном коэффициенте трения и автоблокировки относительно аморфных полифторсополимерных эластомеров. Такие характеристики могут иметь важное значение для обработки, упаковки и доставки медицинских устройств, покрытых такими полифторсополимерами. Дополнительно, такие полифторсополимерные эластомеры, включающие указанное относительно высокое содержание второго фрагмента, служат для контроля растворимости некоторых агентов, например рапамицина в полимере и, в этой связи, контролируют проницаемость агента через матрицу.

Полифторсополимеры, используемые согласно настоящему изобретению, могут быть получены в рамках различных известных способов полимеризации. Например, методики полимеризации, включающие использование высокого давления, свободнорадикальных полунепрерывных процессов эмульсионной полимеризации, такие как описанные в работе Fluoroelastomers-dependence of relaxation phenomena on compositions, POLYMER 30, 2180, 1989, by Ajroldi, et al., могут быть использованы для получения аморфных полифторсополимеров, где некоторые из них могут представлять собой эластомеры. Дополнительно, могут использоваться свободнорадикальные методы эмульсионной периодической полимеризации согласно настоящему описанию для получения полимеров, которые будут полукристаллическими, даже в том случае, когда включаются относительно высокие уровни второго фрагмента.

Как указывалось выше, стенты могут включать множество материалов и в большом разнообразии их геометрии. Стенты могут быть выполнены из биосовместимых материалов, включая биостабильные и биоабсорбируемые материалы. Подходящие биосовместимые металлы включают, без ограничения, нержавеющую сталь, тантал, сплавы титана (включая нитинол) и сплавы кобальта (включая кобальт-хромоникелевые сплавы). Подходящие не металлические биосовместимые материалы включают, без ограничения, полиамиды, полиолефины (например, полипропилен, полиэтилен и т.п.), неабсорбируемые полиэфиры (например, полиэтилентерефталат) и биоабсорбируемые алифатические полиэфиры (например, гомополимеры и сополимеры молочной кислоты, гликолевой кислоты, лактида, гликолида, пара-диоксанона, триметиленкарбоната, ε-капролактона и их смеси).

Пленкообразующий биосовместимый полимер в качестве покрытий в основном наносят на стент, с тем чтобы снизить локальную турбулентность в токе крови через стент, а также неблагоприятные реакции ткани. Покрытия и пленки, выполненные из них, также могут использоваться для введения фармацевтически активного материала в место расположения размещения стента. В основном, количество полимера в покрытии, наносимом на стент, будет варьировать в зависимости, в числе других возможных параметров, от конкретного полифторсополимера, используемого для получения покрытия, конструкции стента и желательного эффекта данного покрытия. В основном, стент с покрытием будет включать от примерно 0,1 до примерно пятнадцати массовых процентов покрытия, предпочтительно от примерно 0,4 до примерно десяти массовых процентов. Полифторсополимерные покрытия могут наноситься в рамках одной или нескольких стадий нанесения покрытия, в зависимости от количества вносимого полифторсополимера. Могут использоваться различные полифторсополимеры для различных слоев, входящих в состав покрытия стента. Фактически, в некоторых репрезентативных вариантах чрезвычайно полезно использовать разбавленный первый раствор для нанесения покрытия, включающий полифторсополимер в качестве праймера для ускорения адгезии следующего полифторсополимера в слое покрытия, который может включать фармацевтически активные материалы. Отдельные покрытия могут быть получены из различных полифторсополимеров.

Соответственно, может наноситься верхнее покрытие для того, чтобы задержать высвобождение фармацевтического агента, или может использоваться матрица для доставки другого фармацевтически активного материала. Слоистость покрытия может использоваться для того, чтобы разделить на стадии процесс высвобождения лекарственного вещества, или для контроля высвобождения различных агентов, помещенных в различные слои.

Смеси полифторсополимеров могут также использоваться для контроля скорости высвобождения различных агентов или для обеспечения желательного баланса свойств покрытия, например эластичности, прочности и т.п., а также параметров доставки лекарственного вещества, например профиля высвобождения. Полифторсополимеры с различной растворимостью в растворителях могут использоваться для создания других полимерных слоев, которые могут использоваться для доставки других лекарственных веществ или для контроля профиля высвобождения лекарственного вещества. Так, например, полифторсополимеры, включающие 85,5/14,5 (масс./масс.) поли (винилиденфторид/HFP) и 60,6/39,4 (масс./масс.) поли(винилиденфторид/НГР), оба, растворимы в DMAc. Однако только 60,6/39,4 PVDF полифторсополимер растворим в метаноле. Соответственно, первый слой из 85,5/14,5 PVDF полифторсополимера, включающий лекарственное вещество, может использоваться для нанесения на него верхнего покрытия из 60,6/39,4 PVDF полифторсополимера, выполненного с использованием метанольного растворителя. Верхнее покрытие может использоваться для задержки доставки лекарственного средства из лекарственного вещества, содержащегося в первом слое. Альтернативно, второй слой может включать другое средство для обеспечения последовательной доставки лекарственного вещества. Могут быть обеспечены множественные слои разных лекарственных средств посредством чередования слоев: вначале первого полифторсополимера, затем второго полифторсополимера. Как это очевидно специалистам в данной области, могут использоваться различные методики наслаивания для достижения желательной доставки лекарственного вещества.

Покрытия могут быть созданы при смешивании одного или нескольких терапевтических агентов с полифторсополимерными покрытиями в смеси, используемой для покрытия. Терапевтический агент может присутствовать в виде жидкости, тонко измельченного твердого вещества или в виде любой другой подходящей физической формы. Необязательно смесь для покрытия может включать одну или несколько добавок, например нетоксичные вспомогательные вещества, такие как разбавители, носители, эксципиенты, стабилизаторы и т.п. Другие подходящие добавки могут быть введены в состав композиции вместе с полимером и фармацевтически активным агентом или соединением. Так, например, гидрофильный полимер может быть добавлен к биосовместимому гидрофобному покрытию для модификации профиля высвобождения или гидрофобный полимер может быть добавлен к гидрофильному покрытию для модификации профиля высвобождения. Один пример может включать добавление гидрофильного полимера, выбранного из группы, состоящей из полиэтиленоксида, поливинилпирролидона, полиэтиленгликоля, карбоксиметилцеллюлозы и гидроксиметилцеллюлозы к полифторсополимерному покрытию для модификации профиля высвобождения. Соответствующие относительные количества могут быть определены путем мониторинга профилей высвобождения in vitro и/или in vivo данных терапевтических агентов.

Наилучшие условия для нанесения покрытия включают условия, когда полифторсополимер и фармацевтический агент имеют общий растворитель. Такая ситуация обеспечивает возможность нанесения влажного покрытия, представляющего собой истинный раствор. Менее желательной, но все еще применимой является ситуация, когда покрытие содержит терапевтический агент в виде твердой дисперсии в растворе полимера в растворителе. В условиях диспергирования следует принимать меры предосторожности для гарантии того, что размер частиц диспергированного фармацевтического порошка, как размер первоначального порошка, так и размер его агрегатов и агломератов, является достаточно малым, с тем чтобы не возникало неровностей в поверхности покрытия или чтобы не закупоривать щели стента, которые необходимо оставлять по существу свободными от покрытия. В тех случаях, когда дисперсию наносят на стент и требуется повысить гладкость поверхности пленочного покрытия или требуется гарантия того, что все частицы лекарственного вещества инкапсулируются в полимер, или в тех случаях, когда скорость высвобождения лекарственного вещества должна быть замедлена, используют прозрачное (только из полифторсополимера) верхнее покрытие из того же полифторсополимера, который служит для обеспечения пролонгированного высвобождения лекарственного вещества, или наносят другой полифторсополимер, который дополнительно ограничивает диффузию лекарственного вещества из покрытия. Верхнее покрытие может быть нанесено методом покрытия погружением с помощью бородка для очищения щелей. Этот метод описан в патенте США No.6153252. Другие способы нанесения верхнего покрытия включают нанесение покрытия в процессе вращения и распылительное покрытие. Нанесение покрытие методом погружения в случае нанесения верхнего покрытия может вызвать проблемы, если лекарственное вещество очень хорошо растворимо в растворителе для покрытия, который вызывает набухание полифторсополимеров и раствор прозрачного покрытия действует как сток нулевой концентрации, и будет перерастворять прежде осажденное лекарственное вещество. Время, затраченное на процесс погружения, должно быть ограничено, с тем чтобы лекарственное средство не экстрагировалось с поступлением в зону без лекарственного вещества. Сушка должна быть быстрой, с тем чтобы ранее осажденное лекарственное вещество полностью не диффундировало в верхнее покрытие.

Количество терапевтического агента будет зависеть от конкретного используемого лекарственного вещества и от медицинского состояния, подлежащего лечения. В типичном случае количество лекарственного вещества составляет от 0,001 процента до примерно семидесяти процентов от общей массы покрытия, более типично от примерно 0,001 процента до примерно шестидесяти процентов от общей массы покрытия. Возможно также, что лекарственное вещество может составлять столь малое значение, как 0,0001 процента от общей массы покрытия.

Количество и тип полифторсополимеров, используемых в пленочном покрытии, включающем фармацевтический агент, будет варьировать, в зависимости от желательного профиля высвобождения и количества используемого лекарственного вещества. Указанный продукт может содержать смеси одинаковых или разных полифторсополимеров, имеющих разные значения молекулярных масс для обеспечения желательного профиля высвобождения или подходящих для данной композиции.

Полифторсополимеры могут высвобождать диспергированные лекарственные вещества путем диффузии. Это может привести к пролонгированной доставке (в течение примерно от одного до двух тысяч часов, предпочтительно от двух до восьмисот часов) эффективных количеств (0,001 мкг/см²/мин - 1000 мкг/см²/мин) лекарственного вещества. Дозировка может быть откорректирована применительно к субъекту, подлежащему лечению, применительно к тяжести поражения, с учетом решения лечащего врача и т.п.

Индивидуальные композиции лекарственных веществ и полифторсополимеры могут быть протестированы на соответствующих моделях in vitro и in vivo с точки зрения оценки достижения желательного профиля высвобождения лекарственного вещества. Например, лекарственное вещество может быть введено в состав композиции с полифторсополимером или смесью полифторсополимеров, нанесенных в виде покрытия на стент и помещенных в перемешиваемую или циркулирующую жидкую систему, например в 25-процентный этанол в воде. Образцы с циркулирующей жидкостью могут быть отобраны для определения профиля высвобождения (например, по процедуре ВЭЖХ анализа, УФ анализа или с использованием радиоактивно меченых молекул). Высвобождение фармацевтического соединения из покрытия стента во внутреннюю стенку просвета может быть смоделировано на соответствующей системе животных. Профиль высвобождения лекарственного вещества может быть далее отслежен с использованием соответствующих методов, таких как отбор образцов в конкретные временные точки и анализ образцов для оценки концентрации лекарственного вещества (с использованием процедуры ВЭЖХ для определении концентрации лекарственного вещества). Тромбообразование может быть смоделировано на животных моделях с использованием методов визуализации тромбоцитов, описанных в работе Hanson и Harker, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:3184-3188 (1988). После этой или аналогичных процедур любой специалист со средним уровнем знаний в данной области сможет изготовить множество композиций для нанесения в виде покрытия на стент.

Покрытие и пленки согласно настоящему изобретению, несмотря на то, что это не является необходимостью согласно настоящему изобретению, могут быть сшиты при нанесении на медицинские устройства. Сшивка может производиться с использованием любых известных технологий сшивания, таких как химический метод, нагревание или световая обработка. Дополнительно, могут использоваться инициаторы и усилители сшивки там, где это применимо и рационально. В тех репрезентативных вариантах, где используются сшитые пленки, включающие фармацевтические агенты, процедура отверждения может ускорить диффузию лекарственного вещества из покрытия. Сшитые полифторсополимерные пленки и покрытия согласно настоящему изобретению также могут использоваться без лекарственного вещества для модификации поверхности имплантируемых медицинских устройств.

ПРИМЕРЫ

Пример 1:

В качестве возможных покрытий для стентов рассматривают PVDF гомополимер (Solef® 1008 от компании Solvay Advanced Polymers, Houston, TX, Тпл. примерно 175°С) и полифторсополимеры поли(винилиденфторид/НРР), в соотношении 92/8 и 91/9 массовых процентов винилиденфторид/HFP, по результатам определения в рамках F¹⁹ ЯМР, соответственно, NMR, (например, Solef® 11010 и 11008, Solvay Advanced Polymers, Houston, TX, Тпл. примерно 159 градусов Цельсия и 160 градусов Цельсия, соответственно).

Указанные полимеры растворимы в растворителях, таких как, без ограничения, DMAc, N,N-диметилформамид, (ДМФ), диметилсульфоксид, (ДМСО), N-метилпирролидон (NMP), тетрагидрофуран (ТГФ) и ацетон. Полимерные покрытия получают путем растворения полимера в ацетоне с использованием 5%, в качестве праймера, или путем растворения полимера в смеси DMAc/ацетон (50/50) с использованием тридцати массовых процентов в качестве верхнего покрытия. Покрытия, которые наносят на стенты путем погружения и сушат при температуре 60 градусов Цельсия на воздухе в течение нескольких часов, с последующей сушкой при температуре 60 градусов С в течение трех часов в вакууме <100 мм Нg, приводит к образованию белых пенистых пленок. При нанесении, такие пленки плохо прилипают к стенту и отслаиваются, указывая на то, что они слишком хрупкие. Когда стенты покрывают таким образом, их нагревают до температуры свыше 175 градусов С, то есть выше температуры плавления полимера, при этом образуется прозрачная прилипающая пленка. Соответственно, при нанесении покрытия требуется применение высоких температур, например выше температуры плавления полимера, для получения пленок высокого качества. Как указывалось выше, высокотемпературная обработка неприемлема в случае большинства лекарственных соединений из-за их термочувствительности.

Пример 2:

Оценивают полифторсополимер (Solef® 21508), включающий 85,5 массовых процентов винилиденфторида, сополимеризованного с 14,5 массовых процентов HFP по данным анализа F¹⁹ ЯМР. Данный полимер отличается меньшей кристаллической структурой, чем полифторгомополимер и сополимеры, описанные в примере 1. Он также имеет сниженную точку плавления, которая, по сообщениям, составляет около 133 градусов С. И снова наносят покрытие, включающее примерно двадцать массовых процентов полифторсополимера из раствора полимера в 50/50 DMAc/MEK. После сушки (на воздухе) при 60 градусах С в течение нескольких часов и затем при температуре 60 градусов С в течение трех часов в вакууме при давлении <100 mtorr Нg, получают прозрачные прилипающие пленки. При этом устраняется необходимость применения высокотемпературной обработки для получения пленок высокого качества. Получают при этом покрытия более гладкие и с лучшими прилипающими свойствами, чем пленки, получаемые согласно процедуре примера 1. Некоторые покрытые стенты, которые подвергались расширению, демонстрируют некоторую степень уменьшения адгезии и «расцвечивания», поскольку пленки выходят из металла. Где это необходимо, может быть проведена модификация покрытий, содержащих такие сополимеры, например, путем добавления пластификаторов или аналогичных материалов к композициям покрытия. Пленки, полученные из таких покрытий, могут использоваться для нанесения покрытия на стенты и другие медицинские устройства, в частности, в том случае, когда такие устройства не подвергаются расширению до уровней, свойственных стентам.

Указанный выше процесс нанесения покрытия повторяют и в этом случае с нанесением покрытия, включающего 85,5/14,6 (масс./масс.) (винилиденфторид/HFP) и примерно тридцать массовых процентов рапамицина (Wyeth-Ayerst Laboratories, Philadelphia, PA) относительно общей массы твердых веществ покрытия. Получают прозрачные пленки, которые изредка растрескиваются или шелушатся при расширении стентов с покрытием. Считается, что включение пластификаторов и аналогичных материалов в композицию покрытия приводит к образованию покрытий и пленок, используемых в стентах и других медицинских устройствах, которые не подвергаются таким процессам растрескивания и отслоения.

Пример 3:

Исследуют полифторсополимеры с более высоким содержанием HFP. Данная серия полимеров не относится к полукристаллическим, но, скорее, рассматриваются в качестве эластомеров. Одним таким сополимером является Fluorel^тм FC2261Q (от компании Dyneon, 3М-Hoechst Enterprise, Oakdale, MN), представляющий собой 60,6/39,4 (масс./масс.) сополимер винилиденфторида/HFP. Несмотря на то, что данный сополимер имеет значение Тg ниже комнатной температуры (Тg - минус двадцать градусов С), он не обладает клейкостью при комнатной температуре или даже при температуре шестьдесят градусов С. Данный полимер не характеризуется заметной кристаллической структурой при определении по процедуре дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) или при широкоугольной дифракции рентгеновских лучей. Пленки, полученные на стентах, описанных выше, представляют собой не клейкие, прозрачные пленки, которые расширяются без каких-то неожиданных сложностей при их расширении.

Указанный выше процесс нанесения покрытия повторяют, и при этом на пленки наносят покрытия, включающие 60,6/39,4 (масс./масс.) (винилиденфторид/HFP) и примерно девять, тридцать и пятьдесят массовых процентов рапамицина ((Wyeth-Ayerst Laboratories, Philadelphia, PA) относительно общей массы твердых веществ в покрытии, соответственно. Покрытия, включающие примерно девять и тридцать массовых процентов рапамицина, обеспечивают получение белых, прилипающих прочных пленок, которые расширяются без проблем на стенте. Включение пятидесяти процентов лекарственного вещества таким же способом приводит к некоторым потерям адгезии при расширении.

Изменения в сомономерной композиции полифторсополимера могут также повлиять на природу твердого состояния покрытия после сушки. Так, например, полукристаллический сополимер Solef® 21508, содержащий 85,5 процентов винилиденфторида, полимеризованного с 14,5 массовыми процентами HFP, образует гомогенные растворы с содержанием примерно тридцати процентов рапамицина (масса лекарственного вещества, разделенная на общую массу твердых веществ, например лекарственное вещество плюс сополимер) в DMAc и 50/50 DMAc/MEK. После сушки пленки (при температуре 60 градусов С в течение 16 часов, после этого при температуре 60 градусов С в течение 3 часов в вакууме при 100 мм Нg) получают прозрачное покрытие, включающее твердый раствор лекарственного вещества в полимере. И, наоборот, когда аморфный сополимер Fluorel^тм FC2261Q, PDVF/HFP при 60,6/39,5 (масс./масс.) образует аналогичный 30-процентный раствор рапамицина в DMAc/MEK и подвергается аналогичной сушке, получают белую пленку, в которой отмечаются раздельные фазы лекарственного вещества и полимера. Указанная вторая пленка, содержащая лекарственное вещество, значительно более медленно высвобождает лекарственное вещество в тесте in vitro с использованием 25-процентного раствора этанола в воде, чем указанная ранее прозрачная пленка из кристаллического Solef® 21508. Рентгеновский анализ обеих пленок показывает, что указанное лекарственное вещество присутствует в некристаллической форме. Слабая или очень низкая растворимость лекарственного вещества в сополимере, содержащем высокие количества HFP, замедляет проникновение лекарственного вещества через тонкое пленочное покрытие. Проницаемость определяют со скоростью диффузии диффундирующих материалов (в данном случае лекарственного вещества) через пленку (сополимер) и растворимостью лекарственного вещества в пленке.

Пример 4:

Результаты оценки высвобождения in vitro рапамицина из покрытия

На фиг.3 приведена графическая иллюстрация данных, полученных для 85,5/14,5 винилиденфторид/HFP полифторсополимера, где показана фракция высвобожденного лекарственного вещества в виде функции времени, при этом верхнее покрытие не включено. На фиг.4 проиллюстрированы графические данные, полученные для того же самого полифторсополимера, на который было нанесено верхнее покрытие и где показано, что наибольший эффект по скорости высвобождения достигается при наличии прозрачного верхнего покрытия. Как показано на чертеже, ТС150 относится к устройству, включающему сто пятьдесят пять микрограмм верхнего покрытия, ТС235 относится к двумстам тридцати пяти микрограммам верхнего покрытия и т.п. Указанные стенты перед нанесением верхнего покрытия содержат в среднем семьсот пятьдесят микрограмм покрытия, включающего тридцать процентов рапамицина. На фиг.5 графически проиллюстрированы данные для 60,6/39,4 винилиденфторид/HFP полифторсополимера, где показаны фракция высвобожденного лекарственного вещества в виде функции времени и где продемонстрирован выраженный контроль скорости высвобождения из пленки в отсутствие верхнего покрытия. Высвобождение контролируется уровнем внесенного лекарственного вещества в пленку.

Пример 5:

Кинетика высвобождения in vivo в стенте рапамицина из поли(VDF/НFР)

За двадцать четыре часа до проведения хирургического вмешательства девяти новозеландским белым кроликам (2,5-3,0 кг), поддерживаемым на нормальной диете, дают аспирин, затем непосредственно перед хирургическим вмешательством и в течение оставшегося периода исследования. К моменту хирургического вмешательства животных подвергают премедикации ацепромазином (0,1-0,2 кг) и анестезируют с использованием смеси кетамина/ксилазина (40 мг/кг и 5 мг/кг, соответственно). Животным вводят однократную дозу гепарина в ходе всей процедуры (150 МЕ/кг, в/в.)

Проводят артериэктомию правой общей сонной артерии, в сосуд вставляют 5 F катетерный интродьюсер (Cordis, Inc.) и фиксируют с помощью лигатуры. Инъецируют йодный контрастный агент для визуализации правой общей сонной артерии, плечеголовного ствола и дуги аорты. Вставляют направляющий проводник (0,014 дюйм/180 см, Cordis, Inc.) с помощью интродьюсера и последовательно устанавливают в каждую повздошную артерию, в участке, где артерия имеет диаметр, близкий к 2 мм, с использованием ангиографического картирования, проведенного ранее. Два стента, покрытых пленкой из поли(VDF/НFР):(60,6/39,4) с содержанием тридцати процентов рапамицина, развертывают в организме каждого животного и, где это возможно, по одному в каждой повздошной артерии с использованием баллона размером 3,0 мм и проводят надувание до 8-10.ATM в течение тридцати секунд, затем с одним одноминутным интервалом и проводят вторую процедуру надувания до 8-10 ATM в течение тридцати секунд. Проводят последующую ангиографию обеих повздошных артерий для подтверждения корректного развертывания стента в нужном положении.

В конце данной процедуры лигируют сонную артерию и кожу зашивают 3/0 викриловым швом с использованием однослойного однородного шва. Животным вводят буторфанол (0,4 мг/кг, п/к) и гентамицин (4 мг/кг, в/м).

После восстановления животных возвращают в их клетки и обеспечивают свободный доступ к пище и воде.

В связи с ранними летальными исходами и трудностями в проведении хирургического вмешательства, двух животных не использовали в данном анализе. Стентированные сосуды отбирают у оставшихся семи животных в следующие временные точки: один сосуд (одно - животное) через десять минут после имплантации; шесть сосудов (шесть животных) в период времени от сорока минут до двух часов после имплантации (в среднем, 1,2 часа); два сосуда (два животных) через три дня после имплантации; и два сосуда (одно животное) через семь дней после имплантации. У одного животного к двум часам стент удалили из аорты, а не из повздошной артерии. При удалении артерии осторожно поправляют на проксимальном и дистальном концах стента. Далее сосуды аккуратно отсоединяют от стента, промывают для удаления остаточной крови и стент и сосуды сразу замораживают, заворачивают по отдельности в фольгу, этикетируют и хранят в замороженном состоянии при температуре минус восемьдесят градусов С. После отбора всех образцов сосуды и стент замораживают, транспортируют и далее анализируют для определения содержания рапамицина в ткани и полученные результаты представлены на фиг.4.

Пример 6: Очистка полимера

Сополимер Fluorel^тм FC2261Q растворяют в МЕК в концентрации примерно десять массовых процентов и промывают в 50/50 смеси этанола/воды при соотношении 14:1 этанол/вода - раствор МЕК. Полимер осаждают и отделяют от фазы растворителя центрифугированием. Затем полимер снова растворяют в МЕК и повторяют процедуру промывки. Полимер сушат после каждой стадии промывки при температуре шестьдесят градусов С в вакуумной печи (<200 mtorr) в течение ночи.

Пример 7: Тестирование in vivo стентов с покрытием в коронарных артериях свиньи

Стенты CrossFlex® (доступные от Cordis, Johnson & Johnson Company) покрывают сополимером Fluorel™ FC2261Q PVDF в виде, соответствующем полученному, и очищенным полифторсополимером согласно примеру 6, с использованием стратегии глубокого нанесения и поверхностного нанесения. Стенты с покрытием стерилизуют с использованием этиленоксида и в рамках стандартного цикла нанесения. Стенты с покрытием и металлические стенты без покрытия (контроли) имплантируют в коронарные артерии свиньи, где они остаются на двадцать восемь дней.

Проводят ангиографию животных при имплантации и через двадцать восемь дней. Результаты ангиографии показывают, что контрольный, не содержащий покрытия стент, демонстрирует примерно двадцать один процент рестеноза. Полифторсополимер в виде «при получении» демонстрирует примерно 26 процентов рестеноза (что эквивалентно контролю) и промытый сополимер демонстрирует примерно 12,5 процентов рестеноза.

Результаты гистологического исследования показывают площадь неоинтимы через двадцать восемь дней, равную 2,89+0,2, 3,57±0,4 и 2,75+0,3, соответственно, для простого металлического контроля, для неочищенного сополимера и для очищенного сополимера.

Поскольку рапамицин действует при поступлении в окружающую ткань, он предпочтительно фиксируется только на поверхности стента, вступая в контакт с одной тканью. В типичном случае только наружная поверхность стента контактирует с тканью. Соответственно, в одном репрезентативном варианте осуществления изобретения только наружная поверхность стента покрывается рапамицином.

Система кровообращения в нормальных условиях является замкнутой системой, что предотвращает потерю крови в процессе повреждения, которая может быть жизнеугрожающей. В типичном случае все, хотя в основном жизнеугрожающие кровотечения, быстро останавливаются в ходе процесса, известного как гемостаз. Гемостаз осуществляется в ходе нескольких стадий. При сильном кровотечении гемостаз представляет собой сочетание событий, включающих агрегацию тромбоцитов и образование фибрина. Агрегация тромбоцитов ведет к снижению притока крови за счет образования клеточной пробки, а каскад биохимических стадий приводит к образованию фибринового сгустка.

Фибриновые сгустки, указанные выше, образуются в ответ на повреждение. Имеется несколько условий, при которых образование кровяного сгустка или свертывание крови в специфической области может создать риск для здоровья. Так, например, в ходе чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики эндотелиальные клетки в артериальной стенке в типичном случае повреждаются, что открывает субэндотелиальные клетки для воздействия. Тромбоциты прилипают к таким обнаженным клеткам. Агрегирующие тромбоциты и поврежденная ткань инициируют дальнейший биохимический процесс, который приводит к свертыванию крови. Тромбоциты и фибриновые кровяные сгустки могут препятствовать нормальному току крови в таких критических зонах. Соответственно, имеется потребность контролировать свертывание крови в ходе различных медицинских процедур. Соединения, которые препятствуют свертыванию крови, носят название антикоагулянты. По существу, антикоагулянт представляет собой ингибитор образования или функции тромбина. Указанные соединения включают лекарственные вещества, такие как гепарин и гирудин. В контексте настоящего описания гепарин включает все прямые или опосредованные ингибиторы тромбина или фактор Ха.

Гепарин, помимо его эффективности в качестве антикоагулянта, так же, как было продемонстрировано, ингибирует рост гладкомышечных клеток in vivo. Таким образом, гепарин может эффективно использоваться в сочетании с рапамицином при лечении сосудистого заболевания. По существу, сочетание рапамицина и гепарина может ингибировать рост гладкомышечных клеток за счет двух разных механизмов, дополнительно к тому, что гепарин действует в качестве антикоагулянта.

В связи с полифункциональной химией своего действия, гепарин может быть иммобилизован или фиксирован на стенте в рамках множества способов. Так, например, гепарин может быть иммобилизован на множество поверхностей с использованием различных методик, включающих методы фотосшивки, описанных в патентах США №№3959078 и 4722906, зарегистрированных Guire et а1., и патентах США №№5229172; 5308641; 5350800 и 5415938, зарегистрированных Cahalan et а1. С использованием гепаринизированных поверхностей также было достигнуто контролируемое высвобождение из полимерной матрицы, например из силиконового каучука, как описано в приведенных выше патентах США IMP 5837313; 6099562 и 6120536, зарегистрированных Ding et а1.

В отличие от рапамицина, гепарин действует на циркулирующие в крови белки и для гепарина нужен лишь контакт с кровью для проявления его эффективности. Соответственно, если его использовать в сочетании с медицинскими устройствами, такими как стент, было бы предпочтительно, чтобы он контактировал с кровью только на одной стороне. Так, например, если гепарин будет вводиться через стент, он должен находиться только на внутренней поверхности стента для достижения эффективности.

В репрезентативном варианте осуществления настоящего изобретения стент может использоваться в сочетании с рапамицином и гепарином для лечения сосудистого заболевания. В рамках такого репрезентативного варианта гепарин иммобилизуют на внутренней поверхности стента, с тем, чтобы он вступал в контакт с кровью, а рапамицин иммобилизируют на наружной поверхности стента, с тем чтобы он вступал в контакт с окружающей тканью. На фиг.7 показан поперечный разрез нити 102 из стента 100, проиллюстрированного на фиг.1. Как показано на иллюстрации, на участок 102 нанесен гепарин 108 со стороны внутренней поверхности 110 и рапамицин 112 со стороны его наружной поверхности 114.

В альтернативном репрезентативном варианте осуществления изобретения стент может включать гепариновый слой, иммобилизованный на его внутренней поверхности, а рапамицин и гепарин - на его внешней поверхности. При использовании имеющихся в настоящее время методик нанесения покрытия, гепарин будет демонстрировать тенденцию к образованию более сильной связи с поверхностью, на которой его иммобилизируют, чем рапамицин. Соответственно, может быть разумно вначале иммобилизовать рапамицин с наружной стороны стента и затем иммобилизовать слой гепарина на слое рапамицина. В таком варианте осуществления изобретения рапамицин будет более надежно фиксирован на стенте и при этом он все еще эффективно будет элюироваться из полимерной матрицы через гепарин и соответствующую ткань. На фиг.8 проиллюстрирован поперечный разрез участка 102 стента 101, проиллюстрированного на фиг.1. Как показано на чертеже, нить 102 содержит покрытие гепарина 108 на внутренней поверхности 110 и рапамицина 112 и гепарина 108 на его наружной поверхности 114.

В настоящее время доступно множество способов для иммобилизации, например, по механизму захвата или ковалентного связывания через эродируемую связь гепаринового слоя со слоем рапамицина. Например, гепарин может быть нанесен на верхний слой полимерной матрицы. В других вариантах различные формы гепарина могут быть непосредственно иммобилизованы на верхнем покрытии полимерной матрицы, например, как показано на фиг.9. Как видно из приведенного чертежа, гидрофобный гепариновый слой 116 может быть иммобилизован на слое верхнего покрытия 118 относительно рапамицинового слоя 112. Используют гидрофобную форму гепарина, поскольку рапамициновое и гепариновое покрытия не совместимы по методике нанесения покрытия. Рапамицин вносят по процедуре, включающей органический растворитель, тогда как гепарин в его нативной форме вносят по процедуре водного покрытия.

Как указывалось выше, рапамициновое покрытие может быть нанесено на стент путем погружения, распыления или нанесения покрытия в процессе вращения и/или с использованием любого сочетания таких методик. При этом могут использоваться различные полимеры, например, как указывалось выше, могут использоваться поли(этилен-ко-винилацетат) и полибутилметакрилатные смеси. Могут также использоваться другие полимеры, включающие, без ограничения, например, поливинилиденфторид-ко-гексафторпропилен и полиэтилбутилметакрилат-ко-гексилметакрилат. Как указывалось выше, может быть нанесен барьерный слой или верхнее покрытие для модуляции характера растворения рапамицина из полимерной матрицы. В репрезентативном варианте осуществления изобретения, описанном выше, тонкий слой гепарина наносят на поверхность полимерной матрицы. Поскольку указанные полимерные системы являются гидрофобными и несовместимыми с гидрофильным гепарином, могут потребоваться соответствующие модификации поверхности.

Нанесение гепарина на поверхность полимерной матрицы может проводиться различными способами и с использованием разных биосовместимых материалов. Так, например, в одном варианте осуществления изобретения полиэтиленимин может быть нанесен на стенты в виде водного или спиртового раствора с соблюдением осторожности, с тем чтобы не вызвать деградации рапамицина (например, при рН<7 и при низкой температуре), после чего наносят гепаринат натрия в водном или спиртовом растворе. Такой метод поверхностного нанесения может включать модификации ковалентно связанного гепарина на полиэтиленимине согласно процедурам химии амидов (с использованием карбодиимидного активатора, например EDC) или в рамках восстановительного аминирования (с использованием CBAS-гепарина и натрий-цианборгидрида для достижения связывания). В другом репрезентативном варианте осуществления изобретения гепарин может быть подвергнут фотосшивке на поверхности, если он содержал привитые соответствующим образом фотоинициирующие фрагменты. При использовании такой модифицированной гепариновой композиции на ковалентной поверхности стента световое воздействие будет вызывать сшивку и иммобилизацию гепарина на покрытой поверхности. В еще одном репрезентативном варианте осуществления изобретения гепарин может быть подвергнут комплексообразованию с гидрофобными четвертичными солями аммония, что придает молекулам способность растворяться в органических растворителях (например, в гепаринате бензалкония, гепаринате троидодецилметиламмония). Такая композиция гепарина может быть совместима с гидрофобным рапамициновым покрытием и может наноситься непосредственно на поверхностное покрытие или в составе композиции рапамицин/гидрофобный полимер.

Важно отметить, что стент, описанный выше, может быть получен на основе любого множества материала, включая различные металлы, полимерные материалы и керамические материалы. Соответственно, могут использоваться различные методики для иммобилизации различных лекарственных веществ, агентов и соединений, указанных выше. Конкретно, дополнительно к полимерным матрицам, описанным выше, могут также использоваться биополимеры. Биополимеры могут быть в основном классифицированы как природные полимеры, тогда как указанные выше полимеры могут рассматриваться как синтетические полимеры. Репрезентативные биополимеры, которые при этом могут использоваться, включают агарозу, альгинат, желатин, коллаген и эластин. Дополнительно, лекарственные вещества, агенты или соединения могут использоваться в сочетании с другими медицинскими устройствами для чрескожной доставки, такие как трансплантаты и профузионные баллоны.

В рамках сочетанного применения, кроме антипролиферативных и антикоагулянтных соединений, могут использоваться противовоспалительные соединения. Одним примером такого сочетания является добавление противовоспалительного кортикостероида, такого как дексаметазон, к антипролиферативному средству, такому как рапамицин, кладрибин, винкристин, таксол, или к донору оксида азота и к антикоагулянту, такому как гепарин. Такая сочетанная терапия может приводить к улучшенному терапевтическому результату, например к меньшей пролиферации, а также к снижению воспаления, стимула для пролиферации, в сравнении с вариантом использования каждого агента в отдельности. Доставка стента, включающего антипролиферативное средство, антикоагулянт и противовоспалительное средство, в поврежденный сосуд, будет обеспечивать дополнительный терапевтический эффект, связанный с ограничением степени локальной пролиферации гладкомышечных клеток, снижением стимула к пролиферации, например воспаления и снижения эффекта свертывания крови, что повышает рестеноз-ограничивающее действие стента.

В других репрезентативных вариантах осуществления настоящего изобретения ингибитор фактора роста или ингибитор сигнальной трансдукции цитокина, такой как ингибитор R115777 или ингибитор Р38-кинаэы RWJ67657, или ингибитор тирозинкиназы, такой как тирфозин, может быть объединен с антипролиферативным агентом, таким как таксол, винкристин или рапамицин с тем, чтобы пролиферация гладкомышечных клеток подвергалась ингибированию в соответствии с разными механизмами. Альтернативно, антипролиферативный агент, такой как таксол, винкристин или рапамицин, может быть объединен с ингибитором синтеза внеклеточной матрицы, таким как галофугинон. В указанных выше случаях агенты, функционирующие в соответствии с разными механизмами, могут действовать синергически в направлении снижения пролиферации гладкомышечных клеток и сосудистой гиперплазии. Настоящее изобретение также относится к другим сочетаниям двух или более таких лекарственных агентов. Как указывалось выше, такого рода лекарственные вещества, агенты или соединения могут вводиться системно, могут вводиться локально, с помощью катетерного введения лекарственного вещества, или могут быть изготовлены для целей введения с поверхности стента, или могут вводиться в виде сочетания системной и локальной терапии.

В дополнение к указанным выше антипролиферативным, противовоспалительным средствам и антикоагулянтам, в сочетании с медицинскими устройствами могут использоваться другие лекарственные вещества, агенты или соединения. Так, например, могут использоваться иммуносупрессоры, в отдельности или в сочетании с другими лекарственными веществами, агентами или соединениями. Также с помощью медицинского устройства может проводиться генная терапия с использованием соответствующих механизмов доставки, таких как модифицированные гены (нуклеиновые кислоты, включающие рекомбинантную ДНК) в вирусных векторах и в невирусных генных векторах, таких как плазмиды, которые могут вводиться локально. Кроме того, настоящее изобретение также может использоваться в рамках клеточной терапии.

В дополнение ко всем другим указанным лекарственным веществам, агентам, соединениям и модифицированным генам, указанным выше, химические агенты, которые не относятся к обычно используемым терапевтически или биологически активным веществам, могут использоваться в сочетании с настоящим изобретением. Такие химические агенты, обычно рассматриваемые как пролекарства, представляют собой агенты, которые становятся биологически активными при их введении в живой организм, за счет действия одного или нескольких механизмов. Указанные механизмы включают добавление соединений, поставляемых организмом, или расщепления соединений за счет агентов, вызванных другим агентом, поставляемым организмом. В типичном случае пролекарства в большей степени абсорбируются организмом. Кроме того, пролекарства могут также обеспечивать некоторую дополнительную меру, определяющую время высвобождения.

Как указывалось выше, рапамицин может использоваться в отдельности или в сочетании с одним или несколькими лекарственными средствами, агентами и/или соединениями для предупреждения рестеноза после повреждения сосудов.

Гистоновые белки являются частью клеточного хроматина, который способствует структурированию ДНК и транскрипции генов. Существует несколько гистоновых белков, каждый из которых при экспрессии несет положительный заряд, позволяющий взаимодействовать с анионной ДНК. Указанные гистоновые белки формируют нуклеосомные субъединицы, вокруг которых скручивается ДНК. Химическая модификация гистонов за счет ацетилирования/деацетилирования ацетилтрансферазой и деацетилазой, а также другие посттрансляционные модификации позволяют регулировать размер гистоновых белков и, следовательно, доступность ДНК для ферментов транскрипции. В покоящихся клетках генная транскрипция, по меньшей мере частично, регулируется балансом процессов ацетилирования (включение транскрипции) и деацетилирования (выключение транскрипции) гистоновых белков, которые связываются с ДНК. В этой связи, за счет воздействия на баланс между ацетилированием и деацетилированием можно влиять на генную транскрипцию и, следовательно, клеточную пролиферацию, поскольку клеточные пути зависят в значительной мере от генной транскрипции. Гистоновая деацетилаза состоит из двух основных классов: RРd3-подобные и Hdal-подобные белки.

Другие лекарственные вещества, агенты или соединения, которые могут использоваться, включают другие ингибиторы деацетилазы гистонов, которые включают трихостатин А, его аналоги и производные, а также аналогичные агенты. Указанные агенты включают короткоцепочечные жирные кислоты, такие как бутират, фенилбутират и вальпроат, гидроксамовые кислоты, такие как трихостатины, SAHA и его производные, оксамфлатин, АВНА, скриптаид, пироксамид и пропенамиды, эпоксикетонсодержащие циклические тетрапептиды, такие как трапоксины, НС-токсины, хламидоцин, дигетеропептин, WF-3161 и Суl-1 и Су1-2, не содержащие эпоксикетон циклические тетрапептиды, такие как FR901228 и апицидин, бензамиды, такие как MS-275 (MS-27-275), CI-994 и другие аналоги бензамида, а также различные другие структуры, такие как депудецин и серосодержащие органические соединения.

Трихостатин А представляет собой ингибитор деацитилазы гистонов, который останавливает пролиферацию опухолевых клеток, преимущественно в G1 и G2 фазах клеточного цикла. G1 30 и G2 фазы клеточного цикла представляют собой фазы, характеризующиеся наличием транскрипции генов. Антипролиферативная активность и точка остановки клеточного цикла для трихостатина А были охарактеризованы в основном в линиях опухолевых клеток с показателем антипролиферативного действия ИК50 в диапазоне наномолярных концентраций (Woo et al, J. Med Chem, 45: 2877-2885, 2002). Кроме того, было показано, что трихостатин А обладает антиангиогенной активностью (Deroanne et al., Oncogene 21 (3): 427-436, 2002).

В исследованиях культуры клеток in vitro было показано, что трихостатин А полностью ингибирует пролиферацию гладкомышечных клеток коронарной артерии человека и имеет показатель антипролиферативного действии ИК50 примерно 6 нМ. На фиг.51 представлена графическая иллюстрация процесса ингибирования гладкомышечных клеток коронарной артерии трихостатином при исследовании культуры клеток. В этой связи, возможно, что трихостатин А, вводимый локально, может существенно ингибировать образование неоинтимы после повреждения сосудов.

Рапамицин, описанный выше, представляет собой макроциклический триеновый антибиотик, продуцируемый Streptomyces hygroscopicus, как описано в патенте США №3929992. Было показано, что рапамицин ингибирует пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов in vivo. Соответственно, рапамицин может использоваться при лечении гиперплазии гладкомышечных клеток интимы, рестеноза и окклюзии сосудов у млекопитающего, в особенности, после биологического или механического повреждения сосудов или в условиях, которые предрасполагают млекопитающего к такому поражению. Рапамицин функционирует в направлении ингибирования пролиферации гладкомышечных клеток и не препятствует реэндотелизации стенок сосудов.

Рапамицин функционирует в направлении ингибирования пролиферации гладкомышечных клеток в соответствии с разными механизмами. Кроме того, рапамицин снижает другие эффекты, вызванные повреждением сосудов, например воспаление. Механизмы действия и различные функции рапамицина подробно описаны ниже. В контексте настоящего описания рапамицин включает сам рапамицин, аналоги рапамицина, его производные и родственные соединения, которые связываются FKBP12 и обладают такими же фармакологическими свойствами, как и рапамицин, подробно описанный ниже.

Рапамицин снижает гиперплазию сосудов за счет антагонистического действия в направлении пролиферации гладкомышечных клеток в ответ на митогенные сигналы, которые высвобождаются в ходе ангиопластики. Ингибирование фактора роста и цитокин-опосредованной пролиферации гладких мышц в поздней G1 фазе клеточного цикла, как считается, является доминирующим механизмом действия рапамицина. Однако известно, что рапамицин препятствует пролиферации Т-клеток и их дифференцировке при системном введении. Это является основой его иммуносупрессорной активности и его способности препятствовать отторжению трансплантата.

Молекулярные события, которые сопровождают эффект рапамицина, то есть известная антипролиферативная активность рапамицина, направленная на снижение выраженности и длительности гиперплазии неоинтимы, все еще являются предметом исследования. Однако известно, что рапамицин поступает в клетки и связывается с высокой аффинностью с цитозольным белком, названным FKBP12. Комплекс рапамицина и FKBP12, в свою очередь, связывается с фосфоинозитид (РI)-киназой, названной как «мишень рапамицина у млекопитающих», или TOR, и ингибирует ее. TOR представляет собой протеинкиназу, которая играет ключевую роль в сигнальном пути в направлении считывания генов, асоциированных с митогенными факторами роста и цитокинами в гладкомышечных клетках и Т-лимфоцитах. Эти события включают фосфорилирование р27, фосфорилирование р70 s6-киназы и фосфорилирование 4 ВР-1, важного регулятора трансляции белков.

Известно, что рапамицин уменьшает рестеноз за счет ингибирования гиперплазии неоинтимы. Однако имеются доказательства, что рапамицин может также ингибировать другой важный компонент рестеноза, а именно негативное ремоделирование. Ремоделирование представляет собой процесс, механизм которого не совсем понятен, но который приводит к сморщиванию наружной эластической пластинки и к снижению площади просвета с течением времени, в основном в течение периода времени от трех до шести месяцев у людей.

Негативное или констрикционное моделирование сосудов может быть количественно оценено ангиографически как процент диаметра стеноза в участке повреждения, в котором нет стента, для оценки процесс обструкции. Если позднее снижение просвета устраняется в зоне повреждения, можно сделать вывод, что негативное ремоделирование ингибируется. Другой способ определения степени ремоделирования вовлекает измерение площади повреждения в наружной эластической пластинке с использованием внутрисосудистого ультразвукового исследования (IVUS). Внутрисосудистое ультразвуковое исследование представляет собой методику, которая позволяет визуализировать наружную эластическую мембрану, а также просвет внутри сосуда. Изменения в наружной эластической мембране на проксимальном и дистальном участках от стента в период времени от четырех до двенадцати месяцев наблюдения являются отражением изменений в процессе ремоделирования.

Доказательства того, что рапамицин демонстрирует действие на процесс ремоделирования, по данным исследования имплантатов у человека с использованием стентов с покрытием из рапамицина, выявили очень низкую степень рестеноза в зоне поражения, а также в районе стента. Параметры зоны повреждения обычно оценивают примерно на расстоянии пяти миллиметров с каждой стороны от стента, то есть на его проксимальном и дистальном концах. Поскольку стент не присутствует в контрольном процессе ремоделирования баллонного расширения, можно сделать вывод, что рапамицин предупреждает ремоделирование сосудов.

Данные, приведенные в показанной ниже таблице 1, показывают, что процентный показатель диаметра стеноза в зоне поражения остается низким в группах лечения рапамицином даже через двенадцать месяцев. Соответственно, полученные результаты поддерживают гипотезу, согласно которой рапамицин снижает ремоделирование.

Таблица 1.0 Ангиографическое определение диаметра стеноза в процентах в зоне повреждения (%, среднее значение ± СКО и «n=») для пациентов, у которых применяли стент с покрытием из рапамицина Группа лечения с покрытием После помещения стента Через 4-6 месяцев в ходе отслеживания 12 месяц отслеживания Бразилия 10,6+5,7 (30) 13,6±8,6 (30) 22,3±7,2(15) Нидерланды 14,7±8,8 22,4+6,4 -

Дополнительные данные, подтверждающие снижение негативного ремоделирования рапамицина, были получены при проведении внутрисосудистого ультразвукового исследования в первой клинической программе испытания на людях, как показано ниже в таблице 2.

Таблица 2.0 Результаты исследования по методу IVUS на пациентах, которым вводили стент с покрытием из рапамицина Параметр IVUS После введения (n=) После 4 мес. наблюдения (n=) После 12 мес. наблюдения (n=) Среднее значение площади сосудов в проксимальном участке (мм²) 16,53+3,53 16,31+4,36 13,96+2,26 (27) (28) (13) Среднее значение площади сосудов в дистальном участке (мм²) 13,12+3,68 13,53+4,17 12,49+3,25 (26) (26) (14)

Были получены данные, демонстрирующие минимальное снижение площади сосуда на проксимальном или дистальном участках, которые указывает на то, что происходит ингибирование негативного ремоделирования в сосудах при использовании для лечения стента с покрытием из рапамицина.

В настоящее время, кроме использования стента, отсутствуют какие-либо эффективные подходы для решения проблемы ремоделирования сосудов. Соответственно, рапамицин может представлять собой биологический подход, направленный на контроль процесса ремоделирования сосудов.

Можно выдвинуть гипотезу, согласно которой рапамицин действует в направлении снижения негативного ремоделирования несколькими способами. За счет специфического блокирования пролиферации фибробластов в сосудистой стенке в ответ на повреждение, рапамицин может снижать образование рубцовой ткани в сосудах. Рапамицин может также вилять на трансляцию ключевых белков, вовлекаемых в образование коллагена или его метаболизм.

Рапамицин, используемый в настоящем контексте, включает рапамицин и все его аналоги, производные и родственные соединения, которые связываются с FKBP12 и обладают такими же фармакологическими свойствами, как и рапамицин.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения рапамицин доставляется с помощью локального устройства введения для контроля негативного ремоделирования в артериальном сегменте после баллонной ангиопластики как средство уменьшения или предупреждения рестеноза. Поскольку могут использоваться любые устройства доставки, предпочтительно, чтобы устройство доставки включало стент, который содержит покрытие или оболочку, из которой элюируется или высвобождается рапамицин. Система доставки для такого устройства может включать локальный инфузионный катетер, который доставляет рапамицин со скоростью, контролируемой администратором. В других вариантах может использоваться инъекционная игла.

Рапамицин может также доставляться системно с использованием пероральных дозированных форм или хронически инъецируемой депо-формы, или пластыря для доставки рапамицина в течение периода времени, варьирующего от примерно семи до сорока пяти дней с целью достижения таких уровней в сосудистой ткани, которые являются достаточными для ингибирования. негативного ремоделирования. Такое лечение может использоваться для уменьшения или предотвращения рестеноза при введении за несколько дней до проведения избирательной ангиопластики, при наличии или в отсутствие стента.

Данные, полученные на моделях с использованием свиньи и кролика, демонстрируют, что высвобождение рапамицина в сосудистую стенку из неэродируемого полимерного покрытия в стенте в диапазоне использованных доз (35-430 мкг/15-18 мм, коронарный стент), приводят к снижению пика на пятьдесят-пятьдесят пять процентов по гиперплазии неоинтимы, как показано ниже в таблице 3. Указанное снижение, которое достигает максимума в период примерно от двадцати восьми до тридцати дней в типичном случае не поддерживается в период от девяносто до ста восьмидесяти дней на модели свиньи, как показано ниже в таблице 4.

Таблица 3,0

Исследование на животных с использованием стентов с покрытием из рапамицина. Представленные данные включают среднее значение ± стандартная ошибка среднего значения

Исследование Длительность исследования Стент¹ Рапамицин N Площадь неоинтимы (мм²) % изменения Полимер Металл Исследования на свиньях           98009 14 дней Металл   8 2,04±0,17                         1IX+рапамицин 153 мкг 8 1,66±0,17* -42% -19%     1Х+ТС300+рапамицин 155 мкг 8 1,51±0,19* -47% -26%                 99005 28 дней     10 2,29±0,21             9 3,91±0,60**         1Х+ТС30+рапамицин 130 мкг 8 2,81±0,34   +23%     1Х+ТС100+рапамицин 120 мкг 9 2,62±0,21   +14%                 99006 28 дней Металл   12 4,57±0,46         EVA/BMA 3Х   12 5,02±0,62   +10%     1X+рапамицин 125 мкг 11 2,84±0,31*** -43% -38%     3Х+рапамицин 430 мкг 12 3,06±0,17*** -39% -33%     3Х+рапамицин 157 мкг 12 2,77±0,41*** -45% -39%                 99011 28 дней Металл   11 3,09±0,27             11 4,52±0,37         1X+рапамицин 189 мкг 14 3,05±0,35   -1%     3Х+рапамицин/ dex 182/363мкг 14 2,72±0,71   -12%                

99021 60 дней Металл   12 2,14±0,25         1X+рапамицин 181 мкг 12 2,95±0,38   +38%                 99034 28 дней Металл   8 5,24±0,58         1X+рапамицин 186 мкг 8 2,47±0,33**   -53%     3Х+рапамицин/ dex 185/369 мкг 6 2,42±0,64**   -54%                 20001 28 дней Металл   6 1,81±0,09         1X+рапамицин 172 мкг 5 1,66±0,44   -8% 20007 30 дней Металл   9 2,94±0,43         1ХТС+рапамицин 155 мкг 10 1,40±0,11*   -52% Исследования на кроликах         ± 99019 28 дней Металл   8 1,20+0,07         EVA/BMA 1X   10 1,26±0,16   +5%     1X+рапамицин 64 мкг 9 0,92±0,14 -27% -23%     1X+рапамицин 196 мкг 10 0,66±0,12*** -48% -45%                 99020 28 дней Металл   12 1,18±0,10         EVA/BMA 1X+рапамицин 197 мкг 8 0,81±0,16   -32%

Номенклатура стентов: EVA/BMA 1X, 2X, и 3Х обозначает примерно 500 мкг, 1000 мкг и 1500 мкг общей массы (полимер+лекарственное вещество), соответственно. ТС - верхнее покрытие из 30 мкг, 100 мкг или 300 мкг ВМА без лекарственного вещества; двухфазная; 2×1Х слои рапамицина в EVA/BMA, разделенные по 100 мкг слоя без ВМА. ²0,25 мг/кг/день × 14 дней с предшествующей нагрузочной дозой в 0,5 мг/кг/день × 3 дня перед имплантацией стента.

*р<0,05 от контроля EVA/BMA.

**р<0,05 относительно металла;

*Показатель воспаления в баллах: (0=интима, по существу, не вовлекается; 1=<25% интимы вовлекается; 2=≤25% интимы вовлекается; 3=>50% интимы вовлекается)

Таблица 4.0
180-дневное исследование на свиньях с использованием стента с покрытием из рапамицина. Представленные показатели включают среднее значения ± стандартная ошибка среднего значения Исследование Длительность исследования Стент¹ Рапамицин N Площадь неоинтимы (мм²) % изменения Балльная оценка степени воспаления Полимер Металл 20007 3 дня Металл   10 0,38±0,06     1,05±0,06 (ЕТР-2-002233-Р 1ХТС+рапамицин 155 мкг 10 0,29±0,03 -24% 1,08±0,04                     30 дней Металл   9 2,94±0,43   0,11±0,08     1ХТС+рапамицин 155 мкг 10 1,40±0,11*   -52%* 0,25±0,10                     90 дней Металл   10 3,45±0,34   0,20±0,08     1ХТС+рапамицин 155 мкг 10 3,03±0,34   -12% 0,80±0,23     1X+рапамицин 171 мкг 10 2,8б±0,35   -17% 0,60±0,23                     180 дней Металл   10 3,65±0,39   0,65±0,21

    1ХТС+ рапамицин 155 10 3,34±   -8% 1,50± МКР 0,31 0,34     1X+ рапамицин 171 10 3,87±   +6% 1,68± мкг 0,28 0,37

Высвобождение рапамицина в стенку сосуда человека из неэродируемого полимерного покрытия стента обеспечивает улучшенные результаты с точки зрения выраженности и длительности снижения гиперплазии неоинтимы в пределах стента, в сравнении с сосудистой стенкой животного, как указано выше.

У людей с имплантированным рапамицином в составе покрытия в стенте в той же дозе, которая была исследована на животных моделях, с использованием тех же полимерных матриц, которые были указаны выше, отмечается более выраженное снижение гиперплазии неоинтимы, чем на животных моделях как по выраженности, так и по длительности процесса снижения неоинтимы. Клинический ответ на рапамицин, полученный у людей, выявляет по существу полное устранение гиперплазии неоинтимы внутри стента, по данным как ангиографических, так и внутрисосудистого и ультразвуковых методов измерения. Полученные результаты поддерживаются по меньшей мере в течение одного года, как показано ниже в таблице 5.

Таблица 5.0 Пациенты, которые подвергались лечению (N=45 пациентов) с использованием стента с покрытием из рапамицина Эффективность измерения Сиролимус FIM (N=45 пациентов, 45 поражений) 95% доверительный предел Успешность процедуры (QCA) 100,0% (45,45) [92,1%, 100,0%] Диаметр стеноза в зоне агентирования через 4 месяца (%)     Среднее значение ± СКО (N) 4,8±6,1% (30) [2,6%, 7,0%] Диапазон (минимум, максимум) значений (-8,2%, 14,9%)   Диаметр стеноза в области стента через 6 месяцев (%)     Среднее значение ± СКО (N) 8,9%±7,6% (13) [4,8%, 13,0%] Диапазон (минимум, максимум) значений (-2,9%, 20,4%)   Диаметр стеноза в области стента через 12 месяцев (%)     Среднее значение ± СКО (N) 8,9%±6,1% (15) [5,8%, 12,0%] Диапазон (минимум, максимум) значений (-3,0%, 22,0%)   Диаметр стеноза в зоне стентирования через 4 месяца (мм)     Среднее значение ± СКО (N) 0,00±0,29 (30) [-0,10, 0,10] Диапазон (минимум, максимум) значений (-0,51, 0,45)   Диаметр стеноза в области стента через 6 месяцев (мм)     Среднее значение ± СКО (N) 0,25±0,27 (13) [0,10, 0,39] Диапазон (минимум, максимум) значений (-0,51, 0,91)   Диаметр стеноза в области стента через 12 месяцев     Среднее значение ± СКО (N) 0,11±0,36 (15) [-0,08, 0,29] Диапазон (минимум, максимум) значений (-0,51, 0,82)   Диаметр стеноза в зоне стентирования через 4 месяца (%) (IVUS)     Среднее значение ± СКО (N) 10,48%±2,78% (28) [9,45%, 11,51%] Диапазон (минимум, максимум) значений (4,60%, 16,35%)  

значений)     Диаметр стеноза в области стента через 6 месяцев (%) (IVUS)     Среднее значение ± СКО (N) 7,22%±4,60% (13) [4,72%, 9,72%] Диапазон (минимум, максимум) значений (3,82%, 19,88%)   Диаметр стеноза в области стента через 12 месяцев (%) (IVUS)     Среднее значение ± СКО (N) 2,11%±5;28% (15) [0,0%, 4,78%] Диапазон (минимум, максимум) значений (0,00%, 19,89%)   Реваскуляризация целевого поражения (TLR) через 6 месяцев 0,0% (0/30) [0,0%, 9,5%] Реваскуляризация целевого поражения через 12 месяцев TLR 0,0% (0/15) [0,0%, 18,1%]

QCA=количественная оценка коронарной ангиопластики

SD=стандартное отклонение

IVUS=внутрисосудистое ультразвуковое исследование

Рапамицин неожиданно демонстрирует полезность у людей при его доставке с помощью стента, вызывая значимое снижение гиперплазии интимы в области стента, которое длится по меньшей мере в течение одного года. Выраженность и длительность этого благоприятного явления у людей не была прогнозирована на основании данных, полученных на животных моделях. Рапамицин, использованный в данном контексте, включает рапамицин и все его аналоги, производные и родственные соединения, которые связываются с FKBP12 и обладают теми же фармакологическими свойствами, что и рапамицин.

Полученные результаты могут иметь отношение к множеству факторов. Например, большая эффективность рапамицина у людей связана с большей чувствительностью одного или нескольких механизмов его действия к патофизиологии поражения сосудов у человека, в сравнении с патофизиологией, подвергаемой ангиопластике на животных моделях. Кроме того, сочетание дозы, наносимой на стент, и полимерного покрытия, которое контролирует высвобождение лекарственного вещества, является важным фактором достижения эффективности лекарственного вещества.

Как указывалось выше, рапамицин снижает гиперплазию сосудов за счет антагонизации процессу пролиферации гладких мышц в ответ на митогенные сигналы, которые высвобождаются при повреждении в ходе ангиопластики. Кроме того, известно, что рапамицин препятствует пролиферации Т-клеток и их дифференцировке при системном введении. Было также показано, что рапамицин проявляет локальный противовоспалительный эффект в сосудистой стенке в случае его введения и стента в низких дозах в течение длительного периода времени (примерно в течение двух-шести недель). Локальное противовоспалительное действие является выраженным и неожиданным. В сочетании с антипролиферативным эффектом, применительно к гладкомышечным клеткам, такое двойное действие рапамицина может отвечать за его исключительную эффективность.

Соответственно, рапамицин, вводимый из локальной платформы в устройстве, снижает гиперплазию неоинтимы за счет сочетанного противовоспалительного действия и антипролиферативного действия на гладкие мышцы. Используемый при этом рапамицин включает сам рапамицин и все его аналоги, производные и родственные соединения, которые связываются с FKBP12 и обладают такими же фармакологическими свойствами, что и рапамицин. Локальные платформы в устройстве включают покрытие стента, оболочки стента, трансплантаты и локальные инфузионные катетеры для лекарственного вещества, или пористые баллоны или любые другие подходящие устройства для введения in situ или локального введения лекарственных веществ, агентов и/или соединений.

Противовоспалительный эффект рапамицина был подтвержден данными, полученными в эксперименте, показанном в таблице 6, где рапамицин, доставляемый из стента, сравнивали с доставкой из стента дексаметазона. Дексаметазон, мощный стероидный противовоспалительный агент, используют в качестве стандартного соединения. Хотя дексаметазон способен снижать степень воспаления, оцениваемую по баллам, рапамицин значительно более эффективен, чем дексаметазон с точки зрения снижения уровня воспаления. Кроме того, рапамицин существенно снижает гиперплазию неоинтимы, в отличие от дексаметазона.

Таблица 6.0 Группа рапамицина N= Площадь неоинтимы (мм²) % площади стеноза Воспаление, баллы Без покрытия 8 5,24±1,65 54±19 0,97±1,00 Дексаметазон 8 4,31±3,02 45±31 0,39±0,24 Рапамицин 7 2,47±0,94* 26±10* 0,13±0,19* Rap+Dex 6 2,42±1,58* 26±18* 0,17±0,30*

*= уровень значимости P<0,05

Было также показано, что рапамицин снижает уровень цитокинов в ткани сосудов при доставке из стента. Данные, показанные на фиг.1, демонстрируют, что рапамицин высоко эффективен с точки зрения снижения уровней хемотаксического белка моноцитов (МСР-1) в стенке сосудов. МСР-1 представляет собой пример провоспалительного/хемотаксического цитокина, который образуется при повреждении сосудов. Снижение уровня МСР-1 демонстрирует благоприятный эффект рапамицина с точки зрения экспрессии провоспалительных медиаторов и его вклад в противовоспалительный эффект при локальном введении рапамицина из стента. Считается, что воспаление сосудов в ответ на повреждение является основным фактором развития гиперплазии неоинтимы.

Поскольку можно показать, что рапамицин ингибирует локальные воспалительные явления в сосудах, то следует полагать, что этот факт может объяснить неожиданную эффективность рапамицина по ингибированию неоинтимы.

Как отмечалось выше, рапамицин функционирует в соответствии с множеством направлений, проявляя такие желательные эффекты, как предупреждение пролиферации Т-клеток, ингибирование негативного ремоделирования, снижение уровня воспаления и предупреждение пролиферации гладкомышечных клеток. Поскольку точные механизмы этих функций не совсем понятны, на них могут быть распространены те механизмы, которые уже были идентифицированы.

Результаты исследования рапамицина позволяют предполагать, что предупреждение пролиферации гладкомышечных клеток за счет блокады клеточного цикла может представлять собой действенную стратегию снижения гиперплазии неоинтимы. Резкое и длительное снижение позднего уменьшения просвета и объема неоинтимных бляшек наблюдалось у пациентов, получавших рапамицин при его локальной доставке из стенда. Настоящее изобретение охватывает также механизм действия рапамицина, включая дополнительные подходы по ингибированию клеточного цикла и снижению гиперплазии неоинтимы в отсутствие сопровождающей их токсичности.

Клеточный цикл представляет собой жестко контролируемый каскад биохимических реакций, который регулирует процесс репликации клеток. В том случае, когда клетки стимулируются соответствующими ростовыми факторами, они продвигаются от фазы Go (фаза покоя) к фазе G1 клеточного цикла. Селективное ингибирование клеточного цикла на фазе G1 до репликации ДНК (S фаза) может предоставить терапевтические преимущества, связанные с сохранением клеток и их жизнеспособности, в сочетании с антипролиферативной эффективностью, в сравнении с теми фармацевтическими препаратами, которые действуют на более позднем клеточном цикле, например, на фазе S, G2 или М фазе.

Соответственно, предупреждение гиперплазии неоинтимы в кровеносных сосудах и других проводящих сосудах в организме может быть достигнуто с использованием ингибиторов клеточного цикла, которые действуют селективно на G1 фазе клеточного цикла. Указанные ингибиторы G1 фазы клеточного цикла могут представлять собой малые молекулы, пептиды, белки, олигонуклеотиды или последовательности ДНК. Более конкретно, указанные лекарственные вещества или агенты включают ингибиторы циклинзависимых киназ (cdk), вовлекаемых в ход клеточного цикла через G1 фазу, в частности, cdk2 и cdk4.

Примеры лекарственных веществ, агентов и/или соединений, которые селективно действуют на G1 фазе клеточного цикла, включают малые молекулы, такие как флавопиридол и его структурные аналоги, которые, как было показано, ингибируют клеточный цикл на поздней G1 фазе за счет антагонизма в отношении циклинзависимых киназ. Терапевтические агенты, которые повышают уровень эндогенного ингибирующего киназу белка ^kip, названного Р27, и который иногда обозначают как Р27^kipl, и который селективно ингибирует циклинзависимую киназу, могут в этом случае использоваться. Указанные агенты включают малые молекулы, пептиды и белки, которые либо блокируют деградацию Р27, либо повышают клеточную продукцию Р27, включая генные векторы, которые могут переносить ген, необходимый для продукции Р27. Могут использоваться при этом стауроспорин и родственные малые молекулы, которые блокируют клеточный цикл за счет ингибирования протеинкиназ. Ингибиторы протеинкиназы, включающие класс тирфостинов, которые селективно ингибируют протеинкиназы и таким образом являются антагонистами сигнальной передачи в гладких мышцах в ответ на широкий перечень ростовых факторов, таких как PDGF и FGF, также могут использоваться.

Любые из указанных выше лекарственных веществ, агентов или соединений могут вводиться либо системно, например перорально, внутривенно, внутримышечно, подкожно, назально или интрадермально, либо локально, например с помощью стента с покрытием, стента с оболочкой или с помощью системы локальной катетерной доставки. Кроме того, описанные выше лекарственные вещества или агенты могут быть изготовлены в виде композиции для быстрого высвобождения или медленного высвобождения с целью поддержания лекарственных веществ или агентов в контакте с целевыми тканями в течение периода времени, варьирующего от трех дней до восьми недель.

Как указывалось выше, комплекс рапамицина и FKPB12 связывается с последующим ингибированием с фосфоиннозитид (Р1)-3 киназой, известной как мишень рапамицина у млекопитающих, или TOR. Антагонист каталитической активности TOR, функционирующий либо как активный ингибитор участка, либо как аллостерический модулятор, например, как опосредованный ингибитор, который способен к аллостерической модуляции, имитируя действия рапамицина и обходя потребность в FKBP12. Потенциальные преимущества непосредственного ингибитора TOR включают лучшее проникновение в ткань и повышенную физическую/химическую стабильность. Кроме того, другие потенциальные преимущества включают повышенную селективность и специфичность действия за счет специфичности антагониста для одной или многих форм TOR, которые могут существовать в разных тканях, и потенциально разный спектр эффектов в направлении считывания информации, ведущих к повышению эффективности и/или безопасности лекарственного средства.

Указанный ингибитор может представлять собой малую органическую молекулу (примерно с М.М.<1000), которая представляет собой либо синтетический, либо природный продукт. Вортманин может представлять собой агент, который ингибирует функцию данного класса белков. Это может быть также пептид или олигонуклеотидная последовательность. Указанный ингибитор может вводиться либо системно (перорально, внутривенно, внутримышечно, подкожно, назально или внутрикожно), либо локально (с помощью стента с покрытием, стента с оболочкой, системы локального катетерного введения). Так, например, ингибитор может высвобождаться в стенку сосуда человека из неэродируемого полимерного покрытия в стенте. Дополнительно, ингибитор может быть изготовлен в виде композиции с быстрым высвобождением или медленным высвобождением с целью поддержания рапамицина или другого лекарственного вещества, агента или соединения в контакте с целевыми тканями в течение периода времени, варьирующего от трех дней до восьми недель.

Как указывалось ранее, имплантация коронарного стента в сочетании с баллонной ангиопластикой представляет собой высокоэффективное средство при лечении острого закрытия сосудов и может снизить риск рестеноза. Внутрисосудистые ультразвуковые исследования (Mintz et al., 1996) позволяют полагать, что коронарное стентирование может эффективно препятствовать сужению сосудов и что большая часть поздних снижений просвета после имплантации стента связана с ростом бляшек, вероятно, как результат гиперплазии интимы. Позднее сужение просвета после коронарного стентирования примерно в два раза оказывается выше, чем указанный просвет после традиционной баллонной ангиопластики. Таким образом, поскольку стенты препятствуют развитию по меньшей мере части процесса рестеноза, использование лекарственных веществ, агентов или соединений, которые препятствуют воспалению или пролиферации или предупреждают пролиферацию согласно множеству механизмов в сочетании со стентом, могут обеспечивать наиболее эффективное лечение рестеноза после ангиопластики.

Кроме того, у больных с диабетом, которым вводят сосудистые устройства с элюцией рапамицина в сочетании с инсулином, такие как стенты, может отмечаться большая частота рестеноза, чем у больных с диабетом при введении нормальных устройств без инсулина. Соответственно, сочетание лекарственных веществ может быть полезным.

Локальное введение из стента демонстрирует следующие преимущества, а именно предупреждение подавляющей реакции сосудов и ремоделирования за счет каркасного действия стента и лекарственных веществ, агентов или соединений и предупреждение за счет воздействия на множество участвующих компонентов, гиперплазии неоинтимы. Указанное локальное введение лекарственных веществ, агентов или соединений в стентированные коронарные артерии может также демонстрировать дополнительную терапевтическую пользу. Так, например, могут быть достигнуты более высокие концентрации ткани, чем в случае системного введения, при сниженной системной токсичности, при однократном введении и легкости такого введения. Дополнительное преимущество такой лекарственной терапии может включать снижение дозы терапевтических соединений, что ограничивает их токсичность при достижении целей снижения рестеноза.

Поскольку рапамицин и трихостатон А действуют в соответствии с разными молекулярными механизмами на клеточную пролиферацию, имеется возможность, что эти агенты при их объединении на медицинском устройстве, таком как стент, элюирующий лекарственное вещество, могут потенцировать антирестенозную активность друг друга за счет подавляющей регуляции пролиферации гладкомышечных клеток и иммунных клеток (пролиферация воспалительных клеток) по четко отличающимся множественным механизмам. Потенцирование антипролиферативной активности рапамицина трихостатином А может проявляться в усилении антирестенозной эффективности после повреждения сосудов в процессах реваскуляризации и других хирургических процедур на сосудах, и в этом случае может снижаться требуемое количество любого агента для достижения антирестенозного эффекта.

Трихостатин А может быть фиксирован на любом из приведенных в настоящем описании медицинских устройств с использованием любой соответствующей методики и любых материалов, подходящих для этих целей. Так, например, трихостатин А может быть фиксирован на стенте с использованием или без использования полимеров, или может быть введен локально с помощью катетерной системы доставки. Трихостатин А может по существу блокировать образование неоинтимы при локальном внесении в сосуд за счет по существу полной и эффективной блокады пролиферации гладкомышечных клеток коронарной артерии человека. Сочетание рапамицина с трихостатином А, а также с другими агентами в пределах данного фармакологического класса отражает новую терапевтическую комбинацию, которая может быть более эффективной против рестеноза/утолщения неоинтимы, чем рапамицин в отдельности. Дополнительно, различные дозы такого сочетания могут приводить к различным выигрышам с точки зрения ингибирования роста неоинтимы, чем просто дополнительные эффекты рапамицина и трихостатина А. Сочетание рапамицина и трихостатина А может быть эффективным применительно к другим сердечно-сосудистым заболеваниям, таким как восприимчивая атеросклеротическая бляшка.

В еще одном альтернативном репрезентативном варианте осуществления изобретения рапамицин может использоваться с микофеноловой кислотой. Как и рапамицин, микофеноловая кислота представляет собой антибиотик, противовоспалительное и иммуносупрессорное средство. Рапамицин, как указывалось выше, действует в направлении снижения пролиферации лимфоцитов путем остановки клеток в фазе G1 клеточного цикла за счет ингибирования мишени рапамицина у млекопитающих. Эффекты рапамицина в направлении считывания информации применительно к мишени рапамицина у млекопитающих блокируют последующую активность протеинкиназ, ассоциированных с клеточным циклом. Тогда как микофеноловая кислота ингибирует пролиферацию иммунных клеток в S фазе клеточного цикла за счет ингибирования инозинмонофосфатдегидрогеназы, фермента, необходимого для биосинтеза пуринов. В дополнение к своим иммуносупрессорным и противовоспалительным эффектам, рапамицин и микофеноловая кислота являются мощными ингибиторами пролиферации гладкомышечных клеток коронарной артерии человека.

Поскольку рапамицин и микофеноловая кислота действуют в соответствии с разными молекулярными механизмами на клеточную пролиферацию на разных фазах клеточного цикла, имеется возможность, что эти агенты, при их объединении на стенте, элюирующем лекарственное вещество или на любом медицинском устройстве согласно настоящему описанию, смогут потенцировать антирестенозную активность друг друга за счет подавляющей регуляции пролиферации гладкомышечных клеток и иммунных клеток в соответствии с разными механизмами.

На фиг.52 проиллюстрирована в графической форме антипролиферативная активность рапамицина вместе с варьирующими концентрациями микофеноловой кислоты в несинхронизированной культуре гладкомышечных клеток коронарной артерии человека, стимулированной двумя процентами фетальной сыворотки теленка. Несколько полученных кривых демонстрируют различные концентрации микофеноловой кислоты, варьирующие от нуля до тысячи наномолей. Как показано на фиг.52, добавление микофеноловой кислоты к клеткам, обработанным рапамицином, приводит к сдвигу влево и вверх кривой, демонстрирующей взаимоотношение дозы-ответ по антипролиферативной активности рапамицина, указывая на то, что микофеноловая кислота потенцирует антипролиферативный эффект рапамицина на гладкомышечных клетках коронарной артерии. Указанное потенцирование, наблюдаемое в культуре гладкомышечных клеток коронарной артерии, предпочтительно проявляется в усилении у человека антирестенозной эффективности после повреждения сосуда и в снижении требуемого количества любого из агентов для достижения желательного антирестенозного эффекта.

На фиг.53 графически проиллюстрирована кинетика высвобождения in vivo рапамицина из сочетания, включающего рапамицин, микофеноловую кислоту и полимер, при исследовании фармакокинетики у свиней. В рамках данного исследования рапамицин и микофеноловую кислоту включают базальный слой из EVA/BMA полимера. Общая масса базального слоя составлять шестьсот микрограмм, где рапамицин и микофеноловая кислота включают в тридцать процентов по массе от базального покрытия (сто восемьдесят микрограмм рапамицина, сто восемьдесят микрограмм, микофеноловой кислоты и двести сорок микрограмм полимера EVA/BMA). Кривая 5302 демонстрирует высвобождение рапамицина из базального слоя без внесения верхнего покрытия. Кривая 5304 демонстрирует высвобождение рапамицина из базального покрытия при использовании ста микрограмм верхнего покрытия из ВМА. Кривая 5306 демонстрирует высвобождение рапамицина из базального слоя при использовании двухсот микрограмм ВМА в качестве верхнего покрытия. Верхнее покрытие из ВМА не замедляет высвобождение рапамицина из базального слоя, но обеспечивает механизм улучшенного контроля высвобождения лекарственного вещества.

На фиг.54 приведена графическая иллюстрация кинетики высвобождения in vivo микофеноловой кислоты из сочетания, включающего рапамицин, микофеноловую кислоту и полимер при исследовании фармакодинамики на свиньях. В рамках данного исследования рапамицин и микофеноловую кислоту включают в базальный слой из полимера EVA/BMA. Общая масса базального слоя составляет шестьсот микрограмм, где рапамицин и микофеноловая кислота включают по тридцать процентов по массе от базального слоя (сто восемьдесят микрограмм рапамицина, сто восемьдесят микрограмм микофеноловой кислоты и двести сорок микрограмм полимера EVA/BMA). Кривая 5402 демонстрирует высвобождение микофеноловой кислоты из базального слоя без внесения верхнего покрытия. Кривая 5404 демонстрирует высвобождение микофеноловой кислоты из базального покрытия при использовании ста микрограмм ВМА в качестве верхнего покрытия. Кривая 5406 демонстрирует высвобождение микофеноловой кислоты из базального слоя при использовании двухсот микрограмм верхнего покрытия из ВМА. Аналогично варианту исследования фармакокинетики рапамицина, ВМА из верхнего слоя не замедляет высвобождение микофеноловой кислоты из базального слоя, а обеспечивает механизм улучшенного контроля высвобождения лекарственного вещества. Однако микофеноловая кислота элюируется более полно в течение более короткого периода времени, чем рапамицин.

На фиг.55 приведена графическая иллюстрация кинетики высвобождения in vitro рапамицина из сочетания, включающего рапамицин и микофеноловую кислоту. В рамках данного исследования рапамицин и микофеноловую кислоту включают в базальный слой из полимера EVA/BMA. Общая масса базального слоя составляет шестьсот микрограмм, где рапамицин и микофеноловая кислота включают по тридцать процентов по массе от базального слоя (сто восемьдесят микрограмм рапамицина, сто восемьдесят микрограмм микофеноловой кислоты и двести сорок микрограмм полимера EVA/BMA). Тесты in vitro проводят дважды для каждого варианта покрытия. Кривые 5502 описывают высвобождение рапамицина из базального слоя без нанесения верхнего покрытия. Кривые 5502 описывают высвобождение рапамицина из базального слоя при использовании ста микрограмм ВМА в качестве верхнего покрытия. Кривые 5506 описывают высвобождение рапамицина из базального слоя при использовании двухсот микрограмм верхнего покрытия из ВМА. Верхнее покрытие из ВМА не замедляет высвобождение рапамицина из базального слоя при тестировании in vitro; однако, скорость высвобождения увеличена в сравнении с вариантом тестирования in vivo.

На фиг.56 приведена графическая иллюстрация кинетики высвобождения in vivo рапамицина и микофеноловой кислоты при исследованиях фармакокинетики у свиней. В рамках данного исследования рапамицин и микофеноловую кислоту включают в PVDF полимерный базальный слой с внесением верхнего слоя из PVDF. Общая масса базального слоя составляет шестьсот микрограмм, где рапамицин и микофеноловая кислота составляют равные доли по две третьих по массе от базального слоя. Верхний слой составляет двести микрограмм. Кривая 5602 описывает уровень высвобождения микофеноловой кислоты и кривая 5604 описывает уровень высвобождения рапамицина. Как можно легко видеть из приведенного чертежа, рапамицин высвобождается медленнее, чем микофеноловая кислота, что согласуется с результатами, полученными с использованием базального слоя из EVA/BMA и ВМА в качестве верхнего покрытия. Однако базальный слой из EVA/BMA с верхним покрытием из ВМА, по всей видимости, замедляет скорость высвобождения и в этом случае обеспечивает лучший контроль скорости высвобождения или скорости элюции, чем базальный слой из PVDF и верхнее покрытие из PVDF.

В еще одном альтернативном репрезентативном варианте осуществления изобретения рапамицин может использоваться в сочетании с кладрибином. Кладрибин (2-хлордезоксиаденозин или 2-CdA) представляет собой 2-хлор-2'-дезокси производное пуринового нуклеозида, аденозина. Кладрибин устойчив к деградации аденозиндезаминазой, одного из двух ферментов, регулирующих внутриклеточный нуклеотид, аденин, обнаруженный в большинстве клеток. Второй фермент, 5'-нуклеотидаза, присутствует в варьирующих количествах в различных типах клеток (Carson et al., 1983). После исходного фосфорилирования до своего монофосфатного производного внутриклеточным ферментом дезоксицитидинкиназой, 2-CdA преобразуется в 5'-трифосфат (2-CdATФ), который накапливается в количествах, которые могут в пятьдесят раз превышать нормальные уровни С1АТФ. Таким образом, клетки, такие как лейкоциты, которые характеризуются высоким соотношением (>0,04) дехоксицитидинкиназы относительно 5'-нуклеотидазы, 2-CdA и его последующие метаболиты имеют тенденцию к накоплению фармакологических концентраций (Carson et al., 1983). Такие высокие уровни нуклеозидтрифосфата, как известно, ингибируют фермент рибонуклеотидредуктазу в быстро делящихся клетках препятствуя синтезу дезоксинуклеотидов, необходимых для синтеза ДНК.

В покоящихся клетках 2-СоАТФР включается в ДНК, что приводит к одиночным разрывам цепей. Разрыв в ДНК приводит к активации поли(АDФ-рибоза) полимеразы, что, в свою очередь, ведет к истощению клеток по НАД, АТФ и к нарушению клеточного метаболизма (Carson et al., 1986; Seto et al., 1985). Дальнейшая активация Са²⁺/Мg²⁺-зависимой эндонуклеазы приводит к расщеплению поврежденной ДНК на фрагменты, что ведет к программированной гибели клеток (апоптозу). Таким образом, 2-CdA может быть цитотоксичным и для покоящихся, и для делящихся клеток (Beutler, 1992). Кладрибин демонстрирует активность в других типах клеток, в отношении которых известно, что они выполняют определенную роль в воспалительном процессе, который сопровождает рестеноз. Дополнительно, были получены данные, которые демонстрируют, что кладрибин также обладает способностью ингибировать пролиферацию гладкомышечных клеток, т.е. действие, которое раньше не было известно для кладрибина (см. пример по кладрибину). В этой связи, кладрибин может обладать уникальным спектром терапевтического действия, включая предотвращение накопления лейкоцитов, которое имеет место в местах расположения повреждения артерий, воспаления, а также предупреждение гиперплазии гладкомышечных клеток, которая возникает в результате ангиопластики и имплантации стента.

ПРИМЕР ИСПОЛЬЗОВАНИЯ КЛАДРИБИНА

Для оценки способности кладрибина предупреждать пролиферацию клеток, гладкомышечные клетки или эндотелиальные клетки человека (Clonetics, Walkersville, MD) высевают с плотностью две тысячи клеток /см² (примерно три тысячи шестьсот клеток на ячейку) в ячейки 12-ячеечных планшетов и культивируют с 1,5 мл ростовой среды, содержащей пять процентов фетальной сыворотки теленка. (ФСТ). Через двадцать четыре часа ростовую среду заменяют свежей средой, содержащей десять мг/мл тромбоцитарного фактора роста АВ (PDGF АВ; LIFE Technologies), и добавляют варьирующие концентрации кладрибина (0,001-10,000 нМ) к ячейкам в тройном повторе. Среду заменяют свежей средой, содержащей кладрибин, через три дня. На шестой день клетки отделяют трипсиновой обработкой с получением клеточной суспензии, подвергают легкому центрифугированию и подсчитывают количество вручную с использованием гемоцитометра Нейбауэра. Жизнеспособность клеток оценивают в тесте на исключение трипанового синего.

В таблице 7 показано ингибирование в процентах под действием различных исследуемых концентраций кладрибина гладкомышечных и эндотелиальных клеток человека в культуре. Кладрибин демонстрирует зависимое от концентрации снижение пролиферации гладкомышечных клеток и эндотелиальных клеток на данной модели. Показатели ИК50 (концентрация, необходимая для снижения на пятьдесят процентов пролиферации, клеток относительно их числа в контроле, обработанном носителем) для ингибирования роста гладкомышечных клеток и эндотелиальных клеток человека составляют двадцать три наномоля и сорок наномолей, соответственно. Кладрибин был, таким образом, почти в два раза более эффективен как ингибитор гладкомышечных клеток и как ингибитор эндотелиальных клеток. Оба показателя ИК50 находятся в диапазоне ингибирующих концентраций, известных для кладрибина применительно к моноцитам человека (Carrera. et al., J. Clin. Invest. 86:1480-1488, 1990) и применительно к нормальному костному мозгу, лимфоцитарным или лимфобластным клеточным линиям (Carson, D.A. et al.. Blood 62: 737-743,1983). Таким образом, те концентрации кладрибина, которые, как известно, являются эффективными по ингибированию пролиферации периферических лейкозных клеток крови и клеток костного мозга, также являются эффективными по ингибированию пролиферации сосудистых гладкомышечных клеток и эндотелиальных клеток. Кладрибин, в этой связи, может использоваться в терапевтическом режиме для ингибирования пролиферации гладкомышечных клеток интимы, которая сопровождает процесс имплантации стента.

Таблица 7
Ингибирование пролиферации клеток сосудов человека кладрибином Кладрибин (нМ)   Контроль Носитель 0,001 0,01 0,1 1 10 100 1000 10,000 SMC 100 108 - 104 86 85 54 58 12 -4 ЕС 100 100 100 90 79 75 .59 57 35 10

Приведенные значения обозначают процент от PDGF- стимулированного повышения числа клеток. Каждый процент представляет собой среднее значение результатов, полученных в тройном повторе. SMC - гладкомышечные клетки; ЕС - эндотелиальные клетки

Кладрибин, или 2-хлорденоксиаденозин, представляет собой пуриновое пролекарство антиметаболического действия, которое подвергается межклеточному фосфорилированию и включается в ДНК пролиферирующих клеток. Этот процесс ведет к разрывам в цепи ДНК и к ингибированию синтеза ДНК. Кладрибин способен останавливать клетки на границе G1/S фаз. Таким образом, возможно, что кладрибин может ингибировать пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов и ингибировать воспалительную функцию клеток, вторичную по отношению к процедурам реваскуляризации.

На фиг.58 приведена графическая иллюстрация антипролиферативной активности кладрибина в несинхронизированной культуре гладкомышечных клеток коронарной артерии человека, стимулированных двумя процентами фетальной сыворотки теленка. Как показано на чертеже, кладрибин полностью ингибирует пролиферацию гладкомышечных клеток коронарной артерии человека и имеет показатель антипролиферативного действия ИК50 примерно 241 наномоль. В этой связи, можно полагать, что сам кладрибин, вносимый локально, может существенно ингибировать образование неоинтимы после повреждения сосудов.

Поскольку рапамицин и кладрибин действуют в соответствии с разными молекулярными механизмами на пролиферацию клеток в разных фазах клеточного цикла, возможно, что эти агенты, при их объединении на стенте, элюирующем лекарственное вещество или на другом медицинском устройстве, приведенном в настоящем описании, могут потенцировать антирестенозную активность друг друга за счет подавляющей регуляции пролиферации гладкомышечных клеток и иммунных клеток в соответствии с разными механизмами. В не синхронизированной культуре гладкомышечных клеток коронарной артерии человека, как было показано, добавление кладрибина к клеткам, обработанным рапамицином, приводит к левому и верхнему сдвигу кривых, описывающих взаимоотношения доза-ответ при оценке антипролиферативного эффекта рапамицина, как будет более подробно описано ниже, что позволяет полагать, что кладрибин фактически потенцирует антипролиферативную активность рапамицина в гладкомышечных клетках коронарной артерии. Сочетание рапамицина и кладрибина может использоваться для усиления антирестенозной эффективности после повреждения сосудов и для снижения требуемого количества любого агента с целью достижения антирестенозного эффекта. Указанное сочетание может быть особенно полезным в случае тех подгрупп пациентов, которые резистентны к лечению одним лекарственным средством, в частности лечению с использованием стента, на который нанесен рапамицин или паклитаксел.

На фиг.57 приведена графическая иллюстрация антипролиферативной активности рапамицина с варьирующими концентрациями кладрибина в несинхронизованной культуре гладкомышечных клеток коронарной артерии человека, стимулированных двумя процентами фетальной сыворотки теленка. Множество приведенных кривых показывает различные концентрации кладрибина, варьирующие от нуля до девятисот наномолей. Как показано на фиг.57, добавление кладрибина к клеткам, обработанным рапамицином, повышает процент ингибирования, в сравнении с вариантом использования одного рапамицина. Кривая 5702 демонстрирует ответ только на рапамицин. Кривая 5704 демонстрирует ответ рапамицину в сочетании с 56,25 наномолярной концентрацией кладрибина. Кривая 5706 описывает ответ на рапамицин в сочетании с 112,5 наномолярной концентрацией кладрибина. Кривая 5708 демонстрирует ответ на рапамицин в сочетании с 225 наномолярной концентрацией кладрибина. Кривая 5710 демонстрирует ответ на рапамицин в сочетании с 450 наномолярной концентрацией кладрибина. Кривая 5712 демонстрирует ответ на рапамицин в сочетании с 900 наномолярной концентрацией кладрибина. Как показано на чертеже, процент ингибирования существенно повышается по мере повышения дозы кладрибина.

На фиг.59 приведена графическая иллюстрация кинетики высвобождении in vitro кладрибина из нестерильных покрытий на основе кладрибина в базальном слое PVDF/HFP, включенном в двадцатипятипроцентную среду высвобождения этанол/вода при комнатной температуре. Базальный слой включает PVDF/HFP в соотношении 85/15 и кладрибин. Кладрибин составляет тридцать процентов от базального слоя. Верхний слой также включает 85/15 PVDF и HFP, но не содержит кладрибина. Кривая 5902 описывает кинетику высвобождения кладрибина, когда масса базального слоя составляет шестьсот микрограмм (сто восемьдесят микрограмм кладрибина). Кривая 5904 описывает кинетику высвобождения кладрибина, когда масса базального слоя составляет тысячу восемьсот микрограмм (пятьсот сорок микрограмм кладрибина). Кривая 5906 описывает кинетику высвобождения кладрибина, когда масса базального слоя составляет шестьсот микрограмм (сто восемьдесят микрограмм кладрибина) и масса верхнего покрытия составляет сто микрограмм. Кривая 5908 описывает кинетику высвобождения кладрибина, когда масса базального слоя составляет тысячу восемьсот микрограмм (пятьсот сорок микрограмм кладрибина) и масса верхнего покрытия составляет триста микрограмм. Кривая 5910 описывает кинетику высвобождения кладрибина, когда масса базального слоя составляет шестьсот микрограмм (сто восемьдесят микрограмм кладрибина) и масса верхнего покрытия составляет триста микрограмм. Как видно из приведенных различных кривых, повышение массы или толщины верхнего слоя ведет к снижению уровня высвобождения кладрибина из покрытия.

На фиг.60 приведена графическая иллюстрация кинетики высвобождения in vitro кладрибина из стерильного покрытия из PVDF/HFP, включающего двадцать пять массовых процентов высвобождающей среды из этанола/воды при комнатной температуре. Кривая 6002 описывает кинетику высвобождения, когда не используют верхний слой, и кривая 6004 описывает кинетику высвобождения, когда используют верхний слой. Как видно из приведенного чертежа, увеличение в три раза массы верхнего слоя приводит к резкому снижению уровня высвобождения кладрибина.

На фиг.61 приведена графическая иллюстрация кинетики высвобождения in vivo кладрибина из полимерного покрытия, нанесенного на стенты Вх Velocity®, доступные от Cordis Corporation, имплантированные в йоркширскую свинью. Базальный слой включает PVDF и HFP в соотношении 85/15 и кладрибин составляет в целом тысячу восемьсот микрограмм (кладрибин составляет тридцать процентов от общей массы). Верхний слой включает PVDF/HFP в соотношении 85/15 и не содержит кладрибина. Общая масса верхнего покрытия составляет триста микрограмм. Как видно из кривой 6102, после первого дня уровни элюции кладрибина значительно возрастают.

На фиг.62 приведена графическая иллюстрация кинетики высвобождения in vivo рапамицина из сочетания, включающего рапамицин, кладрибин и полимер при исследовании фармакокинетики на свиньях. В данном исследовании рапамицин и кладрибин включают в базальный слой на основе полимера EVA/BMA (50/50). Базальный слой наносят на стенты Вх Velocity® и имплантируют йоркширским свиньям. Кривая 6202 описывает кинетику высвобождения рапамицина, когда масса базального слоя составляет шестьсот микрограмм, включая сто восемьдесят микрограмм рапамицина, сто восемьдесят микрограмм кладрибина и двести сорок микрограмм EVA/BMA с двумястами микрограммами ВМА в качестве верхнего покрытия. Кривая 6204 описывает кинетику высвобождения рапамицина из базального слоя в шестьсот микрограмм, включающего сто двадцать микрограмм рапамицина, сто двадцать микрограмм кладрибина и триста шестьдесят микрограмм EVA/BMA в сочетании с двумястами микрограммами ВМА в качестве верхнего покрытия.

Кривая 6206 описывает кинетику высвобождения рапамицина из базального слоя в шестьсот микрограмм, включающего сто восемьдесят микрограмм рапамицина, девяносто микрограмм кладрибина и триста тридцать микрограмм EVA/BMA в сочетании с двумястами микрограммами ВМА в качестве верхнего покрытия. Уровни высвобождения рапамицина из полимерного покрытия по существу аналогичны друг другу.

На фиг.63 приведена графическая иллюстрация кинетики высвобождения in vivo кладрибина из сочетания, включающего рапамицин, кладрибин и полимер при исследовании фармакокинетики на свиньях. В данном исследовании рапамицин и кладрибин включают в базальный слой на основе полимера EVA/BMA. Базальный слой наносят на стенты Вх Velocity® и имплантируют йоркширским свиньям. Кривая 6302 описывает кинетику высвобождения кладрибина из базального слоя в шестьсот микрограмм, включающего сто восемьдесят микрограмм рапамицина, сто восемьдесят микрограмм кладрибина и двести сорок микрограмм EVA/BMA в сочетании с двумястами микрограммами ВМА в качестве верхнего покрытия. Кривая 6304 описывает кинетику высвобождения кладрибина из базального слоя в шестьсот микрограмм, включающего сто двадцать микрограмм рапамицина, сто двадцать микрограмм кладрибина и триста шестьдесят микрограмм EVA/BMA в сочетании с двумястами микрограммами ВМА в качестве верхнего покрытия. Кривая 6306 описывает кинетику высвобождения кладрибина из базального слоя в шестьсот микрограмм, включающего сто восемьдесят микрограмм рапамицина, девяносто микрограмм кладрибина и триста тридцать микрограмм EVA/BMA в сочетании с двумястами микрограммами ВМА в качестве верхнего покрытия. Кривая 6308 описывает кинетику высвобождения кладрибина из базального слоя в шестьсот микрограмм, без рапамицина, ста восьмидесяти микрограмм кладрибина и четырехсот микрограмм EVA/BMA в сочетании с двумястами микрограммами ВМА в качестве верхнего покрытия. Как показано на фиг.63, отличается некоторая степень контролируемой элюции кладрибина из полимерного покрытия на стенте, однако, в целом можно сделать вывод, что кладрибин элюируется быстрее, чем рапамицин, как видно из сравнения с результатами, представленными на фиг.62. В основном, видно, что чем толще или тяжелее покрытие, тем медленнее скорость элюции, независимо от агента.

В еще одним альтернативном репрезентативном варианте осуществления изобретения топотекан в сочетании с рапамицином может быть использован для предупреждения рестеноза после повреждения сосуда. Рапамицин действует в направлении снижения пролиферации лимфоцитов и гладкомышечных клеток путем остановки клеток в G1 фазе в клеточном цикле за счет ингибирования мишени рапамицина у млекопитающих. Последующая активность протеинкиназ, ассоциированная с клеточным циклом, блокируется эффектами рапамицина в направлении считывания информации, применительно к мишени рапамицина у млекопитающих. Топотекан представляет собой аналог камптотецина, который препятствует синтезу ДНК за счет ингибирования топоизомеразы 1. Такое ингибирование ведет к накоплению разрывов в двуцепочечной ДНК и к остановке клеточного деления в S фазе клеточного цикла. Было показано, что топотекан ингибирует пролиферацию гладкомышечных клеток коронарной артерии человека (Brehm et al., 2000).

Камптотецин представляет собой хинолиновый алкалоид, обнаруженный в коре дерева Chinese camptotheca и в дереве Asian nothapodytes. Камптотецин, аминокамптотецин, амерогентин, СРТ-11 (иринотекан), DX-8951f и топотекан, все являются ингибиторами топоизомеразы I ДНК. Топотекан, иринотекан и камптотецин принадлежат к группе лекарственных средств или агентов, в целом называемых как антинеопластические агенты, которые используют для лечения разных форм рака, включая рак яичника и некоторые виды рака легкого. Камптотецин может быть в особенности полезен при локальном внесении, в связи с его высокой растворимостью в липидах и плохой растворимостью в воде. Плохая растворимость в воде может способствовать удержанию лекарственного вещества вблизи от участка высвобождения в течение длительного периода действия и потенциально охватывать большее число клеток по мере их вступления в данный цикл. Высокая растворимость в липидах может приводить к усиленному проникновению лекарственного вещества через липидную клеточную мембрану, что приводит к повышению эффективности.

Поскольку рапамицин и топотекан (и аналоги камптотецин и иринотекан) действуют в соответствии с разными молекулярными механизмами на клеточную пролиферацию в разные фазы клеточного цикла, возможно, что указанные агенты, при объединении на стенте, элюирующем лекарственное вещество, или на другом медицинском устройстве согласно настоящему описанию, могут потенцировать антирестенозную активность друг друга за счет подавляющей регуляции пролиферации гладкомышечных клеток и иммунных клеток (пролиферацию воспалительных клеток) в соответствии с различными множественными механизмами. В синхронизированной культуре гладкомышечных клеток коронарной артерии человека было показано, что добавление топотекана к клеткам, обработанным рапамицином, приводит к левому и верхнему сдвигу кривых, описывающих взаимодействие доза-ответ применительно к антипролиферативной активности рапамицина, как будет подробно описано ниже, что позволяет полагать, что топотекан, а также другие агенты из класса ингибиторов топоизомеразы I, фактически потенцируют антипролиферативную активность рапамицина относительно гладкомышечных клеток коронарной артерии человека. Объединение рапамицина и топотекана может быть использовано для усиления антирестенозной эффективности после повреждения сосудов и для снижения требуемого количества любого из агентов с целью достижения указанного антирестенозного эффекта. Указанное сочетание может быть особенно полезным в случае тех групп пациентов, которые устойчивы к воздействию одного агента в режиме лечения, такого как рапамицин или паклитаксел в отдельности, внесенный в виде покрытия на стент.

На фиг.64 приведена графическая иллюстрация антипролиферативной активности рапамицина в сочетании с варьирующими концентрациями топотекана в синхронизированной культуре гладкомышечных клеток коронарной артерии человека, стимулированных двумя процентами фетальной сыворотки теленка. Множество кривых отображают различные концентрации топотекана, варьирующие от нуля до трехсот наномолей. В рамках отдельного теста на жизнеспособность клеток было показано, что топотекан является нетоксичным в концентрациях вплоть до одного микромоля. Как показано на фиг.64, добавление топотекана к клеткам, обработанным рапамицином, повышает процент ингибирования в сравнении с обработкой одним рапамицином. Кривая 6402 описывает ответ на рапамицин. Кривая 6404 описывает ответ на рапамицин в сочетании с 18,8 наномолярной концентрацией топотекана. Кривая 6406 описывает ответ на рапамицин в сочетании с 37,5 наномолярной концентрацией топотекана. Кривая 6408 описывает ответ на рапамицин в сочетании с 75 наномолярной концентрацией топотекана. Кривая 6410 описывает ответ на рапамицин в сочетании с 150 наномолярной концентрацией топотекана. Кривая 6412 описывает ответ на рапамицин в сочетании с 300 наномолярной концентрацией топотекана.

Сочетание рапамицина и топотекана, а также с другими ингибиторами топоизомеразы I может обеспечивать новое терапевтическое сочетание, которое может быть более эффективным против рестеноза/утолщения неоинтимы, чем рапамицин в отдельности. Различные дозы рапамицина и топотекана, а также других ингибиторов топоизомеразы I могут давать дополнительный выигрыш в плане ингибирования роста неоинтимы, чем просто аддитивные эффекты рапамицина и топотекана. Дополнительно, сочетание топотекана, а также других ингибиторов топоизомеразы I может быть эффективно при лечении других сердечно-сосудистых заболеваний, таких как чувствительная атеросклеротическая бляшка.

Сочетание рапамицина и топотекана, а также других ингибиторов топоизомеразы I может быть доставлено в целевую ткань с использованием множества способов и устройств, включающих стенты и катетеры. Доставка сочетания лекарственных веществ может быть осуществлена с достижением разных уровней доз, необходимых для проявления нужного эффекта, и, как будет описано более подробно, каждое лекарственное вещество может быть внесено в определенном количестве в полимерную матрицу.

В еще одном альтернативном репрезентативном варианте осуществления изобретения этопозид в сочетании с рапамицином может использоваться для предупреждения рестеноза после повреждении сосудов. Рапамицин действует в направлении снижения пролиферации гладкомышечных клеток и пролиферации лимфоцитов путем остановки клеток в G1 фазе клеточного цикла за счет ингибирования мишени рапамицина у млекопитающих. Последующая активность протеинкиназ, ассоциированных с клеточным циклом, блокируется эффектами рапамицина в направлении считывания информации относительно мишени рапамицина у млекопитающего. Этопозид представляет собой цитостатическое глюкозидное производное на основе подофиллотоксина, которое препятствует синтезу ДНК путем ингибирования топоизомеразы II. Такое ингибирование ведет к разрывам в цепи ДНК и накоплению клеток в фазе G2/M клеточного цикла, дисбалансу на фазе G2/M и к последующему апоптозу.

Подофиллотоксин (подофилокс) и его производные, этопозид и тенипозид, все являются цитостатическими (антимитотическими) глюкозидами. Подофилокс представляет собой экстракт из подофила. Пролиферирующие клетки особенно чувствительны к подофилоксу.

Этопозид используют для лечения рака яичек, легкого и других видов рака. Этопозид и тенипозид, оба, блокируют клеточный цикл в двух специфических местах. Этопозид и тенипозид блокируют фазу между последним делением и началом репликации ДНК, а также блокируют репликацию ДНК.

Поскольку рапамицин и этопозид действуют в соответствии с различными молекулярными механизмами на клеточную пролиферацию в разные фазы клеточного цикла, вполне вероятно, что указанные агенты, при объединении на стенте, элюирующем лекарственное вещество или на другом медицинском устройстве согласно настоящему описанию, могут потенцировать антирестенозную активность друг друга за счет подавляющей регуляции пролиферации гладкомышечных клеток и иммунных клеток (пролиферацию воспалительных клеток) в соответствии с различными множественными механизмами. В несинхронизированной культуре гладкомышечных клеток коронарной артерии человека было показано, что добавление этопозида к клеткам, обработанным рапамицином, приводит к левому и верхнему сдвигам кривых, описывающих взаимодействие доза-ответ применительно к антипролиферативной активности рапамицина, как будет подробно описано ниже, что позволяет полагать, что этопозид, а также другие агенты из класса ингибиторов топоизомеразы II, потенцируют антипролиферативную активность рапамицина относительно гладкомышечных клеток коронарной артерии человека. Сочетание рапамицина и этопозида может быть использовано для усиления антирестенозной эффективности после повреждения сосудов и для снижения требуемого количества любого из агентов с целью достижения указанного антирестенозного эффекта. Указанное сочетание может быть особенно полезным в случае подгруппы пациентов, которые устойчивы к воздействию одного агента в режиме лечения, такого как рапамицин или паклитаксел в отдельности, нанесенный в виде покрытия на стент.

На фиг.65 приведена графическая иллюстрация антипролиферативной активности рапамицина в сочетании с варьирующими концентрациями этопозида в синхронизированной культуре гладкомышечных клеток коронарной артерии человека, стимулированных двумя процентами фетальной сыворотки теленка. Множество кривых отображают различные концентрации этопозида, варьирующие от нуля до восьмисот наномолей. В рамках отдельного теста на жизнеспособность клеток было показано, что этопозид является нетоксичным в концентрациях до десяти микромолей. Как показано на фиг.65, добавление этопозида к клеткам, обработанным рапамицином, повышает процент ингибирования в сравнении с добавление одного рапамицина. Кривая 6502 описывает ответ на рапамицин. Кривая 6504 описывает ответ на рапамицин в сочетании с 255,7 наномолярной концентрацией этопозида. Кривая 6506 описывает ответ на рапамицин в сочетании с 340,04 наномолярной концентрацией этопозида. Кривая 6508 описывает ответ на рапамицин в сочетании с 452,3 наномолярной концентрацией этопозида. Кривая 6510 описывает ответ на рапамицин в сочетании с 601,5 наномолярной концентрацией этопозида. Кривая 6512 описывает ответ на рапамицин в сочетании с концентрацией этопозида восемьсот наномолей.

Сочетание рапамицина и этопозида, а также с другими цитостатическими глюкозидами, включая подофиллотоксин, его производные и тенипозид, может обеспечивать новое терапевтическое сочетание, которое может быть более эффективным против рестеноза/утолщения неоинтимы, чем рапамицин в отдельности. Различные дозы рапамицина и этопозида, а также других цитостатических глюкозидов, включая подофиллотоксин, его производные и тенипозид, могут давать дополнительный выигрыш в плане ингибирования роста неоинтимы, чем просто аддитивные эффекты, создаваемые рапамицином и этопозидом. Дополнительно, сочетание этопозида, а также других цитостатических глюкозидов, включая подофиллотоксин его производные и тенипозид могут быть эффективны при лечении других сердечно-сосудистых заболеваний, таких как восприимчивая атеросклеротическая бляшка.

Сочетание рапамицина и этопозида а также других цитостатических глюкозидов, включая подофиллотоксин его производные и тенипозид может быть доставлено в целевую ткань с использованием множества способов и устройств, включающих стенты и катетеры. Доставка сочетания лекарственных веществ может быть осуществлена с достижением разных уровней доз, необходимых для проявления нужного эффекта и, как будет ниже описано более подробно, каждое лекарственное вещество может быть внесено в определенном количестве на полимерную матрицу в соответствующих для него уровнях.

В еще одном альтернативном репрезентативном варианте осуществления изобретения Panzem® может использоваться один или в сочетании с рапамицином для предупреждения рестеноза после повреждении сосудов. Рапамицин, или сиролимус, действует в направлении снижения пролиферации гладкомышечных клеток и пролиферации лимфоцитов путем остановки клеток в G1 фазе клеточного цикла за счет ингибирования мишени рапамицина у млекопитающих (mTOR). Рапамицин, или сиролимус, как было показано оказывают превосходный артирестенозный эффект при его введении в ходе процедур реваскуляризации с использованием стентов, элюирующих лекарственное вещество. В проведенных в последнее время кинических испытаниях стент Cypher® stent, доступный от компании Cordis Corporation, который содержит рапамицин, или сиролимус, в полимерном покрытии, неизменно демонстрировал более высокую эффективность против рестеноза, наблюдаемую после имплантации стента, в сравнении с простым металлическим стентом. Хотя локальное введение рапамицина из стента, элюирующего лекарственное вещество или другого медицинского устройства эффективна по снижению рестеноза, дополнительное снижение гиперплазии неоинтимы обеспечивает полезный эффект у некоторых групп пациентов. Таким образом, сочетание рапамицина с другим агентом, например с другим антипролиферативным агентом, входящим в состав стента или другого медицинского устройства, может дополнительно снижать фибропролиферативные сосудистые ответы, которые являются вторичными относительно процедуру включающих повреждение сосуда.

Panzem® или 2-метоксиэстрадиол (2МЕ2) представляют собой природный метаболит эндогенного эстрогена. Его многочисленные свойства обеспечивают широкий диапазон возможных композиций, применяемых для доставки лекарственного вещества для лечения различных показаний. Было показано, что Panzem® демонстрирует противораковую активность у пациентов с раком молочной железы, раком предстательной железы и множественной миеломой. Panzem® является побочным продуктом метаболизма эстрогена и в норме присутствует в организме в небольших количествах. Однако, Panzem® не действует как гормон. Panzem® представляет собой мощный ингибитор ангиогенеза, что делает его столь эффективным противоопухолевым агентом. По существу, Panzem® ингибирует образование новых кровеносных сосудов, которые поставляют кислород и питательные вещества раковым клеткам. Panzem® также оказывает, по всей видимости, множественные прямые и опосредованные антимиеломные эффекты, как было вкратце описано выше.

Panzem®, или 2-метоксиэтрадиол, (2МЕ2) или метокси-бета-эстрадиол представляет собой, как было указано выше, продукт метаболизма эстрогена и в настоящее время проходит клиническую оценку для его применения по различным онкологическим показаниям. Panzem® обладает ангиогенной активностью, блокирует продукцию фактора роста эндотелия сосудов и непосредственно ингибирует рост множества опухолевых клеток разного типа. Panzem® также оказывает проапотозный эффект (программированная гибель клеток) в отношении миеломных клеток. Было показано, что Panzem® оказывает позитивную регуляцию DR-5 рецептора (из семейства TNF рецепторов), ответственных за TRAIL-апоптоз (AACR, 2003), обладает свойствами по стабилизации микротрубочек и снижает уровень индуцируемого гипоксией фактора-1 (AACR, 2003). Дополнительно, как будет показано подробно ниже, Panzem® снижает пролиферацию гладкомышечных клеток коронарной артерии человека без негативного эффекта на жизнеспособность гладкомышечных клеток коронарной артерии.

На фиг.66 приведена графическая иллюстрация антипролиферативной активности Panzem® в синхронизированной культуре гладкомышечных клеток коронарной артерии человека, стимулированных двумя процентами фетальной сыворотки теленка. Как показано на кривой 6600, Panzem® является чрезвычайно эффективным ингибитором пролиферации гладкомышечных клеток коронарной артерии человека in vitro. На фиг.67 приведена графическая иллюстрация антипролиферативной активности рапамицина, или сиролимуса, в синхронизированной культуре гладкомышечных клеток коронарной артерии человека, стимулированных двумя процентами фетальной сыворотки теленка. Как видно при проведении сравнения кривых 6700 и 6600, оба агента эффективны, по данным исследования in vitro.

Поскольку рапамицин, или сиролимус, и Panzem® или другие модуляторы рецептора эстрогена действуют на ингибирование пролиферации клеток в соответствии с разными молекулярными механизмами, возможно, что указанные агенты, при объединении на стенте, элюирующем лекарственное вещество или на другом медицинском устройстве согласно настоящему описанию, могут потенцировать антирестенозную активность друг друга за счет подавляющей регуляции пролиферации гладкомышечных клеток и иммунных клеток (пролиферации воспалительных клеток)в соответствии с различными множественными механизмами. На фиг.68 проиллюстрировано потенцирование рапамицина с использованием Panzem® антипролиферативных эффектов рапамицина в гладкомышечных клетках коронарной артерии. Указанное потенцирование антипролиферативной активности рапамицина с помощью Panzem® и родственных соединений может проявляться в усилении антирестенозной активности после повреждения сосудов в ходе реваскуляризации и других хирургических процедур на сосудах и к снижению требуемого количества любого из агентов для достижения антирестенозного эффекта. Дополнительно, локальное нанесение Panzem® и родственных соединений, в отдельности или в сочетании с рапамицином, может быть терапевтически полезным при лечении восприимчивой бляшки.

На фиг.68 приведена графическая иллюстрация антипролиферативной активности рапамицина варьирующими концентрациями Panzem® в синхронизированной культуре гладкомышечных клеток коронарной артерии человека, стимулированных двумя процентами фетальной сыворотки теленка. Множество кривых отображают различные концентрации Panzem®, варьирующих от нуля до 100 микромолей. Как видно на фиг.68, добавление Panzem® к клеткам, обработанным рапамицином, повышает процент ингибирования относительно одного рапамицина. Кривая 6802 описывает ответ на рапамицин. Кривая 6504 описывает ответ на рапамицин в сочетании с 0,813 микромолярной концентрацией Panzem®. Кривая 6806 описывает ответ на рапамицин в сочетании с 2,71 микромолярной концентрацией Panzem®. Кривая 6808 описывает ответ на рапамицин в сочетании с 9,018 микромолярной концентрацией Panzem®. Кривая 6810 описывает ответ на рапамицин в сочетании с 30,03микромолярной концентрацией Panzem®. Кривая 6812 описывает ответ на рапамицин в сочетании с Panzem® в концентрации 100 микромолей.

Тесты на цитотоксичность in vitro или методы ее оценки могут использоваться для выяснения, являются ли лекарственные вещества, агенты и/или соединения потенциально токсичными и, в случае токсичности, каков уровень такой токсичности. По существу, тесты на цитотоксичность in vitro определяют острые некротические эффекты лекарственного вещества, вызывающего прямое повреждение клеток. Основным принципом таких тестов является то, что токсические химические вещества негативно влияют на основные функции клеток, которые являются общими для всех клеток. В типичном случае используют контроль для определения базовой токсичности. Имеется множество различных тестов, которые могут, в этой связи, использоваться. В рамках настоящего изобретения используют тест на цитотоксичность, основанный на измерении метаболической активности клеток. Снижение метаболической активности является показателем повреждения клеток. Тесты, которые позволяют измерять метаболическую функцию, включают определение уровней клеточной АТФ или определение митохондриальной активности в ходе метаболизма MTS. На фиг.69 приведена графическая иллюстрация результатов MTS тестов для Panzem®. Как показано на чертеже, исследовались концентрации Panzem®, варьирующие от 6,6 наномолей до 30000,00 наномолей, и не были выявлены значительные флуктуации в цитотоксичности. Результаты тестирования показывают, что Panzem® в концентрациях до 30000,00 наномолей не снижает выживания гладкомышечных клеток коронарной артерии человека.

На фиг.70 приведена графическая иллюстрация кинетики высвобождения in vitro. рапамицина, или сиролимуса, из сочетания, включающего рапамицин и Panzem®. В рамках данного исследования рапамицин и Panzem® включают в различные слои полимерного покрытия. В данном исследовании на стент Вх Velocity наносят покрытие с использованием четырехсот микрограмм внутреннего слоя и трехсот микрограмм наружного слоя. Внутренний слой включает сорок пять процентов Panzem® и пятьдесят пять процентов EVA/BMA (50/50). Наружный слой включает сорок процентов рапамицина и шестьдесят процентов EVA/BMA (50/50). В данном исследовании не использовали верхнее покрытие из полимера. На кривой 7000 проиллюстрирована кинетика высвобождения рапамицина из указанного сочетания.

На фиг.71 приведена графическая иллюстрация кинетики высвобождения Panzem® из сочетания, включающего рапамицин, или сиролимус, и Panzem®. В рамках данного исследования рапамицин и Panzem® включают в различные слои полимерного покрытия. В данном исследовании на стент Вх Velocity наносят покрытие с использованием четырехсот микрограмм для внутреннего слоя и трехсот микрограмм для наружного слоя. Внутренний слой включает сорок пять процентов Panzem® и пятьдесят пять процентов EVA/BMA (50/50). Наружный слой включает сорок процентов рапамицина и шестьдесят процентов EVA/BMA (50/50). В данном исследовании не использовали верхнее покрытие из полимера. На кривой 7100 проиллюстрирована кинетика высвобождения рапамицина из покрытия. Как видно по результатам сравнения фиг.70 и фиг.71, рапамицин элюируется медленнее, чем Panzem® в условиях тестирования.

В еще одном альтернативном репрезентативном варианте осуществления изобретения рапамицин может использоваться в сочетании с цилостазолом. Цилостазол {6[4-(1-циклогексил-1Н-тетразол-5-ил)-бутокси]-3,4-дигидро-2-(1Н)-хинолинон}

представляет собой ингибитор фосфодиэстеразы типа III (циклической ГМФ-ингибируемой) и обладает антитромбоцитарными и вазодилатирующими свойствами. Цилостазол был вначале разработан как селективный ингибитор циклической нуклеотид-фосфодиэстеразы 3. Ингибирование фосфодиэстеразы 3 в тромбоцитах и гладкомышечных клетках сосудов, как ожидается, будет обеспечивать антитромбоцитарный эффект и вазодилатацию; однако, последние доклинические испытания показали, что цилостазол обладает также способностью ингибировать поглощение аденозина различными клетками, свойство, которое отличает цилостазол от других ингибиторов фосфодиэстеразы 3, таких как милринон. Соответственно, было показано, что цилостазол обладает уникальными антитромоботическими и вазодилатационными свойствами, которые основаны на множестве новых механизмов действия.

Проведенные исследования продемонстрировали эффективность цилостазола по снижению рестеноза после имплантации стента. См., например, Matsutani М., Ueda H. et al.: "Effect of cilostazol in preventing restenosis after percutaneous transluminal coronary angioplasty. Am. J. Cardiol 1997, 79:1097-1099, Kunishima E., Musha H., Eto F., et al.: A randomized trial of aspirin versus cilostazol therapy after successful coronary stent implantation, Clin Thor 1997, 19:1058-1066, и Tsuchikane E. Fukuhara A., Kobayashi Т., et al.: Impact of cilostazol on restenosis after percutaneous coronary balloon angioplasty, Circulation 1999, 100:21-26.

В соответствии с настоящим изобретением, цилостазол может быть сформирован для достижения пролонгированного высвобождения из медицинского устройства или медицинского устройства с покрытием с тем, чтобы способствовать снижению осаждения тромбоцитов и образования тромбоза на поверхности медицинского устройства. Согласно приведенному описанию, такие медицинские устройства включают любые короткоживущие и длительные имплантаты, находящиеся в постоянном контакте с кровью, такие как сердечно-сосудистые, периферические и интракраниальные стенты. Необязательно, цилостазол может быть включен в соответствующее полимерное покрытие или матрицу, в сочетании с рапамицином или другими антирестенозными агентами.

Включение и последующее пролонгированное высвобождение цилостазола из медицинского устройства или медицинского устройства с покрытием будет предпочтительно снижать осаждение тромбоцитов и образование тромбоза на поверхности медицинского устройства. Как было указано выше, были проведены доклинические и клинические испытания, результаты которых указывают на то, что цилостазол также обладает антирестенозным действием, частично в связи с его способностью к вазодилатации. Соответственно, цилостазол эффективен, по меньшей мере в двух аспектах, при использовании устройств, контактирующих с кровью, таких как стенты, элюирующие лекарственное вещество. В этой связи, сочетание цилостазола с другим эффективным антирестенозный агентом, включая рапамицин, такой как сиролимус, его аналоги, производные, родственные вещества и конъюгаты, или паклитаксел, его аналоги, производные, родственные вещества и конъюгаты, может использоваться для локального введения при лечении сердечно-сосудистых заболеваний и для снижения осаждения тромбоцитов и образования тромбоза на поверхности медицинского устройства. Несмотря на то, что приведенное описание дано применительно к стентам, важно отметить, что указанные сочетания лекарственных веществ, которые описаны применительно к данному репрезентативному варианту, могут использоваться в сочетании с любым множеством медицинских устройств, некоторые из которых приведены в настоящем описании.

На фиг.75 приведена графическая иллюстрация первой репрезентативной конфигурации, включающей сочетание цилостазола и рапамицина на стенте. В данном репрезентативном варианте осуществления изобретения стент представляет собой стент Вх Velocity®, доступный от компании Cordis Corporation. В данной конкретной конфигурации стент 7500 содержит покрытие из трех слоев. Первый слой, или внутренний слой, 7502 включает сто восемьдесят (180 мкг) микрограмм сиролимуса, что эквивалентно сорока пяти (45) масс. процентам от общей массы внутреннего слоя 7502, и сополимерную матрицу из полиэтилен-ко-винилацетата и полибутилметакрилата, EVA/BMA, что эквивалентно пятидесяти пяти (55) масс. процентам от общей массы внутреннего слоя 7502. Второй слой или наружный слой 7504 включает сто (100 мкг) микрограмм цилостазола, что эквивалентно сорока пяти (45) масс. процентам от общей массы наружного слоя 7504, и сополимерную матрицу из EVA/BMA, что эквивалентно пятидесяти пяти (55) масс. процентам от общей массы наружного 7504. Третий слой, или диффузионный, покрывающий слой 7506 содержит двести (200 мкг) микрограмм ВМА. Диапазон количественного восстановления составляет восемьдесят пять (85) процентов от номинального содержания лекарственного вещества применительно к сиролимусу и девяносто восемь (98) процентов от номинального содержания лекарственного вещества применительно к цилостазолу. Кинетика высвобождения in vitro цилостазола и сиролимуса проиллюстрирована на фиг.76 и более подробно описана ниже.

На фиг.77 приведена графическая иллюстрация второй репрезентативной конфигурации, включающей сочетание цилостазола и рапамицина на стенте. Как было описано выше, стент представляет собой стент Вх Velocity®, доступный от компании Cordis Corporation. В данной конкретной конфигурации стент 7700 содержит покрытие из трех слоев. Первый слой, или внутренний слой, 7702 включает сто восемьдесят (180 мкг) микрограмм сиролимуса, что эквивалентно сорока пяти (45) масс. процентам от общей массы внутреннего слоя 7702, и сополимерную матрицу из EVA/BMA, что эквивалентно пятидесяти пяти (55) масс. процентам от общей массы внутреннего слоя 7702. Второй слой, или наружный слой, 7704 включает сто (100 мкг) микрограмм цилостазола, что эквивалентно сорока пяти (45) масс. процентам от общей массы наружного слоя 7704, и сополимерную матрицу из EVA/BMA, что эквивалентно пятидесяти пяти (55) масс. процентам от общей массы наружного 7704. Третий слой, или диффузионный покрывающий слой 7706 содержит сто (100 мкг) микрограмм ВМА. И вновь диапазон количественного восстановления составляет восемьдесят пять (85) процентов от номинального содержания лекарственного вещества применительно к сиролимусу и девяносто восемь (98) процентов от номинального содержания лекарственного вещества применительно к цилостазолу. Кинетика высвобождения in vitro цилостазола и сиролимуса проиллюстрирована на фиг.78 и более подробно описана ниже.

Как легко увидеть при сравнении фиг.76 и фиг.78, скорость высвобождения лекарственного вещества для сиролимуса и цилостазола сравнительно ниже в случае конфигурации, включающей более толстый покрывающий диффузионный слой ВМА, то есть в случае, когда содержится слой из двухсот микрограмм, а не слой, включающий сто микрограмм. Соответственно, может быть достигнут дополнительный контроль скорости элюции лекарственного вещества применительно к двум лекарственным веществам за счет селективного использования диффузионных покрывающих слоев согласно настоящему описанию. Селективное использование диффузионных покрывающих слоев включает выбор определенной толщины, а также другие особенности, в том числе химическую несовместимость.

На фиг.79 проиллюстрирована третья репрезентативная конфигурация, включающая сочетание цилостазола и рапамицина на стенте. Указанная конфигурация идентична по структуре конфигурации согласно фиг.75, но в данном случае количество цилостазола снижено до пятидесяти (50 мкг) микрограмм. Как и в описанном ранее репрезентативном варианте осуществления изобретения, стент 7900 содержит три дополнительных слоя 7902, 7904 и 7906. При этом масс. проценты остаются теми же, что и было описано выше.

Антитромботическая эффективность указанных выше трех конфигураций проиллюстрирована на фиг.80. На фиг.80 проиллюстрированы антитромботические свойства описанных выше покрытий из сочетаний сиролимус/цилостазол на модели петли крови быка in vitro. На данной модели in vitro с использованием кровеносной петли быка обрабатывают гепарином свежую бычью кровь так, чтобы время острого свертывания (ACT) составляло примерно двести (200) секунд. Тромбоциты крови метят с использованием индия 111. В данном исследовании стент развертывают в силиконовой трубке, которая представляет собой часть закрытой петлевой системы кровотока. Обработанную гепарином кровь пускают в цикл по замкнутой петлевой системе с помощью насоса. Кровяные сгустки и тромбы образуются на поверхности стента с течением времени и снижают скорость притока крови через стентированную петлю. Кровоток останавливается, когда скорость течения снижается до пятидесяти (50) процентов от исходного значения или к девяноста (90) минутам, если ни один из исследуемых стентов не снижает скорость тока на пятьдесят (50) процентов. Общую радиоактивность (In 111) на поверхности стента определяют на бета-счетчике и нормализуют применительно к контрольной единице, установленной на сто (100) процентов. Снижение показателя счета указывает на то, что поверхность является менее тромбогенной. Все три группы покрытия из двух лекарственных веществ сиролимус/цилостазол продемонстрировали снижение уровня осаждения тромбоцитов и образования тромбов на поверхности стента более чем на девяносто (90) процентов в сравнении с контрольным стентом, элюирующим лекарственное вещество, в который не был введен в качестве дополнительного соединения цилостазол. Устройство 8002 представляет собой стент с элюцией контрольного лекарственного вещества, который был нормализован до ста (100) процентов. Контрольный стент, элюирующий лекарственное вещество, представляет собой коронарный стент, элюирующий сиролимус Cypher®, доступный от компании Cordis Corporation. Устройство 8004 представляет собой стент с покрытием из гепарина, доступный от компании Cordis Corporation под названием НЕРАСОАТ® в рамках торговой марки для коронарных стентов Вх Velocity®. Устройство 8006 представляет собой стент с конфигурацией, соответствующей архитектуре, проиллюстрированной на фиг.75. Устройство 8008 представляет собой стент с конфигурацией, соответствующей архитектуре, проиллюстрированной на фиг.77. Устройство 8010 представляет собой стент с конфигурацией, соответствующей архитектуре, проиллюстрированной на фиг.79. Как видно из фиг.80, цилостазол значительно снижает образование тромбов.

Другим параметром, определяющим характер тромборезистентности устройства с нанесением покрытия из цилостазола, является длительность высвобождения лекарственного вещества из покрытия. Это качество особенно важно через две недели после имплантации устройства. В ФК исследованиях элюции лекарственного вещества на модели свиньи из покрытия, содержащих два лекарственных препарата, и цилостазол, и сиролимус высвобождались медленно из покрытия, что приводило к пролонгированному профилю высвобождения лекарственного вещества. Целью исследования фармакокинетики на модели свиньи была оценка локальной фармакокинетики стента, элюирующего лекарственное вещество в момент имплантации. Были нормально имплантированы три стента в трех разных коронарных артериях у свиньи в заданный момент времени, и затем они были выведены для анализа общего восстановления лекарственного вещества. Стенты выводились в заданные временные точки: а именно: через один/ три и восемь дней. Стенты подвергали экстракции, и общее количество оставшегося лекарственного вещества в стентах определяли методом анализа в рамках ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) для оценки общего количества лекарственного вещества. Разница между исходным количество вещества на стенте и количеством лекарственного вещества, полученного при выведении из стента в заданный момент времени, отражает количество лекарственного вещества, которое высвободилось за указанный период времени. Непрерывное высвобождение лекарственного вещества в окружающую ткань артерии есть то, что препятствует росту неоинтимы и рестенозу коронарной артерии. Приведенный график отражает процент высвобожденного лекарственного вещества (%, ось у) с течением в зависимости от времени имплантации (день, ось х). Как показано на фиг.81, примерно восемьдесят процентов (80%) двух лекарственных веществ остается в покрытии с лекарственным веществом через восемь (8) дней после имплантации. Дополнительно, оба лекарственных вещества высвобождались с одинаковой скоростью, несмотря на относительно больше различие между их соответствующими значениями logP и растворимостью в воде. Кривая 8102 описывает выделение цилостазола и кривая 8104 описывает выделение сиролимуса. Соответствующие профили их высвобождения in vitro показаны на фиг.82. Аналогично профилю высвобождения in vivo, и сиролимус, показанный на графике квадратикам, и цилостазол, показанный на графике ромбами, высвобождаются относительно медленно, и высвободилось примерно только тридцать пять (35) процентов обоих лекарственных веществ. На фиг.81 и 82 показаны скорости высвобождения in vivo и in vitro из стента с покрытием, изготовленным в соответствии с конфигурацией фиг.83, где сиролимус и цилостазол находятся в одном единственном слое, а не в двух разных слоях. В данной репрезентативной конфигурации стент 8300 покрывают двумя слоями. Первый слой 8302 включает сочетания сиролимуса, цилостазола и сополимерной матрицы из EVA/BMA. Второй слой или диффузионный покрывающий слой 8304 включает только ВМА. Более конкретно, в данном варианте осуществления изобретения первый слой 8302 включает сочетание сиролимуса и цилостазола, которое составляет сорок пять (45) процентов по массе от общей массы 8302, и EVA/BMA сополимерную матрицу, которая составляет пятьдесят пять (55) процентов по массе от общей массы первого слоя 8302. Диффузионный покрывающий слой включает сто (100 мкг) микрограмм ВМА.

На фиг.84 и 85 проиллюстрирована скорость высвобождения in vivo и in vitro из стента с покрытием согласно конфигурации, показанной на фиг.75, соответственно. Покрытие с наслоенными и элюируемыми двумя лекарственными веществами характеризуются относительно быстрой скоростью высвобождения на той же модели изучения фармакокинетики у свиньи, в сравнении с двойным базовым покрытием из лекарственных веществ, как это видно при сравнении фиг.84 и 81. На фиг.84 приведена кривая 8402, которая описывает цилостазол и кривая 8404, которая описывает сиролимус. Однако процентное высвобождение обоих лекарственных веществ сравнимо в каждой временной точке. Соответствующие профили скорости высвобождения in vitro показаны на фиг.84, где ромбами изображен цилостазол и квадратами изображен сиролимус. При сравнении с базовым покрытием с двумя лекарственными веществами оба лекарственных вещества выделяются со значительно большей скоростью, отражая более быстрые профили, соответствуя результатам ФК исследования in vivo. Соответственно, объединение лекарственных веществ в одном слое приводит к более высокой степени контроля скорости элюции.

Сочетание рапамицина, такого как сиролимус, и цилостазола, описанного выше, может быть более эффективным, чем каждого из лекарств по отдельности по снижению пролиферации гладких мышц и их миграции. Дополнительно, как показано в настоящем описании, цилостазол, высвобождаемый из комбинированного покрытия, может контролироваться в длительном режиме и достигать пролонгированного осаждения с антитромбоцитарным действием и препятствуя формированию тромбоза на поверхности стента или поверхности других медицинских устройств, контактирующих с кровью. Включение цилостазола в объединенное покрытие может быть организовано в виде одного слоя с сиролимусом или в виде отдельных слоев за пределами слоя, содержащего сиролимус. В связи с относительно низкой растворимостью в воде, цилостазол способен удерживаться на покрытии в течение относительно длительного периода времени в организме после развертывания стента или другого медицинского устройства. Относительно медленная элюция in vitro, в сравнении с сиролимусом во внутреннем слое, позволяет полагать, что такая ситуация имеет место. Цилостазол является стабильным, растворимым в обычных органических растворителях соединением и совместим с различными методиками нанесения покрытия, приведенными в настоящем описании. Важно также отметить, что и сиролимус и цилостазол могут быть включены в неабсорбируемую полимерную матрицу или в абсорбируемую матрицу.

В еще одном альтернативном репрезентативном варианте осуществления изобретения рапамицин может использоваться в сочетании с агентами, входящими в класс, представители которого ингибируют фосфоинозитид-3-киназу. Семейство фосфоинозилид-3-киназ (РI3-киназа) широко экспрессируется в клетках и их активация играет важную роль в передаче внутриклеточных сигналов. Активатора этого фермента включают множество рецепторов на поверхности клеток, в особенности рецепторов, связанных с тирозинкиназой. РI3-киназа катализируют фосфорилирование мембранных инозитол-липидов, при этом различные представители этого семейства продуцируют разные липидные продукты. Два из этих продуктов: фосфатидилинозитол-(3, 4)-бисфосфат [Ptdlns (3, 4)Р₂] и фосфатидилинозитол-(3, 4, 5)-трифосфат [Ptdlns (3, 4, 5)Р₃] действуют как вторичные мессенджеры, которые влияют на множество клеточных процессов и событий.

РI3-киназа впервые была идентифицирована в виде гетеромерного комплекса двух субъединиц: каталитической субъединицы в 110 кДа (p110α) и регуляторной субъединицы размером 85 кДа (р85α). С того времени было идентифицировано еще восемь РI3-киназ. Указанные РI3-киназы сгруппированы в три основных класса на основе их различий по субъединичной структуре и субстратных предпочтений in vitro. p110α попадает в класс I и далее классифицируется как класс 1а, в соответствии с механизмом действия in vivo. Два других близких представителя в данной группе включают р110β и p110σ. Адаптерная субъединица р85 включает два SH2 домена, которые позволяют Р13-киназе вступать в ассоциацию с рецепторами клеточной поверхности из семейства тирозинкиназ и, в этой связи, рассматриваются как важные агенты для активации фермента, хотя подробный механизм их действия неизвестен.

При активации РI3-киназы образуются липидные продукты, которые действуют в направлении стимуляции различных клеточных путей. Многие из этих путем были описаны для группы из класса 1а на примере различных типов клеток. Очевидно, что клеточные эффекты, наблюдаемые при активации PI3- киназы, являются результатом целевого воздействия данного фермента в направления считывания информации. Так, например, протеинкиназа В (РКВ или АКТ) и родственные киназы, протеинкиназы А и С (РКА и РКС) активируются двумя событиями фосфорилирования, которые катализируются PDK1, ферментом, который активируется PI3-киназой.

Было получено множество результатов, свидетельствующих о том, что связь функции РI3-киназы с клеточной пролиферацией и воспалением может указывать на терапевтическую значимость ингибиторов РI3-киназы. Проведенные в области онкологии исследования показали, что p110α субъединица PI3K амплифицируется при опухолях яичника (L. Shayesteh et al., Nature Genetics (1999) 21:99-102). Дальнейшие исследования также показали, что активность Р13-киназы повышается в линиях раковых клеток яичника и обработка известным ингибитором Р13-киназы LY 294002 снижает пролиферацию и повышает апоптоз. Эти исследования позволяют полагать, что PI3K является онкогеном с важной ролью при раке яичника.

Злокачественная опухоль центральной нервной системы, глиобластома, чрезвычайно резистентна к облучению и химиотерапии (S. A. Leibel et al., J Neurosurg (1987) 66:1-22). Путь сигнальной передачи Р13-киназы ингибирует апоптоз, индуцируемый удалением цитокинов и отслоением клеток от внеклеточного матрикса (Т. F. Franke et al.. Cell (1997) 88:435-37). Д. Xaac-Коган с соавт.(D. Haas-Kogan et al., CurrBiol (1998) 8:1195-98) продемонстрировали, что клетки глиобластомы, в отличие от первичных астроцитов человека, обладают высокой РКВ/АКТ активностью и, соответственно, высокими уровнями вторичных переносчиков липидов, продуцируемых за счет активности Р13-киназы. Добавление известного ингибитора Р13-киназы, LY 294002 снижает уровни липидных продуктов и устраняет активность РКВ/АКТ в клетках глибластомы. Дополнительно, имеются данные, которые подтверждают снижение регуляции в данных клетках на пути PI3-киназы-РКВ. Клетки глиобластомы содержат мутантную копию предположительно 3'-фосфолипид-фосфатазы PTEN. Эта фосфатаза в норме удаляет фосфатную группу от липидного продукта, действуя в направлении регуляции сигнальной функции по пути Р13-киназы. Когда PTEN дикого типа экспрессируется в опухолевых клетках, устраняется активность РКВ/АКТ. Эти эксперименты предполагают роль PTEN в регуляции активности Р13-киназного пути в злокачественных опухолевых клетках человека. В других работах эти исследователи также показали, что ингибирование PDK1 снижает активность РКВ/АКТ. PDK1, как было указано выше, представляет собой протеинкиназу, активируемую РI3-киназой, и, по всей вероятности, ответственную за индукцию событий, которые ведут к активации РКВ/АКТ активности. Дополнительно, выживание клеток резко снижается после обработки антисмысловыми олигонуклеотидами против PDK1. Таким образом, ингибиторы Р13-киназного пути, включающие Р13-киназы, PDK1, и РКВ/АКТ, все являются потенциальными мишенями для терапевтического воздействия при глиобластоме.

Другой возможной областью терапевтической интервенции с применением ингибиторов PI3K является ювенильный миеломоноцитарный лейкоз. Ген NF1 кодирует нейрофибромин, ГТФазу, активирующую («GAP») белок малой ГТФазы Ras. Были получены иммортализованные незрелые миеломоноцитарные клетки из NF1 -/- мышей, которые характеризуются нерегулируемой сигнальной функцией по пути Ras, включая путь РI3-киназы/РКВ. Указанные клетки подвергаются апоптозу при инкубации с известными ингибиторами РI3-киназы, LY294002 и вортманнином, демонстрируя нормальную роль данного белка в выживании клеток.

Вортманнин и другие ингибиторы Р13-киназы ингибируют путь сигнальной передачи фосфатидилинозитол-3-кинаэа (РI3-киназа)-FKBP-рапамицин-ассоциированного белка (FRAP). РI3-киназа активируется факторами роста и гормонами, которые доставляют к клеткам сигналы пролиферации и выживания. При активации, РI3-киназа фосфорилирует D3 положение в Pis, и затем они действуют как вторичные мессенджеры, влияя на различные функции PI3-киназы. Вортманнин ингибирует Р13-киназу за счет необратимого связывания с его каталитической субъединицей. Иммуносупрессорный препарат рапамицин представляет собой мощный ингибитор FRAP (mTOR/RAFT), представителя семейства, близкого к Р13-киназе, который, как полагают, является мишенью Р13-киназы в направлении считывания информации.

Вортманнин был выделен в 1957 году Брианом с соавторами (Brian et al.) из бульона Penicilium wortmani klocker (Frank, T.F.D.R. Kaplan, и L.C. Cantley, 1997, PI3K: downstream АКТ ion blocks apoptosis^ Cell 88: 435-437). Позже было показано, что этот агент является мощным противогрибным соединением. Вортманнин представляет собой член структурно близко родственного класса стероидных фураноидов, который включают виридиан, виридиол, деметоксивиридин, деметоксивиридиол и вортманнолон. Другие соединения, такие как галенаквинол, галенаквинон и ксестоквинон и их аналоги, также включаются в реализацию аналогичных функций по ингибированию РI3-киназы. В 1998 году был получен ноэлаквенон из Indonesian xestopongia sp: данное соединение очень похоже на галеноквиноны, но у него не было обнаружено специфической биологической активности. Вортманнин взаимодействует со многими биологическими мишенями, но связывается in vitro сильнее всего с РI3-киназой. Вортманнин представляет собой, таким образом, антипролиферативный агент, особенно важный при лечении рестеноза сосудов, который, как считается, вызван миграцией и пролиферацией сосудистых SMC. Еще до открытия ингибирования РI3-киназы было показано, что вортманнин ингибирует другие киназы в семействе РI3-киназы, такую как mTOR.

В основном, вортманнин и его производные являются мощными ингибиторами РI3-киназы. Клиническое использование вортманнина и многих его производных ограничено его выраженной токсичностью.

Как было указано выше, сиролимус, рапамицин действуют в направлении снижения пролиферации лимфоцитов и гладкомышечных клеток за счет остановки клеток в фазе G1 клеточного цикла путем ингибирования мишени рапамицина млекопитающих или mTOR. Развивающаяся далее активность протеинкиназ, ассоциированных с клеточным циклом, блокируется эффектами сиролимуса на mTOR в направлении считывания информации. Было показано, что сиролимус обладает превосходным антирестенозным эффектом при введении его во время процедур реваскуляризации с использованием стентов, элюирующих лекарственное вещество. Несмотря на то, что локальное введение сиролимуса эффективно с точки зрения снижения рестеноза, дополнительное снижение гиперплазии неоинтимы было благоприятно для некоторых групп пациентов. Соответственно, сочетание сиролимуса с другим антипролиферативным агентом в стенте на покрытии или с использованием других методик локального введения лекарственного вещества будет дополнительно снижать фибропролиферативные сосудистые ответы, возникающие в ответ на процедуры, связанные с повреждением сосудов.

Настоящее изобретение относится к использованию ингибитора РI3-киназы, одного или в сочетании с сиролимусом, для предотвращения гиперплазии неоинтимы при повреждении сосудов. Поскольку сиролимус и ингибиторы РI3-киназы действуют в соответствии с разными механизмами антипролиферативноого действия, вполне возможно, что указанные агенты при объединении на стенте, элюирующем лекарственное вещество или на другом внутрипросветном устройстве, могут потенцировать антирестенозную активность друг друга по направлению считывания информации применительно к пролиферации гладкомышечных клеток и иммунных клеток (пролиферация воспалительных клеток) в соответствии с различными множественными механизмами. Такое потенцирование антипролиферативной активности сиролимуса за счет ингибиторов РI3-киназы может проявляться в виде усиления антирестенозной эффективности после повреждения сосудов в ходе реваскуляризации и других процедур на сосудах и в виде снижения требуемого количества применяемых агентов для достижения антирестенозного эффекта.

Ингибитор РI3-киназы может влиять на рестеноз при введении его путем локальном или системном введении как одного, так и в сочетании с сиролимусом. Сочетание сиролимуса и ингибитора РI3-киназы может быть изготовлено по способу, аналогичному способу, применяемому для получения сочетания сиролимуса и цилостазола и/или любого лекарственного вещества или их сочетаний согласно настоящему описанию. Так, например, сиролимус и ингибитор PI3- киназы могут быть непосредственно фиксированы на медицинском устройстве в виде одного слоя или в виде многослойной архитектуры. В другом альтернативном варианте осуществления изобретения оба лекарственных вещества включают в полимер и затем указанный полимер фиксируют на медицинском устройстве. В указанных вариантах и сиролимус и ингибитор РI3-киназы могут быть включены в один полимерный слой, в разные полимерные слои, с наличием верхнего покрытия или слоя, контролирующего элюцию, или без верхнего покрытия и без слоя, контролирующего элюцию. Может быть использован любой тип полимеров. Различные или непохожие полимеры могут использоваться для контроля скорости элюции. По существу, может использоваться любой тип архитектуры, способствующий высвобождению обоих агентов в соответствующие временные точки.

Важно подчеркнуть, что в контексте настоящего изобретения рапамицин включает как сам рапамицин, так и его аналоги, производные, родственные соединения и конъюгаты, которые связываются с FK3P12 и другими иммунофилинами и характеризуются теми же фармакологическими свойствами, что и рапамицин, включая ингибирование m.TOR.

Как будет объяснено более подробно ниже, сочетание несовместимых полимеров может использоваться вместе с рапамицином и микофеноловой кислотой, рапамицином и трихостатином А, рапамицином и кладрибином, рапамицином и топотеканом, рапамицином и этопозидом, рапамицином и Panzem, рапамицином и цилостазолом и/или любыми другими лекарственными веществами, агентами и/или соединениями согласно настоящему описанию, для обеспечения контролируемого локального введения указанных лекарственных веществ, агентов и/или соединений, или их сочетаний из медицинского устройства. Дополнительно, указанные несовместимые полимеры могут использоваться в различных сочетаниях для контроля уровней высвобождения индивидуальных агентов из таких сочетаний агентов. Например, из приведенных выше результатов тестирования видно, что микофеноловые кислоты элюируются быстрее, чем рапамицин. Соответственно, корректное сочетание несовместимых полимеров может использоваться для гарантии и того, что оба агента будут элюироваться с одной скоростью, если это желательно.

Покрытия и лекарственные вещества, агенты и соединения, описанные выше, могут использоваться в сочетании с любым количеством различных медицинских устройств и, в частности, с имплантируемыми медицинскими устройствами, такими как стенты и стенты-трансплантаты. Другие устройства, такие как фильтры для полой вены и анастомозные устройства, могут использоваться в сочетании с покрытиями, содержащими лекарственные вещества, агенты и соединения, включенные в них. Репрезентативный стент, показанный на фиг.1 и 2, представляет собой стент баллонного типа. Баллонные стенты могут использоваться в разных сосудах и каналах и, в частности, хорошо подходят для использования их в коронарных артериях. С другой стороны, саморасширяющиеся стенты особенно хорошо подходят для использования в тех сосудах, где восстановление после деформации является решающим фактором, например, в сонной артерии. Соответственно важно отметить, что любое приведенное выше лекарственное вещество, агент или соединение, а также содержащие их описанные покрытия, могут использоваться в сочетании с саморасширяющимися стентами, известными в данной области.

Хирургический анастомоз представляет собой способ хирургического соединения структур, конкретно, соединение трубчатых органов с созданием сообщения между ними. Сосудистая хирургия часто включает создание анастомоза между кровеносными сосудами или между кровеносным сосудом и сосудистым трансплантатом для создания или восстановления кровотока к важным тканям. Шунтирование коронарной артерии (CABG) представляет собой хирургическую процедуру, проводимую для восстановления кровотока в ишемизированной сердечной мышце, где снабжение кровью было ухудшено за счет окклюзии или стеноза одной или нескольких коронарных артерий. Одним методом проведения CABG хирургического вмешательства является способ, включающий отбор из подкожной вены ноги или других венозных или артериальных каналов из всего организма, или использование искусственного канала, например, выполненного из трубчатых структур Dacron® или GoreTex®, соединение этого канала в качестве шунтирующего трансплантата от жизнеспособной артерии, такой как аорта, к коронарной артерии в направлении блокады или сужения. Предпочтительно использовать природные трансплантаты, а не синтетические трансплантаты. Трансплантат, который содержит проксимальный и дистальный концы трансплантата в отсоединенном виде, известен как «свободный трансплантат». Второй способ включает изменение направления менее важной артерии, такой как внутренняя грудная артерия, относительно ее нативного расположения, так чтобы она могла соединиться с коронарной артерией по пути блокады. Проксимальный конец трансплантированного сосуда остается прикрепленным к его нативному положению. Такой тип трансплантат известен как «трансплантат на ножке». В первом случае шунт-трансплантат может быть прикреплен к нативным артериям в направлении конец к боковой части анастомоза на проксимальном и дистальном концах трансплантата. При проведении второй методики по меньшей мере один из анастомозов в направлении конец к боковой части должен быть выполнен на дистальном конце артерии, используемый для шунтирования. Ниже, в описании репрезентативного варианта приводится описание анастомозов применительно к выполненным с использованием свободного трансплантата в качестве проксимального анастомоза и дистального анастомоза. Проксимальный анастомоз представляет собой анастомоз на конце трансплантированного сосуда, соединяющий с источником крови, например с аортой, и дистальный анастомоз представляет собой анастомоз на конце трансплантированного сосуда, соединяющий с пунктом движения крови по "нему, например, с коронарной артерией. Указанные анастомозы могут иногда называться как первый анастомоз или второй анастомоз, что относится к порядку, в котором анастомозы выполняются, независимо от того, где находится такой анастомоз: на проксимальном или дистальном конце трансплантата.

В настоящее время по существу все сосудистые анастомозы выполняются при проведении традиционной методики ручного сшивания. Сшивание анастомозов представляет собой затратный по времени и трудоемкий процесс, требующий большого мастерства и практических навыков от хирурга. Важно, чтобы каждый анастомоз создавал гладкую поверхность открытый проход для крови и чтобы соединение было полностью свободно от протеканий. Однако при первой попытке не всегда возможно достичь полностью свободного от протеканий соединения. Следовательно, часто имеется потребность повторить сшивку анастомоза, чтобы закрыть неплотные соединения, которые были обнаружены.

Затратная по времени природа проведения ручного сшивания анастомозов вызывает особую озабоченность в CABG хирургическом вмешательстве по ряду причин. Во-первых, пациента необходимо поддерживать в условиях экстракорпорального кровообращения (СРВ) в случае основных хирургических процедур такого рода, сердце должно быть изолировано от системного кровообращения (то есть находиться в «перекрестном зажиме»), и обычно сердце должно быть остановлено, в типичном случае за счет инфузии холодного кардиоплегического раствора, так что участок анастомоза на сердце во время сшивки анастомоза не содержит крови. Экстракорпоральное кровообращение, отделение кровотока и остановка сердца являются очень травматичными процедурами, и было обнаружено, что частота определенных постхирургических осложнений варьирует прямо пропорционально длительности периода времени, в течение которого сердце находится в состоянии кардиоплегической остановки (где указанное время часто называют как «время перекрестного зажима»). Во-вторых, в связи с высокой стоимостью времени работы в кардиохирургическом отделении, любое продление хирургической процедуры может значительно повысить стоимость операции шунтирования как для больницы, так и для самого пациента. В этой связи, желательно снизить длительность времени перекрестного зажима и всей хирургической операции за счет ускорения проведения процедуры анастомоза без снижения качества или эффективности анастомоза.

И без того высокий уровень мастерства, требуемый при проведении традиционных анастомозов при их ручной сшивке, еще больше возрастает при проведении торакоскопического оперативного шунтирования на закрытой грудной клетке или через создание порта прохода, новой хирургической процедуры, разработанной для снижения уровня заболеваемости в результате CABG хирургического вмешательства в сравнении со стандартной процедурой CABG на открытой грудной клетке. При данной процедуре на закрытой грудной клетке выполняется хирургический доступ к сердцу через узкие порты проход, выполненные в межреберных пространствах грудной клетки пациента, и процедура проводится под торакоскопическим контролем. Поскольку грудная клетка пациента не вскрывается, сшивание анастомозов должно проводиться на некотором расстоянии с использованием удлиненных инструментов, расположенных по портам доступа для приближения ткани и поддержания и манипуляции иглами и швами, используемыми для создания анастомоза. Это требует еще большего мастерства, чем и без того трудная процедура сшивания анастомозов при проведении CABG хирургического вмешательства на открытой грудной клетке.

Для снижения трудности создания сосудистых анастомозов при проведении CABG хирургического вмешательства на открытой или закрытой грудной клетке, желательно обеспечивать быстрые средства создания надежного анастомоза в направлении конец боковой части между трансплантируемым шунтам или артерией и аортой и нативными сосудами сердца. Первый подход для ускорения и улучшения процедур анастомоза связан с технологией сшивания сосудов. Технология сшивания сосудов была успешно использована в различных областях хирургии для достижения более быстрого и надежного соединения тканей. Наибольший прогресс в технологии сшивания был достигнут в области желудочно-кишечной хирургии. Различные хирургические скобки были разработаны для осуществления сшивки по типу конец с концом, боковая часть с боковой частью и конец с боковой частью анастомозов полых или трубчатых органов, таких как кишка. Указанные инструменты, к сожалению, нелегко адаптировать для применения их при сшивании сосудистых анастомозов. Частично это связано с трудностью миниатюризации инструментов с тем, чтобы сделать их подходящими для более мелких органов, таких как кровеносные сосуды. Возможно еще более важна необходимость обеспечивать однородный открытый проход для крови. Сшивающие инструменты, известные для желудочно-кишечного тракта и включающие сшивку анастомозов по типу конец с боковой частью и конец с концом трубчатых органов, были использованы для создания на из основе инвертированного анастомоза, то есть анастомоза, в котором ткань вкладывается внутрь просвета органа, который подлежит присоединению. Такая процедура применима в желудочно-кишечной хирургии, где наиболее важно приблизить наружные слои кишечного тракта (серозная оболочка). Это та ткань, которая растет в интегрированном состоянии с образованием прочного постоянного соединения.

Однако в сосудистой хирургии эта геометрия неприемлема по ряду причин. Во-первых, инвертированные сосудистые стенки будут вызывать нарушения в токе крови. Это может снизить и привести к ишемии ниже от нарушений или, еще хуже, нарушение потока или созданные водовороты могут стать местом тромбозов, которые станут источником распространения эмболов или закупорят сосуд в месте расположения анастомоза. Во-вторых, в отличие от кишечного тракта, наружные поверхности кровеносных сосудов (адвентиции) не будут расти в интегрированном состоянии при их приближении. Швы, сшивающие устройства и другие устройства, способствующие объединению, должны, в этой связи, постоянно поддерживать структурную целостность сосудистого анастомоза. И, в-третьих, для установки постоянного нетромбогенного сосуда самый внутренний слой (эндотелий) должен расти в интегрированном состоянии для получения непрерывной не нарушенной выстилки всего сосуда. Таким образом, было бы предпочтительно иметь сшивающий инструмент, который будет создавать сосудистые анастомозы, которые были бы вывернуты (наизнанку), то есть сложены наружу или которые были бы пригодны для создания прямого сближения по типу край к краю без инверсии.

Был использован по меньшей мере один сшивающий инструмент для выполнения анастомозов сосудов в рамках CABG хирургического вмешательства. Указанное устройство, впервые адаптированное для использования в CABG хирургическом вмешательстве доктором Василием Клесовым и позже усовершенствованное доктором Евгением Д. Клесовым (патент США №4350160), был применен для создания анастомоза по типу конец с концом между внутренней грудной артерией (IMA) или трансплантатом вены и одной из коронарных артерий, преимущественно левой передней нисходящей коронарной артерией (LAD). Поскольку указанное устройство может выполнять только анастомозы по типу конец с концом, коронарная артерия вначале должна быть отделена и далее отсечена от окружающего миокарда и обнаженный конец был вывернут для присоединения. Указанная методика ограничивала показания для применения устройства теми случаями, где коронарная артерия была полностью закупорена и, в этой связи, не было потери кровотока при полном отделении коронарной артерии вниз от блокады с созданием анастомоза. Следовательно, указанное устройство неприменимо в тех случаях, когда коронарная артерия лишь частично закупорена и совсем неприменима для создания проксимального анастомоза по типу боковая часть к концу между шунтом и аортой.

Одна из попыток создать устройство для сшивки сосудов при проведении сосудистых анастомозов по типу конец в бок стороне описана в патенте США №5234447, выданном Кастер с соавт.(Kaster et al.) на сшивающий аппарат для создания сосудистого анастомоза по типу боковая часть к концу. Кастер с соавт.(Kaster et al.) создали скобку округлой формы со сшивающими лапками, простирающимися от проксимального и дистального концов кольца для соединения двух кровеносных сосудов в месте анастомоза по типу конец к боковой стороне. Однако Кастеру с соавт. (Kaster et al.) не удалось создать полной системы для быстрого автоматического проведения анастомоза. Данный метод применения устройства для проведения анастомоза, предложенный Кастер с соавт (Raster et al.), включает большую долю ручных манипуляций со скобкой с использованием ручных инструментов для индивидуального формирования дистальных зубцов аппарата после присоединения трансплантата и перед введением его в отверстие, сделанное в стенке аорты. Одной из наиболее трудных процедур в применении скобки Кастера с соавт (Kaster et al.) является осторожное выворачивание сосудистого трансплантата через заостренные концы лапок скобки с последующим прокалыванием выровненного края сосуда лапками скобки. Экспериментальные попытки применить эту методику показали, что она очень сложна, поскольку трудно манипулировать сосудистым трансплантатом, и она является потенциально опасной, поскольку может повредить стенку сосудистого трансплантата. Для ускорения, повышения надежности и удобства предпочтительно избежать потребности в сложных процедурах при проведении анастомоза. Дальнейшая операция по сгибанию должна проводиться на лапках скобки. После деформации дистальных заостренных концов скобки может быть трудно ввести скобку через отверстие, сделанное при аортотомии. Другим недостатком устройства Кастера с соавт. (Kaster et al.) является то, что дистально заостренные концы скобки прокалывают стенку сосудистого трансплантата в той точке, где ее выравнивают над скобкой. Прокалывание стенки сосудистого трансплантата может вызвать протекание через анастомоз и может ухудшить структурную целостность стенки сосудистого трансплантата, создав очажок рассечения, или даже разорвать ее, что может привести к катастрофическим последствиям. Поскольку лапки аппарата Кастера с соавт. (Kaster et al.) осуществляют давление на анастомоз в выбранных точках, имеется возможность того, что будет наблюдаться протекание между лапками аппарата. Дистальные заостренные концы скобки также открыты для протекания крови в месте расположения анастомоза, где будет наиболее важно избежать возможности тромбоза. Имеется также возможность того, что обнажение медиальных слоев сосудистого трансплантата, где аппарат прокалывает стенку, может быть участком начала гиперплазии интимы, что может ухудшить проходимость трансплантата с течением времени, как было описано выше. В связи с такими возможными недостатками, желательно проводить присоединение сосудистого трансплантата, избегая травматизма стенки сосудов, насколько это возможно, и устранять, насколько это возможно, воздействие любых чужеродных материалов или обнажение любых сосудистых слоев, достигая создания гладкого ненарушенного слоя интимы в месте расположения анастомоза или в просвете сосудистого трансплантата.

Второй подход, направленный на ускорение и улучшение процедур создания анастомоза, связан с использованием анастомозных корректоров для соединения кровеносных сосудов. Одна из попыток создать сосудистые анастомозные корректирующие устройства для получения сосудистых анастомозов по типу конец в бок описана в патенте США №4366819, выданном Кастер (Kaster) на анастомозный корректор. Это устройство представляет собой анастомозный корректор из четырех частей, содержащий трубчатый компонент, над которым выравнивают сосудистый трансплантат, кольцевой выступ, который захватывает стенку аорты в просвете аорты и фиксирующее кольцо и закрывающее кольцо, которые захватывают наружную часть стенки аорты. Другое аналогичное анастомозное корректирующее устройства описано в патенте США №4368736, также выданное Касте? (Kaster). Данное устройство представляет собой трубчатое корректирующее устройство с дистальным концом на кромке, который связывается со стенкой аорты с присоединенным кольцом, и включает проксимальный конец с фиксирующим воротником-трансплантатом для присоединения к сосудистому трансплантату. Указанное устройство имеет множество недостатков. Во-первых, описанные анастомозные корректоры подвергают кровеносные пути воздействию чужеродного материала внутри артерии. Это нежелательно, поскольку чужеродные материалы в кровотоке могут вызвать тенденцию к гемолизу, осаждению тромбоцитов и тромбозу. Иммунные ответы на чужеродный материал, такие как отторжение чужеродного материала или аутоиммунные ответы, запускаемые присутствием чужеродного материала, будут выражены сильнее, если этот материал будет контактировать с кровотоком. В этом случае предпочтительно, чтобы максимально возможная площадь внутренней поверхности анастомозного корректирующего устройства, контактирующего с кровеносными путями, была покрыта сосудистой тканью, либо из целевого сосуда, либо из сосудистого трансплантата, так чтобы с кровотоком контактировал гладкий непрерывный гемосовместимый эндотелиальный слой. Анастомозное корректирующее устройство, описанное Кастером (Raster) в патенте «819», имеет тот потенциальный недостаток, что штырьки, которые удерживают сосудистый трансплантат в анастомозном корректирующем устройстве, расположены очень близко к кровеносным путям, так что могут потенциально травмировать кровеносный сосуд и привести к подтеканию в анастомозе и ухудшить механическую целостность сосуда. Следовательно, желательно обеспечить такое анастомозное корректирующее устройство, которое будет не травматичным для сосудистого трансплантата, насколько это возможно. Любые острые элементы, такие как присоединяющие штырьки, должны быть размещены как можно дальше от кровеносных путей и участка анастомоза, чтобы не ухудшалась герметичность анастомоза или структурной целостности сосудов.

Другое устройство, 3М-Unilink устройство, для проведения анастомоза по типу конец к концу (патенты США №№4624257; 4917090; 4917091) было разработано для использования в микрохирургии, такой как повторное присоединение сосудов, оторванных в несчастных случаях. Указанное устройство создает анастомозный зажим, который имеет три вывернутых кольца, которые замыкаются друг на друге серией прокалывающих штырьков на противоположных сторонах. Однако это устройство неудобно для его использования в анастомозе по типу конец в бок и может деформировать целевой сосуд, в этой связи, в настоящее время он не используется в CABG хирургическом вмешательстве. В связи с тем, что введение устройства в сосуд представляет собой очень тонкий процесс, это устройство будет также непригодно для хирургического вмешательства с доступом через порт.

Для того чтобы решить эти и другие проблемы, желательно создать анастомозное устройство, которое выполняет анастомоз по типу конец к боковой стороне между кровеносными сосудами или другими полыми органами и сосудами. Желательно также обеспечить анастомозное устройство, которое минимизирует травму кровеносных сосудов при выполнении анастомоза, минимизируя количество чужеродных материалов, контактирующих с кровеносными путями в кровеносных сосудах, в котором нет проблем с подтеканием и которое также способствует ускорению эндотелизации и заживления. Желательно также чтобы изобретение обеспечивало полную систему для быстрого и автоматического выполнения анастомоза с минимальным количеством ручных манипуляций.

Анастомозные устройства могут быть использованы для соединения биологических тканей и, более конкретно, для соединения трубчатых органов с образованием канала для жидкости. Соединения между трубчатыми органами или сосудами могут выполняться в направлении боковая сторона к боковой стороне, конец к концу и/или конец к боковой стороне. В типичном случае имеется сосудистый трансплантат и целевой сосуд. Целевой сосуд может представлять собой артерию, вену или другой канал или сосуд, включающий жидкость, например коронарные артерии. Сосудистый трансплантат может включать синтетический материал, аутологичный сосуд, гомологичный сосуд или ксенотрансплантат. Анастомозные устройства могут включать любые подходящие биосовместимые материалы, например металлы, полимеры и эластомеры. Кроме того, имеется широкое множество моделей и конфигураций для анастомозных устройств, которые зависят от типа выполняемого соединения. Аналогично стентам, анастомозные устройства вызывают некоторое повреждение целевого сосуда, что провоцирует ответ организма. В этой связи, как и в случае стентов, имеется возможность пролиферации гладкомышечных клеток, которая ведет к блокированию соединений. Соответственно, имеется потребность в минимизации или по существу в устранении пролиферации гладкомышечных клеток и воспаления в месте расположения анастомоза. Рапамицин и/или другие лекарственные средства, агенты или соединения могут использоваться по способу, аналогичному таковому для стентов, как было описано выше. Иными словами, по меньшей мере часть анастомозного устройства может быть покрыта рапамицином или другим лекарственным веществом, агентом или соединением.

На фиг.10-13 проиллюстрировано репрезентативное анастомозное устройство 200 для проведения анастомоза по типу конец в бок стороне. Репрезентативное анастомозное устройство 200 включает соединяющую кромку 202 и компоненты присоединяемого шва 204. Как указывалось, выше анастомозное устройство может включать любой подходящий биосовместимый материал. Предпочтительно, анастомозное устройство 200 включает деформируемый биосовместимый металл, такой как сплав из нержавеющей стали, сплав титана или сплав кобальта. Как также указывалось выше, поверхностное покрытие или поверхностное покрытие, включающее лекарственное вещество, агент или соединение, могут использоваться для повышения биосовместимости или других характеристик материала устройства, а также для снижения или по существу устранения ответа организма на помещение в него устройства.

В репрезентативном варианте осуществления изобретения скрепляющая кромка 202 помещается на внутреннюю поверхность 206 стенки целевого сосуда 208 после завершения анастомоза. Для существенного снижения риска гемолиза, тромбогенеза или реакции на чужеродные материалы, общую массу присоединяющей кромки 202 делают предпочтительно возможно меньше, с тем чтобы снизить количество чужеродного материала в просвете целевого сосуда 210.

Скрепляющая кромка 202 представляет собой вид проволочного кольца с внутренним диаметром, который, при полном расширении, становится несколько больше, чем наружный диаметр стенки сосудистого трансплантата 214, и с отверстием 216, выполненным в стенке целевого сосуда 208. Вначале проволочное кольцо на скрепляющей кромке 202 имеет ребристую волноподобную форму для снижения диаметра кольца, так чтобы его было легко прикрепить через отверстие 216 к стенке целевого сосуда 208. Множество скобок 204 протягивается по существу перпендикулярно от проволочного кольца в проксимальном направлении. В репрезентативном варианте осуществления изобретения, приведенном на иллюстрации, имеется девять скобок 204, присоединенных к проволочному кольцу скрепляющей кромки 202. Другие вариации анастомозного устройства могут содержать в типичном случае от четырех до двенадцати скобок 204, в зависимости от размера сосудов, подлежащих соединению, надежности присоединения, требуемого в конкретном приложении. Указанные скобки 204 могут быть интегрально сформированы вместе со скрепляющей кромкой проволочного кольца 202, или скобки 204 могут быть присоединены к скрепляющей кромке 202 с помощью паяния, сваривания или любого другого способа объединения. Проксимальные концы 218 скобок 204 заостряют с тем, чтобы облегчить прокалывание стенки целевого сосуда 208 и стенки сосудистого трансплантата 214. Предпочтительно проксимальные концы 218 скобок 204 имеют зубцы 220 для повышения надежности присоединения, когда развертывается анастомозное устройство 200. Анастомозное устройство 200 получают путем, установки устройства на дистальном конце аппликатора 222. Скрепляющую кромку устанавливают на наковальне 224, присоединенной к дистальному концу удлиненного стержня 226 в аппликаторе 222. Скобки 204 сдавливают вперед против конического держателя 228, присоединенного к инструменту 222, проксимально к наковальне 224. Скобки 204 удерживаются в этом положении с помощью колпачка 230, который скользящим движением устанавливают на удлиненный стержень 226. Колпачок 230 движется дистально, закрывая заостренные зубчатые проксимальные концы 218 скобок 204 и удерживая их напротив конического держателя 228. Аппликатор 222 затем вставляют через просвет 232 сосудистого трансплантата 214. Это может быть сделано при введении аппликатора 222 через просвет сосудистого трансплантата 232 от проксимального к дистальному концу сосудистого трансплантата 214, или может быть сделано при обратном движении удлиненного стержня 226 в аппликаторе 222 в просвет сосудистого трансплантата 232 от дистального конца к проксимальному концу, что будет наиболее приемлемо в каждом случае. Наковальня 224 и конический держатель 228 на дистальном конце аппликатора 222 с присоединенным анастомозным устройством 200 проводят через отверстие 216 в просвет 210 целевого сосуда.

Далее дистальный конец 234 стенки сосудистого трансплантата 214 выворачивают против наружной поверхности 236 стенки целевого сосуда 208 с просветом сосудистого трансплантата 232, установленного по центру над отверстием 216 в стенке целевого сосуда 208. Колпачок 230 вынимают из проксимального конца 218 скобок 204, позволяя скобкам 204 занять большую площадь. Аппликатор 222 затем вынимают в проксимальном направлении так, чтобы скобки прокололи стенку целевого сосуда 208, окружающую отверстие 216, и вывернутый дистальный конец 234 сосудистого трансплантата 214.

Аппликатор 222 имеет кольцеобразный сшивающий элемент 238, который окружает сосудистый трансплантат 214 снаружи. Небольшое давление на стенку вывернутого сосудистого трансплантата от кольцеобразного сшивающего элемента 238 на стадии прокалывания помогает в прокалывании с помощью сшивающих компонентов 204 через стенку сосудистого трансплантата 214. Должна быть предпринята осторожность с тем, чтобы избежать слишком большого давления через кольцеобразный сшивающий элемент 238 в этой точке в данном процессе, поскольку скобки 204 могут быть преждевременно деформированы до того, как они полностью пройдут через стенки сосудов. При желании, кольцеобразная поверхность, выполненная из более мягкого материала, такого как эластомер, может быть введена на аппликатор 222 для поддержки сосудистых стенок в момент прокалывающего воздействия на них скобок 204.

Как только скобки 204 полностью пройдут стенку целевого сосуда 208 и стенку сосудистого трансплантата 214, сшивающий компонент 238 опускают с большей силой при поддержке сцепляющей кромки 202 с наковальней 224. Скобки 204 деформируются кнаружи, так что заостренные зубчатые концы 218 прокалывают сзади вывернутый дистальный конец 234 и входят в стенку целевого сосуда 208 с созданием постоянного присоединения. Для завершения анастомоза наковальню 224 убирают через просвет сосудистого трансплантата 232. Как только наковальня 224 проходит через сцепляющую кромку проволочного кольца 202, она распрямляет волнообразную ребристость, так что кромка проволочного кольца принимает свой диаметр в полностью расширенном состоянии. Альтернативно, сцепляющая кромка проволочного кольца 202 может быть выполнена из упругого материала, так что кромка 202 может быть сжата и держаться в ребристом или сложенном состоянии до ее выхода в просвет целевого сосуда 210, где она принимает свой диаметр в полностью расширенном состоянии. Другая альтернативная конструкция будет продвигать анастомозное устройство из сплава с эффектом памяти формы, так что сцепляющая кромка может быть спрессована и встроена через отверстие в целевой сосуд, где принимает свой прежний расширенный диаметр за счет нагревания устройства 200 до температуры свыше температуры стеклования слоя с эффектом памяти формы.

В описанном выше репрезентативном варианте осуществления изобретения скобки 204 и/или стягивающая кромка проволочного кольца 202 могут быть покрыты любыми указанными выше агентами, лекарственными средствами или соединениями, такими как рапамицин, для предупреждения или существенного снижения пролиферации гладких мышц стенки.

На фиг.14 приведена иллюстрация альтернативного репрезентативного варианта анастомрзного устройства. На фиг.14 показан вид сбоку аппарата для соединения по меньшей мере двух анатомических структуру в соответствии с другим репрезентативным вариантом настоящего изобретения. Аппарат 300 включает шовный компонент 302, содержащий первый конец 304 и второй конец 306, при этом шовный компонент 302 сконструирован для прохождения через анатомические структуры описанным ниже способом. Шовный компонент 302 может быть образован из множества материалов, например однонитевидных материалов, обладающих эффектом минимальной памяти, включая полипропилен или полиамид. Могут использоваться материалы с любым подходящим размером диаметра, например, 8-0. Другие типы шовного материала и другие размеры также возможны, при условии, если они соответствуют настоящему изобретению.

Игла 308 предпочтительно искривлена и расположена на первом конце 304 шва 302. Острый конец 310 иглы 308 позволяет легко проникать в различные анатомические структуры и позволяет игле 308 и шовному компоненту 302 легко проходить через них. Игла 308 может быть присоединена к шовному компоненту 302 различными способами, например путем обжима, предпочтительно по существу спаривания наружного диаметра иглы 308 и шовного компонента 302 как можно ближе.

Аппарат 300 также включает устройство-держатель 312, расположенный на втором конце 306 шовного компонента 302. Держатель 312 включает первое и второе ответвления 314, 316 согласно приведенному на иллюстрации репрезентативному варианту и предпочтительно большей жесткости, чем шовный компонент 302. Первое ответвление 314 может быть соединено с шовным компонентом 302 множеством способов, например путем обжима, предпочтительно по существу путем спаривания наружного диаметра шовного компонента 302 и держателя 312 как можно ближе друг к другу.

Держатель 312 включает сшивающую структуру, содержащую изгибаемый материал, который предпочтительно является мягким и достаточно податливым для того, чтобы придать волнистую форму и удерживать в такой форме на наружной части анастомоза. Такие материалы могут включать титан или нержавеющую сталь. Держатель 312 может рассматриваться как сшиватель, соответствующий приведенному на иллюстрации варианту, и шовный компонент 302 и игла 308 - как система доставки сшивателя 312.

На фиг.14 проиллюстрирована одна из множества исходных конфигураций держателей 312, т.е. конфигурация держателя 312 при его первом проведении по анатомическим структурам и/или в данной точке, но не раньше. Как уже было указано, держатель 312 движется от его первоначальной конфигурации до конфигурации держателя, где держатель 312 удерживает анатомические структуры вместе. Согласно приведенному на иллюстрации репрезентативному варианту, держатель 312 имеет удерживающую конфигурацию, когда он изгибается или сморщивается, как показано на фиг.19 (ниже это обсуждается).

Держатель 312 предпочтительно имеет V-образную форму или по существу U-образную форму, как показано на чертеже, но может принимать множество других форм с тем, чтобы соответствовать конкретным ситуациям при хирургическом вмешательстве и/или предпочтениям хирурга. Так, например, одно из ответвлений 314, 316 может быть прямым, а второе изогнутым, или ответвления 314, 316 могут быть коллинеарными. Держатель 312 предпочтительно является таким же гладким и круглым в поперечном сечении, как игла 308. Кроме того, диаметр иглы 308, шовного компонента 302 и держатель 312 предпочтительно по существу идентичны, особенно в том, что касается иглы 308 и держателя 312 с тем, чтобы избежать создания отверстия в анатомических структурах, которые будут крупнее, чем диаметр сшивающего устройства 312. Такие отверстия могут вызвать кровотечение и/или подтекание.

Способ использования аппарата 300 проиллюстрирован на фиг.15-19. Вначале, как показано на фиг.15, игла 308 проходит через анатомические структуры 318, 320, которые, например, представляют собой сосудистые структуры. Конкретно, согласно приведенному на иллюстрации репрезентативному варианту, игла 308 проходит через 322, 324 в числе сосудистых структур 318, 320. Затем, как показано на фиг.16, игла 308 проталкивает шовный материал 302 внутрь и через обе структуры 318, 320. Сшивающее устройство 312 затем проталкивается желательно в близости к структурам 318, 320, как показано ни фиг.17-19, так что оно вступает в контакт с обеими сторонами показанного анастомоза и соответствующим просветом 326. Согласно одному репрезентативному варианту, прикладывается усилие к шовному компоненту 302 для того, чтобы согнуть сшивающее устройство 312 и поставить в нужное положение.

Как показано на фиг.19 и описано ранее, сшивающее устройство 312 затем продвигают от его исходной конфигурации к удерживающей или волнистой конфигурации 328, где анатомические структуры 318, 320 соединяются вместе с образованием между ними анастомоза. Сшивающее устройство 312 создает петлю на конце анастомоза, по существу в триста шестьдесят градусов, при наличии волнистой части 330 за пределами просвета 321. Может использоваться множество инструментов и/или механизмов для гофрирования сшивающего устройства 312 с получением удерживающей конфигурации, например, путем закрытия сосудистого зажима. Такой же инструмент или альтернативный инструмент может затем использоваться для отделения сшивающего устройства 312 от шовного компонента 302, например, путем разрезания.

Таким образом, сшивающее устройство 312 удерживает сосудистые структуры 318, 320 вместе внутри сосудистых структур а также снаружи, в отличие от имеющихся в настоящее время сшивающих устройств, которые защищают противоположные структуры лишь с наружной стороны. Этим достигается множество преимуществ, описанных выше. В результате достигается не только лучшее сближение, но и создание волнистости в сшивающем устройстве упрощается, чем в случае завязывания одного или нескольких узлов, а также эта процедура менее травматична для ткани. Шовное закрытие одной волной обеспечивает меньшее натяжение на анастомозе, например, чем в случае узла, требующего несколько стежков. Указанные варианты осуществления настоящего изобретения особенно полезны в тех ситуациях, когда требуется минимально инвазивная хирургия, поскольку завязывание узлов, например, с помощью проталкивателя узла в минимально инвазивном окружении через малый порт является особенно утомительной процедурой и может потребовать от четырех до пяти стежков, с тем чтобы предупредить проскальзывание. Создание волнистости на сшивающем устройстве через порт, как и другие варианты осуществления настоящего изобретения, намного проще и устраняет множество имеющихся трудностей.

Согласно одному репрезентативному варианту, хирург может достичь точного сближения сосудистых или других структур, предпочтительно с использованием ограниченного числа сшивающих устройств или других держателей, и затем может завершить анастомоз с помощью биологического клея или лазерной техники. Сшивающие устройства, например два или более устройства, могут использоваться для ориентации или для первоначального выстраивания структур, и таким образом используются в качестве «пилота» для направления завершающей части анастомоза.

В приведенном выше репрезентативном варианте осуществления изобретения держатель 312 может быть покрыт указанными выше лекарственными веществами, агентами или соединениями, таким как рапамицин, для предупреждения или существенного снижения пролиферации гладкомышечных клеток.

Как указывалось выше, различные лекарственные вещества, агенты или соединения могут быть доставлены с помощью медицинских устройств. Так, например, рапамицин и гепарин могут быть доставлены с помощью стента для снижения рестеноза, воспаления и коагуляции. Различные методики иммобилизации лекарственных средств, агентов или соединений были описаны выше, однако поддержание лекарственных веществ, агентов или соединений на медицинских устройствах в ходе доставки и размещения является очень важным процессом для достижения успеха процедуры или всего лечения. Так, например, удаление лекарственного вещества, агента или соединения из покрытия в ходе доставки стента может быть причиной неудачи в использовании такого устройства. В случае саморазвертывающегося стента, повторное натяжение сдерживающей оболочки может способствовать тому, что лекарственные вещества, агенты или соединения будут сняты со стента. В случае баллонного стента, расширение баллона может привести к тому, что лекарственные вещества, агенты или соединения просто отслоятся от стента при контакте с баллоном или при расширении. Таким образом, предупреждение этой потенциальной проблемы очень важно для достижения успеха в применении такого терапевтического устройства, как стент.

Имеется множество подходов, которые могут использоваться для существенного снижения указанной выше проблемы. В одном репрезентативном варианте осуществления изобретения может использоваться замасливатель или разрыхляющий агент. Указанный замасливатель или разрыхляющий агент может включать любое подходящее биосовместимое скользящее покрытие. Репрезентативное скользящее покрытие может включать силикон. В данном репрезентативном варианте осуществления изобретения раствор силиконового базового покрытия может быть внесен на поверхность баллона, на полимерную матрицу и на внутреннюю поверхность оболочки саморасширяющегося аппарата стентовой доставки и далее оставлен для отверждения на воздухе. Альтернативно, силиконовое базовое покрытие может быть включено в полимерную матрицу. Важно отметить, однако, что может использоваться множество скользящих материалов, и основным требованием является то, что указанный материал должен быть совместимым, что данный материал не должен препятствовать действию эффективности лекарственных веществ, агентов или соединений и что указанный материал не будет мешать материалам, используемым для иммобилизации лекарственных веществ, агентов или соединений на медицинском устройстве. Важно также отметить, что один или несколько или все указанные выше подходы могут использоваться в сочетании.

На фиг. 20 показан баллон 400 из баллонного катетера, который может использоваться для расширения стента in situ. Как показано на данном чертеже, баллон 400 включает скользящее покрытие 402. Скользящее покрытие 402 функционирует в направлении минимизации или по существу устранения адгезии между баллоном 400 и покрытием на медицинском устройстве. В описанном выше репрезентативном варианте осуществления изобретения скользящее покрытие 402 будет минимизировать или по существу устранять адгезию между баллоном 400 и гепариновым или рапамициновым покрытием. Скользящее покрытие 402 может быть нанесено и поддерживаться на баллоне 400 с использованием множества способов, которые включают, без ограничения, погружение, распыление, смазывание или нанесение покрытия струйным методом из покрывающего материала на основе раствора или суспензии с проведением затем стадии отверждения или удаления растворителя, при необходимости.

Для получения указанных покрытий используют материалы, такие как синтетические воски, например диэтиленгликоль-моностеарат, гидрогениэированное касторовое масло, олеиновая кислота, стеариновая кислота, стеарат цинка, стеарат кальция, этиленбис(стеарамид), природные продукты, такие как парафиновый воск, спермацетовый воск, карнаубский воск, альгинат натрия, аскорбиновая кислота, мука и фторсодержащие соединения, такие как перфторалканы, перфтор-жирные кислоты и спирт, синтетические полимеры, такие как силиконы, например полидиметилсилоксан, политетрафторэтилен, полифторэфиры, полиалкилгликоль, например, полиэтиленгликолевые воски, или неорганические материалы, такие как тальк, калий, слюда и силикагель. Полимеризация при паровом осаждении, например, в процессе парилен-С-осаждения, или RF-плазменная полимеризация перфторалкенов и перфторалканов также может использоваться для получения смазывающих покрытий.

Согласно фиг.1 приведен вид в поперечном разрезе нити 102 из стента 100. В указанном репрезентативном варианте осуществления изобретения смазывающее покрытие 500 иммобилизуют на наружной поверхности полимерного покрытия. Как было описано выше, лекарственные вещества, агенты или соединения могут быть включены в состав полимерной матрицы. Нить 102 в стенте, показанном на фиг.21, включает базовое покрытие 502, содержащее полимер и рапамицин, и верхнее покрытие 540 или диффузионный слой 504, также включающий полимер. Смазывающее покрытие 500 фиксируют на верхнем покрытии 502 с помощью любых подходящих способов, включая, без ограничения, распыление, намазывание, погружение или нанесение покрытия струйным методом из покрывающего материала на основе раствора или суспензии, при наличии или в отсутствие полимеров, используемых для создания верхнего покрытия, с проведением впоследствии стадии отверждении или удаления растворителя, при необходимости. Может также использоваться полимеризация при паровом осаждении и RF-плазменная полимеризация для фиксирования таких смазывающих покрывающих материалов, которые сами вносят определенный вклад в указанный способ осаждения, на верхнем покрытии. В альтернативном репрезентативном варианте осуществления изобретения смазывающее покрытие может быть включено непосредственно в полимерную матрицу.

Если используют саморасширяющийся стент, смазывающее покрытие может быть нанесено для фиксирования на внутренней поверхности ограничивающей оболочки. На фиг.22 проиллюстрирован частичный вид в поперечном разрезе саморасширяющегося стента 200 с просветом, относящимся к оболочке аппарата доставки 14. Как показано на чертеже, смазывающее покрытие 600 фиксируют на внутренних поверхностях оболочки 14. Соответственно, при развертывании стента 200 смазывающее покрытие 600 предпочтительно минимизирует или по существу устраняет адгезию между оболочкой 14 и лекарственным веществом, агентом или соединением в покрытии стента 200.

При альтернативном подходе могут использоваться физические и/или химические методы сшивки для повышения прочности связи между полимерным покрытием, содержащим лекарственные вещества, агенты или соединения, и поверхностью медицинского устройства, или между полимерным покрытием, содержащим лекарственные вещества, агенты или соединения, и праймером. Альтернативно, могут использоваться другие праймеры, наносимые либо в рамках традиционных методов нанесения покрытия, таких как метод погружения, распыления или струйный метод, или в рамках RF-плазменной полимеризации, для повышения прочности связи. Так, например, как показано ни фиг.23, прочность связи может быть усилена вначале за счет осаждения праймерного слоя 700 в рамках такого метода, как использование полимеризованного по паровому методу парилена-С на поверхности устройства, с последующим размещением вторичного слоя 702, который включает полимер, аналогичный по химическому составу одному или нескольким полимерам, которые используются для создания матрицы 704, содержащей лекарственное вещество, например, полиэтилен-ко-винилацетатную или полибутилметакрилатную матрицу, но которая была модифицирована с целью введения сшиваемых фрагментов. Далее вторичный слой 702 подвергают сшивке с праймером после воздействия на него ультрафиолетового света. Следует отметить, что для любого специалиста в данной области очевидно, что может быть достигнут равнозначный результат при использовании сшивающих агентов, которые активируются нагреванием или в присутствии активирующего агента. Матрицу, содержащую лекарственное вещество, затем наслаивают на вторичный слой 702 с использованием растворителя, который вызывает набухание, частичное или полное, вторичного слоя 702. Это усиливает захват полимерных цепей матрицы во вторичный слой 702 и, в обратном направлении, из вторичного слоя 702 в матрицу 704, содержащую лекарственное вещество. При удалении растворителя из нанесенных в качестве покрытия слоев формируется взаимопроникающая или замыкающая сетка из полимерных цепей между слоями, что повышает силу адгезии между ними. Затем наносят верхнее покрытие 706, как было указано выше.

При использовании медицинских устройств, таких как стент, возникают определенные трудности. В стентах с покрытием лекарственного вещества в виде волнистого слоя, некоторые его части вступают в контакт друг с другом и, при расширении стента, это движение вызывает слипание и растягивание полимерных покрытий, включающих лекарственные вещества, агенты или соединения. Это движение может вызвать отделение покрытия от стента в некоторых зонах. Основной механизм самоадгезии покрытия, как считается, связан с действием механических сил. Когда молекулы полимера контактируют друг с другом, цепи полимера могут переплетаться, создавая механическую связь, аналогично тому, что имеется в конструкции Velcro®. Некоторые полимеры не связываются друг с другом, например фторполимеры. В случае других полимеров, могут использоваться, например, порошки. При этом порошок может быть нанесен на один или несколько полимеров, включающих лекарственные вещества, агенты или соединения, на поверхностях медицинских устройств для снижения механической связи. Любой подходящий биосовместимый материал, который не мешает действию лекарственных веществ, агентов, соединений или материалов, может использоваться для иммобилизации лекарственных средств, агентов или соединений на медицинском устройстве. Так, например, обеспыливание водорастворимого порошка может снижать липкость поверхностных покрытий, и это будет препятствовать склеиванию полимера, что снизит возможность расслоения. Порошок должен быть водорастворимым в такой степени, чтобы не создавался риска образования эмбола. Порошок может включать антиоксидант, такой как витамин С, или может включать антикоагулянт, такой как аспирин или гепарин. Преимуществом использования антиоксиданта может быть тот факт, что антиоксидант может способствовать сохранению других лекарственных веществ, агентов или соединений в течение длительного периода времени.

Важно отметить, что кристаллические полимеры в основном не являются липкими или клейкими агентами. Соответственно, в случае использования кристаллических полимеров, а не аморфных полимеров нет необходимости включать дополнительные материалы. Важно также отметить, что полимерные покрытия без лекарственных веществ, агентов и/или соединений могут улучшить функциональные характеристики медицинского устройства. Так, например, механические свойства медицинского устройства могут быть улучшены при нанесении полимерного покрытия, при наличии или в отсутствие лекарственных веществ, агентов и/или соединений. Стент с покрытием может характеризоваться повышенной гибкостью и повышенной износостойкостью. Дополнительно, полимерное покрытие может по существу снижать или устранять гальваническую коррозию между разными металлами, входящими в состав медицинского устройства. То же самое справедливо для анастомозных устройств.

Как указывалось выше, в случае саморасширяющегося стента, удаление ограничивающей оболочки может привести к снятию лекарственных вещества, агентов или соединений со стента. Соответственно, в альтернативном репрезентативном варианте осуществления изобретения, устройство для доставки стентом может быть модифицировано в направлении снижения возможности снятия покрытия. Это особенно важно в случае длительно работающих стентов, например длительно действующих стентов с покрытием из рапамицина. Дополнительно, имеется также возможность повреждения самого стена, когда в ходе развертывания стента удаляется доставляющая оболочка. Соответственно, устройство для стентовой доставки может быть модифицировано в направлении значительного снижения сил, действующих на некоторые зоны стента за счет распределения сил большие площади стента. Стент и система стентовой доставки согласно настоящему описанию приведены для целей иллюстрации, и специалисты в данной области понимают, что описанные конструкции могут быть включены во множество разных стентов и систем доставки на основе стента.

На фиг.35 и 36 приведена иллюстрация репрезентативного саморасширяющегося аппарата для доставки на основе стента 5010 согласно настоящему изобретению. Аппарат 5010 включает внутреннюю и наружную трубки, имеющие общую ось. Внутренняя трубка носит название стержень 5012, а наружная трубка носит название оболочка 5014. Саморасширяющийся стент 7000 помещают в оболочку 5014, где стент 7000 входит в функциональный контакт с оболочкой 5014 и стержнем 5012, и располагается коаксиально в просвете стента 7000.

Стержень 5012 включает проксимальный и дистальный концы 5016 и 5018, соответственно. Проксимальный конец 5016 стержня 5012 содержит пружинящую головку Luer 5020, присоединенную к нему. Как лучше видно из фиг.44, проксимальный конец 5016 стержня 5012 предпочтительно представляет собой укороченную трубку из нержавеющей стали. В одном репрезентативном варианте осуществления изобретения укороченная трубка выполнена из нержавеющей стали и имеет наружный диаметр 0,042 дюйма на проксимальном конце и затем сходится на конус с наружным диаметром 0,036 на дистальном конце. Внутренний диаметр укороченной трубки составляет 0,032 дюйма по всей длине.

Конусообразный наружный диаметр используют для постепенного изменения жесткости укороченной трубки вдоль всей ее длины. Это изменение жесткости укороченной трубки позволяет получить более жесткий проксимальный конец, или более удобный для манипулирования, что необходимо при развертывании стента. Если проксимальный конец недостаточно жесткий, участок укороченной трубки расширяют за пределы клапана Tuohy Borst, как описано ниже, что способствует укреплению конструкции по мере нарастания сил развертывания. Дистальный конец укороченной трубки более гибкий, что позволяет легче продвигать его по изогнутым сосудам. Дистальный конец укороченной трубки также должен быть гибкий, с тем чтобы облегчить переход между укороченной трубкой и спирально свернутым участком, как описано ниже.

Как будет показано более подробно ниже, стержень 5012 включает корпус 5022, где по меньшей мере его часть выполнена с использованием гибкого спирального компонента 5024, который выглядит как сжатая или закрытая свернутая пружина. Стержень 5012 также включает дистальную часть 5026, которая расположена дистально к корпусу 5022 и которая предпочтительно выполнена на основе продукта совместной экструзии высокоплотного полиэтилена и нейлона Nylon®. Две части 5022 и 5026 соединяют с использованием различных известных в данной области способов, включающих термическое слияние, адгезивное связывание, химические связывание или механическое присоединение.

Как видно из фиг.37, дистальная часть 5026 стержня 5012 содержит дистальный наконечник 5028, прикрепленный к нему. Дистальный наконечник 5028 может быть выполнен из любого подходящего материала, известного в данной области, включая полиамид, полиуретан, политетрафторэтилен и полиэтилен, включая их многослойные или однослойные конструкции. Дистальный конец 5028 содержит проксимальный конец 5030, диаметр которого по существу совпадает с наружным диаметром оболочки 5014, которая присоединяется рядом. Дистальный конец 5028 конусообразно снижается до меньшего диаметра от проксимального конца 5030 до его дистального конца 5032, где дистальный конец 5032 дистального Наконечника 5028 имеет диаметр, меньший, чем внутренний диаметр оболочки 5014.

Аппарат для стентовой доставки 5020 скользит по направляющей пружине 8000 (показан на фиг.35) в направлении места развертывания стента. В контексте настоящего изобретения направляющая пружина может также обозначать аналогичные направляющие устройства, которые содержат включенный дистальный защитный аппарат. Одним таким предпочтительным дистальный защитным устройством является аппарат, описанный в РСТ заявке 98/33443, зарегистрированной 3 февраля 1998 года. Как указывалось выше, если дистальный наконечник 5028 слишком жесткий для того, чтобы придавать импульс для движения направляющей пружины и проталкивать направляющую пружину 8000 против просвета стенки, а также в некоторых очень извилистых участках, это может привести к провисанию пружины в стенте 5010. Давление на пружину и проталкивание аппарата против просвета стенки может помешать стенту достичь целевой зоны, поскольку направляющий элемент больше не будет направлять устройство. Кроме того, поскольку аппарат продвигается и проталкивается против стенки просвета, осколки от повреждения могут вытесняться и продвигаться против притока крови, вызывая осложнения в дистальных участках просвета сосудов. Дистальный наконечник 5028 сконструирован таким образом, что он имеет очень гибкий направляющий конец и характеризуется медленным переходом к менее гибкой части. Дистальный наконечник 5028 может быть полым и может быть выполнен из множества подходящих материалов, включая 40D Nylon®. Его гибкость может быть изменена за счет постепенного повышения толщины диаметра поперечного сечения, при этом диаметр является самым маленьким на его дистальном конце и самым большим на проксимальном конце. При этом диаметр поперечного сечения и толщина стенки дистального наконечника 5028 повышаются по мере продвижения в направлении проксимального конца. Это придает дневальному концу 5032 дистального наконечника 5028 способность двигаться под действием направляющего элемента в сторону более крупного диаметра, участка с большей толщиной стенки, менее гибкой части, в дистальном наконечнике 5028 за счет направляющего элемента. Направляющий элемент, как указывалось выше, функционирует в том случае, когда аппарат, за счет своей ригидности, сам направляет движение устройства, а не следует за пружинным элементом.

Просвет направляющей пружины 5034 имеет диаметр, который соответствует рекомендуемому размеру головки направляющей пружины, так что имеется небольшое трение между направляющей пружиной 8000 и просветом направляющей пружины 5034 дистального конца 5028. Дистальный наконечник 5028 имеет округленный участок 5036 между его дистальной частью 5032 и его проксимальной частью 5030. Это позволяет препятствовать проскальзыванию оболочки 5014 над дистальным наконечником 5028 и, в этой связи, открывает квадратные концы оболочки 5014 для контакта с сосудом, что может вызвать их повреждение. В этом случае улучшается «проталкивающая способность» устройства. По мере того, как дистальный наконечник 5028 развивает сопротивление, он не позволяет оболочке 5014 проходить над ней и открывает для контакта квадратно срезанный конец оболочки 5014. При этом оболочка 5014 вступает в контакт с округленным участком 5036 дистального наконечника 5028 и, таким образом, передает силы, приложенные к дистальному наконечнику 5028. Дистальный наконечник 5028 также содержат проксимальный участок с конусообразным сужением 5038, который помогает направлять дистальный наконечник 5028 при развертывании стента 7000 без создания острого конца, который мог бы ухудшить функцию подпирающего конца стента или создать другие неровности во внутреннем диаметре просвета.

К дистальной части 5026 стержня 5012 присоединен стопор 5049, который находится в проксимальном положении относительно дистального наконечника 5028 и стента 7000. Стопор 5040 может быть выполнен из любого подходящего материала, известного в данной области, включая нержавеющую сталь и, еще более предпочтительно, выполненный из высоконепроницаемого для излучения материала, рентгеноконтрастного материала, такого как платина, золотой тантал или непроницаемый для излучения полимер. Стопор 5040 может быть присоединен к стержню 5012 с помощью любых процедур, включая механическое или адгезивное связывание, или с помощью других средств, известных специалистам в данной области. Предпочтительно, стопор 5040 имеет относительно большой диаметр, с тем чтобы осуществлять достаточный контакт с нагруженным стентом 7000 без трения при вхождении в контакт с оболочкой 5014. Как будет более подробно описано ниже, стопор 5040 «помогает проталкивать» стент 7000 или удерживать его относительное положение в ходе развертывания за счет предупреждения проксимального движения стента 7000 в оболочке 5040 при удалении оболочки 5040 для последующего развертывания стента. Выполненный из рентгеноконтрастного материала стопор 5040, также способствует установлению в нужное положение стента 7000 в целевой пораженной зоне при развертывании его внутри сосуда, как будет описано ниже.

Стентовое ложе 5042 определяется как часть стержня 5012 между дистальным наконечником 5028 и стопором 5040 (фиг.36). Стентовое ложе 5042 и стент 7000 являются коаксиальными частями, так что дистальная часть 5026 стержня 5012, включающая стентовое ложе 5042, расположена в просвете стента 7000. Стентовое ложе 5942 входит в минимальный контакт со стентом 7000, за счет того пространства, которое имеется между стержнем 5012 и оболочкой 5014. По мере того, как стент 7000 подвергается воздействию температур на фазе трансформации аустенита, он восстанавливается до заданного размера за счет движения в наружном и радиальном направлении в оболочке 5014. Оболочка 5014 сдерживает стент 7000, как будет более подробно описано ниже. В отдалении от дистального конца нагруженного стента 7000, присоединенного к стержню 5012, расположен рентгеноконтрастный маркер 5044, который может быть выполнен из платины, платины с иридиевым покрытием, золотого тантала, нержавеющей стали, непроницаемого для излучения полимера или любого другого подходящего материала, известного в данной области.

Как показано на фиг.36, 37 и 44, корпусная часть 5022 стержня 5012 выполнена из гибкого скрученного компонента 5024, аналогичного по форме закрытой спиральной части или сжатой пружине. В ходе развертывания стента 7000 передача сил сжатия от стопора 5040 до головки пружины Luer 5020 представляет собой важный фактор, определяющий точность развертывания. Воздействие на стержень 5012 с большим сживающим усилием приводит к снижению точности развертывания, поскольку сжатие стержня 5012 не скоординировано с результатами визуализации стента 7000 при его флуороскопическом анализе. Однако воздействие на стержень 5012 меньшего сжимающего усилия обычно связано с меньшей гибкостью, что будет снижать способность аппарата 5010 продвигаться по извилистым сосудам. Спиральная конфигурация позволяет достичь и гибкости, и устойчивости к сжатию. Когда аппарат 50120 продвигается через артерии, стержень 5012 не находится в сжатом состоянии и, в этой связи, спиральный компонент 5024 может свободно изгибаться по пути доставки. Поскольку происходит развертывание стента, на оболочку 5014 действуют силы натяжения, по мере того, как оболочку 5014 удаляют из инкапсулированного стента 7000. Поскольку стент 7000 является саморасширяющимся, он контактирует с оболочкой 5014 и соответствующие силы передаются по стенту 7000 к стопору 5040 стержня 5012. Это приводит к тому, что стержень 5012 будет находиться под действием сил сжатия. Как только это происходит, гибкий закрученный компонент 5024, не содержащий промежутков между его компонентами, передает сжимающее усилие от одного кольца к другому.

Гибкий скрученный компонент 5024 также включает корпус 5046, который закрывает сверху гибкий скрученный компонент 5024, с тем чтобы противостоять сцеплению спирального закрученного компонента 5024 в направлении сгибающим и прессующим сил. Корпус 5046 представляет собой трубку из экструдированного полимера и предпочтительно является мягким материалом, который может несколько удлиняться, приспосабливаясь к нужному изгибу гибкого скрученного компонента 5024, но не позволяет кольцам заходить друг на друга. Корпус 5046 может быть выполнен из любого подходящего материала, включающего материалы, полученные при совместной экструзии Nylon® и высокоплотного полиэтилена, полиуретана, полиамида, политетрафторэтилена и т.п. Указанный продукт экструзии также присоединен с стопору 5040. Гибкий скрученный компонент 5024 может быть выполнен из любого материала, известного в данной области, включающего нержавеющую сталь, нитинол и ригидные полимеры. В одном репрезентативном варианте осуществления изобретения гибкий скрученный компонент 5024 выполнен из ребристой нержавеющей стали толщиной от 0,003 дюйма до 0,010 дюйма. Указанная проволока может быть округлой или может быть предпочтительно плоской, с тем чтобы снижать профиль гибкого закрученного компонента 5024.

Оболочка 5014 представляет собой предпочтительно полимерный катетер и включает проксимальный конец 5048, который содержит в качестве завершающего компонента головку оболочки 5050 (фиг.35). Оболочка 5014 содержит также дистальный конец 5052, который служит его границей на проксимальном конце 5030 дистального наконечника 5028 стержня 5012, когда стент 7000 находится в неразвернутом положении, как показано на фиг.36. Дистальный конец 5052 стержня 5014 включает маркер из рентгеноконтрастного материала в составе нити 5054, расположенном вдоль его наружной поверхности (фиг.35). Как будет описано ниже, стент 7000 полностью развертывается, когда маркерная нить 5054 находится в проксимальном положении относительно выполненного из рентгеноконтрастного материала стопора 5040, и это дает врачу сигнал о том, что можно безопасно удалить аппарат для доставки 5010 из организма.

Как подробно показано на фиг.36, дистальный конец 5052 оболочки 5014 включает удлиненную часть 5056. Удлиненная часть 5056 имеет более крупный внутренний и наружный диаметр, чем внутренний и наружный диаметры оболочки 5014, расположенной проксимально относительно удлиненного участка 5056. Удлиненный участок 5056 удерживает уже нагруженный стент 7000, стопор 5040 и стентовое ложе 5042. Наружная оболочка 5014 суживается конусообразно, в проксимальном направлении к проксимальному концу удлиненного участка 5056 до достижения меньшего диаметра. Такая конструкция более полно описана в находящейся на рассмотрении серийной заявке на патент США No. 09/243 750, зарегистрированной 3 февраля 1999 года, которая включена в настоящее описание в качестве ссылки. Одним конкретным преимуществом снижения размера наружного диаметра оболочки 5014, расположенной проксимально относительно удлиненного участка 5056, является увеличение зазора между аппаратом доставки 50-10 и направляющим катетером или оболочкой, в которую помещен аппарат доставки 5010. С помощью флуороскопии врач может получить изображение целевого участка в сосуде до и после развертывания стента путем инъекции рентгеноконтрастного раствора через направляющий катетер или оболочку, при помещении аппарата доставки 5010 в направляющий катетер. Поскольку зазор между оболочкой 5014 и направляющим катетером увеличивается за счет конусообразного изменения или снижения наружного диаметра оболочки 5014, расположенной проксимально относительно удлиненного участка 5056, могут быть достигнуты большие скорости инъекции, что приводит к лучшей визуализации целевого участка для врача. Конусообразное изменение диаметра оболочки 5014 обеспечивает более высокую скорость инъекции рентгеноконтрастной жидкости как до, так и после развертывания стента.

Одной из проблем, которая раньше возникала при использовании саморасширяющихся систем стентовой доставки, связана с тем, что стент оказывается погруженным в оболочку, в которую он включен. На фиг.45 проиллюстрирована конструкция оболочки, которая может эффективно использоваться, с тем чтобы в значительной мере предупредить погружение стента в оболочку, а также обеспечивать другие преимущества, описанные ниже. Как показано на чертеже, оболочка 5014 включает композитную структуру, состоящую по меньшей мере из двух слоев, и предпочтительно, из трех слоев. Наружный слой 5060 может быть выполнен из любого биосовместимого материала. Предпочтительно, наружный слой 5050 выполнен из смазочного материала для легкости установки и удаления оболочки 5014. В предпочтительном варианте осуществления изобретения наружный слой 5060 включает полимерный материал, такой как Nylon®. Внутренний слой 5062 может быть сформирован из любого подходящего биосовместимого материала. Например, внутренний слой 5063 может быть сформирован из множества полимеров, включающих полиэтилен, полиамид или политетрафторэтилен. В предпочтительном варианте осуществления изобретения, внутренний слой 5062 включает политетрафторэтилен. Политетрафторэтилен также представляет собой смазочный материал, который облегчает доставку стента, препятствуя повреждению стента 7000. Внутренний слой 5062 может быть покрыт другим материалом для повышения смазывающих свойств, облегчающих развертывание стента. Может использоваться большое множество подходящих биосовместимых материалов. В репрезентативном варианте осуществления изобретения могут использоваться силиконовые покрытия. По существу, раствор для нанесения покрытия на основе силикона может быть инъецирован с помощью аппарата с последующим его отверждением при комнатной температуре. Количество используемого покрытия на основе силикона должно быть минимизировано, с тем чтобы препятствовать переносу покрытия на стент 7000. Промежуток, выполненный по типу «сэндвича» между наружным и внутренним слоями 5060 и 5062, соответственно, представляет собой пружинный усиливающий слой 5064. Пружинный усиливающий слой 5064 может принимать различные конфигурации. В репрезентативном варианте осуществления изобретения пружинный усиливающий слой 5064 включает простой завиток снизу и сверху или имеет характер плетения. Проволока, используемая для формирования пружинного усиливающего слоя 5064, может включать любой подходящий материал и иметь любую подходящую форму. В приведенном репрезентативном варианте осуществления изобретения проволока, формирующая пружинный усиливающий слой 5064, включает нержавеющую сталь и характеризуется округлой формой в поперечном разрезе. Для функционирования с заданной целью, как описано ниже, проволока должна иметь диаметр 0,002 дюйма.

Три слоя 5060, 5062 и 5064, включающих оболочку 5014, вместе усиливают развертывание стента. Наружный слой 5060 облегчает встраивание и удаление всего аппарата 5010. Внутренний слой 5062 и усиливающий пружинный слой 5064 функционируют для целей предотвращения погружения стента 7000 в оболочку 5014. Саморасширяющиеся стенты, такие как стент 7000 согласно настоящему изобретению, характеризуются тенденцией к расширению до заданного диаметра при данной температуре. По мере того, как стент расширяется, он развивает направленной в радиальном и наружном направлении силовое воздействие и может погрузиться в оболочку 5014, сдерживающую его расширение. Соответственно пружинный усиливающий слой 5064 обеспечивает радиальное или изгибающее силовое воздействие для внутреннего слоя 5062, создавая нужное сопротивление направленному наружу и радиально силовому воздействию на стент 7000 в оболочке 5014. Как указывалось выше, внутренний слой 5062 обеспечивает сниженный коэффициент трения между соприкасающимися поверхностями для снижения сил, нужных для развертывания стента 7000 (в типичном случае, в диапазоне от примерно пяти до примерно восьми фунтов). Пружинный усиливающий слой 5064 также обеспечивает оболочке 5014 прочность на разрыв. Иными словами, пружинный усиливающий слой 5064 улучшает проникающую способность оболочки 5014, то есть способность передавать силу, прилагаемую врачом на проксимальном конце оболочки 5014, к дистально расположенному наконечнику 5028, который помогает в продвижении по жестким стенозированным участкам поражения в сосудистой сети. Пружинный усиливающий слой 5064 также обеспечивает лучшую устойчивость оболочки 5014 к удлинению и сужению за счет действия растягивающих усилий в ходе удаления оболочки для развертывания стента.

Оболочка 5014 может включать все три слоя по всей длине или только на некоторых участках, например, вдоль длины стента 7000. В предпочтительном варианте осуществления изобретения оболочка 5014 включает все три слоя по всей длине.

В системах доставки на основе саморазвертывающегося стента, имевшихся до настоящего времени, не использовались пружинные усиливающие слои. Поскольку размер типичных саморазвертывающихся стентов относительно велик, в сравнении с коронарными стентами с баллонным расширением, диаметр или профиль систем доставки должен быть также большой. Однако всегда полезно иметь систему доставки, которая имеет как можно меньший размер. Это желательно, поскольку такие устройства могут достичь меньших сосудов и в меньшей степени травмировать пациента. Однако, как указывалось выше, достоинства тонкого усиливающего слоя в аппарате стентовой доставки перевешивают недостатки слегка увеличенного профиля.

Для минимизации неблагоприятного воздействия пружинного усиливающего слоя на профиль аппарата 5010 была модифицирована конфигурация пружинного усиливающего слоя 5064. Например, этого можно достичь с использованием множества способов, в том числе за счет изменения плотности плетения, изменения формы пружины, изменения диаметра пружины и/или изменения количества используемых пружин. В предпочтительном варианте осуществления изобретения используют пружины с целью получения пружинного усиливающего слоя, который имеет по существу квадратную форму в поперечном срезе, как показано на фиг.46. При использовании проволоки по существу с квадратным поперечным сечением может поддерживаться усилие в усиливающем слое 5064 со значительным снижением профиля в аппарате доставки. В таком предпочтительном варианте осуществления изобретения проволока с квадратным поперечным сечением имеет ширину 0,003 дюйма и высоту 0,001, соответственно. Соответственно, плетение проволоки аналогично таковому согласно фиг.45, что приводит к пятидесятипроцентному снижению толщины пружинного усиливающего слоя 5064, при поддержании тех же полезных характеристик, что и круглая проволока диаметром 0,002. Плоская проволока может включать любой подходящий материал и предпочтительно включает нержавеющую сталь.

В другом альтернативном репрезентативном варианте осуществления изобретения оболочка системы доставки может включать внутренний слой или покрытие на внутренней поверхности, который/ое по существу препятствует погружению в нее стента, при повышении скользящих свойств. Указанные внутренний слой или покрытие могут использоваться в сочетании с оболочками, показанными на фиг.45 или 46 или в качестве альтернативных средств для снижения сил, развивающихся при развертывании стента. При данной толщине покрытия, как будет более детально описано ниже, общий профиль системы доставки будет оказывать минимальный эффект, если вообще будет оказывать. Кроме таких преимуществ, как повышение прочности оболочки и усиление ее скользящих свойств, указанное покрытие характеризуется высокой биосовместимостью, что важно, поскольку оно контактирует с кровью, хотя бы временно.

По существу, согласно репрезентативному варианту, наносят твердое и скользящее покрытие или фиксируют его на внутреннем слое оболочки саморасширяющейся системы доставки. Указанное покрытие обеспечивает множество преимуществ, в сравнении с используемыми в настоящее время системами доставки на основе саморасширяющегося стента. Так, например, указанное покрытие обеспечивает твердую поверхность, на основе которой стент проявляет радиально и наружу направленную силу. Как указывалось выше, саморасширяющиеся стенты характеризуются постоянной силой расширения в наружном направлении, при их внесении в систему доставки. Указанная постоянная и относительно высокая направленная радиально и наружу сила может заставлять полимерные материалы, которые составляют оболочку системы доставки, проскальзывать и позволять стенту погружаться в поверхность полимера. По мере того, как платформы стента развертываются с увеличением диаметра стентов и с развитием далее более высоких направленных радиально и наружу сил, этот феномен будет возрастать. Соответственно, погружение повышает силу, необходимую для развертывания стента, поскольку создает механическое сопротивление движению стента внутрь системы доставки, что препятствует точному размещению и может вызвать повреждение стента. Дополнительно, покрытие является скользящим, т.е. имеет низкий коэффициент трения. Скользящее покрытие, как указывалось выше, функционирует в направлении дальнейшего снижения сил, требуемых для развертывания стента, повышающих усилие, которое должен приложить врач для доставки и развертывания стента. Это особенно важно в случае новых моделей стента с более крупными диаметром и/или моделей стента с покрытием из лекарственного вещества/полимера, которые характеризуется либо повышенными радиально направленными силами, увеличенным профилем или увеличенным общим диаметром. Скользящее покрытие является особенно полезным в случае стентов с покрытием из лекарственного вещества/полимера. Соответственно, покрытие функционирует в направлении предупреждения погружения стента в оболочку системы доставки перед развертыванием и в направлении снижения сил трения между оболочкой и стентом, что в совокупности будет снижать силы развертывания.

Различные лекарственные вещества, агенты или соединения могут быть локально введены с помощью медицинских устройств, таких как стенты. Так, например, рапамицин и/или гепарин могут быть доставлены стентом для снижения рестеноза, воспаления и коагуляции. Известны различные методики иммобилизации лекарственных веществ, агентов или соединений на стентах, однако, поддержание лекарственных веществ, агентов или соединений на стенте в ходе доставки и размещения, являются важнейшими показателями, определяющими успешность процедуры или всего лечения. Например, удаление лекарственного вещества, агента или соединения в ходе доставке стента может привести к неудаче при использовании такого устройства. В случае саморасширяющегося стента удаление сдерживающей оболочки может привести к тому, что лекарственные вещества, агенты или соединения будут сняты со стента. В этой связи, предупреждение такой потенциальной проблемы важно для успешного применения терапевтических медицинских устройств, таких как стенты.

На фиг.47 проиллюстрирован частичный вид в поперечном разрезе стержня и модифицированной оболочки системы доставки на основе стента согласно репрезентативному варианту осуществления настоящего изобретения. Как показано на чертеже, покрытие или слой материала 5070 фиксируют или иным образом присоединяют к внутренней окружности оболочки 5014. Как указывалось выше, покрытие или слой материала 5070 включает твердое и смазывающее вещество. В предпочтительном варианте осуществления изобретения покрытие 5070 включает пиролитический углерод. Пиролитический углерод представляет собой известное вещество, которое используется во множестве имплантируемых медицинских протезов и чаще всего используется в искусственных клапанах для сердца, поскольку он объединяет в себе высокую прочность с превосходной совместимостью с тканью и кровью.

Полезность введения пиролитического углерода в имплантируемые медицинские устройства определяется уникальным сочетанием физических и химических характеристик, включающих химическую инертность, изотропность, низкую массу, компактность и эластичность. Пиролитический углерод принадлежит к специфическому семейству турбостратических углеродов, которые аналогичны по структуре графиту. В графите атомы углерода ковалентно связаны с образованием плоской гексагональной архитектуры, которая характеризуется стыковкой в слоях с относительно слабым межслойным связыванием. В турбостратических углеродах последовательность укладки дезорганизована и могут иметь место искажения в каждом из слоев. Такие структурные искажения в слоях ответственны за очень высокую пластичность и долговечность пиролитического углерода. По существу, микроструктура пиролитического углерода делает этот материал долговечным, крепким и износостойким. Кроме того, пиролитический углерод характеризуется высокой тромборезистентностью и дополнительно ему присуща клеточная биосовместимость с кровью и мягкими тканями.

Слой пиролитического углерода 5070 может быть осажден по всей длине оболочки 5014 или только вблизи стентового ложа 5042, как показано на фиг.36 и 37. В предпочтительном варианте осуществления изобретения слой пиролитического углерода 5060 фиксируют на оболочке 5014 в области стентового ложа 5042. Слой пиролитического углерода 5070 может быть осажден или фиксирован на внутренней окружности с использованием любой из множества известных методик, которые совместимы или применимы для полимерных материалов, составляющих оболочку 5014. Толщину слоя пиролитического углерода 5070 выбирают таким образом, чтобы он препятствовал или значительно снижал возможность погружения стента в оболочку 5014, без снижения гибкости оболочки 5014 или увеличения профиля саморасширяющегося стента как системы доставки. Как указывалось выше, важно, чтобы оболочка была и гибкой, и податливой к воздействию для прохождения извилистых путей в организме. Дополнительно, всегда желательно снижать профиль чрескожно доставляемых устройств.

Как указывалось выше, поверхности из пиролитического углерода распознаются как биосовместимые, особенно для всех вариантов применения, где имеется контакт с кровью. Однако это лишь незначительное преимущество применения системы доставки на основе стента, поскольку расположение слоя пиролитического углерода 5070 в оболочке 5014 лишь в минимальной степени открывает его для контакта с кровью и лишь в течение этого времени имеется контакт с телом, которого достаточно для доставки стента.

Слой пиролитического углерода 5070 может быть фиксирован в пространстве оболочки любым из множества известных способов. В одном репрезентативном варианте осуществления изобретения слой пиролитического углерода 5070 может быть непосредственно зафиксирован на просвете оболочки 5014. В другом репрезентативном варианте осуществления изобретения слой пиролитического углерода 5070 может быть опосредованно внесен в просвет оболочки 5014 в рамках первого нанесения его на различные субстраты и для этого также может использоваться множество известных методик. Независимо от того, каким образом будет наноситься слой пиролитического углерода 5070, непосредственно на оболочку 5014 или вначале на субстрат, может использоваться любая из множества известных методик, например, осаждение в паровой фазе химических веществ. В рамках методики осаждения в паровой фазе химических веществ, углеродный материал осаждают из газообразной фазы углеводородных соединений на подходящие субстраты, например, на углеродные материалы, металлы, керамические, а также другие материалы, при температурах, варьирующих от примерно 1000К до примерно 2500К. При этих температурах, как это очевидно, возникает необходимость использовать субстраты. При этом может использоваться любой подходящий биосовместимый, прочный и гибкий субстрат, который фиксируют в просвете оболочки 5014 с использованием известных методик, таких как методика на основе использования адгезивов. Как указывалось выше, профиль и гибкость конструкции являются ее важнейшими характеристиками; и соответственно, должен учитываться тип выбранного субстратного материала и/или его толщина. Важно отметить, что в пиролитических углеродах может встречаться большое множество микроструктур, например, изотропных ламилярных микроструктур, микроструктур с наличием ядерных участков в субстрате и варьирующее количество остаточного углерода, в зависимости от условий осаждения, включающих температуру, тип, концентрацию и скорость подачи источника газа, а также площадь поверхности используемого субстрата.

Другие методики, которые могут применяться для фиксирования слоя пиролитического углерода 5070 непосредственно на оболочке 5014 или на субстрате, включают пульсирующее лазерное абляционное осаждение, радиочастотную плазменную модификацию, физическое осаждение в паровой фазе, а также другие известные методики. Кроме пиролитического углерода, другие материалы, которые могут быть полезны для обеспечения аналогичных свойств, включают покрытие из углерода с ромбовидной структурой, силановые/силиконовые стеклоподобные поверхности и тонкие керамические покрытия, такие как глинозем, гидроксиапатит и титан.

В альтернативном репрезентативном варианте осуществления изобретения покрытие из пиролитического углерода может быть нанесено с достижением контролируемой ограниченной пористости, как вкратце было описано выше. Указанная контролируемая ограниченная пористость обеспечивает два разные преимущества. Во-первых, пористость может способствовать снижению площади контактируемой поверхности, если используется стент с покрытием из пиролитического углерода 5070, за счет чего снижается трение между стентом и внутренним просветом оболочки 5014. Во-вторых, смазочные материалы, такие как биосовместимые масла, воски и порошки, могут быть введены путем инфузии или импрегнирования поверхности пор в покрытии, что обеспечивает создание резервуара смазочного материала, и это также снижает коэффициент трения.

На фиг.35 и 36 показан стент 7000 в полностью развернутом положении. Это такое положение стента, когда аппарат 5010 вставлен в сосудистую сеть и его дистальный конец движется к целевому участку. Стент 7000 расположен вокруг стентового ложа 5042 на дистальном конце 5052 оболочки 5014. Дистальный наконечник 5028 стента 5012 расположен дистально к дистальному концу 5052 оболочки 5014. Стент 7000 находится в сжатом состоянии и создает фрикционный контакт с внутренней поверхностью оболочки 5014.

При введении стента в организм пациента, оболочка 5014 и стержень 5012 замыкают на проксимальных концах с использованием клапана Tuohy Borst 5058. Это препятствует проскальзыванию между стержнем 5012 и оболочкой 5014, что могло бы привести к преждевременному развертыванию или частичному развертыванию стента 7000. Когда стент 100 достигает целевого участка и готов для развертывания, клапан Tuohy Borst 5058 открывается, так что оболочка 5014 и стержень 5012 больше не замыкаются друг на друге.

Метод, посредством которого аппарат доставки 50120 развертывает стент 7000, может быть лучше всего описан с помощью фиг.39-43. На фиг.39 аппарат доставки 5010 был вставлен в сосуд 9000, так что стентовое ложе 5042 находится в целевом пораженном участке. Как только врач определяет, что нить с рентгеноконтрастным маркером 5054 и стопор 5040 на стержне 5012 указывают, что концы стента 7000 помещены достаточно близко от целевого поврежденного участка, врач открывает клапан Tuohy Borst 5058. Затем врач берет направляющую головку Luer 5020 стержня 5012, так чтобы удерживать стержень 5012 в фиксированном положении. После этого врач, крепко держа клапан Tuohy Borst 5058, присоединенный проксимально к оболочке 5014, направляет его скользящим движением проксимально относительно стержня 5012, как показано на фиг.40 и 41. Стопор 5040 препятствует скольжению стента 7000 назад к оболочке 5014, так что когда оболочка 5014 движется назад, стент 7000 эффективно «проталкивается» из дистального конца 5052 оболочки 5014 или удерживается в определенном положении относительно целевого участка. Стент 7000 должен быть развернут в направлении от дистального к проксимальному концу для минимизации риска образования эмбола в пораженном сосуде 9000. Развертывание стенда считается полным, когда непроницаемая для излучения нить 5054 на оболочке 5014 находится в проксимальном положении, к непроницаемому для излучения стопору 5040, как показано на фиг.42. В этом случае аппарат 5010 может быть взят через стент 7000 и удален из организма пациента.

На фиг.36 и 43 показан предпочтительный вариант стента 7000, который может использоваться согласно настоящему изобретению. Стент 7000 показан в неразвернутом сложенном состоянии перед его развертыванием на фиг.36. Стент 7000 предпочтительно выполнен из суперэластического сплава, такого как нитинол. Наиболее предпочтительно стент 7000 выполнен из сплава, включающего от примерно 50,5 процентов (в контексте настоящего описания проценты относятся к атомным процентам) Ni до примерно 60 процентов Ni, и наиболее предпочтительно, примерно 55 процентов Ni, и остаточное количество сплава представлено Ti. Предпочтительно, стент 7000 является суперэластическим при температуре тела и предпочтительно имеет значение Af в диапазоне от примерно двадцать один градус С до примерно тридцать семь градусов С. Суперэластическая конструкция стента дает ему способность восстанавливаться при смятии, что, как указывалось выше, позволяет использовать его в качестве стента или каркаса в любых применяемых сосудистых устройствах в различных вариантах применения.

Стент 7000 представляет собой трубчатую структуру, содержащую передний и задний открытые концы и между ними продольную ось. Указанный трубчатый элемент имеет первый меньший диаметр, см. фиг.30, для удобства введения в организм пациента, и продвижения по сосудам и второй более крупный диаметр для развертывания в целевой зоне сосуда. Трубчатый элемент выполнен из множества смежных колец 7002, расположенных между передним и задним концами. Кольца 7002 включают множество продольных подпорок 7004 и множество петель 7006, соединяющих смежные подпорки, где смежные подпорки соединены на противоположных концах, так что они образуют структуру, имеющую по существу S или Z форму. Стент 7000 также включает множество изогнутых мостов 7008, которые соединяют смежные кольца 7002. Мосты 7008 соединяют смежные подпорки вместе на участке моста до точек петлевых соединений, которые ответвляются от центра петли.

Описанная выше геометрия позволяет лучше распределять натяжение по стенту, препятствует контакту металла с металлом, когда стент изгибается, и минимизирует размер зазора между элементами, подпорками, петлями и мостами. Число и природа конструкции подпорок, петель и мостов представляет собой важные факторы, определяющие рабочие свойства и срок усталости стента. Предпочтительно, каждое кольцо содержит от двадцати четырех до тридцати шести или более подпорок. Предпочтительно, стент характеризуется соотношением числа подпорок на кольцо к длине подпорки (в дюймах), которое не выше двухсот. Длина подпорки измеряется в сжатом состоянии параллельно продольной оси стента.

С целью минимизации максимального натяжения, которое испытывают элементы, в стенте используется структурная геометрия, которая распределяет натяжение по зонам стента, которые менее чувствительны к разрыву, чем другие. Так, например, одна восприимчивая зона стента располагается вдоль радиуса связанных петель. Связанные петли подвергаются наибольшей деформации из всех элементов стента. Внутренний радиус петли обычно является зоной с наибольшим уровнем натяжения в стенте. Эта зона также является критической в том смысле, что обычно это самый маленький радиус в стенте. Концентрирование стресса в основном контролируется или минимизируется за счет поддержания максимально возможных радиусов. Аналогично, авторы стремятся минимизировать локальное концентрирование натяжения на мостике и на мостике к точкам соединения петель. Одним способом достижения этого является использование максимально возможных радиусов при поддержании такой ширины элементов, которая должна соответствовать прилагаемым силам. Другим подходом является минимизация максимально открытой площади стента. Эффективное использование первой трубки, из которой выводят стент, повышает прочность стента и его способность захватывать эмболический материал.

Как указывалось ранее, стенты, покрытые сочетаниями полимеров и лекарственных веществ, агентов и соединений, могут потенциально увеличить силы, действующие на стент в ходе развертывания стента. Например, как было описано выше, в ходе развертывания, стент проталкивают против стопора для преодоления силы скольжения наружной задней оболочки. В случае более длинного стента, например, с размером более чем 200 мм, силы, действующие на конце стента при удалении оболочки, могут быть избыточными и могут потенциально вызвать повреждение конца стента или других участков стента. Соответственно, устройство для стентовой доставки, которое распределяет силы по большей площади стента, будут полезными.

На фиг.48 проиллюстрирован модифицированный стержень 5012 на участке доставки стента. В данном репрезентативном варианте осуществления изобретения стержень 5012 включает множество приподнятых участков 5200. Указанные приподнятые участки 5200 могут иметь любой подходящий размер и геометрию и могут быть образованы любым подходящим способом. Приподнятые участки 5200 могут включать любой подходящий материал, в том числе материал, образующий стержень 5012. Количество приподнятых участков 5200 может также варьировать. По существу, приподнятые участки 5200 могут занимать открытое пространство между элементами стента 7000. Все промежутки могут быть заполнены или могут быть отобраны и далее заполнены. Иными словами, характер и число приподнятых участков 5200 предпочтительно определяется конструкцией стента. В приведенном на чертеже варианте осуществления изобретения приподнятые участки или выступы 5200 сгруппированы таким образом, что они занимают пространство, сформированное между смежными петлями 7006 на смежных кольцах 7002 и между мостиками 7008.

Приподнятые участки 5200 могут быть сформированы с использованием множества способов. Например, приподнятые участки 5200 могут быть получены с использованием нагретой грейферной формы или в рамках подхода, включающего нагревание вафельницы. Любой метод позволяет достичь рентабельной продукции массы внутренних стержней, включающих выступающие части.

Размер, форма и характер приподнятых участков 5200 могут быть модифицированы, с тем чтобы соответствовать конструкции каждого стента. Высота каждого такого возвышения 5200 является предпочтительно большой, с тем, чтобы компенсировать небольшую щель, которая имеется между внутренним стержнем 5012 и наружной оболочкой 5014. Высота Н приподнятых участков или выступов 5200 на стержне 5012 должна быть предпочтительно, как минимум, больше, чем разница по радиусу между наружным диаметром стержня 5012 IM(r) и внутренним диаметром оболочки 5014 ОМ(r), минус толщина стенки устройства или стента 7000 WT. Уравнение, описывающее эту связь, приведено ниже:

$$H>(OM(r)-IM(r))-WT.$$

Так, например, если стержень 5012 имеет наружный диаметр 0,08 дюймов, оболочка 5014 имеет внутренний диаметр 0,1 дюйма и толщина стенки стента составляет 0,008 дюймов, то высота приподнятых участков или выступов 5200 составляет

$$\begin{array}{l}H>\left(\frac{0.100}{2}-\frac{0.080}{2}\right)-\mathrm{0.008,}\\ илиH>\mathrm{0,002}дюймов.\end{array}$$

Важно отметить, что высота приподнятых участков 5200 должна быть предпочтительно меньше, чем разница между радиусом оболочки и радиусом стержня, если выступы 5200 не сжимаются.

Хотя приподнятый участок 5200 маленький по размеру, количество приподнятых участков 5200 может быть большим и каждый из приподнятых участков 5200 вносит некоторый вклад в усилие, направленное к разным частям стента 7002, что способствует распределению силы по развертыванию стента 7000 и препятствует повреждению стента 7000, в особенности на его проксимальном конце. Приподнятые участки 5200 также защищают стент 7000 в ходе введения стента 7000 в систему доставки. По существу, действуют одни и те же силы на стент 7000 в ходе его развертывания и на стент 7000 в процессе загрузки. Продольная гибкость стента вызывает необходимость направлять на стент минимально возможное усилие, при его высвобождении или развертывании с тем, чтобы гарантировать возможность повторного компактного и корректного размещения. По существу предпочтительно, чтобы продольное движение стента 7000 было устранено или очень снижено при развертывании, что позволит устранить или значительно снизить сжатие стента. В отсутствие приподнятых участков 5200, при развертывании стента 7000, силы сжатия будут сдавливать систему доставки, как и стент 7000. Энергия сжатия будет высвобождаться при развертывании, снижая возможности корректного размещения стента 7000 и создавая возможность «прыжков» стента. При наличии приподнятых участков 5200 движение стента 7000 менее вероятно, что устраняет или значительно снижает сдавливание.

В альтернативном репрезентативном варианте осуществления изобретения, в случае размещения стента на стержне системы доставки, стент может подвергаться нагреванию и наружному прессованию, отражая ситуацию на внутреннем стержне системы доставки. Указанное изображение обеспечивает трехмерную поверхность, которая позволяет поддерживать стент в нужном положении в процессе удаления оболочки. Указанное трехмерное изображение может быть достигнуто с использованием только температурного воздействия, только давления или отдельного устройства.

Любое из указанных выше медицинских устройств может использоваться для локального введения лекарственных веществ, агентов и соединений в другие зоны, которые не примыкают непосредственно к самому устройству. С целью обхождения потенциальных осложнений, ассоциированных с системной доставкой лекарственных веществ, медицинские устройства согласно настоящему изобретению могут использоваться для доставки терапевтических агентов в зоны, примыкающие к медицинскому устройству. Так, стент с покрытием из рапамицина может использоваться для доставки рапамицина в ткани, окружающие стент, а также в направлении вверх и вниз от стента. Степень проникновения в ткань зависит от множества факторов, включающих природу лекарственного вещества, агента или соединения, концентрацию лекарственного вещества и скорость высвобождения агента. Те же принципы применимы и к анастомозным устройствам и покрытиям.

Описанные выше композиции на основе лекарственных веществ, агентов или соединений/носителей могут быть изготовлены с использованием множества способов. Так, например, они могут быть изготовлены с использованием дополнительных компонентов или составляющих ингредиентов, которые включают множество эксципиентов и/или компонентов, применяемых для облегчения получения композиций, достижения целостности покрытия, способности к стерилизации, достижения стабильности лекарственного вещества и определенной скорости высвобождения лекарственного вещества. В рамках репрезентативных вариантов осуществления настоящего изобретения, эксципиенты и/или компоненты, облегчающие создание композиции, могут быть добавлены для достижения профиля элюции лекарственного вещества как в режиме быстрого высвобождения, так и в режиме пролонгированного высвобождения. Такие эксципиенты могут включать соли и/или неорганические соединения, такие как кислоты основания или буферные компоненты, антиоксиданты, поверхностно-активные вещества, полипептиды, белки, углеводы, включающие сахарозу, глюкозу или декстрозу, хелатирующие агенты, такие как ЭДТА, глютатион или другие эксципиенты или агенты.

Важно отметить, что любое из описанных выше медицинских устройств может содержать покрытия, которые включат лекарственные вещества, агенты или соединения, или простые покрытия, которые не содержат лекарственных веществ, агентов и соединений. Дополнительно, медицинское устройство может быть полностью покрыто или только часть устройства может содержать такое покрытие. Указанное покрытие может быть однородным или неоднородным. Кроме того, покрытие может быть прерывающимся.

Как указывалось выше, любое число лекарственных веществ, агентов и соединений может быть локально введено с помощью множества медицинских устройств. Так, например стенты и анастомозные устройства могут включать покрытие, содержащее лекарственные вещества, агенты или соединения, применяемые для лечения различных болезненных состояний и реакций организма, как было детально описано выше. Другие устройства, которые могут содержать покрытие или иным образом включать терапевтические дозировки лекарственных веществ, агентов и/или соединений, включают стенты, трансплантаты, которые были вкратце описаны выше, и устройства, в которых используются стенты-трансплантаты, такие как устройства, применяемые для лечения аневризм брюшной аорты, а также других аневризм, например, аневризм грудной аорты.

Стенты-трансплантаты, как указывает их название, включают стент и материал трансплантата, присоединенный к нему. На фиг.24 показан репрезентативный стен-трансплантат 800. Стент-трансплантат 800 может включать любой тип стента и любой тип материала трансплантата, как будет более подробно описано ниже. В приведенном репрезентативном варианте осуществления изобретения стент 8002 представляют собой саморасширяющееся устройство. Типичный саморасширяющийся стен включает расширяемую решетку или сеть взаимосвязанных подпорок. В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения решетку изготавливают, например, при лазерном нарезании из интегрального трубчатого материала.

Согласно настоящему изобретению, стент может иметь различные конфигурации. Например, стент может иметь форму, определяемую подпорками или аналогичными компонентами, которые образуют повторяющуюся геометрическую структуру. Для специалистов в данной области очевидно, что стент может иметь такую конфигурацию или может быть адаптирован таким образом, чтобы включать определенные компоненты и/или выполнять одну или несколько определенных функций, и что альтернативные конструкции могут использоваться для усиления таких компонентой или таких функций.

В репрезентативном варианте осуществления изобретения настоящего изобретения, проиллюстрированном на фиг.24, матрица или подпорки стента 802 могут быть изготовлены с образованием по меньшей мере двух изгибов 804, где каждый изгиб 804 включает множество подпорок 806, объединенных в ромбическую форму, которая содержит примерно девять ромбов. Стент 802 может также включать кольцо 808 в форме зигзага для соединения смежных изгибов друг с другом. Кольца 808 в форме зигзага могут быть получены из множества чередующихся подпорок 810, где каждое из колец содержит пятьдесят четыре подпорки.

Внутренняя или наружная поверхность стента 802 может быть покрыта или может поддерживаться материалом трансплантата. Материал трансплантата 812 может быть выполнен из множества материалов, известных специалистам в данной области, включающих плетеную или другие конфигурации полиэфира Dacron®, тефлон (Teflon®), полиуретановый пористый полиуретан, силикон, полиэтилен, терефталат, объемный политетрафторэтилен (ePTRE) и смеси различных материалов.

Материал трансплантата 812 может иметь разную конфигурацию, предпочтительно для целей достижения заданных механических свойств. Так, например, материал трансплантата может включать один или несколько видов плетения и/или видов складчатой структуры, могут быть собраны в складки или не включать складчатую структуру. Так, например, материал трансплантата может иметь конфигурацию в виде простого переплетения, атласного переплетения, включая продольные складки, прерывающиеся складки, угловые или спиральные складки, радиально ориентированные складки и их сочетания. Альтернативно, материал трансплантата может быть связан или сплетен. В тех вариантах настоящего изобретения, где материал трансплантата имеет складчатую форму, указанный складки могут быть непрерывными или прерывистыми. Кроме того, складки могут быть ориентированы в продольном направлении, по окружности или могут включать сочетания.

Как показано ни фиг.24, материал трансплантата 812 может включать множество продольных складок 814, простирающихся вдоль всей поверхности, в основном параллельно продольной оси стента-трансплантата 800. Складки 814 позволяют стенту-трансплантату 800 складываться вокруг своего центра, в основном как это должно быть, когда он доставляется в организм пациента. Это обеспечивает относительно низкий профиль системы доставки и обеспечивает контролируемый и согласованный процесс развертывания. Считается, что такая конфигурация минимизирует сморщивание и другие геометрические неровности. При последующем расширении, стент-трансплантат 800 принимает свою природную цилиндрическую форму и складки 814 равномерно и симметрично распрямляются.

Дополнительно, складки 814 облегчают производство стента-трансплантата за счет того, что они указывают направление, параллельное продольной оси, что позволяет присоединить стент к трансплантату вдоль этих линий и тем самым ингибирует случайное скручивание трансплантата относительно стента после присоединения. Усилие, необходимое для выталкивания стента-трансплантата 800 из системы доставки, может быть также снижено, при этом только складчатые концы трансплантата вступают в контакт, при наличии трения, с внутренней поверхностью системы доставки. Еще одно преимущество складчатой структуры 814 заключается в том, что кровь будет коагулировать в основном равномерно в желобках складок 814, мешая образованию асимметричных или крупных сгустков на поверхности трансплантата, что будет снижать риск образования эмбола.

Как показано ни фиг.24, материал трансплантата 812 может также включать одно или несколько и предпочтительно множество радиально ориентированных участков без складчатой структуры 816. Нескладчатые участки 816 в типичном случае по существу имеют округлую форму и ориентированы перпендикулярно к продольной оси. Разрывы в складчатой структуре 816 позволяют трансплантату и стенту лучше изгибаться в выбранных точках. Такая конструкция обеспечивает материалу трансплантата улучшенную способность к гофрировке и повышенную сопротивляемость к перекручиванию.

Указанные выше материалы трансплантата могут быть плетеными, вязаными или скрученными или могут иметь форму деформированной или тканой вязки. Если материал представляет собой форму искривленной связки, он может иметь поверхность типа велюра или полотенечной ткани, которая, как считается, ускоряет образование кровяных сгустков, что облегчает интеграцию стента-трансплантата или компонента стента-трансплантата в окружающую клеточную структуру.

Материал трансплантата может быть присоединен к стенту или другому материалу трансплантата с помощью множества структур или способов, известных специалистам в данной области, которые включают адгезивные материалы, такие как полиуретановый клей, множество стандартных шовных материалов из поливинилиденфторида, полипропилена, Dacron® или любой другой подходящий материал, использование ультразвуковой сварки, механической интерферирующей подгонки и сшивания.

Стент 802 и/или материал трансплантата 812 могут содержать покрытие из любых указанных выше лекарственных веществ, агентов и/или соединений. В одном репрезентативном варианте осуществления изобретения рапамицин может быть фиксирован, по меньшей мере на части материала трансплантата 812, с использованием любого материала и способа из числа описанных выше. В другом репрезентативном варианте осуществления изобретения рапамицин может быть фиксирован по меньшей мере на части материала трансплантата 812 и гепарин или другой антитромботический агент может быть фиксирован по меньшей мере на части стента 802. При наличии такой конфигурации, материал трансплантата с покрытием из рапамицина может использоваться для минимизации или по существу устранения гиперпролиферации гладкомышечных клеток, а стент с покрытием из гепарина может значительно снижать риск тромбоза.

Один или несколько используемых полимеров определяются конкретным материалом, на который предстоит их фиксировать. Дополнительно, конкретное лекарственное вещество, агент и/или соединение могут также определять выбор одного или нескольких полимеров. Как указывалось выше, рапамицин может быть фиксирован по меньшей мере на части материала трансплантата 812, с использованием одного или нескольких полимеров и способов, описанных выше. В другом альтернативном репрезентативном варианте осуществления изобретения рапамицин или любое другое лекарственное вещество, агент, и/или соединение могут непосредственно использоваться для пропитки материала трансплантата 812 с использованием любой из множества известных методик.

В еще одном альтернативном репрезентативном варианте осуществления изобретения стент-трансплантат может быть сформирован из двух стентов с наличием между ними материала трансплантата, введенного между ними в форме сэндвича. На фиг.25 показана упрощенная иллюстрация стента-трансплантата 900, сформированного из внутреннего стента 902, наружного стента 904 и материала трансплантата 906, введенного в форме сэндвича между ними. Стенты 902, 904 и материал трансплантата 906 могут быть сформированы из одинаковых материалов, как указано выше. Как отмечалось ранее, внутренний стент 902 может содержать покрытие из антитромботического агента или антикоагулянта, такого как гепарин, тогда как наружный слой 904 может содержать покрытие из антипролиферативного вещества, такого как рапамицин. Альтернативно, материал трансплантата может содержать покрытие из любых указанных выше лекарственных веществ, агентов и/или соединений, а также их сочетаний, или все три элемента могут быть покрыты одинаковыми или разными лекарственными веществами, агентами и/или соединениями.

В еще одном альтернативном репрезентативном варианте осуществления изобретения конструкция стента-трансплантата может быть модифицирована таким образом, чтобы она включала манжетку трансплантата. Как показано на фиг.26, материал трансплантата 906 может быть свернут вокруг наружного стента 904 с образованием манжеток 908. В этом репрезентативном варианте осуществления изобретения манжетки 908 могут содержать внесенные в них различные лекарственные вещества, агенты и/или соединения, включая рапамицин и гепарин. Указанные лекарственные вещества, агенты и/или соединения могут быть фиксированы на манжетках 908 с использованием описанных выше способов и материалов или иных способов и материалов. Например, лекарственные вещества, агенты и/или соединения могут быть встроены в манжетки 908 в составе материала трансплантата 906, так что они будут действовать в качестве диффузионного барьера, через который будут элюироваться лекарственное вещество, агент и/или соединение. Конкретный выбранный материал, а также его физические характеристики будут определять скорость элюции. Альтернативно, материал трансплантата 906, формирующий манжетки 908, может содержать покрытие из одного или нескольких полимеров для целей контроля скорости элюции, как указывалось выше.

Стенты-трансплантаты могут использоваться для лечения аневризм. Аневризмы представляют собой аномальное расширение одного или нескольких слоев артериальной стенки, которое обычно вызывается системным дефектом в синтезе или структуре коллагена. Аневризма брюшной аорты представляет собой аневризму в брюшной части аорты, обычно локализованную в одной или обеих повздошных артерий или рядом с ними, или около почечных артерий. Аневризма часто возникает в инфраренальной части пораженной аорты, например, под почками. Аневризма грудной аорты представляет собой аневризму грудной части аорты. В случае, если аневризма не лечится, она может разрушиться, что обычно вызывает летальное кровотечение.

Аневризмы могут классифицироваться или распределяться на различные типы по их положению, а также по количеству аневризм в одном кластере. В типичном случае аневризмы брюшной аорты могут быть классифицированы на пять типов. Аневризмы типа I представляют собой одиночное расширение, локализованное между почечными артериями и повздошными артериями. В типичном случае при аневризме типа I аорта остается здоровой между почечными артериями и аневризмой, а также между аневризмой и повздошными артериями.

Аневризма типа IIA представляет собой одиночное расширение, локализованное между почечными артериями и повздошными артериями. В типичном случае при аневризме типа IIA аорта остается здоровой между почечными артериями и аневризмой, но не является здоровой между аневризмой и повздошными артериями. Иными словами, расширение распространяется на бифуркацию аорты. Аневризма типа IIB включает три расширения. Одно расширение локализовано между почечными артериями и повздошными артериями. Как и в случае аневризмы типа НА, аорта остается здоровой на участке между аневризмой и почечными артериями, но уже не является здоровой между аневризмой и повздошными артериями. Два других расширения локализованы в повздошных артериях между бифуркацией аорты и бифуркациями, расположенными между наружными повздошными артериями и внутренними повздошными артериями. Повздошные артерии являются здоровыми между бифуркацией повздошной области и аневризмами. Аневризма типа IIC также включает три расширения. Однако, при расширении типа IIC расширения в повздошных артериях распространяются на бифуркацию в повздошной части.

Аневризма типа III представляет собой одиночное расширение, локализованное между почечными артериями и повздошными артериями. При аневризме типа III аорта не является здоровой между почечными артериями и аневризмой. Иными словами, расширение распространяется на почечные артерии.

Разрыв аневризмы брюшной аорты в настоящее время является тринадцатой ведущей причиной смертности в Соединенных Штатах Америки. Стандартная методика терапии аневризм брюшной аорты включала хирургическое шунтирование с помещением трансплантата в область повреждения или в дилатированный сегмент. Хотя резекция с использованием синтетического трансплантата в рамках трансперитонеального или ретроперитонеального подхода представляла стандартный вариант лечения, он ассоциирован со значительным риском. Например, возникающие при этом осложнения включают периоперативную ишемию миокарда, почечную недостаточность, эректильную импотенцию, кишечную ишемию, инфекцию, ишемию нижней конечности, повреждение спинного мозга с развитием паралича, аорто-тонкокишечные фистулы и летальный исход. Хирургическое лечение аневризм брюшной аорты ассоциировано с пятью процентами общей смертности у асимптоматических пациентов, от шестнадцати до девятнадцати процентов смертности у пациентов с симптомами и пятьюдесятью процентами у пациентов с разрывом аневризм брюшной аорты.

Недостатки, ассоциированные с методом традиционной хирургии, дополнительно к высокому уровню смертности, включают длительный период восстановления, определяемый крупными хирургическими вставками материала и раскрытием брюшной полости, трудности сшивки трансплантата с аортой, отсутствие поддержки, препятствующей существующему тромбозу и усиливающей трансплантат, недоступность хирургического лечения для многих пациентов с аневризмами брюшной аорты и проблемы, связанные с проведением хирургического вмешательства в неотложных случаях при разрыве аневризмы. Кроме того, в типичном случае период восстановления составляет от одной до двух недель в больнице, и период выздоровления в домашних условиях составляет от двух до трех месяцев, если развиваются осложнения. Поскольку многие пациенты с аневризмами брюшной аорты имеют другие хронические заболевания, такие как болезнь сердца, легкого, печени и/или почки, в сочетании с тем, что многие пациенты являются пожилыми людьми, они еще меньше подходят для лечения оперативным путем.

Встречаемость аневризм не ограничена брюшной частью. Хотя аневризмы брюшной аорты встречаются чаще всего, возможны аневризмы других участков аорты или одной из ее ветвей. Например, аневризмы могут встречаться в грудной аорте. Как в случае аневризм брюшной аорты, наиболее распространенный подход, применяемый для лечения аневризмы грудной аорты, включает хирургическое восстановление, в рамках которого проводится замещение сегмента аневризмы протезным устройством. Указанное хирургическое вмешательство, как было описано выше, представляет собой основной подход, который ассоциирован с высокими рисками и со значительной смертностью и заболеваемостью.

За последние пять лет уделялось большое внимание исследованиям, направленным на развитие менее инвазивных, чрескожных, то есть опосредованных использованием катетера методик для лечения аневризм, и конкретно, аневризм брюшной аорты. Эти исследования сопровождались разработкой сосудистых стентов, которые могут использоваться и были использованы в сочетании со стандартным или тонкостеночным материалом трансплантата для создания стента-трансплантата, или эндотрансплантата. Потенциальными преимуществами менее инвазивных методов лечения являются сниженная заболеваемость после хирургии и смертность, в сочетании с укороченным периодом, необходимым для больничного лечения и лечения в условиях реанимационного отделения.

Стенты-трансплантаты, или эндопротезы в настоящее время разрешены для использования Администрацией США по контролю за лекарственными веществами и пищевыми продуктами и коммерчески доступны. Процедура доставки в типичном случае включает усовершенствованную ангиографическую технику, выполняемую посредством сосудистого подхода через хирургическое вскрытие удаленной артерии, такой как общая бедренная или плечевая артерии. С помощью проводника помещается интродьюсер соответствующего размера. Катетер и проводник проходят через аневризму и вместе с помещенным в стент-трансплантат интродьюсером соответствующего размера указанный стент-трансплантат проводят вдоль проводника к соответствующему положению. Типичное развертывание стента-трансплантата требует удаления наружной оболочки, при сохранении положения стента-трансплантата вместе со стабилизирующим внутренним устройством. Большинство стентов-трансплантатов являются саморасширяющимися; однако может потребоваться дополнительная процедура ангиопластики, например баллонная ангиопластика для поддержания нужного положения стента-трансплантата. После помещения стента-трансплантата в нужное положение могут быть получены стандартные ангиографические снимки.

В связи с крупным диаметром указанных выше устройств, которые в типичном случае превышают двадцать френч (3F=1мм), закрытие разреза после артериотомии требует хирургического восстановления. В случае некоторых процедур требуется проведение дополнительных методик, таких как гипогастральная эмболизация артерий, лигирование сосудов или хирургическое шунтирование с тем, чтобы адекватно восстановить аневризму и поддержать ток крови к обеим нижним конечностям. Аналогично, некоторые процедуры могут потребовать применения дополнительных усовершенствованных катетерных методик, таких как ангиопластика, размещение стента и эмболизация с тем, чтобы усиленно исключить аневризму и эффективно бороться с подтеканием.

Несмотря на то, что указанные выше эндопротезы представляют собой значительное усовершенствование, в сравнении с традиционными хирургическими методиками, имеется потребность в улучшении эндопротезов, способов их использования и применимости в различных биологических состояниях. Соответственно, для обеспечения безопасных и эффективных альтернативных способов лечения аневризм, включая аневризмы брюшной аорты и аневризмы грудной аорты, необходимо преодолеть множеств трудностей, связанных с известными в настоящее время эндопротезами и системами их доставки. Одной такой проблемой, связанной с использованием эндопротезов, является предупреждение внутренних подтеканий и нарушения нормальной динамики жидкостей в сосудистой сети. Устройства, использующие любую методику, должны быть предпочтительно простыми с точки зрения их размещения и репозиции, и при необходимости, должны обеспечивать быструю надежную изоляцию от потока жидкости и предпочтительно должны быть зафиксированы для предупреждения миграции, но они не должны препятствовать нормальному току крови в сосуде с аневризмой и в разветвленных сосудах. Дополнительно, устройства, в которых используется данная методика, должны предпочтительно просто фиксироваться, должны быть непроницаемыми и удерживаться в сосудах в области бифуркации, в извилистых сосудах, в сосудах, изогнутых под большим углом, в частично пораженных сосудах, в кальцинированных сосудах, сосудах нетипичной формы, коротких сосудах и длинных сосудах. Для достижения этого эндопротезы должны быть способны к расширению и восстановлению своей конфигурации, при поддержании острой и длительной герметичности и фиксации их в нужных положениях.

Предпочтительно также, чтобы эндопротезы могли доставляться чрескожно с использованием катетеров, проводников и других устройств, которые в значительной мере устраняют потребность в открытой хирургической интервенции. Соответственно, диаметр протезов в катетере является важным фактором. Это особенно важно в случае аневризм в крупных сосудах, таких как грудная аорта.

Как указывалось выше, может использоваться один или несколько стентов-трансплантатов для лечения аневризм. Указанные стенды-трансплантаты или эндопротезы могут включать любое число материалов и их конфигурацию. На фиг.27 проиллюстрирована репрезентативная система для лечения аневризм брюшной аорты. Система 1000 включает первый протез 1002 и два вторых протеза -1004 и 1006, которые в сочетании обходят в виде шунта аневризму 1008. В приведенном на чертеже репрезентативном варианте осуществления изобретения проксимальная часть системы 1000 может быть помещена на участке 1010 артерии вверх от аневризмы 1008, и дистальная часть системы 1000 может быть помещена в нижней части относительно артерии или другой артерии, таких как повздошные артерии 1012 и 1014.

Протез, используемый в системе согласно настоящему изобретению, в типичном варианте осуществления изобретения включает подложку, стент или решетку, или взаимосвязанные подпорки, определяющие внутреннее пространство или просвет, содержащий открытый проксимальный конец и открытый дистальный конец. Решетка также определяет формы внутренней поверхности и наружной поверхности. Внутренняя и/или внешняя поверхности или части решетки могут быть покрыты или могут поддерживаться за счет по меньшей мере одного прокладочного материала или материала-трансплантата.

В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения протез может продвигаться между расширенным положением или положением после надувания и нерасширенным положением или положением без надувания и любыми положениями между ними. В некоторых репрезентативных вариантах осуществления настоящего изобретения может быть желательно иметь такой протез, который движется только от полностью сложенного до полностью расширенного положения. В других репрезентативных вариантах может быть желательно, чтобы протез расширялся, затем складывался или частично складывался. Такая способность может быть полезна хирургу для правильного помещения или репозиции протеза. Согласно настоящему изобретению, протез может быть саморасширяющимся или он может расширяться с использованием надувного устройства, такого как баллон или т.п.

Изображенная на фиг.27 система 1000 развертывается в инфраренальной суженной части 1010 брюшной аорты, выше которой артерия разветвляется на первую и вторую общие повздошные артерии 1012, 1014. На фиг.27 показан первый протез или прокладочный элемент, расположенный в инфраренальной суженной части 1010; два других протеза 1004, 1006, проксимальные концы которых вместе включаются в проксимальную часть стентовой прокладки 1002 и дистальные концы которых доходят до общей повздошной артерии 1012 или 1014. Как показано на чертеже, корпус каждого второго протеза формирует проход или поток жидкости, который проходит через место аневризмы 1008. В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения компоненты системы 1000 определяют путь прохода жидкости, который огибает участок артерии, где расположена аневризма.

Первый протез включает поддерживающую матрицу или стент, которые поддерживают уплотняющий материал, или пенный материал, по меньшей мере часть которого расположена через путь прохождения биологической жидкости, например, через путь кровотока. В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения первый протез, стент и изолирующий материал способны к радиальному расширению и определяют полое пространство между проксимальной частью протеза и дистальной частью протеза. Первый протез может также включать одну или несколько структур, необходимых для расположения и прикрепления протеза в артерии, и одну или несколько структур для установки и фиксирования по меньшей мере одного второго протеза в нужное место, например шунтирующего протеза.

Поддерживающая матрица или стент первого протеза могут быть сформированы из множества материалов, могут иметь конфигурацию различных размеров, различных форм, где формы и варианты использования известны в данной области. Примеры известных в настоящее время стентов описаны в патентах США No.4733665 (Palmaz); No.4739762 (Palmaz) и No.4776337 (Palmaz), где каждый из указанных патентов включен в описание в качестве ссылки.

В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения стент в первом протезе представляет собой складывающуюся гибкую и саморасширяющуюся решетку или матрицу, образованную из металла или сплава металла, такого как нитинол или нержавеющая сталь. Структуры, сформированные из нержавеющей стали, могут быть выполнены как саморасширяющиеся конструкции, за счет придания нержавеющей стали заданной конфигурации, например, путем сворачивания ее с образованием плетеной конфигурации. Более предпочтительно стент имеет трубчатый каркас, который поддерживает изолирующий материал. Термин «трубчатый» в контексте настоящего описания относится к любой форме, имеющей одну или несколько боковых стенок, определяющих полое пространство или просвет, расположенное/ый между ними; форма поперечного сечения может быть в основном цилиндрическая, эллиптическая, овальная, квадратная, треугольная или указанное сечение может иметь любую другую форму. Кроме того, форма может меняться или деформироваться в результате действия различных сил, которые могут быть направлены на стент или протез.

Изолирующий или прокладочный материал, ассоциированный со стентом, может быть представлен множеством материалов, может иметь конфигурацию различных размеров и такие размеры и варианты использования известны в данной области. Репрезентативный материал, используемый в рамках данного аспекта настоящего изобретения, описан в патентах США 4739762 (Palmaz) и 4776337 (Palmaz), где оба указанных патента включены в настоящее описание в качестве ссылки.

Изолирующий или прокладочный компонент системы может включать любой подходящий материал. Примеры таких материалов предпочтительно включают биологически прочный и биологически совместимый материал, включающий, без ограничения, пенные материалы с открытыми ячейками и пенные материалы с закрытыми ячейками. Примеры таких материалов включают полиуретан, полиэтилен, политетрафторэтилен; а также другие полимерные материалы, предпочтительно переплетенные или вязаные материалы, которые обеспечивают гибкую структуру, такие как Dacron®. Особенно предпочтительны пенные материалы с высокой прессуемостью, предпочтительно способные поддерживать низкий профиль гофрированности для целей лучшей доставки. Изолирующий материал или пенный материал предпочтительно является по существу непроницаемым для крови в сжатом состоянии.

Изолирующий материал может покрывать одну или несколько поверхностей стента, например, может быть расположен вдоль внутренней или наружной стенки или на обеих стенках и предпочтительно протягивается через проксимальный конец или проксимальную часть стента. Указанный изолирующий материал способен противодействовать тенденции крови пройти в обход первого протеза, например, между первым протезом и артериальной стенкой и вокруг одного или нескольких шунтирующих протезов после их развертывания в просвете первого протеза (более подробно описано ниже).

В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения изолирующий материал протягивается или покрывает часть проксимального конца стента и располагает вдоль по меньшей мере части наружной стенки стента.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения может быть желательно, чтобы часть изолирующего материала, покрывающего проксимальную часть стента, включала одно или несколько отверстий, апертур, точек, щелей, прорезей, зазоров, ослабленных участков, ослабленных компонентов или других элементов для установки проводника, для размещения компонента системы, такого как второй протез, и/или для введения, предпочтительно спаренного введения, одного или нескольких компонентов системы, такого как второй протез. Например, изолирующий материал, изготовленный в виде покрытия или аналогичного компонента и содержащий отверстие, может частично закрывать просвет стента.

Указанные отверстия могут иметь различную конфигурацию, определяемую прежде всего их применением. Указанные структуры способствуют правильному размещению бок о бок одного или нескольких, предпочтительно множества, протезов в качестве первого протеза, и в некоторых вариантах настоящего изобретения изолирующий материал может быть конфигурирован или адаптирован для содействия в поддержании определенной формы полностью развернутой системы или компонента. Кроме того, такие отверстия могут существовать и до развертывания протеза или они могут быть образованы в протезе в ходе развертывания. Различные функции отверстий могут стать очевидными из приведенного ниже описания. В репрезентативных вариантах осуществления настоящего изобретения изолирующий материал представляет собой пенное покрытие, которое имеет одно отверстие.

Изолирующий материал может быть присоединен к стенту с помощью различных способов соединения, включающих множество традиционных шовных материалов из поливинилиденфторида, полипропилена, Dacron® или любого другого подходящего материала, и может быть прикреплен к нему. Другие способы присоединения изолирующего материала к стенту включают адгезивные материалы, ультразвуковую сварку, механическое присоединение и сшивание.

Могут быть необязательно расположены один или несколько маркеров в стенте или на стенте между его проксимальным концом и дистальным концом. Предпочтительно, два или более маркера имеют размер и/или расположены таким образом, чтобы идентифицировать локализацию на протезе или чтобы идентифицировать положение протеза или его части относительно некоторой анатомической структуры или другого компонента системы.

Первый протез в типичном случае развертывается в артериальном проходе вверх от аневризмы и функционирует в направлении раскрытия и/или расширения артерии, с достижением соответствующей установки и фиксации различных компонентов системы и в сочетании с другими компонентами для изоляции системы или ее частей от просачивания жидкости. Так, например, изолирующий протез может быть развернут в инфраренальной суженной части между аневризмой брюшной аорты и почечными артериями пациента, с тем чтобы способствовать восстановлению аневризмы брюшной аорты.

На фиг.27-29 показаны примеры изолирующих протезов согласно настоящему изобретению. Изолирующий протез 1002 включает цилиндрическую или овальную саморасширяющуюся матрицу, подложку или стент 1016, в типичном случае выполненный из множества соединенных подпорок 1018. Стент 1016 определяет внутреннее пространство или просвет 1020, которое/ый содержит два открытых конца, проксимальный конец 1022 и дистальный конец 1024. Необязательно могут быть расположены один или несколько маркеров 1026 в стенте или на стенте между его проксимальным концом 1022 и дистальным концов 1024.

Стент 1016 может также включать по меньшей мере два, но предпочтительно восемь (как показано на фиг.28) отростков 1028, расположенных на некотором расстоянии друг от друга в продольном направлении. Предпочтительно, имеется отросток, протягивающийся от каждой вершины 1030 ромбов, образованных подпорками 1018. По меньшей мере один отросток, но предпочтительно каждый отросток включает кромку 1032, смежную с ее дистальным концом, что позволяет вынимать стент 1016 из аппарата доставки после частичного или почти полного его развертывания, так чтобы он мог быть повернут или иным образом можно было изменить его положение для соответствующего встраивания.

На фиг.29 показан изолирующий материал 1034, который покрывает проксимальный конец 1022 прокладочного материала стента 1002. В репрезентативном варианте осуществления изобретения, показанном на фиг.29, изолирующий протез 1002 включает изолирующий материал 1034, содержащий первое отверстие или пору 1036 и второе отверстие или щель 1038. Прокладочный материал покрывает по меньшей мере часть внутренней или наружной поверхности стента и наиболее предпочтительно, покрывает по существу всю наружную поверхность стента. Так, например, прокладочный материал 1034 может быть сформирован таким образом, чтобы покрывать стент 1016 от проксимальной части 1022 до дистальной части 1024, но предпочтительно не покрывать продольные отростки 1028.

Изолирующий материал 1034 помогает препятствовать тенденции крови обойти шунтирующие протезы 1004 и 1006 после их развертывания (как показано ни фиг.27) и препятствовать потоку вокруг прокладочного материала стента 1002. В этом варианте осуществления изобретения изолирующий материал 1034 представляет собой прессуемый элемент или уплотнитель, расположенный вдоль наружной части стента 1016 и по меньшей мере части внутренней части стента 1016.

Вторые протезы 1004 и 1006 могут включать стенты-трансплантаты, такие как были описаны применительно к фиг.24, и могут быть покрыты любым из указанных выше лекарственных веществ, агентов и/или соединений. Иными словами, стент или материал трансплантата может быть покрыт любым из указанных выше лекарственных веществ, агентов и/или соединений с использованием любого из указанных выше полимеров и способов. Прокладочный материал стента 1002 может также быть покрыт любым из указанных выше лекарственных веществ, агентов и/или соединений. Иными словами, стент и/или изолирующий материал могут быть покрыты любым из указанных выше лекарственных веществ, агентов и/или соединений с использованием любого из указанных выше полимеров и способов. В частности, использование рапамицина и гепарина может быть полезно для предупреждения гиперпролиферации гладкомышечных клеток и тромбоза. Другие лекарственные вещества, агенты и/или соединения также могут использоваться. Так, например, лекарственные вещества, агенты и/или соединения, которые ускоряют реэндотелизацию, могут использоваться для облегчения встраивания протеза в живой организм. Кроме того, может быть включен эмболический материал в стент-трансплантат для снижения вероятности подтеканий.

Важно отметить, что указанная выше система восстановления аневризм брюшной аорты представляет только один пример такого рода систем. Множество систем репарации аневризм, включающих стент-трансплантат, могут содержать покрытие из соответствующих лекарственных веществ, агентов и/или соединений, а также с использованием их сочетаний. Так, например, аневризмы грудной аорты могут быть восстановлены аналогичным способом. Независимо от типа аневризмы и ее расположения в живом организме, компоненты, включающие систему репарации, могут быть покрыты соответствующим лекарственным веществом, агентом и/или соединением, которые были описаны выше применительно к стентам-трансплантатам.

Проблемой, ассоциированной с лечением аневризм, в частности аневризм брюшной аорты, является внутреннее просачивание жидкости. Внутренне просачивание жидкости в основном определяется как персистентное присутствие кровотока за пределами просвета стента-трансплантата, но в пределах мешка аневризмы или рядом с сосудистым сегментом, который подвергается лечению с использованием стента-трансплантата. По существу, внутреннее подтекание вызывается одним или двумя основными механизмами, где каждый механизм характеризуется множеством возможных вариантов. Первый механизм связан с неполной изоляцией или исключением мешка аневризмы или сегмента сосуда. Второй механизм связан с обратным током крови. В случае этого типа внутреннего просачивания жидкости, кровоток в мешок аневризмы направляется в обратном направлении за счет ретроградного потока от коллатеральных сосудов пациента, в частности, от поясничных артерий или нижней брыжеечной артерии. Этот тип подтекания может иметь место даже в том случае, когда была достигнута полная изоляция вокруг стентов-трансплантатов. Возможно также, что внутренне подтекание может развиваться в связи с недостатками в стенте-трансплантате, например, из-за разрыва ткани трансплантата.

Внутренние подтекания могут классифицироваться на несколько типов. Внутреннее просачивание типа I представляет собой подтекание в области трансплантата на проксимальном или дистальном участках присоединения стента-трансплантата. По существу, этот тип подтекания имеет место в том случае, когда возникает персистирующий околотрансплантатный канал притока крови из-за неэффективной или неадекватной изоляции концов стента-трансплантата. Существует множество причин, которые способны вызвать подтекание типа I и которые включают несоответствующий размер стента-трансплантата, миграцию стента-трансплантата, неполное расширение стента-трансплантата и неровную форму просвета артерий. Подтекание типа II представляет собой персистирующий коллатеральный кровоток в мешок аневризмы из открытой ветви аорты. По существу, давление в мешковидной аневризме ниже, чем в коллатеральных ветвях, что вызывает ретроградный ток крови. Источники внутренних подтеканий типа II включают дополнительные почечные артерии, артерии яичек, поясничные артерии, среднюю крестцовую артерию, нижнюю брыжеечную артерию и спинальную артерию. Внутреннее подтекание типа III может быть вызвано структурной недостаточностью системы репарации аневризмы брюшной аорты или ее компонентов, например стента-трансплантата. Внутреннее подтекание типа III может также вызываться недостаточностью сочленения в системах, использующих модулярные компоненты. Источники внутренних подтеканий типа III включают разрывы, ребристость или отверстия в ткани стента-трансплантата, несоответствующий размер модулярных компонентов и ограниченное перекрывание модулярных компонентов. Внутреннее подтекание типа IV представляет собой кровоток через сам материал трансплантата. Кровоток через поры материала материи или через небольшие отверстия в ткани может быть вызван скобкой или шовным материалом, присоединяющим материал трансплантата к стенту. Ток крови через поры в типичном случае имеет место в случае высокопористых тканей трансплантата. Внутреннее подтекание типа V или внутреннее напряжение представляет собой персистирующее или рецидивирующее давление мешковидной аневризмы без какого-либо выявляемого радиологически подтекания. Возможные причины внутреннего подтекания типа V могут включать давление, создаваемое тромбом, высокопористым материалом, или могут быть связаны с просветом смежной части аорты.

Имеется множество возможных стратегий лечения каждого из указанных типов внутреннего подтекания. Конкретно выбранный механизм лечения зависит в основном от причины внутреннего подтекания и выбранные варианты не всегда являются успешными. Настоящее изобретение относится к модификации существующих эндоваскулярных систем репарации аневризмы брюшной аорты или таких устройств, таких как репрезентативные устройства, описанные выше, которые направлены на устранение или на существенное снижение частоты внутренних подтеканий.

Указанная модификация включает нанесения покрытия по меньшей мере на часть различных компонентов, включающих систему репарации аневризмы брюшной аорты, с использованием лекарственных веществ, агентов и/или соединений, которые ускоряют заживление раны, как описано ниже. Так, например, части репрезентативной системы 1000, проиллюстрированной на фиг.27, могут содержать покрытие из одного или нескольких лекарственных веществ, агентов и/или соединений, которые индуцируют или ускоряют процесс заживления ран, что снижает или существенно уменьшает риск внутренних кровотечений.

Может быть особенно полезно наносить покрытие на концы двух вторых протезов 1004 и 1006 и на весь первый протез 1002, поскольку они являются наиболее вероятными участками внутренних подтеканий. Однако нанесение покрытия на весь стент-трансплантат, то есть на материал трансплантат и на стент, также может быть полезно в зависимости от типа подтекания. Поскольку не всегда возможно остановить внутреннее подтекание с использованием доступных в настоящее время способов, использование агентов для заживления ран, вводимых локально согласно настоящему изобретению, может способствовать эффективной остановке или предупреждению острого или хронического внутреннего кровотечения. Важно отметить, что настоящее изобретение может использоваться в сочетании с любой системой репарации аневризмы брюшной аорты или с компонента трансплантата любого типа в тех случаях, когда просачивание является потенциальной проблемой. Настоящее изобретение может быть использовано в сочетании в случае внутренних подтеканий типа I, III и V.

Нормальное заживление ран происходит в основном на трех стадиях или фазах, которые в некоторой степени перекрываются. Первая фаза представляет собой миграцию и воспаление клеток. Эта фаза длится несколько дней. Вторая фаза представляет собой пролиферацию фибробластов в течение двух-четырех недель при наличии синтеза нового коллагена. Третья фаза представляет собой ремоделирование рубцовой ткани шрама и в типичном случае длится от одного месяца до одного года. Указанная третья фаза включает поперечную сшивку коллагена и активный метаболизм коллагена.

Как указывалось выше, имеются некоторые лекарственные вещества, агенты и/или соединения, которые могут доставляться локально в центр репарации через систему репарации и которые способствуют заживлению ран, что, в свою очередь, устраняет или значительно снижает частоту внутренних подтеканий. Так, например, повышенная продукция коллагена в начальной фазе заживления раны ведет к повышению прочности. Соответственно, коллаген может быть объединен с другой системой репарации, что повышает прочность ткани и усиливает агрегацию тромбоцитов и образование фибрина. Дополнительно, некоторые ростовые факторы могут быть объединены с системой репарации для агрегации тромбоцитов и образования фибрина, а также для повышения прочности раневой ткани.

Фактор роста тромбоцитов индуцирует митоз и является основным митогеном сыворотки, способствующим росту соединительной ткани. Тромбоцитарный фактор 4 представляет собой белок, высвобождаемый из тромбоцитов, который усиливает свертывание крови за счет нейтрализации гепарина. Фактор роста тромбоцитов и Тромбоцитарный фактор 4 выполняют важную функцию в процессе воспаления и репарации. Они активны в отношении человеческих моноцитов, нейтрофилов, гладкомышечных клеток, фибробластов и воспалительных клеток. Трансформирующий фактор роста-β представляет собой часть сложного семейства полипептидных гормонов или биологических факторов, которые продуцируются организмом для контроля роста, деления и созревания клеток крови в костном мозге. Трансформирующий фактор роста-β найден в тканях и тромбоцитах и известно, что он стимулирует синтез общего белка, коллагена и повышает содержание ДНК в раневых камерах, имплантированных in vivo. Было показано, что трансформирующий фактор роста-β в сочетании с коллагеном чрезвычайно эффективен по заживлению ран.

В организме осуществляется множество реакций для формирования кровяного сгустка. Основным инициатором таких реакций является ферментная система, называемая тканевой фактор/комплекс VIIa. Соответственно, тканевой фактор/комплекс VIIa может использоваться для ускорения свертывания крови, в этой связи, может усиливать заживление ран. Другие агенты, в отношении которых известно, что они инициируют образование тромба, включают тромбин, фибрин, инициатор активатора плазминогена, дифосфат аденозина и коллаген.

Использование лекарственных средств, агентов и/или соединений в сочетании с различными компонентами системы репарации может быть применимо для устранения или существенного снижения частоты внутренних подтеканий за счет образования кровяного сгустка и заживления ран.

Стент и/или материал трансплантата, включающий компоненты системы 1000, могут быть покрыты любым из указанных выше лекарственных веществ, агентов и/или соединений. Указанные лекарственные вещества, агенты и/или соединения могут быть фиксированы на части компонентов или на всех компонентах с использованием любого из материалов и способов, приведенных в настоящем описании. Например, лекарственные вещества, агенты и/или соединения могут быть включены в состав полимерной матрицы или могут быть непосредственно фиксированы на разных частях компонентов данной системы.

Один или несколько используемых конкретных полимеров зависят от конкретного материала, который предстоит фиксировать. Дополнительно, конкретное лекарственное вещество, конкретный агент и/или конкретное соединение могут также влиять на выбор одного или нескольких полимеров.

Как указывалось выше, другие имплантируемые медицинские устройства, которые могут быть покрыты разными лекарственными веществами, агентами и/или соединениями, включают хирургические сшивающие устройства и шовный материал. Указанные медицинские устройства могут содержать покрытия из любого из указанных выше лекарственных веществ, агентов и/или соединений для лечения различных состояния и/или для минимизации или по существу устранению реакции организма на имплантацию устройства.

На фиг.30 приведена иллюстрация непокрытой или простой хирургической скобки 3000. Скобка 3000 может быть сформирована из любого подходящего биосовместимого материала, обладающего требуемой прочностью для данного вида применения. В основном, хирургические скобки включают нержавеющую сталь. На фиг.31 приведена иллюстрация репрезентативного варианта хирургической скобки 3000, включающей множество отверстий 3002, который предпочтительно содержит одно или несколько лекарственных веществ, агентов и/или соединений, описанных выше. Указанные одно или несколько лекарственных веществ, один или несколько агентов и/или одно или несколько соединений могут быть инъецированы в отверстия 3002, при наличии или в отсутствие полимерной смеси. Например, в одном репрезентативном варианте осуществления изобретения сквозные отверстия 3002 могут иметь такой размер, чтобы одно или несколько лекарств, агентов и/или соединений могли быть инъецированы непосредственно в них и элюироваться с определенной скоростью, в зависимости от размера отверстий 3002. В другом репрезентативном варианте осуществления изобретения указанные одно или несколько лекарственных веществ, агентов и/или соединений могут быть смешаны с соответствующим полимером, который контролирует скорость элюции, и далее инъецированы или внесены в сквозные отверстия 3002. В еще одном альтернативном репрезентативном варианте осуществления изобретения указанные одно или несколько лекарственных веществ, агентов и/или соединений могут быть инъецированы или внесены в сквозные отверстия 3002 и затем покрыты полимером для контроля скорости элюции.

На фиг.32 приведена иллюстрация репрезентативного варианта хирургической скобки 3000, включающей покрытие 3006, охватывающее по существу всю ее поверхность. В данном варианте осуществления изобретения указанное одно или несколько лекарственных веществ, агентов и/или соединений могут быть непосредственно фиксированы на скобке 3000 с использованием множества известных методик, включающих распыление или погружение, или указанные одно или несколько лекарственных веществ, агентов и/или соединений могут быть смешаны с полимерной матрицей или включены в состав полимерной матрицы и затем фиксированы на скобке 3000. Альтернативно, указанные одно или несколько лекарственных веществ, агентов и/или соединений могут быть непосредственно фиксированы на поверхности скобки 3000 и затем может быть создан диффузионный барьер над слоем одного или нескольких лекарственных веществ, агентов и/или соединений.

Хотя может использоваться любое число лекарственных веществ, агентов и/или соединений в сочетании с хирургической скобкой 3000 для лечения множества состояний и/или для минимизации или существенного устранения реакции организма на имплантацию скобки 3000, в предпочтительно варианте осуществления изобретения хирургическая скобка 3000 содержит покрытие из антипролиферативного агента. Преимуществом такого устройства является то, что антипролиферативное покрытие функционирует в качестве профилактической защиты против гиперплазии неоинтимы. Как указывалось выше, гиперплазия неоинтимы часто происходит в месте повреждения организма, например в местах анастомоза, например, в сочленении ткань-ткань или ткань-имплантат, которые часто представляют собой участки гиперплазии. При использовании скобки, которая включает антипролиферативный агент, частота гиперплазии неоинтимы значительно снижается или устраняется.

Рапамицин представляет собой известный антипролиферативный агент, который может использоваться при нанесении на хирургическую скобку или в составе хирургического аппарата 3000, где он может быть включен в любой из описанных выше полимерных материалов. Дополнительным преимуществом использования рапамицина является его действие в качестве противовоспалительного средства. Такое действие не только направлено на снижение гиперплазии неоинтимы, но также на снижение воспаления. В контексте настоящего описания рапамицин включает сам рапамицин, сиролимус, эверолимус и все аналоги, производные и конъюгаты, которые связываются с FKBP12, в также другие иммунофилины, и характеризуются теми же фармакологическими свойствами, что и рапамицин, включая ингибирование MTOR.

В еще одном альтернативном репрезентативном варианте осуществления изобретения хирургическая скобка 3000 может быть изготовлен из материала, такого как полимерный материал, который включает одно или несколько лекарственных веществ, агентов и/или соединений. Независимо от конкретного варианта, скорость элюции одного или нескольких лекарственных веществ, агентов и/или соединений может контролироваться согласно приведенному выше описанию.

На фиг.33 приведена иллюстрация участка шовного материала 4000. Шовный материал 4000 включает любой подходящий материал, который обычно используется при изготовлении как абсорбируемых, так и не абсорбируемых шовных материалов. Как показано на иллюстрации, шовный материал включает покрытие 4002 из одного или нескольких лекарственных веществ, агентов и/или соединений. На хирургическую скобку 3000 могут быть нанесены одно или несколько лекарственных веществ, агентов и/или соединений, непосредственно на шовный материал 4000 или они могут быть смешаны или включены в состав полимерной матрицы и затем фиксированы на шовном материале 4000. Как указывалось ранее, указанные одно или несколько лекарственных веществ, агентов и/или соединений могут быть фиксированы на шовном материале 4000 и затем диффузионный барьер или верхнее покрытие может быть фиксирован(о) на одном или нескольких лекарственных веществах, агентах и/или соединениях для контроля скорости элюции или высвобождения.

На фиг.34 приведена иллюстрация участка шовного материала 4000, пропитанного одним или несколькими лекарственными веществами, агентами и/или соединениями 4000. Указанные одно или несколько лекарственных веществ, агентов и/или соединений могут непосредственно использоваться для пропитывания шовного материала 4000, включенного в полимерную матрицу, и затем пропитка может быть внесена на шовный материал 4000. Альтернативно, одно или несколько лекарственных веществ, агентов и/или соединений могут использоваться для пропитки шовного материала 4000 и затем для покрытия полимерного материала.

В еще одном альтернативном репрезентативном варианте осуществления изобретения шовный материал 4000 может быть сформирован из материала, например из полимерного материала, который включает одно или несколько лекарственных веществ, агентов и/или соединений. Так, например, одно или несколько лекарственных веществ, агентов и/или соединений могут быть смешаны в составе полимерной матрицы и затем экструдированы и/или сформированы методом погружения с образованием шовного материла.

Используемые один или несколько конкретных полимеров определяются конкретным материалом, на который их наносят. Дополнительно, конкретное используемое лекарственное вещество, агент и/или соединение могут также влиять на выбор полимеров. Рапамицин может использоваться в сочетании с поли(винилиденфторид)гексафторпропиленом.

Введение медицинских устройств в живой организм и, более конкретно, в сосудистую сеть живого организма, провоцирует ответ живого организма. В типичном случае преимущество, создаваемое медицинским устройством, перевешивает любые осложнения, ассоциированные с ответом живого организма. Эндотелизация представляет предпочтительный способ или вариант создания устройств, изготовленных из синтетических материалов, которые являются более совместимыми с кровью. Эндотелий представляет собой одиночный слой эндотелиальных клеток, которые формируют выстилку кровеносных сосудов. Эндотелий регулирует обмен между кровью и окружающими тканями и окружен базальной пластинкой, то есть внеклеточным матриксом, который отделяет слои эпителия и другие типы клеток, включая жировые и мышечные клетки, от соединительной ткани.

Эндотелиальные клетки покрывают или выстилают внутреннюю поверхность всей сосудистой системы, включая сердце, артерии, вены, капилляры и все находящееся между ними. Эндотелиальные клетки контролируют проход материалов и перемещение лейкоцитов в ток крови и из него. Хотя более крупные сосуды включают множественные слои различных тканей, самые маленькие кровеносные сосуды состоят по существу из эндотелиальных клеток и базальной пластинки. Эндотелиальные клетки обладают высокой способностью модифицировать или корректировать свою численность и объединение, применительно к локальной среде. По существу, если бы не было размножения или ремоделирования эндотелиальных клеток, сеть кровеносных сосудов/рост тканей и репарация были бы невозможны.

Даже в случае взрослого живого организма, эндотелиальные клетки в сосудистой системе сохраняют способность к делению клеток и перемещению. Так, например, если одна часть вены или артерии теряет эндотелиальные клетки в связи с повреждением или заболеванием, окружающие эндотелиальные клетки пролиферируют и мигрируют в пораженную область, с тем чтобы закрыть обнаженную поверхность. Эндотелиальные клетки не только восстанавливают области с потерянными эндотелиальными клетками, они также способны создавать новые кровеносные сосуды. Дополнительно и напрямую в связи с данным изобретением, следует отметить, что вновь сформированные эндотелиальные клетки будут покрывать имплантируемые медицинские устройства, включая стенты и другие аналогичные устройства.

Как указывалось выше, эндотелизация представляет свой способ создания устройств, изготовленных из синтетических материалов, более совместимых с кровью и, в этой связи, более приемлемых для живого организма. Для введения некоторых медицинских устройств в любое место в сосудистой сети одной из целей является снижение тромбогенности медицинского устройства. Такое устройство, специфичное, например, для некоторых медицинских устройств, будет включать потребность в образовании тромбов для заживления и фиксации. В этой связи, предпочтительна эндотелизация указанных специфических медицинских устройств. Источник аутологичных эндотелиальных клеток является решающим фактором, и стадия амплификации является предпочтительной для получения достаточного числа клеток, с тем чтобы полностью покрыть обнаженную поверхность медицинского устройства, независимо от сложности конструкции такого медицинского устройства. Соответственно, было бы предпочтительно покрывать медицинское устройство или обеспечивать некоторые локализованные средства для введения химического вещества, агента, лекарственного вещества, соединения и/или биологического элемента с целью усиления или достижения эндотелиальных клеток в месте расположения имплантации.

Согласно одному репрезентативному варианту настоящего изобретения, имплантируемые медицинские устройства, такие как стенты, могут быть фиксированы любым описанным выше способом в сочетании с фактором роста эндотелия сосудов, VEGF, который действует эффективно на эндотелиальные клетки. Фактор роста эндотелия сосудов и его различные родственные изоформы могут быть фиксированы непосредственно на любом из медицинских устройств, проиллюстрированных и описанных в настоящем изобретении, с помощью любого из приведенных в описании методов. Например, VEGF может быть включен в состав полимерной матрицы или фиксирован непосредственно на медицинском устройстве.

Другие факторы, которые способствуют стимуляции эндотелиальных клеток, включают представителей семейства фактора роста фибробластов. Различные агенты, которые ускоряют миграцию клеток, могут повысить эпителизацию, включая агенты, которые осуществляют позитивную регуляцию интегринов. Оксид азота может ускорять эндотелизацию. Дополнительно, проангиогенные агенты также могут стимулировать эндотелизацию.

Альтернативно, медицинское устройство может быть изготовлено из материала, который, за счет своих физических характеристик, ускоряет миграцию эндотелиальных клеток в направлении устройства. По существу, поскольку живой организм создает эндотелиальные клетки, любой материал или покрытие, которые аттрактируют эндотелиальные клетки, будут предпочтительны.

В данной области в основном известно, что нанесение верхнего покрытия на биосовместимый материал, например полимер, может использоваться для контроля элюции из терапевтической дозировки фармацевтического вещества, агента и/или соединения или их сочетаний в составе базового покрытия медицинского устройства, например базового покрытия стента. Базовое покрытие в основном включает матрицу из одного или нескольких лекарственных средств, агентов и/или соединений и биосовместимый материал, такой как полимер. Контроль элюции является результатом наличия либо физического барьера, либо химического барьера, либо сочетания физического и химического барьеров, создаваемых материалом верхнего покрытия. Когда материал верхнего покрытия действует в качестве физического барьера, элюция контролируется за счет варьирующей толщины верхнего покрытия, что меняет длину пути диффузии лекарственных веществ, агентов и/или соединений, диффундирующих из матрицы базового покрытия. По существу, лекарственные вещества, агенты и/или соединения в матрице базового покрытия диффундируют через интерстициальные пространства в верхнем покрытии. Соответственно, чем толще верхнее покрытие, тем длиннее путь диффузии и, наоборот, чем тоньше верхнее покрытие, тем короче путь диффузии. Важно отметить, что и базовое покрытие, и толщина базового покрытия могут ограничиваться желательным общим профилем медицинского устройства. Для функционирования в качестве химического барьера, верхнее покрытие предпочтительно включает материал, который менее совместим с лекарственными веществами, агентами и/или соединениями, для целей предупреждения в значительной мере или замедления диффузии, или менее совместим с материалом базового покрытия, с тем чтобы обеспечить химический барьер для лекарственных веществ, агентов и/или соединений, который они должны пересечь перед высвобождением. Важно отметить, что концентрация лекарственных веществ, агентов и/или соединений может влиять на скорость диффузии; однако концентрация лекарственных веществ, агентов и/или соединений диктуется в определенной степени требуемой терапевтической дозировкой, как описано в настоящем изобретении.

В одном репрезентативном варианте осуществления изобретения медицинское устройство, такое как стент, может включать полимерный материал, который действует в основном как химический барьер для контроля элюции рапамицина из стента. В контексте настоящего описания рапамицин включает сам рапамицин, сиролимус, эвералимус и все аналоги, производные и конъюгаты, которые связываются с FKBP12, а также другие иммунофилины и характеризуются теми же фармакологическими свойствами, что и рапамицин, включая ингибирование mTOR. В указанном репрезентативном варианте осуществления изобретения покрытие включает базовое покрытие, содержащее лекарственное вещество, агент и/или соединение полимерную матрицу с верхним покрытием, которое включает только полимер. Полимер верхнего покрытия и полимер базового покрытия представляют собой несмешивающиеся или несовместимые вещества, что создает химический барьер. Однако сравнение базового и верхнего покрытия проводят тогда только, когда они включают одинаковые полимеры или полимеры, содержащие одни и те же компоненты в различных соотношениях. Хотя основным механизмом контроля является химический барьер, верхнее покрытие также обеспечивает ограниченный физический барьер, как это подробно будет описано ниже.

В данном репрезентативном варианте осуществления изобретения базовое покрытие может содержать любой подходящий фторполимер и верхнее покрытие может включать любой подходящий акрилат или метакрилат. В предпочтительных вариантах базовое покрытие, включающее лекарственные вещества, агенты и/или соединения/полимерную матрицу, содержат сополимер поливинилиденфторид-ко-гексафторпропилена (PVDF/HFP), как будет подробно описано ниже. Сополимеры, используемые в репрезентативном варианте осуществления изобретения базового покрытия, включают винилиденфторид, сополимеризованный с гексафторпропиленом в массовом соотношении, составляющем шестьдесят массовых процентов винилиденфторида к сорока масс. процентам гексафторпропилена. Полимерное верхнее покрытие, как указывалось выше, включает любой подходящий акрилат или метакрилат. В предпочтительном варианте осуществления изобретения полимер верхнего покрытия включает поли(н-бутилметакрилат) или ВМА.

PVDF/HFP и ВМА представляют собой несмешивающиеся или несовместимые полимеры, которые, при их смешивании и осаждении из растворов с использованием известных методик, подвергаются фазовому разделению. И именно их несовместимость определяет тот факт, что верхнее покрытие из акрилового полимера будет действовать как химический барьер (первичный механизм) и как физический барьер (вторичный механизм) в направлении высвобождения лекарственного вещества, агента и/или соединения, такого как рапамицин из матрицы базового покрытия.

Сочетание PVDF/HFP базового покрытия и верхнего покрытия из ВМА дает множество преимуществ в сравнении с другими сочетаниями, включая повышенную износостойкость, повышенные скользящие свойства, улучшенный контроль скорости элюции. PVDF/HFP представляют собой гибкий полимер. Гибкие полимеры позволяют создавать более прочные покрытия для медицинских устройств, поскольку они имеют тенденцию продвигаться или позволять стенту или другому устройству подвергаться деформациям. Поли (н-бутилметакрилат), или ВМА представляет собой, скорее, термопластичный полимер, а не эластомерный полимер, и в этой связи, он более ригидный, чем PVDF/HFP. Более ригидный полимер имеет более твердую поверхность, и более твердая поверхность является более скользкой поверхностью. Смазывающие свойства полимера верхнего покрытия важно для процесса доставки и резвертывания устройства, как приведено в настоящем описании. Смазывающее покрытие особенно полезно при доставке саморасширяющихся стентов, которые в типичном случае требуют удаления доставляющей оболочки. Если покрытие не является скользящим, удаление доставляющей оболочки может привести к смещению покрытия, включая лекарственные вещества, агенты и/или соединения, с нужной позиции. Смазочные покрытия также удобны для целей их нанесения в случае баллонных расширяющихся стентов, где разделение стент/баллон в ходе развертывания может также привести к удалению покрытия. Акриловые полимеры, используемые в сочетании с фторполимерами, представляют собой прекрасные физические и химические барьеры, как было описано выше, и обеспечивают повышенный контроль скорости элюции.

Несмотря на то, что покрытия в данном репрезентативном варианте осуществления изобретения могут использоваться применительно к любому числу имплантируемых устройств согласно настоящему описанию, репрезентативные варианты покрытия, которые будут описаны ниже, используются в сочетании с никель-титановыми саморасширяющимися стентами.

На фиг.49 показаны кривые высвобождения лекарственного вещества in vivo для разных композиций покрытий из фторполимера/фторполимера и фторполимера/акрила. Процедура in vivo включает оценку показателей элюции рапамицина со стентов для множества полимерных покрывающих композиций, находящихся как в базовом покрытии, так и в верхнем покрытии. Свиньи представляют собой установленную модель животных, которая используется для исследования интраваскулярных стентов и разрешены для таких исследований соответствующими регулирующими агентствами. В такого рода исследованиях in vivo используют самцов свиней породы Sus Scrofa и группу йоркширских свиней. S.M.A.R.T.^тм стенты, доступные от Cordis Corporation, помещают в повздошную и бедренную артерии, PALMAZ® GENESIS" стенты, доступные от компании Cordis Corporation, вводят в почечные артерии и CYPHER™ стенты, доступные от компании Cordis Corporation, вводят в коронарные артерии. Треть животных подвергают эвтаназии по прошествии двух, четырех и восьми дней и стенты и окружающие сосуды удаляют и анализируют для определения содержания лекарственного вещества.

Данные, приведенные ни фиг.49, отражают высвобождение рапамицина in vivo из S.M.A.R.T.^тм стентов с покрытием, которые, как приведено в настоящем описании, представляют собой никель-титановые стенты длиной в двадцать миллиметров. Соотношение массы рапамицина к полимеру составляет тридцать/семьдесят для базового покрытия из PVDF/HFP и тридцать три /шестьдесят семь для базового покрытия из полиэтилен-ко-винилацетат/поли(н-бутилметакрилат) (EVA/BMA). Кривая 4902 описывает уровень высвобождения при элюции для стента с покрытием из PVDF/HFP (массовое соотношение VDF/HFP = шестьдесят/сорок) и из базового покрытия с рапамицином при наличии ста шестидесяти семи микрограмм PVDF/HFP (массовое соотношение VDF/HPP = шестьдесят/сорок) в качестве верхнего покрытия. Кривая 4904 описывает уровень высвобождения при элюции для стента с покрытием из PVDF/HFP (массовое соотношение VDF/HFP шестьдесят/сорок) и рапамицина из базового покрытия с содержанием трехсот пятидесяти микрограмм PVDF/HFP (массовое соотношение VDF/HFP = восемьдесят пять/пятнадцать) в верхнем покрытии. Кривая 4906 описывает уровень высвобождения при элюции для стента с покрытием из EVA/BMA и рапамицина из базового покрытия (тридцать три процента EVA, тридцать три процента ВМА и тридцать три процента рапамицина) при наличии трехсот пятидесяти микрограмм ВМА в верхнем покрытии. Кривая 4908 описывает уровень высвобождения при элюции для стента с покрытием из PVDF/HFP (массовое соотношение VDF:HFP = шестьдесят/сорок) и рапамицина из базового покрытия при наличии ста пятидесяти микрограмм BNA в верхнем покрытии. Кривая 4910 описывает уровень высвобождения при элюции для стента с покрытием из PVDF/HFP (массовое соотношение VDF:HFP = шестьдесят/сорок) и рапамицина из базового покрытия с содержанием трехсот пятидесяти микрограмм ВМА в верхнем покрытии. Кривая 4912 описывает уровень высвобождения при элюции для стента с покрытием из PVDF/HFP (массовое соотношение VDF:HFP = шестьдесят/сорок) и рапамицина из базового покрытия с содержанием четырех сот девяноста микрограмм ВМА в верхнем покрытии.

Данные, представленные на фиг.49, показывают скорость элюции рапамицина из разных сочетаний в покрытии. Базовое покрытие из PVDF/HFP с верхним покрытием из PVDF/HFP обеспечивает небольшой физический барьер для элюции лекарственного вещества и минимальный химический барьер, поскольку базовое покрытие и верхнее покрытие химически идентичны. Верхнее покрытие из ВМА на базовом покрытии из EVA/BMA обеспечивает физический барьер за счет совместимости между EVA/BMA лекарственной матрицей и ВМА в верхнем покрытии по химическим показателям. ВМА в верхнем покрытии обеспечивает несколько более эффективный барьер для элюции за счет различия в химических свойствах матрицы базового покрытия (EVA/BMA) и верхнего покрытия (только ВМА). Наиболее сильный барьер для элюции рапамицина наблюдается, однако, при использовании матрицы для базового покрытия из PVDF/HFP и верхнего покрытия из ВМА за счет создания химического барьера, который является результатом химической несовместимости полимеров. При наличии такого химического барьера изменения в толщине или плотности верхнего покрытия все еще будут обеспечивать дополнительные уровни физического барьера для элюции лекарственного вещества, приводя к созданию системы покрытия, которая обеспечивает и физический, и химический барьер для контроля высвобождения фармацевтического соединения, как было показано на кривых 4908, 4910 и 4912.

Идея использования несовместимых по химическим свойствам полимеров в сочетании с варьирующим по толщине верхним покрытием согласно настоящему изобретению, имеет преимущества, связанные с тем, что очевидные негативные аспекты химической несовместимости позволяют достичь желательного эффекта. Как было показано на кривой 4912, пик кривой элюции через три дня становиться существенно меньше, чем пятьдесят процентов, тогда как пик высвобождения при элюции через три дня для базового покрытия из PVDF/HFP и верхнего покрытия из PVDF/HFP значительно превышают семьдесят пять процентов, как показано на кривой 4902.

Несмотря на то, что в тексте данного описания приведены конкретные примеры для PVDF/HFP (массовое соотношение VDF/HFP = шестьдесят/сорок) сополимера и ВМА полимера, данный принцип применим к.любому полимеру из семейства фторполимеров в сочетании с любым полимером из семейства акрилов (поли(алкил)акрилат и поли(алкил)мет)акрилат.

На фиг.50 приведены кривые высвобождения лекарственного вещества in vitro для тех же композиций покрытия из фторполимеров/акриловых полимеров, которые были описаны выше применительно к фиг.49. В процедурах тестирования in vitro стенты подвергают воздействию непрерывного потока поверхностно-активного вещества в течение двадцати четырех часов. Экспозиция сред вызывает элюцию лекарственного вещества, агента или соединения (рапамицина в данном случае) из стентов. Поток среды направляют через спектрофотометр в ультрафиолетовой/видимой части спектра и концентрацию рапамицина, который был элюирован из стента, определяют в виде функции времени. Вычисления проводят на основе фракции высвобожденного рапамицина в сравнении с общим содержанием лекарственного вещества, которое было определено в тесте на данное лекарственное вещество для стентов, взятых из того же лота.

Результаты тестирования in vitro аналогичны результатам, полученным при тестировании in vivo. По существу, рассмотрение кривых 5002, 5004, 5006, 5008, 5010 и 5012 указывает, что самый значимый барьер элюции рапамицина наблюдается при использовании PVDF/HFP матрицы в качестве базового покрытия и верхнего покрытия из ВМА за счет химического барьера, который является результатом несовместимости химических свойств полимера и физического барьера, обеспечиваемого более толстым верхним покрытием, как показано на кривой 5012.

Интересно также отметить, что стент с покрытием из PVDF/HFP (массовое соотношение VDF/HFP = шестьдесят/сорок) в матрице базового покрытия и верхнего покрытия из ВМА является более прочным, чем стент с покрытием из VDF/HFP (шестьдесят/сорок, массовое соотношение VDF/HFP) в матрице базового покрытия и PVDF/HFP (шестьдесят/сорок/ массовое соотношение VDF:HFP) в верхнем покрытии.

Конструкция имплантируемого медицинского устройства с покрытием, из которого элюируется лекарственное вещество, агент и/или соединение, требует достижения баланса множества конструкторских факторов. Так, например, добавление покрытия к имплантируемому медицинскому устройству изменяет профиль устройства, что, в свою очередь, может оказать воздействие на доставку с использованием данного устройства. Более конкретно, добавление покрытия на стент повышает диаметр стента, что, в свою очередь, может затруднить доставку. Соответственно, может быть предпочтительно минимизировать толщину покрытия при повышении концентрации терапевтического лекарственного вещества, агента и/или соединения. Повышение концентрации лекарственного вещества, агента и/или соединения может повысить уровень элюции в окружающую ткань или кровоток. Повышение уровня элюции может, в свою очередь, преждевременно снизить содержание лекарственного вещества, агента и/или соединения. В этой связи, настоящее изобретение относится к механизму, посредством которого концентрации лекарственного вещества, агента и/или соединения могут повышаться при сохранении контроля над скоростью элюции и сохранении сниженного профиля. По существу, химический и физический барьеры, обеспечиваемые верхним покрытием в двух слоях, обеспечивают стратегию повышения концентраций лекарственного вещества, агента и/или соединения, если предпочтительно, поддержания сниженного профиля, если предпочтительно, и поддержания более точного контроля скоростей элюции.

Дополнительно, важно подчеркнуть наличие множества слоев; подход на основе многослойного полимера обеспечивает преимущество, включающее длительность, гибкость и скользящие свойства, которые однослойный полимер не может обеспечивать.

Сосудистые заболевания включают заболевания, которые поражают зоны, содержащие кровеносные сосуды. Так, например, стеноз представляет собой сужение или констрикцию просвета артерий в живом организме (например, у человека), обычно в связи атеросклерозом/ишемической болезнью сердца (ИБС). Рестеноз представляет собой повторный стеноз после чрескожной интервенции, такой как ангиопластика и стентирование. Основные механизмы рестеноза включают сочетание эффектов скручивания сосудов, негативного сосудистого ремоделирования, образования тромба и гипреплазии неоинтимы. Было показано, что рестеноз после баллонной ангиопластики возникает в основном за счет ремоделирования сосудов и гиперплазии неоинтимы, а после агентирования возникает в основном из-за гиперплазии неоинтимы.

Методы лечения стеноза и рестеноза варьируют. Стеноз, вызываемый ИБС, зачастую ухудшает качество жизни и может привести к инсульту, сердечному приступу, внезапной смерти и потере конечности или функции конечности, связанной со стенозом. Реканализация кровеносных сосудов может также быть необходимой для лечения индивидуумов, страдающих от стеноза или рестеноза. Коронарное шунтирование может использоваться для реваскуляризации сердца и для восстановления нормального попритока крови. В других случаях может проводиться баллонная ангиопластика для повышения размера просвета пораженных зон. В основном эти методы лечения направлены на проблемы, ассоциированные со стенозом, но они могут также создать проблему рестеноза, который может привести к возобновлению сердечных симптомов и к смертности. Кроме того, указанные методы лечения не являются излечивающими по своей природе и, в этой связи, их в основном не используют до момента значительного прогрессирования заболевания.

Одним типом стеноза является атеросклероз. Атеросклероз поражает средние и крупные артерии и характеризуется наличием бляшек, внутристеночным утолщением, которое захватывает просвет артерий и в более тяжелой форме вызывает обструкцию. Атеросклеротическая бляшка состоит из накопления внутриклеточных и внеклеточных липидов, гладкомышечных клеток и матрикса соединительной ткани. Раньше всех атеросклерозом поражаются жировые линии, которые развиваются в фиброзную бляшку, покрывающую артерию. Атеросклеротические сосуды характеризуются сниженным систолическим расширением и аномальным распространением волны. Лечение атеросклероза в основном направлено на его осложнения, например на аритмию, сердечную недостаточность, почечную недостаточность, кровоизлияние и окклюзию периферических артерий.

Более конкретно, атеросклероз представляет собой утолщение и затвердение артерий и в основном, как считается, вызывается прогрессирующим накоплением жировых веществ, например холестерина, клеточных осколков, воспалительных клеток, кальция и других веществ во внутренней выстилке или в интиме артерий. Накопление таких веществ может в свою очередь стимулировать клетки в стенках пораженных артерий продуцировать дополнительные вещества, которые приводят к дополнительному рекрутменту клеток.

Атеросклероз представляет собой медленный, сложный патологический процесс, который в типичном случае начинается в детстве и прогрессирует по мере взросления индивидуума. На скорость прогрессирования могут оказать влияние множество факторов, включая уровни холестерина в крови, диабет, ожирение, физическую неактивность, высокое давление крови, использование табака. Такое накопление в основном носит название бляшки и указанное накопление может достигать больших размеров, значительно снижая ток крови через пораженные артерии.

По существу, осаждение различных веществ, указанных выше, и пролиферация дополнительных клеточных веществ или возникших компонентов значительно расширяют интиму, что, в свою очередь, снижает площадь поперечного просвета в пораженных артериях и снижает снабжение кислородом одного или несколько органов. Отложения, или бляшки могут также разрываться и образовывать тромбы, которые могут полностью закупорить ток крови в пораженной артерии или могут оторваться и вызвать эмболизацию в другой части организма. Если происходит одно из этих событий, у индивидуума может развиться инфаркт миокарда, если пораженная артерия снабжает сердце, или инсульт, если пораженная артерия снабжает кровью головной мозг. Если пораженная артерия снабжает кровью конечность или придаток, может развиться гангрена.

Традиционно считалось, что инфаркт миокарда возникает при тяжелых блокадах, созданных атеросклерозом. Повышение отложения липидов в артериях и реакция прилегающей ткани ведет к сужению одной или нескольких пораженных артерий, что, в свою очередь, может привести к стенокардии или постепенной окклюзии коронарной артерии, внезапной смерти от сердечного заболевания или к тромботическому инсульту. Проведенные в последнее время исследования, однако, привели к некоторому изменению в понимании роли атеросклероза. Исследователи в настоящее время считают, что, по меньшей мере некоторые заболевания коронарной артерии имеют воспалительную природу и воспалительный процесс вызывает накопление бляшек или прогрессирование и их разрыв. Указанные бляшки, которые имеют тенденцию к разрыву и которые обычно называются как восприимчивые бляшки, не закупоривают ток в пораженных одной или нескольких артериях, но, скорее, вызывают процесс, похожий на абсцесс, который может захватить артериальную стенку, но так, что его трудно выявить. По существу, указанные восприимчивые бляшки нельзя увидеть методами традиционной ангиографии и/или флуороскопии, поскольку они не вызывают в типичном случае симптомов ишемии. Методы выявления восприимчивых бляшек в настоящее время находятся в стадии совершенствования, как будет описано ниже.

В связи с наличием множества причин, указанные так называемые восприимчивые бляшки с большей вероятностью будут эродировать или разрываться, вызывая эмболию и открывая тканевые поверхности, которые являются в высокой степени тромбогенными. Соответственно, в настоящее время считается, что большинство случаев острого инфаркта миокарда, внезапная смерь от сердечного заболевания и тромботический инсульт возникают при разрыве восприимчивых атеросклеротических бляшек, ведущем к тромбозу. В этой связи такие восприимчивые бляшки в большей степени являются жизнеугрожающими, чем другие бляшки, и они могут быть ответственны за развитие инфаркта миокарда в шестидесяти-восьмидесяти процентах случаев.

Более конкретно, нестабильные, или восприимчивые бляшки представляют собой воспалительное поражение сосудов, которое развивается в кровеносных сосудах, пораженных атеросклерозом. Восприимчивые бляшки характеризуются наличием активного воспаления, клеточной гиперплазии и обструкции просвета в варьирующей степени. Морфологически восприимчивые бляшки включают фиброзный колпачок, контактирующий с просветом сосуда над ядром из липидного клеточного материла. Повреждения с восприимчивыми бляшками в типичном случае не являются обструктивными в отличие от хронических стабильных бляшек, которые создают ишемические симптомы. По этой причине их трудно выявить.

Основным показателем наличия восприимчивых бляшек является активное воспаление при значительной инфильтрации воспалительных клеток, преимущественно Т-лимфоцитов и макрофагов, которые вызывают появление протеолитических ферментов, которые в значительной мере расщепляют стенку фиброзного колпачка, индуцируя нестабильность бляшки и постепенный разрыв бляшки. Разрыв бляшки открывает высокотромбогенный материал в липидном ядре потоку крови, что ведет к быстрому развитию окклюзивных тромбов. Разорванная восприимчивая бляшка, как указывалось выше, является основной причиной острых коронарных и церебральных синдромов. Они включают нестабильную стенокардию, инфаркт миокарды, Q-волновой и не-Q-волновой инфаркт миокарда, церебральный инсульт и транзиторную ишемию головного мозга. Иными словами, разорванная восприимчивая бляшка отвечает за значительный процент сердечно-сосудистых заболеваний и связанной с ними смертности.

В связи с недостатком в настоящее время доступных эффективных методик выявления восприимчивых бляшек, лечение восприимчивых бляшек в типичном случае инициируется только после разрыва бляшки и развития клинических симптомов. Методики выявления в настоящее время находятся в стадии исследования и включают усовершенствованные методы магнитного резонанса, использование термических сенсоров, которые измеряют температуру артериальной стенки, исходя из того, что воспалительный процесс создает тепло, датчики эластичности, применение внутрисосудистого ультразвука, оптической когерентной томографии, контрастных веществ и инфракрасного света и света в области, близкой к инфракрасной. По мере того, как будут разработаны более совершенные методы диагностики для идентификации повреждений, вызванных восприимчивыми бляшками до их разрыва, станет возможным лечить отдельные повреждения до развития опасных клинических симптомов. Лечение восприимчивой бляшки в настоящее время проводится по описанной ниже методике.

Известно два фундаментальных физиологических процесса, протекающих в активной восприимчивой бляшке: воспаление и накопление и метаболизм липидов. Воспаление представляет собой процесс, который при протекании включает воспаление фиброзного колпачка, что делает колпачок восприимчивым к разрыву. Липидный метаболизм представляет собой образование активного липидного пула или ядра, включающего податливый холестеролемический липидный материал, чувствительный к разрыву. Процесс воспаления представляет собой острую фазу, а метаболизм липидов хроническую фазу развития восприимчивой бляшки.

Стент или другая складчатая структура, разработанные для поддержания активности сосудов и включающие многослойную архитектуру покрытия, которая содержит один или несколько терапевтических агентов, лекарственных веществ и/или соединений для лечения и воспаления, и процесса липидного метаболизма, могут использоваться для эффективного лечения восприимчивой бляшки. В одном репрезентативном варианте осуществления изобретения стент, включающий покрытие, которое характеризуется двумя отдельными профилями высвобождения, может использоваться для лечения восприимчивой бляшки в острой и хронической фазах. Так, например, противовоспалительные терапевтические агенты, такие как кортикостероиды, нестероидные противовоспалительные средства, ацетилсалициловая кислота, ацетаминофен и ибупрофен, могут быть включены в архитектуру покрытия в целях «быстрого высвобождения» и в течение более короткого периоды времени для воздействия на острую фазу заболевания, вызванного восприимчивой бляшкой, и липид-снижающие или липид-модифицирующие агенты могут быть включены в архитектуру покрытия в целях «медленного высвобождения» в течение более длительного периода времени для воздействия на хроническую фазу заболевания, вызванного восприимчивой бляшкой. Архитектура стента/лекарственного вещества может использовать множество реабсорбируемых или нереабсорбируемых полимеров для контроля, модуляции и/или оптимизации профиля доставки с целью достижения оптимального физиологического эффекта. Иными словами, конкретные терапевтические лекарственные вещества и/или профили доставки соединений могут использоваться в сочетании со стентом для лечения всех аспектов восприимчивых бляшек, например, для достижения быстрого высвобождения противовоспалительных лекарственных веществ, агентов и/или соединений с целью воздействия на разрыв воспалительного фиброзного колпачка и для достижения медленного высвобождения липид-снижающих или липид-модифицирующих лекарственных веществ, агентов и/или соединений с целью воздействия на размер и состав липидного пула, включающего восприимчивые бляшки.

Стент может включать любую подходящую складчатую структуру, включая стенты, расширяемые с помощью баллона, сконструированные из нержавеющей стали или других сплавов металла, и/или саморасширяющиеся стенты, сконструированные из нитинола или других сплавов металла с эффектом памяти формы. Альтернативно, стент может быть выполнен из неметаллических материалов, таких как керамика и/или полимеры, которые могут быть биодеградируемыми. Биодеградируемый стент может служить в качестве временного устройства, который будет постепенно растворяться в течение периода времени, варьирующего от нескольких дней и недель до нескольких месяцев и лет. Стент может быть установлен на катетерной системе доставки и может быть доставлен чрескожно по просвету кровеносного сосуда в участок повреждения восприимчивой бляшкой, как было подробно описано выше применительно к лечению рестеноза. Описанный выше стент сконструирован для целей поддержания проходимости сосудов, он также обеспечивает структурную поддержку ослабленному или потенциально ослабленному фиброзному колпачку и препятствует его разрыву. Стент также обеспечивает средство предупреждения дальнейшего развития повреждения.

Проведенные в последнее время исследования показали, что различные половые гормоны могут оказывать различные эффекты на сосудистую функцию. Так, например, различия из-за половой принадлежности применительно к сердечно-сосудистому заболеванию в основном связывали с защитными эффектами эстрогена у женщин, поскольку у женщин в предменопаузе наблюдается сниженная частота ишемической болезни сердца. В частности, эстроген характеризуется известными благоприятными эффектами на липидный профиль. Более важно то, что эстроген может непосредственно влиять на реактивность способность сосудов, что является важным компонентом атеросклероза. Последние эпидемиологические исследования позволяют полагать, что гормон-заместительная терапия (ГЗТ) может снижать риск ишемической болезни сердца у женщин в постменопауэе. Более конкретно, ряд эпидемиологических исследований показали, что эстроген-эаместительная терапия (ЭЗТ) может оказывать кардиопротекторный эффект у женщин в постменопаузе. Благоприятные эффекты гормон-заместительной терапии могут быть также применимы и к мужчинам. К сожалению, системное использование эстрогена имеет ограничения, определяемыми возможными гиперпластическими эффектами эстрогена на матку и молочную железу, и могут вызывать феминизирующие эффекты у мужчин.

Механизмы указанных благоприятных эффектов являются, скорее всего, многофакторными. Известно, что эстроген благоприятно меняет атерогенный липидный профиль и может также оказывать непосредственное воздействие на стенки кровеносных сосудов. Эстроген также характеризуется быстрыми и длительными эффектами на сосудистую сеть, включая локальную продукцию факторов коагуляции и фибринолитических факторов, антиоксидантов и образование других вазоактивных молекул, таких как оксид азота и простагландины, которые, как известно, влияют на развитие сосудистого заболевания.

Результаты экспериментальных исследований позволяют полагать, что эстроген может также действовать на эндотелий и гладкомышечные клетки либо непосредственно, либо через рецепторы эстрогена у мужчин и женщин. По всей видимости, он оказывает ингибирующий эффект на разные стадии атеросклероза. В случае интервенционной кардиологии, эстроген, по всей видимости, ингибирует ответ на введение баллона в сосудистую стенку и соответствующее повреждение. Эстроген может восстанавливать и ускорять рост эндотелиальных клеток in vitro и in vivo. Раннее восстановление целостности эндотелиальных клеток может вносить определенный вклад в ослабление ответа организма на повреждение за счет повышения доступности оксида азота. Это, в свою очередь, может вызвать непосредственное ингибирование пролиферации гладкомышечных клеток. В экспериментальных исследованиях было показано, что эстрогены ингибируют пролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток в ответ на введение баллона и соответствующее повреждение. Было доказано, что эстроген ингибирует миграцию адвентициальных фибробластов, что, в свою очередь, оказывает эффект на негативное ремоделирование.

Соответственно, дополнительно к приведенным в настоящем описании лекарственным веществам, локальное или регионарное введение эстрогена, рапамицина и/или их сочетания может использоваться при лечении или стабилизации повреждений, вызванных восприимчивой бляшкой. Эстроген, используемый в контексте настоящего изобретения, включает 17-бета-эстрадиол (химически представляющий 1, 3, 5(10)-эстрадиен-3, 17-бета-диол, имеющий химическую общую формулу C₁₈H₂₄O₂), синтетические или природные аналоги их производных 17-бета-эстрадиола с эстрогенной активностью или биологически активные метаболиты 17-бета-эстрадиола, такие как 2 метоксиэстрадиол. 17-бета-эстрадиол представляет собой природный эстроген, продуцируемый самим организмом. Соответственно, при введении 17-бета-эстрадиола, локально регионарно или системно, не должно возникать проблем с биосовместимостью.

17-бета-эстрадиол в основном рассматривается как наиболее эффективный женский гормон. В основном, известно, что женщины в предменопаузе характеризуются сниженной частотой встречаемости ишемической болезни сердца, чем другие индивидуумы, и что у этих женщин продуцируются высокие уровни 17-бета-эстрадиола. 17-бета-эстрадиол рассматривается как природный сосудопротекторный агент, обеспечивающий сосудоротекторный эффект, опосредованный множеством клеточных механизмов. Показано, что 17-бета-эстрадиол может ингибировать пролиферацию гладкомышечных клеток и их миграцию, ускорять реэндотелизацию и восстанавливать нормальную функцию эндотелия после сосудистого повреждения. Дополнительно, 17-бета-эстрадиол обладает, как было показано, множеством плеоморфных свойств, т.е. способностью присутствовать в различных формах, характеризуется наличием антиатерогенных свойств, противовоспалительных свойств и антиоксидантных свойств.

Соответственно, 17-бета-эстрадиол может быть объединен с рапамицином для целей лечения восприимчивой бляшки. Лечение восприимчивой бляшки может быть достигнуто за счет объединенного эффекта двух терапевтических агентов, которые действую синергически в соответствии с разными механизмами в направлении снижения пролиферации гладкомышечных клеток, воспаления и атеросклероза.

Одно или несколько терапевтических лекарственных веществ, агентов и/или соединений, используемых в сочетании со стентом, будут предпочтительно препятствовать гиперплазии неоинтимы, обычно возникающей при стентировании, которая может приводить к рестенозу и неэффективности использования устройства, как было описано выше. Дополнительно, такие же или другие терапевтические препараты, агенты и/или соединения будут предпочтительно стабилизировать или делать менее активным созданное повреждение за счет уменьшения локального воспаления и за счет предупреждения дальнейшей эрозии фиброзного колпачка. Указанные одно или несколько терапевтических веществ, агентов и/или соединений могут доставляться в полимерную матрицу покрытия, нанесенного на подпорки стента или введенного в материал, формирующий сам стент, и будут высвобождаться в сосудистую стенку в течение заданного периода времени, предпочтительно в режиме двойного профиля по скорости высвобождения, как было вкратце описано выше.

При лечении рестеноза, возникающего после сосудистого повреждения и при лечении восприимчивой бляшки, предпочтительно обеспечивать регионарную доставку различных лекарственных веществ, агентов и/или соединений, в дополнение к локальному введению различных лекарственных веществ, агентов и/или соединений согласно настоящему описанию. Указанные лекарственные вещества, агенты и/или соединения, доставляемые регионарно, могут быть теми же, что и вводимые локально, или они могут отличаться. Регионарная доставка в контексте настоящего описания обозначает доставку в зону, большую, чем зона, охватываемая локальным введением устройством согласно настоящему изобретению, включая стенты и другие имплантируемые медицинские устройства. Так, например инфузионный катетер может использоваться для введения заданного терапевтического количества или диапазона дозировок одного или нескольких лекарственных веществ, агентов и/или соединений во множество участков вблизи пораженного участка, например, в участок стенотического повреждения или повреждения, вызванного восприимчивой бляшкой. По существу, одно или несколько лекарственных веществ могут вводиться в области, проксимальной к повреждению, в области, дистальной к повреждению, непосредственно в повреждение, или могут использоваться любые сочетания таких способов введения. Указанные одно или несколько лекарственных веществ могут вводиться с использованием множества способов, включая адвентициальную инъекцию. Дозировка и число участков инъекции зависят от множества факторов, включающих тип лекарственного вещества, агента и/или соединения, характеристики процесса диффузии данного лекарственного вещества, агента и/или соединения и площадь организма, которая подлежит лечению. Практически, лекарственное вещество, агент и/или соединение инъецируют в адвентициальную ткань, проксимально и/или дистально к повреждению, а также в адвентициальную ткань, окружающую повреждение, и затем они распространяются аксиально, в продольном направлении от участка инъекции.

Стенты из покрытия с лекарственными веществами согласно настоящему описанию могут использоваться при лечении и/или предупреждении рестеноза и поражения восприимчивыми бляшками. Стенты могут содержать покрытия из любого количества лекарственных веществ или сочетаний лекарственных веществ согласно настоящему описанию. Так, например, рапамицин, один или в сочетании, может локально вводиться от стента или других имплантируемых медицинских устройств. В данном репрезентативном варианте осуществления изобретения одинаковые или разные лекарственные вещества могут быть также регионарно доставлены с помощью катетерного устройства. По существу, катетерное устройство может использоваться для доставки дополнительных количеств одного или нескольких лекарственных веществ, ассоциированных с локальным введением устройством, или это могут быть совершенно другие лекарственные вещества. Регионарная доставка лекарственных веществ может быть полезной по ряду причин, включающих повышенные уровни вводимых доз и более широкие площади получаемого покрытия. Дополнительно, некоторые лекарственные вещества могут быть более эффективными в инъецируемой форме, чем при их растворении или суспендировании в полимерном покрытии. Кроме того, может проводиться индивидуальная дополнительная лекарственная терапия пациента.

Отличные от рапамицина лекарственные вещества, которые также могут регионарно доставляться для лечения восприимчивых бляшек, включают нестероидные противовоспалительные средства, такие как аспирин и целекоксиб, стероидные агенты, такие как эстроген, метаболические агенты, такие как троглитазон, и антикоагулянты, такие как эноксапарин, пробукол, гирудин и aпo-AI_milano. Соответственно, указанные лекарственные вещества могут использоваться в отдельности или в сочетании с рапамицином.

Может использоваться любое множество известных катетерных устройств для регионарной доставки лекарственного вещества. В одном репрезентативном варианте осуществления изобретения устройство для доставки лекарственного вещества включает хирургическое устройство для проведения процедур интервенции или микроиглу. Такое устройство представляет собой инфузионный катетер EndoBionics MicroSyringe™, доступный от компании EndoBionics, Inc., San Leandros California, и имеет следующие приведенные ниже характеристики.

Микроиглу вставляют по существу обычным способом в стенку сосуда (артерии или вены), так чтобы причинить как можно меньшую травму пациенту. До того момента, как микроигла войдет в участок инъекции, ее держат таким образом, чтобы она не поцарапала артериальные или венозные стенки своим наконечником. Фактически, микроигла остается в стенках актуатора или оболочки, присоединенной к катетеру, с тем чтобы не вызвать повреждений у пациента в ходе интервенции или в ходе манипуляций, осуществляемых врачом. При достижении участка инъекции движение актуатора вдоль сосуда останавливают и актуатор контролируют с тем, чтобы вызвать движение микроиглы наружу, по существу перпендикулярно к центральной оси сосуда, например, в который был вставлен катетер.

Как показано на фиг.72А-73В, хирургическое микроустройство 7210 включает актуатор 7212, содержащий корпус актуатора 7212а и центральную продольную ось 7212b. Корпус актуатора в большей или меньшей степени формирует С-форму, содержащую отверстие или щель 7212d, простирающуюся в основном вдоль его длины. Микроигла 7214 расположена в корпусе актуатора, как будет подробно описано ниже, когда актуатор находится в неактивном состоянии (несвернутое состояние), как показано на фиг.73В. Микроиглу вынимают из корпуса актуатора, когда актуатор находится в активном состоянии (развернутое состояние), как показано на фиг.73В.

Актуатор может быть накрыт колпачком на проксимальном конце 7212е и дистальном конце 7212f направляющего конца 7216 и его наконечника 7218, соответственно, терапевтического катетера 7220. Наконечник катетера служит в качестве средства для локализации актуатора внутри кровеносного сосуда за счет использования рентгеноконтрастных покрытий или маркеров. Наконечник катетера также формирует изоляцию на дистальном конце 7212f актуатора. Ведущий конец катетера обеспечивает необходимое взаимодействие (жидкостное, механическое, электрическое или оптическое) на проксимальном конце 7212е актуатора.

Сдерживающие кольца 7222а и 7222b расположены на дистальном и проксимальном концах, соответственно, актуатора. Наконечник катетера присоединен к сдерживающему кольцу 7222а, тогда как направляющий элемент катетера присоединен к сдерживающему кольцу 7222b. Сдерживающие кольца выполнены из тонкого, толщиной порядка десяти-ста микрон, очень ригидного материала, такого как Parylene (типа С, D или N), или из металла, например алюминия, нержавеющей стали, золота, титана или вольфрама. Сдерживающие кольца формируют ригидную структуру, по существу С-формы на каждом конце актуатора. Катетер может быть присоединен к сдерживающим кольцам, например, с помощью стыковочной сварки, ультразвуковой сварки, интегрального инкапсулирования полимера или с помощью адгезива, такого как эпоксидная смола.

Корпус актуатора также включает центральный расширяемый участок 7224, расположенный между сдерживающими кольцами 7222а и 7222b. Расширяемый участок 7224 включает внутреннюю открытую зону 7226 для быстрого расширения, когда активирующая жидкость подается к данной зоне. Центральный участок 7224 выполнен из тонного полуригидного или ригидного расширяемого материала, такого как полимер, например, Parylene (типы С, D или N), силикон, полиуретан или полиимид. Центральный участок 7224 в ходе работы расширяется, аналогично баллонному устройству.

Центральный участок способен противостоять давлениям примерно до ста атмосфер под воздействием активирующей жидкости на открытую зону 7226. Материал, из которого выполнена центральная секция, является жестким или полужестким, так что центральный участок по существу может возвращаться к своей первоначальной конфигурации и ориентации (в неактивированном состоянии) при удалении активирующей жидкости из открытой зоны 7226. Таким образом, в этом смысле центральный участок очень мало похож на баллонное устройство, которое не имеет стабильной структуры.

Открытая зона 7226 активатора соединена с циклом доставки трубкой или проходом для жидкости 7228, которая простирается от направляющего конца катетера до проксимального конца актуатора. Активирующая жидкость подается к открытой зоне через трубку доставки. Указанная трубка доставки может быть изготовлена из тефлона (Teflon®) или другого инертного пластического материала. Активирующая жидкость может представлять собой солевой раствор или рентгеноконтрастный краситель.

Микроигла 7214 может быть локализована примерно в середине центрального участка 7224. Однако, как будет описано ниже, это не является необходимым, особенно когда используют множественные микроиглы. Микроиглу фиксируют на наружной поверхности 7224а с помощью адгезива, такого как цианоакрилат. Альтернативно, микроигла может быть присоединена к поверхности 7224а с помощью металлической или полимерной сетевидной конструкции 7230, которая, в свою очередь, фиксируется на поверхности 7224а с помощью адгезива. Сетевидная конструкция может быть выполнена, например, из стали или нейлона.

Микроигла включает в себя острый наконечник 7214а и стержень 7214b. Наконечник микроиглы может обеспечивать введение лезвия или острия. Стержень 7214b может быть полым, а наконечник может иметь выходной порт 7214с, позволяющий инъецировать пациенту фармацевтическое или лекарственное средство. Однако микроигла не должна быть обязательно полой, поскольку она может иметь конфигурацию типа нейтрального зонда для выполнения других задач. Как показано на чертеже, микроигла располагается почти перпендикулярно к поверхности 7224а. Таким образом, согласно настоящему описанию, микроигла будет перемещаться по существу перпендикулярно к оси сосуда или артерии, в который ее вводят с тем, чтобы напрямую проколоть или прорезать сосудистые стенки.

Микроигла также включает емкость для запаса фармацевтического или лекарственного средства, трубку или канал для жидкости 7214а, которые подключают микроиглу к жидкостным коммуникациям с помощью соответствующего жидкостного коннектора на ведущем конце катетера. Эта снабжающая трубка может быть изготовлена в виде единого целого со стержнем 7214b или может быть выполнена в виде отдельного участка, который потом присоединяют к стержню, например, с помощью адгезива, такого как эпоксидная смола.

Игла 7214 может иметь размер 30 или меньше, это может быть стальная игла. Альтернативно, микроигла может представлять собой микроизделие из полимеров, других металлов, металлических сплавов или полупроводниковых материалов. Игла, например, может быть сделана из парилена (Parylene), силикона или стекла.

Катетер 7220 при его использовании вставляют в артерию или вену и продвигают по сосудистой сети пациента, например, по вене 7232 до достижения конкретного целевого участка 7234, как показано на фиг.74. Как известно, в случае интервенционных катетерных процедур, катетер 7220 может двигаться за проводником 7236, который предварительно вводят в организм пациента. Необязательно, катетер 7220 может также следовать за предварительно введенным направляющим катетером (не показан), который охватывает проводник. В любом случае, актуатор является полым и имеет низкопрофильный срез и соответствует проводнику.

В процессе маневрирования катетера 7220 могут использоваться хорошо известные методы флуороскопии или магнитно-резонансной интроскопии (МРИ) для визуализации катетера и для целей облегчения позиционирования актуатора 7212 и микроиглы 7214 в целевом участке. При перемещениях катетера в организме пациента микроигла остается в свернутом состоянии или удерживается внутри корпуса актуатора, так что не может послужить причиной травмы стенок сосудов.

После позиционирования в целевом участке 7234 движение катетера прекращают и подают активирующую жидкость в открытую зону 7226 актуатора, что вызывает быстрое развертывание расширяемого участка 7224 и движение микроиглы 7214 в по существу перпендикулярном направлении относительно продольной центральной оси 7212b корпуса актуатора 7212а, что приводит к проколу сосудистой стенки 7232а. Это может иметь место только между примерно ста милисекундами и двумя секундами процесса перехода микроиглы из ее свернутого состояния в ее развернутое состояние.

Концы актуатора на удерживающих кольцах 7222а и 7222b остаются жестко прикрепленными к катетеру 7220. Таким образом, они не деформируются в ходе движения. Поскольку актуатор начинает движение в виде свернутой структуры, его так называемая обремененная форма существует в нестабильном согнутом состоянии. Эта нестабильность, в процессе приведения в действие, вызывает крупномасштабное перемещение микроиглы примерно перпендикулярно центральной оси корпуса актуатора, которое приводит к быстрому проколу сосудистой стенки без заметного переноса кинетической энергии. В результате создается микроскопическое по масштабу отверстие с минимальным повреждением окружающей ткани. Кроме того, поскольку перенос кинетической энергии относительно мал, требуется лишь незначительное усилие для удерживания катетера и актуатора в нужном положении в процессе приведения его в действие и прокалывания.

Фактически, микроигла движется так быстро и с такой силой, что она способна проникнуть в околососудистую ткань 7232b, a также в сосудистую ткань. Помимо этого, поскольку актуатор "паркуется" или останавливается перед приведением его в действие, достигается более прецизионное размещение и контроль перед проникновением через сосудистую стенку.

После приведения в действие микроиглы и доставки фармацевтического средства в целевой участок с помощью микроиглы активирующую жидкость выпускают из открытой зоны 7226 актуатора, что вызывает возвращение расширяемого участка 7224 в его исходное свернутое состояние. Это, в свою очередь, заставляет микроиглу выйти из сосудистой стенки. Микроигла при ее выходе вновь заключается в оболочку актуатора.

Как было указано выше, микроигла или другие системы катетерной доставки могут использоваться для доставки одного или нескольких лекарственных веществ, агентов и/или соединений, включая рапамицин, в место локализации атеросклеротической бляшки. Такой тип регионарной доставки может использоваться в отдельности или в сочетании с имплантируемым медицинским устройством, содержащим одинаковые или разные лекарственные вещества, фиксированные на нем. Указанные одно или несколько лекарственных веществ, агентов и/или соединений предпочтительно доставляются в адвентициальное пространство вблизи повреждения.

Согласно настоящему изобретению, имеется множество преимуществ локального или регионарного введения определенных веществ, агентов и/или соединений с помощью способов, отличающихся или дополняющих введение на основе имплантируемого медицинского устройства. Однако эффективность лекарственных веществ, агентов и/или соединений может в некоторой степени зависеть от используемой композиции.

В типичном случае очень трудно создать дозированную форму раствора водонерастворимых и липофильных (обладающих химическим сродством к липидам и/или тенденцией к объединению с липидами) лекарственных веществ, таких как рапамицин, без применения значительных количеств поверхностно-активных веществ, сорастворителей и т.п. Очень часто указанные наполнители (инертное вещество, которое действует как носитель), такие как Твин 20 и 80, Кремофор (Cremophor) и полиэтиленгликоль (ПЭГ), обладают для окружающей ткани токсичностью в варьирующей степени. Соответственно, использование органических сорастворителей, таких как диметилсульфоксид (ДМСО), N-метилпирролидон (NMP) и этанол, должно быть минимизировано для снижения токсичности растворителя. По существу, ключевым моментом для создания жидкой композиции водонерастворимого вещества является подбор хорошего сочетания наполнителя и сорастворителя и оптимального количества добавок, вводимых в готовую дозированную форму для достижения баланса между повышением растворимости лекарственного вещества и соблюдением необходимых границ безопасности.

Как показали выдающиеся результаты клинических испытаний, проведенных в последнее время, стентов, элюирующих лекарственное вещество, таких как стенты, элюирующие лекарственное вещество Cypher® и Taxus®, пролонгирование локальной высокой концентрации и удержание в ткани эффективного противовоспалительного и антинеопластического агента, высвобождаемого из покрытия стента, может в значительной степени устранить рост неоинтимы после процедуры ангиопластики. Рапамицин, высвобождаемый из стента Cypher®, как было неоднократно показано, обладает повышенной эффективностью в отношении рестеноза, возникающего после имплантации стента, по сравнению с простым металлическим стентом. Однако имеются клинические ситуации, когда подход без использования сленга для локального введения или регионарного введения может быть полезен, включая бифуркации, малые артерии и рестеноз от ранее имплантированных стентов. Соответственно, может существовать потребность в эффективных терапевтических веществах, которые только необходимо вводить локально или регионарно, и это лекарственное вещество будет проявлять свои фармакологические функции, в основном благодаря его липофильной природе и способности длительно удерживаться в тканях.

Локально или регионарно вводимый раствор эффективного терапевтического агента, такого как рапамицин, характеризуется множеством преимуществ по сравнению с системно доставляемым агентом или с агентом, доставляемым посредством имплантируемого медицинского устройства. Так, например, относительно высокая концентрация в ткани может быть достигнута путем непосредственного осаждения фармацевтического агента в артериальной стенке. В зависимости от локализации такого осаждения, может быть достигнут иной профиль концентрации лекарственного вещества, чем профиль, получаемый при введении стента, элюирующего лекарственное вещество. Дополнительно, в случае локально или регионарно вводимого раствора, отсутствует потребность в постоянной имплантации устройства, такого как стент, что устраняет потенциальные побочные эффекты, ассоциированные с ним, такие как воспалительные реакции и длительные повреждения ткани. Однако важно отметить, что локально или регионарно вводимый раствор может использоваться в сочетании со стентами, элюирующими лекарственные вещества, или другими имплантируемыми медицинскими устройствами с покрытием. Другим преимуществом растворов или жидких композиций является тот факт, что регулировка наполнителей в жидких композициях будет легко изменять профили распределения и удерживания лекарственного вещества. Помимо этого, жидкая композиция может быть смешана непосредственно перед инъекцией посредством применения предварительно заполняемого многокамерного устройства для инъекций с целью увеличения срока хранения и срока годности дозированных форм.

Согласно репрезентативным вариантам осуществления настоящего изобретения, была разработана серия жидких композиций для локального или регионарного введения водонерастворимых соединений, таких как сиролимус и его аналоги, включая CCI-779, АВТ-578 и эверолимус, с использованием прокапывающих баллонов и игл для катетерной инъекции. Сиролимус и его аналоги являются рапамицинами, и рапамицин, используемый в контексте настоящего изобретения, включает рапамицин и все его аналоги, производные и родственные соединения, которые связываются с FKBP12 и имеют те же фармакологические свойства, что и рапамицин. Указанные жидкие композиции повышают кажущуюся растворимость фармакологически активных, но водонерастворимых соединений на два-четыре порядка величины в сравнении с границами растворимости этих соединений в воде. Указанные жидкие композиции основаны на использовании очень небольшого количества органических растворителей, таких как этанол (в типичном случае меньше, чем два процента), большого количества безопасных амфифильных (не относящихся или относящихся к молекулам, содержащим полярную водорастворимую группу, присоединенную к неполярной водонерастворимой гидратированной цепи) наполнителей, таких как полиэтиленгликоль (ПЭГ 200, ПЭГ 400) и витамина Е ТПГС для повышения растворимости указанных соединений. Указанные жидкие композиции веществ с высокой степенью нерастворимости в воде являются стабильными и легкотекучими при комнатной температуре. Некоторые наполнители, такие как витамин Е ТПГС и БНТ, могут использоваться для повышения стабильности при хранении соединений сиролимуса за счет их антиоксидантных свойств.

В приведенной ниже таблице 9 показаны концентрации наполнителя, сорастворителей и лекарственного вещества для четырех разных жидких композиций согласно репрезентативным вариантам настоящего изобретения. Концентрации каждого компонента определены методом жидкостной хроматографии и представлены в значении масса/объем. Как видно из таблицы 9, концентрация сиролимуса 4 мг/мл достигается при использовании этанола в концентрации два процента, воды в концентрации двадцать пять процентов и полиэтиленгликоля в концентрации семьдесят пять процентов. Концентрация этанола составляет предпочтительно два или менее процента, что исключает возможность превращения этанола в активный ингредиент композиции.

Таблица 9   Композиция В1 Композиция Al Конц. Сиролимуса (мг/мл) 1,79 1.0 Конц. этанола (%) 3,83 2 Конц. H₂O (%) 7,7 25

Конц. ПЭГ 200 (%) 88,85 73

  Композиция B1 Композиция A1 Конц. Сиролимуса (мг/мл) 2,0 4 Конц. этанола (%) 2,0 2,0 Конц.H₂O (%) 25 25 Конц. ПЭГ (%) 75 75

Как указывалось выше, жидкая композиция, включающая 4 мг/мл сиролимуса, может быть получена с использованием ПЭГ 200 в качестве наполнителя и этанола и воды в качестве сорастворителей.

Указанная концентрация сиролимуса от примерно четырехсот до примерно тысячи раз превышает растворимость сиролимуса в воде. Включение эффективного сорастворителя ПЭГ 200 гарантирует, что высокая концентрация сиролимуса не начнет выпадать из раствора в осадок вплоть до пяти- десятикратного его разбавления водой. Такая высокая концентрация сиролимуса необходима для поддержания эффективной и высокой локальной концентрации сиролимуса после его доставки к месту локализации. Жидкие композиции являются текучими при комнатной температуре и совместимы с множеством устройств доставки. Конкретно, каждая из таких композиций была с успехом инъецирована через инфузионную катетерную систему, известную под торговой маркой CRESCENDO™, доступную от компании Кордис Корпорейшн, Майами, Флорида (Cordis Corporation, Miami, Florida), как более детально будет описано ниже, и с использованием инфузионного катетера марки EndoBionics Micro Syringe™, доступного от компании ЭндоБионикс, Сан-Леандрос, Калифорния (EndoBionics, Inc., San Leandros, California), как было более подробно описано выше, применительно к исследованиям на свиньях.

В другом репрезентативном варианте осуществления изобретения жидкая композиция сиролимуса включает воду и этанол в качестве сорастворителей и витамин Е ТПГС в качестве наполнителя. Жидкую композицию получают с использованием описанного ниже способа. Двести миллиграмм сиролимуса и два грамма этанола помещают в предварительно взвешенный сцинтилляционный сосуд объемом двадцать миллилитров. Флакон встряхивают в вибрационном смесителе Vortex и подвергают воздействию ультразвука до полного растворения сиролимуса. Затем к раствору сиролимуса в этаноле добавляют примерно шестьсот миллиграмм витамина Е ТПГС. Флакон снова встряхивают в вибрационном смесителе Vortex до получения прозрачного желтоватого раствора. Затем используют газообразный азот для снижения количества этанола во флаконе примерно до двухсот двадцати девяти миллиграмм. В отдельном флаконе растворяют триста миллиграмм витамина Е ТПГС в одиннадцати миллилитрах очищенной воды при продолжении вортексного перемешивания. Затем добавляют витамин Е ТПГС водный раствор к первому флакону, содержащему сиролимус, витамин Е ТПГС и этанол. Затем первый флакон перемешивают вортексным смесителем, энергично встряхивают, непрерывно в течение трех минут. Полученный раствор сиролимуса имеет прозрачный вид с пеной на верхней части раствора. Пена постепенно исчезает при выстаивании при комнатной температуре. Результаты ВЭЖХ тестирования сиролимуса показывают, что концентрация сиролимуса в готовом растворе составляет 15 мг/мл. Готовый раствор характеризуется концентрацией этанола менее двух процентов, что, как указывалось выше, важно для того, чтобы поддерживать этанол в качестве неактивного ингредиента. Соответственно, использование витамина Е ТПГС в качестве эксципиента, а не ПЭГ, приводит к достижению более высокой концентрации сиролимуса в готовой композиции.

В приведенной ниже таблице 10 описаны композиция и результаты визуального обследования водных композиций сиролимуса с использованием этанола, витамина Е ТПГС и воды в разных соотношениях. Приведенные в таблице 10 растворы получают с использованием по существу тех же процедур, что были указаны выше, за исключением того, что варьируют соотношения сиролимуса и витамина Е ТПГС.

Таблица 10 Группа № Сиролимус, мг Витамин Е ТПГС, мг Этанол, мг 13,3 мл воды, содержащие витамин Е ТПГС, Результаты обследования готового раствора 1 202,7 642 230 320 Прозрачный 2 205,2 631 260 330 Прозрачный 3 201,1 618 260 600 Прозрачный 4 204,1 625 260 590 Прозрачный 5 203,3 618 250 1400 от мутноватого до прозрачного 6 204,5 630 250 1420 Прозрачный, вязкий

Все указанные выше препараты, за исключением препарата номер пять, поддерживаются в виде стабильных растворов при комнатной температуре и в условиях охлаждения. Приведенные в таблице 10 результаты показывают, что витамин Е ТПГС может использоваться в широком диапазоне концентраций для повышения растворимости сиролимуса в водном растворе.

В другом репрезентативном варианте осуществления изобретения жидкую композицию CCI-779, аналога сиролимуса, получают с использованием этанола, витамина Е ТПГС и воды. Указанную жидкую композицию получают в аналогичных условиях, как и было указано выше. В связи с лучшей растворимостью в этаноле, используют только 0,8 грамм этанола для растворения двухсот миллиграмм CCI-779, тогда как сиролимус берут в количестве двух грамм. После снижения количества этанола, примерно до двухсот тридцати миллиграмм, добавляют одиннадцать миллилитров очищенной воды, содержащей триста миллиграмм витамина Е ТПГС, к флакону с этанолом и CCI-779. Объединенный раствор перемешивают в вортексном смесителе в течение трех минут и получают прозрачный раствор. Результат ВЭЖХ тестирования CCI-779 показывает, что концентрация CCI-779 в готовом растворе составляет 15 мг/мл. Концентрация этанола в готовом растворе составляет менее двух процентов. Соответственно, полученные результаты по существу идентичны результатам, полученным для сиролимуса.

Как указывалось выше, может использоваться множество катетерных систем доставки для доставки указанных выше жидких композиций. Одной такой катетерной системой является инфузионный катетер CRESCENDO™. Инфузионный катетер CRESCENDO^тм показан для доставки растворов, таких как гепаринсодержащий солевой раствор и тромболитические агенты, селективно в коронарную сосудистую сеть. Инфузионный катетер может также использоваться для доставки жидких композиций, включающих жидкие растворы сиролимуса согласно настоящему описанию. Участок инфузии включает зону, содержащую два надуваемых баллона с множеством отверстий на дистальном кончике катетера. Подлежащий инфузии участок является непрерывным, с просветом, который идет через катетер до порта Luer в проксимальной головке. Инфузия растворов проводится при ручной инъекции через порт инфузии. Катетер также включает полый проводник и участок с наличием рентгенгоконтрастного маркера, который расположен в центре инфузируемой зоны для маркирования его относительного положения при флуороскопии.

В еще одном альтернативном репрезентативном варианте осуществления изобретения пробукол может использоваться один или в сочетании с другими лекарственными веществами, такими как рапамицин, для лечения рестеноза, восприимчивой бляшки, аневризм брюшной аорты и инсульта. Рапамицин, его аналоги, производные и конъюгаты, как было показано, являются высокоэффективными средствами для лечения рестеноза после ангиопластики. Рапамицин может также обладать мощным эффектом в отношении других сосудистых болезненных состояний, таких как наличие восприимчивой бляшки и анервизмы. Рапамицин действует в направлении снижения пролиферации лимфоцитов и гладкомышечных клеток за счет остановки клеток в G1 фазе клеточного цикла путем ингибирования мишени рапамицина у млекопитающих. Последующая активность ассоциированных с клеточным циклом протеинкиназ блокируется эффектами в направлении считывания информации для рапамицина относительно мишени рапамицина у млекопитающих. Несмотря на то, что локальное введение рапамицина является высокоэффективной по снижению рестеноза, дополнительное снижение гиперплазии неоинтимы будет полезно для некоторых групп пациентов. В этой связи, сочетание рапамицина с другим антипролифертивным агентом в составе покрытия на стенте или в рамках других методик локального введения лекарственного вещества будет дополнительно снижать фибропролиферативные сосудистые реакции, вторичные относительно процедур, приводящих к повреждению сосудов.

Пробукол оказывает позитивный эффект на ремоделирование сосудов. При использовании пробукола для улучшения сосудистого ремоделирования согласно настоящему изобретению могут быть получены благоприятные результаты при лечении таких заболеваний и состояний, как рестеноз, возникающий после транслюминальной коронарной ангиопластики, гиперплазия гладкомышечных клеток интимы, окклюзия сосудов или рестеноз, возникающий после внутрипростветной ангиопластики или процедур артериэктомии, проводимых на коронарной артерии, на повздошной, бедренной, почечной или сонной артериях.

Пробукол остается по существу единственным традиционным лекарственным средством, которое снижает рестеноз после коронарной ангиопластики. Он обладает слабым холестерин-снижающим эффектом и антиоксидантными свойствами. Проведенные в последнее время исследования показывают, что пробукол проявляет свой антирестенозный эффект за счет усиления функциональной реэндотелизации. Антиоксидантные эффекты пробукола в основном ожидаются в связи с его структурным сходством с двумя молекулами с установленной антиоксидантной активностью, а именно: с бутилированным гидрокситолуолом (ВНТ), который показан на фиг.86а и b. Антиоксидантные свойства пробукола потенциально могут использоваться в случае широкого перечня сосудистых заболеваний, в развитие которых вовлекаются процессы окисления. Такие окислительные процессы включают восприимчивую бляшку, инфаркт миокарда, инсульт и аневризмы.

На основе «гипотезы окисления», окисление ЛПНП в артерии представляет собой раннее инициирующее атеросклероз событие, которое вносит вклад в атерогенез. Пробукол может демонстрировать защитную функцию через свою антиоксидантную активность, независимо от снижения уровня холестерина. Результаты ряда проведенных исследований показали, что пробукол ингибирует атеросклероз и индуцированное медью ex vivo окисление ЛПНП у приматов, отличных от человека, и у кроликов Watanabe с гиперлипидемией, в условиях накопления холестерина. Пробукол может также снижать продукцию супероксидных радикалов в сосудах, что ведет к улучшению функционирования эндотелия.

Дополнительно, пробукол ингибирует пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов (VSMC) in vivo и in vitro и усиливает пролиферацию эндотелиальных клеток in vitro. Было также показано, что пробукол является противовоспалительным средством за счет его способности осуществлять подавляющую регуляцию экспрессии молекул адгезии в эндотелиальных клетках и снижать уровень тканевых макрофагов, секрецию интерлейкина-1 из макрофагов и экспрессию опухолевого фактора некроза-альфа в сосудистой стенке.

Все указанные свойства делают пробукол потенциально идеальным лекарственным средством в качестве препарата, который мог бы использоваться при широком перечне сосудистых заболеваний, предпочтительно в случае его локального введения в течение длительного периода времени. Поскольку рапамицин и пробукол функционируют в соответствии с разными механизмами антипролиферативного действия, возможно, что эти агенты, при их объединении в одном механизме доставки, таком как стент, элюирующий лекарственное вещество, могут потенцировать антирестенозную активность друг друга. Пробукол также может повышать стабильность рапамицина при его хранении и в процессе использования in vivo за счет мощных антиоксидантных эффектов.

Настоящее изобретение относится к способам и устройствам для улучшения ремоделирования сосудов. В рамках настоящего изобретения процесс ремоделирования сосудов сопровождается системным или локальным введением лекарственного вещества пробукола: 4,4'-([1-метилэтилиден)бис(тио)]бис-[2,6-бис(1,1-диметилэтил)фенол], одного или в сочетании с одним или несколькими другими терапевтическими агентами. Получение пробукола было описано в патенте США №3576883, а его использование в качестве холестерин-снижающего агента также было описано в патенте США №3862332. Использование пробукола для ингибирования рестеноза, выявляемого ангиографически и клинически, в частности летального исхода от сердечных проблем, острого инфаркта миокарда, повторной или осложненной стенокардии и потребности в реваскуляризации (хирургия шунтирования коронарной артерии или реангиопластика) после коронарной ангиопластики за счет усиления позитивного ремоделирования сосудов, ранее не было описано. При использовании пробукола для улучшения ремоделирования сосудов согласно способу настоящего изобретения могут быть получены благоприятные результаты при лечении заболеваний и состояний, таких как рестеноз после баллонной ангиопластики, направленная или круговая артериэктомия, лазерная ангиопластика и после имплантации стента. Улучшение положительного ремоделирования сосудов будет благоприятно не только для интервенций, проводимых на коронарных артериях, но также и в тех случаях, когда эти процедуры проводятся в любой другой сосудистой структуре, например в периферических сосудах (повздошная, бедренная артерии и т.п.), почечной, брыжеечной или сонной артериях и т.п. Кроме того, улучшение положительного ремоделирования сосудов будет благоприятно при длительном лечении пациентов с ишемическими синдромами, которые наблюдаются при патологии коронарной артерии, при болезни периферических сосудов, при патологии брыжеечных сосудов, цереброваскулярном заболевании и т.п. Благоприятный эффект агента, способствующего положительному ремоделированию сосудов, будет желателен при лечении таких состояний, как хроническая артериальная гипертензия, состояние после трансплантации на сердце, после хирургического шунтирования и т.п.

Результаты пяти небольших клинических исследований позволяют полагать, что введение пробукола до ангиопластики может препятствовать развитию рестеноза. Недавно авторы показали в рандомизированном клиническом испытании (Circulation 1991; 84: II-299 (реферат), Clin Ther 1993; 15:374-382, Jpn Heart J 1996; 37:327-32, Am Heart J 1996; 132:23-29, J Am Coll Cardiol 1997; 30:855-62) с использованием поливитаминов и пробукола (MVP), что пробукол, лекарственное вещество с сильными антиоксидантными свойствами, при введении его одного, снижает выявляемое ангиографически уменьшение просвета на шестьдесят восемь процентов, уровень рестеноза, в расчете на сегмент, на сорок семь процентов и потребность в повторной ангиопластике через 6 месяцев на пятьдесят восемь процентов, в сравнении с плацебо. Эти результаты были недавно опубликованы (Multivitamins и probucol in the prevention of restenosis after coronary angioplasty. Results of MVP randomized, trial. N Engl J Med 1997; 365-372), и данная публикация включена в настоящее описание в качестве ссылки. Не представилось возможным определить ангиографически, действует ли один пробукол через ингибирование гиперплазии ткани или за счет улучшения ремоделирования сосудов. Прояснение этого вопроса было необходимо для целей идентификации соответствующих мишеней в периоде периангиопластики и, как описано в настоящем изобретении, привело к разработке более эффективных стратегий предупреждения рестеноза. Дополнительно, настоящее изобретение дает возможность практическим специалистам в данной области использовать пробукол в сочетании с другими методами чрескожной коронарной интервенции, такими как агентирование, если оно рассматривается как приемлемое.

Серия исследований эффекта внутрисосудистого ультразвука (IVUS) была проведена на группе пациентов, включенных в испытание MVP. Методика IVUS, обеспечивающая томографическое изучение коронарных артерий с высоким разрешением, позволяет провести количественную оценку изменений в просвете артерий и в размере сосудистых стенок. В этой связи, авторы смогли в указанном исследовании определить патофизиологию коронарного рестеноза после баллонной ангиопластики у пациентов, которые систематически подвергались IVUS обследованию, и определить эффект пробукола на гиперплазию ткани и на ремоделирование сосудов после коронарной ангиопластики.

Разработка исследований и группы испытаний

Настоящее изобретение относится к подразделу исследования IVUS, включенному в испытание рестеноза MVP. MVP представляет собой рандомизированное клиническое испытание, контролируемое плацебо, с двойной слепой меткой, в которое были включены четыре группы. Протокол исследования был утвержден Советом Института по изучению сердца в Монреале (Montreal Heart Institute institutional). План MVP исследования, критерии включения и исключения пациентов были ранее описаны (N Engl J Med 1997; 365-372). Вкратце, пациентов, которые рассматривались как кандидаты для проведения элективной коронарной ангиопластики, оценивали по меньшей мере за тридцать дней до проведения процедуры. Включенных в испытание пациентов попросили написать письменное информированное согласие. Пациенты включались в испытание, если они подвергались стандартной ангиопластике по меньшей мере на одной нативной коронарной артерии и имели по меньшей мере одно целевое повреждение de novo, при наличии суженного просвета на пятьдесят процентов или более, по данным измерения циркулем.

За тридцать дней до проведения ангиопластики пациентов распределяют случайным образом на группы введения только пробукола, только поливитаминов, сочетания пробукола и поливитаминов или плацебо. Пробукол в дозе 500 мг или плацебо вводят два раза в день. Поливитаминный комплекс, содержащий 700 ME витамина Е, 500 мг витамина С и 30000 ME бета-каротина, или плацебо, также вводят два раза в день по одной таблетке. Все пациенты получают дополнительную дозу пробукола 1000 мг и/или 2000 ME витамина Е и/или плацебо за двенадцать часов до ангиопластики, согласно режиму рандомизации. После ангиопластики всех пациентов, у которых была успешно проведена дилатация и у которых не отмечалось осложнений в ходе процедуры, поддерживают на запланированном варианте осуществления изобретения исследования до проведения ангиографии. Все пациенты получают 325 мг аспирина ежедневно, начиная по меньшей мере за тридцать дней до проведения процедуры, и продолжают прием в течение всего периода испытания. Баллонную ангиопластику проводят согласно стандартной методике. В каждую целевую артерию до и после дилатации с ангиографией вводят внутрикоронарный нитроглицерин (0,3 мг) и далее проводят мониторинг. Регистрируют последовательность инъекций контрастного вещества с указанием точной степени искривления и используют эти показатели для каждой ангиограммы. Коронарные ангиограммы (до, после процедуры и в ходе наблюдения) анализируют с использованием системы коронарного мониторинга (CMS), как было описано ранее. На стадии мониторинга пациентов проводят клиническую оценку, тестирование с проведением однообразных движений, оценивают химический анализ крови, подсчитывают количество принятого препарата и уровень лекарственного вещества, а также оценивают результаты применения диеты и интервенции. Проводят повторную коронарную ангиопластику в течение пяти-семи месяцев. Пациентам, в случае которых ангиография проводилась по клиническим показаниям до пятого месяца, подвергают повторному ангиографическому обследованию в период от пяти до семи месяцев, если при ангиографическом исследовании не был выявлен рестеноз по меньшей мере в одном дилатированном участке. В течение периода наблюдения пациентов с рецидивом или с ухудшением симптомов стенокардии подергают терапии лекарственными препаратами или по процедурам реваскуляризации (реангиопластики или повторного оперативного коронарного шунтирования) по клиническим показаниям. Пациентов с ангиографическим рестенозом (поражение >50%, по данным в ходе наблюдения) без клинических признаков ишемии не подвергают дополнительным процедурам интервенции.

Испытание в рамках MVP было преждевременно остановлено независимым Советом по мониторингу после включения в испытание ста семидесяти пациентов в связи с тем, что один вид терапии оказывал выраженный эффект на первичную (ангиографическую) эффективность лечения. Сто одиннадцать пациентов были включены для испытания в рамках IVUS зоны ангиопластики после проведения баллонной процедуры на базовом уровне, и они составили исходную популяцию для проведения IVUS испытания.

Оборудование для проведения IVUS и ход испытания

Испытание в рамках IVUS проводят с использованием механических ультразвуковых катетеров с частотой 30 МГц, 3,5 French (1800 об/мин) (Boston Scientific, Natick, Mass.) при наличии визуализирующих концов (Hewlett Packard, Andover, Mass.) (Curr Opin Cardiol 1994; 9:627-633). В случае шестерых пациентов оба исследования проводили с использованием IVUS катетеров по 20 МГц, 3,5 French 64-элемента (Endosonics, Pleasanton, Calif.). Вначале испытание IVUS проводили после коронарной ангиопластики (после баллонного накачивания) и затем после проведения ангиографического наблюдения (перед любой последующей интервенцией), всегда с предшествующим введением внутрикоронарного нитроглицерина (0,3 мг). Снимки IVUS оценивал опытный кардиолог, однако оператор, проводивший ангиопластику, работал в слепом режиме относительно результатов ультразвукового обследования, с тем чтобы избежать возможных искажений результатов стандартной ангиопластики. IVUS катетер был присоединен дистально к участку расширения для облегчения визуализации, чаще всего к боковой ветви, которая была обозначена и использовалась при последующей оценке в рамках IVUS. Один ангиографический снимок был зарегистрирован на видеопленке перед началом ввода IVUS катетера. Проводили медленное движение с удерживанием вручную (примерно со скоростью 0,5 мм/сек) направляющего катетера и сделали ультразвуковые снимки на видеопленке 0,5 дюйм S-VHS для последующего анализа, с подробным звуковым пояснением характера локализации при проведении IVUS, включая указание участка ангиопластики. Одновременно проводили регистрацию флуороскопических снимков высокого разрешения на IVUS экране при движении с удерживанием катетера для отслеживания локализации IVUS трансдьюсера. Оператору разрешалось останавливаться в местах расположения, представляющих интерес (например, в месте расположения ангиопластики, боковых ветвях), и проводить инъекции контрастного вещества при возникновении необходимости идентифицировать крупные и выбранные мелкие боковые ветви, с тем чтобы более точно определить положение IVUS катетера относительно участка ангиопластики и скорректировать расположение интерфейса просвет-интима. Проводили тщательную оптимизацию установки в рамках первоначальной оценки, которую изменяли только при необходимости из-за неоптимального качества снимков.

Количественное измерение в рамках IVUS

Все снимки IVUS описывали опытные специалисты под наблюдением кардиолога, который работает в слепом режиме относительно вариантов лечения. В процессе наблюдения результаты ангиопластики анализировали бок о бок. Предпринимались соответствующие меры с тем, чтобы гарантировать, что в обоих исследованиях IVUS проводится измерение одних и тех же анатомических участков и в корректном режиме. Флуороскопические и ангиографические снимки, а также звуковые пояснения были использованы для определения коаксиальной локализации ультразвукового трансдьюсера и IVUS маркеров относительно участка ангиопластики и боковых ветвей. IVUS маркеры (боковые ветви, вены, участки кальцификации, фиброзные отложения) использовались для мечения анатомического среза в обоих исследованиях с использованием результатов оценки снимков в режиме «рамка к рамке». Анатомически срезы, выбранные для серийного анализа, представляли собой срезы в месте расположения ангиопластики, при этом наблюдению подвергалась наименьшая площадь просвета. Соответствующий анатомический срез далее идентифицируют в рамках исследования после ангиопластики. Снимки были переведены в цифровую форму, с последующим проведением количественного анализа с использованием доступного программного обеспечения для геометрических вычислений (NIH Image 1.59). Количественный анализ включал измерение площади просвета и площади наружной эластической мембраны (ЕЕМ) (фиг.87). Наружная эластическая мембрана представляет собой границу между гипоэхогенной зоной и окружающим выраженным эхогенным адвентициальным участком. Площадь стенки рассчитывается как разница между площадью ЕЕМ и площадью просвета. Как только бляшки захватываются IVUS катетером, площадь просвета рассматривается как равная размеру катетера.

Измерение площади ЕЕМ может вызвать проблемы в случае избыточной кальцификации, поскольку затрудняется акустическое зондирование глубоких структур. Для преодоления этой проблемы были использованы две стратегии (J Am Coil Cardiol 1997; 29:268-274). Рассматривая сечение коронарной артерии как относительно круглое по форме, проводят экстраполяцию уровня ЕЕМ, когда каждая арка кальцификации в выбранном участке не демонстрирует затенения больше, чем на шестьдесят градусов от адвентициальной окружности. Дополнительно, проводят исследование анатомических срезов непосредственно на проксимальном и непосредственно на дистальном участках относительно выбранного кальцинированного участка в тех случаях, когда необходимо избежать оценки затенения и идентифицировать ЕЕМ корректно.

Статистические методы анализа

Статистический анализ проводят для всех пациентов, которые подвергались обследованиям на базовом уровне и в ходе наблюдения. Анализ проводят только для пациентов, давших согласие на данное испытание (анализ эффективности). Результаты измерения выражают в виде среднего значения ±0,1 СКО. Взаимосвязи между изменениями в просвете сосудов, площадью стенки и площадью ЕЕМ в группах исследования были проанализированы в рамках анализа линейной регрессии по методу наименьших квадратов и с использованием коэффициентов корреляции Пирсона (Pearson). Результаты IVUS измерения анализируют между группами в рамках двунаправленного анализа ко-вариантов (Fleiss JL. The design и analysis of clinical experiments. New York: John Wiley и Sons, 1986; 186-194) в зонах, подлежащих наблюдению, при контроле площади области после ангиопластики и потенциальных прогностических факторов, с оценкой эффектов лечения и взаимодействия. IVUS измерения анализируют по сегментам по методике генерализованных уравнений (GEE) (Biometrika 1986; 73:13-22), в которой учитывается потенциальная зависимость между сегментами для каждого пациента.

Результаты

Из ста семидесяти пациентов, которые подвергались IVUS исследованию в месте расположения ангиопластики сразу после интервенции, одиннадцать не были обследованы в периоде наблюдения по разным причинам. Два пациента, которые подвергались обоим исследованиям в рамках IVUS, имели обширные зоны кальцификации, которые не дали возможность провести количественное IVUS измерение в выбранном участке ангиопластики. Таким образом, данное исследование включало девяносто четыре пациента, которые были распределены на четыре группы следующим образом: двадцать один пациент получал только пробукол, двадцать пять пациентов получали поливитамины, двадцать пациентов получали пробукол плюс поливитамины и двадцать восемь пациентов получали плацебо. Выбранные демографические, клинические и ангиографические характеристики пациентов в четырех группах показаны в таблице 11, ниже. На базовом уровне не отмечалось статистически значимых различий между группами исследования. Шесть пациентов не дали адекватного согласия на медицинские исследования (1, 2, 2 и 1 пациент в группах приема пробукола, витаминов, объединенного лечения и плацебо). Таким образом, не было также различий на базовом уровне между группами при оценке только пациентов, которые дали согласие на участие испытании.

История болезни относительно рестеноза: результаты IVUS исследования в группе плацебо

В таблице 12 показаны данные, обобщающие результаты IVUS исследования для группы приема плацебо и для 3 групп активного лечения. На базовом уровне (сразу после ангиопластики) и в группе приема плацебо площади просвета стенки и ЕЕМ составляли 4,52±1,39 мм², 8,85±3,01 мм² и 13,37±3,45 мм², соответственно. На стадии наблюдения указанные показатели составляли, соответственно: 3,31±1,44 мм², 10,35±3,95 мм² и 13,66±4,18 мм². Таким образом, площадь просвета на стадии наблюдения снизилась на 1,21±1,88 мм² и площади стенки и ЕЕМ повысились на 1,50±2,50 мм² и 0,29±2,93 мм². Изменение площади просвета коррелирует более жестко с изменением площади ЕЕМ (r=0,53, p=0,002), чем с изменением площади стенки (r-0,13, p=0,49).

Эффекты пробукола и витаминов на гиперплазию ткани и ремоделирование сосудов

Результаты IVUS исследований в четырех группах

Площадь просвета на стадий наблюдения составляла: 3,11+1,44 мм² в группе плацебо, 3,24±1,58 мм² в группе приема только витаминов, 3,85±1,39 мм² в группе объединенного лечения и 4,47±1,93 мм² в группе приема только пробукола (р=0,002 для группы приема пробукола, в сравнении с группой без приема пробукола; р=0,84 для группы приема витаминов в сравнении с группой без приема витаминов). Данные по площади стенки на фазе наблюдения составляли: 10,35±3,95 мм² в группе плацебо, 10,02±3,40 мм² в группе приема только витаминов, 8,52±3,49 мм² в группе объединенного лечения и 9,46±4,36 мм² в группе приема только пробукола (p=0,27 в группе приема только пробукола, в сравнении с группой без приема пробукола и p=0,18 для группы приема витаминов в сравнении с группой без приема витаминов). Площадь ЕЕМ на стадии наблюдения составляла: 13,66±4,18 мм² у пациентов, которые получали только плацебо, 13,26±3,80 мм² у пациентов, которые получали только витамины, 12,37±3,70 мм² в группе объединенного лечения и 13,93±4,74 мм² у пациентов, которые получали только пробукол (p=0,005 в группе приема пробукола, в сравнении с группой без приема пробукола и p=0,36 в группе приема витаминов, в сравнении с группой без приема витаминов). На фиг.88 представлены кривые, демонстрирующие кумулятивную частоту площадей просвета и ЕЕМ, наблюдаемую для всех групп исследования в рамках IVUS.

Снижение просвета оставляло: 1,21±1,88 мм² в группе плацебо, 0,83±1,22 мм² в группе приема только витаминов, 0,25±1,17 мм² в группе объединенного лечения и 0,15±1,70 мм² в группе приема только пробукола (p=0,002 в группе приема пробукола, в сравнении с группой без приема пробукола и p=0,84 в группе приема витаминов, в сравнении с группой без приема витаминов). Изменения в площади стенки составили: 1,50±2,50 мм², 0,93±2,26 мм², 1,41±1,45 мм² и 1,89±1,87 мм², соответственно (p=NS). Площадь ЕЕМ повышается на стадии наблюдения на 0,29±2,93 мм² в группе плацебо, 0,09±2,33 мм² в группе приема только витаминов, 1,17±1,61 мм² в группе объединенного лечения и 1,74±1,80 мм² в группе приема только пробукола (p=0,005 в группе приема пробукола, в сравнении с группой без приема пробукола и p=0,36 для группы приема витаминов, в сравнении с группой без приема витаминов). Повышение площади ЕЕМ по меньшей мере на 1 мм² на стадии наблюдения имело место у 38,7% пациентов в группе приема только плацебо, у 23,3% пациентов в группе приема только витаминов, у 44,0% пациентов в группе комбинированного лечения и у 72,0% пациентов в группе приема только пробукола (фиг.89). На фиг.13 приведены данные по изменению площадей просвета, стенки и ЕЕМ для пациентов, давших согласие на проведение испытания.

Таблица 11 ДЕМОГРАФИЧЕСКИЕ, КЛИНИЧЕСКИЕ И АНГИОГРАФИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ ПАЦИЕНТОВ В ЧЕТЫРЕХ ГРУППАХ ИССЛЕДОВАНИЯ НА БАЗОВОМ УРОВНЕ   Только плацебо Только витамины Пробукол + витамины Только пробукол Пациенты 28 25 20 21 Возраст (годы) (среднее значение ± СКО 59,5±8,8 58,1±11,1 57,1±8,9 56,1±7,8 Женщины (%) 28,6 8,0 30,0 9,5

Пациенты, которые когда-либо курили (%) 17,9 8,0 25,0 4,8 Пациенты, которые курят в настоящее время (%) 7,1 28,0 15,0 19,1 Наличие в истории болезни диабета (%) 7,1 0 20,0 20,0 Наличие в истории болезни гипертензии (%) 42,9 52,0 50,0 14,3 Класс CCS angenia (%)         I 0 4,0 10,0 14,3 II 53,6 56,0 65,0 66,7 III 28,6 24,0 10,0 14,3 IV 0 0 0 0 До проведения Ml (%) 32,1 52,0 50,0 52,4 До проведения CABG (%) 7,1 0 5,0 0 До проведения РТСА (%) 7,1 8,0 15,0 4,8 Число пораженных сосудов (%)         1 39,3 36,0 445,0 33,3 2 39,3 48,0 25,0 42,9 3 21,4 16,0 30,0 23,8 Целевые сосуды (%)         Левая передняя нисходящая артерия 54,8 56,7 33,0 40,0 Левая огибающая артерия 16,1 20,0 24,0 36,0 Правая коронарная артерия 29,0 23,3 32,0 24,0 Максимальное давление 10,8±2,2 10,8±3,2 10,3±2,7 10,1±2,1

(среднее значение ± СКО)         Общее время процесса накачивания (сек) 513,8±236 496±205 438±209 516±277 Соотношение размеров баллона и артерии 1,04±0,17 1,02±0,10 1,06±0,22 1,0910,11

CABG: Коронарное шунтирование артерии

MI: Инфаркт миокарда

РТСА: Чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика

*р=0,042, на основе теста Chi-квадратов

Таблица 12 РЕЗУЛЬТАТЫ СЕРИИ ИССЛЕДОВАНИЙ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ВНУТРИСОСУДИСТОГО УЛЬТРАЗВУКА После ангиопластики Только плацебо (n=31) Только витамины (n=30) Пробукол + витамины (n=25) Только пробукол (n=25) Величина P Пробукол в сравнении с его отсутствием Пробукол Величина P Пробукол в сравнении с его отсутствием витамины Площадь просвета (мм²) 4,52±1,39 4,08±1,41 4,10±0,95 4,62±1,59 0,7885 0,0544 Площадь ЕЕМ (мм²) 13,37±3,45 13,17±3,90 11,21±3,25 12,20±4,66 0,0261 0,4258 Площадь стенки (мм²) 8,85±3,01 9,09±3,28 7,11±2,75 7,57±3,98 0,0071 0,8930 Данные в ходе наблюдения             Площадь просвета (мм²) 3,31±1,44 3,24±1,58 3,85±1,39 4,47±1,93 0,0022 0,8449 Площадь ЕЕМ (мм²) 13,85±4,18 13,26±3,80 12,37±3,70 13,93±4,74 0,0055 0,3590 Площадь стенки (мм²) 10,35±3,95 10,02±3,40 8,52±3,49 9,46±4,36 0,2739 0,1795 Данные в ходе наблюдения после PTCA             Площадь просвета (мм²) -1,21±1,88 -0,83±1,22 -0,25±1,17 -0,15±1,70 0,0022 0,8449 Площадь ЕЕМ 0,29±2,93 0,09±2,33 1,17±1,61 1,74±1,80 0,0055 0,3590

(ми²)             Площадь стенки (м²) 1,50±2,50 0,93±2,26 1,41±1,45 1,89±1,87 0,2739 0,1795

* при проведении сегментарного анализа с использованием методики GEE

Таблица 13 АНАЛИЗ ЭФФЕКТИВНОСТИ В ГРУППЕ ПАЦИЕНТОВ, ДАВШИХ СОГЛАСИЕ НА ИССЛЕДОВАНИЕ   Только плацебо (n=30) Только витамины (n=28) Пробукол + витамины (n=23) Только пробукол (n=25) Величина P Пробукол в сравнении с его отсутствием Пробукол Величина P Пробукол в сравнении с его отсутствием витамины Наблюдение посла РТСА             Площадь просвета (мм²) -1,21±1,88 -0,83±1,22 -0,25±1,17 -0,15±1,70 0,0022 0,8449 Площадь ЕЕМ (мм²) 0,29±2,93 0,09±2,33 1,17±1,61 1,74±1,80 0,0055 0,3590 Площадь стенки (мм²) 1,50±2,50 0,93±2,26 1,41±1,45 1,89±1,87 0,2739 0,1795

Не отмечается статистически значимого лекарственного взаимодействия по данным факторного анализа. Однако, с учетом возможного снижения чувствительности по выявлению такого взаимодействия для данного теста, были проведены post-hoc анализ для сравнения каждой группы по отдельности и проведена корректировка на наличие возможного взаимодействия. Полученные результаты оставались значимыми для всех точек в плане ультразвукового исследования между группами приема пробукола и плацебо.

Пробукол представляет собой один из первых фармакологических препаратов, использованных для сосудистой интервенции, который препятствовал коронарному рестенозу после баллонной ангиопластики. Однако механизм его действия и его эффективность в качестве агента ремоделирования сосудов никогда не исследовался. В исследовании в рамках MVP лечение пробуколом начинают за тридцать дней до ангиопластики и продолжают его прием в качестве единственного средства в течение шести месяцев после ангиопластики, что приводит к снижению на шестьдесят восемь процентов уменьшения просвета сосудов, по данным ангиографии, на сорок семь процентов уровня рестеноза на сегмент и на пятьдесят восемь процентов была устранена необходимость повторной ангиопластики, в сравнении с группой приема плацебо. По данным ангиографического исследования, нельзя было сделать вывод о механизме действия пробукола: через предупреждение гиперплазии ткани, улучшение ремоделирования сосудов или при реализации обоих процессов и для прояснения ситуации в исследовании был использован метод IVUS. Механизм действия пробукола желательно определить с тем, чтобы разработать более совершенные стратегии борьбы с рестенозом. Имеется явная потребность в таких стратегиях. Фактически, несмотря на то, что пробукол резко снижает уменьшение просвета, по данным ангиографии в рамках MVP исследования, рестеноз все еще оставался более чем у двадцати процентов пациентов, после приема одного пробукола. Кроме того, положительные результаты при использовании стента были получены преимущественно у пациентов с крупными коронарными артериями, например, 3,0 мм в диаметре или более (N Engl J Med 1994; 331:489-495, N Engl J Med 1994; 331:496-5). В подгруппе пациентов, рандомизированных для проведения испытания BENESTENT, где проводились интервенции на малых сосудах (<3,0 мм), благоприятные результаты, продемонстрированные у пациентов с крупными сосудами (>3,0 мм), не были выявлены (Semin Intervent Cardiol 1996; 1:255-262). В подгруппе пациентов с введенным стентом меньший размер сосудов сопровождался более высоким соотношением стент/сосуд, большим относительным выигрышем и большим индексом снижения, а также повышенным риском неблагоприятных сердечных явлений в течение шести месяцев после проведения процедуры.

Перед исследованием механизма действия пробукола в рамках данного исследования было желательно вначале прояснить механизмы снижения просвета и развитие рестеноза после баллонной ангиопластики в группе плацебо. В данной контрольной группе пациентов повышение площади стенки (среднее значение: 1,50 мм²) превышало снижение площади просвета (-1,21 мм²), при небольшом повышении площади ЕЕМ (0,29 мм²). Однако изменение площади просвета лучше коррелирует с изменением площади ЕЕМ, чем с изменением площади стенки. В сочетании, эти результаты показывают, что направление (расширение[позитивное] или сужение [негативное]) и степень (например, адекватное или неадекватное компенсаторное расширение) сосудистого ремоделирования в ответ на тканевую гиперплазию, которая происходит после баллонной ангиопластики, определяет величину снижения просвета на фазе наблюдения. Исследования с животными выявили разницу в результатах по относительной важности процесса ремоделирования и гиперплазии ткани в патогенезе рестеноза. Модели животных характеризовались различными пролиферативными и тромбогенными ответами на травму артерии и содержанием бляшек, которые существенно отличаются от того, что выявляется у человека при атеросклеротическом стенозировании после ангиопластики. Одним дополнительным ограничением является тот факт, что площади стенки и ЕЕМ (или внутренней эластической пластинки) никогда не измеряли в серийном варианте с использованием одного метода оценки для данной артерии у животного.

Хотя в клинических испытаниях было показано, что ремоделирование, происходящее у людей после различных интервенций, и относительные изменения в площадях стенки и ЕЕМ варьируют, Минтц с соавторами (Mintz, et al.) показали, что семьдесят три процента позднего уменьшения просвета после интервенции объясняется снижением площади ЕЕМ (Circulation 1996; 94:35-43). Однако, как полагают авторы, данное исследование включало сочетание первичных поражений и рестенозных поражений, на которых проводились интервенции. Баллонная ангиопластика проводилась только у небольшого числа пациентов, а наблюдения в основном проводили, исходя из наличия симптомов. Недооценка повышения площади бляшки может также иметь место в связи с более крупным акустическим размером (например, физический размер катетера + центральный артефакт) катетеров, которые были использованы в указанном исследовании. Предварительные данные исследования, проведенного в рамках SURE, показывают, что в основном уменьшение просвета от значения сразу после ангиопластики до значения через шесть месяцев после баллонной ангиопластики (-1,51 мм²) вызвано не снижением площади ЕЕМ (-0,46 мм²) (J Am Coil Cardiol 1996; 27:41 A).

Тогда как данные этого и других исследований свидетельствуют в пользу того, что снижение просвета после баллонной ангиопластики вызывается сочетанием неадекватного или неправильного ремоделирования сосудов и гиперплазии ткани, пробукол, использованный в рамках MVP исследования значительно снижал уменьшение просвета артерий путем улучшения ремоделирования сосудов, но он не модифицировал уровень повышения площади стенки после ангиопластики. В сравнении с пациентами, для лечения которых не применялся пробукол, те пациенты, которые получали пробукол, демонстрировали снижение уменьшения просвета на восемьдесят процентов или на 0,79 мм², при оценке в рамках IVUS. В сравнении с группой приема только плацебо, снижение просвета при использовании одного пробукола составляло восемьдесят восемь процентов или 1,06 мм². Неожиданное улучшение компенсаторного расширения сосудов ответственно за благоприятный эффект пробукола на снижение просвета. Отмечалось увеличение площади ЕЕМ 1,74 мм² в период от момента сразу после ангиопластики до фазы наблюдения для пациентов, у которых применяли один пробукол, в сравнении с пациентами в группе приема плацебо, у которых аналогичный показатель составил 0,29 мм². Это результат соответствует семистам тридцати процентам повышения в направлении расширения сосудов у пациентов, которым давали только пробукол. В пяти других клинических испытаниях, меньших по масштабу, чем MVP, также наблюдали антирестенозный эффект пробукола по данным ангиографии (Circulation 1991; 84:11-299 (реферат), Clin Ther 1993; 15:374-382, Jpn Heart J 1996; 37:327-32, Am Heart J. 1996; 132:23-29, J Am Coil Cardiol 1997; 30:855-62). Дополнительно, была продемонстрирована улучшенная реакция артерии после баллонного повреждения, в случае использования пробукола в исследованиях на животных (Circulation 1993; 88:628-637, Proc Natl Acad Sci 1992; 89:11312-11316). На животных моделях было показано, что другие антиоксиданты также улучшают ремоделирование сосудов после ангиопластики (Arterioscle Thromb Vase Biol 1995; 15:156-165). Таким образом, результаты MVP испытания или результаты других испытаний дают достаточные основания для признания центральной роли окислительных процессов в патофизиологии рестеноза. Свободные радикалы кислорода, образуемые при повреждении эпителия, активируют тромбоциты и нейтрофилы в месте расположения ангиопластики (Mayo Clin Proc 1988; 63:381-389) и могут индуцировать цепные реакции, которые приводят к дисфункции эпителия (Nature 1990; 344:160-162) и к окислению ЛПНП (N Engl J Med 1989; 320:915-924). Макрофаги, активированные окисленным ЛПНП, и эндотелий с нарушенной функцией могут затем высвобождать некоторые цитокины и факторы роста, способствующие ремоделированию матрикса и пролиферации гладкомышечных клеток. Деградация матрикса металлопротеиназами предшествует или сопровождает ранние этапы формирования нового внеклеточного матрикса (Circ Res 1994; 75:650-658) после ангиопластики и также представляет собой важную стадию перед миграцией и пролиферацией гладкомышечных клеток (Circ Res 1994; 75:539-545, Biochem J 1992; 288:93-99). Интересно отметить, что недавно было показано, что свободные кислородные радикалы могут модулировать ремоделирование матрикса за счет активации металлопротеиназ (J Clin Invest 1996; 98:2572-2579). Такие же события могут привести к повышению площади стенки после ангиопластики, например, к образованию матрикса и пролиферации гладкомышечных клеток, которые, предположительно, вовлекаются в процесс ремоделирования сосудов. Сокращение гладкомышечных клеток (Grit Care Med 1988; 16:899-908), вместе с поперечной сшивкой коллагеновых волокон (J Am Coil Cardiol 1995; 25:516-520), может ограничивать процесс компенсаторного расширения сосудов в ответ на тканевую гиперплазию и привести к вазоконстрикции. И, кроме того, неэнзиматическая сшивка коллагена в типичном случае вовлекает в этом процесс окисление (FASEB J 1992; 6:2439-2449).

Дополнительно, хронические изменения, связанные с кровотоком и размером сосуда, могут быть ограничены дисфункцией эндотелия (Science 1986; 231:405-407).

Не связывая себя рамками какой-то определенной теории, следует, однако, признать, что мощные антиоксидантные эффекты пробукола, способствующие разрыву цепьевых реакций (Am J Cardiol 1986; 57:16Н-21), могут препятствовать развитию дисфункции эпителия (J Lipid Res 1991; 32:197-204, N Engl J Med 1995; 332:488-493), окислению ЛПНП (J Clin Invest 1986; 77:641-644) и активации макрофагов и металлопротеиназ, как было показано в исследовании MVP. Это должно привести к ограничению процессов активации гладкомышечных клеток, их миграции, пролиферации и сокращению и деградации матрикса и отложения новых коллагеновых и других волокон. За счет достигаемого ограничения сокращения гладкомышечных клеток, образования коллагена и его сшивки, а также дисфункции эндотелия в результате антиоксидантных эффектов, пробукол способен модифицировать ремоделирование сосудов, что дополнительно способствует расширению сосудов. Гипохолестеринемический эффект пробукола достаточно слабый и маловероятно, что именно он ответственен за положительные результаты, полученные в MVP исследовании. Однако специфическое ингибирование пробуколом секреции интерлейкина -1 (Am J Cardiol 1988; 62:77 В-81 В) может снижать секрецию металлопротеиназ (Circ Res 1994; 75:181-189) и привести к модификации ремоделирования матрикса.

Аналогично данным, полученным в клинических и ангиографических исследованиях, в рамках IVUS испытания мультивитамины не оказывали эффекта на полученные результаты. Непонятно, почему поливитамины не препятствовали рестенозу, тогда как пробукол предупреждал его развитие. Диетическая провокация и курение оказывали аналогичный эффект во всех группах. Пробукол мог просто представлять собой более мощный антиоксидант, чем сочетание витаминов. В этой связи, следует отметить результаты предварительных испытаний пациентов в рамках MVP исследования, где проводился непрерывный спектрофотометрический мониторинг диеновых конъюгатов ЛПНП после добавления ионов меди к выделенному липопротеину ex vivo (Free Radio Res Commun 1989; 6:67-75). На фиг.93 показана lag-фаза процесса пероксидации ЛПНП для всех четырех групп исследования на базовом уровне, через один месяц и через семь месяцев после начала лечения. Хотя данное исследование имеет отношение к сложной среде, в которую включена структура интимы со встроенным в нее ЛПНП, в отличие от простой методики тестирования окислительной устойчивости, результаты авторов позволили предположить, что лечение с использованием пробукола в течение одного месяца обеспечивает значительно более высокую защиту против окисления ЛПНП, чем только витамины или сочетание пробукола и витаминов. Хотя описанные в литературе (Science 1984; 224:569-73) прооксидантные эффекты высоких доз поливитаминов не подтверждаются ex vivo в группе приема только витаминов, это не исключает возможности того, что такая ситуация может иметь место in vivo. Альтернативно, эффект пробукола на интерлейкин-1 и на обратный транспорт холестерина может вносить определенный вклад в данный результат.

Выявленное снижение просвета после баллонной ангиопластики, как полагают, связано с неадекватным ремоделированием сосудов в ответ на гиперплазию такни. Авторы показали с использованием метода IVUS, что пробукол проявляет свои антирестенозные эффекты у людей за счет улучшения ремоделирования сосудов после ангиопластики. В данном описании раскрываются положительные эффекты по ремоделированию сосудов пробуколом с использованием балонной ангиопластики, в качестве примера. Пробукол, первый фармакологический агент, в отношении которого была продемонстрирована способность оказывать положительный эффект на ремоделирование сосудов, или любой другой аналогичный агент, который будет описан в будущем в этом контексте, может использоваться в случае множества клинических состояний, ассоциированных с повреждением артериальной стенки. Такие состояния могут быть иметь природное происхождение или могут быть ятрогенными. Более конкретно, указанные природные состояния могут включать гипертензивные расстройства, сосудистые расстройства, поражающие коронарные сосуды, периферические артерии, церебральные артерии, легочные артерии, сосуды, которые снабжают почки и любой другой орган в брюшной полости и т.п. Ятрогенные состояния, в случае которых пробукол или другой позитивный агент ремодуляции сосудов может быть полезен, включают такие состояния, как состояние после коронарной интервенции, например после балонной ангиопластики, прямой или круговой артериэктомии, лазерной ангиопластики, состояние после проведения облучения или коронарного стентирования или после любой другой интервенции, которая ассоциирована с повреждением сосудов, которое ведет к пролиферации интимы или негативному ремоделированию сосудов (констрикции). Потенциально благоприятный эффект позитивного агента по ремоделированию сосудов не ограничивается коронарным деревом. Аналогичные повреждения сосудов в сосудистом ложе почечной, сонной, позвоночной, брыжеечной, периферической артерий также могут быть улучшены при использовании такого агента. В случае других состояний, таких как состояние после хирургического шунтирования, канал, использованный для шунтирования (вены или артерии), также будет улучшен при использовании агента ремоделирования сосудов. Такой агент может способствовать развитию (росту) трансплантата непосредственно после хирургического вмешательства и/или препятствовать его окклюзии в связи с гиперплазией интимы или процессом атеросклерозу. У пациентов с почечной недостаточностью, которые находятся на гемодиализе через артериовенозную фистулу, часто наблюдаются пролиферация интимы и прогрессирующее поражение шунта, который постепенно будет закрываться. Агент ремоделирования сосудов может быть полезен и может удлинять срок действия шунта. Состояние после трансплантации органов, при повреждении сосудов, пролиферации интимы, которые могут приводить к обструкции сосуда и повреждению трансплантата, представляют собой частую проблему, которая тоже может быть улучшена при использовании агента ремоделирования сосудов. Дополнительно, агент ремоделирования сосудов может играть определенную роль при лечении пациентов с таким состоянием, как первичная легочная гипертензия.

Таким образом, настоящее изобретение и его применение связаны не только с сосудистой системой. Область настоящего изобретения, определяемая его описанием и формулой изобретения, включает использование такого агента в случае любого состояния, при котором структура, окруженная мышечной стенкой, получит благоприятный эффект от ремоделирования ее стенки (расширения) за счет создания более крупного канала или расширенной полости.

Пробукол или другой агент, который обладает позитивными свойствами по ремоделированию сосудов, может вводиться системно или локально. Системное введение может быть осуществлено с помощью интравенозной/интраартериальной инъекции (инъекции болюсом или длительной перфузии), перорально (с использованием любых форм пероральных систем доставки), подкожно (путем инъекции, размещения, медленного высвобождения и т.п.), чрескожного введения (с помощью пластыря, крема, геля и т.п.), при наличии короткого или длительного (медленное высвобождение) профиля доставки. Система локальной доставки включает любое устройство, позволяющее локально вводить пробукол или аналогичный агент (например, катетер для локального введения, покрытый или импрегнированный стент, устройство для локальной инфузии и т.п.).

Пробукол, один или в сочетании с любым из указанных в описании лекарственных веществ и/или агентов, может использоваться в сочетании с любым из приведенных в описании устройств.

Диабет представляет собой заболевание, при котором организм не в состоянии обеспечивать достаточное количество инсулина (диабет типа 1) или не может соответствующим образом использовать произведенный инсулин (диабет типа 2). Инсулин представляет собой гормон, который необходим для превращения сахара, крахмала и других пищевых продуктов в энергию для нормальной активности или функции клеток. У здоровых индивидуумов инсулин высвобождается или секретируется из бета-клеток островков Лангерганса, расположенных в поджелудочной железе, после приема пищи и/или напитков, который посылает сигнал инсулин-чувствительным тканям в организме, например, мышцам, абсорбировать глюкозу, что снижает уровни глюкозы в крови.

Примерно от пяти до десяти процентов населения с диагностированным диабетом имеют диабет типа 1. Как вкратце указывалось выше и, как известно в медицинской практике, диабет типа 1 приводит к неспособности организма продуцировать достаточное количество или вообще какое-либо количество инсулина. В этой связи, без достаточного количества инсулина глюкоза не может поступать в клетки организма, с тем чтобы обеспечить требуемое метаболическое топливо. Оставшиеся девяносто - девяносто пять процентов населения с диагностированным диабетом имеют диабет типа 2. Как вкратце указывалось выше и как известно в медицинской практике, диабет типа 2 приводит к инсулинрезистентности, объединенной с относительным дефицитом инсулина. Инсулинрезистентность представляет собой состояние, при котором нормальные количества инсулина являются неадекватными для генерирования нормального ответа на инсулин в клетках мышц, печени и в жировых клетках организма. Инсулинрезистентность в мышечных клетках снижает потребление глюкозы и Инсулинрезистентность в клетках печени снижает запасные формы глюкозы, тогда как их объединенный эффект ведет к повышению уровня глюкозы в крови, вызывая различные неблагоприятные эффекты, включая метаболические заболевания. Инсулинрезистентность в жировых клетках приводит к гидролизу запасных триглицеридов, что повышает уровень свободных жирных кислот в крови, а это, в свою очередь, вызывает другие неблагоприятные эффекты.

Атерогенная дислипидемия, или диабетическая дислипидемия представляет собой состояние, ассоциированное с инсулинрезистентностью, которая характеризуется высокими уровнями триглицеридов, высокими уровнями липопротеинов низкой плотности и низкими уровнями липопротеинов высокой плотности. Имеющиеся данные позволяют полагать, что высокие уровни триглицеридов, высокие уровни липопротеинов низкой плотности и низкие уровни липопротеинов высокой плотности способствуют развитию атеросклероза, т.е. накоплению жира в артериальных стенках. По существу, атеросклероз начинается с повреждения внутреннего эндотелия артерий и продолжается за счет накопления бляшек, что, в свою очередь, может стимулировать клетки, составляющие артерию, продуцировать вещества, которые могут вести к дальнейшему к накоплению бляшек. Первоначальное повреждение вызывается, по меньшей мере частично, описанным выше липидным дисбалансом. Этот процесс значительно увеличивает толщину эндотелия и может постепенно развиваться до такого состояния, когда бляшка разрывается. При разрыве бляшки возникает риск образования кровяных сгустков и блокирования потока крови через пораженную артерию. Недостаточность кровотока может захватить крупный орган, такой как сердце, что вызывает инфаркт миокарда, или головной мозг, что вызывает инсульт.

В клеточной биологии рецепторы, активируемые пролифераторами пероксисом или PPAR, представляют собой группу изоформ ядерного фактора транскрипции, которые тесно связаны с клеточным метаболизмом и дифференцировкой клеток. К настоящему времени идентифицированы три типа PPAR. PPAR-альфа экспрессируется в определенных тканях, включая печень, почки, сердце, мышцы и жировую ткань. PPAR-гамма, хотя и транскрибируется с одного гена, существует в трех формах. PPAR-гамма 1 экспрессируется практически во всех тканях, включая сердце, мышцы, толстую кишку, почки, поджелудочную железу и селезенку. PPAR-гамма 2 экспрессируется в основном в жировой ткани. PPAR-гамма 3 экспрессируется в макрофагах, толстом кишечнике и белой жировой ткани. PPAR-дельта экспрессируется во множестве тканей, включая головной мозг, жировую ткань и кожу.

PPAR-гамма представляет собой целевой класс лекарственных веществ тиазолидиндионов, или TZD, применяемых в настоящее время при лечении сахарного диабета и других заболеваний, которые являются следствием инсулинрезистентности или которые ассоциированы с инсулин-резистентностью. Глитазоны, химический класс тиазолидиндионов, включающие троглитазон, пиоглитазон и розиглитазон, активируют рецепторы PPAR-гамма в тканях организма и оказывают множественные метаболические эффекты, среди которых самым известным является повышение чувствительности к инсулину; однако, глитазоны, по всей видимости, также обладают непосредственной противовоспалительной и антипролиферативной активностью в сосудистой ткани за счет активации PPAR-гамма рецепторов, локализованных в сосудистых тканях, включая эндотелиальные клетки (ЕС), гладкомышечные клетки (SMC) и воспалительные клетки.

Экспериментальные и клинические данные, накопленные за последние десятилетия, дают основания полагать, что активаторы PPAR-гамма, такие как тиазолидиндионы (сенсибилизаторы к инсулину), могут проявлять непосредственную модулирующую функцию в сосудистой сети, в дополнение к их известным и в настоящее время эффективно используемым метаболическим эффектам. PPAR-гамма экспрессируется во всех сосудистых клетках, как было вкратце указано выше, где его активаторы демонстрируют противовоспалительные и антиатерогенные свойства, что позволяет полагать, что лиганды для PPAR- гамма могут оказывать влияние на важные процессы во всех фазах атеросклероза. Так, например, тиазолидиндионы могут ингибировать образование неоинтимы за счет ингибирования клеточного цикла (G1-S) в сосудистых SMC. Тиазолидиндионы могут ингибировать образование металлопротеаз (ММР), в особенности ММР 9, которые могут вызывать эрозию восприимчивой бляшки. Тиазолидиндионы могут улучшать ток крови через сосуды. Тиазолидиндионы могут снижать воспаление за счет ингибирования молекулярной адгезии в процессе позитивной регуляции (ICAM и VCAM). Тиазолидиндионы могут также осуществлять позитивную регуляцию образования оксида азота (eNOS) в эндотелиальной клетке (ЕС). Оксид азота служит для целей предотвращения тромбоза и является вазодилататором. Тиазолидиндион может также повышать образование адипонектина жировыми клетками, который улучшает инсулиновые эффекты.

В этой связи, согласно другому репрезентативному варианту осуществления настоящего изобретения, тиазолидиндионы могут использоваться в отдельности или в сочетании с одним или несколькими агентами, включающими ингибиторы mTOR, для локализованного лечения сосудистого заболевания. Указанный репрезентативный вариант может быть особенно эффективен для лечения индивидуумов с сосудистым заболеванием, вызванным диабетом типа 2, или в случае которого диабет тип 2 внес определенный вклад. Тиазолидиндионы используются в настоящее время при лечении диабета типа 2 благодаря действию по ослаблению периферической инсулинрезистентности, что способствует снижению уровня глюкозы в крови. Этот тип лечения вовлекает системную доставку тиазолидиндионов. Однако на основании имеющихся клинических данных, которые позволяют предположить наличие непосредственного модулирующего эффекта или функции в сосудистой сети, тиазолидиндионы могут вводиться локально в значительно более сниженных дозах для лечения сосудистого заболевания, включая рестеноз и наличие восприимчивой бляшки. И в этом случае системная токсичность тиазолидиндионов, ассоциированная с введением больших и повторных доз, может быть устранена при локальном внесении низких доз.

В данном репрезентативном варианте имплантируемое медицинское устройство, такое как стент, может использоваться для доставки тиазолидиндионов непосредственно в локализованную область вблизи стента или другого имплантируемого медицинского устройства. Предпочтительно, тиазолидиндионы могут доставляться в сочетании с ингибиторами mTOR, такими как рапамицины. Рапамицины, подробно приведенные в настоящем описании, могут использоваться для эффективного лечения рестеноза. Согласно настоящему описанию, рапамицины могут вноситься на стент или другие имплантируемые устройства для локального введения. Рапамицины могут быть фиксированы на стентах в рамках множества способов, включающих непосредственное нанесение на стенты, введение их в состав резервуара или в виде смесей в полимерах с последующим нанесением на стенты. Кроме того, согласно настоящему описанию, рапамицины могут быть объединены с одним или несколькими агентами, которые действуют по тому же или другому механизму, что приводит к достижению синергического эффекта.

Локальное введение тиазолидиндионов с помощью стента или другого имплантируемого медицинского устройства приводит к достижению множества преимуществ, в сравнении с системной доставкой. Потенциальная системная токсичность тиазолидиндионов может быть устранена за счет прямого локального введения низких пролонгированных доз из стента, при поддержании терапевтического эффекта. Кроме того, тиазолидиндионы, как было показано, ингибируют образование неоинтимы за счет ингибирования клеточного цикла на G1-S фазе в гладкомышечных клетках сосудов, за счет ингибирования продукции металлопротеаз (МИР), в частности ММР-9, которые могут вызывать эрозию восприимчивой бляшки, за счет улучшения микрососудистого притока крови, снижения воспаления путем ингибирования позитивной регуляции молекулами адгезии, за счет позитивной регуляции продукции оксида азота в эндотелиальных клетках и непосредственного повышения продукции адипонектина жировыми клетками, который улучшает инсулиновые эффекты. Соответственно, сочетание ингибиторов mTOR с тиазолидиндионами при проведении локального введения будет обеспечивать синергический эффект при лечении сосудистого заболевания у пациента с диабетом типа 2.

В данном репрезентативном варианте механизм доставки двух терапевтических агентов должен быть предпочтительно разработан для целей высвобождения обоих терапевтических агентов в разные периоды времени. В предпочтительном репрезентативном варианте значительную порцию ингибитора mTOR вносят таким образом, чтобы указанный ингибитор высвобождался в течение периода времени, меньшего или равного шестидесяти дням, по описанным в настоящем изобретении причинам. Длительность высвобождения, или профиль высвобождения, может контролироваться множеством способов, включая приведенные в описании способы, например, за счет контроля концентрации агента и/или конструкции полимера, включая использование верхних покрытий и несовместимых полимеров согласно настоящему описанию. В одном репрезентативном варианте может быть разработан полимерный носитель для высвобождения ингибитора mTOR в ходе элюции ингибитора mTOR из полимерного материала, включенного в носитель. В другом альтернативном репрезентативном варианте может использоваться биодеградируемый полимерный носитель. В рамках указанного репрезентативного варианта, ингибитор mTOR высвобождается по мере разрушения полимерного материала. В еще одном альтернативном репрезентативном варианте может использоваться верхнее покрытие, включающее одинаковые или разные полимерные материалы, с достижением желательного уровня элюции.

Поскольку тиазолидиндионы действуют по иным механизмам, чем ингибиторы mTOR, их множественные терапевтические эффекты могут быть наилучшим образом использованы при разработке конструкций с оптимальными характеристиками длительности высвобождения и уровня высвобождения в сосудистых тканях. Например, уровень высвобождения тиазолидиндиона может отличаться, в случае удачной конструкции, от уровня высвобождения ингибитора mTOR. В связи с тем, что тиазолидиндионы действуют посредством модуляции клеточных функций и клеточного метаболизма, тиазолидиндионы могут оказывать благоприятный эффект при лечении сосудистого заболевания как в острой, так и в хронической фазах. Соответственно, длительность высвобождения или уровень высвобождения тиазолидиндионов должны превышать шестьдесят дней, и более предпочтительно превышать девяносто дней и еще более предпочтительно, превышать сто восемьдесят дней. Предпочтительно, чтобы значительное количество тиазолидиндионов оставалось на устройстве как можно дольше при лечении хронической фазы, так же как и острой фазы, сосудистого заболевания. И вновь указанный уровень высвобождения может быть достигнут множеством способов, включающих достижение нужной концентрации лекарственного вещества и создание соответствующих конструкций полимерного материала. Например, тиазолидиндионы и ингибитор mTOR могут быть включены в различные слои одного полимерного материала или в разные полимеры, которые наслаиваются друг на друга. В еще одном альтернативном репрезентативном варианте один или несколько терапевтических агентов могут быть фиксированы на устройстве в качестве дополнительного барьера для элюции лекарственного вещества. Так, например, гепарин или другие антитромботические агенты, могут использоваться в качестве контрольного механизма и для достижения терапевтического эффекта. Различные полимеры и агенты согласно настоящему описанию могут использоваться для создания высвобождающей конструкции, которая позволяет достичь желательных профилей высвобождения. В еще одном альтернативном репрезентативном варианте может использоваться верхнее покрытие, включающее тот же или другой полимерный материал, с целью достижения желательного уровня элюции. Альтернативно, могут использоваться несовместимые полимеры для обеспечения средств контроля уровня элюции с помощью химических и физических барьеров, подробно приведенных в настоящем описании.

На фиг.91-95 проиллюстрированы некоторые базисные репрезентативные конструкции доставки. Например, на фиг.91 показан ингибитор mTOR 9402 и тиазолидиндион 9404 в смеси, в составе одного полимерного материала в виде слоя 9406, при их фиксировании на стенте 9400 или другом медицинском устройстве посредством способов и материалов согласно настоящему описанию. На фиг.92 показан ингибитор mTOR 9502 и тиазолидиндион 9504 в составе того же полимерного материала, но в разных слоях 9506 и 9508, при фиксации на стенте 9500 или другом медицинском устройстве посредством способов и материалов согласно настоящему описанию. В рамках данного репрезентативного варианта тиазолидиндион 9504 локализован во внутреннем слое 9508, который находится под наружным слоем 9506, включающим ингибитор mTOR 9502, что способствует контролю уровня элюции тиазолидиндиона 9504. На фиг.93 проиллюстрирован ингибитор mTOR 9602 и тиазолидиндион 9604 в составе разных слоев 9606 и 9608, где каждый из слоев включает свой, отличный от другого, полимерный материал, и они фиксированы на стенте 9600 или другом медицинском устройстве посредством способов и материалов согласно настоящему описанию. И вновь, слой 9606, содержащий ингибитор mTOR, представляет собой наружный слой, что потенциально способствует контролю элюции тиазолидиндиона 9604 из внутреннего слоя 9608. На фиг.94 проиллюстрирован ингибитор mTOR 9702 и тиазолидиндион 9704 в составе того же полимерного материала, но в разных слоях 9706 и 9708, при наличии верхнего покрытия 9710 из одного или нескольких дополнительных агентов или с включением другого полимерного материала при фиксации на стенте 9700 или другом медицинском устройстве с помощью способов и материалов согласно настоящему описанию. Верхнее покрытие 9710 может выполнять множество функций, включающих контроль элюции, защиту лекарственного вещества, уровень доставки и/или терапевтическое действие. Верхнее покрытие 9710 может включать любой биосовместимый материал или терапевтический агент. На фиг.95 проиллюстрированы ингибитор mTOR 9802 и тиазолидиндион 9804 в составе разных слоев 9806 и 9808, включающих разные полимеры, при наличии верхнего покрытия из одного или нескольких дополнительных агентов, или с включением другого полимерного материала 9810, при фиксации на стенте 9800 или другом медицинском устройстве с помощью способов и материалов согласно настоящему описанию. Важно отметить, что приведенные описания являются лишь иллюстративными вариантами множества возможных конфигураций.

Конструкция имплантируемого медицинского устройства с покрытием, которое позволяет элюировать терапевтическое вещество, агент и/или соединение, требует достижения баланса многих конструкторских факторов. Например, добавление покрытия к имплантируемому медицинскому устройству меняет профиль устройства, что, в свою очередь, оказывает влияние на устройство доставки. Более конкретно, добавление покрытия на стент повышает диаметр стента, что, в свою очередь, затрудняет доставку. Соответственно, может быть предпочтительно минимизировать толщину покрытия при повышении концентрации терапевтического вещества, агента и/или соединения. Повышение концентрации терапевтического вещества, агента и/или соединения может повысить уровень его элюции в окружающую ткань или кровоток. Повышение уровня элюции может, в свою очередь, раньше времени снизить содержание лекарственного вещества, агента и/или соединения. Соответственно, при использовании различных конструкций согласно настоящему описанию, может быть достигнут баланс, приводящий к соответствующему профилю высвобождения терапевтического вещества. Указанные принципы применимы также к такой конструкции медицинского устройства, которая позволяет элюировать множество лекарственных веществ, включая сочетания тиазолидиндиона и ингибитора mTOR. Дополнительно, имеются другие факторы, которые следует учитывать при разработке такого устройства, включающие сочетание лекарственных веществ, в том числе, потенциальные взаимодействия лекарственное вещество лекарственное вещество, стабильность лекарственного вещества и т.п.

Используемые конкретные один или несколько полимеров, определяются конкретным природным материалом, на который их следует фиксировать. Кроме того, конкретное лекарственное вещество, агент и/или соединение также влияют на выбор одного или нескольких полимеров.

Концентрация ингибитора mTOR, сиролимуса описывается подробно в настоящем изобретении. В типичном случае, в стандартном стенте длиной восемнадцать миллиметров количество сиролимуса составляет от примерно пятидесяти до примерно ста пятидесяти микрограммов. В случае тиаозолидиндиона желательное для внесения на стандартный стент длиной восемнадцать миллиметров количество находится в диапазоне от пятидесяти до примерно одного микрограмм. Большие количества также могут использоваться, в зависимости от множества факторов, включающих общий размер устройства и его способность к доставке. Кроме того, большие количества могут вводиться локально с использованием других устройств, таких как перфузионные катетеры согласно настоящему описанию.

Стент может также включать любую подходящую складчатую структуру, в том числе баллонные расширяемые стенты, выполненные из нержавеющей стали или других сплавов металлов, таких как сплавы кобальта-хрома, и/или саморасширяющиеся стенты, выполненные из нитинола или других сплавов металла с эффектом памяти формы. Альтернативно, стент может быть изготовлен из биодеградируемого сплава металлов на основе магния или железа. Альтернативно, стент может быть выполнен из материалов, отличных от металлов, таких как керамика и/или полимеры, которые могут быть также биодеградируемыми. Биодеградируемый стент может служить в качестве временной каркасной структуры, которая будет постепенно растворяться в течение периода времени от нескольких дней или нескольких недель до нескольких месяцев или лет. Стент может быть установлен на катетере и может доставляться чрескожно по просвету кровеносного сосуда в место расположения поражения.

Несмотря на то, что настоящее изобретение было показано и описано в рамках наиболее значимых и предпочтительных для практического осуществления вариантов, очевидно, что могут использоваться вариации относительно конкретных конструкций и способов, описанных и приведенных в настоящей заявке, которые будут очевидны специалистам в данной области и использование которых соответствует принципам и области настоящего изобретения. Настоящее изобретение не ограничивается конкретными конструкциями, приведенными и описанными в нем, но охватывает все модификации, которые входят в область прилагаемой формулы изобретения.

Изобретение относится к медицинским устройствам, в частности к имплантируемым устройствам для лечения сосудистого заболевания у пациентов с диабетом типа 2. Устройство содержит внутрипросветную каркасную структуру и первый и второй агенты в сочетании, совместно связанные с внутрипросветной каркасной структурой. Первый и второй агенты включены в полимерные матрицы для контролируемого высвобождения в течение различных периодов времени и непосредственно в ткань, окружающую внутрипросветное устройство. Первый агент, представляющий собой ингибитор mTOR, предназначен для ингибирования локального рестеноза. Устройство выполнено так, что значительная часть ингибитора mTOR высвобождается в течение первого периода времени, меньшего или равного шестидесяти дням. Второй агент, представляющий собой сенсибилизатор к инсулину, предназначен для улучшения множества функций клеток сосудов вблизи внутрипросветного устройства. Устройство выполнено так, что терапевтически эффективная часть сенсибилизатора к инсулину высвобождается в течение второго периода времени, который длится более ста восьмидесяти дней. Устройство обеспечивает возможность лечения острых и хронических проявлений сосудистого заболевания у пациентов с диабетом типа 2. 6 з.п. ф-лы, 13 табл., 95 ил.

1. Имплантируемое медицинское устройство, содержащее внутрипросветную каркасную структуру и первый и второй агенты в сочетании, совместно связанные с внутрипросветной каркасной структурой, для лечения сосудистого заболевания у пациентов с диабетом типа 2, где первый агент, представляющий собой ингибитор mTOR, предназначен для ингибирования локального рестеноза, и где значительная часть ингибитора mTOR высвобождается в течение первого периода времени, меньшего или равного шестидесяти дням, и где второй агент, представляющий собой сенсибилизатор к инсулину, предназначен для улучшения множества функций клеток сосудов вблизи внутрипросветного устройства, где терапевтически эффективная часть сенсибилизатора к инсулину предназначена для высвобождения в течение второго периода времени, где второй период времени длится более ста восьмидесяти дней для лечения острых и хронических аспектов сосудистого заболевания, где первый и второй агенты включены в полимерные матрицы для контролируемого высвобождения в течение различных периодов времени и непосредственно в ткань, окружающую внутрипросветное устройство.

2. Имплантируемое медицинское устройство по п.1, где внутрипросветное устройство включает стент.

3. Имплантируемое медицинское устройство по п.1, где сенсибилизатор к инсулину включает тиазолидиндионы.

4. Имплантируемое медицинское устройство по п.3, где тиазолидиндионы включают глитазоны.

5. Имплантируемое медицинское устройство по п.4, где глитазоны включают троглитазон.

6. Имплантируемое медицинское устройство по п.4, где глитазоны включают пиоглитазон.

7. Имплантируемое медицинское устройство по п.4, где глитазоны включают розиглитазон.