УСТРОЙСТВО ДЛЯ ЛОКАЛЬНОЙ И/ИЛИ РЕГИОНАРНОЙ ДОСТАВКИ С ПРИМЕНЕНИЕМ ЖИДКИХ СОСТАВОВ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ Российский патент 2016 года по МПК A61M1/12 A61M5/00 A61K31/337 A61P9/10 

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

Настоящая заявка является частичным продолжением заявки на патент US № 10/813965, поданной 31 марта 2004 г., и US № 10/858954, поданной 2 июня 2004 г., содержание которых включено в настоящую заявку путем ссылки.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к локальному и/или регионарному введению терапевтически активных веществ и/или комбинаций терапевтически активных веществ и, в частности, к эндолюминальным медицинским устройствам для локальной и/или регионарной доставки терапевтически активных веществ и/или комбинаций терапевтически активных веществ для предотвращения и лечения сосудистого заболевания.

2. Обсуждение предшествующего уровня техники

Многие лица страдают заболеванием органов кровообращения, обусловленным нарастающей закупоркой кровеносных сосудов, которые снабжают кровью сердце и другие основные органы. Более тяжелая закупорка кровеносных сосудов у подобных лиц часто приводит к гипертензии, ишемическому нарушению, инсульту или инфаркту миокарда. Атеросклеротические патологические изменения, которые ограничивают или закупоривают коронарный кровоток, являются основной причиной коронарной болезни. Чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика является медицинской процедурой, целью которой является усиление кровотока по артерии. Чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика является преобладающим способом лечения стеноза коронарных сосудов. Возрастающее применение данной операции связано со сравнительно высокой частотой ее благоприятных исходов и ее минимальной инвазивностью по сравнению с операцией коронарного шунтирования. Ограничение, связанное с чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластикой, состоит в резком закупоривании сосуда, которое может случиться немедленно после операции, и рестенозе, который развивается постепенно после операции. Кроме того, рестеноз является хронической проблемой для пациентов, которым сделано обходное шунтирование подкожной вены ноги. Как представляется, механизм острой окклюзии включает в себя несколько факторов и может быть следствием повторного свертывания сосуда с вытекающей закупоркой артерии и/или отложением тромбоцитов и фибрина вдоль поврежденного участка длины кровеносного сосуда с недавно восстанновленным просветом.

Рестеноз после чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики является более постепенным процессом, побуждаемым повреждением сосуда. Каждый из многочисленных процессов, включая тромбоз, воспаление, фактор роста и выброс цитокина, пролиферацию клеток, миграцию клеток и синтез внеклеточного матрикса, вносит свой вклад в процесс рестеноза.

Хотя точный механизм рестеноза не совсем понятен, общие аспекты процесса рестеноза выявлены. В нормальной артериальной стенке гладкомышечные клетки пролиферируют с небольшой скоростью приблизительно менее чем 0,1% в сутки. Гладкомышечные клетки в стенках сосуда имеют сократительный фенотип, отличающийся тем, что от 80 до 90% цитоплазматического объема клетки занято сократительным аппаратом. Эндоплазматическая сеть, тельца Гольджи и свободные рибосомы немногочисленны и расположены в перинуклеарном пространстве. Внеклеточный матрикс окружает гладкомышечные клетки и изобилует гепариноподобными гликозиламиногликанами, которые, как полагают, ответственны за поддержание сократительного фенотипического состояния гладкомышечных клеток (Campbell and Campbell, 1985).

После расширения под давлением внутрикоронарного баллонного катетера во время ангиопластики, гладкомышечные клетки и эндотелиальные клетки внутри сосудистой стенки становятся поврежденными, что запускает тромботическую и воспалительную реакции. Клеточные факторы роста, например, тромбоцитарный фактор роста, основной фактор роста фибробластов, фактор роста эпидермиса, тромбин и т.п., выделяемые из тромбоцитов, внедряющихся макрофагов и/или лейкоцитов, или непосредственно из гладкомышечных клеток, вызывают пролиферативную и миграционную реакцию в медиальных гладкомышечных клетках. Эти клетки претерпевают переход от сократительного фенотипа к синтетическому фенотипу, отличающемуся присутствием только немногих сократительных пучков волокон, обширной гранулярной эндоплазматической сети, тельцами Гольджи и свободными рибосомами. Пролиферация/миграция обычно начинаются в течение от одних до двух суток после повреждения и достигают максимума через несколько суток (Campbell and Campbell, 1987; Clowes and Schwartz, 1985).

Дочерние клетки мигрируют в интимальный слой артериальной гладкой мышцы и продолжают пролиферировать и секретировать значительные количества белков внеклеточного матрикса. Пролиферация, миграция и синтез внеклеточного матрикса продолжаются, пока поврежденный эндотелиальный слой не восстанавливается, и, с этого момента, пролиферация замедляется внутри интимы, обычно, в течение от семи до четырнадцати суток после повреждения. Вновь образованная ткань называется неоинтимой. Дальнейшее сужение сосудов, которое происходит в следующий период от трех до шести месяцев, вызвано, в основном, негативной или стенозирующей перестройкой.

Одновременно с локальными пролиферацией и миграцией, к месту повреждения сосудов прилипают клетки воспаления. В течение от трех до семи суток после повреждения, клетки воспаления мигрировали в более глубокие слои стенки сосуда. При моделировании на животных с использованием либо повреждения баллоном, либо имплантации стента, клетки воспаления могут удерживаться в месте повреждения сосудов в течение, по меньшей мере, тридцати суток (Tanaka et al., 1993; Edelman et al., 1998). Поэтому клетки воспаления присутствуют и могут вносить вклад как в острую, так и в хроническую фазы рестеноза.

Многие вещества изучены в аспекте предполагаемого антипролиферативного действия при рестенозе и показали некоторую активность на экспериментальных животных моделях. Некоторые из веществ, которые, как показано, успешно замедляют распространение интимальной гиперплазии на животных моделях, включают в себя: гепарин и гепариновые фрагменты (Clowes, A.W. and Karnovsky M., Nature 265: 25-26, 1977; Guyton, J.R. et al., Circ. Res., 46: 625-634, 1980; Clowes, A.W. and Clowes, M.M, Lab. Invest. 52: 611-616, 1985; Clowes, A.W. and Clowes, M.M., Circ. Res. 58: 839-845, 1986; Majesky et al., Circ. Res. 61: 296-300, 1987; Snow et al., Am. J. Pathol. 137: 313-330, 1990; Okada, T. et al., Neurosurgery 25: 92-98, 1989), колхицин (Currier, J.W. et al., Circ. 80: 11-66, 1989), таксол (Sollot, S.J. et al., J. Clin. Invest. 95: 1869-1876, 1995), ингибиторы ангиотензин-конвертирующего фермента (ACE) (Powell, J.S. et al., Science, 245: 186-188, 1989), ангиопептин (Lundergan, C.F. et al., Am. J. Cardiol. 17 (Suppl. B):132B-136B, 1991), циклоспорин A (Jonasson, L. et al., Proc. Natl., Acad. Sci, 85: 2303, 1988), козьи антикроличьи антитела к PDGF (тромбоцитарному фактору роста) (Ferns, G.A.A., et al., Science 253: 1129-1132, 1991), тербинафин (Nemecek, G.M. et al., J. Pharmacol. Exp. Thera. 248: 1167-1174, 1989), трапидил (Liu, M.W. et al., Circ. 81: 1089-1093, 1990), траниласт (Fukuyama. J. et at., Eur. J. Pharmacol. 318: 327-332, 1996), интерферон гамма (Hansson, G.K. and Holm, J., Circ. 84: 1266-1272, 1991), рапамицин (Marx, S.O. et al., Circ. Res. 76: 412-417, 1995), стероиды (Colburn, M.D. et al., J. Vasc. Surg. 15: 510-518, 1992), см. также (Berk, B.C. et al., J. Am. Coll. Cardiol. 17: 111B-117B, 1991), ионизирующее излучение (Weinberger, J. et al., Int. J. Rad. Onc. Biol. Phys. 36: 767-775, 1996), слитые токсины (Farb, A. et al., Circ. Res. 80: 542-550, 1997), антисмысловые олигонуклеотиды (Simons, M. et al., Nature 359: 67-70, 1992) и генные вектора (Chang, M.W. et al., J. Clin. Invest. 96: 2260-2268, 1995). Антипролиферативное действие на гладкомышечные клетки показано in vitro для многих из данных веществ, включая гепарин и гепариновые конъюгаты, таксол, траниласт, колхицин, ингибиторы ACE, слитые токсины, антисмысловые олигонуклеотиды, рапамицин и ионизирующее излучение. Следовательно, вещества с различающимися механизмами ингибирования гладкомышечных клеток могут находить лечебное применение при ослаблении интимальной гиперплазии.

Однако, в противоположность животным моделям, попытки предотвращения рестеноза у людей, которым сделана ангиопластика, с помощью системных фармакологических активных веществ были до сих пор безуспешными. Ни аспирин-дипиридамол, ни тиклопидин, ни антикоагулянтная терапия (в острых случаях, гепарином, в хронических случаях, варфарином, гирудином или гирулогом), ни антагонисты рецепторов тромбоксана, ни стероиды не оказались эффективными средствами предотвращения рестеноза, хотя ингибиторы тромбоцитов эффективно предотвращали острую реокклюзию после ангиопластики (Mak and Topol, 1997; Lang et al., 1991; Popma et al., 1991). Антагонист GP II_b/III_a рецепторов тромбоцитов, Reopro^®, все еще находится в стадии исследования, но Reopro^® не показал точно определенных результатов в отношении ослабления рестеноза после ангиопластики и стентирования. Другие вещества, которые также оказались бесполезными в отношении ослабления рестеноза, включают в себя антагонисты кальциевых каналов, простациклин-подобные вещества, ингиторы ангиотензин-конвертирующего фермента, антагонисты рецепторов серотонина и антипролиферативные вещества. Однако данные вещества требуется давать системно, и достижение терапевтически эффективной дозы невозможно; антипролиферативные (или анти-рестенозные) концентрации могут превосходить известные токсичные концентрации данных веществ, так что невозможно достичь уровней, достаточных для создания гладкомышечного ингибирования (Mak and Topol, 1997; Lang et al., 1991; Popma et al., 1991).

Дополнительные клинические испытания, в ходе которых исследована эффективность предотвращения рестеноза с использованием диетической добавки рыбьего жира или снижающих холестерин веществ, показали либо противоречивые, либо отрицательные результаты, так что в клинической практике пока еще нет фармакологических веществ для предотвращения рестеноза после ангиопластики (Mak and Topol, 1997; Franklin and Faxon, 1993: Serruys, P.W. et al., 1993). Недавние наблюдения предполагают, что антилипидное/антиоксидантное вещество, пробукол, может быть полезным для предотвращения рестеноза, но работа нуждается в подтверждении (Tardif et al., 1997; Yokoi, et al., 1997). Пробукол в настоящее время не одобрен для применения в Соединенных Штатах и тридцатисуточный период подготовки к лечению препятствовал бы его применению в экстренной ангиопластике. Кроме того, применение ионизирующего излучения представлялось очень перспективным в отношении ослабления или предотвращения рестеноза после ангиопластики у пациентов со стентами (Teirstein et al., 1997). Однако в настоящее время, наиболее эффективными лечебными процедурами после рестеноза являются повторные ангиопластика, атерэктомия или обходное шунтирование коронарной артерии, поскольку в настоящее время ни одно терапевтическое активное вещество не имеет одобрения Управления по контролю за продуктами и лекарствами для применения с целью предотвращения рестеноза после ангиопластики.

В отличие от системной фармакологической терапии, стенты оказались полезными для значительного ослабления рестеноза. Обычно стенты представляют собой расширяемые баллоном разрезные металлические трубки (обычно, но без ограничения, из нержавеющей стали), которые, при расширении внутри просвета подвергнутой ангиопластике коронарной артерии, обеспечивают конструктивную опору путем жесткого поддержки артериальной стенки. Данная опора помогает поддерживать открытое состояние просвета сосуда. В ходе двух рандомизированных клинических испытаний, стенты повышали благоприятные результаты при ангиографии после чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики посредством увеличения минимального диаметра просвета и ослабления, но не исключения, появления рестеноза через шесть месяцев (Serruys et al., 1994; Fischman et al., 1994).

Кроме того, представляется, что гепариновое покрытие стентов дает дополнительное преимущество ослабления подострого тромбоза после имплантации стента (Serruys et al., 1996). Следовательно, как показано, долговременное механическое расширение стенозированной коронарной артерии посредством стента обеспечивает, до некоторой степени, предотвращение рестеноза, и покрытие стента гепарином продемонстрировало как осуществимость, так и клиническую пользу локальной доставки лекарств в место поврежденной ткани.

Как изложено выше, применение покрытых гепарином стентов демонстрирует осуществимость и клиническую пользу локальной доставки лекарств; однако способ, с использованием которого конкретное лекарство или комбинацию лекарств присоединяют к устройству для локальной доставки, будет влиять на эффективность лечения данного типа. Например, процессы и материалы, используемые для присоединения лекарства/комбинаций лекарств к устройству для локальной доставки, не должны мешать действию лекарства или комбинаций лекарств. Кроме того, используемые процессы и материалы должны быть биосовместимыми и должны удерживать лекарство или комбинации лекарств на устройстве для локальной доставки во время доставки и в течение заданного периода времени. Например, стирание лекарства или комбинации лекарств во время доставки устройства для локальной доставки, в принципе, может привести к невыполнению устройством его функций.

Соответственно, существует потребность в лекарстве/комбинациях лекарств и соответствующих устройствах для локальной доставки для предотвращения и лечения повреждения сосудов, вызывающего утолщение интимального слоя, которое либо вызвано биологически, например, атеросклерозом, либо вызвано механически, например, в результате чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики. Кроме того, существует потребность удерживания лекарства/комбинаций лекарств на устройстве для локальной доставки во время его доставки и постановки, а также обеспечения того, чтобы лекарство/комбинация лекарств высвобождались в лечебных дозах в течение заданного периода времени.

Множество стентовых покрытий и композиций предложено для предотвращения и лечения повреждения, вызывающего утолщение интимального слоя. Покрытия могут быть сами по себе способны ослаблять раздражение, которое оказывает стент на поврежденную стенку просвета и тем самым ослаблять склонность к тромбозу или рестенозу. В альтернативном варианте, покрытие может доставлять в просвет фармакологическое/терапевтическое вещество или лекарство, которое ослабляет пролиферацию гладкомышечной ткани или рестеноз. Механизм для доставки вещества состоит в диффузии вещества либо сквозь блок-полимер, либо через поры, которые созданы в структуре полимера, либо посредством разрушения биоразлагаемого покрытия.

Сообщалось о биорассасывающихся и биостабильных композициях в качестве покрытий для стентов. Данные покрытия были, в общем, полимерными покрытиями, которые либо инкапсулируют фармакологическое/терапевтическое активное вещество или лекарство, например, рапамицин, таксол и т.п., либо прикрепляют подобное вещество к поверхности, например, в случае покрытых гепарином стентов. Данные покрытия наносят на стент множеством способов, включая, но без ограничения, технологии окунания, напыления или центрифугирования.

Представляется, что целесообразно создать покрытия для имплантируемых медицинских устройств, которые будут ослаблять тромбоз, рестеноз или другие нежелательные реакции, которые могут включать в себя, но не обязательно, применение фармакологических или терапевтических активных веществ или лекарств для достижения подобных результатов, и которые обладают физическими и механическими свойствами, пригодными для применения в подобных устройствах, даже когда на подобные устройства с покрытиями действуют относительно низкие максимальные температуры. Полагают также, что полезно было бы создать имплантируемые медицинские устройства в комбинации с различными лекарствами, активными веществами и/или соединениями, которые лечат заболевание и минимизируют или, по существу, исключают реакцию живых организмов на имплантацию медицинского устройства. В некоторых обстоятельствах, возможно, полезно было бы создание имплантируемых медицинских устройств в комбинации с различными лекарствами, активными веществами и/или соединениями, которые стимулируют заживление раны и эндотелиализацию медицинского устройства.

Представляется также целесообразным создание устройств для доставки, которые обеспечивают доставку имплантируемых медицинских устройств с покрытиями, без отрицательного воздействия на покрытие или само медицинское устройство. Кроме того, подобные устройства для доставки должны снабжать врача средством для удобной и точной постановки медицинского устройства в намеченной зоне.

Представляется также целесообразным создание покрытий для имплантируемых медицинских устройств, которые допускают точный контроль скорости элюирования лекарств, активных веществ и/или соединений из имплантируемых медицинских устройств.

Представляется также целесообразным создание устройств для доставки, которые предусматривают высвобождение, по меньшей мере, одного активного вещества, которое использует разные молекулярные механизмы воздействия на пролиферацию клеток.

Представляется также целесообразным создание устройств для доставки, которые предусматривают регионарное введение, по меньшей мере, одного активного вещества для лечения атеросклеротических бляшек.

Другим типом сердечно-сосудистого заболевания, вызывающего серьезное беспокойство, является атеросклероз. Атеросклероз выражается в утолщении и затвердении артерий и, как полагают, в общем, обусловлен постепенным накоплением жировых веществ, например, холестерина, клеток воспаления, продуктов жизнедеятельности клеток, кальция и другие веществ во внутренней выстилке или интиме артерий. Накопление данных раздражающих веществ может, в свою очередь, стимулировать клетки на стенках заинтересованных артерий к выработке дополнительных веществ, которые вызывают дополнительное накопление клеток, приводящее к развитию патологического изменения. Данное накопление или патологическое изменение получило общее наименование бляшек.

Недавние исследования привели к изменению понимания атеросклероза и вскрыли другую серьезную сосудистую проблему, еще не рассмотренную в достаточной мере. Ученые теоретически полагали, что, по меньшей мере, какое-то коронарное заболевание является воспалительным процессом, в ходе которого воспаление вызывает дестабилизацию и отрыв бляшек. Упомянутая воспаленная бляшка известна как атеросклеротическая уязвимая бляшка.

Уязвимая бляшка состоит из насыщенной липидами сердцевины, покрытой тонким слоем гладкомышечных клеток. Данные уязвимые бляшки имеют склонность к отрыву и разрушению и могут вызывать значительные инфаркты, если тонкий клеточный слой отрывается или изъязвляется. Когда клетки воспаления разрушаются или отрываются, липидная сердцевина приходит в контакт с кровотоком, с формированием тромбов в артерии. Данные тромбы могут быстро расти и закупоривать артерию или отделяться и двигаться с потоком, что приводит к эмболическим инсультам, нестабильной стенокардии, инфаркту миокарда, и/или внезапной смерти. Фактически, некоторые недавние исследования натолкнули на предположение, что отрыв бляшек может быть механизмом запуска от 60 до 70% всех фатальных инфарктов миокарда. Дополнительное описание уязвимых бляшек можно найти в патенте US № 5924997, выданном Кэмбеллу (Campbell) и патенте US № 6245026, выданном Кэмбеллу с соавторами (Campbell et al.).

Способы, применявшиеся прежде для обнаружения атеросклероза, нуждались в диагностических инструментах для визуализации и идентификации уязвимых бляшек у кардиологических больных. Однако сейчас в стадии разработки находятся новые диагностические технологии для идентификации местоположения уязвимых бляшек в коронарных артериях. Данные новые устройства применяют усовершенствованную магнитно-резонансную визуализацию (MRI), тепловые датчики, которые измеряют температуру артериальной стенки в предположении, что воспалительный процесс выделяет тепло, датчики упругости, внутрисосудистую ультразвуковую визуализацию, оптическую когерентную томографию (OCT), контрастные вещества и свет ближней инфракрасной и инфракрасной областей спектра. Однако в настоящее время еще не ясно, как лечить упомянутые поражения уязвимыми бляшками, после того, как они обнаружены.

Лечение уязвимых бляшек с помощью баллонной ангиопластики с последующим традиционным стентированием давало бы менее чем удовлетворительные результаты. Баллонная ангиопластика, сама по себе, может отрывать уязвимые бляшки, с обнажением подлежащих новых тканевых клеток, коллагена или поврежденного эндотелия в контакт с кровотоком. Такое состояние приводит, в конечном счете, к образованию тромбов или сгустков крови, которые могут частично или полностью закупоривать сосуд. Кроме того, хотя, обнаженные или непокрытые стенты будут вызывать неоинтимальную гиперплазию, которая будет обеспечивать защитную оболочку над уязвимыми бляшками, все же рестеноз остается основной проблемой, которая может создавать больший риск для пациента, чем исходные уязвимые бляшки.

Соответственно, полезно было бы создать элюирующий лекарство стент или другое медицинское устройство, которые эффективно справлялись бы с уязвимыми бляшками и связанными сердечно-сосудистыми заболеваниями, например, рестенозом, аневризмой брюшной аорты и инсультом.

Диабет является заболеванием, при котором организм не вырабатывает достаточно инсулина (диабет типа 1) или не способен правильно использовать инсулин, который он вырабатывает (диабет типа 2). Инсулин является гормоном, который необходим для превращения сахара, крахмалов и других пищевых продуктов в энергию для нормальной деятельности или функционирования клеток. У здоровых людей инсулин высвобождается или выделяется из бета-клеток островков Лангерганса, расположенных в поджелудочной железе, после приема пищи и/или напитка, и сигнализирует тканям организма, чувствительным к инсулину, например, мышцам, чтобы те поглощали глюкозу и, тем самым, снижали уровни глюкозы в крови.

Приблизительно от 5 до 10% населения, которому поставлен диагноз диабета, имеют диабет типа 1. Как кратко описано выше и известно в медицине, диабет типа 1 обусловлен неспособностью организма вырабатывать достаточное или вообще хотя бы какое-то количество инсулина. Поэтому, без достаточного количества инсулина, глюкоза не может попадать в клетки организма, чтобы обеспечивать необходимое метаболическое топливо. Остальные 90-95% населения, которому поставлен диагноз диабета, имеют диабет типа 2. Как кратко описано выше и известно в медицине, диабет типа 2 обусловлен резистентностью к инсулину, сочетающейся с относительным дефицитом инсулина. Резистентность к инсулину является заболеванием, при котором нормальных концентраций инсулина не достаточно для создания нормального отклика мышечных клеток, клеток печени и липоцитов в организме. Резистентность к инсулину в мышечных клетках замедляет усвоение глюкозы, и резистентность к инсулину в клетках печени ослабляет запасание глюкозы, при совместном эффекте, приводящем к повышению уровней глюкозы крови, что имеет следствием различные вредные действия, включая метаболические заболевания. Резистентность к инсулину в липоцитах приводит к гидролизу запасенных триглицеридов, в результате чего повышаются уровни свободных жирных кислот в крови, что, в свою очередь, вызывает другие вредные последствия.

Атерогенная дислипидемия или диабетическая дислипидемия является заболеванием, которое связано с резистентностью к инсулину и характеризуется высокими уровнями триглицеридов, высокими уровнями липопротеинов низкой плотности и низкими уровнями липопротеинов высокой плотности. Известные данные наводят на мысль, что высокие уровни триглицеридов, высокие уровни липопротеинов низкой плотности и низкие уровни липопротеинов высокой плотности способствуют развитию атеросклероза, т.е. накоплению жировых отложений в стенках артерий. По существу, атеросклероз начинается с повреждения внутреннего слоя или эндотелия артерии и продолжается бляшкообразованием, что, в свою очередь, может стимулировать клетки, которые образуют артерию, продуцировать вещества, которые могут приводить к дальнейшему бляшкообразованию. Первоначальное повреждение, по меньшей мере, частично вызывается вышеописанным нарушением липидного баланса. Данный процесс значительно увеличивает толщину эндотелия и может, в конечном счете, развиваться до момента, когда происходит отрыв образованной бляшки. После того, как бляшка отрывается, существует вероятность, что могут сформироваться сгустки крови и заблокировать кровоток по пораженной болезнью артерии. Недостаточным может оказаться кровоток в главный орган, например сердце, что вызывает инфаркт миокарда, или в мозг, что вызывает инсульт.

Соответственно, полезно было бы создать элюирующий лекарство стент или другое медицинское устройство, которые эффективно лечили бы сосудистое заболевание пациентов с диабетом типа 2.

Независимо от состояния заболевания и медицинских устройств, используемых для локальной и/или регионарной доставки терапевтически активного веществ и/или активных веществ, терапевтически активное вещество и/или активные вещества, предпочтительно, должны доставляться с высокой точностью с правильной терапевтической дозировкой, в течение правильного времени дозирования и с правильной скоростью дозирования. Кроме того, терапевтически активное вещество и/или активные вещества, медицинское устройство и носитель или матрицы должны быть выполнены, предпочтительно, в как можно более биосовместимом виде. Биосовместимость снижает вероятность реакции организма на введение медицинского устройства.

Соответственно, полезно было бы создать элюирующий лекарство стент или любое другое элюирующее лекарство медицинское устройство, которые обеспечивали бы вышеописанные положительные свойства, при одновременном сведении к минимуму возможных реакций. Кроме того, полезно было бы создание элюирующего лекарство медицинского устройства, которое можно было бы временно устанавливать в теле для доставки лекарства и затем извлекать, чтобы тем самым оставлять одно только лекарство в намеченной ткани для усвоения.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Устройство для локальной и/или регионарной доставки, с применением жидких составов терапевтически активных веществ в соответствии с настоящим изобретением можно применять для устранения вышеописанных недостатков.

Лекарства, активные вещества или соединения могут быть присоединены к любому числу медицинских устройств для лечения различных заболеваний. Лекарства, активные вещества или соединения можно также присоединять для минимизации или, по существу, исключения реакции биологического организма на введение медицинского устройства, используемого для лечения отдельного болезненного состояния. Например, можно вводить стенты для раскрытия коронарных артерий или других просветов в теле, например, желчных протоков. Введение упомянутых стентов вызывает эффект пролиферации гладкомышечных клеток, а также их воспаление. Соответственно, стенты можно покрывать лекарствами, активными веществами или соединениями против упомянутых реакций. Анастомотические устройства, широко применяемые при некоторых видах хирургических вмешательств, также могут вызывать эффект пролиферации гладкомышечных клеток, а также воспаление. Стенты - графты и системы, использующие стенты - графты, например, системы шунтирования аневризмы, можно покрывать лекарствами, активными веществами и/или соединениями, которые предотвращают вредные последствия, вызываемые введением упомянутых устройств, а также способствуют заживлению и инкорпорированию. Поэтому устройства можно также покрывать лекарствами, активными веществами или соединениями против упомянутых реакций. Кроме того, такие устройства, как системы шунтирования аневризмы, можно покрывать лекарствами, активными веществами и/или соединениями, которые стимулировали бы заживление и эндотелиализацию и тем самым снижали бы риск эндоподтеканий или других сходных явлений. Кроме того, возможно применение баллонов и аналогичных устройств с лекарственным покрытием для доставки, по меньшей мере, одного лекарства в конкретную зону, и, после этого, с извлечением их из тела.

Настоящее изобретение относится к баллонам или другим надувным или расширяемым устройствам, которые можно временно установить в тело для доставки терапевтически активного вещества и/или комбинации терапевтически активных веществ и затем извлечь. Терапевтически активные вещества содержат жидкие составы таксанов. Устройство доставки данного типа может быть полезно, в частности, в сосудистой сети, когда стенты могут быть непригодны, например, в крупных периферических сосудах сердечнососудистой системы.

Во время применения, баллоны или другие надувные или расширяемые устройства можно покрывать, по меньшей мере, одним жидким составом терапевтически активных веществ и доставлять к месту лечения. Операция надувания или расширения будет принудительно внедрять терапевтически активные вещества в окружающую ткань. Устройство можно удерживать на месте в течение периода времени от 10 сек до приблизительно 5 мин, в зависимости от местоположения. При применении в сердце, требуется выдерживать более короткие отрезки времени по сравнению с другими областями, например, ногой.

Настоящее изобретение относится к устройству для доставки лекарств. Устройство для доставки лекарств содержит расширяемый элемент, имеющий внешнюю поверхность и выполненный так, что внешняя поверхность контактирует с окружающей тканью, когда расширяемый элемент расширяется, и жидкий состав терапевтически активного вещества, присоединенный к внешней поверхности расширяемого элемента и выполненный для высвобождения в окружающую ткань, когда внешняя поверхность расширяемого элемента контактирует с окружающей тканью, при этом жидкий состав содержит таксан в фармакологически эффективной дозировке, этанол в остаточной концентрации от приблизительно 0,5% по массе до приблизительно 2% по массе, полиэтиленгликоль в диапазоне концентраций от приблизительно 25% по массе до приблизительно 50% по массе, витамин Е TPGS в количестве от приблизительно 3,75% по массе до приблизительно 7,5% по массе и воду в диапазоне концентраций от приблизительно 1% по массе до приблизительно 70% по массе, причем жидкий состав содержит окончательный раствор таксана в диапазоне концентраций от приблизительно 0,05 мг/мл до приблизительно 15 мг/мл.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Вышеописанные и другие признаки и преимущества изобретения очевидны из нижеприведенного подробного описания предпочтительных вариантов осуществления изобретения, представленных на прилагаемых чертежах.

Фигура 1 - вид отрезка длины стента (концы не показаны) перед расширением, где показаны внешняя поверхность стента и характерный полосчатый узор.

Фигура 2 - вид в перспективе отрезка длины стента, показанного на фигуре 1, содержащего емкости в соответствии с настоящим изобретением.

Фигура 3 - график, показывающий временную зависимость доли лекарства, высвобожденного из покрытий в соответствии с настоящим изобретением, по которым не нанесено покрывающего слоя.

Фигура 4 - график, показывающий временную зависимость доли лекарства, высвобожденного из покрытий в соответствии с настоящим изобретением, содержащих нанесенный по ним покрывающий слой.

Фигура 5 - график, показывающий временную зависимость доли лекарства, высвобожденного из покрытий в соответствии с настоящим изобретением, по которым не нанесен покрывающий слой.

Фигура 6 - график, показывающий кинетику высвобождения стентом рапамицина in vivo из поли(VDF (винилиденфторида)/HFP (гексафторпропилена)).

Фигура 7 - сечение полоски стента, показанного на фигуре 1, с содержанием на полоске лекарственных покрытий в соответствии с первым примерным вариантом осуществления настоящего изобретения.

Фигура 8 - сечение полоски стента, показанного на фигуре 1, с содержанием на полоске лекарственных покрытий в соответствии со вторым примерным вариантом осуществления настоящего изобретения.

Фигура 9 - сечение полоски стента, показанного на фигуре 1, с содержанием на полоске лекарственных покрытий в соответствии с третьим примерным вариантом осуществления настоящего изобретения.

Фигуры 10-13 - изображения примерного варианта осуществления одной деталью устройства для анастомоза, содержащего крепежный пояс и присоединенные скобочные элементы в соответствии с настоящим изобретением.

Фигура 14 - вид сбоку устройства для соединения анатомических структур, в соответствии с примерным вариантом осуществления настоящего изобретения.

Фигура 15 - сечение, показывающее участок иглы устройства, представленного на фигуре 14, проходящий сквозь края анатомических структур, в соответствии с примерным вариантом осуществления изобретения.

Фигура 16 - сечение, показывающее устройство, представленное на фигуре 14, протянутое сквозь анастомоз, в соответствии с примерным вариантом осуществления изобретения.

Фигура 17 - сечение, показывающее скобку устройства, представленного на фигуре 14, размещенную вблизи анатомических структур, в соответствии с примерным вариантом осуществления изобретения.

Фигура 18 - сечение, показывающее скобку устройства, представленного на фигуре 14, находящуюся в зацеплении по обеим сторонам анастомоза, в соответствии с примерным вариантом осуществления изобретения.

Фигура 19 - сечение, показывающее скобку после того, как скобка обжата для соединения анатомических структур, в соответствии с примерным вариантом осуществления изобретения.

Фигура 20 - сечение баллона, содержащего смазывающее покрытие, нанесенное на него, в соответствии с настоящим изобретением.

Фигура 21 - сечение полоски стента, показанного на фигуре 1, содержащей смазывающее покрытие, нанесенное на полоску, в соответствии с настоящим изобретением.

Фигура 22 - вид с частичным разрезом саморасширяющегося стента в устройстве доставки, содержащем смазывающее покрытие в соответствии с настоящим изобретением.

Фигура 23 - сечение полоски стента, показанного на фигуре 1, содержащей модифицированное полимерное покрытие в соответствии с настоящим изобретением.

Фигура 24 - вид сбоку примерного стента-графта в соответствии с настоящим изобретением.

Фигура 25 - местное сечение другого альтернативного примерного варианта осуществления стента-графта в соответствии с настоящим изобретением.

Фигура 26 - местное сечение другого альтернативного примерного варианта осуществления стента-графта в соответствии с настоящим изобретением.

Фигура 27 - вид сбоку полностью развернутой системы восстановления аорты в соответствии с настоящим изобретением.

Фигура 28 - вид в перспективе стента для первого протеза, показанного для ясности в расширенном состоянии, в соответствии с настоящим изобретением.

Фигура 29 - вид в перспективе первого протеза, содержащего стент, покрытый прокладочным материалом в соответствии с настоящим изобретением.

Фигура 30 - схематичное представление хирургической скобки без покрытия в соответствии с настоящим изобретением.

Фигура 31 - схематичное представление хирургической скобки, содержащей множество сквозных отверстий в соответствии с настоящим изобретением.

Фигура 32 - схематичное представление хирургической скобки, содержащей покрытие на ее внешней поверхности в соответствии с настоящим изобретением.

Фигура 33 - схематичное представление секции шовного материала, содержащего на нем покрытие в соответствии с настоящим изобретением.

Фигура 34 - схематичное представление секции шовного материала, содержащего покрытие, импрегнированное в его поверхность, в соответствии с настоящим изобретением.

Фигура 35 - упрощенный вид сбоку устройства для доставки стента, выполненного в соответствии с настоящим изобретением.

Фигура 36 - вид, аналогичный виду на фигуре 35, но представляющий увеличенный вид дистального конца устройства с секцией, вырезанной для демонстрации стента, заправленного в устройство.

Фигура 37 - упрощенный вид сбоку дистального конца внутреннего стержня, выполненного в соответствии с настоящим изобретением.

Фигура 38 - сечение, взятое на фигуре 37 по линии 38-38.

Фигуры 39-43 - виды с частичным разрезом устройства в соответствии с настоящим изобретением, последовательно представляющие развертывание саморасширяющегося стента внутри сосудистой сети.

Фигура 44 - упрощенный вид сбоку стержня для устройства для доставки стента, выполненного в соответствии с настоящим изобретением.

Фигура 45 - вид с частичным разрезом стержня и оболочки устройства для доставки стента в соответствии с настоящим изобретением.

Фигура 46 - вид с частичным разрезом стержня и модифицированной оболочки системы для доставки стента в соответствии с настоящим изобретением.

Фигура 47 - вид с частичным разрезом стержня и модифицированной оболочки системы для доставки стента в соответствии с настоящим изобретением.

Фигура 48 - вид с частичным разрезом модифицированного стержня системы для доставки стента в соответствии с настоящим изобретением.

Фигура 49 - график, показывающий относительное или процентное количество рапамицина, высвобождаемого с течением времени из различных полимерных покрытий во время тестирования in vivo, в соответствии с настоящим изобретением.

Фигура 50 - график, показывающий относительное или процентное количество рапамицина, высвобождаемого с течением времени из различных полимерных покрытий во время тестирования in vitro, в соответствии с настоящим изобретением.

Фигура 51 - графическое представление ингибирования пролиферации гладкомышечных клеток коронарных артерий с использованием трихостатина A при исследовании in vitro клеточной культуры.

Фигура 52 - графическое представление антипролиферативной активности рапамицина при изменении концентраций микофеноловой кислоты в несинхронизированных культивированных гладкомышечных клетках коронарных артерий человека, раздражаемых двухпроцентной фетальной бычьей сывороткой, в соответствии с настоящим изобретением.

Фигура 53 - графическое представление кинетики высвобождения in vivo рапамицина из комбинации рапамицина, микофеноловой кислоты и полимера в ходе исследований фармакокинетики на свиньях в соответствии с настоящим изобретением.

Фигура 54 - графическое представление кинетики высвобождения in vivo микофеноловой кислоты из комбинации рапамицина, микофеноловой кислоты и полимера в ходе исследований фармакокинетики на свиньях в соответствии с настоящим изобретением.

Фигура 55 - графическое представление кинетики высвобождения in vitro рапамицина из комбинации рапамицина и микофеноловой кислоты в соответствии с настоящим изобретением.

Фигура 56 - графическое представление кинетики высвобождения in vivo как рапамицина, так и микофеноловой кислоты в ходе исследований фармакокинетики на свиньях в соответствии с настоящим изобретением.

Фигура 57 - графическое представление антипролиферативной активности рапамицина, при изменении концентраций кладрибина, в несинхронизированных культивированных гладкомышечных клетках коронарных артерий человека, раздражаемых двухпроцентной фетальной бычьей сывороткой, в соответствии с настоящим изобретением.

Фигура 58 - графическое представление антипролиферативной активности кладрибина в несинхронизированных культивированных гладкомышечных клетках коронарных артерий человека, раздражаемых двухпроцентной фетальной бычьей сывороткой, в соответствии с настоящим изобретением.

Фигура 59 - графическое представление кинетики высвобождения in vitro кладрибина из нестерильных кладрибиновых покрытий в основном слое из PVDF/HFP, заключенном в среду для высвобождения, представляющую собой смесь из 25% этанола в воде, при комнатной температуре, в соответствии с настоящим изобретением.

Фигура 60 - графическое представление кинетики высвобождения in vitro кладрибина из стерильных кладрибиновых покрытий в основном слое из PVDF/HFP, заключенном в среду для высвобождения, представляющую собой смесь из 25% этанола в воде, при комнатной температуре, в соответствии с настоящим изобретением.

Фигура 61 - графическое представление кинетики высвобождения in vivo кладрибина из полимерного покрытия в ходе исследований фармакокинетики на свиньях, в соответствии с настоящим изобретением.

Фигура 62 - графическое представление кинетики высвобождения in vivo рапамицина из комбинации рапамицина, кладрибина и полимера в ходе исследований фармакокинетики на свиньях, в соответствии с настоящим изобретением.

Фигура 63 - графическое представление кинетики высвобождения in vivo кладрибина из комбинации рапамицина, кладрибина и полимера в ходе исследований фармакокинетики на свиньях, в соответствии с настоящим изобретением.

Фигура 64 - графическое представление антипролиферативной активности рапамицина, при изменении концентраций топотекана в синхронизированных культивированных гладкомышечных клетках коронарных артерий человека, раздражаемых двухпроцентной фетальной бычьей сывороткой, в соответствии с настоящим изобретением.

Фигура 65 - графическое представление антипролиферативной активности рапамицина при изменении концентраций этопозида в синхронизированных культивированных гладкомышечных клетках коронарных артерий человека, раздражаемых двухпроцентной фетальной бычьей сывороткой, в соответствии с настоящим изобретением.

Фигура 66 - графическое представление антипролиферативной активности Панзема^® в синхронизированных культивированных гладкомышечных клетках коронарных артерий человека, раздражаемых двухпроцентной фетальной бычьей сывороткой, в соответствии с настоящим изобретением.

Фигура 67 - графическое представление антипролиферативной активности рапамицина в синхронизированных культивированных гладкомышечных клетках коронарных артерий человека, раздражаемых двухпроцентной фетальной бычьей сывороткой, в соответствии с настоящим изобретением.

Фигура 68 - графическое представление антипролиферативной активности рапамицина, при изменении концентраций Панзема^® в синхронизированных культивированных гладкомышечных клетках коронарных артерий человека, раздражаемых двухпроцентной фетальной бычьей сывороткой, в соответствии с настоящим изобретением.

Фигура 69 - графическое представление анализа MTS для Панзема^® в соответствии с настоящим изобретением.

Фигура 70 - графическое представление кинетики высвобождения in vitro рапамицина из многослойного покрытия из рапамицина, Панзема^® и полимера в соответствии с настоящим изобретением.

Фигура 71 - графическое представление кинетики высвобождения in vitro Панзема^® из многослойного покрытия из рапамицина, Панзема^® и полимера в соответствии с настоящим изобретением.

Фигура 72A - схематичный вид в перспективе изготовленного микрообработкой хирургического устройства для инвазивных процедур в недействующем состоянии в соответствии с настоящим изобретением.

Фигура 72B - схематичный вид по линии 72B-72B, показанной на фигуре 72A.

Фигура 72C - схематичный вид по линии 72C-72C, показанной на фигуре 72A.

Фигура 73A - схематичный вид в перспективе изготовленного микрообработкой хирургического устройства для инвазивных процедур в действующем состоянии в соответствии с настоящим изобретением.

Фигура 73B - схематичный вид по линии 73B-73B, показанной на фигуре 73A.

Фигура 74 - схематичный вид в перспективе изготовленного микрообработкой хирургического устройства в соответствии с настоящим изобретением, введенного в сосудистую сеть пациента.

Фигура 75 - графическое представление первого примерного варианта осуществления стента с покрытием в виде комбинации из сиролимуса и цилостазола в соответствии с настоящим изобретением.

Фигура 76 - графическое представление кинетики высвобождения in vitro для первого примерного комбинированного стентового покрытия из сиролимуса и цилостазола в соответствии с настоящим изобретением.

Фигура 77 - графическое представление второго примерного варианта осуществления стента с покрытием в виде комбинации из сиролимуса и цилостазола в соответствии с настоящим изобретением.

Фигура 78 - графическое представление кинетики высвобождения in vitro для второго примерного комбинированного стентового покрытия из сиролимуса и цилостазола в соответствии с настоящим изобретением.

Фигура 79 - графическое представление третьего примерного варианта осуществления стента с покрытием в виде комбинации из сиролимуса и цилостазола в соответствии с настоящим изобретением.

Фигура 80 - графическое представление антитромбоцитарной активности стента, элюирующего лекарственную комбинацию из сиролимуса и цилостазола в модели in vitro циркуляции бычьей крови в соответствии с настоящим изобретением.

Фигура 81 - графическое представление кинетики высвобождения in vivo сиролимуса и цилостазола из стента, показанного на фигуре 83.

Фигура 82 - графическое представление кинетики высвобождения in vitro сиролимуса и цилостазола из стента, показанного на фигуре 83.

Фигура 83 - графическое представление четвертого примерного варианта осуществления стента с покрытием в виде комбинации из сиролимуса и цилостазола в соответствии с настоящим изобретением.

Фигура 84 - графическое представление кинетики высвобождения in vivo сиролимуса и цилостазола из стента, показанного на фигуре 75.

Фигура 85 - графическое представление кинетики высвобождения in vitro сиролимуса и цилостазола из стента, показанного на фигуре 75.

Фигуры 86A и 86B - структурные формулы пробукола и бутилированного окситолуола в соответствии с настоящим изобретением.

Фигура 87 - томографический срез коронарной артерии (один кадр исследования методом IVUS (внутрисосудистой ультразвуковой визуализации)). Обозначены зона просвета, зона стенки или бляшек и внешняя эластичная мембрана.

Фигура 88 - интегральные кривые плотности распределения площадей просвета и EEM (внешней эластичной мембраны), полученные методом IVUS во всех исследуемых группах.

Фигура 89 - изображения соотношения частей для каждой проходящей лечение группы, указывающие на увеличение площади поверхности внешней эластичной мембраны для исходных и последующих состояний. Столбики меньшей высоты иллюстрируют соотношение частей, указывающие увеличение свыше или равное 1 мм².

Фигура 90 - изображение латентной фазы для переокисления LDL (липопротеина низкой плотности) для всех четырех проходящих лечение групп в исходном состоянии, через один месяц и семь месяцев после начала лечения.

Фигура 91 - сечение полоски стента, показанного на фигуре 1, с содержанием на полоске лекарственных покрытий для лечения сосудистого заболевания у пациентов с диабетом типа 2, в соответствии с первым примерным вариантом осуществления изобретения.

Фигура 92 - сечение полоски стента, показанного на фигуре 1, с содержанием на полоске лекарственных покрытий для лечения сосудистого заболевания у пациентов с диабетом типа 2, в соответствии со вторым примерным вариантом осуществления изобретения.

Фигура 93 - сечение полоски стента, показанного на фигуре 1, с содержанием на полоске лекарственных покрытий для лечения сосудистого заболевания у пациентов с диабетом типа 2, в соответствии с третьим примерным вариантом осуществления изобретения.

Фигура 94 - сечение полоски стента, показанного на фигуре 1, с содержанием на полоске лекарственных покрытий для лечения сосудистого заболевания у пациентов с диабетом типа 2, в соответствии с четвертым примерным вариантом осуществления изобретения.

Фигура 95 - сечение полоски стента, показанного на фигуре 1, с содержанием на полоске лекарственных покрытий для лечения сосудистого заболевания у пациентов с диабетом типа 2, в соответствии с пятым примерным вариантом осуществления изобретения.

Фигура 96 - изометрическое изображение расширяемого медицинского устройства с лечебным активным веществом на концах в соответствии с настоящим изобретением.

Фигура 97 - изометрическое изображение расширяемого медицинского устройства с лечебным активным веществом на центральном участке и без лечебного активного вещества концах в соответствии с настоящим изобретением.

Фигура 98 - изометрическое изображение расширяемого медицинского устройства с разными лечебными активными веществами в разных отверстиях в соответствии с настоящим изобретением.

Фигура 99 - изометрическое изображение расширяемого медицинского устройства с разными лечебными активными веществами в чередующихся отверстиях в соответствии с настоящим изобретением.

Фигура 100 - увеличенный вид сбоку участка расширяемого медицинского устройства с отверстиями для лечебных активных веществ в соединительных элементах в соответствии с настоящим изобретением.

Фигура 101 - увеличенный вид сбоку участка расширяемого медицинского устройства с бифуркационным отверстием в соответствии с настоящим изобретением.

Фигура 102 - сечение расширяемого медицинского устройства, содержащего комбинацию из первого активного вещества, например, противовоспалительного вещества, в первом множестве отверстий и второго активного вещества, например, антипролиферативного вещества, во втором множестве отверстий в соответствии с настоящим изобретением.

Фигура 103 - график скоростей высвобождения одного примера противовоспалительного вещества и антипролиферативного вещества, доставляемых расширяемым медицинским устройством, показанным на фигуре 105 в соответствии с настоящим изобретением.

Фигуры 104A, 104В, 104С - местные схематические изображения примерного варианта осуществления расширяемого медицинского устройства с чередованием в соответствии с настоящим изобретением.

Фигуры 105A, 105В, 105С - примеры лактидных димеров, используемых при синтезе стереоспецифических полилактидов в соответствии с настоящим изобретением.

Фигура 106 - формула поли-L-лактида в соответствии с настоящим изобретением.

Фигура 107 - формула поли-D-лактида в соответствии с настоящим изобретением.

Фигуры 108A, 108B и 108C - изображение схем покрытия или осаждения с использованием послойно чередующихся полимеров, имеющих идентичные химические композиции, но с разными значениями оптического вращения, с терапевтически активными веществами, в соответствии с настоящим изобретением.

Фигуры 109A и 109B - изображение схем покрытия или осаждения с использованием растворов, содержащих как поли(D-молочную кислоту), так и поли(L-молочную кислоту) в молярной пропорции, по существу, один к одному, в соответствии с настоящим изобретением.

Фигура 110 - графическое представление результатов исследований биоактивности в соответствии с настоящим изобретением.

Фигуры 111A и 111B - изображение процесса нанесения на баллон PTCA (для чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики) покрытия методом окунания в жидкий состав терапевтически активного вещества в соответствии с настоящим изобретением.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ

Лекарства/комбинации лекарств и устройства доставки в соответствии с настоящим изобретением можно использовать для эффективного предотвращения и лечения сердечно-сосудистого заболевания и, в частности, сердечно-сосудистого заболевания, вызванного повреждением. Различные лечебные устройства, используемые при лечении сердечно-сосудистого заболевания, могут, в конечном счете, вызывать дополнительные осложнения. Например, баллонная ангиопластика является операцией, применяемой для усиления кровотока через артерию, и является преобладающим методом лечения стеноза коронарных сосудов. Однако, как указано выше, данная операция обычно причиняет, в какой-то степени, повреждение сосудистой стенке, что потенциально обостряет проблему в последующее время. Хотя другие операции и заболевания могут причинять сходное повреждение, примерные варианты осуществления настоящего изобретения описаны ниже со ссылкой на лечение рестеноза и связанных осложнений после чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики и других сходных операций на артериях/венах, включая соединение артерий, вен и других протоков для жидкостей. Кроме того, ниже описаны различные способы и устройства для эффективной доставки медицинских устройств с покрытиями.

Хотя примерные варианты осуществления изобретения описаны ниже со ссылкой на лечение рестеноза и связанных осложнений после чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики, важно отметить, что локальную доставку лекарства/комбинаций лекарств можно применять для лечения широкого спектра состояний, с использованием любого числа медицинских устройств, или для совершенствования функции и/или срока службы устройства. Например, искусственные хрусталики, устанавливаемые для восстановления зрения после операции по поводу катаракты, часто перестают выполнять свою функцию вследствие образования вторичной катаракты. Последняя часто обусловлена накоплением клеток на поверхности хрусталика и может быть, в принципе, минимизирована сочетанием лекарства или лекарств с устройством. Другие медицинские устройства, которые часто перестают выполнять свои функции из-за врастания ткани или накопления белкового материала в устройство(е) или вокруг него, например, шунты при гидроцефалии, трансплантаты для диализа, крепежные приспособления для калоприемников, ушные дренажные трубки, провода для водителей ритма и имплантируемых дефибрилляторов, также могут извлекать пользу из принципа сочетания устройства с лекарством. Устройства, которые служат для усовершенствования структуры и функционирования ткани или органа, также могут показывать более высокие характеристики при сочетании с соответствующим активным веществом или активными веществами. Например, в принципе, остеоинтеграцию ортопедических устройств для совершенствования стабилизации имплантированного устройства можно усилить путем сочетания последнего с такими активными веществами как костно-морфогенетический белок. Аналогично, другие хирургические устройства, шовные нити, скобки, анастомотические устройства, межпозвонковые диски, костные стержни, фиксаторы шовной нити, кровоостанавливающие средства, зажимы, винты, пластины, клипсы, сосудистые имплантаты, клея и пломбировочные материалы для тканей, каркасы для тканей, перевязочные материалы разных типов, заменителей костей, внутрипросветные устройства и опоры для сосудов также могут обеспечивать более выраженные преимущества для пациента при применении упомянутого подхода сочетания устройства с лекарством. Перисосудистые оболочки могут быть особенно полезны по отдельности или в сочетании с другими медицинскими устройствами. Перисосудистые оболочки могут доставлять дополнительные лекарства к месту лечения. По существу, медицинское устройство любого типа можно любым способом покрыть лекарством или комбинацией лекарств, что улучшает лечение по сравнению с использованием только устройства или только фармакологически активного вещества.

В дополнение к различным медицинским устройствам, покрытия на данных устройствах можно применять для доставки терапевтически и фармакологически активных веществ, включая: антипролиферативные/антимитотические активные вещества, содержащие натуральные продукты, например, алкалоиды барвинка (Vinca) (т.е. винбластин, винкристин и винорелбин), паклитаксел, эпидиподофилотоксины (т.е. этопозид, тенипозид), антибиотики (дактиномицин (актиномицин D), даунорубицин, доксорубицин и идарубицин), антрациклины, митоксантрон, блеомицины, пликамицин (митрамицин) и митомицин, ферменты (L-аспарагиназу, которая системно гидролизует L-аспарагин и отнимает его у клеток, которые не обладают способностью синтезировать собственный аспарагин); антитромбоцитарные активные вещества, например, ингибиторы G(GP) II_b/III_a и антагонистов рецептора витронектина; антипролиферативные/антимитотические алкилирующие активные вещества, например, нитроиприты (мехлорэтамин, циклофосфамид и аналоги, мелфалан, хлорамбуцил), этиленимины и метилмеламины (гексаметилмеламин и тиотепа), алкил-сульфонаты - бусульфан, нитрозомочевины (кармустин (BCNU) и аналоги, стрептозоцин), тразены - дакарбазин (DTIC); антипролиферативные/антимитотические антиметаболиты, например, аналоги фолиевой кислоты (метотрексат), аналоги пиримидина (фтороурацил, флоксуридин и цитарабин), аналоги пурина и связанные ингибиторы (меркаптопурин, тиогуанин, пентостатин и 2-хлордеоксиаденозин {кладрибин}); координационные комплексы платины (цисплатин, карбоплатин), прокарбазин, оксимочевину, митотан, аминоглютетимид; гормоны (т.е. эстроген); антикоагулянты (гепарин, синтетические соли гепарина и другие ингибиторы тромбина); фибринолитические активные вещества (например, активатор плазминогена ткани, стрептокиназу и урокиназу), аспирин, дипиридамол, тиклопидин, клопидогрель, абциксимаб; антимиграционные вещества; антисекреторные вещества (брефелдин); противовоспалительные вещества: например, адренокортикальные стероиды (кортизол, кортизон, флудрокортизон, преднизон, преднизолон, 6α-метилпреднизолон, триамцинолон, бетаметазон и дексаметазон), нестероидные вещества (производные салициловой кислоты, т.е. аспирин; производные пара-аминофенола, т.е. ацетаминофен; индол- и инден-уксусные кислоты (индометацин, сулиндак и этодалак), гетероарилуксусные кислоты (толметин, диклофенак и кеторолак), арилпропионовые кислоты (ибупрофен и производные), антраниловые кислоты (мефенаминовую кислоту и меклофенаминовую кислоту), эноловые кислоты (пироксикам, теноксикам, фенилбутазон и оксифентатразон (oxyphenthatrazone)), набуметон, соединения золота (ауранофин, ауротиоглюкоза, тиомалат золота-натрия); иммунодепрессанты: (циклоспорин, такролимус (FK-506), сиролимус (рапамицин), азатиоприн, микофенолат мофетил); ангиогенные вещества: сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF), фактор роста фибробластов (FGF); блокаторы ангиотензиновых рецепторов; доноры оксидов азота; антисмысловые олигонуклеотиды и их комбинации; ингибиторы клеточного цикла, ингибиторы mTOR (мишени рапамицина у млекопитающих) и ингибиторы киназы в трансдукции сигнала рецептора фактора роста; ретиноиды; ингибиторы циклина/CDK; ингибиторы редуктазы коферментов HMG (статины); и ингибиторы протеазы.

Как упоминалось выше, имплантация коронарного стента в связи с баллонной ангиопластикой очень эффективна при лечении острой окклюзии сосуда и может снижать риск рестеноза. Внутрисосудистые ультразвуковые исследования (Mintz et al., 1996) показывают, что коронарное стентирование эффективно предотвращает сужение сосудов, и что большая часть позднего уменьшения просвета после имплантации стента обусловлена нарастанием бляшек, вероятно, связанным с неоинтимальной гиперплазией. Позднее уменьшение просвета после коронарного стентирования почти в два раза превосходит то, которое наблюдалось после обычной баллонной ангиопластики. Таким образом, поскольку стенты, по меньшей мере, частично предотвращают процесс рестеноза, то сочетание лекарств, активных веществ или соединений, которое предотвращает пролиферацию гладкомышечных клеток, ослабляет воспаление и уменьшает коагуляцию или предотвращает пролиферацию гладкомышечных клеток с использованием нескольких механизмов, ослабляет воспаление и уменьшает коагуляцию в сочетании со стентом, может обеспечить наиболее эффективное лечение для рестеноза после ангиопластики. Системное применение лекарств, активных веществ или соединений в сочетании с локальной доставкой такого же или другого лекарства/комбинаций лекарств также может обеспечивать полезный вариант лечения.

Локальная доставка лекарства/комбинаций лекарств из стента дает следующие преимущества; а именно, предотвращение повторного свертывания и перестройки сосуда благодаря каркасному действию стента и предотвращение нескольких составляющих неоинтимальной гиперплазии или рестеноза, а также ослабление воспаления и тромбоза. Подобное локальное введение лекарств, активных веществ или соединений в стентированные коронарные артерии может также обеспечивать дополнительные терапевтические преимущества. Например, повышенные концентрации лекарств, веществ или соединений в тканях можно обеспечивать с использованием локальной доставки вместо системного введения. Кроме того, при использовании локальной доставки вместо системного введения можно обеспечить снижение системной токсичности, при поддержании повышенных концентраций в тканях. Кроме того, при использовании локальной доставки из стента вместо системного введения может быть достаточно одной процедуры, с лучшей адаптацией к пациенту. Дополнительным преимуществом комбинированной терапии лекарствами, активными веществами и/или соединениями может быть уменьшение дозы каждого из применяемых для лечения лекарств, активных веществ или соединений, что ограничивает их токсичность, при обеспечении ослабления рестеноза, воспаления и тромбоза. Поэтому локальная терапия на основе стента является средством повышения терапевтического отношения (эффективность/токсичность) лекарств, активных веществ или соединений против рестеноза, воспалений и тромбозов.

Существует множество разных стентов, которые можно использовать после чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики. Несмотря на возможность использования любого числа стентов в соответствии с настоящим изобретением, далее, для простоты, в примерных вариантах осуществления настоящего изобретения описано ограниченное число стентов. Специалисту очевидно, что в связи с настоящим изобретением можно использовать любое число стентов. Кроме того, как указано выше, можно применять другие медицинские устройства.

Стент широко применяют как трубчатую конструкцию, оставляемую внутри просвета протока для избавления от окклюзии. Стенты обычно вводят в просвет в нерасширенной форме и затем in situ расширяют автономно или с помощью второго устройства. Типичный способ расширения реализуется с помощью смонтированного на катетере баллона для ангиопластики, который накачивают внутри стенозированного сосуда или протока в организме, чтобы рассечь или разрушить окклюзии, связанные с компонентами стенки сосуда, и получить расширенный просвет.

На фигуре 1 изображен примерный стент 100, который можно использовать в соответствии с примерным вариантом осуществления настоящего изобретения. Расширяемый цилиндрический стент 100 содержит ячеистую конструкцию для постановки в кровеносный сосуд, проток или просвет для фиксации сосуда, протока или просвета в открытом состоянии, в частности, для защиты сегмента артерии от рестеноза после ангиопластики. Стент 100 может расширяться по окружности и удерживаться в расширенной конфигурации, которая является жесткой в окружном или радиальном направлении. Стент 100 является гибким по оси, и, при сгибании в некоторой зоне, стент 100 исключает появление каких-либо выступающих наружу деталей.

Стент 100 обычно содержит первый и второй концы с промежуточной секцией между ними. Стент 100 имеет продольную ось и содержит множество продольно расположенных полосок 102, при этом, каждая полоска 102 задает, в общем, непрерывную волну вдоль линейного сегмента, параллельного продольной оси. Множество соединительных звеньев 104, расположенных по окружности, поддерживают полоски 102 в виде, по существу, трубчатой конструкции. По существу, каждая продольно расположенная полоска 102 соединена во множестве регулярных мест коротким, расположенным по окружности, соединительным звеном 104 с соседней полоской 102. Волна, соответствующая каждой из полосок 102, имеет приблизительно одинаковую основную пространственную частоту в промежуточной секции, и полоски 102 расположены так, чтобы волны, соответствующие им, были выставлены, в общем, для совпадения, в основном, по фазе между собой. Как видно на фигуре, каждая продольно расположенная полоска 102 волнисто изогнута вдоль приблизительно двух периодов до соединительного звена к соседней полоске 102.

Стент 100 может быть выполнен с использованием любого числа способов. Например, стент 100 может быть изготовлен из полой или формованной трубки из нержавеющей стали, которую можно обрабатывать резанием с использованием лазеров, электроискрового фрезерования, химического травления или других средств. Стент 100 вводят в тело и ставят в требуемом месте в нерасширенной форме. В одном примерном варианте осуществления расширение можно производить в кровеносном сосуде посредством баллонного катетера, при этом, окончательный диаметр стента 100 является функцией диаметра используемого баллонного катетера.

Следует понимать, что стент 100 в соответствии с настоящим изобретением может быть выполнен из материала с памятью формы, включая, например, подходящий сплав из никеля и титана или нержавеющей стали. Конструкции, сформированные из нержавеющей стали, могут быть сделаны саморасширяющимися путем формирования конфигурации нержавеющей стали заданным образом, например, скручиванием ее в плетеную конфигурацию. В данном варианте осуществления, после того, как стент 100 сформирован, его можно сжать так, чтобы занимаемое им пространство было достаточно малым для создания возможности его введения в кровеносный сосуд или другую ткань при помощи средства для введения, при этом, средство для введения содержит подходящий катетер или гибкий стержень. Стент может быть выполнен с возможностью расширения, после выхода из катетера, до требуемой конфигурации, когда расширение является автоматическим или запускаемым изменением давления или температуры, или электрическим возбуждением.

На фигуре 2 изображен примерный вариант осуществления настоящего изобретения с использованием стента 100, показанного на фигуре 1. Как показано, стент 100 можно модифицировать, чтобы он содержал, по меньшей мере, одну емкость 106. Каждая из емкостей 106 может быть открытой или закрытой, при желании. Данные емкости 106 могут быть, в частности, предназначены для вмещения лекарства/комбинаций лекарств, подлежащих доставке. Независимо от конструкции стента 100, в предпочтительном варианте, применяемая доза лекарства/комбинации лекарств должна обладать достаточной специфичностью и достаточной концентрацией для обеспечения эффективной дозы в зоне патологического изменения. В этом отношении, размер емкости в полосках 102 предпочтительно задают так, чтобы подавать соответствующую дозу лекарства/комбинации лекарств в требуемом месте и в требуемом количестве.

В альтернативном примерном варианте осуществления, вся внутренняя и внешняя поверхность стента 100 может быть покрыта лекарством/комбинациями лекарств в количествах, соответствующих лечебным дозам. Подробное описание лекарства для лечения рестеноза, а также примерных методов покрытия приведено ниже. Однако важно отметить, что методы покрытия могут изменяться в зависимости от лекарства/комбинаций лекарств. Кроме того, методы покрытия могут изменяться в зависимости от материала, содержащего стент или другое внутрипросветное медицинское устройство.

Рапамицин является макроциклическим триеновым антибиотиком, продуцируемым видом бактерий Streptomyces hygroscopicus, как изложено в патенте US № 3929992. Как оказалось, рапамицин, помимо прочего, ингибирует пролиферацию in vivo гладкомышечных клеток сосудов. Соответственно, рапамицин можно использовать при лечении интимальной гиперплазии гладкомышечных клеток, рестеноза и окклюзии сосуда у млекопитающих, в частности, после биологически или механически вызванного повреждения сосуда, или в условиях, которые предрасполагают к нанесению млекопитающему подобного повреждения сосудов. Рапамицин выполняет функции ингибирования пролиферации гладкомышечных клеток и не препятствует восстановительной эндотелиализации стенок сосудов.

Рапамицин замедляет сосудистую гиперплазию путем противодействия пролиферации гладкомышечных клеток в ответ на митогенные факторы, которые испускаются во время повреждения ангиопластикой. Ингибирование фактора роста и цитокино-вызванной пролиферации гладкомышечных клеток в поздней фазе G1 клеточного цикла считается доминирующим механизмом действия рапамицина. Однако известно также, что рапамицин предотвращает T-клеточную пролиферацию и дифференциацию при системном введении. Это является основой его иммунодепрессивной активности и его способности предотвращать отторжение трансплантата.

В контексте настоящей заявки, термин рапамицин охватывает рапамицин и его аналоги, производные и конъюгаты, которые связываются с FKBP12 и другими иммунофилинами и обладают такими же фармакологическими свойствами, как рапамицин, включая ингибирование TOR.

Хотя антипролиферативные действия рапамицина можно обеспечить при системном применении, более высокие результаты можно получить при локальной доставке соединения. По существу, рапамицин работает в тканях, которые находятся вблизи соединения, и его действие ослабляется по мере того, как увеличивается расстояние от устройства для доставки. Чтобы воспользоваться преимуществами такого действия, было бы желательно приводить рапамицин в непосредственный контакт со стенками просвета. Соответственно, в предпочтительном варианте осуществления рапамицин инкорпорирован в состав поверхности стента или его участков. По существу, рапамицин предпочтительно инкорпорирован в стент 100, показанный на фигуре 1, где стент 100 контактирует со стенкой просвета.

Рапамицин можно инкорпорировать на стент или присоединять к нему множеством способов. В примерном варианте осуществления рапамицин непосредственно инкорпорирован в полимерную матрицу и распылен по внешней поверхности стента. Рапамицин элюирует из полимерной матрицы с течением времени и поступает в окружающую ткань. Рапамицин предпочтительно остается на стенте в течение от, по меньшей мере, трех суток до приблизительно шести месяцев и, предпочтительнее, от семи до тридцати суток.

В сочетании с рапамицином можно использовать любое число неразрушаемых полимеров. В одном примерном варианте осуществления рапамицин или другое терапевтическое активное вещество можно вводить в пленкообразующий полифтористый сополимер, содержащий некоторое количество первого компонента, выбранного из группы, состоящей из полимеризуемого винилиденфторида и полимеризуемого тетрафторэтилена, и некоторое количество второго компонента, отличающегося от первого компонента, и который сополимеризован с первым компонентом с созданием полифтористого сополимера, при этом, второй компонент способен придавать вязкие или эластомерные свойства полифтористому сополимеру, причем, относительные количества первого компонента и второго компонента эффективно обеспечивают покрытие и пленку, создаваемые ими, со свойствами, полезными при использовании для обработки имплантируемых медицинских устройств.

Настоящее изобретение обеспечивает полимерные покрытия, содержащие полифтористый сополимер, и имплантируемые медицинские устройства, например, стенты, покрытые пленкой полимерного покрытия в количествах, эффективных для ослабления тромбоза и/или рестеноза, когда подобные стенты применяют, например, в ходе операций ангиопластики. В контексте настоящей заявки, термин полифтористые сополимеры означает сополимеры, содержащие некоторое количество первого компонента, выбранного из группы, состоящей из полимеризуемого винилиденфторида и полимеризуемого тетрафторэтилена, и некоторое количество второго компонента, отличающегося от первого компонента, и который сополимеризован с первым компонентом с созданием полифтористого сополимера, при этом, второй компонент способен придавать вязкие или эластомерные свойства полифтористому сополимеру, причем, относительные количества первого компонента и второго компонента эффективно обеспечивают покрытия и пленку, создаваемые из подобных полифтористых сополимеров, со свойствами, полезными для применения при покрытии имплантируемых медицинских устройств.

Покрытия могут содержать фармакологические или терапевтические активные вещества для ослабления рестеноза, воспаления и/или тромбоза, и стенты, покрытые подобными покрытиями, могут обеспечивать замедленное высвобождение активных веществ. Пленки, приготовленные из некоторых полифтористых сополимерных покрытий в соответствии с настоящим изобретением, обеспечивают физические и механические свойства, требуемые от обычных медицинских устройств с покрытиями, даже если максимальная температура, которая действует на покрытия и пленки на устройствах, ограничена относительно низкими температурами. Это особенно важно, при использовании покрытия/пленки для доставки фармакологических/терапевтических активных веществ или лекарств, которые чувствительны к высокой температуре, или при нанесении покрытия на температурно-чувствительные устройства, например, катетеры. Если максимальная воздействующая температура не ограничена, например, если в покрытие инкорпорированы термостабильные активные вещества, например, итраконазол, то можно применять термопластические полифтористые сополимеры с более высокой температурой плавления, и, если требуется очень высокое относительное удлинение и очень прочная адгезия, то можно применять эластомеры. При желании или необходимости, полифтористые эластомеры можно поперечно сшивать стандартными способами, описанными, например, в Modern Fluoropolymers, (J. Shires ed.), John Wiley & Sons, New York, 1997, pp. 77-87.

Настоящее изобретение содержит полифтористые сополимеры, которые обеспечивают усовершенствованные биосовместимые покрытия или связующие вещества для медицинских устройств. Данные покрытия обеспечивают инертные биосовместимые поверхности, подлежащие нахождению в таком контакте с тканями тела млекопитающего, например, человека, который достаточен для ослабления рестеноза или тромбоза, или других нежелательных реакций. Хотя многие описанные покрытия, выполненные из полифтористых гомополимеров, не растворимы и/или нуждаются в сильном нагреве, например, до температур выше, чем приблизительно сто двадцать пять градусов Цельсия, для получения пленок с соответствующими физическими и механическими свойствами для применения на имплантируемых устройствах, например, стентах, или не являются особенно вязкими или упругими, все же, пленки, приготовленные из полифтористых сополимеров в соответствии с настоящим изобретением обеспечивают подходящую адгезию, вязкость или упругость и сопротивление растрескиванию, при формировании на медицинских устройствах. В некоторых примерных вариантах осуществления, вышеизложенное справедливо, даже когда устройства подвергаются воздействию относительно низких максимальных температур.

Полифтористые сополимеры, используемые для покрытий в соответствии с настоящим изобретением, являются предпочтительно пленкообразующими полимерами, которые обладают молекулярной массой, достаточно высокой для отсутствия восковых свойств или липкости. Полимеры и сформированные из них пленки предпочтительно должны сцепляться со стентом и не должны легко деформироваться после отложения на стенте, чтобы не допускать смещения гемодинамическими нагрузками. Молекулярная масса полимера должна быть предпочтительно достаточно высокой для обеспечения достаточной вязкости, чтобы пленки, содержащие полимеры, не стирались во время обращения или развертывания стента. В некоторых примерных вариантах осуществления покрытие не будет растрескиваться, когда будет происходить расширение стента или других медицинских устройств.

Покрытия в соответствии с настоящим изобретением содержат вышеописанные полифтористые сополимеры. Второй компонент, полимеризуемый с первым компонентом для приготовления полифтористого сополимера, можно подобрать из таких полимеризуемых биосовместимых мономеров, которые обеспечивают биосовместимые полимеры, подходящие для имплантации в млекопитающих, при сохранении достаточных свойств эластомерных пленок для применения на медицинских устройствах, являющихся предметом настоящего изобретения. Подобные мономеры включают в себя, но без ограничения, гексафторпропилен (HFP), тетрафторэтилен (TFE), винилиденфторид, 1-гидропентафторпропилен, перфтор(метилвиниловый эфир), хлортрифторэтилен (CTFE), пентафторпропен, трифторэтилен, гексафторацетон и гексафторизобутилен.

Полифтористые сополимеры, используемые в настоящем изобретении, обычно содержат винилиденфторид, сополимеризованный с гексафторпропиленом, в массовом отношении в диапазоне от приблизительно 50 до приблизительно 92 масс.% винилиденфторида к от приблизительно 50 до приблизительно 8 масс.% HFP (гексафторпропилена). В предпочтительном варианте, полифтористые сополимеры, используемые в настоящем изобретении, содержат от приблизительно 50 до приблизительно 85 масс.% винилиденфторида, сополимеризованного с от приблизительно 50 до приблизительно 15 масс.% HFP. В более предпочтительном варианте, полифтористые сополимеры будут содержать от приблизительно 55 до приблизительно 70 масс.% винилиденфторида, сополимеризованного с от приблизительно 45 до приблизительно 30 масс.% HFP. В еще более предпочтительном варианте, полифтористые сополимеры содержат от приблизительно 55 до приблизительно 65 масс.% винилиденфторида, сополимеризованного с от приблизительно 45 до приблизительно 35 масс.% HFP. Данные полифтористые сополимеры растворимы, в разной степени, в таких растворителях, как диметилацетамид (DMAc), тетрагидрофуран, диметилформамид, диметилсульфоксид и N-метилпирролидон. Некоторые растворимы в метилэтилкетоне (MEK), ацетоне, метаноле и других растворителях, широко используемых при нанесении покрытий на обычные имплантируемые медицинские устройства.

Обычные полифтористые гомополимеры являются кристаллическими структурами и с трудом наносимы в виде высококачественных пленок на металлические поверхности без воздействия на покрытия относительно высоких температур, которые соответствуют температуре плавления (Tm) полимера. Повышенные температуры служат для обеспечения пленок, приготовленных из таких PVDF (поливинилиденфтористых) гомополимерных покрытий, которые показывают достаточную адгезию пленки к устройству, и, в то же время, предпочтительно сохраняют гибкость, достаточную для сопротивления растрескиванию пленки при расширении/сжатии медицинского устройства с покрытием. Некоторые пленки и покрытия в соответствии с настоящим изобретением обеспечивают такие же физические и механические свойства или, по существу, такие же свойства, даже когда максимальные температуры, которые воздействуют на покрытия и пленки, меньше, чем приблизительно максимальная заданная температура. Это особенно важно, когда покрытия/пленки содержат фармакологические или терапевтические активные вещества или лекарства, которые являются чувствительными к высокой температуре, например, подвергаются химическому или физическому разрушению или другим вызываемым нагреванием негативным изменениям, или когда температурно-чувствительные подложки под покрытия медицинских устройств, например, подвергаются вызываемому нагреванием композиционному или структурному разложению.

В зависимости от конкретного устройства, на которое предполагается наносить покрытия и пленки в соответствии с настоящим изобретением, и конкретного применения/результата, требуемого от устройства, полифтористые сополимеры, применяемые для приготовления подобных устройств, могут быть кристаллическими, полукристаллическими или аморфными.

Если устройства свободны от требований или ограничений в отношении воздействия на них повышенных температур, то можно воспользоваться кристаллическими полифтористыми сополимерами. Кристаллические полифтористые сополимеры обычно не поддаются тенденции к течению под действием прилагаемой нагрузки или силы тяжести, когда испытывают воздействие температур выше их температур перехода в стеклообразное состояние (Tg). Кристаллические полифтористые сополимеры обеспечивают более вязкие покрытия и пленки, чем их полностью аморфные эквиваленты. Кроме того, кристаллические полимеры являются более скользкими и более удобны для манипулирования в ходе процессов обжима и переноса, используемых для постановки саморасширяющихся стентов, например, стентов из нитинола.

Полукристаллические и аморфные полифтористые сополимеры полезны, когда воздействие повышенных температур не желательно, например, если в покрытия или пленки инкорпорированы фармакологические или терапевтические активные вещества, чувствительные к высоким температурам, или если конструкция, структура и/или применение устройства исключают воздействие подобных повышенных температур. Полукристаллические полифтористые сополимерные эластомеры, содержащие относительно высокие концентрации, например, от приблизительно 30 до приблизительно 45 масс.% второго компонента, например, HFP, сополимеризованного с первым компонентом, например, VDF, обеспечивают преимущество снижения коэффициента трения и самоблокирования сравнительно с аморфными полифтористыми сополимерными эластомерами. Подобные характеристики могут иметь большое значение при обработке, упаковке и доставке медицинских устройств с покрытиями из упомянутых полифтористых сополимеров. Кроме того, упомянутые полифтористые сополимерные эластомеры, содержащие упомянутую относительно высокую пропорцию второго компонента, служат для регулирования растворимости некоторых активных веществ, например, рапамицина, в полимере и поэтому регулируют проницаемость активного вещества сквозь матрицу.

Полифтористые сополимеры, применяемые в настоящем изобретении, можно изготавливать различными широко известными способами полимеризации. Например, методы полимеризации под высоким давлением, свободнорадикальной, полунепрерывной эмульсионной полимеризации, например, методы, описанные в работе Fluoroelastomers-dependence of relaxation phenomena on compositions, POLYMER 30, 2180, 1989, Ajroldi, et al., можно применять для изготовления аморфных полифтористых сополимеров, некоторые из которых могут быть эластомерами. Кроме того, методы свободнорадикальной периодической эмульсионной полимеризации, описанные в настоящей заявке, можно использовать для получения полимеров, которые являются полукристаллическими, даже если в составе содержатся относительно высокие пропорции второго компонента.

Как описано выше, стенты могут содержать широкий спектр материалов и обладать самыми разными геометриями. Стенты могут быть выполнены из биосовместимых материалов, включая биостабильные и биорассасывающиеся материалы. Подходящие биосовместимые металлы включают в себя, но без ограничения, нержавеющую сталь, тантал, титановые сплавы (включая нитинол), и кобальтовые сплавы (включая кобальтохромоникелевые сплавы). Подходящие неметаллические биосовместимые материалы включают в себя, но без ограничения, полиамиды, полиолефины (т.е. полипропилен, полиэтилен и т.п.), нерассасывающиеся полиэфиры (т.е. полиэтилентерефталат) и биорассасывающиеся алифатические полиэфиры (т.е. гомополимеры и сополимеры молочной кислоты, гликолевой кислоты, лактида, гликолида, парадиоксанона, триметиленкарбоната, эпсилон-капролактона и их смесей).

Пленкообразующие биосовместимые полимерные покрытия обычно наносят на стент для ослабления локальной турбулентности кровотока через стент, а также неблагоприятных реакций тканей. Покрытия и пленки, сформированные из упомянутых полимеров, также можно использовать для введения фармакологически активного материала в место постановки стента. Как правило, количественный показатель полимерного покрытия, подлежащего нанесению на стент, будет зависеть от, помимо прочих возможных параметров, конкретного полифтористого сополимера, используемого для изготовления покрытия, конструкции стента и требуемого действия покрытия. Как правило, стент с покрытием будет содержать от приблизительно 0,1 до приблизительно 15 масс.% покрытия, предпочтительно от приблизительно 0,4 до приблизительно 10 масс.%. Покрытия из полифтористых сополимеров можно наносить, за, по меньшей мере, один этап нанесения покрытия, в зависимости от количества полифтористого сополимера, подлежащего нанесению. Различные полифтористые сополимеры можно применять в разных слоях стентового покрытия. Фактически, в некоторых примерных вариантах осуществления, очень полезно применять разбавленный раствор первого покрытия, содержащий полифтористый сополимер в качестве грунтовки для промотирования адгезии последующего слоя покрытия из полифтористого сополимера, который может содержать фармакологически активные материалы. Отдельные покрытия могут быть изготовлены из разных полифтористых сополимеров.

Кроме того, для замедления высвобождения фармакологически активного вещества можно наносить покрывающий слой, или покрывающий слой можно использовать в качестве матрицы для доставки другого фармакологически активного материала. Послойное нанесение покрытий можно применять для организации поэтапного высвобождения лекарства или для контроля высвобождения разных активных веществ, расположенных в разных слоях.

Смеси полифтористых сополимеров можно также применять для контроля скорости высвобождения разных активных веществ или для обеспечения требуемого баланса свойств покрытий, т.е. упругости, твердости и т.п., и характеристик доставки лекарств, например, профиля высвобождения. Полифтористые сополимеры с разными растворимостями в растворителях можно применять для наращивания разных полимерных слоев, которые можно использовать для доставки разных лекарств или для регулирования профиля высвобождения лекарства. Например, в DMAc растворимы полифтористые сополимеры, содержащие как 85,5/14,5 (в массовом отношении) поли(винилиденфторида/HFP), так и 60,6/39,4 (в массовом отношении) поли(винилиденфторида/HFP). Однако в метаноле растворим только полифтористый сополимер PVDF в отношении 60,6/39,4. Поэтому, первый слой полифтористого сополимера PVDF с отношением 85,5/14,5, содержащий лекарство, можно покрывать покрывающим слоем полифтористого сополимера PVDF с отношением 60,6/39,4, составленным с метанолом в качестве растворителя. Покрывающий слой можно применять для замедления доставки лекарства, содержащегося в первом слое. В качестве альтернативы, второй слой может содержать отличающее лекарство для обеспечения последовательной доставки лекарств. Несколько слоев с разными лекарствами можно обеспечить чередованием слоев из одного первого полифтористого сополимера, затем другого. Специалистам в данной области техники должно быть очевидно, что можно воспользоваться множеством способов послойного нанесения для обеспечения требуемой доставки лекарств.

Покрытия можно составлять смешением, по меньшей мере, одного терапевтического активного вещества с полифтористыми сополимерами покрытий в смеси покрытия. Терапевтическое активное вещество может присутствовать в форме жидкости, тонкоизмельченного твердого вещества или любой другой подходящей физической форме. При желании, смесь покрытия может содержать, по меньшей мере, одну добавку, например, нетоксичные вспомогательные вещества, например, разбавители, носители, формообразующие компоненты, стабилизаторы или что-то подобное. Другие подходящие добавки могут быть составлены с полимером и фармакологически активным веществом или соединением. Например, гидрофильный полимер можно добавлять в биосовместимое гидрофобное покрытие для модификации профиля высвобождения, или гидрофобный полимер можно добавлять в гидрофильное покрытие для модификации профиля высвобождения. Одним примером было бы введение гидрофильного полимера, выбранного из группы, состоящей из полиэтиленоксида, поливинилпирролидона, полиэтиленгликоля, карбоксиметилцеллюлозы и гидроксиметилцеллюлозы, в покрытие из полифтористого сополимера для модификации профиля высвобождения. Соответствующие относительные количества можно определять посредством контроля профилей высвобождения in vitro и/или in vivo терапевтических активных веществ.

Наилучшие условия для нанесения покрытия существуют, когда полифтористый сополимер и фармакологически активное вещество имеют общий растворитель. Это обеспечивает влажное покрытие, которое является молекулярным раствором. Менее желательны, но все же применимы покрытия, которые содержат фармакологически активное вещество в виде дисперсии твердого вещества в растворе полимера в растворителе. В случае дисперсии, особое внимание следует уделять обеспечению того, чтобы размеры частиц диспергированного фармакологического порошка, причем, размеры как первичного порошка, так и его скоплений и агломератов, были достаточно малыми, чтобы не вызывать нерегулярность поверхности покрытия или не закупоривать прорези в стенте, которые должны оставаться, по существу, свободными от покрытия. В случаях, когда на стент наносят дисперсию, и гладкость поверхности пленки покрытия нуждается в улучшении, или требуется обеспечить, чтобы все частицы лекарства были целиком инкапсулированы в полимер, или, в случаях, когда требуется снизить скорость высвобождения лекарства, можно нанести чистый покрывающий слой (одного только полифтористого сополимера) покрытия из того же самого полифтористого сополимера, который использовали для обеспечения долговременного высвобождения лекарства, или другого полифтористого сополимера, который дополнительно сдерживает диффузию лекарства из покрытия. Покрывающий слой можно наносить методом покрытия окунанием с использованием оправки для очистки прорезей. Данный способ описан в патенте US № 6153252. Другие способы для нанесения покрывающего слоя включают в себя покрытие центрифугированием и покрытие распылением. Нанесение покрывающего слоя методом окунания может быть проблематичным, если лекарство является высокорастворимым в растворителе для покрытия, который размачивает полифтористый полимер, и раствор чистого покрытия действует как поглотитель с нулевой концентрацией и повторно растворяет ранее депонированное лекарство. Возможно, время выдержки в ванне для покрытия окунанием потребуется ограничить, чтобы лекарство не экстрагировалось в ванну, не содержащую лекарство. Сушка должна быть ускоренной, чтобы ранее депонированное лекарство не диффундировало полностью в покрывающий слой.

Количество терапевтически активного вещества будет зависеть от используемого конкретного лекарства и медицинского состояния, подлежащего лечению. Доля лекарства составляет обычно от приблизительно 0,001% до приблизительно 70% от общей массы покрытия, а, как правило, от приблизительно 0,001% до приблизительно 60% от общей массы покрытия. Возможен вариант, в котором лекарство может составлять всего 0,0001% от общей массы покрытия.

Количественное содержание и тип полифтористых сополимеров, применяемых в пленке покрытия, содержащей фармакологически активное вещество, будет изменяться в зависимости от требуемого профиля высвобождения и количества используемого лекарства. Продукт может содержать смеси одинаковых или разных полифтористых сополимеров с разными молекулярными массами для обеспечения требуемого профиля высвобождения или соответствия данному составу.

Полифтористые сополимеры могут высвобождать диспергированное лекарство посредством диффузии. Это может приводить к пролонгированной доставке (в течение, например, от приблизительно одного до двух тысяч часов, предпочтительно, от двух до восьмисот часов) эффективных доз (от 0,001 мкг/см²·мин до 1000 мкг/см²·мин) лекарства. Дозировку можно подбирать соответственно субъекту, проходящему лечение, тяжести заболевания, мнению назначающего врача и т.п.

Отдельные составы из лекарств и полифтористых сополимеров можно испытывать на соответствующих моделях in vitro и in vivo для достижения требуемых профилей высвобождения лекарств. Например, лекарство можно составлять с полифтористым сополимером или смесью полифтористых сополимеров, наносить на стент и помещать в систему с перемешиваемой или циркулирующей жидкой средой, например, раствором 25% этанола в воде. Образцы циркулирующей жидкой среды можно подбирать для назначения профиля высвобождения (например, путем анализа методом HPLC (высокоэффективной жидкостной хроматографии), УФ анализа или с использованием меченных изотопами молекул). Высвобождение фармакологического соединения из стентового покрытия во внутреннюю стенку просвета можно смоделировать в соответствующей системе животного. Затем профиль высвобождения лекарства можно контролировать соответствующими средствами, например, отбором проб через характерные отрезки времени и проведением количественного анализа проб на концентрацию лекарства (с использованием HPLC для определения концентрации лекарства). Тромбообразование можно моделировать на животных моделях с использованием способов визуализации тромбоцитов, описанных в работе Hanson and Harker, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:3184-3188 (1988). С применением данной или аналогичных методик, специалисты в данной области техники смогут составить множество разнообразных составов для стентовых покрытий.

Покрытия и пленки можно сшивать поперечными связями после нанесения на медицинские устройства, хотя, настоящее изобретение не предусматривает такого требования. Поперечную сшивку можно вызывать любым из известных механизмов поперечной сшивки, например, химическим, тепловым или светоактивирующим. Кроме того, если практически возможно или требуется, можно применять активаторы и промоторы поперечной сшивки. В примерных вариантах осуществления, использующих поперечно сшитые пленки, содержащие фармакологические активные вещества, отверждение может влиять на скорость, с которой лекарство диффундирует из покрытия. Поперечно сшитые пленки и покрытия из полифтористых сополимеров в соответствии с настоящим изобретением можно также применять без лекарства для модификации поверхности имплантируемых медицинских устройств.

ПРИМЕРЫ

Пример 1:

В качестве возможных покрытий для стентов исследовали гомополимер PVDF (Solef^® 1008, компании Solvay Advanced Polymers, Houston, TX, с Tm около 175°C) и полифтористые сополимеры поли(винилиденфторида/HFP), с процентным соотношением 92/8 и 91/9 по массе винилиденфторида/HFP, найденным методом ЯМР для изотопа F¹⁹, соответственно (например: Solef^® 11010 и 11008, компании Solvay Advanced Polymers, Houston, TX, с Tm около 159 градусов C и 160 градусов C соответственно). Данные полимеры растворимы в таких растворителях, как, но без ограничения нижеперечисленным, DMAc, N,N-диметилформамид (DMF), диметилсульфоксид (DMSO), N-метилпирролидон (NMP), тетрагидрофуран (THF) и ацетон. Полимерные покрытия составляли растворением полимеров в ацетоне, в пятипроцентной концентрации по массе для грунтовки или растворением полимеров в 50/50 смеси DMAc/ацетона, в тридцатипроцентной концентрации по массе для покрывающего слоя. Покрытия, которые наносили на стенты окунанием и сушкой при 60°C на воздухе в течение нескольких часов и затем при 60°C в течение трех часов под вакуумом <100 мм рт. ст., имели в результате вид белых пенообразных пленок. После нанесения, данные пленки имели слабую адгезию к стенту и отшелушивались, что указывает на их излишнюю хрупкость. Когда стенты с покрытием, нанесенным подобным образом, нагревали до температуры выше 175°C, т.е. выше температуры плавления полимера, то формировалась прозрачная, высокоадгезионная пленка. Таким образом, покрытия нуждаются в высоких температурах, например, выше температуры плавления полимера, для обеспечения высококачественных пленок. Как упоминалось выше, высокотемпературная тепловая обработка неприемлема для большинства лекарственных соединений по причине их термочувствительности.

Пример 2:

Выполнена оценка полифтористого сополимера (Solef^® 21508), содержащего 85,5 масс.% винилиденфторида, сополимеризованного с 14,5 масс.% HFP, как показал анализ ЯМР для изотопа F¹⁹. Данный сополимер имеет степень кристалличности ниже, чем полифтористый гомополимер и сополимеры, описанные в примере 1. Данный сополимер имеет также сниженную температуру плавления, согласно отчету, приблизительно равную 133°C. И вновь, покрытие, содержащее около 20 масс.% полифтористого сополимера, наносили из раствора полимера в 50/50 смеси DMAc/MEK. После сушки (на воздухе) при 60°C в течение нескольких часов и последующей сушки при 60°C в течение трех часов под вакуумом <100 мм рт. ст., получали прозрачные высокоадгезионные пленки. Тем самым исключали потребность в высокотемпературной тепловой обработке для обеспечения высококачественных пленок. Покрытия были более гладкими и более адгезионными, чем покрытия в примере 1. Некоторые стенты с покрытиями, которые подвергались расширению, показывали некоторое ослабление адгезии и «деформацию», так как пленка отрывалась от металла. При необходимости, возможна модификация покрытий, содержащих подобные сополимеры, например, добавлением пластификаторов или чего-то подобного в композиции покрытий. Пленки, приготовленные из подобных покрытий, можно применять для покрытия стентов или других медицинских устройств, в частности, если данные устройства не испытывают расширения в такой степени, как стенты.

Вышеописанный процесс покрытия повторяли, но, на этот раз, с покрытием, содержащим сополимер с 85,5/14,6 (по массе) (винилиденфторида/HFP) и около 30 масс.% рапамицина (Wyeth-Ayerst Laboratories, Philadelphia, PA), в пересчете на общую массу сухого вещества покрытия. В итоге, получали прозрачные пленки, которые время от времени растрескивались или отрывались при расширении стентов с покрытиями. Предполагается, что введение пластификаторов и т.п. в композицию покрытия будет обеспечивать покрытия и пленки, которые предназначены применения на стентах и других медицинских устройствах и не подвержены подобному растрескиванию и отрыву.

Пример 3:

Затем исследовали полифтористые сополимеры с еще более высоким содержанием HFP. Полимеры данной серии были не полукристаллическими, а, наоборот, выпускались на рынок как эластомеры. Одним подобным сополимером является Fluorel™ FC2261Q (компании Dyneon, отделения 3M-Hoechst Enterprise, Oakdale, MN), сополимер с 60,6/39,4 (по массе) винилиденфторида/HFP. Хотя данный сополимер имеет Tg значительно ниже комнатной температуры (Tg составляет около минус 20 градусов C), он не обладает липкостью ни при комнатной температуре, ни даже при шестидесяти градусах C. Данный полимер не обладает определимой кристалличностью, при измерении методом дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) или широкоугольной рентгеновской дифракции. Пленки, сформированные на стентах вышеописанным образом, были нелипкими, прозрачными и расширялись без нарушений, когда стенты расширялись.

Вышеописанный процесс покрытия повторяли, но, на этот раз, с покрытиями, содержащими сополимер с 60,6/39,4 (по массе) (винилиденфторида/HFP) и около 9, 30 и 50 масс.% рапамицина (Wyeth-Ayerst Laboratories, Philadelphia, PA), в пересчете на общую массу сухого вещества покрытия, соответственно. Покрытия, содержащие около 9 и 30 масс.% рапамицина, обеспечивали белые адгезионные вязкие пленки, которые расширялись без нарушения на стенте. Введение 50% лекарства, таким же образом, приводило к некоторому снижению адгезии при расширении.

Изменения композиции сомономера полифтористого сополимера также может отрицательно сказаться на качестве твердого покрытия после сушки. Например, полукристаллический сополимер Solef^® 21508, содержащий 85,5% винилиденфторида, полимеризованного с 14,5 масс.% HFP, формирует гомогенные растворы с приблизительно 30% рапамицина (масса лекарства, деленная на общую массу сухого вещества, например, лекарства с сополимером) в DMAc и 50/50 DMAc/MEK. Когда пленку высушивают (при 60 градусах C/16 часов и затем при 60 градусах C/3 часа под вакуумом 100 мм рт. ст.), получают прозрачное покрытие, являющееся признаком твердого раствора лекарства в полимере. И, наоборот, когда аморфный сополимер, Fluorel™ FC2261Q, из PDVF/HFP в отношении 60,6/39,5 (по массе) формирует аналогичный тридцатипроцентный раствор рапамицина в DMAc/MEK и аналогично высушивается, образуется белая пленка, являющаяся признаком разделения фаз лекарства и полимера. Упомянутая вторая содержащая лекарство пленка намного медленнее высвобождает лекарство в тест-раствор 25% этанола в воде для анализа in vitro, чем вышеупомянутая прозрачная пленка кристаллического сополимера Solef^® 21508. Рентгеновский анализ обоих пленок показывает, что лекарство присутствует в некристаллической форме. Низкая или очень низкая растворимость лекарства в сополимере с высоким содержанием HFP обуславливает медленное проникание лекарства сквозь тонкую пленку покрытия. Проницаемость является произведением скорости диффузии диффундирующих частиц (в настоящем случае, лекарства) сквозь пленку (сополимер) и растворимости лекарства в пленке.

Пример 4: Результаты высвобождения in vitro рапамицина из покрытия.

На фигуре 3 представлен график данных для полифтористого сополимера винилиденфторида/HFP в отношении 85,5/14,5, показывающий пропорцию лекарства, высвобожденного в зависимости от времени, в отсутствие покрывающего слоя. На фигуре 4 представлен график данных для того же полифтористого сополимера, по которому нанесен покрывающий слой, и из графика видно, что наибольшее влияние на скорость высвобождения оказывает прозрачный покрывающий слой. Как показано в настоящей заявке, TC150 означает устройство, содержащее 150 мкг (микрограмм) покрывающего слоя, TC235 означает устройство с 235 мкг покрывающего слоя и т.п. Стенты перед нанесением покрывающего слоя содержали, в среднем, 750 мкг покрытия, содержащего 30% рапамицина. На фигуре 5 представлен график для полифтористого сополимера винилиденфторида/HFP в отношении 60,6/39,4, показывающий пропорцию лекарства, высвобождаемого в зависимости от времени, и заметное регулирование скорости высвобождения из покрытия без применения покрывающего слоя. Высвобождение регулируется закладкой лекарства в пленку.

Пример 5: Кинетика высвобождения стентом рапамицина in vivo из поли(VDF/HFP).

Девяти новозеландским белым кроликам (2,5-3,0 кг), получавшим нормальное питание, дали аспирин за двадцать четыре часа до операции и снова непосредственно перед операцией и давали в остальное время исследования. Во время операции, животных подготавливали путем премедикации ацепромазином (0,1-0,2 мг/кг) и анестезировали смесью кетамина/ксилазина (40 мг/кг и 5 мг/кг соответственно). Животным давали одну внутриоперационную дозу гепарина (150 lU (международных единиц)/кг, внутривенно).

Выполняли атерэктомию правой общей сонной артерии, и в сосуд ставили интродуктор 5 F катетера (компании Cordis, Inc.) и фиксировали лигатурами. Впрыскивали йодсодержащее контрастное вещество для визуализации правой общей сонной артерии, плечеголовного ствола и дуги аорты. Через интродуктор вводили регулируемый проволочный проводник (0,014 дюймов/180 см, компании Cordis, Inc.) и продвигали последовательно в каждую подвздошную артерию до места, где диаметр артерии наиболее приближается к 2 мм, с использованием сделанного ранее ангиографического картирования. Два стента, покрытые пленкой, сделанной из поли(VDF/HFP):(60,6/39,4) с 30% рапамицина, поставили в каждое животное, где возможно, по одному в каждую подвздошную артерию, с помощью 3,0-мм баллона и путем его накачивания до 8-10 атм в течение 30 сек, и затем, через одноминутный интервал, второго накачивания до 8-10 атм в течение 30 сек. Для подтверждения точного места развертывания стента получали контрольные ангиограммы, визуализирующие обе подвздошные артерии.

В конце операции сонную артерию лигировали и кожу смыкали 3/0 викриловым швом с использованием однорядного узлового шва. Животным давали буторопанол (0,4 мг/кг, подкожно) и гентамицин (4 мг/кг, внутримышечно). После восстановления животных возвращали в их клетки, и предоставляли им свободный доступ к пищи и воде.

Из-за преждевременных смертей и хирургических осложнений, двух животных не использовали в ходе данного анализа. Стентированные сосуды изымали из остальных семи животных в следующие моменты времени: один сосуд (из одного животного) через 10 мин после имплантации; шесть сосудов (из трех животных) в промежутке от 40 мин до 2 часов после имплантации (в среднем, через 1,2 часов); два сосуда (из двух животных) через трое суток после имплантации; и два сосуда (из одного животного) через семь суток после имплантации. Из одного животного, через два часа, стент изымали из аорты, а не из подвздошной артерии. После изъятия, артерии аккуратно обрезали как на проксимальном, так и на дистальном концах стента. Затем сосуды аккуратно рассекали для освобождения от стента, промывали для удаления любых остатков крови, и как стент, так и сосуд немедленно замораживали, по отдельности обертывали в фольгу, маркировали и хранили в замороженном состоянии при минус 80 градусах C. Когда все образцы были собраны, сосуды и стенты замораживали, переносили и последовательно анализировали на содержание рапамицина в ткани, и результаты представлены на фигуре 4.

Пример 6: Очистка полимера.

Сополимер Fluorel™ FC2261Q растворяли в MEK в концентрации около 10 масс.% и промывали в смеси 50/50 этанола/воды при отношении 14:1 смеси этанола/воды к раствору MEK. Полимер выпадал в осадок, и его разделяли с фазой растворителя центрифугированием. Полимер снова растворяли в MEK, и повторяли промывочную процедуру. Полимер сушили после каждого этапа промывки при шестидесяти градусах C в вакуумной печи (<200 мТорр) в течение всей ночи.

Пример 7: Испытание in vivo стентов с покрытиями в коронарных артериях свиней.

Стенты из материала CrossFlex^® (выпускаемого компанией Cordis, отделением компании Johnson & Johnson Company) покрывали «в состоянии после получения» сополимером PVDF марки Fluorel™ FC2261Q и очищенным полифтористым сополимером из примера 6, с использованием способа окунания и обтирания. Стенты с покрытиями стерилизовали с использованием этиленоксида по стандартному циклу. Стенты с покрытиями и (контрольные) металлические стенты без покрытия имплантировали в коронарные артерии свиней, где их оставляли в течение двадцати восьми суток.

Ангиографию свиней делали при имплантации и на двадцать восьмые сутки. Ангиография показала, что с контрольным стентом без покрытия отмечается рестеноз, имеющий значение 21%. Полифтористый сополимер «в состоянии после получения» показывал рестеноз около 26% (эквивалентный контрольному), и промытый сополимер показывал приблизительно 12,5%-ный рестеноз.

Гистологические результаты показали, что площадь неоинтимального слоя на двадцать восьмые сутки составляла 2,89±0,2, 3,57±0,4 и 2,75±0,3 соответственно, для металлического контрольного образца без покрытия, неочищенного сополимера и очищенного сополимера.

Поскольку рапамицин действует при поступлении в окружающую ткань, то его предпочтительно присоединяют к стенту только по поверхности, приходящей в контакт с одной тканью. Обычно, только внешняя поверхность стента приходит в контакт с тканью. Соответственно, в одном примерном варианте осуществления только внешняя поверхность стента покрыта рапамицином.

Система кровообращения в нормальных условиях должна быть самозатягивающейся, иначе непрерывная потеря крови из раны представляла бы угрозу жизни. Обычно, любое кровотечение, кроме самого катастрофического, быстро останавливается благодаря процессу, известному как гемостаз. Гемостаз происходит в виде последовательности этапов. При высоких скоростях течения, гемостаз является комбинацией событий, включающих в себя агрегацию тромбоцитов и образование фибрина. Агрегация тромбоцитов приводит к ослаблению кровотока из-за образования закупоривающей клеточной массы, а каскад биохимических этапов ведет к скоплению фибрина.

Фибриновые скопления, как упоминалось выше, образуются в ответ на повреждение. Существуют некоторые обстоятельства, в которых образование сгустков крови или скоплений в определенной зоне может создать риск здоровью. Например, во время чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики обычно повреждаются эндотелиальные клетки артериальных стенок, вследствие чего обнажаются субэндотелиальные клетки. Тромбоциты прилипают к данным обнаженным клеткам. Агрегирование тромбоцитов и поврежденной ткани запускает дальнейший биохимический процесс, приводящий к коагуляции крови. Сгустки тромбоцитов и фибрина крови могут препятствовать нормальному кровотоку в критические зоны. Соответственно, существует потребность в регулировании свертывания крови в ходе различных медицинских процедур. Соединения, которые не дают крови свертываться, называются антикоагулянтами. По существу, антикоагулянт является ингибитором тромбинообразования или функции тромбина. Данные соединения содержат такие лекарства, как гепарин и гирудин. В контексте настоящей заявки, термин гепарин включает в себя все непосредственные или косвенные ингибиторы тромбина или фактора Xa.

Гепарин является не только эффективным антикоагулянтом, но также, как выяснилось, ингибирует рост in vivo гладкомышечных клеток. Следовательно, гепарин можно эффективно использовать в сочетании с рапамицином при лечении сердечно-сосудистого заболевания. По существу, комбинация из рапамицина и гепарина может ингибировать рост гладкомышечных клеток посредством двух разных механизмов в дополнение к выполнению гепарином функции антикоагулянта.

Благодаря своим многофункциональным химическим свойствам, гепарин можно иммобилизовать на стенте или присоединять к нему несколькими способами. Например, гепарин можно иммобилизовать на множестве разнообразных поверхностей различными способами, включая способы фотосшивания, описанные в патентах US №№ 3959078 и 4722906, выданных Гайру с соавторами (Guire et al.) и патентах US №№ 5229172; 5308641; 5350800 и 5415938, выданных Кэхелану с соавторами (Cahalan et al). Гепаринизированные поверхности получали также посредством регулируемого высвобождения из полимерной матрицы, например, силиконового каучука, как сообщается в патентах US №№ 5837313; 6099562 и 6120536, выданных Дингу с соавторами (Ding et al.).

В отличие от рапамицина, гепарин действует на белки, циркулирующие в крови, и, чтобы действовать, гепарину требуется всего лишь прийти в контакт с кровью. Соответственно, при использовании в связи с медицинским устройством, например стентом, было бы предпочтительно, чтобы гепарин находился только на той стороне, которая приходит в контакт с кровью. Например, если гепарин предполагалось вводить из стента, то, чтобы действовать, гепарин должен был бы находиться только на внуренней поверхности стента.

В примерном варианте осуществления изобретения стент можно применять в сочетании с рапамицином и гепарином для лечения сердечно-сосудистого заболевания. В данном примерном варианте осуществления гепарин иммобилизуют на внутренней поверхности стента так, чтобы гепарин находился в контакте с кровью, и рапамицин иммобилизуют на внешней поверхности стента так, чтобы рапамицин находился в контакте с окружающей тканью. На фигуре 7 представлено сечение полоски 102 стента 100, представленного на фигуре 1. Как показано, полоска 102 покрыта гепарином 108 по ее внутренней поверхности 110 полоски и рапамицином 112 по ее внешней поверхности 114.

В альтернативном примерном варианте осуществления стент может содержать гепариновый слой, иммобилизованный на внутренней поверхности стента, и рапамицин и гепарин на внешней поверхности стента. При применении современных методов нанесения покрытия, гепарин обычно формирует более прочные связи с поверхностью, на которой он иммобилизован, чем рапамицин. Соответственно, сначала можно иммобилизовать рапамицин на внешней поверхности стента и затем иммобилизовать слой гепарина на слое рапамицина. В данном варианте осуществления рапамицин может быть более прочно присоединен к стенту, при прежнем эффективном элюировании из полимерной матрицы для рапамицина сквозь гепарин и в окружающую ткань. На фигуре 8 представлено сечение полоски 102 стента 100, показанного на фигуре 1. Как показано, полоска 102 покрыта гепарином 108 на ее внутренней поверхности 110 и рапамицином 112 и гепарином 108 на ее внешней поверхности 114.

Существует ряд возможных способов иммобилизации, т.е., улавливания или ковалентного связывания разрушающейся связью гепаринового слоя с рапамициновым слоем. Например, гепарин можно вводить в верхний слой полимерной матрицы. В других вариантах осуществления разные формы гепарина можно непосредственно иммобилизовать на покрывающем слое полимерной матрицы, например, как показано на фигуре 9. Как показано на фигуре, гидрофобный гепариновый слой 116 можно иммобилизовать на покрывающем слое 118 рапамицинового слоя 112. Гидрофобную форму гепарина используют потому, что рапамициновые и гепариновые покрытия наносят с использованием несовместимых технологий нанесения покрытия. Рапамицин является покрытием на основе органического растворителя, и гепарин в его нативной форме является водоосновным покрытием.

Как изложено выше, рапамициновое покрытие можно наносить на стенты способом покрытия окунанием, распылением или центрифугированием и/или любым способом, являющимся комбинацией упомянутых способов. Применимы разнообразные полимеров. Например, как изложено выше, можно использовать сополимер этилена с винилацетатом в смесях с полибутилметакрилатом. Кроме того, можно применять другие полимеры, например, но без ограничения, сополимер винилиденфторида с гексафторпропиленом и сополимер этил-бутилметакрилата с гексилметакрилатом. Как изложено выше, барьерное покрытие или покрывающий слой можно также наносить для плавного регулирования растворения рапамицина из полимерной матрицы. В вышеописанном примерном варианте осуществления тонкий слой гепарина нанесен на поверхность полимерной матрицы. Так как данные полимерные системы являются гидрофобными и не совместимыми с гидрофильным гепарином, то могут потребоваться соответствующие модификации поверхности.

Нанесение гепарина на поверхность полимерной матрицы можно производить различными способами и с использованием различных биосовместимых материалов. Например, в одном варианте осуществления, на стенты можно наносить полиэтиленимин в водных или спиртовых растворах, причем, аккуратно, чтобы не навредить рапамицину (например, при pH <7, низкой температуре), с последующим нанесением гепарината натрия в водных или спиртовых растворах. В дополнение к упомянутой модификации поверхности, ковалентный гепарин можно связывать на полиэтиленимине с использованием химии амидов (с помощью карбодиимидного активатора, например, EDC (этилендихлорида)) или химии восстановительного аминирования (с использованием CBAS-гепарина и цианоборогидрида натрия для связи). В другом примерном варианте осуществления гепарин можно поперечно сшивать методом фотосшивки на поверхности, если он соответствующим образом привит компонентами фотоинициирования. После нанесения такого модифицированного гепаринового состава на ковалентную поверхность стента, облучение светом вызывает сшивание поперечными связями и иммобилизацию гепарина на поверхности покрытия. В еще одном примерном варианте осуществления, гепарин может быть объединен в комплекс с гидрофобными четвертичными аммониевыми солями, с образованием молекулы, растворимой в органических растворителях (например, бензалкония гепарината, тридодецилметиламмония гепарината). Такой состав гепарина может быть совместим с гидрофобным рапамициновым покрытием и может быть нанесен непосредственно на поверхность покрытия или в составе из рапамицина/гидрофобного полимера.

Важно отметить, что стент, как изложено выше, можно сформировать из любого числа материалов, включая различные металлы, полимерные материалы и керамические материалы. Соответственно, можно использовать различные технологии для иммобилизации на них различных комбинаций из лекарств, активных веществ, соединений. В частности, в дополнение к вышеописанным полимерным матрицам, можно использовать биополимеры. Биополимеры можно, в общем, отнести к классу природных полимеров, тогда как вышеописанные полимеры можно считать синтетическими полимерами. Примерные биополимеры, которые можно применить, включают в себя агарозу, альгинат, желатин, коллаген и эластин. Кроме того, лекарства, активные вещества или соединения можно использовать в сочетании с другими подкожно доставляемыми медицинскими устройствами, например, трансплантатами и перфузионными баллонами.

Кроме использования антипролиферативного лекарства и антикоагулянта, в комбинации с ними можно также применять противовоспалительные лекарства. Одним примером подобной комбинации было бы дополнение противовоспалительного кортикостероида, например, дексаметазона, антипролиферативным веществом, например, рапамицином, кладрибином, винкристином, таксолом или донором оксидов азота, и антикоагулянтом, например, гепарином. Подобные методы комбинированной терапии могут обеспечить, в результате, более высокую терапевтическую эффективность, например, снижение пролиферации, а также ослабление воспаления, раздражителя, вызывающего пролиферацию, по сравнению с вариантом применения только одного из обоих активных веществ. Доставка стента, содержащего антипролиферативные, антикоагулирующие и противовоспалительные активные вещества, в поврежденный сосуд обеспечило бы дополнительные полезные терапевтические эффекты ограничения степени локальной пролиферации гладкомышечных клеток, ослабления раздражителя, вызывающего пролиферацию, т.е. воспаления, и ослабления эффектов коагуляции, что усиливало бы воздействие стента в части ограничения рестеноза.

В других примерных вариантах осуществления изобретения ингибитор фактора роста или ингибитор трансдукции цитокиновых сигналов, например, ингибитор ras-онкогенов, R115777, или ингибитор киназы P38, RWJ67657, или ингибитор тирозинкиназы, например, тирфостин, можно объединять с антипролиферативным активным веществом, например, таксолом, винкристином или рапамицином, чтобы можно было подавлять пролиферацию гладкомышечных клеток с использованием разных механизмов. В альтернативном варианте антипролиферативное активное вещество, например, таксол, винкристин или рапамицин можно объединять с ингибитором синтеза внеклеточного матрикса, например, галофугиноном. В вышеуказанных случаях, активные вещества, действующие с помощью разных механизмов, могут действовать синергически при ослаблении пролиферации гладкомышечных клеток и сосудистой гиперплазии. Настоящее изобретение предполагает также охват других комбинаций из, по меньшей мере, двух подобных лекарственных активных веществ. Как упоминалось выше, подобные лекарства, активные вещества или соединения можно вводить системно, доставлять локально посредством катетера для доставки лекарств или составлять для доставки с поверхности стента, или использовать для комбинированной системной и локальной терапии.

В дополнение к антипролиферативным, противовоспалительным и антикоагулирующим веществам, в сочетании с медицинскими устройствами можно использовать другие лекарства, активные вещества или соединения. Например, можно применить иммунодепрессанты, одни или в комбинации с другими лекарствами, активными веществами или соединениями. Кроме того, посредством медицинского устройства можно также локально внедрять механизмы, обеспечивающие исправление генетических дефектов методами генной инженерии, например, модифицированные гены (нуклеиновые кислоты, содержащие рекомбинантные ДНК) в вирусных векторах генов и невирусных векторах генов, например, плазмидах. Кроме того, настоящее изобретение можно использовать вместе с клеточной терапией.

В дополнение ко всем вышеописанным лекарствам, активным веществам, соединениям и модифицированным генам, в связи с настоящим изобретением можно использовать химически активные вещества, которые обычно не являются терапевтически или биологически активными. Данные химические вещества, обычно именуемые пролекарствами, являются активными веществами, которые становятся биологически активными после их введения в живой организм при посредстве, по меньшей мере, одного механизма. Данные механизмы включают в себя дополнение соединениями, вырабатываемыми организмом, или отрыв соединений от активных веществ, вызванный другим активным веществом, вырабатываемым организмом. Пролекарства обычно быстрее рассасываются организмом. Кроме того, пролекарства могут также обеспечивать некоторое дополнительное средство замедленного высвобождения.

Как изложено выше, рапамицин можно использовать в одиночку или в комбинации с, по меньшей мере, одним лекарством, активным веществом и/или соединением для предотвращения рестеноза после повреждения сосуда.

Гистоновые белки являются частью клеточного хроматина, который помогает упаковке ДНК и транскрипции генов. Существуют несколько гистоновых белков, каждый из которых экспрессирует положительные суммарные заряды, способные к взаимодействию с анионной ДНК. Данные гистоновые белки формируют нуклеосомные структуры, вокруг которых закручивается ДНК. Химическое модифицирование гистонов ацетилированием/деацетилированием при посредстве ферментов ацетилтрансферазы и деацетилазы, а также другие посттрансляционные модификации помогают регулировать форму гистоновых белков и, впоследствии, доступность ДНК для ферментов транскрипции. В дремлющих клетках транскрипция генов, по меньшей мере, частично регулируется балансом между ацетилированием (включающей транскрипцией) и деацетилированием (выключающей транскрипцией) гистоновых белков, которые связываются с ДНК. Поэтому, нарушение баланса между ацетилированием и деацетилированием может, в конечном счете, повлиять на генную транскрипцию, и, впоследствии, пролиферацию клеток, так как пути пролиферации в существенной степени зависят от генной транскрипции. Гистондеацетилазы подразделяются на два общих класса, RPd3-подобные и Hda1-подобные белки.

Другие лекарства, активные вещества и/или соединения, которые можно применить, содержат другие ингибиторы гистондеацетилаз, которые включают в себя трихостатин A, его аналоги и производные, а также аналогичные активные вещества. Данные активные вещества включают в себя короткоцепные жирные кислоты, например, бутират, фенилбутират и валпроат, гидроксамовые кислоты, например, трихостатины, SAHA и его производные, оксамфлатин, ABHA, скриптаид (Scriptaid), пироксамид (Pyroxamid) и пропенамиды, содержащие эпоксикетон-содержащие циклические тетрапептиды, например, трапоксины, HC-токсин, хламидоцин, дигетеропептин (diheteropeptin), WF-3161 и Cyl-1 и Cyl-2, циклические тетрапептиды, не содержащие эпоксикетон, например, FR901228 и апицидин (Apicidin), бензамиды, например, MS-275 (MS-27-275), Cl-994 и другие аналоги бензамидов, и различные смешанные структуры, например, депудецин (Depudecin) и органосульфидные соединения.

Трихостатин A является ингибитором гистондеацетилазы, который угнетает пролиферацию опухолевых клеток, преимущественно, в фазах G1 и G2 клеточного цикла. Фазы G1 и G2 клеточного цикла являются фазами, характеризуемыми генной транскрипцией. Характеристики антипролиферативной активности и точки профиля угнетения клеточного цикла для трихостатина A определены, в основном, на линиях опухолевых клеток с антипролиферативным 50% ингибированием (IC50) в диапазоне низких nM (Woo et al., J. Med Chem, 45: 2877-2885, 2002). Кроме того, было показано, что трихостатин A обладает антиангиогенной активностью (Deroanne et al., Oncogene 21 (3): 427-436, 2002).

Исследования in vitro культур клеток показали, что трихостатин A полностью ингибирует пролиферацию гладкомышечных клеток коронарных артерий человека и обладает антипролиферативным 50% ингибированием (IC50) около 6 nM. На фигуре 51 приведен график ингибирования гладкомышечных клеток коронарных артерий трихостатином A при исследовании культур клеток. Поэтому возможно, что трихостатин A, при локальной доставке, мог бы, по существу, ингибировать неоинтимальное образование после повреждения сосуда.

Рапамицин является, как упоминалось выше, макроциклическим триеновым антибиотиком, продуцируемым видом бактерий Streptomyces hygroscopicus, как изложено в патенте US № 3929992. Как оказалось, рапамицин ингибирует пролиферацию in vivo гладкомышечных клеток сосудов. Соответственно, рапамицин можно использовать при лечении интимальной гиперплазии гладкомышечных клеток, рестеноза и окклюзии сосуда у млекопитающих, в частности, после биологически или механически вызванного повреждения сосуда, или в условиях, которые предрасполагают к нанесению млекопитающему подобного повреждения сосудов. Рапамицин выполняет функции ингибирования пролиферации гладкомышечных клеток и не препятствует восстановительной эндотелиализации стенок сосудов.

Рапамицин выполняет функцию ингибирования пролиферации гладкомышечных клеток с использованием ряда механизмов. Кроме того, рапамицин ослабляет другие последствия, обусловленные повреждением сосуда, например, воспаление. Ниже приведено подробное описание механизмов действия и различных функций рапамицина. Термин рапамицин, применяемый в настоящей заявке, должен охватывать рапамицин, аналоги, производные рапамицина и его родственные вещества, которые связывают FKBP12 и имеют такие же фармакологические свойства, как рапамицин, как подробно изложено ниже.

Рапамицин замедляет сосудистую гиперплазию путем противодействия пролиферации гладкомышечных клеток в ответ на митогенные факторы, которые испускаются во время повреждения ангиопластикой. Ингибирование фактора роста и цитокино-вызванной пролиферации гладкомышечных клеток в поздней фазе G1 клеточного цикла считается доминирующим механизмом действия рапамицина. Однако известно также, что рапамицин предотвращает T-клеточную пролиферацию и дифференциацию при системном введении. Это является основой его иммунодепрессивной активности и его способности предотвращать отторжение трансплантата.

Молекулярные акты, которые определяют действие рапамицина, известного антипролиферативного средства, которое снижает интенсивность и сокращает продолжительность неоинтимальной гиперплазии, пока еще находятся в стадии изучения. Однако известно, что рапамицин поступает в клетки и связывается с высокоаффинным цитозольным белком, именуемым FKBP12. Комплекс из рапамицина и FKPB12, в свою очередь, связывает и ингибирует фосфоинозитид (PI)-3 киназу, называемую «мишенью для рапамицина у млекопитающих» или TOR. Данная TOR является протеинкиназой, которая играет ключевую роль при переносе в прямом направлении сигнализирующих актов, связанных с митогенными факторами роста и цитокинами в гладкомышечных клетках и T-лимфоцитах. Упомянутые акты включают в себя фосфорилирование p27, фосфорилирование киназы p70 s6 и фосфорилирование 4BP-1, важного регулятора трансляции белков.

Принято считать, что рапамицин ослабляет рестеноз путем ингибирования неоинтимальной гиперплазии. Однако есть свидетельство, что рапамицин может также ингибировать другую важную составляющую рестеноза, а именно, негативную перестройку. Перестройка представляет собой процесс, механизм которого еще не совсем понятен, но который приводит к сжатию внешней эластичной мембраны и уменьшению площади просвета со временем, обычно, для людей, в течение приблизительного периода от трех до шести месяцев.

Негативную или стенозирующую перестройку сосудов можно определить ангиографическими методами в количественном отношении как процентный диаметральный стеноз в месте поражения, в котором отсутствует стент для блокирования данного процесса. При прекращении позднего сужения просвета в месте поражения, можно сделать вывод, что негативная перестройка ингибирована. Другой способ определения степени перестройки включает в себя измерение площади внешней эластичной мембраны в месте поражения с использованием внутрисосудистой ультразвуковой визуализации (IVUS). Внутрисосудистая ультразвуковая визуализация представляет собой метод, с помощью которого можно визуализировать внешнюю эластичную мембрану, а также просвет сосуда. Изменения внешней эластичной мембраны с проксимальной и дистальной стороны от стента с послеоперационного момента времени за последующие четыре месяца и двенадцать месяцев характеризуют обусловленные перестройкой изменения.

Признаки того, что рапамицин оказывает влияние на перестройку, получают из исследований имплантатов на людях, при этом, стенты с покрытиями, содержащими рапамицин, демонстрируют очень низкую степень рестеноза в месте поражения, а также в месте стента. Параметры в месте поражения обычно измеряют на участках длиной около 5 мм по каждую сторону от стента, т.е. с проксимальной и дистальной сторон. Поскольку стент отсутствует и не контролирует перестройку в данных зонах, которые, тем не менее, испытали воздействие баллонного расширения, то можно сделать вывод, что рапамицин предотвращает перестройку сосуда.

Данные в нижеследующей таблице 1 показывают, что, даже через двенадцать месяцев, процентный диаметральный стеноз в месте поражения остается низким в группах с лечением рапамицином. Соответственно, такие результаты поддерживают гипотезу, что рапамицин ослабляет перестройку.

Ангиографические данные процентного диаметрального стеноза в месте поражения (%, среднее значение ± SD (стандартное отклонение) и «n=») для пациентов, которым поставлен стент с рапамициновым покрытием

ТАБЛИЦА 1.0 Группа с покрытием После постановки Через 4-6 месяцев Через 12 месяцев Бразилия 10,6±5,7 (30) 13,6+8,6 (30) 22,3±7,2 (15) Нидерланды 14,7+8,8 22,4±6,4 -

Дополнительные сведения, поддерживающие вывод об ослаблении негативной перестройки рапамицином, содержатся в данных внутрисосудистой ультразвуковой визуализации, которые получены в ходе первой клинической программы на людях и представлены ниже в таблице 2.

Согласованные данные IVUS (внутрисосудистой ультразвуковой визуализации) для пациентов, которым поставлен стент с рапамициновым покрытием

ТАБЛИЦА 2.0 Параметр по IVUS После постановки (n=) Через 4-6 месяцев (n=) Через 12 месяцев (n=) Средняя площадь в проксимальной зоне сосуда (мм²) 16,53±3,53 (27) 16,31±4,36 (28) 13,96±2,26 (13) Средняя площадь в дистальной зоне сосуда (мм²) 13,12+3,68 (26) 13,53±4,17 (26) 12,49±3,25 (14)

Данные доказывают, что с проксимальной или дистальной стороны имеет место минимальное уменьшение площади сосуда, что свидетельствует об ингибировании негативной перестройки в сосудах, излечиваемых с помощью стентов с рапамициновым покрытием.

Кроме самого стента, не найдено никаких эффективных решений проблемы перестройки сосудов. Соответственно, рапамицин может представлять собой биологическое решение задачи контроля явления перестройки сосуда.

Можно гипотетически предположить, что рапамицин выполняет функцию ослабления негативной перестройки несколькими способами. В частности, путем специфического блокирования пролиферации фибробластов в сосудистой стенке в ответ на повреждение, рапамицин может уменьшить образование рубцовой ткани в сосуде. Рапамицин может также влиять на трансляцию основных белков, участвующих в образовании или метаболизме коллагена.

Термин рапамицин в контексте настоящей заявки охватывает рапамицин и все его аналоги, производные и родственные вещества, которые связывают FKBP12 и обладают такими же фармакологическими свойствами, как рапамицин.

В предпочтительном варианте осуществления рапамицин доставляется устройством для локальной доставки, чтобы контролировать негативную перестройку артериального сегмента после баллонной ангиопластики, в качестве средства ослабления или предотвращения рестеноза. Хотя можно использовать любое устройство доставки, желательно, чтобы устройство доставки содержало стент, который содержит покрытие или оболочку, которая элюирует или высвобождает рапамицин. Система доставки для данного устройства может содержать катетер локальной инфузии, который доставляет рапамицин со скоростью, контролируемой лицом, выполняющим введение. В других вариантах осуществления можно использовать инъекционную иглу.

Рапамицин можно также доставлять системно, с использованием лекарственной формы для перорального приема или лекарственной формы-депо для постоянного впрыскивания, или пластыря для доставки рапамицина в течение периода в пределах от приблизительно семи до сорока пяти суток, чтобы обеспечивать в сосудистых тканях концентрации, которые достаточны для ингибирования негативной перестройки. Подобное лечение следует применять для ослабления или предотвращения рестеноза, с введением за несколько суток до элективной ангиопластики со стентом или без него.

Данные, полученные моделированием на свиньях и кроликах, показывают, что высвобождение рапамицина в сосудистую стенку из неразрушаемого полимерного стентового покрытия в диапазоне доз (35-430 мкг/15-18 мм коронарного стента) создает максимальное ослабление неоинтимальной гиперплазии от 50 до 55%, как показано ниже в таблице 3. Данное ослабление, которое является максимальным на приблизительно двадцать восьмые-тридцатые сутки, обычно не выдерживается в пределах от девяноста до ста восьмидесяти суток, при моделировании свиньях, как показано ниже в таблице 4.

Исследования на животных со стентами с рапамициновым покрытием. Значения являются средними ± среднеквадратичная погрешность среднего

ТАБЛИЦА 3.0 Исследование Срок Стент¹ Рапамицин N Неоинтимальная площадь (мм²) % Изменение от Полимера Металла На свиньях             98009 14 суток Металл   8 2,04±0,17                         1X + рапамицин 153 мкг 8 1,66±0,17* -42% -19%     1X + TC300 + рапамицин 155 мкг 8 1,51±0,19* -47% -26%                 99005 28 суток Металл   10 2,29±0,21             9 3,91±0,60**         1X + TC30 + рапамицин 130 мкг 8 2,81±0,34   +23%     1X + TC100 + рапамицин 120 мкг 9 2,62±0,21   +14%                                 99006 28 суток Металл   12 4,57±0,48         EVA/BMA 3X   12 5,02±0,62   +10%     1X + рапамицин 125 мкг 11 2,84±0,31* ** -43% -38%     3X + рапамицин 430 мкг 12 3,06±0,17* ** -39% -33%     3X + рапамицин 157 мкг 12 2,77±0,41* ** -45% -39%                 99011 28 суток Металл   11 3,09±0,27             11 4,52±0,37         1X + рапамицин 189 мкг 14 3,05±0,35   -1%     3X + рапамицин/декс 182/363 мкг 14 2,72±0,71   -12%                 99021 60 суток Металл   12 2,14±0,25                         1X + рапамицин 181 мкг 12 2,95±0,38   +38%                 99034 28 суток Металл   8 5,24±0,58         1X + рапамицин 186 мкг 8 2,47±0,33**   -53%     3X + рапамицин/декс 185/369 мкг 8 2,42±0,64**   -54%                 20001 28 суток Металл   6 1,81±0,09         1X + рапамицин 172 мкг 5 1,68±0,44   -8%                 20007                 30 суток Металл   9 2,94±0,43         1XTC + рапамицин 155 мкг 10 1,40±0,11*   -52%*                 На кроликах             99019 28 суток Металл   8 1,20±0,07         EVA/BMA 1X   10 1,26±0,16   +5%     1X + рапамицин 64 мкг 9 0,92±0,14 -27% -23%     1X + рапамицин 196 мкг 10 0,66±0,12* ** -48% -45%                 99020 28 суток Металл   12 1,18±0,10         EVA/BMA 1X + рапамицин 19749 8 0,81±0,16   -32% ¹Система условных обозначений для стента: EVA/BMA (сополимер (этиленвинилацетата и бутилметакрилата) 1X, 2X и 3X означает приблизительно 500 мкг, 1000 мкг и 1500 мкг общей массы (полимера + лекарства), соответственно. TC, покрывающий слой массой из 30 мкг, 100 мкг или 300 мкг из BMA, не содержащего лекарство; Двухфазный, 2×1X слоев рапамицина в EVA/BMA, разделенных 100-мкг слоем BMA, не содержащим лекарство. ² Дозе 0,25 мг/кг/сутки ×14 суток предшествовала ударная доза 0,5 мг/кг/сутки × 3 суток перед имплантацией стента. * p<0,05 из контрольного образца из EVA/BMA. ** p<0 05 из металлического образца; ^# Оценка воспаления (0 = интима, по существу, не вовлечена; 1 = <25% степень вовлечения интимы; 2 = ≥25% степень вовлечения интимы; 3 = >50% степень вовлечения интимы).

180-суточное исследование на свиньях со стентами с рапамициновым покрытием. Значения являются средними ± среднеквадратичная погрешность среднего

ТАБЛИЦА 4.0 Исследо-вание Срок Стент¹ Рапамицин N Неоинтимальная площадь (мм²) % изменение от Оценка воспаления #   Полимера Металла 20007 3 суток Металл   10 0,38±0,06     1,05±0,06 (ETP-2-002233-P) 1XTC + рапамицин 155 мкг 10 0,29±0,03   -24% 1,08±0,04                     30 суток Металл   9 2,94±0,43     0,11±0,08     1XTC + рапамицин 155 мкг 10 1,40±0,11*   -52%* 0,25±0,10                     90 суток Металл   10 3,45±0,34     0,20±0,08     1XTC + рапамицин 155 мкг 10 3,03±0,29   -12% 0,80±0,23     1X + рапамицин 171 мкг 10 2,86±0,35   -17% 0,60±0,23                     180 суток Металл   10 3,65±0,39     0,65±0,21     1XTC + рапамицин 155 мкг 10 3,34±0,31   -8% 1,50±0,34     1X + рапамицин 171 мкг 10 3,87±0,28   +6% 1,68±0,37

Высвобождение рапамицина в сосудистую стенку человека из неразрушаемого полимерного стентового покрытия обеспечивает более высокие результаты, что касается величины и сроков ослабления неоинтимальной гиперплазии внутри стента, по сравнению с сосудистыми стенками животных, как изложено выше.

Люди, которым имплантировали стент с рапамициновым покрытием, содержащим рапамицин в диапазоне доз, идентичном исследованному при моделировании на животных, с использованием полимерной матрицы, идентичной вышеописанной, показали намного более значительное ослабление неоинтимальной гиперплазии, чем наблюдавшееся при моделировании на животных, исходя из величины и срока уменьшения неоинтимы. Человеческая клиническая реакция на рапамицин характеризуется, по существу, полным исключением неоинтимальной гиперплазии внутри стента, по данным как ангиографических, так и внутрисосудистых ультразвуковых измерений. Такие результаты выдерживались в течение, по меньшей мере, одного года, как представлено ниже в таблице 5.

ТАБЛИЦА 5.0 Лечение пациентов (N=45 пациентов) стентом с рапамициновым покрытием Показатели эффективности Сиролимус FIM (N=45 пациентов, 45 поражений) Доверительный предел 95% Положительный результат процедуры (QCA) 100,0% (45/45) [92,1%, 100,0%] 4-месячный стеноз по диаметру в стенте (%)     Среднее±SD (N) 4,8%±6,1% (30) [2,6%, 7,0%] Пределы (мин, макс) (-8,2%, 14,9%)   6-месячный стеноз по диаметру в стенте (%)     Среднее±SD (N) 8,9%±7,6% (13) [4,8%, 13,0%] Пределы (мин, макс) (-2,9%, 20,4%)   12-месячный стеноз по диаметру в стенте (%)     Среднее±SD (N) 8,9%±6,1% (15) [5,8%, 12,0%] Пределы (мин, макс) (-3,0%, 22,0%)   4-месячное позднее уменьшение диаметра в стенте (мм)     Среднее±SD (N) 0,00±0,29 (30) [-0,10, 0,10] Пределы (мин, макс) (-0,51, 0,45)   6-месячное позднее уменьшение диаметра в стенте (мм)     Среднее±SD (N) 0,25±0,27 (13) [0,10, 0,39] Пределы (мин, макс) (-0,51, 0,91)   12-месячное позднее уменьшение диаметра в стенте (мм)     Среднее±SD (N) 0,11±0,36 (15) [-0,08, 0,29] Пределы (мин, макс) (-0,51, 0,82)   4-месячный блокируемый объем (%) (IVUS)     Среднее±SD (N) 10,48%±2,78% (28) [9,45%, 11,51%] Пределы (мин, макс) (4,60%, 16,35%)   6-месячный блокируемый объем (%) (IVUS)     Среднее±SD (N) 7,22%±4,60% (13) [4,72%, 9,72%] Пределы (мин, макс) (3,82%, 19,88%)   12-месячный блокируемый объем (%) (IVUS)     Среднее±SD (N) 2,11%±5,28% (15) [0,00%, 4,78%] Пределы (мин, макс) (0,00%, 19,89%)   6-месячная реваскуляризация заданного поражения (TLR) 0,0% (0/30) [0,0%, 9,5%] 12-месячная реваскуляризация заданного поражения (TLR) 0,0% (0/15) [0,0%, 18,1%] QCA = Количественная коронарная ангиография SD = Среднеквадратичное отклонение IVUS = Внутрисосудистая ультразвуковая визуализация

Рапамицин дает неожиданно эффективный результат на людях, при доставке из стента, благодаря тому, что вызывает заметное ослабление неоинтимальной гиперплазии внутри стента, которое стабильно выдерживается в течение, по меньшей мере, одного года. Размер и продолжительность упомянутого полезного результата на людях не прогнозировались данными моделирования на животных. Термин рапамицин в настоящем контексте охватывает рапамицин и все его аналоги, производные и родственные вещества, которые связывают FKBP12 и обладают такими же фармакологическими свойствами, как рапамицин.

Упомянутые результаты могут быть обусловлены рядом факторов. Например, повышенная эффективность действия рапамицина на людях обусловлена большей чувствительностью его механизма(ов) действия по отношению к патофизиологии патологический изменений сосудов человека по сравнению с патофизиологией моделирования ангиопластики на животных. Кроме того, комбинация дозы, нанесенной на стент, и полимерного покрытия, которое контролирует высвобождение лекарства, имеет большое значение для эффективности лекарства.

Как изложено выше, рапамицин ослабляет сосудистую гиперплазию путем противодействия пролиферации гладкомышечных клеток в ответ на митогенные факторы, которые испускаются во время повреждения ангиопластикой. Кроме того, известно, что рапамицин предотвращает пролиферацию и дифференциацию T-клеток, при системном введении. Ранее также нашли, что рапамицин оказывает локальное воздействие на воспаление в стенке сосуда, при введении из стента в малых дозах в течение долговременного периода (приблизительно от двух до шести недель). Локальное благоприятное противовоспалительное действие является сильным и неожиданным. В комбинации с антипролиферативным действием на гладкомышечные клетки, именно упомянутое двойное действие рапамицина может обуславливать его исключительную эффективность.

Соответственно, рапамицин, доставляемый из основы локального устройства, ослабляет неоинтимальную гиперплазию благодаря сочетанию противовоспалительного действия и антипролиферативного действия на гладкомышечные клетки. Термин рапамицин в настоящем контексте означает рапамицин и все его аналоги, производные и родственные вещества, которые связывают FKBP12 и обладают такими же фармакологическими свойствами, как рапамицин. Основы локальных устройств включают в себя стентовые покрытия, оболочки стентов, трансплантаты и катетеры для локальной инфузии лекарств или пористые баллоны, или любые другие подходящие средства для доставки in situ или локально лекарств, активных веществ или соединений.

Противовоспалительное действие рапамицина заметно из данных таблицы 6 для эксперимента, в ходе которого рапамицин, доставляемый из стента, сравнивали с дексаметазоном, доставляемым из стента. Дексаметазон, сильнодействующее стероидное противовоспалительное активное вещество, использовали как образец для сравнения. Хотя дексаметазон способен снижать показатели воспаления, рапамицин оказался намного более эффективным, чем дексаметазон, в отношении снижения оценок воспаления. Кроме того, рапамицин заметно ослабляет неоинтимальную гиперплазию, в отличие от дексаметазона.

ТАБЛИЦА 6.0 Группа рапамицина (Rap) N= Неоинтимальная площадь (мм²) % площадь стеноза Оценка воспаления Без покрытия 8 5,24±1,65 54±19 0,97±1,00 Дексаметазон (Dex) 8 4,31±3,02 45±31 0,39±0,24 Рапамицин (Rap) 7 2,47±0,94* 26±10* 0,13±0,19* Rap + Dex 6 2,42±1,58* 26±18* 0,17±0,30* * = уровень значимости P< 0,05

Как оказалось, рапамицин снижает также уровни цитокинов в сосудистой ткани, при доставке из стента. Данные на фигуре 1 иллюстрируют, что рапамицин обладает высокой эффективностью в отношении снижения уровней моноцитарного хемотаксического белка (MCP-1) в сосудистой стенке. MCP-1 является примером провоспалительного/хемотаксического цитокина, который вырабатывается во время повреждения сосуда. Снижение уровней MCP-1 демонстрирует полезное действие рапамицина по снижению экспрессии провоспалительных медиаторов и усилению противовоспалительного действия рапамицина, локально доставляемого из стента. Принято считать, что воспаление сосуда в ответ на повреждение является главным фактором развития неоинтимальной гиперплазии.

Поскольку можно показать, что рапамицин ингибирует явления локального воспаления в сосуде, то полагают, что это может объяснить неожиданное преимущество рапамицина как ингибитора неоинтимы.

Как изложено выше, рапамицин функционирует на нескольких уровнях для получения таких требуемых эффектов, как предотвращение T-клеточной пролиферации, ингибирование негативной перестройки, ослабление воспаления и предотвращение пролиферации гладкомышечных клеток. Хотя точные механизмы данных функций не известны в полном объеме, на них можно распространить механизмы, которые уже выявлены.

Исследования с рапамицином предполагают, что предотвращение пролиферации гладкомышечных клеток посредством блокады клеточного цикла является обоснованной стратегией ослабления неоинтимальной гиперплазии. У пациентов, получающих рапамицин, локально доставляемый из стента, наблюдалось резкое и стабильное снижение степени позднего уменьшения просвета и объема неоинтимальных бляшек. Настоящее изобретение расширяет механизм рапамицина включением в него дополнительных подходов к ингибированию клеточного цикла и ослаблению неоинтимальной гиперплазии без получения токсичности.

Клеточный цикл является строго контролируемой биохимической последовательностью актов, которые регулируют процесс репликации клеток. Когда клетки возбуждаются соответствующими факторами роста, они переходят из фазы G₀ (покоя) в фазу G₁ клеточного цикла. Селективное ингибирование клеточного цикла в фазе G₁, до репликации ДНК (фазы S), может обеспечивать терапевтические преимущества стабилизации и живучести клеток, при сохранении антипролиферативной эффективности, по сравнению с лекарственными веществами, которые действуют позднее в клеточном цикле, т.е. в фазе S, G₂ или M.

Соответственно, предотвращение интимальной гиперплазии в кровеносных сосудах и других протоках тела можно обеспечить с использованием ингибиторов клеточного цикла, которые действуют селективно в фазе G₁ клеточного цикла. Данные ингибиторы фазы G₁ клеточного цикла могут быть небольшими молекулами, пептидами, белками, олигонуклеотидами или последовательностями ДНК. В частности, данные лекарства или активные вещества содержат ингибиторы циклин-зависимых киназ (cdk), участвующих в последовательности клеточного цикла через фазу G₁, в частности, cdk2 и cdk4.

Примеры лекарств, активных веществ или соединений, которые селективно действуют в фазе G1 клеточного цикла, включают в себя небольшие молекулы, например флавопиридол и его структурные аналоги, которые, как выяснилось, ингибируют клеточный цикл в конце фазы G₁ посредством антагонизма циклин-зависимых киназ. Можно применять терапевтические активные вещества, которые повышают эндогенный ингибирующий киназы белок^kip, называемый P27, иногда обозначаемый P27^kip1, который селективно ингибирует циклин-зависимые киназы. Данные вещества содержат небольшие молекулы, пептиды и белки, которые либо блокируют разрушение P27, либо усиливают клеточное продуцирование P27, включая вектора генов, которые могут преобразовать ген для продуцирования P27. Можно воспользоваться стауроспорином и родственными небольшими молекулами, которые блокируют клеточный цикл ингибированием протеинкиназ. Можно также воспользоваться ингибиторами протеинкиназ, включая класс тирфостинов, которые селективно ингибируют протеинкиназы для противодействия сигнальной трансдукции в гладкой мышце в ответ на широкий спектр факторов роста, например, PDGF и FGF.

Любые из вышеописанных лекарств, активных веществ или соединений можно вводить либо системно, например, перорально, внутривенно, внутримышечно, подкожно, назально или внутрикожно, или локально, например, из стентового покрытия, оболочки стента или катетера для локальной доставки. Кроме того, вышеописанные лекарства или активные вещества могут быть составлены для быстрого высвобождения или медленного высвобождения с целью поддерживания лекарств или активных веществ в контакте с намеченными тканями в течение периода в пределах от трех суток до восьми недель.

Как изложено выше, комплекс из рапамицина и FKPB12 связывается и ингибирует фосфоинозитид (PI)-3 киназу, называемую «мишенью для рапамицина у млекопитающих» или TOR. Антагонист каталитической активности TOR, функционирующий либо как ингибитор активного центра, либо как аллостерический модулятор, т.е. косвенный ингибитор, который модулирует аллостерически, имитировал бы действия рапамицина, но обходил бы требование в отношении FKBP12. Потенциальные преимущества косвенного ингибитора TOR заключаются в более эффективном проникновении в ткань и более высокой физико-химической стабильности. Кроме того, другие потенциальные преимущества заключаются в более высокой чувствительности и специфичности действия благодаря специфичности антагониста к одной из нескольких изоформ TOR, которая может существовать в разных тканях, и потенциально отличающемуся спектру последующих эффектов, приводящих к повышению эффективности и/или безопасности лекарства.

Ингибитор может быть небольшой органической молекулой (с приблизительной молекулярной массой <1000), которая является молекулой вещества либо синтетического, либо натурального происхождения. Вортманнин может быть активным веществом, которое ингибирует функцию белков данного класса. Таким веществом может быть также пептидная или олигонуклеотидная последовательность. Ингибитор можно вводить либо системно (перорально, внутривенно, внутримышечно, подкожно, назально или внутрикожно), либо локально (из стентового покрытия, оболочки стента, катетером для локальной доставки лекарства). Например, ингибитор может высвобождаться в сосудистую стенку человека из неразрушаемого полимерного стентового покрытия. Кроме того, ингибитор может быть составлен для быстрого высвобождения или медленного высвобождения с целью поддерживания рапамицина или другого лекарства, активного вещества или соединения в контакте с намеченными тканями в течение периода в пределах от трех суток до восьми недель.

Как изложено выше, имплантация коронарного стента в связи с баллонной ангиопластикой является очень эффективной при лечении острой закупорпки сосудов и может снижать риск рестеноза. Внутрисосудистые ультразвуковые исследования (Mintz et al., 1996) предполагают, что коронарное стентирование эффективно предотвращает сужение сосудов, и что большая часть позднего уменьшения просвета после имплантации стента обусловлена нарастанием бляшек, вероятно, связанных с неоинтимальной гиперплазией. Позднее уменьшение просвета после коронарного стентирования почти в два раза больше того, которое наблюдалось после обычной баллонной ангиопластики. Таким образом, поскольку стенты, по меньшей мере, частично предотвращают процесс рестеноза, то применение лекарств, веществ или соединений, которые предотвращают воспаление и пролиферацию или предотвращают пролиферацию с использованием нескольких механизмов, в сочетании со стентом, может обеспечить наиболее эффективное лечение рестеноза после ангиопластики.

Кроме того, больные диабетом инсулинозависимые пациенты с поставленными элюирующими рапамицин сосудистыми устройствами, например стентами, могут сталкиваться с рестенозом чаще, чем нормальные или больные диабетом инсулинонезависимые пациенты. Соответственно, возможно, полезнее применять комбинации лекарств.

Локальная доставка лекарств, активных веществ или соединений из стента обеспечивает следующие преимущества; а именно, предотвращение свертывания и перестройки сосудов благодаря каркасному действию стента и лекарств, активных веществ или соединений и предотвращение нескольких составляющих неоинтимальной гиперплазии. Упомянутое локальное введение лекарств, активных веществ или соединений в стентированные коронарные артерии позволяет также получать дополнительную терапевтическую выгоду. Например, можно обеспечить более высокие концентрации в тканях, чем концентрации, которые получали бы при системном введении, сниженную системную токсичность и одноразовое лечение, и удобство введения. Дополнительным полезным эффектом лекарственной терапии может быть снижение дозы терапевтических соединений и, тем самым, ограничение их токсичности, при достижении, по-прежнему, ослабления рестеноза.

Поскольку рапамицин и трихостатин A используют в действии разные молекулярные механизмы, оказывающие влияние на пролиферацию клеток, то существует возможность, что упомянутые активные вещества, при объединении на медицинском устройстве, например, элюирующем лекарство стенте, могут взаимно потенцировать антирестенозную активность каждого путем понижающей регуляции пролиферации как гладкомышечных, так и иммунных клеток (пролиферации клеток воспаления) с помощью нескольких различающихся механизмов. Такое потенцирование антипролиферативной активности парамицина посредством трихостатина A может трансформироваться в повышение антирестенозной эффективности после повреждения сосудов во время реваскуляризации и других хирургических операций на сосудах и может обеспечить уменьшение необходимого количества каждого активного вещества для достижения антирестенозного эффекта.

Трихостатин A можно присоединять к любому из медицинских устройств, описанных в настоящей заявке, с использованием любого из методов и материалов, описанных в настоящей заявке. Например, трихостатин A можно присоединять к стенту с помощью или без помощи полимеров, или доставлять локально посредством катетерной системы для доставки. Трихостатин A может, по существу, блокировать неоинтимальное образование при локальном сосудистом применении благодаря, по существу, полному и мощному блокированию пролиферации гладкомышечных клеток коронарных артерий человека. Комбинация рапамицина и трихостатина A, а также других активных веществ его фармакологического класса представляет собой новую терапевтическую комбинацию, которая может быть более эффективной против рестеноза/неоинтимального утолщения, чем один рапамицин. Кроме того, разные дозы комбинации могут обеспечивать добавочное усиление ингибирования неоинтимального роста по сравнению с простыми аддитивными действиями рапамицина с трихостатином A. Комбинация рапамицина и трихостатина A может быть эффективной против других сердечно-сосудистых заболеваний, например, уязвимых атеросклеротических бляшек.

В еще одном альтернативном примерном варианте осуществления, рапамицин можно использовать в комбинации с микофеноловой кислотой. Аналогично рапамицину, микофеноловая кислота является антибиотическим, противовоспалительным и иммунодепрессивным активным веществом. Рапамицин, как изложено выше, выполняет функцию подавления пролиферации лимфоцитов благодаря задержке клеток в фазе G1 клеточного цикла посредством ингибирования мишени рапамицина у млекопитающих. Последующие результаты действия рапамицина на мишень рапамицина у млекопитающих блокируют последующую активность протеинкиназ, участвующих в клеточном цикле. Напротив, микофеноловая кислота ингибирует пролиферацию иммунных клеток в фазе S клеточного цикла посредством ингибирования инозин-монофосфат-дегидрогеназы, фермента, необходимого для биосинтеза пурина. В дополнение к их иммунодепрессивному и противовоспалительному действиям, как рапамицин, так и микофеноловая кислота являются эффективными ингибиторами пролиферации гладкомышечных клеток коронарных артерий человека.

Так как рапамицин и микофеноловая кислота действуют с использованием разных молекулярных механизмов, подавляющих пролиферацию клеток в разных фазах клеточного цикла, то, возможно, данные активные вещества, при сочетании на элюирующем лекарство стенте или любом другом медицинском устройстве, описанном в настоящей заявке, могут взаимно потенцировать антирестенозную активность друг друга путем понижающей регуляции пролиферации как гладкомышечных, так и иммунных клеток с использованием разных механизмов.

На фигуре 52 графически показана антипролиферативная активность рапамицина, при изменении концентраций микофеноловой кислоты в несинхронизированных культивированных гладкомышечных клетках коронарных артерий человека, раздражаемых двухпроцентной фетальной бычьей сывороткой. Несколько кривых представляют различные концентрации микофеноловой кислоты в пределах изменения наномолярных концентраций от нуля до одной тысячи. Как видно из фигуры 52, введение микофеноловой кислоты в клетки, подвергаемые действию рапамицина, приводило к сдвигу влево и вверх кривой дозовой зависимости антипролиферативного действия рапамицина, а это означает, что микофеноловая кислота потенцирует антипролиферативную активность рапамицина в гладкомышечных клетках коронарных артерий. Данное потенцирование, наблюдаемое в культивируемых гладкомышечных клетках коронарных артерий, предпочтительно трансформируется в усиление антирестенозной эффективности после повреждения сосудов и в уменьшение необходимого количества каждого активного вещества для обеспечения требуемого антирестенозного эффекта.

На фигуре 53 графически представлена кинетика высвобождения in vivo рапамицина из комбинации рапамицина, микофеноловой кислоты и полимера в ходе исследований фармакокинетики на свиньях. В ходе исследования, рапамицин и микофеноловую кислоту внедряли в основной слой из полимера EVA/BMA. Общая масса основного слоя составляет 600 мкг, при этом, как рапамицин, так и микофеноловая кислота составляют 30% по массе от основного слоя (180 мкг рапамицина, 180 мкг микофеноловой кислоты и 240 мкг EVA/BMA). Кривая 5302 характеризует высвобождение рапамицина из основного слоя, когда покрывающий слой отсутствует. Кривая 5304 характеризует высвобождение рапамицина из основного слоя, когда применяется покрывающий слой из BMA массой 100 мкг. Кривая 5306 характеризует высвобождение рапамицина из основного слоя, когда применяется покрывающий слой из BMA массой 200 мкг. Покрывающий слой BMA замедляет высвобождение рапамицина из основного слоя, что, в свою очередь, обеспечивает механизм для более уверенного контроля высвобождения лекарства.

На фигуре 54 графически представлена кинетика высвобождения in vivo микофеноловой кислоты из комбинации рапамицина, микофеноловой кислоты и полимера в ходе исследований фармакокинетики на свиньях. В ходе исследования, рапамицин и микофеноловую кислоту инкорпорировали в основной слой из полимера EVA/BMA. Общая масса основного слоя составляет 600 мкг, при этом как рапамицин, так и микофеноловая кислота составляют 30% по массе от основного слоя (180 мкг рапамицина, 180 мкг микофеноловой кислоты и 240 мкг EVA/BMA). Кривая 5402 характеризует высвобождение микофеноловой кислоты из основного слоя, когда покрывающий слой отсутствует. Кривая 5404 характеризует высвобождение микофеноловой кислоты из основного слоя, когда применяется покрывающий слой из BMA массой 100 мкг. Кривая 5406 характеризует высвобождение микофеноловой кислоты из основного слоя, когда применяется покрывающий слой из BMA массой 200 мкг. Аналогично фармакокинетике рапамицина, покрывающий слой BMA замедляет высвобождение микофеноловой кислоты из основного слоя, что, в свою очередь, обеспечивает механизм для более уверенного контроля высвобождения лекарства. Однако микофеноловая кислота элюируется более полно за меньшее время, чем рапамицин.

На фигуре 55 графически представлена кинетика высвобождения in vitro рапамицина из комбинации рапамицина и микофеноловой кислоты. В ходе исследования, рапамицин и микофеноловую кислоту инкорпорировали в основной слой из полимера EVA/BMA. Общая масса основного слоя составляет 600 мкг, при этом, как рапамицин, так и микофеноловая кислота составляют 30 % по массе от основного слоя (180 мкг рапамицина, 180 мкг микофеноловой кислоты и 240 мкг EVA/BMA). Испытания in vitro проводили дважды для каждого сценария покрытия. Кривая 5502 характеризует высвобождение рапамицина из основного слоя, когда покрывающий слой отсутствует. Кривая 5504 характеризует высвобождение рапамицина из основного слоя, когда применяется покрывающий слой из BMA массой 100 мкг. Кривые 5506 характеризуют высвобождение рапамицина из основного слоя, когда применяется покрывающий слой из BMA массой 200 мкг. Покрывающий слой BMA замедляет высвобождение рапамицина из основного слоя, при испытаниях in vitro; однако, скорости высвобождения выше, чем при испытаниях in vivo.

На фигуре 56 графически представлена кинетика высвобождения in vivo как рапамицина, так и микофеноловой кислоты в ходе исследований фармакокинетики на свиньях. В ходе данного исследования, рапамицин и микофеноловую кислоту инкорпорировали в основной слой из полимера PVDF, с покрывающим слоем из PVDF. Общая масса основного слоя составляет 600 мкг, при этом рапамицин и микофеноловая кислота поровну составляют две трети по массе от основного слоя. Покрывающий слой составляет 200 мкг. Кривая 5602 характеризует скорость высвобождения микофеноловой кислоты, и кривая 5604 характеризует скорость высвобождения рапамицина. Как можно легко заметить на фигуре, рапамицин характеризуется меньшей скоростью высвобождения, чем скорость высвобождения микофеноловой кислоты, что согласуется с результатами, полученными с основным слоем из EVA/BMA и покрывающим слоем из BMA. Однако представляется, что основной слой из EVA/BMA с покрывающим слоем из BMA замедляет скорость высвобождения и, тем самым, обеспечивает дополнительный контроль скорости высвобождения или скорости элюирования, по сравнению с основным слоем из PVDF и покрывающим слоем из PVDF.

В еще одном альтернативном примерном варианте осуществления рапамицин можно применять в комбинации с кладрибином. Кладрибин (2-хлордезоксиаденозин или 2-CdA) является 2-хлор-2'-дезоксипроизводной пуринового нуклеозида - аденозина. Кладрибин устойчив к расщеплению аденозиндезаминазой, одним из двух внутриклеточных ферментов, регулирующих аденинрибонуклеозидмонофосфат, находящихся в большинстве клеток. Другой фермент, 5'-нуклеотидаза, присутствует в переменных количествах в клетках разных типов (Carson et al., 1983). После начального фосфорилирования до его монофосфатной производной внутриклеточным ферментом, дезоксицитидин-киназой, 2-CdA превращается в 5'-трифосфат (2-CdATP), который накапливается в концентрациях, которые могут быть в пятьдесят раз выше, чем нормальные уровни dATP. Таким образом, в клетках типа лейкоцитов, которые отличаются высоким отношением (>0,04) дезоксицитидин-киназы к 5'-нуклеотидазе, 2-CdA и его последующие метаболиты будут иметь тенденцию к накапливанию в фармакологических концентрациях (Carson et al., 1983). Известно, что столь высокие уровни нуклеозид-трифосфата ингибируют фермент рибонуклеотид-редуктазу в быстроделящихся клетках, что предотвращает синтез дезоксинуклеотидов, необходимых для синтеза ДНК.

В покоящихся клетках, 2-CdATP инкорпорируется в ДНК, что приводит к однонитевым разрывам. Разрывы в ДНК вызывают активизацию поли(АДФ-рибозы)-полимеразы, что, в свою очередь, приводит к истощению никотинамид-аденин-динуклеотида (НАД), аденозинтрифосфата (АТФ) и нарушению клеточного метаболизма (Carson et al., 1986; Seto et al., 1985). Дополнительная активизация Ca²⁺/Mg²⁺-зависимой эндонуклеазы вызывает разрыв поврежденной ДНК на фрагменты, что приводит к, так называемой, запрограммированной гибели клеток (апоптозу). Следовательно, 2-CdA может проявлять цитотоксичность в отношении как покоящихся, так и делящихся клеток (Beutler, 1992). Кладрибин проявил активность в клетках других типов, которые, по известным данным, имеют отношение к воспалительному процессу, который сопровождает рестеноз. Данные, представленные в настоящей заявке, показывают, что кладрибин обладает также способностью к ингибированию пролиферации гладкомышечных клеток, т.е. к ранее неизвестному действию кладрибина (см. Пример применения кладрибина). Поэтому, кладрибин может обладать уникальным спектром лечебного действия, включая предотвращение накопления лейкоцитов, которое, как известно, происходит в местах повреждения артерий и воспаления, и предотвращение гладкомышечной гиперплазии, которая происходит в результате ангиопластики и имплантации стента.

ПРИМЕР ПРИМЕНЕНИЯ КЛАДРИБИНА

Для оценки способности кладрибина к предотвращению пролиферации клеток, гладкомышечные или эндотелиальные клетки человека (Clonetics, Waikersville, MD) рассевали с плотностью 2000 клеток/см² (около 3600 клеток/лунка) в каждую лунку 12-луночных планшетов и культивировали с 1,5 мл питательной среды, содержащей пятипроцентную фетальную телячью сыворотку (FCS). Через двадцать четыре часа меняли питательную среду, и добавляли свежую среду, содержащую 10 нг/мл тромбоцитарного фактора роста AB (PDGF AB; компания LIFE Technologies), а также кладрибин в различных концентрациях (0,001-10000 нМ), по одной концентрации в три лунки. Среду заменяли свежей, содержащей кладрибин средой через трое суток. На шестые сутки клетки отделяли трипсинизацией для получения клеточной суспензии, подвергали слабому центрифугированию для гранулирования и затем подсчитывали вручную с использованием гемоцитометрической системы Neubauer. Жизнеспособность клеток оценивали методом исключения по трипановому синему.

В таблице 7 показано в процентах ингибирующее действие разных тестированных концентраций кладрибина на гладкомышечные или эндотелиальные клетки человека в культуре. Кладрибин производил связанное с концентрацией ослабление пролиферации как гладкомышечных, так и эндотелиальных клеток в данной моделирующей системе. Значения IC₅₀ (концентрации, необходимой для ослабления пролиферации до 50% от числа клеток в связующем веществе) для ингибирования роста гладкомышечных клеток и эндотелиальных клеток составляли 23 наномолярных единицы и 40 наномолярных единиц соответственно. Следовательно, кладрибин в качестве ингибитора гладкомышечных клеток был приблизительно вдвое мощнее, чем в качестве ингибитора эндотелиальных клеток. Оба значения IC₅₀ находятся в диапазоне ингибиторных концентраций, известных из опубликованных данных воздействия кладрибина на человеческие моноциты (Carrera et al., J. Clin. Invest. 86:1480-1488, 1990) и линии нормальных костномозговых, лимфоцитарных и лимфобластных клеток (Carson, D.A. et al., Blood 62: 737-743, 1983). Таким образом, концентрации кладрибина, известные как эффективно ингибирующие пролиферацию лейкозных клеток периферической крови и костномозговых клеток, также эффективно ингибируют пролиферацию сосудистых гладкомышечных и эндотелиальных клеток. Поэтому кладрибин можно применять в терапии для ингибирования пролиферации интимальных гладкомышечных клеток, которая сопровождает имплантацию стента.

ТАБЛИЦА 7 Ингибирование пролиферации сосудистых клеток человека с использованием кладрибина.       Кладрибин (нМ)   Контрольный образец Связующее 0,001 0,01 0,1 1 10 100 1000 10000 SMC 100 108 - 104 86 85 54 58 12 -4 EC 100 100 100 90 79 75 59 57 35 10 Значения представляют %-ные значения от PDGF-стимулированного возрастания числа сосчитанных клеток. Каждое %-ное значение является средним значением по трехкратным определениям. Сокращение SMC означает гладкомышечные клетки; сокращение EC означает эндотелиальные клетки.

Кладрибин или 2-хлордезоксиаденозин служит пролекарством, являющимся антиметаболитом пуринов, которое испытывает внутриклеточное фосфорилирование и внедряется в ДНК пролиферирующих клеток. Это приводит к разрыву нитей ДНК и ингибированию синтеза ДНК. Кладрибин может задерживать клетки на границе фаз G1/S. Поэтому, вероятно, кладрибин может ингибровать пролиферацию сосудистых гладкомышечных клеток и ингибировать функцию клеток воспаления, вторичную по отношению к процедурам реваскуляризации.

На фигуре 58 графически представлена антипролиферативная активность кладрибина в несинхронизированных культивированных гладкомышечных клетках коронарных артерий человека, раздражаемых двухпроцентной фетальной бычьей сывороткой. Как показано, кладрибин полностью ингибирует пролиферацию гладкомышечных клеток коронарных артерий человека и имеет антипролиферативную концентрацию IC50 около 241 наномолярных единиц. Поэтому возможно, что кладрибин сам по себе, при локальной доставке, в состоянии, по существу, ингибировать неоинтимальное образование после повреждения сосуда.

Поскольку рапамицин и кладрибин используют в действии разные молекулярные механизмы, угнетающие пролиферацию клеток в разных фазах клеточного цикла, то возможно, что упомянутые активные вещества, в сочетании на элюирующем лекарство стенте или любом другом медицинском устройстве, описанном в настоящей заявке, смогут взаимно потенцировать антирестенозную активность каждого путем понижающей регуляции пролиферации как гладкомышечных, так и иммунных клеток с помощью различающихся механизмов. В ходе исследований на несинхронизированных культивированных гладкомышечных клетках коронарных артерий человека, введение кладрибина в клетки, подвергаемые действию рапамицина, приводило к сдвигу влево и вверх кривых дозовых зависимостей антипролиферативного действия рапамицина, как подробно описано ниже, а это означает, что кладрибин фактически потенцирует антипролиферативную активность рапамицина в гладкомышечных клетках коронарных артерий. Комбинацию из рапамицина и кладрибина можно использовать для повышения антирестенозной эффективности после повреждения сосуда и уменьшения требуемого количества каждого активного вещества для достижения антирестенозного действия. Комбинация может, в частности, подходить к подгруппам пациентов, которые не поддаются лечению в режимах с одним лекарством, например, при использовании стентов с покрытиями, содержащими рапамицин или паклитаксел.

На фигуре 57 графически представлена антипролиферативная активность рапамицина, при изменении концентраций кладрибина, в несинхронизированных культивированных гладкомышечных клетках коронарных артерий человека, раздражаемых двухпроцентной фетальной бычьей сывороткой. Несколько кривых отражают различные концентрации кладрибина в пределах изменения наномолекулярных концентраций от нуля до девятисот. Как показано на фигуре 57, введение кладрибина в клетки, подвергаемые действию рапамицина, повышает процент ингибирования одним рапамицином. Кривая 5702 характеризует реакцию на один рапамицин. Кривая 5704 характеризует реакцию на рапамицин в комбинации с кладрибином в концентрации 56,25 наномолей. Кривая 5706 характеризует реакцию на рапамицин в комбинации с кладрибином в концентрации 112,5 наномолей. Кривая 5708 характеризует реакцию на рапамицин в комбинации с кладрибином в концентрации 225 наномолей. Кривая 5710 характеризует реакцию на рапамицин в комбинации с кладрибином в концентрации 450 наномолей. Кривая 5712 характеризует реакцию на рапамицин в комбинации с кладрибином в концентрации 900 наномолей. Как показано, процент ингибирования повышается, по существу, с повышением дозы кладрибина.

На фигуре 59 графически представлена кинетика высвобождения in vitro кладрибина из нестерильных кладрибиновых покрытий в основном слое из PVDF/HFP, введенном в среду для высвобождения, представляющую собой смесь 25% этанола с водой при комнатной температуре. Основной слой содержит PVDF/HFP (в пропорции 85/15) и кладрибин. Кладрибин составляет 30% основного слоя. Покрывающий слой также содержит PVDF и HFP в пропорции 85/15, но без кладрибина. Кривая 5902 характеризует кинетику высвобождения кладрибина, когда масса основного слоя составляет 600 мкг (180 мкг кладрибина). Кривая 5904 характеризует кинетику высвобождения кладрибина, когда масса основного слоя составляет 1800 мкг (540 мкг кладрибина). Кривая 5906 характеризует кинетику высвобождения кладрибина, когда масса основного слоя составляет 600 мкг (180 мкг кладрибина), и масса покрывающего слоя составляет 100 мкг. Кривая 5908 характеризует кинетику высвобождения кладрибина, когда масса основного слоя составляет 1800 мкг (540 мкг кладрибина), и масса покрывающего слоя составляет 300 мкг. Кривая 5910 характеризует кинетику высвобождения кладрибина, когда масса основного слоя составляет 600 мкг (180 мкг кладрибина), и масса покрывающего слоя составляет 300 мкг. Как можно видеть из различных кривых, увеличение массы или толщины покрывающего слоя приводило к снижению скорости высвобождения кладрибина из покрытия.

На фигуре 60 графически представлена кинетика высвобождения in vitro кладрибина из стерильного покрытия из PVDF/HFP, помещенного в среду для высвобождения, представляющую собой смесь 25% этанола с водой при комнатной температуре. Кривая 6002 характеризует кинетику высвобождения, когда покрывающий слой отсутствует, и кривая 6004 характеризует кинетику высвобождения, когда покрывающий слой применяется. Как видно из фигуры, трехкратный покрывающий слой обеспечивает резкое снижение скорости высвобождения кладрибина.

На фигуре 61 графически представлена кинетика высвобождения in vivo кладрибина из полимерного покрытия на стентах Bx Velocity^®, поставляемых компанией Cordis Corporation, имплантированных в свинью йоркширской породы. Основной слой содержит PVDF и HFP в пропорции 85/15 и кладрибин, при этом, общая масса комбинации составляет 1800 мкг (кладрибин составляет 30% от общей массы). Покрывающий слой содержит PVDF/HFP в пропорции 85/15, но без кладрибина. Общая масса покрывающего слоя составляет 300 мкг. Как можно видеть из кривой 6102, после первых суток, элюирование кладрибина заметно стабилизируется.

На фигуре 62 графически представлена кинетика высвобождения in vivo рапамицина из комбинации рапамицина, кладрибина и полимера в ходе исследований фармакокинетики на свиньях. В ходе исследования, рапамицин и кладрибин инкорпорируют в основной слой из полимера EVA/BMA (50/50). Основной слой наносят на стенты Bx Velocity^®, и имплантируют их в свиней йоркширской породы. Кривая 6202 характеризует кинетику высвобождения рапамицина из основного слоя массой 600 мкг, содержащего 180 мкг рапамицина, 180 мкг кладрибина и 240 мкг EVA/BMA, при покрывающем слое из BMA массой 200 мкг. Кривая 6204 характеризует кинетику высвобождения рапамицина из основного слоя массой 600 мкг, содержащего 120 мкг рапамицина, 120 мкг кладрибина и 360 мкг EVA/BMA, при покрывающем слое из BMA массой 200 мкг. Кривая 6206 характеризует кинетику высвобождения рапамицина из основного слоя массой 600 мкг, содержащего 180 мкг рапамицина, 90 мкг кладрибина и 330 мкг EVA/BMA, при покрывающем слое из BMA массой 200 мкг. Скорости высвобождения рапамицина из полимерного покрытия, по существу, сходны между собой.

На фигуре 63 графически представлена кинетика высвобождения in vivo кладрибина из комбинации рапамицина, кладрибина и полимера в ходе исследований фармакокинетики на свиньях. В ходе исследования, рапамицин и кладрибин инкорпорируют в основной слой из полимера EVA/BMA. Основной слой наносят на стенты Bx Velocity^®, и имплантируют их в свиней йоркширской породы. Кривая 6302 характеризует кинетику высвобождения кладрибина из основного слоя массой 600 мкг, содержащего 180 мкг рапамицина, 180 мкг кладрибина и 240 мкг EVA/BMA, при покрывающем слое из BMA массой 200 мкг. Кривая 6304 характеризует кинетику высвобождения кладрибина из основного слоя массой 600 мкг, содержащего 120 мкг рапамицина, 120 мкг кладрибина и 360 мкг EVA/BMA, при покрывающем слое из BMA массой 200 мкг. Кривая 6306 характеризует кинетику высвобождения кладрибина из основного слоя массой 600 мкг, содержащего 180 мкг рапамицина, 90 мкг кладрибина и 330 мкг EVA/BMA, при покрывающем слое из BMA массой 200 мкг. Кривая 6308 характеризует кинетику высвобождения кладрибина из основного слоя массой 600 мкг, не содержащего рапамицина, содержащего 180 мкг кладрибина и 400 мкг EVA/BMA, при покрывающем слое из BMA массой 200 мкг. Как показано на фигуре 63, заметно, что элюирование кладрибина из полимерного покрытия стента является, в некоторой степени, контролируемым; однако можно сделать общий вывод, что кладрибин элюирует быстрее, чем рапамицин, что заметно из сравнения с результатами, представленными на фигуре 62. В общем, представляется, что, независимо от активного вещества, чем толще или тяжелее покрывающий слой, тем ниже скорость элюирования.

В еще одном альтернативном примерном варианте осуществления, для предотвращения рестеноза после повреждения сосуда можно применить топотекан в комбинации с рапамицином. Рапамицин выполняет функцию подавления пролиферации лимфоцитов и гладкомышечных клеток благодаря задержке клеток в фазе G1 клеточного цикла посредством ингибирования мишени для рапамицина у млекопитающих. Последующая активность протеинкиназ, участвующих в клеточном цикле, блокируется вторичными воздействиями рапамицина на мишень для рапамицина у млекопитающих. Топотекан является аналогом камптотецина, который взаимодействует с синтезом ДНК через ингибирование топоизомеразы I. Данное ингибирование приводит к накоплению двухнитевых обрывов ДНК и прекращению деления клеток в фазе S клеточного цикла. Как было показано, топотекан ингибирует пролиферацию гладкомышечных клеток коронарных артерий человека (Brehm et al., 2000).

Камптотецин является алкалоидом на основе хинолина, находящимся в коре китайского дерева Camptotheca и азиатского дерева Nothapodytes. Все перечисленные далее вещества, камптотецин, аминокамптотецин, амерогентин, CPT-11 (иринотекан), DX-8951f и топотекан, являются ингибиторами топоизомеразы I ДНК. Топотекан, иринотекан и камптотецин относятся к группе лекарственных средств или активных веществ, именуемых, в общем, противоопухолевыми средствами и применяются для лечения различных форм рака, включая рак яичников и некоторых типов рака легких. Камптотецин может быть особенно полезным при локальной доставке по причине его высокой жирорастворимости и низкой водорастворимости. Низкая водорастворимость может способствовать удерживанию лекарства вблизи места высвобождения для пролонгирования периода времени действия, с возможностью охвата большего количества клеток в процессе их цикла. Высокая жирорастворимость может приводить к усилению проникания лекарства сквозь липидные клеточные мембраны, что обеспечивает повышение эффективности.

Поскольку рапамицин и топотекан (и их аналоги, камптотецин и иринотекан) используют в действии разные молекулярные механизмы, угнетающие пролиферацию клеток в разных фазах клеточного цикла, то существует возможность, что упомянутые активные вещества, при объединении на элюирующем лекарство стенте или любом другом медицинском устройстве, описанном в настоящей заявке, могут взаимно потенцировать антирестенозную активность каждого путем понижающей регуляции пролиферации как гладкомышечных, так и иммунных клеток (пролиферации клеток воспаления) с помощью нескольких различающихся механизмов. В ходе исследований на синхронизированных культивированных гладкомышечных клетках коронарных артерий человека, введение топотекана в клетки, подвергаемые действию рапамицина, приводило к сдвигу влево и вверх кривых дозовых зависимостей антипролиферативного действия рапамицина, как подробно описано ниже, а это означает, что топотекан и, по аналогии, другие активные вещества класса ингибиторов топоизомеразы I фактически потенцируют антипролиферативную активность рапамицина в гладкомышечных клетках коронарных артерий. Комбинацию из рапамицина и топотекана можно использовать для повышения антирестенозной эффективности после повреждения сосуда и для уменьшения необходимого количества каждого активного вещества для достижения антирестенозного действия. Комбинация может быть особенно подходящей для подгрупп пациентов, которые не поддаются лечению в режимах с одним лекарством, например, при использовании стентов с покрытиями, содержащими рапамицин или паклитаксел.

На фигуре 64 графически представлена антипролиферативная активность рапамицина, при изменении концентраций топотекана в синхронизированных культивированных гладкомышечных клетках коронарных артерий человека, раздражаемых двухпроцентной фетальной бычьей сывороткой. Несколько кривых отражают различные концентрации топотекана в пределах изменения наномолекулярных концентраций от нуля до трехсот. Топотекан, как оказалось при отдельном анализе жизнеспособности клеток, не обладал цитотоксичностью в концентрациях до одного микромоля. Как показано на фигуре 64, введение топотекана в клетки, подвергаемые действию рапамицина, повышает процент ингибирования одним рапамицином. Кривая 6402 характеризует реакцию на один рапамицин. Кривая 6404 характеризует реакцию на рапамицин в комбинации с топотеканом в концентрации 18,8 наномолей. Кривая 6406 характеризует реакцию на рапамицин в комбинации с топотеканом в концентрации 37,5 наномолей. Кривая 6408 характеризует реакцию на рапамицин в комбинации с топотеканом в концентрации 75 наномолей. Кривая 6410 характеризует реакцию на рапамицин в комбинации с топотеканом в концентрации 150 наномолей. Кривая 6412 характеризует реакцию на рапамицин в комбинации с топотеканом в концентрации 300 наномолей.

Комбинация из рапамицина и топотекана, а также других ингибиторов топоизомеразы I может обеспечивать новую терапевтическую комбинацию, которая может быть более эффективной против рестеноза/неоинтимального утолщения, чем один рапамицин. Разные дозы рапамицина и топотекана, а также других ингибиторов топоизомеразы I могут обеспечивать добавочное усиление ингибирования неоинтимального роста по сравнению с простыми аддитивными действиями рапамицина и топотекана. Кроме того, комбинация топотекана, а также других ингибиторов топоизомеразы I может быть эффективной при лечении других сердечно-сосудистых заболеваний, например, уязвимых атеросклеротических бляшек.

Комбинацию рапамицина и топотекана, а также других ингибиторов топоизомеразы I можно доставлять в намеченную ткань с помощью любого числа средств, включая стенты и катетеры. Доставку комбинации лекарств можно обеспечивать с разными мощностями дозы для достижения требуемого эффекта, и, как подробнее изложено в дальнейшем, каждое лекарство можно закладывать на разных уровнях полимерной матрицы.

В еще одном альтернативном примерном варианте осуществления можно применить этопозид в комбинации с рапамицином для предотвращения рестеноза после повреждения сосуда. Рапамицин выполняет функцию подавления пролиферации гладкомышечных клеток и пролиферации лимфоцитов благодаря задержке клеток в фазе G1 клеточного цикла посредством ингибирования мишени для рапамицина у млекопитающих. Последующая активность протеинкиназ, участвующих в клеточном цикле, блокируется вторичными воздействиями рапамицина на мишень для рапамицина у млекопитающих. Этопозид является цитостатически действующим глюкозидным производным подофиллотоксина, который препятствует синтезу ДНК посредством ингибирования топоизомеразы II. Данное ингибирование приводит к обрывам нитей ДНК и накоплению клеток в фазе G2/M клеточного цикла, дисрегуляции в контрольной точке G2/M и последующему апоптозу.

Подофиллотоксин (подофилокс) и его производные, этопозид и тенипозид, все являются глюкозидами цитотоксического (антимитотического) действия. Подофилокс является экстрактом из подофила. Пролиферирующие клетки особенно чувствительны к подофилоксу. Этопозид используют для лечения рака яичек, легких и других видов рака. Как этопозид, так и тенипозид блокируют клеточный цикл в двух конкретных местах. Этопозид и тенипозид блокируют фазу между последним делением и началом репликации ДНК, а также блокируют репликацию ДНК.

Поскольку рапамицин и этопозид используют в действии разные молекулярные механизмы, угнетающие пролиферацию клеток в разных фазах клеточного цикла, то существует возможность, что упомянутые активные вещества, при объединении на элюирующем лекарство стенте или любом другом медицинском устройстве, описанном в настоящей заявке, могут взаимно потенцировать антирестенозную активность каждого путем понижающей регуляции пролиферации как гладкомышечных, так и иммунных клеток (пролиферации клеток воспаления) с помощью нескольких различающихся механизмов. В ходе исследований на несинхронизированных культивированных гладкомышечных клетках коронарных артерий человека, введение этопозида в клетки, подвергаемые действию рапамицина, приводило к сдвигу влево и вверх кривых дозовой зависимости антипролиферативного действия рапамицина, как подробно описано ниже, а это означает, что этопозид и, по аналогии, другие активные вещества из класса ингибиторов топоизомеразы II потенцируют антипролиферативную активность рапамицина в гладкомышечных клетках коронарных артерий. Комбинацию рапамицина и этопозида можно использовать для усиления антирестенозной эффективности после повреждения сосудов и для уменьшения необходимого количества каждого активного вещества для обеспечения антирестенозного эффекта. Комбинация может быть особенно полезной для подгрупп пациентов, которые не поддаются лечению в режимах с одним лекарством, например, при использовании стентов с покрытиями, содержащими рапамицин или паклитаксел.

На фигуре 65 графически представлена антипролиферативная активность рапамицина при изменении концентраций этопозида в синхронизированных культивированных гладкомышечных клетках коронарных артерий человека, раздражаемых двухпроцентной фетальной бычьей сывороткой. Несколько кривых отражают различные концентрации этопозида в пределах изменения наномолекулярных концентраций от нуля до восьмисот. Этопозид, как оказалось при анализе жизнеспособности клеток, не обладает цитотоксичностью в концентрациях до десяти микромолей. Как видно из фигуры 65, введение этопозида в клетки, подвергаемые действию рапамицина, повышает процент ингибирования одним рапамицином. Кривая 6502 характеризует реакцию на один рапамицин. Кривая 6504 характеризует реакцию на рапамицин в комбинации с этопозидом в концентрации 255,7 наномолей. Кривая 6506 характеризует реакцию на рапамицин в комбинации с этопозидом в концентрации 340,04 наномолей. Кривая 6508 характеризует реакцию на рапамицин в комбинации с этопозидом в концентрации 452,3 наномолей. Кривая 6510 характеризует реакцию на рапамицин в комбинации с этопозидом в концентрации 601,5 наномолей. Кривая 6512 характеризует реакцию на рапамицин в комбинации с этопозидом в концентрации восемьсот наномолей.

Комбинация из рапамицина и этопозида, а также других глюкозидов цитостатического действия, включая подофиллотоксин, его производные и тенипозид, может обеспечивать новую терапевтическую комбинацию, которая может быть более эффективной против рестеноза/неоинтимального утолщения, чем один рапамицин. Разные дозы рапамицина и этопозида, а также других глюкозидов цитотаксического действия, включая подофиллотоксин, его производные и тенипозид, могут вызывать добавочное усиление ингибирования неоинтимального роста по сравнению с простыми аддитивными действиями рапамицина и этопозида. Кроме того, комбинация этопозида, а также других глюкозидов цитотаксического действия, включая подофиллотоксин, его производные и тенипозид, может быть эффективной при лечении других сердечно-сосудистых заболеваний, например, уязвимых атеросклеротических бляшек.

Комбинацию рапамицина и этопозида, а также других глюкозидов цитотаксического действия, включая подофиллотоксин, его производные и тенипозид, можно доставлять в намеченную ткань с помощью любого числа средств, включая стенты и катетеры. Доставку комбинации лекарств можно обеспечивать с разными мощностями дозы для достижения требуемого эффекта, и, как подробнее изложено в дальнейшем, каждое лекарство можно закладывать на разных уровнях полимерной матрицы.

В еще одном альтернативном примерном варианте осуществления можно применять Панзем^® отдельно или в комбинации с рапамицином для предотвращения рестеноза после повреждения сосуда. Рапамицин или сиролимус своим действием подавляет пролиферацию лимфоцитов и гладкомышечных клеток благодаря задержке клеток в фазе G1 клеточного цикла посредством ингибирования мишени рапамицина у млекопитающих (mTOR). Рапамицин или сиролимус показал эффективное антирестенозное действие, при его введении во время процедур реваскуляризации с использованием элюирующих лекарства стентов. В ходе недавних клинических испытаний, стент Cypher^®, выпускаемый компанией Cordis Corporation, который содержит рапамицин или сиролимус в полимерном покрытии, уверенно демонстрировал более высокую эффективность против рестеноза после имплантации стента по сравнению с металлическим стентом без покрытия. Хотя локальная доставка рапамицина из элюирующего лекарство стента или другого медицинского устройства эффективно ослабляет рестеноз, дополнительное ослабление неоинтимальной гиперплазии принесло бы пользу пациентам некоторых подгрупп. Следовательно, комбинация из рапамицина с другим активным веществом, например, другим антипролиферативным активным веществом, из стента или другого медицинского устройства может дополнительно ослабить фибропролиферативные сосудистые реакции, вторичные по отношению к операциям, вызывающим повреждение сосудов.

Панзем^® или 2-метоксиэстрадиол (2ME2) является естественным метаболитом эндогенного эстрогена. Многие его свойства обеспечивают широкий спектр возможных составов для доставки лекарств с целью лечения многочисленных симптомов. Как было показано, Панзем^® проявляет противоопухолевую активность при лечении пациентов с раком молочной железы, раком предстательной железы и множественной миеломой. Панзем^® является побочным продуктом метаболизма эстрогена и обычно присутствует в теле в небольших количествах. Однако Панзем^® не действует как гормон. Панзем^® является эффективным ингибитором ангиогенеза, и именно это делает его столь эффективным противоопухолевым активным веществом. По существу, Панзем^® ингибирует образование новых кровеносных сосудов, которые снабжают кислородом и питательными веществами опухолевые клетки. Представляется, что Панзем^® оказывает также множественные прямые и косвенные действия против миеломы, как кратко описано выше.

Панзем^®, 2-метоксиэстрадиол (2ME2) или метокси-п-эстрадиол, является, как указано выше, продуктом метаболизма эстрогена и в настоящее время проходит клиническую оценку по множеству онкологических симптомов. Панзем^® обладает анти-ангиогенной активностью, блокирует образование фактора роста сосудистого эндотелия и непосредственно ингибирует рост опухолевых клеток ряда типов. Панзем^® оказывает также проапоптическое действие (программирует гибель клеток) на миеломные клетки. Как установлено, Панзем^® является повышающим регулятором количества рецепторов DR-5 (семейства рецепторов TNF (фактора некроза опухолевых клеток)), ответственных за TRAlL-индуцированный апоптоз (AACR, 2003), обладает свойствами стабилизации микротрубок и понижает индуцируемый гипоксией фактор-1 (AACR, 2003). Кроме того, как подробно показано ниже, Панзем^® подавляет пролиферацию гладкомышечных клеток коронарных артерий человека, без негативного воздействия на жизнеспособность гладкомышечных клеток коронарных артерий.

На фигуре 66 графически представлена антипролиферативная активность Панзема^® в синхронизированных культивированных гладкомышечных клетках коронарных артерий человека, раздражаемых двухпроцентной фетальной бычьей сывороткой. Как изображено на кривой 6600, в условиях in vitro Панзем^® является очень эффективным ингибитором пролиферации гладкомышечных клеток коронарных артерий человека. На фигуре 67 графически представлена антипролиферативная активность рапамицина или сиролимуса в синхронизированных культивированных гладкомышечных клетках коронарных артерий человека, раздражаемых двухпроцентной фетальной бычьей сывороткой. Как можно видеть из сравнения кривых 6700 и 6600, оба активных вещества эффективны в ходе исследований in vitro.

Поскольку рапамицин или сиролимус и Панзем^® или другие модуляторы рецепторов эстрогена используют в действии разные молекулярные механизмы ингибирования пролиферации клеток, то существует возможность, что упомянутые активные вещества, при объединении на элюирующем лекарство стенте или любом другом медицинском устройстве, описанном в настоящей заявке, могут взаимно потенцировать антирестенозную активность каждого путем понижающей регуляции пролиферации как гладкомышечных, так и иммунных клеток (пролиферации клеток воспаления) с помощью нескольких различающихся механизмов. На фигуре 68 показано усиление действия рапамицина с помощью Панзема^® применительно к антипролиферативным воздействиям рапамицина в гладкомышечных клетках коронарных артерий. Данное усиление антипролиферативной активности рапамицина при использовании Панзема^® и родственных соединений может трансформироваться в повышение антирестенозной эффективности после повреждения сосуда во время реваскуляризации и других хирургических операций на сосудах и в уменьшение требуемого количества каждого активного вещества для достижения антирестенозного действия. Кроме того, локальное применение Панзема^® и родственных соединений, в одиночку или в комбинации с рапамицином, может быть терапевтически полезным при лечении уязвимых бляшек.

На фигуре 68 графически представлена антипролиферативная активность рапамицина при изменении концентраций Панзема^® в синхронизированных культивированных гладкомышечных клетках коронарных артерий человека, раздражаемых двухпроцентной фетальной бычьей сывороткой. Несколько кривых представляют различные концентрации Панзема^® в пределах изменения микромолярных концентраций от нуля до 100. Как видно из фигуры 68, введение Панзема^® в клетки, подвергаемые действию рапамицина, повышает процент ингибирования одним рапамицином. Кривая 6802 характеризует реакцию на одну рапамицин. Кривая 6804 характеризует реакцию на рапамицин в комбинации с Панземом^® в концентрации 0,813 микромолей. Кривая 6806 характеризует реакцию на рапамицин в комбинации с Панземом^® в концентрации 2,71 микромолей. Кривая 6808 характеризует реакцию на рапамицин в комбинации с Панземом^® в концентрации 9,018 микромолей. Кривая 6810 характеризует реакцию на рапамицин в комбинации с Панземом^® в концентрации 30,03 микромолей. Кривая 6812 характеризует реакцию на рапамицин в комбинации с Панземом^® в концентрации 100 микромолей.

Тесты или анализы in vitro на цитотоксичность можно применить для определения, не являются ли лекарства, активные вещества и/или соединения потенциально токсичными, и уровня токсичности. По существу, анализы in vitro на цитотоксичность определяют острые некротические воздействия лекарства, вызывающие непосредственное поражение клеток. Принцип данных анализов заключается в том, что токсичные химические вещества негативно влияют на основные функции клеток, которые являются общими для всех клеток. Для определения исходной токсичности обычно используют контрольный образец. Существует несколько разных анализов, которые можно применить. В настоящем изобретении использовали анализ на цитотоксичность, основанный на измерении клеточной метаболической активности. Снижение метаболической активности является показателем повреждения клеток. Тесты, в которых можно измерять метаболическую функцию, измеряют клеточные уровни АТФ или митохондриальную активность через метаболизм MTS. На фигуре 69 графически представлены результаты анализа MTS для Панзема^®. Как показано, концентрации Панзема^® в пределах изменения концентраций от 6,6 наномолей до 30000,00 наномолей испытаны без сколько-нибудь существенных флуктуаций цитотоксичности. Результаты анализа показывают, что Панзем^® в концентрациях вплоть до 30000,00 наномолей не снижает жизнеспособности гладкомышечных клеток коронарных артерий человека.

На фигуре 70 графически представлена кинетика высвобождения in vitro рапамицина или сиролимуса из комбинации рапамицина и Панзема^®. В ходе исследования, рапамицин и Панзем^® инкорпорируют в разные слои полимерного покрытия. В ходе данного исследования стент Bx Velocity покрывают внутренним слоем массой четыреста мкг и внешним слоем массой триста мкг. Внутренний слой содержит 45% Панзема^® и 55% EVA/BMA (50/50). Внешний слой содержит 40% рапамицина и 60% EVA/BMA (50/50). При данном исследовании покрывающий слой из чистого полимера отсутствует. Кривая 7000 представляет кинетику высвобождения рапамицина из комбинации.

На фигуре 71 графически представлена кинетика высвобождения in vitro Панзема® из комбинации рапамицина или сиролимуса и Панзема^®. В ходе исследования, рапамицин и Панзем^® инкорпорируют в разные слои полимерного покрытия. В ходе данного исследования стент Bx Velocity покрывают внутренним слоем массой четыреста мкг и внешним слоем массой триста мкг. Внутренний слой содержит 45% Панзема^® и 55% EVA/BMA (50/50). Внешний слой содержит 40% рапамицина и 60% EVA/BMA (50/50). При данном исследовании покрывающий слой из чистого полимера отсутствует. Кривая 7100 представляет кинетику высвобождения Панзема^® из покрытия. Как можно видеть из сравнения фигур 70 и 71, рапамицин элюирует медленнее, чем Панзем^® в режиме испытаний.

В еще одном альтернативном примерном варианте осуществления рапамицин можно применять в комбинации с цилостазолом. Цилостазол {6[4-(1-циклогексил-1H-тетразол-5-ил)-бутокси]-3,4-дигидро-2-(1H)-хинолинон} является ингибитором фосфодиэстеразы типа III (ингибируемой циклическим ГМФ (гуанозинмонофосфатом)) и обладает антитромбоцитарными и сосудорасширяющими свойствами. Цилостазол первоначально создавали как селективный ингибитор фосфодиэстеразы 3 циклических нуклеотидов. Предполагалось, что ингибирование фосфодиэстеразы 3 в тромбоцитах и гладкомышечных клетках сосудов должно обеспечивать антитромбоцитарный эффект и расширение сосудов; однако недавние предклинические исследования показали, что цилостазол обладает также способностью к ингибированию поглощения аденозина различными клетками, т.е. свойством, которое отличает цилостазол от других ингибиторов фосфодиэстеразы 3, например, милринона. Соответственно, было показано, что цилостазол обладает своеобразными антитромбоцитарными и сосудорасширяющими свойствами, основанными на ряде новых механизмов действия.

Исследования показали также эффективность цилостазола в отношении ослабления рестеноза после имплантации стента. См., например, работы Matsutani M., Ueda H. et al.: «Effect of cilostazol in preventing restenosis after percutaneous transluminal coronary angioplasty», Am. J. Cardiol 1997, 79:1097-1099, Kunishima T., Musha H., Eto F., et al.: A randomized trial of aspirin versus cilostazot therapy after successful coronary stent implantation, Clin Thor 1997, 19:1058-1066, и Tsuchikane E., Fukuhara A., Kobayashi T., et al.: Impact of cilostazol on restenosis after percutaneous coronary balloon angioplasty, Circulation 1999, 100:21-26.

В соответствии с настоящим изобретением, цилостазол можно структурно скомпоновать для долговременного высвобождения из медицинского устройства или покрытия медицинского устройства, чтобы помогать уменьшению отложения тромбоцитов и ослаблению тромбообразования на поверхности медицинского устройства. Как изложено в настоящей заявке, подобные медицинские устройства содержат любой кратковременный и долговременный имплантат в постоянном контакте с кровью, например, сердечно-сосудистый, периферический и внутричерепной стенты. При желании, цилостазол можно инкорпорировать в соответствующее полимерное покрытие или матрицу в комбинации с рапамицином или другими сильнодействующими антирестенозными активными веществами.

Внедрение и последующее долговременное высвобождение цилостазола из медицинского устройства или покрытия медицинского устройства будет предпочтительно уменьшать отложение тромбоцитов и тромбообразование на поверхности медицинского устройства. Как сообщалось выше, существуют предклинические и клинические данные, которые указывают, что цилостазол обладает также антирестенозным действием, частично, благодаря его сосудорасширяющему действию. Соответственно, цилостазол эффективно влияет на, по меньшей мере, две особенности контактирующих с кровью устройств, например, элюирующих лекарства стентов. Поэтому, комбинацию цилостазола с другим сильнодействующим антирестенозным активным веществом, содержащим рапамицин, например, сиролимусом, его аналогами, производными, родственные веществами и конъюгатами, или паклитокселем, его аналогами, производными, родственными веществами и конъюгатами, можно применять для локального лечения сердечно-сосудистых заболеваний и уменьшения отложения тромбоцитов и ослабления тромбообразования на поверхности медицинского устройства. Хотя описание приведено применительно к стентам, важно отметить, что комбинации лекарств, описанные по отношению к настоящему примерному варианту осуществления, можно применять в связи с любым числом медицинских устройств, некоторые из которых описаны в настоящей заявке.

На фигуре 75 представлена первая примерная конфигурация комбинации из цилостазола и рапамицина на стенте. В данном примерном варианте осуществления стент представляет собой стент Bx Velocity^®, выпускаемый компанией Cordis Corporation. В данной конкретной конфигурации на стент 7500 нанесено покрытие из трех слоев. Первый слой или внутренний слой 7502 содержит 180 мкг сиролимуса, что эквивалентно 45 масс.% от общей массы внутреннего слоя 7502, и сополимерную матрицу из сополимера этилена и винилацетата и полибутилметакрилата, EVA/BMA, которая эквивалентна 55 масс.% от общей массы внутреннего слоя 7502. Второй слой или внешний слой 7504 содержит 100 мкг цилостазола, что эквивалентно 45 масс.% от общей массы внешнего слоя 7504, и сополимерную матрицу из EVA/BMA, которая эквивалентна 55 масс.% от общей массы внешнего слоя 7504. Третий слой или диффузионное верхнее покрытие 7506 содержит 200 мкг BMA. Пределы извлечения содержимого составляли 85% от номинального содержания лекарства для сиролимуса и 98% от номинального содержания лекарства для цилостазола. Кинетика высвобождения in vitro как для цилостазола, так и для сиролимуса показана на фигуре 76 и более подробно описана ниже.

На фигуре 77 представлена вторая примерная конфигурация комбинации из цилостазола и рапамицина на стенте. Как описано выше, стент представляет собой стент Bx Velocity^®, выпускаемый компанией Cordis Corporation. В данном примерном варианте осуществления на стент 7700 нанесено покрытие из трех слоев. Первый слой или внутренний слой 7702 содержит 180 мкг сиролимуса, что эквивалентно 45 масс.% от общей массы внутреннего слоя 7702, и сополимерную матрицу из EVA/BMA, которая эквивалентна 55 масс.% от общей массы внутреннего слоя 7702. Второй слой или внешний слой 7704 содержит 100 мкг цилостазола, что эквивалентно 45 масс.% от общей массы внешнего слоя 7704, и сополимерную матрицу из EVA/BMA, которая эквивалентна 55 масс.% от общей массы внешнего слоя 7704. Третий слой или диффузионное верхнее покрытие 7706 содержит 100 мкг BMA. И здесь также пределы извлечения содержимого составляли 85% от номинального содержания лекарства для сиролимуса и 98% от номинального содержания лекарства для цилостазола. Кинетика высвобождения in vitro как для цилостазола, так и для сиролимуса показана на фигуре 78 и более подробно описана ниже.

Как легко заметить из сравнения фигур 76 и 78, скорость высвобождения лекарства, как сиролимуса, так и цилостазола, была сравнительно ниже для конфигурации, содержащей более толстое диффузионное верхнее покрытие из BMA, т.е. массой 200 мкг, а не 100 мкг. Соответственно, путем селективного подбора диффузионных верхних покрытий можно обеспечить дополнительный контроль над скоростями элюирования лекарства для обоих лекарств, как более полно поясняется в настоящей заявке. Селективное применение диффузионных верхних покрытий заключается в подборе толщины, а также других особенностей, включая химическую несовместимость.

На фигуре 79 показана третья примерная конфигурация комбинации из цилостазола и рапамицина на стенте. Данная конфигурация структурно идентична конфигурации, показанной на фигуре 75, но с количеством цилостазола, уменьшенным до 50 мкг. Аналогично предыдущему примерному варианту осуществления, имеется стент 7900 и три дополнительных слоя 7902, 7904 и 7906. Однако процентное содержание по массе остается неизменным.

Антитромбоцитарная эффективность трех вышеописанных конфигураций показана на фигуре 80. На фигуре 80 изображены антитромбоцитарные свойства вышеописанных покрытий из комбинаций сиролимус/цилостазол в модели in vitro с циркуляцией бычьей крови. В модели in vitro с циркуляцией бычьей крови, свежую бычью кровь гепаринизируют для настройки на время острого свертывания (ACT) около 200 сек. Содержание тромбоцитов в крови помечают с помощью индия-111. В ходе исследования стент ставили в силиконовой трубке, которая является составной частью системы замкнутого контура для циркуляции крови. Гепаринизированную кровь прокачивают в системе замкнутого контура с помощью циркуляционного насоса. Кровь свертывается, и, со временем, на поверхности стента нарастает тромб и снижает интенсивность кровотока через стентированный контур. Прокачивание потока прекращают, когда интенсивность потока снижается до 50% от начального значения, или через 90 мин, если ни один из тестируемых стентов не ослабляет потока на 50%. Суммарная радиоактивность (In-111) на поверхности стента считается счетчиком бета-частиц и нормируется блоком управления, при установке как 100% на диаграмме. Меньшее число указывает, что поверхность является менее тромбогенной. Все три группы двухлекарственных покрытий из сиролимуса/цилостазола уменьшали отложение тромбоцитов и тромбообразование на поверхности стента более чем на 90%, по сравнению с контрольным элюирующим лекарство стентом без дополнительного цилостазолового соединения. Столбик 8002 характеризует контрольный элюирующий лекарство стент, который был нормирован к 100%. Контрольный элюирующий лекарство стент представляет собой элюирующий сиролимус коронарный стент Cypher^®, выпускаемый компанией Cordis Corporation. Столбик 8004 характеризует стент с гепариновым покрытием, выпускаемым компанией Cordis Corporation под торговым названием HEPACOAT^® на товарном знаке коронарного стента Bx Velocity^®. Столбик 8006 характеризует стент, выполненный согласно описанию, представленному для структуры, показанной на фигуре 75. Столбик 8008 характеризует стент, выполненный согласно описанию, представленному для архитектуры, показанной на фигуре 77. Столбик 8010 характеризует стент, выполненный согласно описанию, представленному для структуры, показанной на фигуре 79. Как можно легко представить из фигуры 80, цилостазол заметно ослабляет тромбообразование.

Другой критический параметр для функции защиты от тромбообразования, выполняемой устройством с покрытием, содержащим цилостазол, представляет собой длительность высвобождения лекарства из покрытия. Данный параметр особенно важен через две недели после имплантации устройства. В ходе исследований PK (фармакокинетики) элюирования лекарства на свиньях для покрытий, элюирующих сдвоенное лекарство, как цилостазол, так и сиролимус высвобождались из покрытия медленно, что обеспечивало профиль с замедленным высвобождением лекарства. Целью исследования PK на свиньях является оценка локальной фармакокинетики элюирующего лекарство стента через заданное время после имплантации. Обычно, три стента имплантируют в три разных коронарных артерии свиньи на заданное время и затем извлекают для полного анализа извлечения лекарства. Стенты извлекают в заданные моменты времени; а именно, на 1, 3 и 8 сутки. Стенты извлекают, и общее количество лекарства, остающегося на стентах определяют анализом с использованием HPLC (высокоэффективной жидкостной хроматографии) на общее содержание лекарства. Разность между исходным содержанием лекарства на стенте и содержанием лекарства, извлеченного через заданное время, представляет собой количество лекарства, высвобожденное в течение данного периода. Непрерывное высвобождение лекарства в окружающую артериальную ткань является фактором, который предотвращает неоинтимальный рост и рестеноз в коронарной артерии. Нормальный график представляет процентную долю всего высвободившегося лекарства (%, ось y) в зависимости от времени после имплантации (сутки, ось x). Как показано на фигуре 81, приблизительно восемьдесят процуентов (80%) от двух лекарств оставалось в лекарственном покрытии через восемь (8) суток после имплантации. Кроме того, оба лекарства высвобождались с одинаковой скоростью, несмотря на относительно большую разность между их соответствующими значениями logP и водорастворимостями. Кривая 8102 характеризует цилостазол, и кривая 8104 характеризует сиролимус. Их соответствующие профили высвобождения in vitro изображены на фигуре 82. Подобно профилю высвобождения in vivo, как сиролимус, представленный квадратиками, так и цилостазол, представленный ромбиками, высвобождались довольно замедленно, причем, высвободилось только около 35% от обоих лекарств. На фигурах 81 и 82 представлены скорости высвобождения, соответственно, in vivo и in vitro из стента с покрытием в соответствии с конфигурацией, показанной на фигуре 83, где сиролимус и цилостазол содержатся в одном слое, а не в двух раздельных слоях. В данной примерной конфигуцации стент 8300 несет два слоя покрытия. Первый слой 8302 содержит комбинацию из сиролимуса, цилостазола и сополимерной матрицы из EVA/BMA. Второй слой или диффузионное верхнее покрытие 8304 содержит только BMA. В частности, в данном варианте осуществления первый слой 8302 содержит комбинацию из сиролимуса и цилостазола, которая составляет 45 масс.% от общей массы первого слоя 8302, и сополимерную матрицу из EVA/BMA, которая составляет 55 масс.% от общей массы первого слоя 8302. Диффузионное верхнее покрытие содержит 100 мкг BMA.

На фигурах 84 и 85 представлены скорости высвобождения, соответственно, in vivo и in vitro из стента с покрытием в соответствии с конфигурацией, показанной на фигуре 75. Многослойное покрытие, элюирующее сдвоенное лекарство, характеризовалось относительно большей скоростью высвобождения в той же самой модели PK на свиньях, по сравнению с основным слоем, содержащим сдвоенное лекарство, что заметно из сравнения фигур 84 и 81. На фигуре 84 кривая 8402 характеризует цилостазол, и кривая 8404 характеризует сиролимус. Однако процентные доли высвобождения обоих лекарств были сравнимы в каждый момент времени. Соответствующие профили скоростей высвобождения in vitro показаны на фигуре 84, где ромбики означают цилостазол, и квадратики означают сиролимус. По сравнению с основным слоем, содержащим сдвоенное лекарство, оба лекарства высвобождались с намного большей скоростью, соответствующей профилям быстрого высвобождения, показанным в ходе исследования PK in vivo. Соответственно, объединение лекарств в одном слое приводит к повышению степени контроля над скоростью элюирования.

Комбинация рапамицина, например, сиролимуса, и цилостазола, как описано выше, может быть более эффективной, чем любое одно лекарство, в отношении ослабления как пролиферации, так и миграции гладкомышечных клеток. Кроме того, как показано в настоящей заявке, высвобождение цилостазола из комбинированного покрытия можно контролировать в замедленном режиме для обеспечения пролонгированного предотвращения отложения тромбоцитов и тромбообразования на поверхности стента или поверхности других контактирующих с кровью медицинских устройств. Инкорпорирование цилостазола в комбинированное покрытие можно организовать либо в одном слое с сиролимусом, либо в отдельном слое снаружи слоя, содержащего сиролимус. При его относительно низкой растворимости в воде, цилостазол обладает возможностью удерживаться в покрытии в течение относительно длительного периода времени пребывания в теле после развертывания стента или другого медицинского устройства. Относительно замедленное элюирование in vitro по сравнению с сиролимусом во внутреннем слое предполагает данную возможность. Цилостазол является стабильным, растворимым в обычных органических растворителях и соместимым с различными методиками нанесения покрытий, описанными в настоящей заявке. Важно также отметить, что как сиролимус, так и цилостазол можно инкорпорировать в нерассасываемую полимерную матрицу или рассасываемую матрицу.

Как подробнее поясняется ниже, в комбинации с рапамицином и микофеноловой кислотой, рапамицином и трихостатином A, рапамицином и кладрибином, рапамицином и топотеканом, рапамицином и этопозидом, рапамицином и Панземом, рапамицином и цилостазолом и/или любыми из лекарств, активных веществ и/или соединений, описанных в настоящей заявке, можно применять комбинацию несовместимых полимеров, чтобы обеспечивать контролируемую локальную доставку упомянутых лекарств, активных веществ и/или соединений или их комбинаций из медицинского устройства. Кроме того, упомянутые несовместимые полимеры можно использовать в различных комбинациях для контроля скоростей высвобождения отдельных активных веществ из комбинаций активных веществ. Например, из вышеописанных тестов видно, что микофеноловые кислоты элюируются быстрее, чем рапамицин. Соответственно, можно воспользоваться надлежащей комбинацией несовместимых полимеров для обеспечения элюирования обоих активных веществ с одинаковой скоростью, при необходимости.

Вышеописанные покрытия и лекарства, активные вещества и/или соединения можно использовать в комбинации с любым числом медицинских устройств и, в частности, с имплантируемыми медицинскими устройствами, например, стентами и стентами-графтами. Другие устройства, например, фильтры для полой вены и анастомотические устройства, можно использовать с покрытиями, содержащими инкорпорированные в них лекарства, активные вещества и/или соединения. Примерный стент, показанный на фигурах 1 и 2, представляет собой расширяемый баллоном стент. Расширяемые баллонами стенты применимы в любом числе сосудов или протоков и особо пригодны для применения в коронарных артериях. Саморасширяющиеся стенты, с другой строны, особенно пригодны для применения в сосудах, для которых важнейшим фактором является восстановление после смятия, например, в сонной артерии. Соответственно, важно отметить, что любое из вышеописанных лекарств, активных веществ или соединений, а также покрытий можно применять в комбинации с саморасширяющимися стентами, которые известны в данной области.

Хирургический анастомоз представляет собой хирургическое соединение структур, в частности, соединение трубчатых органов, для создания канала сообщения между ними. Сосудистая хирургия часто сопряжена с созданием анастомоза между кровеносными сосудами или между кровеносным сосудом и сосудистым трансплантатом с целью создания или восстановления пути для кровотока в жизненно важные ткани. Хирургическая постановка обходного сосудистого шунта коронарной артерии (CABG) является хирургической операцией для восстановления кровотока в ишемическую сердечную мышцу, кровоснабжение которой нарушено закупоркой или стенозом, по меньшей мере, одной из коронарных артерий. Один способ выполнения хирургической постановки CABG заключается в заготовке подкожной вены ноги или другого венозного или артериального протока из любой части тела или использовании искусственного протока, например, протока, изготавливаемого из трубок из материалов Dacron^® или GoreTex^®, и подсоединении данного протока в виде обходного сосудистого шунта от жизнеспособной артерии, например, аорты, к коронарной артерии в месте ниже по кровотоку от окклюзии или сужения. Предпочтительно использование естественных трансплантатов, а не синтетических трансплантатов. Трансплантат с отделенным как проксимальным, так и дистальным концами трансплантата известен как «свободный трансплантат». Второй способ включает в себя изменение направления менее жизненно важной артерии, например, внутренней грудной артерии, из ее естественного положения так, чтобы ее можно было подсоединить к коронарной артерии в месте ниже по кровотоку от окклюзии. Проксимальный конец сосуда-трансплантата остается закрепленным в его естественном положении. Трансплантат данного типа называется «трансплантатом на ножке». В первом случае, обходной сосудистый шунт следует присоединять к естественным артериям методом анастомоза «конец в бок» как на проксимальном, так и на дистальном концах трансплантата. В случае второго метода, по меньшей мере, один анастомоз «конец в бок» должен быть выполнен на дистальном конце артерии, применяемой для шунтирования. В приведенном ниже описании примерного варианта осуществления, анастомозы на свободном трансплантате будут именоваться как проксимальный анастомоз и дистальный анастомоз. Проксимальный анастомоз является анастомозом на конце трансплантируемого сосуда, присоединяемом к источнику крови, например, аорте, и дистальный анастомоз является анастомозом на конце трансплантируемого сосуда, присоединяемом к месту назначения крови, протекающей по трансплантату, например, коронарной артерии. Данные анастомозы будут также иногда именоваться первым аностомозом или вторым анастомозом в том порядке, в котором анастомозы выполняются, независимо от того, выполняется ли анастомоз на проксимальном или дистальном конце трансплантата.

В настоящее время, по существу, все сосудистые анастомозы выполняются традиционным методом ручного сшивания. Сшивание анастомоза является продолжительной и сложной задачей и требует от хирурга высокой квалификации и большого опыта практической работы. Важно, чтобы каждый анастомоз обеспечивал плавный свободный путь для кровотока, и чтобы присоединение совершенно не оставляло подтеканий. Полностью исключающий подтекания шов не всегда достижим с первой попытки. Следовательно, часто требуется накладывать повторное сшивание анастомоза для перекрывания любых подтеканий, которые обнаружены.

Времязатратный характер сшиваемого вручную анастомоза вызывает особое беспокойство в хирургии по поводу CABG по нескольким причинам. Во-первых, пациента требуется держать на искусственном кровообращении (CPB) в течение большей части хирургической операции, сердце должно быть изолировано от большого круга кровообращения (т.е. «пережато»), и сердце, как правило, должно быть остановлено, обычно, вливанием раствора для холодовой кардиоплегии, чтобы место анастомоза на сердце находилось в покое и без крови во время сшивания анастомоза. Искусственное кровообращение, изоляция от большого круга кровообращения и остановка сердца сами по себе являются очень травматичными, и, как установлено, частота некоторых послеоперационных осложнений изменяется в прямой зависимости от продолжительности периода, в течение которого сердце находилось в состояние кардиоплегической остановки (часто называемого «временем пережатия»). Во-вторых, из-за высокой стоимости времени использования кардиохирургической операционной, любое пролонгирование хирургической операции может значительно повысить стоимость операции шунтирования для больницы и пациента. Следовательно, желательно сокращать длительность времени пережатия и всей хирургической операции путем ускорения анастомотической операции, без снижения качества или эффективности анастомозов.

Уже высокую степень квалификации, необходимую для традиционных, вшиваемых вручную анастомозов, требуется еще более повысить для операции шунтирования с торакоскопическим контролем без вскрытия грудной клетки или с доступом через отверстие, вновь разработанной хирургической операции, предназначенной для снижения процента смертности при хирургии по поводу CABG, по сравнению со стандартной операцией постановки CABG со вскрытием грудной клетки. В ходе операции без вскрытия грудной клетки, операционный доступ к сердцу осуществляется через узкие отверстия доступа, выполненные в межреберных пространствах груди пациента, и операция выполняется с торакоскопическим наблюдением. Поскольку грудную клетку пациента не вскрывают, сшивание анастомозов требуется выполнять с некоторым удалением, с использованием удлиненных инструментов, располагаемых сквозь отверстия для доступа, чтобы сводить ткани и фиксировать иглы и шовную нить, применяемые для выполнения анастомозов, и манипулировать данными иглами и шовной нитью. Это требует еще большей квалификации, чем и без того сложная операция сшивания анастомозов во время хирургической операции постановки CABG с вскрытием грудной клетки.

Для снижения степени сложности создания сосудистых анастомозов во время хирургической операции постановки CABG либо со вскрытием, либо без вскрытия грудной клетки, было бы желательно обеспечить средство для ускоренного выполнения надежного анастомоза «конец в бок» между обходным сосудистым шунтом или артерией и аортой или собственными сосудами сердца. Первый способ ускорения и усовершенствования операций анастомоза использовал технологию сшивания скобками. Технология сшивания скобками успешно применялась во множестве разных областей хирургии для ускорения и повышения надежности скрепления тканей. Наибольшего прогресса технология сшивания скобками достигла в области хирургии желудочно-кишечного тракта. Разработаны различные хирургические сшивающие скобками инструменты для анастомозов «конец в конец», «бок в бок» и «конец в бок» полых или трубчатых органов, например, кишки. К сожалению, данные инструменты не просто приспособить для применения в создании сосудистых анастомозов. Это частично обусловлено сложностью миниатюризации инструментов для превращения их в пригодные для органов меньшего размера, например, кровеносных сосудов. Возможно, еще большее значение имеет необходимость обеспечения плавного свободного пути для кровотока. Известные инструменты для сшивания скобками органов желудочно-кишечного тракта при анастомозе «конец в бок» или «конец в конец» трубчатых органов предназначены для создания ввернутого анастомоза, то есть, анастомоза, при котором ткань складывается вовнутрь просвета органа, который соединяют. Это приемлемо для хирургии желудочно-кишечного тракта, когда наибольшее значение имеет сведение внешних слоев желудочно-кишечного тракта (серозных оболочек). Данные слои являются тканью, которая срастается с формированием прочного долговременного соединения. Однако в сосудистой хирургии упомянутая геометрия не допустима по ряду причин. Во-первых, ввернутые сосудистые стенки будут создавать дезинтеграцию кровотока. Это может вызвать ослабление кровотока и ишемию за разрывом, или, хуже того, создаваемые разрыв потока или вихри могут стать очагом тромбоза, который может отслаивать эмболы или закупорить сосуд в месте анастомоза. Во-вторых, в отличие от желудочно-кишечного тракта, внешние поверхности кровеносных сосудов (адвентициальные оболочки) не будут срастаться при сведении. Поэтому могут постоянно требоваться шовные нити, скобки или другое соединительное устройство для поддержания структурной целостности сосудистого анастомоза. В-третьих, для создания долговременного нетромбогенного сосуда, внутренний слой (эндотелий) должен срастаться для плавного непрерывного выстилания всего сосуда. Поэтому, целесообразно применить сшивающий скобками инструмент, который создавал бы сосудистые анастомозы, которые являются вывернутыми, то есть, сложенными наружу, или который создавал бы сближение непосредственно встык, без вворачивания.

По меньшей мере, один сшивающий скобками инструмент применяли для выполнения сосудистого анастомоза во время хирургической операции постановки CABG. Данное устройство, сначала приспособленное для применения в хирургии по поводу CABG д-ром Василием И. Колесовым и затем улучшенное д-ром Евгением В. Колесовым (патент US № 4350160), применяли для создания анастомоза «конец в конец» между внутренней грудной артерией (IMA) или венозным трансплантатом и одной из коронарных артерий, в основном, левой передней нисходящей коронарной артерией (LAD). Так как устройство может выполнять анастомоз только «конец в конец», коронарную артерию сначала приходилось пересекать и отсекать от окружающего миокарда, и ее открытый конец выворачивать для соединения. Данный метод ограничивал показания для применения устройства только случаями, когда коронарная артерия являлась полностью закупоренной, и потому не было кровопотери при полном отсечении коронарной артерии ниже окклюзии для выполнения анастомоза. Следовательно, данное устройство не применимо, когда коронарная артерия закупорена лишь частично и совсем не применимо для выполнения анастомоза «бок в конец» между обходным сосудистым шунтом и аортой.

Одна попытка создания устройства для сшивания скобками сосудов для сосудистого анастомоза «конец в бок» описана в патенте US № 5234447, выданном Кастеру с соавторами (Kaster et al.) на устройство для сшивания скобками сосудистого анастомоза «бок в конец». Кастер с соавторами предлагает кольцеобразную скобку с лапками скобки, продолжающимися из проксимального и дистального концов кольца для соединения между собой двух кровеносных сосудов с созданием анастомоза «конец в бок». Однако Кастер с соавторами не предложил полной системы для быстрого и автоматического выполнения анастомоза. Способ наложения сшивающей анастомоз скобки, описанный Кастером с соавторами, сопряжен с большими затратами времени на ручное манипулирование скобкой, с использованием ручных инструментов для деформирования по-отдельности дистальных зубцов скобки после того, как трансплантат присоединен, и до того, как он введен в отверстие, выполненное в аортальной стенке. Одна из наиболее сложных манипуляций при наложении скобки, предложенной Кастером с соавторами, сопряжена с аккуратным вывертыванием сосуда-транспланта над заостренными концами лапок скобки, затем, с прокалыванием выровненного края сосуда лапками скобки. Экспериментальные попытки применения данного метода оказались очень проблематичными из-за сложности манипулирования сосудом-трансплантатом и опасности повреждения стенки сосуда-трансплантата. Для ускорения, надежности и удобства, целесообразно исключить потребность в сложных манипуляциях при выполнении анастомоза. Затем дальнейшие операции сгибания должны выполняться на лапках скобки. После того, как дистальные зубцы скобки деформированы, возможно, будет трудно вводить скобку через аортотомическое отверстие. Другой недостаток устройства Кастера с соавторами состоит в том, что дистальные зубцы скобки прокалывают стенку сосуда-трансплантата в точке, в которой он выровнен над скобкой. Прокалывание стенки сосуда-трансплантата создает потенциальную опасность подтекания анастомоза и может навредить структурной целостности стенки сосуда-трансплантата, так как служит точкой начала рассечения или даже отрыва, которые могут привести к катастрофическому разрушению. Поскольку лапки скобки, предложенной Кастером с соавторами, оказывают давление на анастомоз только в выбранных точках, то существует возможность подтеканий между лапками скобки. Дистальные зубцы лапки также обнажены в путь кровотока в месте анастомоза, где наиболее важной задачей является исключение риска тромбоза. Существует также возможность, что обнажение медиальных слоев сосуда-трансплантата там, где скобка прокалывает стенку, может быть местом начала интимальной гиперплазии, которая помешает долговременному раскрытому состоянию трансплантата, как изложено выше. Из-за описанных потенциальных недостатков, желательно выполнить присоединение сосуда-трансплантата к стенке сосуда как можно менее травматично и, насколько возможно, исключить обнажение любых инородных материалов или любых слоев сосуда, кроме гладкого непрерывного интимального слоя внутри места анастомоза или внутри просвета сосуда-трансплантата.

Второй способ ускорения и усовершенствования операций анастомоза заключается в применении анастомотических соединительных устройств для соединения кровеносных сосудов. Одна попытка создания сосудистого анастомотического соединительного устройства для сосудистых анастомозов «конец в бок» описана в патенте US № 4366819, выданном Кастеру (Kaster) на анастомотическое соединительное устройство. Данное устройство является анастомотическим соединительным устройством из четырех частей, содержащим трубчатый элемент, по которому выравнивают сосуд-трансплантат, кольцевой фланец, который зацепляет аортальную стенку изнутри просвета аорты, и фиксирующее кольцо и запорное кольцо, которые зацепляют внешнюю поверхность аортальной стенки. Другое подобное анастомотическое соединительное устройство описано в патенте US № 4368736, также выданном Кастеру. Данное устройство является трубчатым соединительным устройством с фланцевым дистальным концом, который крепится к аортальной стенке соединительным кольцом, и проксимальным концом с кольцевым выступом фиксации трансплантата для присоединения к сосуду-трансплантату. Данные устройства имеют множество недостатков. Во-первых, описанные анастомотические соединительные устройства обнажают инородный материал анастомотического устройства в путь кровотока внутри артерий. Это нежелательно потому, что инородные материалы внутри пути кровотока имеют тенденцию вызывать гемолиз, отложение тромбоцитов и тромбоз. Иммунные реакции на инородный материал, например, отторжение инородного материала или аутоиммунные отклики, инициируемые присутствием инородного материала, обычно, бывают сильнее, когда материал обнажен в кровоток. По существу, целесообразно, чтобы как можно большая часть внутренних поверхностей анастомотического соединительного устройства, которые будут обнажены в путь кровотока, закрывалась сосудистой тканью, либо от намеченного сосуда, либо от сосуда-трансплантата, и чтобы, благодаря этому, в кровоток выдавался гладкий, непрерывный, гемосовместимый эндотелиальный слой. Анастомотическое соединительное устройство, описанное Кастером в патенте № 4366819, имеет также потенциальный недостаток в том, что острия, которые фиксируют сосуд-трансплантат на анастомотическом соединительном устройстве, расположены очень близко к пути кровотока, что может стать причиной травмы кровеносного сосуда, которая может привести к подтеканиям в анастомозе или нарушить механическую целостность сосудов. Следовательно, желательно создание анастомотического соединительного устройства, которое было бы как можно менее травматичным по отношению к сосуду-трансплантату. Любые острые элементы, например, соединительные острия, должны находиться как можно дальше от пути кровотока и места анастомоза, чтобы не навредить уплотнению анастомоза или структурной целостности сосудов.

Другие устройство, устройство 3M-Unilink для анастомоза «конец в конец» (патенты US №№ 4624257; 4917090; 4917091), предназначено для применения в микрохирургии, например, для реплантации сосудов, отсеченных во время несчастных случаев. Данное устройство обеспечивает зажим для анастомоза, который выворотных кольца, которые соединяются в замок между собой рядом прокалывающих остриев на их противостоящих поверхностях. Однако данное устройство не удобно для применения при анастомозе «конец в бок» и обычно деформирует намеченный сосуд; поэтому данное устройство в настоящее время не применяют в хирургии по поводу CABG. Из-за требований к точности процесса ввода сосудов в устройство, данное устройство также не пригодно для хирургической операции с доступом через отверстие.

Для решения данных и других проблем желательно создание устройства для анастомоза, которое выполняет аностомоз «конец в бок» между кровеносными сосудами или другими полыми органами и сосудами. Кроме того, желательно создание устройства для анастомоза, которое минимизирует травмирование кровеносных сосудов при выполнении аностомоза, которое минимизирует площадь инородных материалов, открытую в путь кровотока внутри кровеносных сосудов, которое исключает проблемы подтекания, и которое стимулирует ускоренные эндотелиализацию и заживление. Желательно также, чтобы изобретение предлагало полную систему для быстрого и автоматического выполнения анастомоза с минимальным объемом ручного манипулирования.

Устройства для аностомоза можно использовать для соединения биологических тканей, и, в частности, соединения трубчатых органов для создания канала для жидкостей. Соединения между трубчатыми органами или сосудами можно выполнять «бок в бок», «конец в конец» и/или «конец в бок». Обычно, присутствуют сосуд-трансплантат и намеченный сосуд. Намеченный сосуд может быть артерией, веной или любым другим протоком или несущим жидкость сосудом, например, коронарными артериями. Сосуд-трансплантат может содержать синтетический материал, аутологичный сосуд, гомологичный сосуд или гетеротрансплантат. Устройства для анастомоза могут содержать любые подходящие биосовместимые материалы, например, металлы, полимеры и эластомеры. Кроме того, существует широкий спектр конструкций и конфигураций устройств для анастомоза, зависящих от типа подлежащего выполнению соединения. Аналогично стентам, устройства для анастомоза причиняют некоторое повреждение намеченному сосуду, которое, в свою очередь, вызывает реакцию организма. Поэтому, как в случае со стентами, присутствует возможность пролиферации гладкомышечных клеток, которая может приводить к закупорке соединений. Соответственно, существует потребность в минимизации или, по существу, исключении пролиферации и воспаления гладкомышечных клеток в месте анастомоза. Рапамицин и/или другие лекарства, активные вещества или соединения можно использовать аналогично их вышеописанному использованию со стентами. Другими словами, по меньшей мере, на участок устройства для анастомоза можно нанести покрытие с рапамицином или другим лекарством, активным веществом или соединением.

На фигурах 10-13 показано примерное устройство 200 для аностомоза для выполнения анастомоза «конец в бок». Примерное устройство 200 для анастомоза содержит крепежный пояс 202 с присоединенными скобочными элементами 204. Как изложено выше, устройство для анастомоза может содержать любой подходящий биосовместимый материал. В предпочтительном варианте, устройство 200 для анастомоза содержит деформируемый биосовместимый металл, например, нержавеющую сталь, титановый сплав или кобальтовый сплав. Также, в соответствии с вышеизложенным, можно применить поверхностное покрытие или поверхностное покрытие, содержащее лекарство, активное вещество и/или соединение для улучшения биосовместимости или других характеристик материала устройства, а также для ослабления или, по существу, исключения реакции организма на постановку в него данного устройства.

В примерном варианте осуществления, крепежный пояс 202 находится на внутренней поверхности 206 стенки 208 намеченного сосуда, когда анастомоз выполнен. Для значительного снижения риска гемолиза, тромбообразования или реакций на инородные тела, крепежный пояс 202 предпочтительно имеет как можно меньшую массу для уменьшения количества инородного материала внутри просвета 210 намеченного сосуда.

Крепежный пояс 202 имеет форму проволочного кольца с внутренним диаметром, который, при полном расширении, немного больше, чем внешний диаметр стенки 214 сосуда-трансплантата и отверстия 216, выполненного в стенке 208 намеченного сосуда. В исходном виде, проволочное кольцо крепежного пояса 202 имеет волнистую форму для уменьшения диаметра кольца, чтобы оно легко входило через отверстие 216 в стенке 208 намеченного сосуда. Множество скобочных элементов 204 продолжается, по существу, перпендикулярно от проволочного кольца в проксимальном направлении. В наглядном примерном варианте осуществления имеется девять скобочных элементов 204, соединенных с проволочным кольцом крепежного пояса 202. Другие варианты устройства 200 для анастомоза обычно могут содержать от четырех до двенадцати скобочных элементов 204, в зависимости от размера подлежащих соединению сосудов и надежности соединения, необходимого в конкретном случае применения. Скобочные элементы 204 могут быть выполнены в одно целое с крепежным поясом 202 из проволочного кольца, или скобочные элементы 204 могут быть соединены с крепежным поясом 202 сваркой, пайкой или любым другим подходящим способом соединения. Проксимальные концы 218 скобочных элементов 204 заострены для легкого прокалывания стенки 208 намеченного сосуда и стенки 214 сосуда-трансплантата. В предпочтительном варианте проксимальные концы 218 скобочных элементов 204 содержат зубцы 220 для повышения надежности скрепления, когда развертывают устройство 200 для анастомоза. Устройство 200 для анастомоза готовят к применению путем установки устройства на дистальный конец инструмента 222 для наложения. Крепежный пояс 202 устанавливают на наковальне 224, соединенной с дистальным концом удлиненного стержня 226 инструмента 222 для наложения. Скобочные элементы 204 прижимаются внутрь к конической державке 228, соединенной с инструментом 222 с проксимальной стороны от наковальни 224. Скобочные элементы 204 закрепляют в данном положении колпачком 230, который установлен с возможностью сдвига на удлиненном стержне 226. Колпачок 230 перемещается в дистальном направлении для охвата заостренных, зазубренных проксимальных концов 218 скобочных элементов 204 и для удерживания их на конической державке 228. Затем инструмент 222 для наложения вводят через просвет 232 сосуда-трансплантата 214. Это можно выполнить вводом инструмента 222 для наложения через просвет 232 сосуда-трансплантата от проксимального конца к дистальному концу сосуда-трансплантата 214, или это можно выполнить обратной заправкой удлиненного стержня 226 инструмента 222 для наложения в просвет 232 сосуда-трансплантата со стороны дистального конца к проксимальному концу, в зависимости от того, что удобнее в конкретном случае. Наковальня 224 и коническая державка 228 на дистальном конце инструмента 222 для наложения с присоединенным устройством 200 для анастомоза продолжены через отверстие 216 в просвет 210 намеченного сосуда.

Затем дистальный конец 234 стенки 214 сосуда-трансплантата выворачивают к внешней поверхности 236 стенки 208 намеченного сосуда, с расположением просвета 232 сосуда-трансплантата по центру над отверстием 216 в стенке 208 намеченного сосуда. Колпачок 230 стягивают с проксимальных концов 218 скобочных элементов 204, что дает возможность скобочным элементам 204 спружинить наружу в их расширенное положение. Затем инструмент 222 для наложения вытягивают в проксимальном направлении так, чтобы скобочные элементы прокололи стенку 208 намеченного сосуда, окружающую отверстие 216 и вывернутый дистальный конец 234 сосуда-трансплантата 214.

Инструмент 222 для наложения содержит кольцевой формирователь 238 скобок, который окружает внешнюю поверхность сосуда-трансплантата 214. Небольшое давление на вывернутую стенку сосуда-трансплантата со стороны кольцевого формирователя 238 скобок на этапе прокалывания помогает протыканию скобочными элементами 204 стенки сосуда-трансплантата 214. Требуется соблюдать осторожность, чтобы в процессе исполнения не оказывать кольцевым формирователем 238 скобок слишком большого давления в данной точке, поскольку скобочные элементы 204 могут деформироваться преждевременно, до того, как они полностью пересекут стенки сосудов. При желании, на инструменте 222 для наложения можно обеспечить кольцевую поверхность, выполненную из более мягкого материала, например, эластомера, чтобы поддерживать стенки сосудов, когда их протыкают скобочные элементы 204.

После того, как скобочные элементы 204 полностью пересекут стенку 208 намеченного сосуда и стенку 214 сосуда-трансплантата, формирователь 238 скобок опускают вниз с более сильным нажимом, при одновременной поддержке крепежного пояса 202 наковальней 224. Скобочные элементы 204 деформируются наружу так, что заостренные, зазубренные концы 218 прокалывают обратно сквозь вывернутый дистальный конец 234 и в стенку 208 намеченного сосуда с формированием постоянного соединения. В завершение анастомоза, наковальню 224 выводят через просвет 232 сосуда-трансплантата. Когда наковальня 224 проходит через проволочный кольцевой крепежный пояс 202, она распрямляет волнистый профиль так, что проволочный кольцевой пояс 202 достигает своего полностью расширенного диаметра. В альтернативном варианте проволочный кольцевой крепежный пояс 202 может быть выполнен из упругого материала, чтобы пояс 202 можно было сжимать и удерживать в волнистом или сложенном положении, пока он не высвободится внутри просвета 210 заданного сосуда, после чего пояс достигает своего полностью расширенного диаметра. Другая альтернативная конструкция предусматривает, что устройства для анастомоза из сплава с памятью формы перемещают так, что крепежный пояс можно сжать и ввести через отверстие в намеченном сосуде, после чего развернуть обратно до его полностью расширенного диаметра нагреванием устройства 200 до температуры выше температуры перехода памяти формы.

В вышеописанном примерном варианте осуществления, на скобочные элементы 204 и/или проволочный кольцевой крепежный пояс 202 можно наносить покрытие с любым из вышеописанных активных веществ, лекарств или соединений, например, рапамицином, для предотвращения или существенного ослабления пролиферации гладкомышечных клеток.

На фигуре 14 изображен альтернативный примерный вариант осуществления устройства для анастомоза. Фигура 14 представляет вид сбоку устройства для соединения, по меньшей мере, двух анатомических структур, в соответствии с другим примерным вариантом осуществления настоящего изобретения. Устройство 300 содержит шовную нить 302, имеющую первый конец 304 и второй конец 306, при этом, шовная нить 302 выполнена с возможностью прохода сквозь анатомические структуры так, как описано в дальнейшем. Шовная нить 302 может быть сформирована из самых разных материалов, например, моноволоконных материалов, обладающих минимальной памятью, включая полипропилен или полиамид. Допускается применение любого подходящего по размеру диаметра, например, в диапазоне 8-0. Разумеется, в соответствии с настоящим изобретением допустимы и в равной степени предполагаются шовные нити других типов и размеров.

Игла 308 предпочтительно изогнута и расположена на первом конце 304 шовной нити 302. Острие 310 иглы 308 допускает легкое прокалывание различных анатомических структур и позволяет игле 308 и шовной нити 302 легко проходить сквозь них. Игла 308 может быть соединена с шовной нитью 302 различными способами, например, обжимом, в предпочтительном варианте, по существу, с как можно более точной подгонкой внешних диаметров иглы 308 и шовной нити 302.

Устройство 300 содержит также фиксирующее устройство 312, расположенное на втором конце 306 шовной нити 302. Фиксирующее устройство 312 содержит первый и второй отгибы 314, 316, в соответствии с показанным примерным вариантом осуществления, и предпочтительно является более жестким, чем шовная нить 302. Первый отгиб 314 может быть соединен с шовной нитью 302 множеством способов, например, обжимом, в предпочтительном варианте, по существу, с как можно более точной подгонкой внешних диаметров шовной нити 302 и фиксирующего устройства 312. Фиксирующее устройство 312 содержит a скобочную структуру, содержащую сгибаемый материал, который предпочтительно является достаточно мягким и пластичным для обжима и фиксации своего обжатого положения снаружи анастомоза. Данные материалы могут содержать титан или нержавеющую сталь. Фиксирующее устройство 312 можно именовать скобкой, в соответствии с изображенным вариантом осуществления, и шовная нить 302 и игла 308 составляют систему доставки скобки 312.

На фигуре 14 изображена одна из многих возможных начальных конфигураций фиксирующего устройства 312, т.е. конфигурация фиксирующего устройства 312 в состоянии первоначального проведения сквозь анатомические структуры и/или в момент времени перед этим. Как будет показано, фиксирующее устройство 312 можно перевести из начальной конфигурации в конфигурацию закрепления, в которой фиксирующее устройство 312 скрепляет анатомические структуры. В соответствии с изображенными примерными вариантами осуществления, фиксирующее устройство 312 принимает конфигурацию закрепления, когда его сгибают или обжимают, как показано на фигуре 19 (см. нижеследующее описание).

Фиксирующее устройство 312 предпочтительно имеет, как показано, по существу, V-образную форму или, по существу, U-образную форму, но может принимать разнообразные формы соответственно конкретным хирургическим операциям и/или предпочтению хирурга. Например, один из отгибов 314, 316 может быть прямым, и другой может быть изогнутым, или отгибы 314, 316 могут быть коллинеарными. Фиксирующее устройство 312 предпочтительно является таким же гладким и круглым в сечении, как игла 308. Кроме того, диаметры иглы 308, шовной нити 302 и фиксирующего устройства 312 предпочтительно являются, по существу, одинаковыми, особенно, иглы 308 и фиксирующего устройства 312, чтобы исключить создание отверстий в анатомических структурах, которые больше, чем диаметр скобки 312. Подобные отверстия могли бы стать источником кровотечения и/или подтекания.

Способ применения устройства 300 показан на фигурах 15-19. Во-первых, как показано на фигуре 15, игла 308 проходит сквозь анатомические структуры 318, 320, которые являются, например, сосудистыми структурами. В частности, в соответствии с показанным примерным вариантом осуществления, игла 308 проходит сквозь края 322, 324 сосудистых структур 318, 320. Затем, как показано на фигуре 16, игла 308 протягивает шовную нить 302 внутрь и сквозь обе структуры 318, 320. Затем скобку 312 протягивают до требуемого близкого расстояния от структур 318, 320, как показано на фигурах 17-19, так что скобка входит в зацепление по обеим сторонам изображенного анастомоза и соответствующего просвета 326. В соответствии с одним примерным вариантом осуществления, шовную нить 302 подтягивают для зацепления скобки 312 в заданном положении.

Как показано на фигуре 19 и упоминалось выше, затем скобку 312 переводят из ее начальной конфигурации в конфигурацию 328 закрепления или обжатую конфигурацию, в которой анатомические структуры 318, 320 соединены для создания между ними анастомоза. Скобка 312 образует, по существу, трехсотшестидесяти-градусную петлю на краю анастомоза, с обжатым участком 330 снаружи просвета 321. Для обжима скобки 312 в конфигурации закрепления, например, по типу смыкания сосудистого зажима, можно применить множество разнообразных инструментов и/или механизмов. Тот же самый инструмент или альтернативный инструмент можно впоследствии применить для отделения скобки 312 от шовной нити 302, например, отрезанием.

Таким образом, скобка 312 скрепляет сосудистые структуры 318, 320 изнутри сосудистых структур, а также снаружи, в отличие от многих известных скобок, которые скрепляют противолежащие структуры только с внешней стороны. Тем самым обеспечивается ряд вышеописанных преимуществ. Обжим скобки не только обеспечивает более качественное сближение, но и выполняется проще, чем завязывание, по меньшей мере, одного узла, а также, очевидно, является менее травматичным для ткани. Смыкание скобки посредством одного обжима обеспечивает меньшее натяжение, действующее на анастомоз, чем, например, узел, требующий несколько ходов. Варианты осуществления изобретения особенно полезны при минимально инвазивных хирургических операциях, поскольку завязывание узла, например, посредством приспособления для выталкивания узла в минимально инвазивных условиях через небольшое отверстие является особенно трудоемкой задачей и может потребовать до четырех-пяти ходов для предотвращения проскальзывания. Обжим скобки через отверстие в соответствии с вариантами осуществления изобретения выполняется намного проще и исключает большинство затруднений.

В соответствии с одним примерным вариантом осуществления, хирург обеспечивает точное сближение сосудистых или других структур посредством, предпочтительно, ограниченного числа скобок или других фиксирующих устройств, и затем завершает выполнение анастомоза биологическим клеем или лазерными методами. Фиксирующие устройства, например, по меньшей мере, два устройства, можно применять для исходного ориентирования или выравнивания структур и, следовательно, можно применять как «контрольное устройство» для направления завершающих этапов анастомоза.

В вышеописанном примерном варианте осуществления, на фиксирующее устройство 312 можно нанести покрытие с любым из вышеописанных лекарств, активных веществ или соединений, например, рапамицином, для предотвращения или существенного ослабления пролиферации гладкомышечных клеток.

Как изложено выше, различные лекарства, активные вещества или соединения можно доставлять локально посредством медицинских устройств. Например, рапамицин и гепарин можно доставлять посредством стента для ослабления рестеноза, воспаления и свертывания. Различные методы иммобилизации лекарств, активных веществ или соединений описаны выше, однако, удерживание лекарств, активных веществ или соединений на медицинских устройствах во время доставки и постановки является особенно важным для результативности операции или лечения. Например, стирание покрытия с лекарством, активным веществом или соединением во время доставки стента может создать опасность невыполнения устройством его функции. В случае с саморасширяющимся стентом, отведение удерживающей оболочки может вызвать стирание лекарств, активных веществ или соединений со стента. В случае с расширяемым баллоном стентом, расширение баллона может вызвать простое отслаивание лекарств, активных веществ или соединений со стента из-за контакта с баллоном или расширения. Поэтому важно предотвратить данную возможную проблему для получения эффективного лечебного медицинского устройства, например, стента.

Существует много способов, которые можно применить для значительного снижения остроты вышеописанной проблемы. В одном примерном варианте осуществления можно применить смазочный материал или смазку для форм. Смазочный материал или смазка для форм может содержать любое подходящее биосовместимое смазывающее покрытие. Примерное смазывающее покрытие может содержать силикон. В данном примерном варианте осуществления раствор покрытия на силиконовой основе можно вносить на поверхность баллона, в полимерную матрицу и/или на внутреннюю поверхность оболочки устройства доставки саморасширяющегося стента и допускать его отверждение на воздухе. В альтернативном варианте покрытие на силиконовой основе можно инкорпорировать в полимерную матрицу. Однако важно отметить, что можно применять любое число смазочных материалов, причем, основное требование состоит в том, чтобы материал был биосовместимым, чтобы материал не создавал помех действию/эффективности лекарств, активных веществ или соединений, и чтобы материал не создавал помех материалам, используемым для иммобилизации лекарств, активных веществ или соединений на медицинском устройстве. Важно также отметить, что, по меньшей мере, один или все из вышеописанных способов можно применять в комбинации.

На фигуре 20 изображен баллон 400 баллонного катетера, который можно применять для расширения стента in situ. Как показано, баллон 400 содержит смазывающее покрытие 402. Смазывающее покрытие 402 выполняет функцию минимизации или, по существу, исключения сцепления между баллоном 400 и покрытием на медицинском устройстве. В вышеописанном примерном варианте осуществления смазывающее покрытие 402 будет минимизировать или, по существу, исключать сцепление между баллоном 400 и гепариновым или рапамициновым покрытием. Смазывающее покрытие 402 можно закреплять и сохранять на баллоне 400 любым числом способов, включая, но без ограничения, окунание, распыление, нанесение щеткой или нанесение центрифугированием материала покрытия из раствора или суспензии, с последующим выполнением этапа отверждения или отгонки растворителя, при необходимости.

Для составления упомянутых покрытий можно применять такие материалы, как синтетические воски, например, моностеарат диэтиленгликоля, гидрогенизированное касторовое масло, олеиновую кислоту, стеариновую кислоту, стеарат цинка, стеарат кальция, этилен-бис (амид стеариновой кислоты), натуральные продукты, например, парафиновый воск, спермацетовый воск, воск «карнуба», альгинат натрия, аскорбиновую кислоты и пудру, фторированные соединения, например, перфторалканы, перфторированные жирные кислоты и спирт, такие синтетические полимеры, как силиконы, например, полидиметилсилоксан, политетрафторэтилен, полифторированные простые эфиры, полиалкилгликоль, например, полиэтиленгликолевые воски, и неорганические материалы, например, тальк, каолин, слюду и диоксид кремния. Для составления упомянутых смазывающих покрытий можно также использовать полимеризацию в слое, конденсированном из паров, например, осаждение парилена-C, или полимеризацию в высокочастотной плазме перфторалкенов и перфторалканов.

На фигуре 21 приведено сечение полоски 102 стента 100, показанного на фигуре 1. В данном примерном варианте осуществления смазывающее покрытие 500 иммобилизовано на внешней поверхности полимерного покрытия. Как изложено выше, лекарства, активные вещества или соединения могут быть инкорпорированы в полимерную матрицу. Полоска 102 стента, показанная на фигуре 21, содержит основной слой 502, содержащий полимер и рапамицин, и покрывающий слой 504 или диффузионный слой 504, также содержащий полимер. Смазывающее покрытие 500 зафиксировано на покрывающем слое 502 любым подходящим средством, включая, но без ограничения, распыление, нанесение щеткой, окунание или центрифугирование материала покрытия из раствора или суспензии вместе с полимерами, используемыми для создания покрывающего слоя, или без них, с последующим выполнением этапа отверждения или отгонки растворителя, при необходимости. Полимеризацию в слое, конденсированном из паров, или полимеризацию в высокочастотной плазме также можно применить для закрепления упомянутых материалов смазывающих покрытий, которые допускают применение данного способа осаждения, на покрывающем слое. В альтернативном примерном варианте осуществления смазывающее покрытие можно непосредственно инкорпорировать в состав полимерной матрицы.

Если используют саморасширяющийся стент, то смазывающее покрытие можно фиксировать к внутренней поверхности удерживающей оболочки. На фигуре 22 представлен вид с частичным разрезом саморасширяющегося стента 200 внутри просвета оболочки 14 устройства доставки. Как показано, смазывающее покрытие 600 закреплено на внутренних поверхностях оболочки 14. Соответственно, после развертывания стента 200, смазывающее покрытие 600 предпочтительно минимизирует или, по существу, исключает сцепление между оболочкой 14 и стентом 200 с покрытием, содержащим лекарство, активное вещество или соединение.

В альтернативном случае можно применить способы физической и/или химической поперечной сшивки для повышения прочности связи между полимерным покрытием, содержащим лекарства, активные вещества или соединения, и поверхностью медицинского устройства или между полимерным покрытием, содержащим лекарства, активные вещества или соединения, и грунтовкой. В альтернативном варианте можно также применять другие грунтовки, наносимые либо традиционными способами покрытия, например, окунанием, распылением или центрифугированием, либо полимеризацией в высокочастотной плазме, для усиления прочности связи. Например, как показано на фигуре 23, прочность связи можно повысить сначала осаждением слоя 700 грунтовки, например, парилена-C, полимеризованного в слое, конденсированном из паров, на поверхность устройства, и затем нанесением вспомогательного слоя 702, который содержит полимер, который сходен по химическому составу с, по меньшей мере, одним из полимеров, которые составляют содержащую лекарство матрицу 704, например, сополимером этилена и винилацетата или полибутилметакрилатом, но модифицирован для содержания поперечно сшивающих компонентов. Затем упомянутый вспомогательный слой 702 сшивают поперечными связями с грунтовкой посредством облучения ультрафиолетовым светом. Следует отметить, что любому специалисту в данной области техники должно быть очевидно, что аналогичный результат можно получить с использованием сшивающих агентов, которые активизируются нагреванием в присутствии или в отсутствие активатора. Затем на вспомогательный слой 702 наносят слой содержащей лекарство матрицы 704 с использованием растворителя, который размачивает, частично или полностью, вспомогательный слой 702. Это способствует захватом полимерных цепочек из матрицы во вспомогательный слой 702 и, наоборот, из вспомогательного слоя 702 в содержащую лекарство матрицу 704. После отгонки расворителя из слоев покрытия, между слоями формируется взаимнопроникающая или взаимосвязывающая сетка полимерных цепочек, что усиливает прочность сцепления между упомянутыми слоями. Покрывающий слой 706 применяется, как изложено выше.

Смежная проблема возникает в медицинских устройствах типа стентов. В состоянии обжима стентов с лекарственными покрытиями, некоторые распорки находятся в контакте между собой, и, когда стент расширяется, перемещение вынуждает полимерное покрытие, содержащее лекарства, активные вещества или соединения, слипаться и растягиваться. Такой процесс может приводить к отделению покрытия от стента на некоторых участках. Считается, что основной механизм аутоадгезии покрытия определяется механическими силами. Когда полимер приходит в контакт с самим собой, его цепочки могут сплетаться и, тем самым, создавать механическую связь, наподобие сцепления в застежке Velcro^®. Некоторые полимеры, например, фторполимеры, не образуют связей между собой. Однако для других полимеров можно использовать порошки. Другими словами, порошок можно наносить на, по меньшей мере, один полимер, инкорпорирующий лекарства, активные вещества или другие соединения, на поверхностях медицинского устройства, чтобы ослаблять механическую связь. Применим любой подходящий биосовместимый материал, который не препятствует лекарствам, активным веществам, соединениям или материалам, используемым для иммобилизации лекарств, активных веществ, соединений на медицинском устройстве. Например, присыпка водорастворимым порошком может ослабить слипание поверхностей покрытий, что предотвратит слипание одноименных полимеров между собой и, тем самым, снизит вероятность отслоения. Порошок должен быть водорастворимым, чтобы не создавать риска эмболии. Порошок может содержать антиоксидант, например, витамин C, или порошок может содержать антикоагулянт, например, аспирин или гепарин. Преимущество применения антиоксиданта может фактически состоять в том, что антиоксидант может сохранять другие лекарства, активные вещества или соединения в течение более длительных периодов времени.

Важно отметить, что кристаллические полимеры, как правило, не обладают липкостью или клейкостью. Соответственно, если вместо аморфных полимеров используют кристаллические полимеры, то дополнительные материалы, возможно, не потребуются. Важно также отметить, что полимерные покрытия без лекарств, активных веществ и/или соединений могут повышать рабочие характеристики медицинского устройства. Например, механические свойства медицинского устройства можно улучшить с помощью полимерного покрытия с содержанием или без лекарств, активных веществ и/или соединений. Стент с покрытием может обладать повышенной гибкостью и износостойкостью. Кроме того, полимерное покрытие может значительно ослаблять или исключать коррозию, обусловленную гальваническим взаимодействием разных металлов, содержащихся в медицинском устройстве. То же самое распространяется на устройства для анастомоза.

Как изложено выше, в случае с саморасширяющимся стентом, отведение удерживающей оболочки может вызвать стирание лекарств, активных веществ или соединений со стента. Соответственно, в альтернативном примерном варианте осуществления, устройство для доставки стента можно модифицировать для снижения вероятности стирания покрытия. Это особенно важно для удлиненных стентов, например, удлиненных стентов с рапамициновым покрытием. Кроме того, существует также возможность повреждения самого стента, когда оболочку для доставки отводят во время развертывания стента. Соответственно, устройство для доставки стента можно модифицировать для значительного ослабления усилий, действующих на некоторые участки стента, посредством распределения усилий по большему числу участков стента. Стент и система для доставки стента, описанные в настоящей заявке, служат просто для иллюстрации по своему характеру, специалистам в данной области техники должно быть очевидно, что описанные конструкции можно включать в состав любого числа стентов и систем для доставки стентов.

На фигурах 35 и 36 представлено примерное устройство 5010 для доставки саморасширяющегося стента в соответствии с настоящим изобретением. Устройство 5010 содержит внутреннюю и внешнюю коаксиальные трубки. Внутренняя трубка называется стержнем 5012, и внешняя трубка называется оболочкой 5014. Саморасширяющийся стент 7000 расположен внутри оболочки 5014, при этом, стент 7000 находится во фрикционном контакте с оболочкой 5014, и стержень 5012 расположен коаксиально в просвете стента 7000.

Стержень 5012 имеет проксимальный и дистальный концы 5016 и 5018 соответственно. Проксимальный конец 5016 стержня 5012 содержит закрепленную на нем люэровскую втулку 5020 проволочного направителя. Как лучше всего показано на фигуре 44, проксимальный конец 5016 стержня 5012 предпочтительно является шлифованной гипотрубкой из нержавеющей стали. В одном примерном варианте осуществления гипотрубка выполнена из нержавеющей стали и имеет внешний диаметр 0,042 дюймов на ее проксимальном конце, и затем сужается до внешнего диаметра 0,036 дюймов на ее дистальном конце. Внутренний диаметр гипотрубки составляет 0,032 дюймов по всей ее длине. Сужающийся внешний диаметр служит для плавного изменения жесткости фиксирующей трубки по ее длине. Подобное изменение жесткости фиксирующей трубки обеспечивает более жесткий проксимальный конец или рукояточный конец, который необходим во время развертывания стента. Если проксимальный конец не достаточно жесткий, то секция гипотрубки, продолжающаяся за клапан Tuohy-Borst, описанный ниже, может выгибаться при передаче усилий развертывания. Дистальный конец гипотрубки является более гибким, что допускает более удобное регулирование в извилистых сосудах. Дистальный конец гипотрубки должен быть гибким также для минимизации перехода между гипотрубкой и нижеописанной спиральной секцией.

Как подробно изложено ниже, стержень 5012 содержит корпусной участок 5022, при этом, по меньшей мере, его секция выполнена из гибкого спирального элемента 5024, которая очень похожа на сжатую или сомкнутую винтовую пружину. Стержень 5012 содержит также дистальный участок 5026, дистальный относительно корпусного участка 5022, который предпочтительно выполнен совместной экструзией из полиэтилена высокой плотности и нейлона^®. Два участка 5022 и 5026 соединены между собой с помощью любого числа средств, известных специалистам со средним уровнем компетентности в данной области техники, включая термическое закрепление, склеивание, химические связи или механическое закрепление.

Как нагляднее всего показано на фигуре 37, дистальный участок 5026 стержня 5012 содержит дистальный наконечник 5028, прикрепленный к нему. Дистальный наконечник 5028 может быть выполнен из любого числа подходящих материалов, известных в данной области техники, включая полиамид, полиуретан, политетрафторэтилен и полиэтилен, в том числе, в виде многослойной или однослойной конструкции. Дистальный наконечник 5028 имеет проксимальный конец 5030, диаметр которого, по существу, равен внешнему диаметру оболочки 5014, которая непосредственно прилегает к нему. Дистальный наконечник 5028 сужается к меньшему диаметру от его проксимального конца 5030 к его дистальному концу 5032, причем, дистальный конец 5032 дистального наконечника 5028 имеет диаметр меньше, чем внутренний диаметр оболочки 5014.

Устройство 5010 для доставки стента сдвигается по проволочному направителю 8000 (показанному на фигуре 35) во время проведения к месту развертывания стента. В контексте настоящей заявки, термин проволочный направитель может также относиться к аналогичным направляющим устройствам, которые содержат встроенные в них дистальные защитные устройства. Одно предпочтительное дистальное защитное устройство описано в опубликованной заявке PCT 98/33443 с датой международной подачи 3 февраля 1998 г. Как изложено выше, если дистальный наконечник 5028 является слишком жестким, он будет отжимать траекторию проволочного направителя и прижимать проволочный направитель 8000 к стенке просвета и, в некоторых особо извилистых условиях, устройство 5010 для доставки стента может пролабировать проволоку. Отжатие проволоки и прижатие устройства к стенке просвета может помешать подходу устройства к заданной области, поскольку проволочный направитель больше не будет направлять устройство. Кроме того, когда устройство продвигается и прижимается к стенке просвета, остатки от повреждения могут отделяться и двигаться против течения и создавать осложнения в просветах дистальных сосудов. Дистальный наконечник 5028 выполнен с очень гибким передним краем и плавным переходом к менее гибкому участку. Дистальный наконечник 5028 может быть полым и может быть выполнен из любого числа подходящих материалов, включая нейлон^® 40D. Его гибкость можно изменять плавным увеличением его толщины по диаметру поперечного сечения, вследствие чего диаметр является наименьшим на его дистальном конце и наибольшим на его проксимальном конце. То есть, диаметр в поперечном сечении и толщина стенки дистального наконечника 5028 увеличиваются при перемещении в проксимальном направлении. Тем самым, создается возможность направления дистального конца 5032 дистального наконечника 5028 проволочным направителем до того, как менее гибкий участок дистального наконечника 5028 с большим диаметром и более толстой стенкой будет отжимать проволочный направитель. Отжатие проволоки, как изложено выше, происходит, когда устройствоиз-за его жесткости, определяет направление устройства вместо следования за проволокой.

Просвет 5034 для проволочного направителя имеет диаметр, который подобран для захвата проволочного направителя рекомендуемого размера таким образом, чтобы существовало слабое фрикционное зацепление между проволочным направителем 8000 и просветом 5034 для проволочного направителя дистального наконечника 5028. Дистальный наконечник 5028 содержит закругленную секцию 5036 между его дистальным участком 5032 и его проксимальным участком 5030. Это помогает предотвратить проскальзывание оболочки 5014 в дистальном направлении по дистальному наконечнику 5028 и, тем самым, контакт прямо срезанных краев оболочки 5014 с сосудом, что может причинить им повреждение. Данная конструкция улучшает «проталкиваемость» устройства. Когда дистальный наконечник 5028 встречает сопротивление, его конструкция не позволяет оболочке 5014 продвигаться по нему и, тем самым, обнажать прямо срезанный край оболочки 5014. Вместо этого оболочка 5014 контактирует с закругленной секцией 5036 дистального наконечника 5028 и, следовательно, передает усилия, прилагаемые к дистальному наконечнику 5028. Дистальный наконечник 5028 содержит также проксимально сужающуюся секцию 5038, которая способствует направлению дистального наконечника 5028 через развернутый стент 7000 без создания острой кромки, которая может зацепиться или задержаться за конец распорки стента или другую неровность внутреннего диаметра просвета.

На дистальном участке 5026 стержня 5012 закреплен стопор 5040, который находится проксимально от дистального наконечника 5028 и стента 7000. Стопор 5040 может быть выполнен из любого числа известных в технике подходящих материалов, включая нержавеющую сталь, и, даже предпочтительнее, может быть выполнен из высокорентгеноконтрастного материала, например, платины, золототанталового сплава или полимера с рентгеноконтрастным наполнением. Стопор 5040 может быть закреплен на стержне 5012 любым подходящим средством, включая механическое или клеевое соединение, или любым другим средством, известным специалистам в данной области техники. В предпочтительном варианте, диаметр стопора 5040 является достаточно большим для создания достаточного контакта с заложенным стентом 7000, без создания фрикционного контакта с оболочкой 5014. Как поясняется далее, стопор 5040 помогает «проталкиванию» стента 7000 или сохранению его относительного положения во время развертывания путем предотвращения сдвига стента 7000 в проксимальном направлении внутри оболочки 5014 во время отведения оболочки 5014 при развертывании стента. Рентгеноконтрастный стопор 5040 способствует также постановке стента 7000 внутри заданной области повреждения во время развертывания внутри сосуда, как описано ниже.

Ложе 5042 стента определяется как участок стержня 5012 между дистальным наконечником 5028 и стопором 5040 (фигура 36). Ложе 5042 стента и стент 7000 коаксиальны, и поэтому дистальный участок 5026 стержня 5012, содержащий ложе 5042 стента, расположен внутри просвета стента 7000. Ложе 5042 стента имеет минимальный контакт со стентом 7000 благодаря пространству, которое существует между стержнем 5012 и оболочкой 5014. Когда стент 7000 подвергают воздействию температур превращения аустенитной фазы, стент стремится восстановить свою запрограммированную форму перемещением наружу в радиальном направлении внутри оболочки 5014. Оболочка 5014 сдерживает стент 7000, как подробно поясняется ниже. С дистальной стороны от дистального конца заправленного стента 7000, присоединенного к стержню 5012, находится рентгеноконтрастный маркер 5044, который может быть выполнен из платины, платины с иридиевым покрытием, золототанталового сплава, нержавеющей стали, полимера с рентгеноконтрастным наполнением или любого другого подходящего материала, известного в технике.

Как видно из фигур 36, 37 и 44, корпусной участок 5022 стержня 5012 выполнен из гибкого спирального элемента 5024, сходного с сомкнутой спиралью или сжатой пружиной. Во время развертывания стента 7000, передача сжимающих усилий от стопора 5040 к люэровской втулке 5020 проволочного направителя является важным фактором точности развертывания. Более сжимаемый стержень 5012 дает, в результате, менее точное развертывание, так как сжатие стержня 5012 не учитывается при рентгеновской визуализации стента 7000. Однако снижение сжимаемости стерженя 5012 обычно означает меньшую гибкость, что наносит ущерб возможности проведения устройства 5010 через извилистые сосуды. Спиральный узел обеспечивает как гибкость, так и сопротивление сжатию. Когда устройство 5010 проводят по артериям, стержень 5012 не сжат, и поэтому спиральный элемент 5024 свободно изгибается по траектории доставки. При развертывании стента 7000, на оболочку 5014 действует вытягивающее усилие 5014, когда оболочку 5014 отводят по заключенному в оболочку стенту 7000. Поскольку стент 7000 является саморасширяющимся, то он находится в контакте с оболочкой 5014, и усилия передаются вдоль стента 7000 и на стопор 5040 стержня 5012. В результате, на стержень 5012 действуют сжимающие усилия. Когда это происходит, гибкий спиральный элемент 5024, благодаря отсутствию зазоров между спиральными элементами, передает сжимающее усилие от одного витка к следующему.

Гибкий спиральный элемент 5024 дополнительно содержит кожух 5046, который надет на гибкий спиральный элемент 5024 для усиления сопротивления выгибанию гибкого элемента 5024 в режимах как изгиба, так и сжатия. Кожух 5046 представляет собой экструдированную полимерную трубку и является предпочтительно мягким материалом, который может немного удлиняться для приспособления к изгибу гибкого спирального элемента 5024, но не допускает захода витков один на другой. Кожух 5046 может выполнен из любого числа подходящих материалов, включая совместно экструдированные нейлон^® и полиэтилен высокой плотности, полиуретан, полиамид, политетрафторэтилен и т.п. Со стопором 5040 соединена также экструдированная деталь. Гибкий спиральный элемент 5024 может быть выполнен из любого числа известных в технике материалов, включая нержавеющую сталь, нитинол и жесткие полимеры. В одном примерном варианте осуществления гибкий спиральный элемент 5024 выполнен из ленточной проволоки из нержавеющей стали с толщиной 0,003 дюймов и шириной 0.010 дюймов. Проволока может быть круглой или, в более предпочтительном варианте, плоской для уменьшения профиля гибкого спирального элемента 5024.

Оболочка 5014 предпочтительно является полимерным катетером и имеет проксимальный конец 5048, заканчивающийся на втулке 5050 оболочки (фигура 35). Оболочка 5014 имеет также дистальный конец 5052, который заканчивается на проксимальном конце 5030 дистального наконечника 5028 стержня 5012, когда стент 7000 находится в неразвернутом положении, как показано на фигуре 36. Дистальный конец 5052 оболочки 5014 содержит рентгеноконтрастный маркерный бандаж 5054, расположенный вдоль его внешней поверхности (фигура 35). Как поясняется ниже, стент 7000 полностью развернут, когда маркерный бандаж 5054 расположен проксимально относительно рентгеноконтрастного стопора 5040 и, тем самым, показывает врачу, что в данный момент устройство 5010 для доставки можно безопасно извлечь из тела.

Как подробно показано на фигуре 36, дистальный конец 5052 оболочки 5014 содержит расширенную секцию 5056. Расширенная секция 5056 имеет большие внутренний и внешний диаметры, чем внутренний и внешний диаметры оболочки 5014, проксимальной относительно расширенной секции 5056. Расширенная секция 5056 вмещает предварительно заправленный стент 7000, стопор 5040 и ложе 5042 стента. Внешняя оболочка 5014 сужается в проксимальном направлении на проксимальном конце расширенной секции 5056 до диаметра меньшего размера. Данная конструкция более подробно описана в совместно поданной заявке US № 09/243750, поданной 3 февраля 1999 г., которая включена в настоящую заявку путем ссылки. Одно конкретное преимущество уменьшения размера внешнего диаметра оболочки 5014 с проксимальной стороны от расширенной секции 5056 состоит в увеличении просвета между устройством 5010 для доставки и направляющим катетером или оболочкой, через которые проводят устройство 5010 для доставки. С использованием рентгеноскопии, врач будет наблюдать изображение заданного места внутри сосуда до и после развертывания стента, при впрыскивании рентгеноконтрастного раствора через направляющий катетер или оболочку, когда устройство 5010 для доставки установлено в направляющем катетере. Поскольку просвет между оболочкой 5014 и направляющим катетером увеличен за счет сужения или уменьшения внешнего диаметра оболочки 5014 с проксимальной стороны от расширенной секции 5056, то можно обеспечить более высокие интенсивности впрыскивания, что обеспечивает для врача, в результате, более качественные изображения заданного места. Сужение оболочки 5014 обеспечивает более высокие интенсивности впрыскивания рентгеноконтрастной жидкости как до, так и после развертывания стента.

Проблема, возникающая в прежних системах для доставки саморасширяющихся стентов, состоит в том, что стент оказывается внедренным внутрь оболочки, в которой он располагается. На фигуре 45 показана конструкция оболочки, которую можно эффективно применить для, по существу, исключения внедрения стента в оболочку, а также для обеспечения других преимуществ, подробно описанных ниже. Как поясняется, оболочка 5014 содержит составную структуру из, по меньшей мере, двух слоев и, предпочтительно, трех слоев. Внешний слой 5060 может быть сформирован из любого подходящего биосовместимого материала. В предпочтительном варианте, внешний слой 5060 сформирован из смазочного материала для облегчения введения и извлечения оболочки 5014. В предпочтительном варианте осуществления внешний слой 5060 содержит полимерный материал, например, нейлон^®. Внутренний слой 5062 может быть также сформирован из любого подходящего биосовместимого материала. Например, внутренний слой 5062 может быть сформирован из любого числа полимеров, включая полиэтилен, полиамид или политетрафторэтилен. В предпочтительном варианте осуществления внутренний слой 5062 содержит политетрафторэтилен. Политетрафторэтилен является также смазочным материалом, который облегчает доставку стента и, тем самым, предотвращает повреждение стента 7000. На внутренний слой 5062 может быть также нанесено покрытие из другого материала для повышения его смазочной способности и, тем самым, облегчения развертывания стента. Применимо любое число подходящих биосовместимых материалов. В примерном варианте осуществления можно использовать покрытия на основе силикона. По существу, раствор покрытия на основе силикона можно нагнетать через устройство, и можно давать ему отверждаться при комнатной температуре. Используемый объем покрытия на основе силикона следует минимизировать для предотвращения переноса покрытия на стент 7000. Между внешним и внутренним слоями 5060 и 5062 соответственно находится проволочный армирующий слой 5064. Проволочный армирующий слой 5064 может иметь любое число конфигураций. В примерном варианте осуществления проволочный армирующий слой 5064 содержит простую нижнюю и верхнюю тканую или плетеную структуру. Проволока, используемая для формирования проволочного армирующего слоя 5064, может содержать любой подходящий материал и иметь любую подходящую форму в сечении. В показанном примерном варианте осуществления проволока, формирующая проволочный армирующий слой 5064, содержит нержавеющую сталь и имеет, по существу, круглое сечение. Для выполнения назначенной функции, подробно описанной ниже, проволока имеет диаметр 0,002 дюйма.

Три слоя 5060, 5062 и 5064, составляющие оболочку 5014, совместно совершенствуют развертывание стента. Внешний слой 5060 облегчает введение и извлечение всего устройства 5010. Внутренний слой 5062 и проволочный армирующий слой 5064 служат препятствием внедрению стента 7000 в оболочку 5014. Саморасширяющиеся стенты, например, стент 7000 в соответствии с настоящим изобретением, обычно расширяются до их запрограммированного диаметра при заданной температуре. Поскольку стент стремится к расширению, он оказывает радиально направленное наружу усилие и может внедряться в оболочку 5014, удерживающую его от расширения. Соответственно, проволочный армирующий слой 5064 придает внутреннему слою 5062 радиальную или стягивающую устойчивость и, тем самым, создает достаточное сопротивление против направленного наружу радиального усилия стента 7000 внутри оболочки 5014. Внутренний слой 5062, как также пояснялось выше, обеспечивает снижение коэффициента поверхностного трения для уменьшения усилий, необходимых для развертывания стента 7000 (обычно, в пределах приблизительно от пяти до восьми фунтов силы). Проволочный армирующий слой 5064 придает также оболочке 5014 прочность при растяжении. Другими словами, проволочный армирующий слой 5064 обеспечивает оболочку 5014 с более высокой способностью к проталкиванию, т.е. способность к передаче усилия, оказываемого врачом на проксимальном участке на оболочку 5014, к дистальному наконечнику 5028, что способствует проведению через стойкие стенозные поражения внутри сосудистой сети. Проволочный армирующий слой 5064 обеспечивает также оболочку 5014, обладающую более высоким сопротивлением удлинению и сужающуюся под действием растягивающей нагрузки во время отведения оболочки для развертывания стента.

Оболочка 5014 может содержать все три слоя по всей ее длине или только на некоторых секциях, например, вдоль длины стента 7000. В предпочтительном варианте осуществления оболочка 5014 содержит все три слоя по всей ее длине.

Прежние системы для доставки саморасширяющихся стентов не использовали проволочных армирующих слоев. Поскольку размер обычных саморасширяющихся стентов является относительно большим по сравнению с расширяемыми баллонами коронарными стентами, то диаметр или профиль устройств для доставки также должен быть большим. Однако всегда полезно иметь в распоряжении системы для доставки, которые имеют насколько возможно малые размеры. Это желательно для того, чтобы устройства могли входить в сосуды меньшего размера, и чтобы причинять меньше травм пациенту. Однако, как изложено выше, преимущество тонкого армирующего слоя в устройстве для доставки стента перевешивает недостаток небольшого увеличения профиля.

Для минимизации влияния проволочного армирующего слоя на профиль устройства 5010 можно модифицировать конфигурацию проволочного армирующего слоя 5064. Например, упомянутую задачу можно решить любым число способов, включая изменение шага оплетки, изменение формы проволоки, изменение диаметра проволоки и/или изменение числа используемых проволок. В предпочтительном варианте осуществления проволока, используемая для формирования проволочного армирующего слоя, является, по существу, прямоугольной в сечении, как показано на фигуре 46. При использовании проволоки, по существу, прямоугольного сечения, можно сохранить показатели прочности армирующего слоя 5064, при значительном уменьшении профиля устройства для доставки. В данном предпочтительном варианте осуществления проволока прямоугольного сечения имеет ширину 0,003 дюймов и высоту 0,001 дюймов. Соответственно, сплетение проволоки аналогично тому, что показано на фигуре 45 дает, в результате, пятидесятипроцентное уменьшение толщины проволочного армирующего слоя 5064, при сохранении таких же полезных характеристик, как с круглой проволокой диаметром 0,002 дюйма. Плоская проволока может содержать любой подходящий материал и, предпочтительно, содержит нержавеющую сталь.

В другом альтернативном примерном варианте осуществления оболочка системы для доставки может содержать внутренний слой или покрытие на ее внутренней поверхности, который(ое), по существу, предотвращает внедрение стента в оболочку, при одновременном усилении ее смазочной способности. Упомянутый внутренний слой или покрытие можно применять на оболочках, показанных на фигурах 45 и 46, или в виде альтернативного средства для ослабления усилий развертывания стента. С учетом малой толщины покрытия, подробнее описанного ниже, влияние на общий профиль системы для доставки будет минимальным, если вообще будет иметь место. В дополнение к усилению прочности оболочки и повышения ее способности к смазыванию, покрытие обладает высокой биосовместимостью, что является важным фактором, поскольку покрытие контактирует с кровью, хотя и, по меньшей мере, временно.

По существу, в примерном варианте осуществления твердое и скользкое покрытие наносят на внутреннюю поверхность или закрепляют на внутренней поверхности оболочки системы доставки саморасширяющегося стента. Покрытие обеспечивает ряд преимуществ над используемыми в настоящее время системами доставки саморасширяющихся стентов. Например, покрытие обеспечивает твердую поверхность, на которую стент оказывает радиально направленное наружу усилие. Как изложено выше, саморасширяющиеся стенты создают постоянное направленное наружу усилие расширения, при их заправке в систему для доставки. Данное постоянное и относительно высокое радиально направленное наружу усилие может вызывать деформацию ползучести полимерных материалов, которые образуют оболочку системы для доставки, что позволяет стенту внедряться в поверхность полимера. По мере того, как разрабатывают носители стентов для стентов большего диаметра и, следовательно, с большими радиально направленными наружу усилиями, частота данного явления будет возрастать. Следовательно, внедрение увеличивает усилие, необходимое для развертывания стента, поскольку оно является причиной механического сопротивления перемещению стента внутри системы для доставки и, тем самым, препятствует точному развертыванию и создает возможность повреждения стента. Кроме того, покрытие является смазывающим, т.е. оно обладает низким коэффициентом трения. Смазывающее покрытие, как изложено выше, выполняет функцию дополнительного ослабления усилия, необходимого для развертывания стента и, тем самым, наращивает возможности приспособления, посредством которого стенты доставляются и развертываются врачами. Это особенно важно применительно к новым конструкциям стентов с большими диаметрами и/или конструкциям стентов с лекарственными/полимерными покрытиями, которые характеризуются либо большими радиальными усилиями, либо увеличенным профилем, либо большим общим диаметром. Смазывающее покрытие особенно полезно для стентов с лекарственными/полимерными покрытиями. Соответственно, покрытие выполняет функции предотвращения внедрения стента в оболочку системы для доставки до развертывания и ослабления трения между оболочкой и стентом, причем, обе данные функции уменьшают усилия развертывания.

С помощью медицинских устройств типа стентов можно доставлять локально различные лекарства, активные вещества или соединения. Например, с помощью стента можно доставлять рапамицин и/или гепарин для ослабления рестеноза, воспаления и свертывания. Известны различные методы иммобилизации лекарств, активных веществ или соединений на стенте; однако сохранение лекарств, активных веществ или соединений на стенте во время его доставки и постановки имеет решающее значение для результативности операции или лечения. Например, стирание лекарства, активного вещества или соединения во время доставки стента может, в принципе, привести к невыполнению устройством его функций. В случае саморасширяющегося стента отведение удерживающей оболочки может привести к стиранию лекарств, активных веществ или соединений со стента. Поэтому предотвращение данной потенциальной проблемы важно для получения эффективных лечебных медицинских устройств, например, стентов.

На фигуре 47 представлен вид с частичным разрезом стержня и модифицированной оболочки системы для доставки стента в соответствии с примерным вариантом осуществления настоящего изобретения. Как сообщалось выше, слой 5070 покрытия или материала присоединен или иначе прикреплен к внутренней окружной поверхности оболочки 5014. Как изложено выше, слой 5070 покрытия или материала содержит твердое и смазывающее вещество. В предпочтительном варианте осуществления покрытие 5070 содержит пиролитический графит. Пиролитический графит является широко известным веществом, которое используют во множестве имплантируемых медицинских протезов и наиболее широко используют в сердечных клапанах, так как он сочетает высокую прочность с высокой совместимостью с тканями и кровью.

Пригодность пиролитического графита для имплантируемых медицинских устройств обусловлена уникальным сочетанием в нем физических и химических характеристик, включая химическую инертность, изотропность, малую массу, компактность и упругость. Пиролитический графит принадлежит к особому семейству турбостратифицированных углеродов, которые аналогичны графиту по структуре. В графите атомы углерода ковалентно связаны в плоские гексагональные решетки, которые составлены в слои с относительно слабой связью между слоями. В турбостратифицированных углеродах последовательность укладки разупорядочена, и внутри каждого из слоев могут быть деформации. Данные структурные деформации в слоях отвечают за очень высокую пластичность и износостойкость пиролитического графита. По существу, микроструктура пиролитического графита делает материал износостойким, прочным и устойчивым к истиранию. Кроме того, пиролитический графит обладает высокой устойчивостью к образованию тромбов и присущей ему биосовместимостью с кровью и мягкими тканями на клеточном уровне.

Слой 5070 пиролитического графита можно осаждать по всей длине оболочки 5014 или только вблизи ложа 5042 стента, показанного на фигурах 36 и 37. В предпочтительном варианте осуществления слой 5070 пиролитического графита присоединяют к оболочке 5014 в области ложа 5042 стента. Слой 5070 пиролитического графита можно осаждать или присоединять к внутренней окружной поверхности с использованием любого числа известных методов, которые совместимы или применимы с полимерными материалами, составляющими оболочку 5014. Толщину слоя 5070 пиролитического графита выбирают так, чтобы он предотвращал или существенно снижал вероятность внедрения стента в оболочку 5014, без снижения гибкости оболочки 5014 или увеличения размеров профиля системы для доставки саморасширяющегося стента. Как описано выше, важно, чтобы оболочка одновременно была гибкой и допускала проталкивание для проведения по извилистым путям внутри тела. Кроме того, всегда желательно уменьшение профиля подкожно доставляемых устройств.

Как изложено выше, поверхности пиролитического графита считаются биосовместимыми, в частности, при применении в контакте с кровью. Однако данная особенность является только малозначительным преимуществом с точки зрения задач доставки стентов, поскольку местонахождения слоя 5070 пиролитического графита внутри оболочки 5014 лишь в малой степени доступно для крови и только внутри тела в течение времени, достаточного для доставки стента.

Слой 5070 пиролитического графита можно присоединять к просвету оболочки любым числом вышеупомянутых способов. В одном примерном варианте осуществления слой 5070 пиролитического графита можно присоединять непосредственно к просвету оболочки 5014. В другом примерном варианте осуществления слой 5070 пиролитического графита можно присоединять к просвету оболочки 5014 косвенно, путем его нанесения сначала на множество разных подложек, также с использованием любого числа известных методов. Независимо от того, наносят ли слой 5070 пиролитического графита непосредственно на оболочку 5014 или сначала на подложку, можно применять любое число известных методов, например, химическое осаждение из паровой фазы. При химическом осаждении из паровой фазы, углеродный материал осаждают из газообразных углеводородных соединений на подходящие подлежащие подложки, например, углеродные материалы, металлы, керамику, а также на другие материалы, при температурах от приблизительно 1000K до приблизительно 2500K. Понятно, что, при данных температурах, может быть необходимо применение подложек. Можно использовать любую подходящую биосовместимую, износостойкую и гибкую подложку, и затем прикреплять ее к просвету оболочки 5014 с помощью широко известных методов, например, клеев. Как изложено выше, профиль и гибкость являются важными конструктивными характеристиками; соответственно, следует учитывать тип выбранного материала подложки и/или его толщину. Важно отметить, что в пиролитических графитах может встречаться множество различных микроструктур, например, изотропные, пластинчатые, с остаточным водородом в виде пузырьков в подложке и в различных концентрациях, в зависимости от режима осаждения, включая температуру, тип, концентрацию и расходы исходного газа, и площадь поверхности подлежащей подложки.

Другие методы, которые можно использовать для прикрепления слоя 5070 пиролитического графита непосредственно на оболочку 5014 или на подложку, включают в себя осаждение методом испарения импульсным лазером, модификацию в высокочастотной плазме, термовакуумное осаждение из паровой фазы, а также другие известные методы. Кроме пиролитического графита, для обеспечения аналогичных свойств могут быть полезны другие материалы, которые включают в себя алмазоподобные углеродные покрытия, силановые/силиконовые стеклообразные поверхности и тонкие керамические покрытия, например, оксид алюминия, гидроксиапатит и оксид титана.

В альтернативном примерном варианте осуществления покрытие из пиролитического графита можно наносить с контролируемой ограниченной пористостью, как кратко упоминалось выше. Данная контролируемая ограниченная пористость обеспечивает два отдельных преимущества. Во-первых, пористость может служить для уменьшения площади контактной поверхности стента с покрытием 5070 из пиролитического графита и, тем самым, для ослабления трения между стентом и внутренним просветом оболочки 5014. Во-вторых, в пористую поверхность покрытия можно вводить или импрегнировать смазочные материалы, например, биосовместимые масла, воски и порошки и, тем самым, обеспечивать источник смазочного материала, дополнительно снижающего коэффициент трения.

На фигурах 35 и 36 показан стент 7000 в его совершенно неразвернутом положении. В данном положении стент находится, когда устройство 5010 вводят в сосудистую сеть, и его дистальный конец проводят к заданному месту. Стент 7000 расположен вокруг ложа 5042 стента и на дистальном конце 5052 оболочки 5014. Дистальный наконечник 5028 стержня 5012 расположен дистально относительно дистального конца 5052 оболочки 5014. Стент 7000 находится в сжатом состоянии и во фрикционном контакте с внутренней поверхностью оболочки 5014.

В процессе введения в пациента, оболочка 5014 и стержень 5012 соединены на их проксимальных концах клапаном 5058 Tuohy-Borst. Тем самым, предотвращается любое сдвиговое смещение между стержнем 5012 и оболочкой 5014, которое могло бы привести к преждевременному развертыванию или частичному развертыванию стента 7000. Когда стент 100 достигает заданного места и готов к развертыванию, клапан 5058 Tuohy-Borst открывают, чтобы оболочка 5014 и стержень 5012 больше не соединялись между собой.

Способ, по которому устройство 5010 для доставки развертывает стент 7000 лучше всего описать со ссылкой на фигуры 39-43. На фигуре 39 показано, что устройство 5010 для доставки введено в сосуд 9000 так, что ложе 5042 стента находится в заданном месте заболевания. После того, как врач определит, что рентгеноконтрастные маркерный бандаж 5054 и стопор 5040 на стержне 5012, указывающие на концы стента 7000, достаточно точно расположены около заданного места заболевания, врач откроет клапан 5058 Tuohy-Borst. Затем врач захватывает люэровскую втулку 5020 проволочного направителя стержня 5012, чтобы удерживать стержень 5012 в фиксированном положении. После этого, врач захватит клапан 5058 Tuohy-Borst, прикрепленный с проксимальной стороны к оболочке 5014, и сдвигает его в проксимальном направлении относительно стержня 5012, как показано на фигурах 40 и 41. Стопор 5040 не дает стенту 7000 сдвигаться обратно с оболочкой 5014, и поэтому, когда оболочка 5014 перемещается обратно, стент 7000 эффективно «отталкивается» от дистального конца 5052 оболочки 5014 или удерживается в заданном положении относительно заданного места. Стент 7000 должен развертываться в дистально-проксимальном направлении для минимизации возможности создания эмболов в больном сосуде 9000. Развертывание стента завершается, когда рентгеноконтрастный бандаж 5054 на оболочке 5014 находится проксимально относительно рентгеноконтрастного стопора 5040, как показано на фигуре 42. После этого устройство 5010 можно вытянуть через стент 7000 и извлечь из пациента.

На фигурах 36 и 43 показан предпочтительный вариант осуществления стента 7000, который можно применять в связи с настоящим изобретением. На фигуре 36 стент 7000 показан в его нерасширенном сжатом состоянии до его развертывания. Стент 7000 предпочтительно выполнен из сверхупругого сплава, например, нитинола. В наиболее предпочтительном варианте стент 7000 выполнен из сплава, содержащего от приблизительно 50,5% (в данном случае упомянутые процентные значения относятся к атомным составам) Ni до приблизительно 60% Ni и, в более предпочтительном варианте, приблизительно 55% Ni, а остальное количество приходится на сплав Ti. В предпочтительном варианте, стент 7000 выполнен таким образом, что он обладает сверхупругостью при температуре тела и предпочтительно имеет Af в диапазоне от приблизительно двадцати одного градуса C до приблизительно тридцати семи градусов C. Сверупругая конструкция стента обеспечивает его восстанавливаемость после сминания, что, как описано выше, допускает его применение в качестве стента или каркаса для любого числа сосудистых устройств в разных случаях применения.

Стент 7000 является трубчатым элементом, имеющим передний и задний открытые концы и продольную ось, продолжающуюся между ними. Трубчатый элемент имеет первый меньший диаметр, см. фигуру 30, для введения в пациента и проведения по сосудам, и второй больший диаметр для развертывания на заданном участке сосуда. Трубчатый элемент выполнен из множества смежных хомутов 7002, продолжающихся между передним и задним концами. Хомуты 7002 содержат множество продольных распорок 7004 и множество петель 7006, соединяющих смежные распорки, при этом, смежные распорки соединены на противоположных концах так, чтобы формировать, по существу, S- или Z-образную структуру. Стент 7000 дополнительно содержит множество изогнутых перемычек 7008, которые соединяют смежные хомуты 7002. Перемычки 7008 соединяют смежные распорки в точках соединения перемычек с петлями, которые смещены от центра петли.

Вышеописанная геометрия помогает лучше распределять деформацию по стенту, предотвращает контакт металла по металлу, когда стент изгибается и минимизирует размер отверстия между элементами, распорками, петлями и перемычками. Число и особенности конструкции распорок, петель и перемычек являются важными факторами при определении рабочих характеристик и срока службы до усталости стента. В предпочтительном варианте каждый хомут содержит от двадцати четырех до тридцати шести или более распорок. В предпочтительном варианте стент характеризуется отношением числа распорок на хомут к длине распорки (в дюймах), которое больше двухсот. Длина распорки измеряется в ее сжатом состоянии, параллельно продольной оси стента.

Для минимизации максимальной деформации, испытываемой элементами, в стенте применяют конструктивную геометрию, которая распределяет деформации в области стента, которые менее склонны к разрушению, чем другие. Например, одной уязвимой областью стента является внутренний радиус соединительных петель. Соединительные петли подвергаются наибольшей деформации из всех элементов стента. Внутренний радиус петли обычно является областью максимальной деформации в стенте. Данная область особенно важна потому, что обычно в этом месте стента присутствует наименьший радиус. Концентрации напряжений обычно контролируются или минимизируются выдерживанием как можно больших радиусов. Аналогично, требуется минимизировать локальные концентрации деформаций в перемычках и точках соединения перемычек с петлями. Один метод решения данной задачи заключается в использовании максимально возможных радиусов, при выдерживании значений ширины элементов, которые согласуются с прилагаемыми усилиями. Другая задача состоит в минимизации максимальной открытой области стента. Эффективное использование исходной трубки, из которой вырезают стент, повышает прочность стента и его способность к захвату эмболического материала.

Как изложено выше, стенты с покрытиями из комбинаций полимеров и лекарств, активных веществ и/или соединений могут, в принципе, увеличивать силы, действующие на стент во время развертывания стента. Данное увеличение усилий может, в свою очередь, навредить стенту. Например, как изложено выше, стент во время развертывания прижимается к стопору для противодействия усилию сдвига внешней оболочки обратно. В случае с более длинным стентом, например, длиннее, чем 200 мм, усилия, оказываемые на конец стента во время отведения оболочки, могут быть слишком большими и могут, в принципе, вызвать повреждение конца стента или других секций стента. Соответственно, полезно было бы устройство для доставки стента, которое распределяет усилия по большей области стента.

На фигуре 48 изображен модифицированный стержень 5012 секции для доставки стента. В данном примерном варианте осуществления стержень 5012 содержит множество выпуклых секций 5200. Выпуклые секции 5200 могут иметь любые подходящий размер и геометрию и могут быть сформированы любым подходящим способом. Выпуклые секции 5200 могут содержать любой подходящий материал, включая материал, формирующий стержень 5012. Число выпуклых секций 5200 также можно изменять. По существу, выпуклые секции 5200 могут занимать открытые пространства между элементами стента 7000. Заполнить можно все упомянутые пространства можно, или можно заполнить выбранные пространства. Другими словами, структура и число выпуклых секций 5200 предпочтительно определяются конструкцией стента. В изображенном варианте осуществления выпуклые секции или выступы 5200 расположены так, что они могут занимать пространства, сформированные между смежными петлями 7006 на смежных хомутах 7002 и между перемычками 7008.

Выпусклые секции 5200 могут быть сформированы любым числом способов. Например, выпуклые секции 5200 можно формировать с использованием нагреваемой двухстворчатой формы или способа с нагреваемым штампом с вафельной структурой. Каждый способ допускает недорогое массовое изготовление внутренних стержней, содержащих выступы.

Размер, форму и структуру выпуклых секций 5200 можно модифицировать для вмещения стента любой конструкции. Высота каждой из выпуклых секций 5200 предпочтительно является достаточно большой для компенсации небольшого зазора, который существует между внутренним стержнем 5012 и внешней оболочкой 5014. Высота H выпуклых секций или выступов 5200 на стержне 5012 должна быть, предпочтительно, как минимум, больше, чем разность между радиусами, образованными внешним диаметром стержня 5012, IM(r), и внутренним диаметром оболочки 5014, OM(r), за вычетом толщины стенки устройства или стента 7000, WT. Уравнение, отражающее данное соотношение, имеет вид

H>(OM(r)-IM(r))-WT.

Например, если стержень 5012 имеет внешний диаметр 0,08 дюймов, оболочка 5014 имеет внутренний диаметр 0,1 дюймов, и толщина стенки 7000 равна 0,008 дюймов, то высота выпуклых секций или выступов 5200 равна

H> $$\left(\frac{\mathrm{0,100}}{2}-\frac{\mathrm{0,080}}{2}\right)$$ -0,008, или

H>0,002 дюймов.

Важно отметить, что высота выпуклых секций 5200 должна быть предпочтительно меньше, чем разность между радиусом оболочки и радиусом стержня, если выступы 5200 не являются сжимаемыми.

Хотя каждая выпуклая секция 5200 невелика, число выпуклых секций 5200 может быть большим, и каждая из выпуклых секций 5200 прилагает небольшую часть усилия к разным частям стента 7002, вследствие чего усилие развертывания стента 7000 распределяется, и повреждение стента 7000, в частности, на его проксимальном конце предотвращается. Выпуклые секции 5200 также защищают стент 7000 во время заправки стента 7000 в систему для доставки. По существу, те же самые усилия, которые действуют на стент 7000 во время развертывания, действуют на стент 7000 во время заправки. Продольная гибкость стента требует, чтобы на стент действовало как можно меньшее усилие, когда его высвобождают или развертывают, чтобы гарантировать повторяемое укорачивание и точное размещение. По существу, целесообразно, чтобы во время развертывания исключалось или существенно уменьшалось продольное перемещение стента 7000, для исключения или существенного уменьшения, тем самым, сжатия стента. Без выпуклых секций 5200, когда стент 7000 развертывают, сжимающие усилия будут сжимать систему для доставки, а также стент 7000. Данная энергия сжатия будет высвобождаться при развертывании и, тем самым, уменьшать вероятность точного размещения стента 7000 и повышать вероятность «скачка» стента. При наличии выпуклых секций 5200, стент 7000 менее подвержен смещению, что исключает или существенно уменьшает сжатие.

В альтернативном примерном варианте осуществления, после того, как стент установлен на стержне устройства для доставки, стент можно нагреть и сжать снаружи для создания зеркальной вдавленной структуры во внутреннем стержне системы для доставки. Вдавленная структура обеспечивает трехмерную поверхность, которая позволяет стенту сохранять его положение, когда отводят оболочку. Трехмерная вдавленная структура может быть создана с использованием одного нагревания, одного давления или отдельным устройством.

Любое из вышеописанных медицинских устройств можно использовать для локальной доставки лекарств, активных веществ и/или соединений в другие зоны, не находящиеся непосредственно около самого устройства. Для исключения потенциальных осложнений, связанных с системной доставкой лекарств, медицинские устройства в соответствии с настоящим изобретением можно использовать для доставки терапевтических активных веществ в зоны вблизи медицинского устройства. Например, стент с рапамициновым покрытием может доставлять рапамицин в ткани, окружающие стент, а также в зоны впереди стента и сзади стента по потоку. Степень проникновения в ткани зависит от ряда факторов, включая лекарство, активное вещество или соединение, концентраций лекарства и скорости высвобождения активного вещества. То же самое относится к содержащим покрытия устройствам для анастомоза.

Вышеописанные композиции из лекарства, активного вещества и/или соединения/носителя или связующего вещества можно составлять множеством способом. Например, их можно составлять с использованием дополнительных компонентов или ингредиентов, включая множество различных формообразующих и/или фармакологических компонентов, для воздействия на технологичность, сплошность покрытия, стерилизуемость, стабильность лекарства и скорость высвобождения лекарства. В примерных вариантах осуществления настоящего изобретения, формообразующие и/или фармакологические компоненты можно вводить для обеспечения профилей элюирования лекарств как с быстрым, так и с замедленным высвобождением. Подобные формообразующие компоненты могут содержать соли и/или неорганические соединения, например, такие соединения, как кислоты/основания или буферные компоненты, антиоксиданты, поверхностно-активные вещества, полипептиды, белки, углеводы, включая сахарозу, глюкозу или декстрозу, хелирующие агенты, например EDTA (этилендиаминтетраацетат), глютатион или другие формообразующие или активные вещества.

Важно отметить, что на любое из вышеописанных медицинских устройств можно наносить покрытия, которые содержат лекарства, активные вещества или соединения или просто покрытия, которые не содержат лекарств, активных веществ или соединений. Кроме того, покрытие можно наносить на все медицинское устройство, или покрытие можно наносить только на участок устройства. Покрытие может быть однородным или неоднородным. Покрытие может быть прерывистым.

Как изложено выше, любое число лекарств, активных веществ и/или соединений можно доставлять локально с помощью любого числа медицинских устройств. Например, стенты и устройства для анастомоза могут содержать покрытия, содержащие лекарства, активные вещества и/или соединения для лечения различных состояний заболевания и реакций организма, как подробно описано выше. Другие устройства, которые можно покрывать или объединять с терапевтическими дозами лекарств, активных веществ и/или соединений, содержат стенты-графты, которые кратко описаны выше, и устройства, использующие стенты-графты, например, устройства для лечения аневризмы брюшной аорты, а также других аневризм, например, аневризмы грудной аорты.

Стенты-графты, как предполагает их название, содержат стент и трансплантационный материал, соединенный с ним. На фигуре 24 изображен примерный стент-графт 800. Стент-графт 800 может содержать стент любого типа и трансплантационный материал любого типа, как подробно описано ниже. В изображенном примерном варианте осуществления стент 802 является саморасширяющимся устройством. Типичный саморасширяющийся стент содержит расширяемую решетчатую конструкцию или сетку взаимно соединенных распорок. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения, решетчатая конструкция изготовлена, например, лазерной резкой, из целой трубки материала.

В соответствии с настоящим изобретением, стент может иметь разнообразную конфигурацию. Например, стент может иметь конфигурацию с распорками или чем-то подобным, что формирует периодические геометрические формы. Специалисту в данной области техники очевидно, что стент может быть выполнен или приспособлен для содержания некоторых элементов и/или выполнения некоторых функций, и что можно использовать альтернативные конструкции для поддержки данного элемента или функции.

В примерном варианте осуществления изобретения, показанном на фигуре 24, матрица или распорки стента 802 могут быть выполнены в конфигурации с, по меньшей мере, двумя хомутами 804, при этом, каждый хомут 804 содержит несколько распорок 806, сформированных в виде ромбов, с приблизительно девятью ромбами. Стент 802 может дополнительно содержать кольцо 808 зигзагообразной формы 808 для соединения соседних хомутов между собой. Зигзагообразные кольца 808 могут быть сформированы из нескольких чередующихся распорок 810, при этом, каждое кольцо содержит сорок четыре распорки.

Внутренняя или внешняя поверхность стента 802 может быть покрыта трансплантационным материалом или служить для него опорой. Трансплантационный материал 812 может быть изготовлен из любого числа материалов, известных специалистам в данной области, включая тканые или другие конфигурации полиэфира, дакрона^®, тефлона^®, полиуретана, пористого полиуретана, силикона, полиэтилена, терефталата, пенополитетрафторэтилена (ePTFE) и смесей из различных материалов.

Трансплантационный материал 812 может быть выполнен в различных конфигурациях, предпочтительно, для обеспечения заданных механических свойств. Например, трансплантационный материал может содержать один или несколько тканых и/или складчатых узоров или может быть со складками или без складок. Например, трансплантационный материал может иметь конфигурацию миткалевого переплетения, атласного переплетения, содержать продольные складки, прерывистые складки, кольцевые или спиральные складки, радиально ориентированные складки или их комбинации. В альтернативном варианте трансплантационный материал может быть вязаным или плетеным. В вариантах осуществления изобретения, в которых трансплантационный материал является складчатым, складки могут быть непрерывными или прерывистыми. Кроме того, складки могут быть ориентированы продольно, по окружности или составлять их комбинацию.

Как показано на фигуре 24, трансплантационный материал 812 может содержать множество продольных складок 814, продолжающихся вдоль его поверхности, в общем, параллельно продольной оси стента-графта 800. Складки 814 позволяют стенту-графту 800 сжиматься вокруг его центра, так, как это должно быть, когда стент-графт доставляют в пациента. Тем самым обеспечивается система для доставки с относительно низким профилем и обеспечивается контролируемое и соответствующее развертывание из нее. Полагают, что данная конфигурация минимизирует сморщивание и другие геометрические неровности. После последующего расширения стент-графт 800 принимает его естественную цилиндрическую форму, и складки 814 равномерно и симметрично раскрываются.

Кроме того, складки 814 облегчают изготовление стента-графта тем, что они указывают направление, параллельное продольной оси, что допускает соединение стента с трансплантатом вдоль упомянутых линий и, тем самым, препятствуют случайному скручиванию трансплантата относительно стента после соединения. Усилие, необходимое для выталкивания стента-графта 800 из системы для доставки также можно уменьшить за счет того, что только кромки складок трансплантата приходят во фрикционный контакт с внутренней поверхностью системы для доставки. Одно дополнительное преимущество складок 814 состоит в том, что кровь имеет тенденцию свертываться, как правило, равномерно в ложбинах складок 814, что препятствует образованию асимметричных или больших сгустков на поверхности трансплантата и, тем самым, снижает риск образования эмболов.

Как показано на фигуре 24, трансплантационный материал 812 может также содержать, по меньшей мере, один и, предпочтительно, множество радиально ориентированных разрывов 816 складок. Разрывы 816 складок обычно являются, по существу, кольцевыми и ориентированы перпендикулярно продольной оси. Разрывы 816 складок позволяют трансплантату и стенду лучше изгибаться в выбранных точках. Данная конструкция обеспечивает трансплантационный материал, который обладает высокой способностью к обжиму и повышенным сопротивлением к перегибу.

Вышеупомянутые трансплантационные материалы могут быть плетеными, вязаными или ткаными и могут быть изготовлены основовязанием или уточным вязанием. Если материал изготовлен основовязанием, то его можно снабдить бархатной или вафельной поверхностью; что, как полагают, ускоряет образование сгустков крови и, тем самым, стимулирует интеграцию стента-графта или компонента стента-графта в окружающую клеточную структуру.

Трансплантационный материал можно соединять со стентом или другим трансплантационным материалом с помощью любого числа структур или способов, известных специалистам в данной области, включая клея, например, полиуретановый клей; множество обычных шовных нитей из поливинилиденфторида, полипропилена, дакрона^® или любого другого подходящего материала; ультразвуковую сварку; механическую неподвижную посадку; и скобки.

На стент 802 и/или трансплантационный материал 812 можно наносить покрытие с любым из вышеописанных лекарств, активных веществ и/или соединений. В одном примерном варианте осуществления рапамицин можно присоединять к, по меньшей мере, участку трансплантационного материала 812 с использованием любого из вышеописанных материалов или способов. В другом примерном варианте осуществления рапамицин можно присоединять к, по меньшей мере, участку трансплантационного материала 812, и гепарин или другие антитромботические средства можно присоединять к, по меньшей мере, участку стента 802. В данной конфигурации, трансплантационный материал 812 с рапамициновым покрытием можно использовать для минимизации или, по существу, исключения гиперпролиферации гладкомышечных клеток, и стент с гепариновым покрытием может существенно снижать риск тромбоза.

Использование конкретного(ых) полимера(ов) определяется конкретным материалом, к которому их присоединяют. Кроме того, на выбор полимера(ов) может также влиять конкретное лекарство, активное вещество и/или соединение. Как изложено выше, рапамицин можно присоединять к, по меньшей мере, участку трансплантационного материала 812 с использованием вышеописанных полимера(ов) и способов. В другом альтернативном примерном варианте осуществления рапамицин или любое другое лекарство, активное вещество и/или соединение можно импрегнировать непосредственно в трансплантационный материал 812 с использованием любого числа известных методов.

В еще одном альтернативном примерном варианте осуществления стент-графт может быть сформирован из двух стентов с трансплантационным материалом, помещенным между ними. На фигуре 25 представлено упрощенное изображение стента-графта 900, сформированного из внутреннего стента 902, внешнего стента 904 и трансплантационного материала 906, помещенного между ними. Стенты 902, 904 и трансплантационный материал 906 могут быть сформированы из таких же материалов, которые описаны выше. Так же, как изложено выше, на внутренний стент 902 можно нанести покрытие с антитромботическим или противосвертывающим средством, например, гепарином, тогда как на внешний стент 904 можно нанести покрытие с антипролиферативным средством, например, рапамицином. В альтернативном варианте, на трансплантационный материал 906 можно нанести покрытие с любым из вышеописанных лекарств, активных веществ и/или соединений, а также их комбинаций, или на все три элемента можно нанести покрытие с одинаковыми или разными лекарствами, активными веществами и/или соединениями.

В еще одном альтернативном примерном варианте осуществления конструкцию стента-графта можно модифицировать включением в нее манжеты трансплантата. Как показано на фигуре 26, трансплантационный материал 906 можно заворачивать вокруг внешнего стента 904 для формирования манжет 908. В данном примерном варианте осуществления в манжеты 908 могут быть заложены различные лекарства, активные вещества и/или соединения, содержащие рапамицин и гепарин. Лекарства, активные вещества и/или соединения можно присоединять к манжетам 908 с использованием вышеописанных способов и материалов или других средств. Например, лекарства, активные вещества и/или соединения можно внедрять в манжеты 908, при этом, трансплантационный материал 906 действует как диффузионный барьер, через который происходит элюирование лекарства, активного вещества и/или соединения. Конкретный выбранный материал, а также его физические характеристики будут определять скорость элюирования. В альтернативном варианте, на трансплантационный материал 906, формирующий манжеты 908, можно наносить покрытие из, по меньшей мере, одного полимера для контроля скорости элюирования, как описано выше.

Стенты-графты можно применять для лечения аневризм. Аневризма представляет собой аномальное расширение слоя или слоев артериальной стенки, обычно, вызываемое системным нарушением синтеза или структуры коллагена. Аневризма брюшной аорты является аневризмой на абдоминальном участке аорты, расположенной, обычно, внутри или вблизи одной или обеих из двух подвздошных артерий или около почечных артерий. Аневризма часто возникает на подпочечном участке пораженной аорты, например, ниже почек. Аневризма грудной аорты является аневризмой на торакальном участке аорты. Если данную аневризму оставляют без лечения, аневризма может разорваться, что, обычно, приводит к быстрому фатальному кровотечению.

Аневризмы можно классифицировать или типизировать по их положению, а также по числу аневризм в группе. Обычно, аневризмы брюшной аорты можно разделить на пять типов. Аневризма типа I является единственным расширением, расположенным между почечными артериями и подвздошными артериями. Обычно, при аневризме типа I, аорта является здоровой между почечными артериями и аневризмой и между аневризмой и подвздошными артериями.

Аневризма типа II A является единственным расширением, расположенным между почечными артериями и подвздошными артериями. Обычно, при аневризме типа II A, аорта является здоровой между почечными артериями и аневризмой, но больной между аневризмой и подвздошными артериями. Другими словами, расширение продолжается до бифуркации аорты. Аневризма типа II B содержит три расширения. Одно расширение расположено между почечными артериями и подвздошными артериями. Аналогично аневризме типа II A, аорта является здоровой между аневризмой и почечными артериями, но больной между аневризмой и подвздошными артериями. Два другие расширения расположены в подвздошных артериях между раздвоением аорты и бифуркациями между наружными подвздошными артериями и внутренними подвздошными артериями. Подвздошные артерии являются здоровыми между бифуркациями подвздошных артерий и аневризмами. Аневризма типа II C также содержит три расширения. Однако при аневризме типа II C расширения в подвздошных артериях продолжаются до бифуркации подвздошных артерий.

Аневризма типа III является единственным расширением, расположенным между почечными артериями и подвздошными артериями. При аневризме типа III, аорта является болезненной между почечными артериями и аневризмой. Другими словами, расширение продолжается до почечных артерий.

Разрыв аневризмы брюшной аорты в настоящее время является тринадцатой по счету лидирующей причиной смертности в США. Обычное лечение аневризм брюшной аорты состояло в хирургическом шунтировании, с постановкой трансплантата в затронутом или расширенном сегменте. Хотя стандартным методом лечения была резекция с постановкой синтетического трансплантата с чрезбрюшинным или забрюшинным доступом, данный метод связан со значительным риском. Например, осложнения включают в себя периоперационную ишемию миокарда, почечную недостаточность, эректильную импотенцию, ишемию кишечника, инфекцию, ишемию нижних конечностей, поражение спинного мозга с параличом, аорто-тонкокишечный свищ и смерть. Хирургическое лечение аневризм брюшной аорты связано с общей смертностью 5% для бессимптомных пациентов, от 16 до 19% для пациентов с симптомами и достигает 50% для пациентов с разрывами аневризмы брюшной аорты.

Недостатки, связанные с традиционной хирургией, в дополнение к высокой смертности, включают в себя продолжительный восстановительный период, связанный с большим хирургическим разрезом и вскрытием брюшной полости, сложности сшивания трансплантата с аортой, ослабление существующего тромбоза для поддержки и укрепления трансплантата, непригодность оперативного лечения для многих пациентов с аневризмами брюшной аорты и проблемы, связанные с выполнением экстренной операции после случившегося разрыва аорты. Кроме того, типичный восстановительный период составляет от одной до двух недель в больнице и период выздоровления в домашних условиях от двух до трех месяцев или более, если случаются осложнения. Поскольку многие пациенты с аневризмами брюшной аорты имеют другие хронические заболевания, например, заболевание сердца, легких, печени и/или почек, связанные с тем, что многие из данных пациентов являются пожилыми людьми, то такие пациенты являются далеко не идеальными кандидатами на операцию.

Возникновение аневризм не ограничено абдоминальным отделом. Хотя аневризмы брюшной аорты обычно являются наиболее распространенными, возможны аневризмы в других областях аорты или одной из ее ветвей. Например, аневризмы могут случаться в грудной аорте. Как и в случае аневризм брюшной аорты, общепринятым способом лечения аневризмы в грудной аорте является хирургическое восстановление, включающее в себя замену аневризматического сегмента протезирующим устройством. Данная хирургическая операция, как изложено выше, является обширным вмешательством, с сопряженными высокими рисками и значительной смертностью и травматичностью.

За последние пять лет выполнены крупные исследования с целью разработки менее инвазивных, чрескожных, например, с катетерным наведением, методов лечения аневризм, в частности аневризм брюшной аорты. Данный поиск был ускорен разработкой сосудистых стентов, которые можно было применять, и применяли в связи со стандартным или тонкостенным трансплантационным материалом для создания стента-графта или эндотрансплантата. Потенциальные преимущества менее инвазивных методов лечения включали в себя снижение операционных травматизма и смертности вместе с сокращением времени пребывания в больнице и блоках интенсивной терапии.

Стенты-графты или эндопротезы одобрены к настоящему времени организацией FDA и коммерчески доступны. Процедура доставки обычно включает в себя передовые ангиографические методики, исполняемые с сосудистым доступом, получаемым через хирургический разрез удаленной артерии, например, общих бедренных или плечевых артерий. Интродуктор соответствующего размера будут устанавливать по проволочному направителю. Катетер и проволочный направитель проводят через аневризму, и, при посредстве интродуктора соответствующего размера, вмещающего стент-графт, стент-графт будут вдвигать по проволочному направителю в надлежащее положение. Типичное развертывание устройства стента-графта требует отведения внешней оболочки, при удерживании стента-графта в надлежащем положении посредством внутреннего стабилизирующего устройства. В большинстве своем, тенты-графты являются саморасширяющимися устройствами; однако может потребоваться дополнительная процедура ангиопластики, например, баллонной ангиопластики, для обеспечения закрепления стента-графта в надлежащем положении. После размещения стента-графта можно получить стандартные ангиографические изображения.

Из-за большого диаметра вышеописанных устройств, обычно, превышающего двадцать французских пунктов (3F=1 мм), смыкание артериотомии требует хиругического восстановления. Некоторые процедуры могут потребовать дополнительных хирургических методов, например, эмболизации подчревной артерии, перевязки сосуда или хирургического шунтирования, для соответствующего лечения аневризмы или поддерживания кровопотока в обе нижние конечности. Аналогичным образом, некоторые процедуры потребуют дополнительных передовых методов с катетерным наведением, например, ангиопластики, постановки стента и эмболизации, для успешного исключения аневризмы и эффективного устранения подтекания.

Хотя вышеописанные эндопротезы представляют собой значительное усовершенствование по сравнению с традиционными хирургическими методами, существует потребность в усовершенствовании эндопротезов, способа их применения и их применимости в изменяющихся биологических условиях. Соответственно, чтобы обеспечить безопасное и эффективное альтернативное средство для лечения аневризм, включая аневризмы брюшной аорты и аневризмы грудной аорты, необходимо преодолеть множество сложностей, связанных с известными в настоящее время эндопротезами и системами их доставки. Одна из проблем применения эндопротезов заключается в предотвращении внутренних подтеканий и нарушений нормальной динамики жидкостей в сосудистой сети. Устройства, использующие любую технологию, должны быть предпочтительно просты для постановки и переустановки, при необходимости, должны предпочтительно обеспечивать экстренное непроницаемое для газов и жидкостей уплотнение, и должны предпочтительно фиксироваться для предотвращения миграции, без помех нормальному кровотоку как в аневризматическом сосуде, так и в ответвляющихся сосудах. Кроме того, устройства, использующие технологию, должны быть предпочтительно способны к фиксации, уплотнению и удерживанию в разветвляющихся сосудах, извилистых сосудах, сосудах, изгибающихся под большими углами, частично болезненных сосудах, обызвествленных сосудах, несимметричных сосудах, коротких сосудах и длинных сосудах. Для выполнения упомянутых требований, эндопротезы должны быть предпочтительно расширяемыми и с переналаживаемой конфигурацией и, при этом, должны обеспечивать экстренное и долговременное непроницаемые для газов и жидкостей уплотнения и положения фиксации.

Эндопротезы должны также предпочтительно допускать их чрескожную доставку с использованием катетеров, проволочных направителей и других устройств, которые, по существу, исключают потребность в открытом оперативном вмешательстве. Соответственно, диаметр эндопротезов в катетере является важным фактором. Это особенно справедливо в отношении аневризм в крупных сосудах, например, грудной аорте.

Как изложено выше, для лечения аневризм можно применить, по меньшей мере, один стент-графт. Данные стенты-графты или эндопротезы могут содержать любое число материалов и конфигураций. На фигуре 27 изображена примерная система для лечения аневризм брюшной аорты. Система 1000 содержит первый протез 1002 и два вторых протеза 1004 и 1006, которые, в комбинации, шунтируют аневризму 1008. В показанном примерном варианте осуществления проксимальный участок системы 1000 можно ставить в секцию 1010 артерии, расположенной выше по кровотоку от аневризмы 1008, и дистальный участок системы 1000 можно ставить в секцию артерии, расположенную ниже по кровотоку, или другую артерию, например, подвздошные артерии 1012 и 1014.

Протез, применяемый в системе в соответствии с настоящим изобретением, обычно содержит несущую конструкцию, стент или решетчатую конструкцию взаимно соединенных распорок, ограничивающих внутреннее пространство или просвет, имеющий открытый проксимальный конец и открытый дистальный конец. Решетчатая конструкция образует также внутреннюю поверхность и внешнюю поверхность. Внутренняя и/или внешняя поверхности решетчатой конструкции или участок решетчатой конструкции могут нести покрытие из, по меньшей мере, одного прокладочного материала или трансплантационного материала или служить им опорой.

В предпочтительных вариантах осуществления изобретения протез является переходящим между расширенным или накаченным положением и нерасширенным или спущенным положением, и любым положением между упомянутыми положениями. В некоторых примерных вариантах осуществления изобретения, возможно, было бы желательно обеспечить протез, который переходит только из полностью сжатого в полностью расширенное положение. В других примерных вариантах осуществления изобретения, возможно, было бы желательно расширять протез, затем сжимать или частично сжимать протез. Такая возможность полезна для хирурга, чтобы правильно поставить или переменить позицию протеза. В соответствии с настоящим изобретением протез может быть саморасширяющимся или может быть расширяемым с использованием пневматического устройства, например, баллона или чего-то подобного.

Как показано на фигуре 27, система 1000 развернута в подпочечной шейке 1010 брюшной аорты, выше по кровотоку от места, где артерия раздваивается на первую и вторую общие подвздошные артерии 1012, 1014. На фигуре 27 показан первый протез или стент-прокладка 1002, поставленный в подпочечной шейке 1010; два вторых протеза 1004, 1006, проксимальные концы которых сцепляются с возможностью сопряженной стыковки с проксимальным участком стента-прокладки 1002, и дистальные концы которых продолжаются в общую подвздошную артерию 1012 или 1014. Как показано, корпус каждого второго протеза формирует проходную трубку или путь течения жидкости, который проходит через местоположение аневризмы 1008. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения компоненты системы 1000 образуют путь течения жидкости, который шунтирует секцию артерии, в которой расположена аневризма.

Первый протез содержит опорную матрицу или стент, который служит опорой для уплотняющего материала или пеноматериала, по меньшей мере, участок которого расположен поперек пути течения биологической жидкости, например, поперек пути кровотока. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения первый протез, стент, и уплотняющий материал являются радиально расширяемыми и ограничивают незаполненное пространство между проксимальным участком протеза и дистальным участком протеза. Первый протез может также содержать, по меньшей мере, одну конструкцию для постановки и фиксации протеза в артерии и, по меньшей мере, одну конструкцию для зацепления и фиксации, по меньшей мере, одного второго протеза в заданном положении, например, протеза-шунта.

Опорная матрица или стент первого протеза могут быть сформированы из множества разнообразных материалов, могут быть выполнены с приданием им множества разнообразных форм, и их формы и применения широко известны в данной области. Примерные известные стенты описаны в патенте US 4733665 (Palmaz); патенте US 4739762 (Palmaz); и патенте US 4776337 (Palmaz), каждый из которых включен в настоящую заявку путем ссылки.

В предпочтительных вариантах осуществления изобретения стент первого протеза представляет собой сжимаемую, гибкую и саморасширяющуюся решетчатую конструкцию или матрицу, сформированную из металла или металлического сплава, например, нитинола или нержавеющей стали. Конструкции, формируемые из нержавеющей стали, можно делать саморасширяющимися посредством придания нержавеющей стали конфигурации заданным образом, например, скручиванием ее до получения сплетенной конфигурации. В более предпочтительном варианте, стент является трубчатым каркасом, который служит опорой для уплотняющего материала. Термин трубчатый в контексте настоящей заявки относится к любой форме, имеющей боковую стенку или боковые стенки, ограничивающие незаполненное пространство или просвет, продолжающийся между ними; форма в поперечном сечении может быть, в общем, цилиндрической, эллиптической, овальной, прямоугольной, треугольной или любой другой. Кроме того, форма может изменяться или допускать деформирование под действием различных усилий, которые могут оказывать давление на стент или протез.

Уплотняющий материал или прокладочный элемент, закрепленный на стенте, может быть сформирован из множества разнообразных материалов, может быть выполнен с приданием ему множества разнообразных форм, и их формы и применения широко известны в данной области. Примерные материалы для применения в соответствии с данным аспектом изобретения описаны в патенте US 4739762 (Palmaz) и патенте US 4776337 (Palmaz), каждый из которых включен в настоящую заявку путем ссылки.

Уплотняющий материал или прокладочный элемент может содержать любой подходящий материал. Примерные материалы предпочтительно содержат биостабильный и биосовместимый материал, включая, но без ограничения, пенопластовые материалы с открытыми порами и пенопластовые материалы с закрытыми порами. Примерные материалы содержат полиуретан, полиэтилен, политетрафторэтилен; и другие разнообразные полимерные материалы, предпочтительно тканые или плетеные, которые обеспечивают гибкую конструкцию, например, дакрон^®. Особо предпочтительны высокосжимаемые пеноматериалы, предпочтительно, чтобы сохранять низкий извитой профиль для более удобной доставки. Уплотняющий материал или пеноматериал предпочтительно, по существу, не проницаем для крови, когда находится в сжатом состоянии.

Уплотняющий материал может покрывать, по меньшей мере, одну поверхность стента, т.е. может располагаться вдоль внутренней или внешней стенки или вдоль обеих стенок, и предпочтительно продолжается поперек проксимального конца или проксимального участка стента. Уплотняющий материал способствует созданию препятствия любой попытке протекания крови вокруг первого протеза, например, между первым протезом и артериальной стенкой, и вокруг, по меньшей мере, одного протеза-шунта после его развертывания в просвете первого протеза (как подробнее описано ниже).

В предпочтительных вариантах осуществления изобретения уплотняющий материал обтягивает или покрывает участок проксимального конца стента и расположен вдоль, по меньшей мере, участка внешней стенки стента.

В некоторых вариантах осуществления изобретения, возможно, было бы желательно, чтобы участок уплотняющего материала, покрывающего проксимальный участок стента, содержал, по меньшей мере, один проем, просвет, прокол, или одну прорезь, втулку, створку, ослабленное место, направляющую или что-то подобное для установки проволочного направителя, для установки компонента системы, например, второго протеза, и/или для сцепления, предпочтительно, сопрягающегося сцепления с, по меньшей мере, одним компонентом системы, например, вторым протезом. Например, уплотняющий материал, выполненный по форме в виде обтяжки или чего-то подобного и содержащий проем, может частично перегораживать просвет стента.

Упомянутым отверстиям можно придавать различную форму, в основном, соответственно их назначению. Упомянутые конструкции способствуют надлежащему расположению бок о бок, по меньшей мере, одного, но, предпочтительно, нескольких протезов внутри первого протеза, и, в некоторых вариантах осуществления изобретения, уплотняющий материал может быть сформирован или приспособлен к тому, чтобы способствовать сохранению некоторой формы полностью развернутой системы или компонента. Кроме того, упомянутые отверстия могут существовать до развертывания протеза или могут быть сформированы в протезе в виде составной части процедуры развертывания. Различные функции отверстий становятся очевидными из нижеприведенного описания. В примерных вариантах осуществления изобретения уплотняющий материал представляет собой обтяжку из пеноматериала, которая содержит единственное отверстие.

Уплотняющий материал можно присоединять к стенту любым из множества различных соединительных элементов, включая множество обычных шовных нитей из поливинилиденфторида, полипропилена, дакрона^® или любого другого подходящего материала, и соединенных с ним. Другие способы присоединения уплотняющего материала к стенту включают в себя клея, ультразвуковую сварку, механическую неподвижную посадку и скобки.

При желании, в или на стенте, между проксимальным концом и дистальным концом, можно расположить, по меньшей мере, один маркер. Предпочтительно, по меньшей мере, два маркера выполняют в размер и/или располагают так, чтобы идентифицировать местоположение на протезе или идентифицировать положение протеза или его участка относительно анатомической детали или другого компонента системы.

Первый протез обычно развертывается в артериальном проходе выше по кровотоку от аневризмы и выполняет функцию раскрывания и/или расширения артерии для надлежащей постановки и фиксации различных компонентов системы и, в комбинации с другими компонентами, уплотнения системы или ее участков против подтеканий жидкости. Например, уплотняющий протез можно развернуть внутри подпочечной шейки, между аневризмой брюшной аорты и почечными артериями пациента, для поддержки восстановления аневризмы брюшной аорты.

На фигурах 27-29 изображен примерный уплотняющий протез в соответствии с настоящим изобретением. Уплотняющий протез 1002 содержит цилиндрическую или овальную саморасширяющуюся решетчатую конструкцию, опору или стент 1016, обычно выполненную из множества взаимно соединенных распорок 1018. Стент 1016 образует внутреннее пространство или просвет 1020, имеющий два открытых конца, проксимальный конец 1022 и дистальный конец 1024. По меньшей мере, один маркер 1026 может быть, при желании, расположен в или на стенте между проксимальным концом 1022 и дистальным концом 1024.

Стент 1016 может дополнительно содержать, по меньшей мере, две, но предпочтительно восемь (как показано на фигуре 28) разнесенных между собой продольных лапок 1028. В предпочтительном варианте лапка продолжается от каждой из вершин 1030 ромбов, сформированных распорками 1018. По меньшей мере, одна лапка, но предпочтительно каждая лапка содержит фланец 1032 вблизи ее дистального конца, который обеспечивает возможность возврата стента 1016 в устройство для его доставки после частичного или почти полного развертывания стента, чтобы стент можно было повернуть или иначе переставить для надлежащего совмещения.

На фигуре 29 показан уплотняющий материал 1034, покрывающий проксимальный конец 1022 стента-прокладки 1002. В примерном варианте осуществления, показанном на фигуре 29, уплотняющий протез 1002 содержит уплотняющий материал 1034, содержащий первое отверстие или проем 1036 и второе отверстие или прорезь 1038. Прокладочный материал покрывает, по меньшей мере, участок внутренней или внешней поверхности стента, а, в более предпочтительном варианте, покрывает, по существу, всю внешнюю поверхность стента. Например, прокладочный материал 1034 может быть выполнен для покрытия стента 1016 от проксимального конца 1022 до дистального конца 1024, но, предпочтительно, без покрытия продольных лапок 1028.

Уплотняющий материал 1034 способствует созданию помех любой попытке протекания крови вокруг протезов-шунтов 1004 и 1006 после того, как они развернуты (как показано на фигуре 27), и протекания вокруг самого стента-прокладки 1002. В данном варианте осуществления уплотняющий материал 1034 является сжимаемым элементом или прокладкой, расположенной вдоль внешней поверхности стента 1016 и, по меньшей мере, участка внутренней поверхности стента 1016.

Вторые протезы 1004 и 1006 могут содержать стенты-графты, например, описанные в связи с фигурой 24, и нести покрытие с любым из вышеописанных лекарств, активных веществ и/или соединений. Другими словами, на стент и/или трансплантационный материал можно наносить покрытие из любого из вышеописанных лекарств, активных веществ и/или соединений с использованием любого из вышеописанных полимеров или технологических процессов. На стент-прокладку 1002 также можно наносить покрытие с любым из вышеописанных лекарств, активных веществ и/или соединений. Другими словами, на стент и/или уплотняющий материал можно наносить покрытие из любого из вышеописанных лекарств, активных веществ и/или соединений с использованием любого из вышеописанных полимеров или технологических процессов. В частности, рапамицин и гепарин могут быть важны для предотвращения гиперпролиферации гладкомышечных клеток и тромбоза. Возможно также применение других лекарств, активных веществ и/или соединений. Например, можно применять лекарства, активные вещества и/или соединения, которые стимулируют восстановительную эндотелиализацию для ускорения встраивания протеза в живой организм. Кроме того, в стент-графт можно инкорпорировать эмболический материал для снижения вероятности эндоподтеканий.

Важно отметить, что вышеописанная система для восстановления аневризм брюшной аорты представляет собой один пример подобной системы. Любое число восстанавливающих аневризмы систем, содержащих стенты-графты, можно покрывать соответствующими лекарствами, активными веществами и/или соединениями, а также их комбинациями. Например, аналогичным образом можно восстанавливать аневризмы грудной аорты. Независимо от типа аневризмы или ее расположения внутри живого организма, компоненты, составляющие систему для восстановления, можно покрывать соответствующими лекарствами, активными веществами и/или соединениями, как описано выше в отношении стентов-графтов.

Проблема, связанная с лечением аневризм, в частности, аневризм брюшных аорт, состоит в эндоподтеканиях. Эндоподтекание обычно определяют как сохранение кровотока снаружи просвета стента-графта, но внутри аневризматического пространства или смежного сегмента сосуда, восстановленного стентом-графтом. По существу, эндоподтекания создаются одним из двух механизмов, при этом, каждый механизм имеет множество возможных форм. Первый механизм предполагает несовершенное уплотнение или выключение аневризматического пространства или сегмента сосуда. Второй механизм предполагает обратное течение. При эндоподтекании данного типа, кровоток в аневризматическое пространство обращается из-за обратного течения из коллатеральных сосудов пациента, в частности, поясничных артерий или нижней брыжеечной артерии. Эндоподтекание данного типа может случаться, даже когда обеспечено совершенное уплотнение вокруг стентов-графтов. Возможно также, что эндоподтекание может развиться из-за повреждения стента-графта, например, разрыва в ткани трансплантата.

Эндоподтекания можно классифицировать по типам. Эндоподтекание типа I является подтеканием вокруг трансплантата в местах проксимального или дистального закрепления стентов-графтов. По существу, эндоподтекание данного типа имеет место, когда создается постоянный канал кровотока вокруг трансплантата из-за неэффективного или несовершенного уплотнения на концах стента-графта. Существует несколько возможных причин эндоподтекания типа I, включая неточный подбор размера стента-графта, миграцию стента-графта, неполное расширение стента-графта и неправильную форму артериального просвета. Эндоподтекание типа II является постоянным коллатеральным потоком крови в аневризматическое пространство из ветви аорты пациента. По существу, давление в аневризматическом пространстве ниже, чем в коллатеральных ветвях, что вызывает обратный кровоток. Источники эндоподтеканий типа II включают в себя вспомогательные почечные артерии, яичковые артерии, поясничные артерии, срединную крестцовую артерию, нижнюю брыжеечную артерию и спинномозговую артерию. Эндоподтекание типа III может быть вызвано конструктивным повреждением системы восстановления аневризмы брюшной аорты или ее компонентов, например, стентов-графтов. Эндоподтекание типа III может быть также вызвано повреждением соединений в системах, использующих модульные компоненты. Источники эндоподтеканий типа III включают в себя разрывы, разрезы или отверстия в ткани стента-графта, неправильный подбор размеров модульных компонентов и ограниченное перекрывание модульных компонентов. Эндоподтекание типа IV является протеканием крови через сам трансплантационный материал. Протекание крови через поры трансплантационного материала или через мелкие отверстия в ткани, созданные скобками или шовными нитями, прикрепляющими трансплантационный материал к стенту. Протекание крови через поры обычно происходит в случае с высокопористыми тканями трансплантатов. Эндоподтекание типа V или эндодавление является постоянным или периодически повторяющимся повышением давления в аневризматическом пространстве в отсутствие какого-либо рентгенологически обнаружимого эндоподтекания. Возможные причины эндоподтекания типа V включают в себя передачу давления тромбами, высокопористым трансплантационным материалом или смежным аортальным просветом.

Существует ряд возможных вариантов лечения эндоподтекания каждого вышеописанного типа. Конкретный вариант лечения зависит, главным образом, от причины эндоподтекания, и варианты не всегда успешны. Настоящее изобрение относится к модификации существующих внутрисосудистых систем или устройств для восстановления аневризм брюшной аорты, например, примерных устройств, описанных в настоящей заявке, которые предназначены для исключения или существенного уменьшения числа случаев эндоподтеканий.

Модификация содержит нанесение на, по меньшей мере, участок различных компонентов, составляющих систему для восстановления аневризм брюшной аорты, покрытие из лекарств, активных веществ и/или соединений, которые стимулируют заживление раны, как описано ниже. Например, на участки примерной системы 1000, показанной на фигуре 27, можно нанести покрытие из, по меньшей мере, одного лекарства, активного вещества и/или соединения, которое вызывает или стимулирует процесс заживления раны и, тем самым, снижает или существенно снижает риск эндоподтеканий. Особенно полезно может быть нанесение покрытия на концы двух вторых протезов 1004 и 1006 и всего первого протеза 1002, поскольку в области данных концов наиболее высока вероятность эндоподтеканий. Однако покрытие всего стента-графта, т.е. трансплантационного материала и стента, может оказаться полезным в зависимости от типа эндоподтекания. Поскольку эндоподтекания не всегда можно прекратить с помощью доступных в настоящее время способов, то применение локально доставляемых, заживляющих рану активных веществ, в соответствии с настоящим изобретением, может служить для эффективного прекращения или предотвращения острых и долговременных эндоподтеканий. Важно отметить, что настоящее изобретение можно использовать в комбинации с любой системой для восстановления аневризм брюшной аорты или с компонентом трансплантата любого другого типа, когда подтекание является вероятной проблемой. Настоящее изобретение можно использовать в связи с эндоподтеканиями типа I, III, IV и V.

Нормальное заживление раны, по существу, происходит в три стадии или фазы, которые, в некоторой степени, перекрываются. Первой фазой является миграция и воспаление клеток. Данная фаза длится несколько суток. Второй фазой является пролиферация фибробластов в течение от двух до четырех недель, с синтезом нового коллагена. Третья фаза заключается в перестройке рубца и обычно продолжается от одного месяца до года. Данная третья фаза заключается в поперечной сшивке коллагена и активном обновлении коллагена.

Как изложено выше, существуют некоторые лекарства, активные вещества и/или соединения, которые можно доставлять локально к месту восстановления посредством системы для восстановления, которая стимулирует заживление раны, что, в свою очередь, может исключить или существенно сократить частоту возникновения эндоподтеканий. Например, усиленное продуцирование коллагена в ранней стадии заживления раны приводит к повышению прочности раны. Соответственно, коллаген может, в сочетании с системой для восстановления, повышать прочность раны и стимулировать агрегацию тромбоцитов и образование фибрина. Кроме того, некоторые факторы роста могут, в сочетании с системой для восстановления, стимулировать агрегацию тромбоцитов и образование фибрина, а также повышать прочность раны.

Тромбоцитарный фактор роста индуцирует митотические деления клетки и является главным митогеном в сыворотке для роста в соединительной ткани. Тромбоцитарный фактор 4 является выделяемым тромбоцитами белком, который стимулирует свертывание крови путем нейтрализации гепарина. Тромбоцитарный фактор роста и тромбоцитарный фактор 4 важны при воспалении и восстановлении. Они являются активными в отношении человеческих моноцитов, нейтрофил, гладкомышечных клеток, фибробластов и клеток воспаления. Трансформирующий фактор-β роста является частью комплексного семейства полипептидных гормонов или биологических факторов, которые продуцируются организмом для регулирования роста, деления и доведения до зрелости клеток крови костным мозгом. Трансформирующий фактор-β роста обнаруживается в тканях и тромбоцитах и, как известно, стимулирует содержание общего белка, коллагена и ДНК в полостях раны, имплантированных in vivo. Как установлено, трансформирующий фактор-β роста, в сочетании с коллагеном, обладает высокой эффективностью в процессе заживления ран.

В организме происходит последовательность реакций всякий раз, когда начинает формироваться сгусток крови. Главным инициатором данных реакций является ферментная система, называемая комплексом тканевого фактора/фактора VIIa. Соответственно, тканевый фактор/фактор VIIa можно использовать для стимулирования образования сгустка крови и, тем самым, улучшать заживление ран. Другие активные вещества, которые, как известно, инициируют тромбообразование, включают в себя тромбин, фибрин, инициатор активатора плазминогена, аденозиндифосфат и коллаген.

Применение данных лекарств, активных веществ и/или соединений в связи с различными компонентами системы для восстановления можно использовать для исключения или существенного сокращения частоты возникновения эндоподтеканий посредством образования сгустков крови и заживления раны.

Стент и/или трансплантационный материал, составляющие компоненты системы 1000, можно покрыть любым из вышеописанных лекарств, активных веществ и/или соединений. Вышеописанные лекарства, активные вещества и/или соединения можно присоединять к участку компонентов или ко всем компонентам с использованием любых из вышеописанных материалов и технологических процессов. Например, лекарства, активные вещества и/или соединения можно инкорпорировать в полимерную матрицу или присоединять непосредственно к различным участкам компонентов системы.

Использование конкретного(ных) полимера(ов) зависит от конкретного материала, к которому присоединяют полимер. Кроме того, конкретное лекарство, активное вещество и/или соединение также может влиять на выбор полимера(ов).

Как изложено выше, другие имплантируемые медицинские устройства, на которые можно наносить покрытия из различных лекарств, активных веществ и/или соединений, содержат хирургические скобки и шовные нити. Данные медицинские устройства можно покрывать любым из вышеописанных лекарств, активных веществ и/или соединений для лечения различных состояний и/или минимизации или, по существу, исключения реакции организма на имплантацию устройства.

На фигуре 30 изображена непокрытая или оголенная хирургическая скобка 3000. Скобка 3000 может быть сформирована из любого подходящего биосовместимого материала, соответствующего необходимым прочностным требованиям для данного применения. Как правило, хирургические скобки содержат нержавеющую сталь. На фигуре 31 изображен примерный вариант осуществления хирургической скобки 3000, содержащей множество сквозных отверстий 3002, которые предпочтительно содержат, по меньшей мере, одно вышеописанное лекарство, активное вещество и/или соединение. По меньшей мере, одно лекарство, активное вещество и/или соединение можно нагнетать в сквозные отверстия 3002 с полимерной смесью или без нее. Например, в одном примерном варианте осуществления сквозные отверстия 3002 могут быть выполнены в такой размер, чтобы, по меньшей мере, одно лекарство, активное вещество и/или соединение допускало непосредственное нагнетание в них и могло элюировать с конкретной скоростью, в зависимости от размера сквозных отверстий 3002. В другом примерном варианте осуществления, по меньшей мере, одно лекарство, активное вещество и/или соединение можно смешивать с соответствующим полимером, который контролирует скорость элюирования и нагнетается или закладывается в сквозные отверстия 3002. В еще одном альтернативном примерном варианте осуществления, по меньшей мере, одно лекарство, активное вещество и/или соединение можно нагнетать или закладывать в сквозные отверстия 3002 и затем покрывать полимером для контроля скорости элюирования.

На фигуре 32 изображен примерный вариант осуществления хирургической скобки 3000, содержащей покрытие 3006, покрывающее, по существу, всю поверхность скобки. В данном варианте осуществления, по меньшей мере, одно лекарство, активное вещество и/или соединение можно непосредственно присоединять к скобке 3000 с использованием любого числа известных методов, включая распыление или окунание, или, по меньшей мере, одно лекарство, активное вещество и/или соединение можно смешивать с полимерной матрицей или инкорпорировать в нее и затем фиксировать на скобке 3000. В альтернативном варианте, по меньшей мере, одно лекарство, активное вещество и/или соединение можно непосредственно присоединять к поверхности скобки 3000, и затем можно наносить диффузионный барьер поверх слоя из, по меньшей мере, одного лекарства, активного вещества и/или соединения.

Хотя, в сочетании со скобкой 3000 можно применять любое число лекарств, активных веществ и/или соединений для лечения разнообразных болезненных состояний и/или минимизации или, по существу, исключения реакции организма на имплантацию скобки 3000, в предпочтительном варианте осуществления хирургическая скобка 3000 покрыта антипролиферативным средством. Преимущество данного устройства состоит в том, что антипролиферативное покрытие будет функционировать как профилактическое средство против неоинтимальной гиперплазии. Как изложено выше, неоинтимальная гиперплазия часто случается в месте, где организм ощущает поражения, например, в местах анастомоза, т.е. сшивания либо ткани с тканью, либо ткани с имплантатом, которые часто являются местами гиперплазических превращений. При использовании скобки, которая содержит антипролиферативное активное вещество, можно существенно сократить частоту возникновения неоинтимальной гиперплазии или исключить ее.

Рапамицин является известным антипролиферативным средством, которое можно применять на или в хирургической скобке 3000 и можно инкорпорировать в любой из вышеописанных полимерных материалов. Дополнительным преимуществом от использования рапамицина является его действие как противовоспалительного средства. Двойное действие означает выполнение функции ослабления не только неоинтимальной гиперплазии, но также воспаления. В контексте настоящей заявки, термин рапамицин охватывает рапамицин, сиролимус, эверолимус и все аналоги, производные и конъюгаты, которые связываются с FKBP12 и другими иммунофилинами и обладают такими же фармакологическими свойствами, как рапамицин, включая ингибирование mTOR.

В еще одном альтернативном примерном варианте осуществления хирургическая скобка 3000 может быть изготовлена из материала, например, полимерного материала, в который инкорпорировано, по меньшей мере, одно лекарство, активное вещество и/или соединение. Независимо от конкретного варианта осуществления, скорость элюирования, по меньшей мере, одного лекарства, активного вещества и/или соединения можно контролировать таким образом, как описано выше.

На фигуре 33 представлена секция шовного материала 4000. Шовная нить 4000 может содержать любой подходящий материал, обычно применяемый при изготовлении либо рассасывающихся, либо нерассасывающихся шовных нитей. Как показано, шовная нить 4000 содержит покрытие 4002 из, по меньшей мере, одного лекарства, активного вещества и/или соединения. Как и в покрытии на хирургической скобке 3000, по меньшей мере, одно лекарство, активное вещество и/или соединение можно наносить непосредственно на шовную нить 4000, или его можно смешивать с полимерной матрицей или инкорпорировать в нее и затем присоединять к шовной нити 4000. Как описано выше, по меньшей мере, одно лекарство, активное вещество и/или соединение можно присоединять к шовной нити 4000, и затем можно присоединять диффузионный барьер или покрывающий слой к, по меньшей мере, одному лекарству, активному веществу и/или соединению для контроля скорости элюирования или высвобождения.

На фигуре 34 представлена секция шовного материала 4000 пропитанная, по меньшей мере, одним лекарством, активным веществом и/или соединением 4004. По меньшей мере, одно лекарство, активное вещество и/или соединение можно непосредственно импрегнировать в шовный материал 4000, инкорпорировать в полимерную матрицу и затем импрегнировать в шовный материал 4000. В альтернативном варианте, по меньшей мере, одно лекарство, активное вещество и/или соединение можно импрегнировать в шовный материал 4000 и затем покрывать полимерным материалом.

В еще одном альтернативном примерном варианте осуществления шовная нить 4000 может быть сформирована из материала, например, полимерного материала, в который инкорпорировано, по меньшей мере, одно лекарство, активное вещество и/или соединение. Например, по меньшей мере, одно лекарство, активное вещество и/или соединение можно смешивать с полимерной матрицей и затем экструдировать и/или формировать способом окунания для формирования шовного материала.

Конкретные применяемые полимеры зависят от конкретного материала, на котором закрепляют полимер. Кроме того, на выбор полимеров может влиять также конкретное лекарство, активное вещество и/или соединение. Рапамицин можно применять с поли(винилиденфторидом)/гексафторпропиленом.

Введение медицинских устройств в живой организм и, в частности, в сосудистую сеть живого организма вызывает реакцию живого организма. Обычно, выгода, обеспечиваемая медицинским устройством, намного превосходит любые осложнения, связанные с реакцией живого организма. Эндотелиализация представляет собой предпочтительный способ или предпочтительное средство, делающее устройства, изготовленные из синтетических материалов, более совместимыми с кровью. Эндотелий является единственным слоем эндотелиальных клеток, который формирует выстилку всех кровеносных сосудов. Эндотелий регулирует обменные процессы между кровью и окружающими тканями и окружен базальной отпадающей оболочкой, т.е. внеклеточным матриксом, который разделяет эпителиальные слои и клетки других типов, в том числе, липоциты и мышечные клетки от соединительной ткани.

Эндотелиальные клетки покрывают или выстилают внутреннюю поверхность всей сердечно-сосудистой системы, включая сердце, артерии, вены, капилляры и все между ними. Эндотелиальные клетки контролируют прохождение материалов и транзит лейкоцитов в кровоток и из него. Хотя крупные кровеносные сосуды содержат несколько слоев из разных тканей, самые мелкие кровеносные сосуды состоят, по существу, из эндотелиальных клеток и базальной отпадающей оболочки. Эндотелиальные клетки обладают повышенной способностью модификации или регулирования их количеств и расположения соответственно локальным требованиям. По существу, если бы не происходило размножения и перестройки эндотелиальных клеток, то отсутствовала бы возможность роста и восстановления сети кровеносных сосудов/тканей.

Даже во взрослых живых организмах, эндотелиальные клетки по всей сердечно-сосудистой системе сохраняют способность клеточного деления и перемещения. Например, если на одном участке вены или артерии эндотелиальные клетки потеряны вследствие повреждения или заболевания, соседние эндотелиальные клетки пролифериют и мигрируют в пораженную зону для покрытия незащищенной поверхности. Эндотелиальные клетки не только восстанавливают зоны с недостатком эндотелиальных клеток, но и способны к созданию новых кровеносных сосудов. Кроме того, и в непосредственной связи с настоящим изобретением, вновь сформированные эндотелиальные клетки будут покрывать имплантируемые медицинские устройства, включая стенты и другие аналогичные устройства.

Как изложено выше, эндотелиализация является средством, делающим устройства, изготовленные из синтетических материалов, более совместимыми с кровью и, следовательно, более приемлемыми для живого организма. При введении некоторых медицинских устройств в любое место в сосудистой сети, одна цель состоит в снижении тромбогенности медицинского устройства. Данное требование определяется устройством, например, некоторые устройства нуждались бы в тромбообразовании для заживления и фиксации. Поэтому, для данных особых медицинских устройств эндотелиализация целесообразна. Решающим фактором является источник аутологических эндотелиальных клеток, и, следовательно, целесообразно наличие этапа амплификации, чтобы получать клетки в достаточном количестве для покрытия всей незащищенной поверхности медицинского устройства, независимо от сложности конструкции медицинского устройства. Соответственно, предпочтительным было бы покрытие медицинского устройства или обеспечение некоторого локализованного средства для введения химического вещества, активного вещества, лекарства, соединения и/или биологического элемента для стимулирования пролиферации эндотелиальных клеток в месте расположения имплантата.

В соответствии с одним примерным вариантом осуществления, имплантируемые внутрипросветные медицинские устройства, например, стенты, можно соединять, любым из вышеописанных способов, с сосудистым эндотелиальным фактором роста, VEGF, который селективно действует на эндотелиальные клетки. Сосудистый эндотелиальный фактор роста и его разнообразные родственные изоформы можно присоединять к любому из медицинских устройств, показанных и описанных в настоящей заявке, любым из средств, описанных в настоящей заявке. Например, VEGF можно инкорпорировать в полимерную матрицу или присоединять непосредственно к медицинскому устройству.

Другие факторы, которые способствуют стимуляции эндотелиальных клеток, включают в себя членов семейства факторов роста фибробластов. Эндотелиализацию могут усиливать различные активные вещества, которые ускоряют клеточную миграцию, в том числе, активные вещества, которые осуществляют повышающую регуляцию интегринов. Эндотелиализацию может стимулировать оксид азота. Кроме того, эндотелиализацию могут стимулировать проангиогенные активные вещества.

В альтернативном варианте медицинское устройство может быть изготовлено из материала, который, благодаря физическим характеристикам материала, стимулирует миграцию эндотелиальных клеток к устройству. По существу, поскольку живой организм создает эндотелиальные клетки, то предпочтительными были бы любой материал или покрытие, которые притягивают эндотелиальные клетки.

В данной области широко известно, что нанесение покрывающего слоя из биосовместимого материала, например, полимера, можно применять для контроля элюирования лечебной дозы фармакологического лекарства, активного вещества и/или соединения, или их комбинаций из основного слоя покрытия медицинского устройства, например, основного слоя покрытия стента. Основной слой обычно содержит матрицу из, по меньшей мере, одного лекарства, активного вещества и/или соединения и биосовместимого материала, например, полимера. Контроль над элюированием является результатом действия либо физического барьера, либо химического барьера, либо комбинированного химико-физического барьера, обеспечиваемого материалом покрывающего слоя. Когда материал покрывающего слоя действует как физический барьер, элюирование контролируется изменением толщины покрывающего слоя, что изменяет длину пути диффузии лекарств, активных веществ и/или соединений при диффузионном выходе из матрицы основного слоя. По существу, лекарства, активные вещества и/или соединения в матрице основного слоя диффундируют через междуузлия в покрывающем слое. Соответственно, чем толще покрывающий слой, тем длиннее путь диффузии, и, наоборот, чем тоньше покрывающий слой, тем короче путь диффузии. Важно отметить, что толщина как основного слоя, так и покрывающего слоя может быть ограничена требуемым общим профилем медицинского устройства. Для функционирования в качестве химического барьера, покрывающий слой предпочтительно содержит материал, который менее совместим с лекарствами, активными веществами и/или соединениями, чтобы, по существу, предотвращать или замедлять диффузию, или менее совместим с матрицей основного слоя, чтобы обеспечивать химический барьер, который лекарства, активные вещества и/или соединения должны пересекать до высвобождения. Важно отметить, что концентрация лекарств, активных веществ и/или соединений может влиять на скорость диффузии; однако концентрация лекарств, активных веществ и/или соединений обусловлена, в некоторой степени, требуемой лечебной дозой, как описано в настоящей заявке.

В одном примерном варианте осуществления медицинское устройство, например, стент, может использовать полимерный материал, который действует, в основном, как химический барьер для контроля элюирования рапамицина из стента. В контексте настоящей заявки, термин рапамицин охватывает рапамицин, сиролимус, эверолимус и все аналоги, производные и конъюгаты, которые связывают FKBP12 и другие иммунофиллины и имеют такие же фармакологические свойства, как рапамицин, включая ингибирование mTOR. В данном примерном варианте осуществления покрытие содержит лекарство, активное вещество и/или соединение и полимерную матрицу основного слоя с покрывающим слоем, который содержит только полимер. Полимер покрывающего слоя и полимер основного слоя являются несмешиваемыми или несовместимыми, что создает химический барьер. Однако выполняют сравнения с основным слоем и покрывающими слоями, содержащими в точности одинаковые полимеры или с полимерами, содержащими одинаковые составляющие в разных отношениях. Хотя первичный механизм регулирования представляет собой химический барьер, покрывающий слой обеспечивает также ограниченный физический барьер, как описано далее.

В данном примерном варианте осуществления основной слой может содержать любой подходящий фторполимер, и покрывающий слой может содержать любой подходящий акрилат или метакрилат. В предпочтительных вариантах осуществления лекарство, активное вещество и/или соединение/полимерная матрица основного слоя содержит подробно описанный выше сополимер поливинилиденфторида с гексафторпропиленом (PVDF/HFP). Сополимеры, используемые в настоящем примерном варианте осуществления основного слоя, содержат винилиденфторид, сополимеризованный с гексафторпропиленом в массовом отношении 60 масс.% винилиденфторида к 40 масс.% гексафторпропилена. Полимер покрывающего слоя может, как описано выше, содержать любой подходящий акрилат или метакрилат. В предпочтительном варианте осуществления полимер покрывающего слоя содержит поли(н-бутилметакрилат) или BMA.

Полимеры PVDF/HFP и BMA являются несмешиваемыми или несовместимыми полимерами, которые, при смешении и осаждении из раствора с использованием известных методов, будут претерпевать фазовое разделение. Именно данная несовместимость позволяет покрывающему слою из акрилового полимера действовать одновременно как химический барьер (основной механизм) и физический барьер (вспомогательный механизм) для высвобождения лекарства, активного вещества и/или соединения, например, рапамицина, из матрицы основного слоя.

Комбинация основного слоя из PVDF/HFP и покрывающего слоя из BMA предлагает ряд преимуществ над другими комбинациями, включая повышенную износостойкость, повышенное скольжение и улучшенный контроль скорости элюирования. PVDF/HFP является гибким полимером. Гибкие полимеры дают, в результате, более износостойкие покрытия медицинских приборов, поскольку они обладают способностью двигаться или сгибаться, когда стент или другое устройство претерпевает деформации. Поли(н-бутилметакрилат) или BMA является больше термопластичным полимером, чем высокоупругим полимером, и потому более жестким, чем PVDF/HFP. Более жесткому полимеру соответствует более жесткая поверхность, а более жесткая поверхность является более скользкой поверхностью. Скользящие свойства полимерного покрывающего слоя важны во время доставки и развертывания устройства, как подробно описано в настоящей заявке. Скользкое покрытие особенно полезно при доставке саморасширяющихся стентов, которые обычно требуют отведения оболочки для доставки. Если бы покрытия были нескользкими, то отведение оболочки для доставки могло бы стереть место покрытия, включая содержащиеся в нем лекарства, активные вещества и/или соединения. Скользкие покрытия также полезны для расширяемых баллонами стентов, в которых разделение стента/баллона во время развертывания также может стирать покрытие. Акриловые полимеры, используемые с сочетании с фторполимерами, являются высококачественными вышеописанными химическими и физическими барьерами и, следовательно, обеспечивают усовершенствованное регулирование скорости элюирования.

Хотя покрытия в настоящем примерном варианте осуществления можно использовать на множестве имплантируемых медицинских устройств, описанных в настоящей заявке, нижеописанные примерные варианты осуществления покрытий применяются совместно с никель-титановыми саморасширяющимися стентами.

На фигуре 49 представлены кривые высвобождения лекарства in vivo для нескольких составов фторполимер/фторполимерных и фторполимер/акриловых покрытий. Процедура in vivo заключается в оценке характеристик элюирования элюирующих рапамицин стентов с несколькими составами полимерных покрытий как для основного слоя, так и для покрывающего слоя. Свиньи являются видом животных, которые признаны подходящими для исследований внутрисосудистых стентов и разрешены для таких исследований соответствующими разрешительными органами. В настоящих исследованиях in vivo применялись особи свиней мужского пола рода Sus Scrota и свиней йоркширской породы. Стенты S.M.A.R.T.™, выпускаемые компанией Cordis Corporation, ставили в подвздошную и бедренную артерии, стенты PALMAZ^® GENESIS™, выпускаемые компанией Cordis Corporation, ставили в почечные артерии, и стенты CYPHER™, выпускаемые компанией Cordis Corporation, ставили в коронарные артерии. По одной трети свиней умертвляли на каждые из 2-х, 4-х и 8-х суток, и стенты и окружающие сосуды эксплантировали или анализировали на содержание лекарства.

Данные, представленные на фигуре 49, характеризуют высвобождение рапамицина in vivo из стентов S.M.A.R.T.™ с покрытиями, которые, как упоминалось в настоящей заявке, являются никель-титановыми стентами длиной 20 мм. Массовое отношение рапамицина к полимеру составляет тридцать/семьдесят для каждого основного слоя из PVDF/HFP и тридцать три/шестьдесят семь для основного слоя из сополимера полиэтилена и винилацетата/поли(н-бутилметакрилата) (EVA/BMA). Кривая 4902 характеризует скорость высвобождения при элюировании для стента, покрытого основным слоем из PVDF/HFP (с массовым отношением VDF:HFP шестьдесят/сорок) и рапамицина, с покрывающим слоем массой 167 мкг из PVDF/HFP (с массовым отношением VDF:HFP 60/40). Кривая 4904 характеризует скорость высвобождения при элюировании для стента, покрытого основным слоем из PVDF/HFP (с массовым отношением VDF:HFP 60/40) и рапамицина, с покрывающим слоем массой 350 мкг из PVDF/HFP (с массовым отношением VDF:HFP 85/15). Кривая 4906 характеризует скорость высвобождения при элюировании для стента, покрытого основным слоем из EVA/BMA и рапамицина (33% EVA, 33% BMA и 33% рапамицина), с покрывающим слоем массой 350 мкг из BMA. Кривая 4908 характеризует скорость высвобождения при элюировании для стента, покрытого основным слоем из PVDF/HFP (с массовым отношением VDF:HFP 60/40) и рапамицина, с покрывающим слоем массой 150 мкг из BMA. Кривая 4910 характеризует скорость высвобождения при элюировании для стента, покрытого основным слоем из PVDF/HFP (с массовым отношением VDF:HFP 60/40) и рапамицина, с покрывающим слоем массой 350 мкг из BMA. Кривая 4912 характеризует скорость высвобождения при элюировании для стента, покрытого основным слоем из PVDF/HFP (с массовым отношением VDF:HFP 60/40) и рапамицина, с покрывающим слоем массой 490 мкг из BMA.

Данные, представленные на фигуре 49, обеспечивают понимание скорости элюирования рапамицина из различных комбинаций покрытий. Основной слой PVDF/HFP с покрывающим слоем PVDF/HFP обеспечивает слабый физический барьер для элюирования лекарства и минимальный химический барьер, так как основной слой и покрывающий слой идентичны по химическому составу. Покрывающий слой из BMA на основном слое из EVA/BMA обеспечивает физический барьер благодаря совместимости между химическими составами матрицы для лекарства из EVA/BMA и покрывающего слоя из BMA. Покрывающий слой из BMA обеспечивает немного более эффективный барьер элюированию благодаря разности химических составов матрицы основного слоя (EVA/BMA) и покрывающего слоя (только BMA). Однако наиболее существенный барьер элюированию рапамицина наблюдается с матрицей основного слоя из PVDF/HFP и покрывающим слоем из BMA благодаря химическому барьеру, который обусловлен несовместимостью химических составов полимеров. Однако, даже внутри химического барьера, изменения толщины или плотности покрывающего слоя продолжают обеспечивать дополнительные уровни физических барьеров элюированию лекарства, что дает, в результате, систему покрытия, которая обеспечивает как химический, так и физический барьер для контроля высвобождения фармакологического соединения, как показано кривыми 4908, 4910 и 4912.

Идея использования несовместимых химических составов полимеров в сочетании с изменением толщины покрывающего слоя в соответствии с настоящим изобретением использует преимущество фактора, который обычно можно считать негативным аспектом химической несовместимости, для достижения требуемого эффекта. Как показано кривой 4912, максимальное высвобождение при элюировании на третьи сутки существенно меньше чем 50%, тогда как максимальное высвобождение при элюировании на третьи сутки для основного слоя из PVDF/HFP и покрывающего слоя из PVDF/HFP существенно больше чем 75%, как показано кривой 4902.

Хотя концепция продемонстрирована на конкретных примерах сополимера PVDF/HFP (с массовым отношением VDF:HFP шестьдесят/сорок) и полимера BMA, тем не менее, концепция применима к любому полимеру из семейства фторполимеров в комбинации с любым полимером из семейства акриловых полимеров (поли(алкил)акрилатов и поли(алкил)мет)акрилатов).

На фигуре 50 представлены кривые высвобождения лекарств in vitro для таких же составов фторполимерных/акриловых покрытий, описанных выше со ссылкой на фигуру 49. В ходе процедур тестирования in vitro, стенты подвергали воздействию непрерывного потока сред с поверхностно-активными веществами в течение двадцатичетырехчасового периода. Воздействие сред вызывает элюирование лекарства, активного вещества и/или соединения (в данном случае, рапамицина) из стентов. Поток сред направляли через спектрометр ультрафиолетового/видимого света, и концентрацию рапамицина, элюируемого из стента, определяли в зависимости от времени. Вычисления выполняли по высвобожденной фракции рапамицина, в сравнении с общим содержанием лекарства, определяемым из анализа содержания лекарства на стентах из той же партии.

Результаты тестирования in vitro аналогичны результатам тестирования in vivo. По существу, рассмотрение кривых 5002, 5004, 5006, 5008, 5010 и 5012 показывает, что, и в данном случае, наиболее значительный барьер элюированию рапамицина наблюдается с матрицей основного слоя из PVDF/HFP и покрывающим слоем из BMA благодаря химическому барьеру, который образуется в результате несовместимости химических составов полимеров, и физическому барьеру, обеспечиваемому более толстым покрывающим слоем, как показано кривой 5012.

Важно также отметить, что стент, покрытый матрицей основного слоя из PVDF/HFP (с массовым отношением VDF:HFP шестьдесят/сорок) и покрывающим слоем из BMA, является более износостойким, чем стент, покрытый матрицей основного слоя из PVDF/HFP (с массовым отношением VDF:HFP шестьдесят/сорок) и покрывающим слоем из PVDF/HFP (с массовым отношением VDF:HFP шестьдесят/сорок).

Конструкция имплантируемого медицинского устройства с покрытием, которое элюирует терапевтическое лекарство, активное вещество и/или соединение, требует согласования ряда конструктивных параметров. Например, нанесения покрытия на имплантируемое медицинское устройство изменяет профиль устройства, что, в свою очередь, может сказаться на доставке устройства. В частности, нанесение покрытия на стент увеличивает диаметр стента, что, в свою очередь, может затруднить доставку. Соответственно, возможно, предпочтительно было бы минимизировать толщину покрытия, при одновременном повышении концентрации терапевтического лекарства, активного вещества и/или соединения. Повышение концентрации терапевтического лекарства, активного вещества и/или соединения может повысить скорость его элюирования в окружающую ткань или кровоток. Повышение скорости элюирования может, в свою очередь, привести к преждевременному истощению лекарства, активного вещества и/или соединения. Поэтому настоящее изобретение обеспечивает механизм, посредством которого можно повысить концентрации лекарств, активных веществ и/или соединений, при сохранении контроля над скоростью элюирования и выдерживании низкого профиля. По существу, химический и физический барьер, обеспечиваемый покрывающим слоем в двухслойной системе, обеспечивает средства для повышения концентраций лекарств, активных веществ и/или соединений в предпочтительных случаях, при выдерживании низкого профиля в предпочтительных случаях, и сохранении более точного контроля над скоростями элюирования.

Кроме того, важно подчеркнуть особое значение нескольких слоев; многополимерный способ обеспечивает преимущества износостойкости, гибкости и скольжения, которые, возможно, не в состоянии обеспечить способ с единственным слоем.

Сосудистые заболевания включают в себя заболевания, которые поражают зоны, содержащие кровеносные сосуды. Например, стеноз является сужением или уменьшением артериального просвета в живом организме (например, человеческом), обычно обусловленным атеросклерозом/коронарным заболеванием сердца (CHD). Рестеноз является рецидивом стеноза после чрескожного вмешательства, например, ангиопластики и стентирования. Основополагающие механизмы рестеноза включают в себя сочетание эффектов свертывания сосудов, негативной сосудистой перестройки, тромбообразования и неоинтимальной гиперплазии. Уже доказано, что рестеноз после баллонной ангиопластики обусловлен перестройкой сосудов и неоинтимальной гиперплазией, и, после стентирования, обусловлен, главным образом, неоинтимальной гиперплазией.

Лечение стеноза и рестеноза отличается разнообразием. Стеноз, вызванный CHD, часто снижает качество жизни и может приводить к инсульту, инфаркту, внезапной смерти и потери конечностей или функции конечности, происходящим вследствие стеноза. Для лечения лиц, страдающих от стеноза и рестеноза, может также потребоваться реканализация кровеносных сосудов. Для реваскуляризации сердца и восстановления нормального кровотока можно применить коронарный шунт. В других случаях, для увеличения размера просвета пораженных зон можно проводить баллонную ангиопластику. В целом, упомянутые методы лечения направлены на решение проблем, связанных со стенозом, но они могут также создавать проблему рестеноза, который может приводить к рецидиву симптомов сердечных заболеваний и смертельному исходу. Кроме того, упомянутые методы лечения не являются исцеляющими по своему характеру и поэтому, в основном, не применяются, пока не произойдет заметного прогрессирования заболевания.

Одним из типов стеноза является атеросклероз. Атеросклероз поражает средние и крупные артерии и характеризуется очаговым интрамуральным утолщением, которое захватывает артериальный просвет и, в самой тяжелой форме, вызывает закупорку. Атеросклеротическая бляшка состоит из скопления внутриклеточных и внеклеточных липидов, гладкомышечных клеток и соединительнотканного матрикса. Самое раннее патологическое изменение при атеросклерозе представляет собой жировую полоску, которая развивается в покрытие артерии фиброзными бляшками. Атеросклеротические сосуды уменьшали систолическое расширение и аномальное распространение перистальтических волн. Лечение атеросклероза обычно направлено на его осложнения, например, аритмию, сердечную недостаточность, почечную недостаточность, инсульт и закупорку периферических артерий.

В частности, атеросклероз представляет собой утолщение и отвердевание артерий и, как полагают, обычно вызывается прогрессивным нарастанием жировых веществ, например, холестерина, клеточных остатков, клеток воспаления, кальция и других веществ во внутренней выстилке или интиме артерий. Наращивание упомянутых веществ может, в свою очередь, стимулировать клетки в стенках пораженных артерий к продуцированию дополнительных веществ, которые вызывают дальнейшее вовлечение клеток.

Атеросклероз является замедленным комплексным процессом заболевания, который обычно начинается в детстве и прогрессирует со старением человека. Скорость прогрессирования может определяться рядом факторов, включая уровни холестерина в крови, диабет, ожирение, гиподинамию, высокое артериальное давление и курение табака. Данное нарастание обычно называется бляшкой и может вырастать до достаточно большого размера и, тем самым, существенно ослабить кровоток через пораженные артерии.

По существу, отложения различных вышеописанных веществ и вызываемая ими пролиферация дополнительных клеточных веществ или составляющих элементов, значительно увеличивают интиму, которая, в свою очередь, уменьшает площадь поперечного сечения просвета пораженных артерий, что, в свою очередь, ослабляет питание кислородом, по меньшей мере, одного органа. Отложения или бляшка могут также отрываться и формировать тромбы, которые могут полностью закупорить кровоток в пораженной артерии или проскакивать и создавать эмболизацию в другой части тела. Если происходит любой из данных случаев, то человек может испытать инфаркт миокарда, если пораженная артерия отвечает за перфузию сердца, или инсульт, если пораженная артерия питает кровью мозг. Если пораженная артерия питает кровью конечность или придаток, то, в результате, возможна гангрена.

В соответствии со здравым смыслом, инфаркт миокарда начинается с тяжелых закупорок, создаваемых атеросклерозом. Увеличение отложения липидов в артериях и вызванная этим реакция тканей приводит к сужению пораженной артерии или артерий, что, в свою очередь, может приводить к стенокардии и, возможно, коронарной окклюзии, внезапной сердечной смерти или тромботическому инсульту. Однако самое последнее исследование приводит к изменению понимания атеросклероза. В настоящее время, исследователи полагают, что, по меньшей мере, какое-то заболевание коронарных артерий является воспалительным процессом, при котором воспаление вызывает нарастание или прогрессирование и отрыв бляшек. Данные бляшки, которые склонны к отрыву, обычно называемые уязвимыми бляшками, сами по себе не закупоривают кровоток в пораженной артерии или артериях, а вместо этого, совсем как абсцесс, они могут вкрапливаться в артериальную стенку так, что их трудно обнаружить. По существу, данные уязвимые бляшки нельзя наблюдать методами традиционной ангиографии и/или рентгеноскопии, и они обычно не вызывают симптомов ишемии. Однако, как изложено далее в описании, методы определения присутствия уязвимых бляшек совершенствуются.

По множеству причин, упомянутые, так называемые, уязвимые бляшки, скорее всего, должны разрушаться или отрываться, с созданием эмболов и незащищенных поверхностей ткани, которые являются высокотромбогенными. Соответственно, в настоящее время принято считать, что большинство случаев острого инфаркта миокарда, внезапной сердечной смерти и тромботического инсульта вызвано отрывом уязвимых атеросклеротических бляшек, приводящим к тромбозу. Поэтому, данные уязвимые бляшки представляют большую угрозу жизни, чем другие бляшки и могут быть ответственными за не менее чем от 60 до 80% всех случаев инфарктов миокарда.

В частности, нестабильные или уязвимые бляшки являются воспалительными сосудистыми поражениями, которые развиваются в атеросклеротических кровеносных сосудах. Уязвимые бляшки характеризуются активным воспалением, клеточной гиперплазией и закупоркой просвета разных степеней. В морфологическом отношении, уязвимые бляшки содержат фиброзный колпачок, находящийся в контакте с просветом сосуда, покрывающий сердцевину из липидного и клеточного материала. Поражения уязвимыми бляшками обычно не являются закупоривающими, в отличие от хронических стабильных бляшек, которые создают ишемические симптомы. По этой причине их не легко обнаружить.

Отличительным признаком уязвимых бляшек является активное воспаление со значительной инфильтрацией клеток воспаления, преимущественно, T-лимфоцитов и макрофагов, что вызывает генерацию протеолитических ферментов, которые, по существу, переваривают стенку фиброзного колпачка и, тем самым, индуцируют нестабильность бляшек и, в конечном счете, отрыв бляшек. Отрыв бляшек открывает высокотромбогенный материал в липидной сердцевине для контакта с кровотоком, что приводит к быстрому развитию закупоривающих тромбов. Отрыв уязвимой бляшки, как изложено выше, является основной причиной острых синдромов окклюзии коронарных и мозговых артерий. Данные синдромы включают в себя нестабильную стенокардию, инфаркт миокарда, инфаркт миокарда как с зубцом Q, и без зубца Q, мозговой инсульт и преходящую ишемию головного мозга. Другими словами, отрыв уязвимой бляшки является причиной большого процента случаев сердечно-сосудистых заболеваний и смертности от них.

При отсутствии доступных в настоящее время эффективных технологий обнаружения уязвимой бляшки, лечение по поводу уязвимой бляшки обычно начинают только после того, как бляшка оторвалась, и развились клинические симптомы. Технологии обнаружения, находящиеся в настоящее время в стадии исследования, включают в себя усовершенствованную магнитно-резонансную визуализацию, термические датчики, которые измеряют температуру артериальной стенки в предположении, что воспалительный процесс выделяет тепло, датчики эластичности, внутрисосудистую ультразвуковую визуализацию, оптическую когерентную томографию, контрастные вещества и анализ в свете ближнего инфракрасного и инфракрасного диапазонов. По мере того, как развиваются усовершенствованные диагностические способы идентификации поражений уязвимыми бляшками до их отрыва, появляется возможность лечения дискретных поражений до появления опасных клинических симптомов. Однако лечение уязвимой бляшки предпочтительно проводят, как описано ниже.

В активной уязвимой бляшке происходят два фундаментальных физиологических процесса, а именно, воспаление и накопление и метаболизм липидов. Воспаление является непрерывным процессом, который заключается в воспалении фиброзного колпачка и создании колпачка, уязвимого для отрыва. Липидный метаболизм состоит в образовании активного липидного депо или сердцевины, содержащей мягкий холестеринемический липидный материал, склонный к отрыву. Воспалительный процесс является острой фазой, и липидный метаболизм является хронической фазой поражения уязвимыми бляшками.

Стент или другую каркасную конструкцию, предназначенную для поддержания проходимости сосуда и содержащую архитектуру многослойного покрытия, которая содержит, по меньшей мере, одно терапевтическое активное вещество, лекарство и/или соединение для лечения как воспаления, так и процессов липидного метаболизма, можно использовать для эффективного лечения уязвимых бляшек. В одном примерном варианте осуществления, для лечения как острой, так и хронической фаз уязвимых бляшек можно использовать стент, содержащий покрытие с двухуровневым профилем высвобождения. Например, противовоспалительные терапевтические активные вещества, например, кортикостероиды, нестероидальные противовоспалительные активные вещества, ацетилсалициловую кислоту, ацетаминофен и ибупрофен можно инкорпорировать в архитектуру покрытия для «быстрого высвобождения» и укороченной общей продолжительности высвобождения, чтобы влиять на острую фазу поражения уязвимыми бляшками, и гиполипидемические или модифицирующие липиды активные вещества можно инкорпорировать в архитектуру покрытия для «медленного высвобождения» и увеличенной общей продолжительности высвобождения, чтобы влиять на хроническую фазу поражения уязвимыми бляшками. В архитектуре стента/лекарства можно применить множество нерассасывающихся или рассасывающихся полимеров для контроля, регулирования и/или оптимизации профиля доставки для достижения оптимального физиологического эффекта. Другими словами, в связи со стентом можно использовать специальные профили доставки терапевтических лекарств и/или соединений для лечения всех аспектов уязвимых бляшек, например, профили быстрого высвобождения противовоспалительных лекарств, активных веществ и/или соединений с целью предоствращения воспалительного отрыва фиброзного колпачка и профили медленного высвобождения гиполипидемических или модифицирующих липиды лекарств, активных веществ и/или соединений с целью воздействия на размер и состав липидного депо уязвимых бляшек.

Стент может содержать любую подходящую каркасную конструкцию, включая расширяемые баллонами стенты, изготовленные из нержавеющей стали или других металлических сплавов, и/или саморасширяющиеся стенты, изготовленные из нитинола или других металлических сплавов с памятью формы. В альтернативном варианте стент может быть изготовлен из неметаллических материалов, например, керамики и/или полимеров, которые могут быть биоразлагаемыми. Биоразлагаемый стент будет служить в качестве временного каркаса и, в конечном счете, будет растворяться в течение периода времени в пределах от нескольких суток или недель до нескольких месяцев или лет. Стент будут устанавливать на катетер для доставки, и доставлять чрескожно по просвету кровеносного сосуда к месту поражения уязвимыми бляшками, как подробно описано выше применительно к лечению рестеноза. Стент, как описано выше, предназначен для поддержания проходимости сосуда, а также обеспечения структурной поддержки ослабленного или потенциально ослабленного фиброзного колпачка и предотвращения его отрыва. Стент обеспечивает также средство для предотвращения дальнейшего постепенного внедрения поражения.

Недавнее исследование показало, что разные половые гормоны могут по-разному воздействовать на функцию сосудов. Например, различия сердечно-сосудистых заболеваний между полами относили, главным образом, на счет защитного действия эстрогена у женщин; женщины в предклимактерическом возрасте реже страдают коронарной болезнью. В частности, эстроген оказывает широко известное положительное воздействие на липидный профиль. Еще более важен тот факт, что эстроген может непосредственно влиять на сосудистую реактивность, которая является важной составляющей атеросклероза. Недавние эпидемиологические исследования наводят на мысль, что заместительная гормональная терапия (HRT) может снизить риск коронарной болезни у женщин в постклимактерическом возрасте. В частности, многие эпидемиологические исследования наводят на мысль, что заместительная терапия эстрогенами (ERT) может давать кардиозащитный эффект у женщин в постклимактерическом возрасте. Положительное воздействие упомянутых методов гормональной терапии можно также использовать для мужчин. К сожалению, системное применение эстрогена ограничено из-за возможных гиперпластических воздействий эстрогена на матку и грудную железу у женщин и эффектов феминизации у мужчин.

Механизмы упомянутых положительных воздействий, вероятно, являются многофакторными. Как известно, эстроген благоприятно изменяет атерогенный липидный профиль и может также оказывать непосредственное воздействие на стенки кровеносных сосудов. Эстроген может оказывать как быстрое, так и долговременные воздействия на сосудистую сеть, включая локальное продуцирование фактора свертывания крови и фибринолитического фактора, антиоксидантов и продуцирование других вазоактивных молекул, например оксида азота и простагландинов, которые, как известно, все влияют на развитие сосудистого заболевания.

Экспериментальная работа наводит на мысль, что эстроген может также воздействовать на эндотелий и гладкомышечные клетки либо прямо, либо через рецепторы эстрогенов, как у мужчин, так и у женщин. Представляется, что указанное свойство оказывает ингибирующее воздействие на многие этапы атеросклеротического процесса. Что касается инвазивной кардиологии, то представляется, что эстроген ингибирует реакцию на повреждение баллоном сосудистой стенки. Эстроген может восстанавливать и ускорять рост эндотелиальных клеток in-vitro и in-vivo. Своевременное восстановление целостности слоя эндотелиальных клеток может вносить вклад в ослабление реакции на повреждение путем повышения доступности оксида азота. Это, в свою очередь, может непосредственно ингибировать пролиферацию гладкомышечных клеток. В ходе экспериментальных исследованиях было показано, что эстроген ингибирует пролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток в ответ на повреждение баллоном. Доказано также, что эстроген ингибирует адвентициальную миграцию фибробластов, что может, в свою очередь, подавлять негативную перестройку.

Соответственно, в дополнение к лекарствам, описанным в настоящей заявке, локальное или регионарное введение эстрогена, рапамицина и/или их комбинации можно использовать для лечения или стабилизации поражений уязвимыми бляшками. В контексте настоящего описания, термин эстроген должен включать в себя 17-бета-эстрадиол (с химическим названием 1,3,5(10)-эстрадиен-3,17-бета-диол, имеющий химическое обозначение C₁₈N₂₄O₂), синтетические или естественные аналоги или производные 17-бета-эстрадиола с эстрогенной активностью или биологические активные метаболиты 17-бета-эстрадиола, например, 2-метоксиэстрадиол. 17-бета-эстрадиол является естественным эстрагеном, вырабатываемым в самом организме. Соответственно, при локальном, регионарном или системном введении 17-бета-эстрадиола не должно возникать никаких проблем биосовместимости,

17-бета-эстрадиол обычно считается самым мощным женским гормоном. Общеизвестно, что женщины в предклимактерическом возрасте реже страдают коронарной болезнью, чем другие лица, и что упомянутые женщины вырабатывают 17-бета-эстрадиол в высоких концентрациях. 17-бета-эстрадиол стали называть естественным сосудозащитным средством, обеспечивающим опосредованное сосудозащитное действие через ряд клеточных механизмов. Установлено, что 17 бета-эстрадиол может ингибировать пролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток, стимулировать реэндотелиализацию и восстанавливать нормальную эндотелиальную функцию после сосудистого повреждения. Кроме того, известно, что 17-бета-эстрадиол обладает плеоморфными свойствами, т.е. способностью возникать в разнообразных отличающихся формах, антиатерогенными свойствами, противовоспалительными свойствами и антиоксидантными свойствами.

Соответственно, 17-бета-эстрадиол можно сочетать с рапамицином для лечения уязвимых бляшек. Лечение уязвимых бляшек можно обеспечивать комбинированным воздействием двух терапевтических активных веществ, действующих синергически посредством разных механизмов, для ослабления пролиферации гладкомышечных клеток, воспаления и атеросклероза.

По меньшей мере, одно терапевтическое лекарство, активное вещество и/или соединение, используемое в комбинации со стентом, предпочтительно будет предотвращать неоинтимальную гиперплазию, которая обычно возникает при стентировании, и которая может приводить к рестенозу и невыполнению устройством его функций, как подробно описано выше. Кроме того, такие же или дополнительные терапевтические лекарства, активные вещества и/или соединения будут предпочтительно стабилизировать или пассивировать поражение путем ослабления локального воспаления и предотвращения дальнейшего разрушения фиброзного колпачка. По меньшей мере, одно терапевтическое лекарство, активное вещество и/или соединение можно доставлять в полимерной матрице покрытия, наносимого на распорки стента, или внедрять в материал, формирующий сам стент, для высвобождения в стенку сосуда в течение заданного периода времени, предпочтительно с использованием двухпрофильной скорости высвобождения, как кратко описано выше.

Как при лечении рестеноза после повреждения сосуда, так и при лечении уязвимых бляшек, возможно, было бы полезно обеспечивать регионарную доставку различных лекарств, активных веществ и/или соединений в дополнение к локальной доставке различных лекарств, активных веществ и/или соединений, как описано в настоящей заявке. Лекарства, активные вещества и/или соединения, доставляемые регионарно, могут быть идентичными тем, которые доставляются локально или могут отличаться. В контексте настоящей заявки, регионарная доставка должна означать доставку в зону, большую, чем зона, охватываемая устройствами для локальной доставки, например, устройствами, описанными в настоящей заявке, включая стенты и другие имплантируемые медицинские устройства. Например, можно воспользоваться инфузионным катетером для введения заданной терапевтической дозы или серии доз, по меньшей мере, одного лекарства, активного вещества и/или соединения в несколько мест, находящихся вблизи места поражения, например, мест поражений стенозом или уязвимыми бляшками. По существу, лекарство или лекарства можно вводить вблизи поражения, с дистальной стороны от поражения, непосредственно в поражение или в данные места в любой комбинации. Лекарство или лекарства можно вводить любым числом способов, включая адвентициальную инъекцию. Доза и число мест введения зависят от ряда факторов, включая тип лекарства, активного вещества и/или соединения, характеристики диффузии лекарства, активного вещества и/или соединения и зоны в теле, которую следует лечить. На практике, лекарство, активное вещество и/или соединение вводится инъекцией в адвентициальную ткань вблизи и/или с дистальной стороны от поражения, а также в адвентициальную ткань, окружающую поражение, и затем распределяется по оси и продольно от места введения.

Как изложено в настоящей заявке, стенты с лекарственными покрытиями можно использовать для лечения и/или предотвращения рестеноза и уязвимых бляшек. Стенты можно покрывать любым числом лекарств или комбинаций лекарств, как описано в настоящей заявке. Например, рапамицин, один или в комбинации, можно локально доставлять из стента или других имплантируемых медицинских устройств. В данном примерном варианте осуществления идентичные или отличающиеся лекарства можно также доставлять регионарно посредством катетерного устройства. По существу, катетерное устройство можно использовать для доставки дополнительных количеств лекарства или лекарств, связанных с устройством для локальной доставки, или совершенно других лекарств. Регионарная доставка лекарств может быть полезной по ряду причин, включая более высокие количества доз и более широкие зоны охвата. Кроме того, некоторые лекарства могут быть более эффективными в инъецируемой форме, чем в растворенной или взвешенной форме в полимерном покрытии. Кроме того, методы лекарственной терапии можно адаптировать для отдельного пациента.

В дополнение к рапамицину, другие лекарства, которые можно доставлять регионарно для лечения уязвимых бляшек, содержат нестероидные противоспалительные средства, например, аспирин и целекоксиб, стероидные активные вещества, например, эстроген, метаболические активные вещества, например, троглитазон, и антикоагулянты, например, эноксапарин, пробукол, гирудин и apo-AI MILANO. Соответственно, данные лекарства можно использовать по одному или в комбинации с рапамицином.

Для регионарной доставки лекарств можно использовать любое число катетерных устройств. В одном примерном варианте осуществления устройство для доставки лекарств содержит изготовленное микрообработкой хирургическое устройство для инвазивных процедур или микроиглу. Устройство представляет собой инфузионный катетер EndoBionics MicroSyringe™, выпускаемый компанией EndoBionics, Inc., San Leandros, California, и имеет нижеописанные общие характеристики.

Микроиглу вводят, по существу, нормально к стенке сосуда (артерии или вене) для максимально возможного исключения травмирования пациента. Пока микроигла не находится в месте инъекции, она расположена в стороне так, что не задевает артериальных или венозных стенок своим острием. В частности, микроигла остается заключенной в стенки исполнительного элемента или оболочки, присоединенной к катетеру так, что не будет ранить пациента во время вмешательства или врача во время манипулирования. После подхода к месту инъекции, перемещение исполнительного элемента вдоль сосуда прекращается, и исполнительным элементом управляют, чтобы вызвать выталкивание микроиглы наружу, по существу, перпендикулярно центральной оси сосуда, например, в который введен катетер.

Как показано на фигурах 72A-73B, изготовленное микрообработкой хирургическое устройство 7210 содержит исполнительный элемент 7212 с корпусом 7212a исполнительного элемента и центральной продольной осью 7212b. Корпус исполнительного элемента приблизительно образует C-образный контур с отверстием или пазом 7212d, продолжающимся, по существу, вдоль его длины. Микроигла 7214 расположена внутри корпуса исполнительного элемента, как подробно описано ниже, когда исполнительный элемент находится в его недействующем состоянии (убранном состоянии), как показано на фигуре 72B. Микроигла перемещается наружу из корпуса исполнительного элемента, когда исполнительный элемент приводят в действие для перевода в его действующее состояние (выдвинутое состояние), как показано на фигуре 73B.

Исполнительный элемент может быть закрыт на его проксимальном конце 7212e и дистальном конце 7212f вводным концом 7216 и головным концом 7218 соответственно лечебного катетера 7220. Головной конец катетера служит средством позиционирования исполнительного элемента внутри кровеносного сосуда при использовании рентгеноконтрастных покрытий или маркеров. Головка катетера образует также уплотнение на дистальном конце 7212f исполнительного элемента. Вводный конец катетера обеспечивает необходимые межкомпонентные соединения (пневмогидравлические, механические, электрические или оптические) на проксимальном конце 7212e исполнительного элемента.

Фиксирующие кольца 7222a и 7222b расположены соответственно на дистальном и проксимальном концах исполнительного элемента. Головка катетера присоединена к фиксирующему кольцу 7222a, а ввод катетера присоединен к фиксирующему кольцу 7222b. Фиксирующие кольца выполнены из тонкого, часто толщиной порядка до ста микрометров, по существу, жесткого материала, например, парилена (типов C, D или N), или металла, например, алюминия, нержавеющей стали, золота, титана или вольфрама. Фиксирующие кольца формируют жесткую, по существу, C-образную конструкцию на каждом конце исполнительного элемента. Катетер можно присоединить к фиксирующим кольцам, например, сваркой встык, ультразвуковой сваркой, заключением в сплошную полимерную оболочку или клеем, например, эпоксидным.

Корпус исполнительного элемента дополнительно содержит центральную расширяемую секцию 7224, расположенную между фиксирующими кольцами 7222a и 7222b. Расширяемая секция 7224 содержит внутреннюю свободную зону 7226 для быстрого расширения, когда активизирующую текучую среду подают в данную зону. Центральная секция 7224 выполнена из тонкого, полужесткого или жесткого расширяемого материала типа полимера, например, парилена (типов C, D или N), силикона, полиуретана или полимида. Центральная секция 7224, после активизации, может быть расширена наподобие баллонного устройства.

Центральная секция может выдерживать давления до приблизительно ста атмосфер при подаче активизирующей текучей среды в свободную зону 7226. Материал, из которого выполнена центральная секция, является жестким или полужестким в том смысле, что центральная секция возвращается, по существу, в ее исходную конфигурацию и ориентацию (недействующее состояние), когда активизирующую текучую среду отводят из свободной зоны 7226. Поэтому, в этом смысле, центральная секция совсем не похожа на баллон, который не имеет собственной стабильной конструкции.

Свободная зона 7226 исполнительного элемента подсоединена к нагнетательному каналу, трубке или пневмогидравлической магистрали 7228, которая продолжается от вводного конца катетера к проксимальному концу исполнительного элемента. Активизирующую текучую среду подают в свободную зону по нагнетательной трубке. Нагнетательная трубка может быть выполнена из тефлона^® или других инертных пластиков. Активизирующая текучая среда может быть физиологическим раствором или рентгеноконтрастным красителем.

Микроигла 7214 может находиться приблизительно в середине центральной секции 7224. Однако, как изложено ниже, это не обязательно, особенно, когда применяется несколько микроигл. Микроигла присоединена к внешней поверхности 7224a центральной секции. Микроигла присоединена к поверхности 7224a клеем, например, цианоакрилатом. В альтернативном варианте, микроиглу можно присоединять к поверхности 7224a металлической или полимерной сеткообразной конструкцией 7230, которая сама присоединена к поверхности 7224a клеем. Сеткообразная конструкция может быть выполнена из, например, стали или нейлона.

Микроигла содержит острие 7214a и стержень 7214b. Острие микроиглы может обеспечивать кромку или точку введения. Стержень 7214b может быть полым, и острие может содержать выпускной канал 7214c, допускающий введение фармакологического средства или лекарства в пациента. Однако микроигла не обязательно должна быть полой, так как ее можно выполнить по форме, сходной с нейрозондом, для выполнения других задач. Как показано, микроигла продолжается приблизительно перпендикулярно от поверхности 7224a. Следовательно, как поясняется, микроигла будет перемещаться, по существу, перпендикулярно оси сосуда или артерии, в которую игла введена, чтобы допускать непосредственное прокалывание или прорыв сосудистых стенок.

Для подачи фармакологического средства или лекарства, микроигла дополнительно содержит нагнетательные канал, трубку или пневмогидравлическую магистраль 7214d, которые обеспечивают пневмогидравлическое сообщение микроиглы с соответствующим пневмогидравлическим соединителем на вводном конце катетера. Упомянутая нагнетательная трубка может быть сформирована в одно целое со стержнем 7214b, или упомянутая трубка может быть сформирована отдельной деталью, которую впоследствии соединяют со стержнем, например, клеем эпоксидного типа.

Игла 7214 может быть стальной иглой с калибром не более 30. В альтернативном варианте микроигла может быть выполнена методом микрообработки из полимеров, других металлов, металлических сплавов или полупроводниковых материалов. Игла, например, может быть выполнена из парилена, кремния или стекла.

Применяемый катетер 7220 вводят по артерии или вене и перемещают внутри сосудистой сети пациента, например, вены 7232, пока не достигается конкретная заданная область 7234, как показано на фигуре 74. Как хорошо известно в области инвазивных процедур с использованием катетеров, катетер 7220 может следовать по проволочному направителю 7236, который перед этим введен в пациента. При желании, катетер 7220 может также следовать по пути ранее введенного направляющего катетера (не показанного), который охватывает проволочный направитель. В каждом случае, исполнительный элемент является полым и имеет низкий профиль, и надет на проволочный направитель.

Во время проведения катетера 7220 можно использовать общеизвестные способы рентгеноскопии или магниторезонансной визуализации (MRI) для формирования изображения катетера и поддержки установки исполнительного элемента 7212 и микроиглы 7214 в заданной области. Когда катетер направляют внутри тела пациента, микроигла остается в раскрытом положении или вмещается внутри корпуса исполнительного элемента, чтобы не причинить никаких травм стенкам сосуда.

После установки в заданную область 7234, перемещение катетера прекращают, и в свободную зону 7226 исполнительного элемента подается активизирующая текучая среда, что вынуждает расширяемую секцию 7224 быстро раскрыться с перемещением микроиглы 7214 в, по существу, перпендикулярном направлении относительно продольной центральной оси 7212b корпуса 7212a исполнительного элемента, чтобы проколоть сосудистую стенку 7232a. Для перемещения микроиглы из ее убранного состояния в ее раскрытое состояние, требуется всего лишь приблизительно от 100 мсек до 2 сек.

Концы исполнительного элемента на фиксирующих кольцах 7222a и 7222b остаются жестко закрепленными к катетеру 7220. Следовательно, они не деформируются во время срабатывания. Поскольку исполнительный элемент в начальном состоянии является свернутой конструкцией, данная, так называемая, заряженная форма существует как нестабильная свернутая мода. Упомянутая нестабильность, после приведения в действие, создает движение микроиглы с большим размахом, приблизительно перпендикулярное центральной оси корпуса исполнительного элемента, и, тем самым, приводит к быстрому проколу сосудистой стенки без сообщения большого импульса. В результате, создается микромасштабное отверстие с очень слабым повреждением окружающей ткани. Кроме того, поскольку передаваемый импульс относительно мал, то, для удерживания катетера и исполнительного элемента в заданном месте во время приведения в действии и прокалывания, требуется лишь ничтожно малое поджимное усилие.

Микроигла фактически двигается настолько быстро и с таким усилием, что она может внедриться в перисосудистую ткань 7232b, а также в сосудистую ткань. Кроме того, поскольку исполнительный элемент «паркуют» или останавливают перед приведением в действие, то обеспечиваются более точные размещение и контроль над прокалыванием сосудистой стенки.

После приведения в действие микроиглы и доставки фармакологического средства в заданную область микроиглой, активизирующую текучую среду откачивают из свободной зоны 7226 исполнительного элемента, что вынуждает расширяемую секцию 7224 вернуться в ее исходное убранное состояние. Это также вызывает отвод микроиглы из сосудистой стенки. При отведении, микроигла снова заключается в исполнительный элемент.

Как изложено выше, микроиглу или другие катетерные системы доставки можно использовать для доставки, по меньшей мере, одного лекарства, активного вещества и/или соединения, включая рапамицин, в место атеросклеротической бляшки. Данный тип регионарной доставки можно применять сам по себе или в комбинации с имплантируемым медицинским устройством с идентичными или другими лекарствами, присоединенными к нему. По меньшей мере, одно лекарство, активное вещество и/или соединение предпочтительно доставляют в адвентициальное пространство вблизи поражения.

Как изложено в настоящем описании, существует ряд преимуществ, которые дает локальная или регионарная доставка некоторых лекарств, активных веществ и/или соединений с помощью средств, обеспечивающих другую или дополнительную доставку, помимо доставки из имплантируемого медицинского устройства. Однако эффективность лекарств, активных веществ и/или соединений может, в некоторой степени, зависеть от их состава.

Жидкие лекарственные формы нерастворимых в воде и липофильных (обладающих сродством к липидам и/или склонных к сочетанию с липидами) лекарств, например, рапамицина, очень сложно создавать без прибегания к существенным количествам поверхностно-активных веществ, вспомогательных растворителей и т.п. Данные формообразующие компоненты (формообразующие компоненты, которые выполняют функцию связующих веществ-носителей), например, Tween 20 и 80, Cremophor и полиэтиленгликоль (PEG), часто обладают, в форме поставки, различными степенями токсичности по отношению к окружающей ткани. Соответственно, требуется сводить к минимуму применение органических вспомогательных растворителей, например, диметилсульфоксида (DMSO), N-метилпирролидона (NMP) и этанола, чтобы снижать токсичность растворителя. По существу, ключом к созданию жидкого состава нерастворимого в воде лекарства является определение хорошей комбинации формообразующего компонента и вспомогательного растворителя и оптимальных пределов содержания добавок в конечной лекарственной форме, чтобы сбалансировать повышение растворимости лекарства с необходимыми запасами безопасности.

Как показали отличные результаты клинических испытаний новейших элюирующих лекарства стентов, например, элюирующих лекарства стентов Cypher^® и Taxus^®, пролонгированная высокая локальная концентрация и удерживание тканью сильнодействующего противоспалительного и противоопухолевого активного вещества, высвобождаемого из покрытия стента, может, по существу, исключить неоинтимальное новообразование после процедуры ангиопластики. Рапамицин, высвобождаемый из стента Cypher^®, стабильно демонстрировал более высокую эффективность против рестеноза после имплантации стента, по сравнению с непокрытым металлическим стентом. Однако существуют клинические ситуации, когда, возможно, полезнее был бы способ, обходящийся без стента для локальной доставки или регионарной доставки, включая ситуации с раздвоенными соединениями, мелкими артериями и рестенозом ранее имплантированных стентов. Соответственно, может существовать потребность в сильнодействующих терапевстических средствах, которые необходимо депонировать только локально или регионарно, и лекарстве, которое будет выполнять свои фармакологические функции, в основном, благодаря его сильно выраженной липофильной природе и способности продолжительно удерживаться в ткани.

Локально или регионарно доставляемый раствор сильнодействующего терапевтического активного вещества, например, рапамицина, обеспечивает ряд преимуществ по сравнению с системно доставляемым активным веществом или активным веществом, доставляемым посредством имплантируемого медицинского устройства. Например, относительно высокая концентрация в ткани может достигаться непосредственным депонированием фармацевтического активного вещества в артериальной стенке. В зависимости от локализации депонирования, можно обеспечить иной профиль концентрации лекарства, чем при использовании элюирующего лекарство стента. Кроме того, в случае с локально или регионарно доставляемым раствором, отсутствует потребность в постоянно имплантированном устройстве, например стенте, что исключает потенциальные побочные эффекты, связанные с ним, например, воспалительную реакцию и долговременное повреждение ткани. Однако важно отметить, что локально или регионарно доставляемый раствор можно использовать в комбинации с элюирующими лекарства стентами или другими имплантируемыми медицинскими устройствами с покрытиями. Другое преимущество растворов или жидких составов состоит в том, что регулировка содержания формообразующих компонентов в жидком составе будет легко изменять профили распределения и удерживания лекарства. Кроме того, жидкий состав можно смешивать непосредственно перед инъекцией посредством предварительно упакованного многокамерного инъекционного устройства, чтобы улучшить сохраняемость и увеличить срок хранения лекарственных форм.

В соответствии с примерными вариантами осуществления настоящего изобретения, разработан ряд жидких составов для локальной или регионарной доставки таких нерастворимых в воде соединений, как сиролимус и его аналоги, включая CCI-779, ABT-578 и эверолимус, с помощью просачивающихся баллонов и катетерных инъекционных игл. Сиролимус и его аналоги являются рапамицинами, и, в контексте настоящей заявки, термин рапамицин охватывает рапамицин и его аналоги, производные и родственные вещества, которые связываются с FKBP12 и обладают такими же фармакологическими свойствами, как рапамицин. Данные жидкие составы повышают кажущуюся растворимость фармакологически активных, но нерастворимых в воде соединений в два-четыре раза по сравнению с предельными растворимостями соединений в воде. Данные жидкие составы основаны на применении очень малого количества органических растворителей, например, этанола, и очень большого количества безопасных амфифильных (из молекул, содержащих полярную водорастворимую группу, соединенную с неполярной, нерастворимой в воде гидратированной цепочкой, или из молекул, или родственных таким молекулам) формообразующих компонентов, например, полиэтиленгликоля (PEG 200, PEG 400) и витамина E TPGS, для повышения растворимости соединений. Данные жидкие составы из практически нерастворимых в воде соединений являются стабильными и легко текучими при комнатной температуре. Некоторые формообразующие компоненты, например, витамин E TPGS и BHT, можно использовать для повышения стойкости при хранении соединений сиролимуса, благодаря их антиокислительным свойствам.

В нижеприведенной таблице 9 представлены концентрации формообразующих компонентов, вспомогательных растворителей и лекарства для четырех разных жидких составов в соответствии с примерным вариантом осуществления настоящего изобретения. Концентрации каждой составляющей определены методом жидкостной хроматографии и представлены значениями массы на объем. Как можно видеть из таблицы 9, 4-мг/мл концентрация сиролимуса обеспечивалась при концентрации этанола 2%, концентрации воды 25% и концентрации PEG 200 75%.

Таблица 9   Состав B1 Состав A1 Концентрация сиролимуса (мг/мл) 1,79 1,0 Концентрация этанола (%) 3,83 2 Концентрация воды (H₂O) (%) 7,7 25 Концентрация PEG 200 (%) 88,5 73   Состав B1 Состав A1 Концентрация сиролимуса (мг/мл) 2,0 4 Концентрация этанола (%) 2,0 2,0 Концентрация воды (H₂O) (%) 25 25 Концентрация PEG 200 (%) 75 75

Как изложено выше, жидкий состав, содержащий 4 мг/мл сиролимуса, можно получить с использованием PEG 200 в качестве формообразующего компонента и этанола и воды в виде вспомогательных растворителей. Данная концентрация сиролимуса выше, чем растворимость сиролимуса в воде, в от приблизительно четырехсот до приблизительно тысячу раз. Введение эффективного вспомогательного растворителя, PEG 200, обеспечивает, чтобы сиролимус, несмотря на высокую концентрацию, не начинал выпадать в осадок из раствора, пока его не разбавляют водой в пять - десять раз. Высокая концентрация сиролимуса необходима для поддерживания эффективной и высокой локальной концентрации сиролимуса после доставки к месту. Жидкие составы являются текучими при комнатной температуре и совместимыми с рядом устройств для доставки. В частности, каждый из данных составов успешно вводили посредством инфузионного катетера, имеющего фирменное название CRESCENDO™, выпускаемого компанией Cordis Corporation, Miami, Florida, как подробнее описано в последующем, и посредством инфузионного катетера EndoBionics Micro Syringe™, выпускаемого компанией EndoBionics, Inc., San Leandros, California, как подробнее описано в последующем, в ходе исследований на свиньях.

В другом примерном варианте осуществления жидкий состав сиролимуса содержит воду и этанол в качестве вспомогательных растворителей и витамин E TPGS в качестве формообразующего компонента. Жидкий состав составляли с использованием следующего процесса. 200 мг сиролимуса и 2 г этанола добавляли в предварительно взвешенный двухсот-миллилитровый флакон для сцинтилляции. Флакон встряхивали и подвергали воздействию ультразвука, пока сиролимус не растворялся полностью. Затем, в раствор этанола и сиролимуса добавляли около 600 мг витамина E TPGS. Флакон встряхивали снова, пока не получали прозрачный желтоватый раствор. Затем использовали газообразный азот, чтобы уменьшить количество этанола во флаконе до приблизительно 229 мг. В отдельном флаконе растворяли 300 мг витамина E TPGS в 11 мл очищенной воды, с одновременным встряхиванием. Затем раствор витамина E TPGS и воды добавляли в первый флакон, содержащий сиролимус, витамин E TPGS и этанол. Затем первый флакон интенсивно и непрерывно встряхивали в течение 3 мин. Полученный раствор сиролимуса был прозрачным, с пеной сверху. Пена постепенно исчезала после выдерживания при комнатной температуре. Анализ методом HPLC (высокоэффективной жидкостной хроматографии) на содержание сиролимуса показал, что концентрация сиролимуса в конечном растворе составляла 15 мг/мл. Конечный раствор содержал этанол в концентрации менее чем 2%, что, как упоминалось выше, важно для выдерживания этанола в качестве неактивного ингредиента. Соответственно, использование витамина E TPGS в качестве формообразующего компонента вместо PEG обеспечивало, в результате, более высокую концентрацию сиролимуса в конечном составе.

В нижеприведенной таблице 10 представлены композиция и визуальные характеристики водных составов сиролимуса, использующих этанол, витамин E TPGS и воду в разных соотношениях. Растворы, характеризуемые данными, содержащимися в таблице 10, составлялись с использованием процедуры, по существу, аналогичной вышеописанной процедуре, за тем исключением, что изменялись соотношения между сиролимусом и витамином E TPGS.

Таблица 10 Группа № Сиролимус, мг Витамин E TPGS, мг Этанол, мг Содержание витамина E TPGS в 13,3 мл воды, мг Внешний вид конечного раствора 1 202,7 642 230 320 Прозрачный 2 205,2 631 260 330 Прозрачный 3 201,1 618 260 600 Прозрачный 4 204,1 625 260 590 Прозрачный 5 203,3 618 250 1400 От мутного до прозрачного, вязкий 6 204,5 630 250 1420 Прозрачный, вязкий

Все вышеприведенные препараты, кроме номера пятого, сохранялись в виде стабильных растворов как при комнатной температуре, так и в охлажденном состоянии. Результаты, приведенные в таблице 10, указывают, что витамин E TPGS можно использовать в широких пределах изменения концентрации для повышения растворимости сиролимуса в водном растворе.

В другом примерном варианте осуществления, составляли жидкий состав CCI-779, аналога сиролимуса, с использованием этанола, витамина E TPGS и воды. Данный жидкий состав составляли в режиме, аналогичном вышеописанному режиму. Благодаря его более высокой растворимости в этаноле, только 0,8 граммов этанола использовали для растворения 200 мг CCI-779, в противоположность 2 г для сиролимуса. После того, как количество этанола уменьшили до приблизительно 230 мг, во флакон с этанолом и CCI-779 добавили 11 мл очищенной воды, содержащей 300 мг витамина E TPGS. Комбинированный раствор встряхивали в течение 3 мин и, в результате, получали прозрачный раствор. Анализ методом HPLC на содержание CCI-779 показал, что концентрация CCI-779 в конечном растворе составила 15 мг/мл. Концентрация этанола в конечном растворе была меньше 2%. Соответственно, результаты, по существу, идентичны результатам, полученным для сиролимуса.

Как изложено выше, для доставки вышеописанных жидких составов можно использовать несколько катетерных систем для доставки. Одной подобной катетерной системой является инфузионный катетер CRESCENDO™. Инфузионный катетер CRESCENDO™ предназначен для селективной доставки растворов, например гепаринизированного физиологического раствора и тромболитических активных веществ, в коронарную сосудистую сеть. Инфузионный катетер можно также использовать для доставки жидких составов, включая жидкий раствор сиролимуса, описанный в настоящей заявке. Инфузионная область содержит зону, состоящую из двух накачиваемых баллонов с несколькими отверстиями, на дистальной оконечности катетера. Инфузионная область непрерывно продолжает просвет, который продолжается через катетер и заканчивается у люэровского присоединительного отверстия в проксимальной втулке. Инфузию растворов производят ручным нагнетанием через инфузионное отверстие. Катетер содержит также просвет для проволочного направителя и рентгеноконтрастный маркерный пояс, расположенный в центре инфузионной области для маркировки ее относительного положения в процессе рентгеноскопии.

Экспериментальная часть

Чтобы повысить растворимость и стабильность лекарства во время приготовления составов, можно применить больший объем безопасных амфифильных формообразующих компонентов, например, витамина E TPGS, PEG 200 и PEG 400, по одиночке или в комбинации. Витамин E TPGS может также улучшать передачу лекарства в локальные ткани во время развертывания медицинского устройства и контакта с сосудистой тканью. Улучшенная передача лекарства с внешних поверхностей и последующее депонирование лекарства в локальной ткани обеспечивает долговременное действие лекарства и положительный эффект, например, ослабление неоинтимального образования после операции ангиопластики или имплантации стента. В дополнение к повышению растворимости нерастворимого в воде лекарства, данные формообразующие компоненты могут также способствовать образованию некристаллического лекарственного состава на поверхности устройства после того, как вода, по существу, высыхает, и облегчать быстрое отделение лекарственного состава с покрытия медицинского устройства при контакте с локальной тканью.

Упомянутые жидкие составы соединений с высокой водорастворимостью стабильны и готовы к применению для нанесения в виде покрытия на поверхность медицинского устройства, например, баллона PTCA.

В альтернативном варианте, стабильные суспензии или эмульсии нерастворимых в воде соединений можно составлять с использованием аналогичных усиливающих растворимость веществ, чтобы получать более высокие концентрации лекарства для нанесения в виде покрытий на внешние поверхности медицинского устройства. Уровень pH данных суспензий или эмульсий можно регулировать для повышения стабильности лекарственных составов.

В соответствии с примерными вариантами осуществления настоящего изобретения, разработан ряд жидких составов для локальной или регионарной доставки нерастворимых в воде соединений, например, сиролимуса и его аналогов, включая CCI-779, ABT-578 и эверолимус, посредством просачивающихся баллонов и катетерных инъекционных игл. Сиролимус и его аналоги являются рапамицинами, и, в контексте настоящей заявки, термин рапамицин охватывает рапамицин и его аналоги, производные и родственные вещества, которые связываются с FKBP12 и обладают такими же фармакологическими свойствами, как рапамицин. Данные жидкие составы повышают кажущуюся растворимость фармакологически активных, но нерастворимых в воде соединений в два-четыре раза по сравнению с предельными растворимостями соединений в воде. Данные жидкие составы основаны на применении очень малого количества органических растворителей, например, этанола, (обычно, меньше 2%) и большего количества безопасных амфифильных (состоящих из молекул или родственных молекулам, содержащим полярную водорастворимую группу, соединенную с неполярной, нерастворимой в воде гидратированной цепочкой) формообразующих компонентов, например, полиэтиленгликоля (PEG 200, PEG 400) и витамина E TPGS, для повышения растворимости соединений. Упомянутые жидкие составы из практически нерастворимых в воде соединений являются стабильными и легко текучими при комнатной температуре. Некоторые формообразующие компоненты, например, витамин E TPGS и BHT, можно использовать для повышения стойкости при хранении соединений сиролимуса, благодаря их антиокислительным свойствам.

Нижеописанные эксперименты показывают, каким образом следует готовить упомянутые жидкие составы из рапамицина, и каким образом следует применять их для нанесения покрытий на медицинское устройство.

Эксперимент 1

В вышеприведенной таблице 9 представлены концентрации формообразующих компонентов, вспомогательных растворителей и лекарства для четырех разных жидких составов в соответствии с примерными вариантами осуществления настоящего изобретения. Концентрации каждой составляющей определены методом жидкостной хроматографии и представлены значениями массы на объем. Как можно видеть из таблицы 9, 4-мг/мл концентрация сиролимуса обеспечивалась при концентрации этанола 2%, концентрации воды 25%, и концентрации PEG 200 75%.

Более предпочтительные варианты осуществления изобретения могут содержать на этапах растворения более высокую концентрацию этанола, который будет впоследствии отгоняться в процессе сушки.

Эксперимент 2

В другом примерном варианте осуществления жидкий состав сиролимуса содержит воду и этанол в качестве вспомогательных растворителей и витамин E TPGS в качестве формообразующего компонента. Жидкий препарат составляли с использованием следующего процесса.

200 мг сиролимуса и 2 г этанола добавляли в предварительно взвешенный двухсот-миллилитровый флакон для сцинтилляции. Флакон встряхивали и подвергали воздействию ультразвука, пока сиролимус не растворялся полностью. Затем, в раствор этанола и сиролимуса добавляли около 600 мг витамина E TPGS. Флакон снова встряхивали, пока не получали прозрачный желтоватый раствор. Затем использовали газообразный азот для уменьшения количества этанола во флаконе до приблизительно 229 мг. В отдельном флаконе растворяли 300 мг витамина E TPGS в 11 мл очищенной воды, с одновременным встряхиванием. Затем раствор витамина E TPGS и воды добавляли в первый флакон, содержащий сиролимус, витамин E TPGS и этанол. Затем первый флакон интенсивно и непрерывно встряхивали в течение 3 мин. Полученный раствор сиролимуса был прозрачным, с пеной сверху. Пена постепенно исчезла после выдержки при комнатной температуре.

Анализ методом HPLC (высокоэффективной жидкостной хроматографии) на содержание сиролимуса показал, что концентрация сиролимуса в конечном растворе составляла 15 мг/мл. Соответственно, использование витамина E TPGS в качестве формообразующего компонента вместо PEG обеспечивало, в результате, более высокую концентрацию сиролимуса в конечном составе.

В вышеприведенной таблице 10 представлены состав и визуальные характеристики водных составов сиролимуса, использующих этанол, витамин E TPGS и воду в разных соотношениях в данном эксперименте. Растворы, характеризуемые данными, содержащимися в таблице 10, составлялись с использованием процедуры, по существу, аналогичной вышеописанной процедуре, за тем исключением, что изменялись соотношения между сиролимусом и витамином E TPGS.

Эксперимент 3

В другом примерном варианте осуществления, составляли жидкий состав CCI-779, аналога сиролимуса, с использованием этанола, витамина E TPGS и воды. Данный жидкий состав готовили в режиме, аналогичном вышеописанному режиму. Благодаря его более высокой растворимости в этаноле, только 0,8 граммов этанола использовали для растворения 200 мг CCI-779, в противоположность 2 г для сиролимуса. После того, как количество этанола уменьшили до приблизительно 230 мг, во флакон с этанолом и CCI-779 добавили 11 мл очищенной воды, содержащей 300 мг витамина E TPGS. Комбинированный раствор встряхивали в течение 3 мин и, в результате, получали прозрачный раствор. Анализ методом HPLC на содержание CCI-779 показал, что концентрация CCI-779 в конечном растворе составила 15 мг/мл. Концентрация этанола в конечном растворе была меньше 2%. Соответственно, результаты, по существу, идентичны результатам, полученным для сиролимуса.

Вязкость жидких составов можно регулировать изменением пропорций PEG (полиэтиленгликоля) и витамина E TPGS в смеси. Кроме того, можно вводить дополнительные формообразующие компоненты, которые не оказывают существенного влияния на вязкость конечного раствора для покрытия, но повышают стабильность лекарства в составе и покрытии.

Эксперимент 4

Содержанием данного эксперимента являлось нанесение на баллон PTCA покрытия из жидкого состава рапамицина, приготовленного в ходе эксперимента 1. В частности 10 мл состава A1 вливали в 10-мл флакон для сцинтилляции. Баллон PTCA типа Chassis Rx с размерами 4,5 мм × 20 мм накачивали устройством Endoflator (для эндоскопического накачивания) и погружали в раствор во флаконе. Затем, по истечении 30 сек иммерсии в растворе покрытия, баллон извлекали и выдерживали для сушки при комнатной температуре в течение ночи, при желании, для сушки под вакуумом. Затем количество рапамицина на поверхности баллона анализировали методом HPLC. На фигуре 111A показан баллон 11402, покруженный в раствор 11404 во флаконе 11406, и на фигуре 111B показан баллон 11408 с покрытием. Процесс можно повторять несколько раз для получения требуемой концентрации лекарства.

Эксперимент 5

В случае с баллонами с покрытиями, полученными в эксперименте 4, на некоторые баллоны, по меньшей мере, один раз наносили дополнительное покрытие, чтобы увеличить содержание рапамицина на поверхности. Затем, содержание рапамицина на поверхности баллона, на который покрытия наносили несколько раз, анализировали методом HPLC.

Эксперимент 6

В случае с баллонами с покрытиями, полученными в экспериментах 4 и 5, некоторые баллоны дополнительно сушили под вакуумом и при температуре 55°С в течение ночи для отгонки растворителей и летучих веществ. Затем, содержание рапамицина на поверхности баллона, на который покрытия наносили несколько раз, анализировали методом HPLC. Остаточное содержание растворителей измеряли методом GC (газовой хроматографии).

Эксперимент 7

Содержанием данного эксперимента являлось нанесение на баллон PTCA покрытия из жидкого состава рапамицина, приготовленного в ходе эксперимента 1. В частности 10 мл состава B1 вливали в 10-мл флакон для сцинтилляции. Баллон PTCA типа Chassis Rx с размерами 4,5 мм × 20 мм накачивали устройством Endoflator (для эндоскопического накачивания) и погружали в раствор во флаконе. Затем, по истечении 30 сек иммерсии в растворе покрытия, баллон извлекали и выдерживали для сушки при комнатной температуре в течение ночи, при желании, для сушки под вакуумом. Затем количество рапамицина на поверхности баллона анализировали методом HPLC.

В еще одном альтернативном варианте осуществления можно использовать пробукол, один или в комбинации с другими лекарствами, например, рапамицином, для лечения рестеноза, уязвимых бляшек, аневризм брюшной аорты и инсульта. Как было продемонстрировано, рапамицин, его аналоги, производные и конъюгаты характеризуются высокой эффективностью лечения рестеноза после ангиопластики. Рапамицин может также эффективно воздействовать на процессы других сосудистых заболеваний, например, образования уязвимой бляшки и аневризмы. Рапамицин выполняет функцию ослабления пролиферации лимфоцитов и гладкомышечных клеток благодаря задержке клеток в фазе G1 клеточного цикла посредством ингибирования мишени рапамицина у млекопитающих. Последующая активность протеинкиназ, участвующих в клеточном цикле, блокируется дальнейшими воздействиями рапамицина на мишень рапамицина у млекопитающих. Хотя локальная доставка рапамицина высоко эффективна в отношении ослабления рестеноза, дополнительное подавление неоинтимальной гиперплазии принесло бы пользу некоторым группам пациентов. Поэтому, сочетание рапамицина с другими антипролиферативным активным веществом внутри покрытия стента или с использованием других методов локальной доставки лекарств может ослабить дополнительные фибропролиферативные сосудистые реакции, вторичные по отношению к процедурам, вызывающим повреждение сосудов.

Пробукол оказывает положительное действие на перестройку сосудов. Посредством применения пробукола для стимулирования перестройки сосудов, в соответствии с настоящим изобретением, можно получить благоприятные результаты при лечении таких заболеваний и состояний, как рестеноз после транслюминальной коронарной ангиопластики, гиперплазия интимальных гладкомышечных клеток, окклюзия сосуда или рестеноз после операций транслюминальной ангиопластики или атерэктомии, выполненных на коронарных, подвздошных, бедренных, почечных или сонной артериях.

Пробукол остается, по существу, единственным обычным лекарством, которое ослабляет рестеноз после коронарной ангиопластики. Пробукол обладает слабым гипохолестеринемическим действием и антиокисляющими свойствами. Недавние исследования показали, что пробукол оказывает антирестенозное действие посредством стимулирования функциональной реэндотелиализации. В большой степени ожидаемыми являются антиоксидирующие воздействия пробукола, поскольку он структурно эквивалентен двум молекулам известных антиоксидантов; а именно, бутилированного окситолуола (BHT), как показано на фигурах 86a и b. Антиоксидирующие свойства пробукола потенциально полезны в случае сосудистых заболеваниях широкого диапазона, при которых предполагаются процессы оксидирования. Подобные окислительные процессы включают в себя уязвимую бляшку, инфаркт миокарда, инсульт и аневризмы.

С учетом «гипотезы окисления», окисление LDL (липопротеина низкой плотности) в артерии является начальным инициирующим событием и вносит вклад в атеросклероз. Пробукол может выполнять его защитную функцию благодаря его антиокислительным функциям, независимо от снижения холестерина. В результате ряда исследований показано, что пробукол ингибирует атеросклероз, и индуцирование медью ex vivo оксиления LDL на приматах, не принадлежащих к человеческому роду, гиперлипидемических кроликах Ватанабе в условиях фиксированного холестерина. Пробукол может также уменьшать продукцию супероксида в сосудах, что вызывает улучшение эндотелиальных функций.

Кроме того, пробукол ингибирует пролиферацию сосудистых гладкомышечных клеток (VSMC) in vivo и in vitro и стимулирует пролиферацию эндотелиальных клеток in vitro. Как было показано, пробукол является также противовоспалительным средством благодаря понижающей регуляции эндотелиальной экспрессии адгезионных молекул и уменьшения количества тканевых макрофагов, ослабления секреции интерлейкина-1 макрофагами и экспрессии фактора-альфа некроза опухолей в стенке сосуда.

Все упомянутые свойства делают пробукол потенциально идеальным вариантом лекарства для лечения широкого спектра сосудистых заболеваний, предпочтительно, когда его локально доставляют в течение пролонгированного периода времени. Поскольку рапамицин и пробукол используют в действии разные антипролиферативные механизмы, то существует возможность, что упомянутые активные вещества, при объединении на одном механизме для доставки, например, элюирующем лекарство стенте, могут взаимно потенцировать антирестенозную активность каждого. Пробукол может также повышать стабильность рапамицина во время хранения и применения in vivo благодаря его мощному антиокисляющему действию.

Настоящее изобретение относится к способам и устройствам для стимулирования перестройки сосудов. С помощью настоящего изобретения перестройка сосудов достигается системным или локальным введением лекарства, пробукола; 4,4'-([1-метилэтилиден)-бис-(тио)]бис-[2,6-бис(1,1-диметилэтил)фенола], одного или в комбинации с, по меньшей мере, одним другим терапевтическим активным веществом. Составление пробукола описано в патенте US № 3576883, и его применение в качестве гипохолестеринемического активного вещества описано также в патенте US № 3862332. Его применение для ингибирования ангиографического и клинического рестеноза, т.е. смерти по кардиологической причине, острого инфаркта миокарда, рецидива или обострения стенокардии, и при необходимости реваскуляризации (после операции коронарного шунтирования или повторной ангиопластики) после коронарной ангиопластики путем стимулирования позицитивной перестройки сосудов ранее не описаны. При использовании пробукола для стимулирования перестройки сосудов с помощью способа в соответствии с настоящим изобретением, можно получать благоприятные результаты при лечении таких заболеваний и состояний, как рестеноз, после баллонной ангиопластики, направленной или поворотной атерэктомии, лазерной ангиопластики и после имплантации стента. Стимулирование позитивной перестройки сосудов может быть полезно не только при вмешательствах, выполняемых на коронарных артериях, но также, когда упомянутые процедуры выполняются на любой сосудистой структуре, т.е. периферических сосудах (подвздошных, бедренных и т.п.), почечных, брыжеечных или сонной артериях и т.п. Кроме того, стимулирование позитивной перестройки сосудов было бы полезно при долговременном лечении пациентов с ишемическими синдромами, которые наблюдаются при коронарном заболевании, заболевании периферических сосудов, заболевании брыжеечных сосудов, заболевании мозговых сосудов и т.п. Преимущество средства, активизирующего позитивную перестройку сосудов, было бы также желательно для лечения таких состояний, как хроническая артериальная гипертензия, состояние после пересадки сердца, состояние после операции шунтирования и т.п.

Пять ограниченных клинических исследований навели на предположение, что пробукол, с началом применения до ангиопластики, может предотвратить рестеноз (Circulation 1991; 84: II-299 (реферат), Clin Ther 1993; 15:374-382, Jpn Heart J 1996; 37:327-32, Am Heart J 1996; 132:23-29, J Am Coll Cardiol 1997; 30:855-62). Недавно авторы настоящей заявки продемонстрировали в ходе рандомизированного клинического исследования мультивитаминов и пробукола (MVP), что пробукол, лекарство с выраженными антиокисляющими свойствами, при применении в одиночку, уменьшал сужение ангиографического просвета на 68%, посегментную скорость рестеноза на 47% и потребность в повторной ангиопластике через 6 месяцев на 58%, по сравнению с плацебо. Данные результаты были недавно опубликованы (Multivitamins and probucol in the prevention of restenosis after coronary angioplasty: Results of the MVP randomized trial. N EngI J Med 1997; 365-372), и данная публикация включена в настоящую заявку путем ссылки. С помощью одной ангиографии нельзя было определить, действовал ли пробукол путем ингибирования гиперплазии тканей или совершенствования перестройки сосуда. Необходимость исследования данного проблемы механизмов действия вызвана потребностью в выявлении соответствующих мишеней в периангиопластический период и, как показывает настоящее изобрение, разработке более эффективных стратегий для предотвращения рестеноза. Кроме того, изобретение дает возможность специалисту-практику применять пробукол в связи с другими чрескожными коронарными вмешательствами, например, стентированием, если его полагают подходящим.

Последовательные внутрисосудистые ультразвуковые (IVUS) исследования выполнены на последовательных группах пациентов, участвовавших в исследовании MVP. Благодаря получению томографических изображений коронарных артерий с высоким разрешением, IVUS позволяет количественно оценить изменения артериального просвета и размеров стенок. Поэтому авторы смогли в ходе данного исследования определить патофизиологию коронарного рестеноза после баллонной ангиопластики у пациентов, систематически проходящих вторичное исследование IVUS, и определить воздействие пробукола на гиперплазию тканей и перестройку сосудов после коронарной ангиопластики.

Схема исследования и обследуемая группа

Настоящее изобретение относится к вспомогательному исследованию IVUS в рамках исследования MVP рестеноза. MVP проводилось по схеме двойного контрольного рандомизированного клинического исследования с контролем на основе плацебо на четырех обследуемых группах. Протокол был одобрен комиссией по биомедицинской этике Монреальского института сердца. Схема исследования MVP, критерии включения и исключения были описаны ранее (N EngI J Med 1997; 365-372). Вкратце, пациентов, направленных на плановую коронарную ангиопластику оценивали, по меньшей мере, за 30 дней до их плановой операции. Подходящих пациентов просили предоставить письменное согласие на основе полученной информации. Пациенты считались подходящими, если они планировались для проведения стандартной баллонной ангиопластики на, по меньшей мере, одной естественной коронарной артерии и имели, по меньшей мере, одно намеченное de novo поражение, при сужении просвета по меньшей мере 50% по данным измерений диаметра.

Начиная с тридцати суток до запланированной ангиопластики, пациентам случайным образом назначали получение либо одного пробукола, либо одних мультивитаминов, либо комбинации пробукола или мультивитаминов, либо плацебо. Пробукол в количестве 500 мг или подобранное плацебо вводили дважды в сутки. Мультивитаминный комплекс, состоящий из витамина E 700 IU, 500 мг витамина C и 30000 IU (международных единиц) бета-каротина, или подобранного плацебо также давали по одной таблетке дважды в сутки. Все пациенты получали повышенную дозу 1000 мг пробукола и/или 2000 IU витамина E, и/или подобранных плацебо за двенадцать часов до ангиопластики, в соответствии с рандомизированными назначениями. После ангиопластики, всех пациентов, которым успешно выполнили расширение, и у которых не было осложнения непосредственно после операции, поддерживали на назначенном им режиме исследования, пока не выполняли контрольное ангиографическое исследование. Все пациенты получали по 325 мг аспирина ежедневно, по меньшей мере, за тридцать суток до операции и продолжали получать в течение периода исследования. Баллонную ангиопластику выполняли в соответствии со стандартными методами. Нитроглицерин (0,3 мг) вводили внутрикоронарно для каждой намеченной артерии при ангиографии как до, так и после расширения и при контрольном исследовании. Последовательность введений контрастного вещества с точным значением угла в градусах записывали и использовали для каждой ангиограммы. Коронарные ангиограммы (до, после операции и при окончательном контрольном исследовании) анализировали совместно, с использованием системы коронарных измерений (CMS), как сообщалось ранее. Контрольные исследования пациентов включали в себя клиническую оценку, пробу с физической нагрузкой на испытательном стенде, химическое исследование крови, счет пилюль и измерения уровней лекарства, и оценку режима питания и вмешательство. Пациентов повторно помещали в клинику для проведения контрольной коронарной ангиографии через пять-семь месяцев. Пациентам, которым артериографию выполняли по клиническим причинам до пятого месяца, повторно выполняли ангиографическое исследование через пять-семь месяцев, если несомненный ангиографический рестеноз отсутствовал в, по меньшей мере, одном расширенном месте. Во время контрольных исследований, пациентов с рецидивом или обострением симптомов стенокардии лечили методом лекарственной терапии или реваскуляризации (проведением повторной ангиопластики или операции коронарного шунтирования), в зависимости от клинических показаний. Пациентов с ангиографическим рестенозом (поражение >50% при контрольном исследовании), но без клинических признаков ишемии не подвергали дальнейшим инвазивным процедурам.

Исследование MVP было прекращено преждевременно независимым контрольным советом после того, как исследованием были охвачены триста семнадцать пациентов, так как одно лечение оказало значительное влияние на окончательное значение основной (ангиографической) эффективности. Сто одиннадцать пациентов прошли исследование IVUS места ангиопластики после окончательного расширения баллоном в исходном состоянии и составили начальную группу для исследования IVUS.

Инструментарий и исследование IVUS

Исследования IVUS выполняли с использованием 30-МГц механических (1800 об/мин) ультразвуковых катетеров с размером 3,5 французских пунктов (Boston Scientific, Natick, Mass.) и специализированного визуализирующего операторского пульта (Hewlett Packard, Andover, Mass.) (Curr Opin Cardiol 1994; 9:627-633). На шести пациентах оба исследования выполняли с использованием 20-МГц, 64-элементных катетеров для IVUS с размером 3,5 французских пунктов (Endosonics, Pleasanton, Calif.). Исследования IVUS сначала выполняли после коронарной ангиопластики (после окончательного расширения баллоном) и затем после контрольной ангиографии (до любого последующего вмешательства) и всегда выполняли после внутрикоронарного введения нитроглицерина (0,3 мг). Визуализация в ходе IVUS контролировалась опытным кардиологом, но исполнителя ангиопластики не информировали о результатах ультразвукового исследования, чтобы исключить изменение стандартных практических приемов баллонной ангиопластики. Катетер для IVUS продвигали в положение, дистальное от расширенного места, до легко распознаваемого ориентира, чаще всего бокового ответвления, которое отмечалось и применялось для контрольного исследования IVUS. Одно ангиографическое изображение записывали на видеопленку до начала отведения катетера для IVUS. Медленное ручное отведение (со скоростью около 0,5 мм/сек) выполняли вплоть до направляющего катетера, и ультразвуковые изображения записывали на 0,5-дюймовую видеопленку стандарта S-VHS для независимого анализа, с подробным сопровождающим аудио комментарием, описывающим местоположение проводимого IVUS-зондирования, включая место ангиопластики. На экране IVUS-визуализации, во время отведения, одновременно записывали высокоразрешающие рентгеновские изображения, чтобы постоянно располагать информацией о местоположении преобразователя для IVUS. Оператор имел возможность останавливаться в представляющих интерес местах (например, месте ангиопластики, местах боковых ответвлений), и, при необходимости, выполняли введения контрастного вещества для идентификации главной и выбранных мелких боковых ветвей, чтобы точно определять положение катетера для IVUS относительно места ангиопластики и совершенствовать определение границы между просветом и интимой. Установочные параметры усиления тщательно оптимизировали во время начальной оценки и изменяли, только если требовалось по причине недостаточного качества изображения.

Количественные измерения методом IVUS

Все изображения при IVUS интепретировались опытными техниками под руководством кардиолога, не имеющего информации о назначенном лечении. Результаты исследований после ангиопластики и последующие контрольные исследования анализировали параллельно. Особое внимание уделялось обеспечению того, чтобы в ходе обоих исследований IVUS измерялся один и тот же и надлежащий анатомический срез. Рентгеновские и ангиографические изображения и аудио комментарий использовали для определения аксиального местоположения ультразвукового преобразователя и ориентиров для IVUS относительно места ангиопластики и относительно боковых ветвей. Для обеспечения согласования анатомических срезов в ходе обоих исследований применяли ориентиры для IVUS (боковые ветви, вены, обызвествления, фиброзные отложения), с использованием покадрового просмотра изображений. Анатомическое сечение, выбираемое для последовательного анализа, было сечением в месте ангиопластики, имеющее наименьшую площадь просвета при контрольном исследовании. Затем соответствующий анатомический срез идентифицировали на изображениях исследования после ангиопластики. Изображения оцифровывали, и количественный анализ выполняли с использованием специализированного программного обеспечения (NIH Image 1.59) для геометрических вычислений. Количественный анализ состоял в измерениях площади просвета и площади внутри внешней эластичной мембраны (EEM) (фигура 87). Внешнюю эластичную мембрану определяли как границу между зоной гипоэхогенной среды и окружающей адвентициальной оболочкой, яркой на эхограмме. Площадь стенки вычисляли как разность между площадями EEM и просвета. Когда катетер для IVUS охватывала бляшка, то площадь просвета считалась равной размеру катетера.

Измерение площади EEM может осложняться в присутствии интенсивных обызвествлений из-за акустического затенения более глубоких структур. Для обхода данной проблемы использовали две стратегии (J Am Coll Cardiol 1997; 29:268-274). В предположении, что сечения коронарных артерий являются сравнительно круглыми, выполнялась непосредственная экстраполяция уровня EEM, когда каждая дуга обызвествления в выбранном месте не затеняла более чем 60 градусов окружности адвентициальной оболочки. Кроме того, выполнялись также исследования анатомических срезов немного проксимально и немного дистально от выбранного обызвествленного места, когда требуется избавиться от затетения и точно идентифицировать EEM.

Статистические способы

Для всех пациентов, которые проходили как исходное, так и контрольное исследования выполняли статистический анализ. Аналогичные анализы выполняли только для согласных пациентов (анализ эффективности). Измерения приведены в отчете в виде средних значений ± одно среднеквадратичное отклонение. Связи между изменениями площадей просветов, стенок и EEM внутри исследуемых групп проверяли с использованием линейного регрессионного анализа методом наименьших квадратов и корреляционных коэффициентов Пирсона. Результаты измерений методом IVUS анализировали со сравнением групп методом двухфакторного дисперсионного анализа (Fleiss JL. The design and analysis of clinical experiments. New York: John Wiley and Sons, 1986; 186-194) по площадям из последующих контрольных исследований, с контролем по площади после ангиопластики и по потенциальным прогностическим факторам, и с выделением эффектов лечения и взаимосвязей. Результаты измерений методом IVUS анализировали посегментно методом обобщенных уравнений оценки (GEE) (Biometrika 1986; 73:13-22), которые учитывают потенциальную зависимость между сегментами для одного и того же пациента.

Результаты

Из ста семи пациентов, которые прошли исследование методом IVUS места ангиопластики сразу после вмешательства, одиннадцать не проходили последующего контрольного исследования по разным причинам. Два пациента проходили оба исследования методом IVUS, но обширные обызвествления помешали количественным измерениям методом IVUS в выбранном месте ангиопластики. Следовательно, обследуемую группу составили девяносто четыре пациента, которые были распределены на четыре группы следующим образом: двадцать один пациент получал один пробукол, двадцать пять получали одни мультивитамины, двадцать получали пробукол плюс мультивитамины, и двадцать восемь получали только плацебо. Выбранные демографические, клинические и ангиографические характеристики четырех групп показаны в нижеприведенной таблице 11. В исходном состоянии отсутствовали статистически значимые различия между исследуемыми группами. Шесть пациентов не дали соответствующего согласия на исследование лекарственных средств (1, 2, 2 и 1 в группах пробукола, витаминов, комбинированного лечения и плацебо). Когда оценивали только согласных пациентов, также не было никаких различий по исходным состояниям между группами.

История естественного развития рестеноза: Результаты исследований методом IVUS в группе плацебо

В нижеследующей таблице 12 представлены результаты IVUS для группы только плацебо и для 3 групп активного лечения. В исходном состоянии (непосредственно после ангиопластики) в группе плацебо, площади просвета, стенки и EEM составляли 4,52±1,39 мм², 8,85±3,01 мм² и 13,37±3,45 мм² соответственно. При последующем контрольном исследовании, данные значения составляли 3,31±1,44 мм², 10,35±3,95 мм² и 13,66±4,18 мм². Следовательно, площадь просвета при последующем контрольном исследовании уменьшилась на -1,21±1,88 мм², и площади стенки и EEM увеличились на 1,50±2,50 мм² и 0,29±2,93 мм². Изменение площади просвета сильнее коррелировалось с изменением площади EEM r=0,53, p=0,002), чем изменение площади стенки r=-0,13, p=0,49).

Воздействие пробукола и витаминов на гиперплазию ткани и перестройку сосудов: результаты IVUS в четырех исследуемых группах

Площадь просвета при последующем контрольном исследовании составляла 3,31±1,44 мм² в группе плацебо, 3,24±1,58 мм² только для витаминов, 3,85±1,39 мм² при комбинированном лечении и 4,47±1,93 мм² для одного пробукола (p=0,002 для пробукола в сравнении с вариантом без пробукола; p=0,84 для витаминов в сравнении с вариантом без витаминов). При последующем контрольном исследовании площадь стенки составляла 10,35±3,95 мм² в группе плацебо, 10,02±3,40 мм² в группе только витаминов, 8,52±3,49 мм² для комбинированного лечения и 9,46±4,36 мм² для одного пробукола (p=0,27 для пробукола в сравнении с вариантом без пробукола и 0,18 для витаминов в сравнении с вариантом без витаминов). Площадь EEM при последующем контрольном исследовании составляла 13,66±4,18 мм² у пациентов, получающих одно плацебо, 13,26±3,80 мм² только для витаминов, 12,37±3,70 мм² для комбинированного лечения и 13,93±4,74 мм² для пациентов, получавших только пробукол (p=0,005 для пробукола в сравнении с вариантом без пробукола; p=0,36 для витаминов в сравнении с вариантом без витаминов). На фигуре 88 представлены интегральные кривые распределения площадей просвета и EEM, наблюдаемые на изображениях IVUS во всех исследуемых группах.

Сужение просвета составляло 1,21±1,88 мм² в группе плацебо, 0,83±1,22 мм² для одних витаминов, 0,25±1,17 мм² для комбинированного лечения и 0,15±1,70 мм² для пациентов, получающих один пробукол (p=0,002 для пробукола в сравнении с вариантом без пробукола и p=0,84 для витаминов в сравнении с вариантом без витаминов). Изменение площади стенки составляло 1,50±2,50 мм², 0,93±2,26 мм², 1,41±1,45 мм² и 1,89±1,87 мм² соответственно (p=NS (незначительно)). Площадь EEM увеличилась при последующем контрольном исследовании на 0,29±2,93 мм² в группе плацебо, 0,09±2,33 мм² в группе только витаминов, 1,17±1,61 мм² для комбинированного лечения и 1,74±1,80 мм² для группы одного пробукола (p=0,005 для пробукола в сравнении с вариантом без пробукола и p=0,36 для витаминов в сравнении с вариантом без витаминов). Увеличение площади EEM, по меньшей мере, на 1 мм² при последующем контрольном исследовании происходило у 38,7% пациентов, получавших одно плацебо, у 23,3% в группе только витаминов, у 44,0% в группе комбинированного лечения, и у 72,0% пациентов, принимающих пробукол (фигура 89). В таблице 13 представлены изменения площадей просвета, стенки и EEM только для пациентов, давших согласие.

ТАБЛИЦА 11 ИСХОДНЫЕ ДЕМОГРАФИЧЕСКИЕ, КЛИНИЧЕСКИЕ И АНГИОГРАФИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ ЧЕТЫРЕХ ИССЛЕДУЕМЫХ ГРУПП   Одно плацебо Одни витамины Пробукол + витамины Один пробукол Число пациентов 28 25 20 21 Возраст (лет) (среднее ± среднеквадратичное отклонение) 59,5±8,8 58,1±11,1 57,1±8,9 56,1±7,8 Женщины (%) 28,6 8,0 30,0 9,5 Когда-либо курившие (%) 17,9 8,0 25,0 4,8 Курящие в настоящее время (%) 7,1 28,0 15,0 19,1 Доля диабетиков (%) 7,1 0 20,0 20,0 Доля гипертоников (%) 42,9 52,0 50,0 14,3 Стенокардия по классификации ССЫ (Канадского сердечно-сосудистого общества), класс (%)         I 0 4,0 10,0 14,3 II 53,6 56,0 65,0 66,7 III 28,6 24,0 10,0 14,3 IV 0 0 0 0 До Ml (%) 32,1 52,0 50,0 52,4 До CABG (%) 7,1 0 5,0 0 До PTCA (%) 7,1 8,0 15,0 4,8 Число пораженных сосудов (%)         1 39,3 36,0 445,0 33,3 2 39,3 48,0 25,0 42,9 3 21,4 16,0 30,0 23,8 Заданные сосуды (%)         Левый нисходящий передний 54,8 56,7 33,0 40,0 Левый огибающий 16,1 20,0 24,0 36,0 Правая коронарная артерия 29,0 23,3 32,0 24,0 Максимальное давление (среднее ± среднеквадратическое) 10,8±2,2 10,8±3,2 10,3±2,7 10,1±2,1 Общее время расширения (сек) 513,8±236 496±205 438±209 516±277 Отношение баллона к артерии 1,04±0,17 1,02±0,10 1,06±0,22 1,09±0,11 CABG: Аортокоронарный шунт (постановка) Ml: Инфаркт миокарда PTCA: Чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика *p=0,042 по критерию хи-квадрат

ТАБЛИЦА 12 РЕЗУЛЬТАТЫ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНЫХ ВНУТРИСОСУДИСТЫХ УЛЬТРАЗВУКОВЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ* После ангиопластики Одно плацебо (n=31) Одни витамины (n=30) Пробукол и витамины (n=25) Один пробукол (n=25) Величина p, пробукол против без пробукола Величина p, витамины против без витаминов Площадь просвета (мм²) 4,52±1,39 4,08±1,41 4,10±0,95 4,62±1,59 0,7885 0,0544 Площадь EEM (мм²) 13,37±3,45 13,17±3,90 11,21±3,25 12,20±4,66 0,0261 0,4258 Площадь стенки (мм²) 8,85±3,01 9,09±3,28 7,11±2,75 7,57±3,98 0,0071 0,8930 Контрольное исследование             Площадь просвета (мм²) 3,31±1,44 3,24±1,58 3,85±1,39 4,47±1,93 0,0022 0,8449 Площадь EEM (мм²) 13,85±4,18 13,26±3,80 12,37±3,70 13,93±4,74 0,0055 0,3590 Площадь стенки (мм²) 10,35±3,95 10,02±3,40 8,52±3,49 9,46±4,36 0,2739 0,1795 Контрольное исследование после PTCA             Площадь просвета (мм²) -1,21±1,88 -0,83±1,22 -0,25±1,17 -0,15±1,70 0,0022 0,8449 Площадь EEM (мм²) 0,29±2,93 0,09±2,33 1,17±1,61 1,74±1,80 0,0055 0,3590 Площадь стенки (мм²) 1,50±2,50 0,93±2,26 1,41±1,45 1,89±1,87 0,2739 0,1795 * Посегментный анализ с использованием метода GEE (обобщенных уравнений оценки)

ТАБЛИЦА 13 АНАЛИЗ ЭФФЕКТИВНОСТИ ДЛЯ ПАЦИЕНТОВ, ДАВШИХ СОГЛАСИЕ   Одно плацебо (n=30) Одни витамины (n=28) Пробукол и витамины (n=23) Один пробукол (n=25) Величина p, пробукол против без пробукола Величина p, витамины против без витаминов Контрольное исследование после PTCA             Площадь просвета (мм²) -1,21±1,88 -0,83±1,22 -0,25±1,17 -0,15±1,70 0,0022 0,8449 Площадь EEM (мм²) 0,29±2,93 0,09±2,33 1,17±1,61 1,74±1,80 0,0055 0,3590 Площадь стенки (мм²) 1,50±2,50 0,93±2,26 1,41±1,45 1,89±1,87 0,2739 0,1795

В плане факторного эксперимента не было статистически значимого взаимодействия лекарств. Однако, с учетом потенциально низкой возможности обнаружения подобного взаимодействия, проводили последующие анализы, сравнивающие каждую группу по-отдельности и скорректированные на возможное взаимодействие. Результаты оставались значимыми для всех окончательных значений ультразвуковых измерений в группах от одного пробукола до плацебо.

Пробукол является одним из первых фармакологических средств для инвазивного вмешательства, зарекомендовавшим себя, как средство для предотвращения коронарного рестеноза после баллонной ангиопластики. Однако механизм его действия и его эффективность как активного вещества, влияющего на перестройку сосудов, никогда не исследовались. В ходе исследования MVP, терапия пробуколом, начатая за тридцать суток до ангиопластики и проводимая без применения других средств в течение шести месяцев после нее, приводила к уменьшению на 68% ангиографической сужения просвета, на 47% скорости посегментного рестеноза и на 58% необходимость повторной ангиопластики, по сравнению с применением плацебо. Каким образом действовал пробукол, путем ли предотвращения гиперплазии тканей, совершенствования перестройки сосудов, или обоими путями, определить с помощью ангиографии было невозможно, и потребовалось применение IVUS. Механизм действия пробукола требовалось определить, чтобы разработать более совершенные стратегии против рестеноза. Данные стратегии, несомненно, необходимы. Действительно, хотя пробукол резко снижал ангиографическое сокращение просвета при исследовании MVP, рестеноз все еще встречался у более чем 20% пациентов, получавших один пробукол. Кроме того, положительные результаты, полученные со стентами, получали преимущественно для пациентов с крупными коронарными артериями, т.е. не менее 3,0 мм в диаметре (N Engi J Med 1994; 331:489-495, N Engi J Med 1994; 331:496-5). При анализе подгруппы пациентов, случайно распределенных для испытания BENESTENT и подвернутых вмешательству, выполненному на мелких сосудах (<3,0 мм), преимущества, отмеченные для пациентов с более крупными сосудами (>3,0 мм), не замечены (Semin Intervent Cardiol 1996; 1:255-262). В группе стентированных пациентов, меньший размер сосудов соответствовал более высокому отношению стент/сосуд, повышению относительного выигрыша и повышению показателя последующего сужения, и росту риска неблагоприятных явлений с сердцем в течение шести месяцев после операции.

Перед изучением характера действия пробукола в ходе исследования MVP, сначала было бы желательно выяснить механизмы сокращения просвета и рестеноза после баллонной ангиопластики в группе плацебо. У данных контрольных пациентов увеличение площади стенки (в среднем, на: 1,50 мм²) было больше, чем уменьшение площади просвета (-1,21 мм²), при небольшом увеличении площади EEM (0,29 мм²). Однако изменение площади просвета лучше коррелировалось с изменением площади EEM, чем с изменением площади стенки. Вместе взятые, данные результаты указывали, что направление (расширение [положительное значение] или сужение [отрицательное значение]) и степень (например, неадекватное или адекватное компенсаторное расширение) перестройки сосудов в ответ на гиперплазию тканей, которая происходит после баллонной ангиопластики, определяет величину сокращения просвета при последующем контрольном исследовании. Исследования на животных дали различные результаты по относительной значимости перестройки и гиперплазии тканей при патогенезе рестеноза. Однако животные модели характеризовались другими пролиферативными и тромбогенными реакциями на травмирование артерий, и содержание бляшки часто значительно отличалось от того, что встречалось в атеросклеротических стенозах человека, требующих ангиопластики. Одно дополнительное ограничение состоит в том, что площади стенки и EEM (или внутренней эластичной мембраны) никогда не измеряли последовательно одним и тем же способом в данной артерии животного.

Хотя клинические исследования показали, что перестройка происходит у людей после разных вмешательств, относительные изменения площадей стенки и EEM изменялись. Минц с соавторами выяснил, что 73% последующего сужения просвета после вмешательства объяснялось уменьшением площади EEM (Circulation 1996; 94:35-43). Однако, как подтвердили авторы, исследование охватывало смесь первичных и рестенотических поражений, на которых выполнялись разные вмешательства. Баллонная ангиопластика выполнялась в одиночку только у очень небольшого числа пациентов, и последующее контрольное исследование выполняли, в основном, из-за присутствия симптомов. Заниженную оценку увеличения площади бляшки могли также получать из-за большого акустического размера (т.е. физического размера катетера + центрального артефакта) катетеров, которые применялись в данном исследовании. Предварительные данные исследования SURE представляются в настоящее время доказательством того, что большая часть сокращения просвета в период с непосредственно после до шести месяцев после баллонной ангиопластики (-1,51 мм²) вызывалась не уменьшением площади EEM (-0,46 мм²) (J Am Coll Cardiol 1996; 27:41A).

Поскольку данные упомянутого и других исследований подкрепляют вывод, что сокращение просвета после баллонной ангиопластики вызвано сочетанием неадекватной или вредной перестройки сосудов и гиперплазии тканей, то пробукол в ходе исследования MVP значительно уменьшал сокращение просвета благодаря улучшению перестройки сосудов, но пробукол не модифицировал увеличение площади стенки после ангиопластики. В сравнении с пациентами, получающими лечение не пробуколом, пациенты, получающие пробукол, демонстрировали уменьшение сокращения просвета на 80% или 0,79 мм² по результатам оценки методом IVUS. В сравнении с группой, получавшей одно только плацебо, уменьшение сокращения просвета пробуколом, получаемым без других средств, составляло 88% или 1,06 мм². Благоприятное действие пробукола на сокращение просвета объясняется значительным улучшением компенсаторного расширения сосудов. Отмечалось увеличение площади EEM на 1,74 мм² с момента непосредственно после ангиопластики до последующего контрольного исследования пациентов, получавших лечение одним пробуколом, по сравнению с увеличением 0,29 мм² у пациентов, получавших плацебо. Это отражает прирост 730% для расширения сосуда пациентов, получавших только пробукол. Пять других клинических исследований, менее масштабных, чем MVP, также показали антирестенозное действие пробукола, при наблюдении методом ангиографии (Circulation 1991; 84:11-299 (реферат), Clin Ther 1993; 15:374-382, Jpn Heart J 1996; 37:327-32, Am Heart J 1996; 132:23-29, J Am Coll Cardiol 1997; 30:855-62). Кроме того, в ходе исследований пробукола на животных была показана более благоприятная реакция артерий после повреждения баллоном (Circulation 1993; 88:628-637, Proc Natl Acad Sci 1992; 89:11312-11316). На животных специально продемонстрировали также другие антиоксиданты как средства улучшения перестройки сосудов после ангиопластики (Arterioscle Thromb Vase Biol 1995; 15:156-165). Таким образом, результаты исследования MVP и упомянутых других исследований обеспечивают прочную поддержку в пользу главного значения окислительных процессов в патофизиологии рестеноза. Кислородные свободные радикалы порождаемые поврежденным эндотелием, активизированные тромбоциты и нейтрофилы в месте ангиопластики (Mayo Clin Proc 1988; 63:381-389) могут индуцировать цепные реакции, которые приводят к дисфункции эндотелия (Nature 1990; 344:160-162) и окислению LDL (N EngI J Med 1989; 320:915-924). Затем макрофаги, активизируемые окисленными LDL и дисфункциональным эндотелием, могут выделять некоторые цитокины и факторы роста, стимулирующие перестройку матрикса и пролиферацию гладкомышечных клеток. Деградация матрикса металлопротеиназами предшествует или сопровождает раннее образование нового внеклеточного матрикса (Circ Res 1994; 75:650-658) после ангиопластики, а также является важным этапом перед миграцией и пролиферацией гладкомышечных клеток (Circ Res 1994; 75:539-545, Biochem J 1992; 288:93-99). Интересно, что недавно показали, что кислородные свободные радикалы могут регулировать перестройку матрикса активизацией металлопротеиназ (J Clin Invest 1996; 98:2572-2579). Те же события, которые ведут к увеличению площади стенки после ангиопластики, т.е. формированию матрикса и пролиферации гладкомышечных клеток, вероятно, участвуют в процессе перестройки сосудов. Сжатие гладкомышечных клеток (Crit Care Med 1988; 16:899-908), вместе со сшивкой коллагеновых волокон (J Am Coll Cardiol 1995; 25:516-520), может ограничивать компенсаторное расширение сосудов в ответ на гиперплазию ткани и может даже приводить к сужению сосуда. И вновь, неферментная сшивка коллагена обычно включает в себя окислительные процессы (FASEB J 1992; 6:2439-2449). Кроме того, хронические, обусловленные потоком изменения размера сосудов могут быть ограничены дисфункцией эндотелия (Science 1986; 231:405-407).

Без связывания какой-либо теорией, мощное, разрывающее цепи антиокисляющее действие пробукола (Am J Cardiol 1986; 57:16H-21) могло предотвращать дисфункцию эндотелия (J Lipid Res 1991; 32:197-204, N EngI J Med 1995; 332:488-493), окисление LDL (J Clin Invest 1986; 77:641-644) и активизацию макрофагов и металлопротеиназ в ходе исследования MVP. Это могло ограничивать активизацию, миграцию, пролиферацию и уплотнение гладкомышечных клеток и деградацию матрикса, и отложение нового коллагена и других волокон. При ограничении, в конечном счете, уплотнения гладкомышечных клеток, образования и сшивки коллагена и дисфункции эндотелия при посредстве его антиокисляющего действия, пробукол может модифицировать перестройку сосудов и обеспечивать возможность большего расширения сосудов. Гипохолестеринемическое действие пробукола является слабым и, само по себе, с малой вероятностью может отвечать за позитивные результаты MVP. Однако специфическое ингибирование пробуколом секреции интерлейкина-1 (Am J Cardiol 1988; 62:77B-81 B) могло уменьшать секрецию металлопротеиназ (Circ Res 1994; 75:181-189) и модифицировать перестройку матрикса.

Аналогично тому, что наблюдали в ходе клинических и ангиографических исследований, мультивитамины не оказывали значимого влияния на конечные результаты IVUS. Не ясно, почему мультивитамины не предотвращали рестеноз, тогда как пробукол предотвращал. Регулирование режима питания и привычки к курению были одинаковыми во всех группах. Пробукол мог быть просто более мощным антиоксидантом, чем комбинация витаминов. В этом отношении, имеет смысл отметить предварительные результаты непрерывного спектрофотометрического контроля диеновых конъюгатов в LDL после введения ионов меди в выделенный липопротеин ex vivo (Free Radic Res Commun 1989; 6:67-75) из пациентов, участвовавших в MVP. На фигуре 90 показана латентная фаза для переокисления LDL для всех четырех проходящих лечение групп в исходном состоянии, через один месяц и семь месяцев после начала лечения. Хотя LDL, захватываемые в артериальную интиму, попадают в очень сложную окружающую среду по сравнению с простой установкой для анализов сопротивления окислению, результаты авторов предполагают, что лечение пробуколом в течение одного месяца обеспечивало значительно более сильную защиту против окисления LDL, чем одни витамины или комбинация пробукола и витаминов. Хотя описанные (Science 1984; 224:569-73) ускоряющие окисление действия высоких доз мультивитаминов не были очевидны ex vivo в группе одних витаминов, это не исключало возможность, что упомянутое действие могло играть роль in vivo. В альтернативном варианте, воздействие пробукола на интерлейкин-1 и на обратный перенос холестерина могло способствовать данному результату.

Сокращение просвета после баллонной ангиопластики, как установлено, обусловлено неадекватной перестройкой сосудов в ответ на гиперплазию ткани. Авторы настоящей заявки показали с помощью IVUS, что пробукол оказывает свое антирестерозное действие на людей путем совершенствования перестройки сосудов после ангиопластики. В описании, действие пробукола по позитивной перестройке сосудов поясняется на примере процедуры баллонной ангипластики. Пробукол, первое фармакологическое активное вещество, обладающее подтвержденной способностью к позитивной перестройке сосудов, или любое другое аналогичное активное вещество, которое будет описано в последующем с данной целью, было бы полезным во многих различных клинических состояниях, связанных с повреждением артериальной стенки. Подобные состояния могут иметь естественное происхождение или быть ятрогенными. В частности, естественные состояния могут включать в себя расстройства, связанные с гипертензией, сосудистые расстройства, оказывающие влияние на коронарные артерии, периферические артерии, артерии головного мозга, легочные артерии, сосудистое снабжение почек и любого другого органа в брюшной полости и т.п. Ятрогенные состояния, при которых мог бы быть полезен пробукол или активное вещество для позитивной перестройки сосудов, могут включать в себя, например, состояния после коронарного вмешательства, т.е. баллонной ангиопластики, направленной или поворотной атерэктомии, лазерной ангиопластики, пострадиационной терапии или коронарного стентирования, или любого другого вмешательства, которое может быть связано с повреждением сосудов, которое приведет к интимальной пролиферации или негативной перестройке сосудов (сужению). Потенциальное полезное воздействие активного вещества для позитивной перестройки сосудов не ограничивалось бы системой коронарных сосудов. Аналогичное повреждение сосуда в почечном, каротидном, позвоночном, брыжеечном, периферическом сосудистом ложе также выигрывало бы от благотворного действия подобного активного вещества. В других состояниях, например, после операции шунтирования, проходная трубка, используемая для шунтирования (вены или артерии) также выигрывала бы от применения активного вещества для перестройки сосудов. Подобное вещество может благотворно влиять на развитие (рост) трансплантата непосредственно после хирургической операции и/или предотвращать его окклюзию из-за интимальной гиперплазии или атеросклеротического процесса. У пациентов с почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе через артериовенозную фистулу, часто наблюдается интимальная пролиферация и прогрессивное заболевание их шунта, который, в конечном счете, будет закупориваться. Активное вещество для перестройки сосудов может быть полезным и увеличивать срок службы шунта. После пересадки органа, повреждение сосуда и интимальная пролиферация, которые могут привести к закупорке сосуда и повреждению трансплантата, представляют собой часто встречающуюся проблему, которую также можно решать путем применения активного вещества для перестройки сосудов. Кроме того, активное вещество для перестройки сосудов может выполнять функции лечения пациентов с таким состоянием, как первичная легочная гипертензия.

Описание настоящего изобретения и его применения, вплоть до данного места, относилось только к сердечно-сосудистой системе. Однако предполагается, что формула изобретения должна охватывать применение подобного активного вещества для любого состояния, в котором структура, окруженная мышечной стенкой, будет получать пользу от перестройки (расширения) ее стенки, в процессе которой создается проходной канал или полость большего размера.

Пробукол или активное вещество со способностью к позитивной перестройке сосудов можно вводить системно или локально. Системное введение можно осуществлять посредством внутривенной/внутриартериальной инъекции (путем инъекции ударной дозы или более длительной перфузии), перорально (любыми формами систем для пероральной доставки), подкожно (инъекцией, закладкой таблетки, медленным высвобождением и т.п.), чрескожно (пластырем, кремом, гелем и т.п.), с кратковременным или долговременным (с медленным высвобождением) профилем доставки. Система для локальной доставки будет содержать любое устройство, предназначенное для локальной доставки пробукола или аналогичного активного вещества (т.е. катетер для локальной доставки, стент с покрытием или пропиткой, устройство для локальной инфузии и т.п.).

Пробукол, один или в комбинации с любым из лекарств и/или активных веществ, описанных в настоящей заявке, можно использовать с любым из устройств, описанных в настоящей заявке.

Диабет является заболеванием, при котором организм не вырабатывает достаточно инсулина (диабет типа 1) или не способен правильно использовать инсулин, который он вырабатывает (диабет типа 2). Инсулин является гормоном, который необходим для превращения сахара, крахмалов и других пищевых продуктов в энергию для нормальной деятельности или функционирования клеток. У здоровых людей инсулин высвобождается или выделяется из бета-клеток островков Лангерганса, расположенных в панкреатической железе, после приема пищи и/или напитка, и сигнализирует тканям организма, чувствительным к инсулину, например, мышцам, чтобы те поглощали глюкозу и, тем самым, снижали уровни глюкозы в крови.

Приблизительно от 5 до 10% населения, которому поставлен диагноз диабета, имеют диабет типа 1. Как кратко описано выше и известно в медицине, диабет типа 1 обусловлен неспособностью организма вырабатывать достаточное или вообще хотя бы какое-то количество инсулина. Поэтому, без достаточного количества инсулина, глюкоза не может попадать в клетки организма, чтобы обеспечивать необходимое метаболическое топливо. Остальные 90-95% населения, которому поставлен диагноз диабета, имеют диабет типа 2. Как кратко описано выше и известно в медицине, диабет типа 2 обусловлен резистентностью к инсулину, сочетающейся с относительным дефицитом инсулина. Резистентность к инсулину является заболеванием, при котором нормальных концентраций инсулина не достаточно для создания нормального отклика мышечных клеток, клеток печени и липоцитов в организме. Резистентность к инсулину в мышечных клетках замедляет усвоение глюкозы, и резистентность к инсулину в клетках печени ослабляет запасание глюкозы, при совместном эффекте, приводящем к повышению уровней глюкозы крови, что имеет следствием различные вредные действия, включая метаболические заболевания. Резистентность к инсулину в липоцитах приводит к гидролизу запасенных триглицеридов, в результате чего повышаются уровни свободных жирных кислот в крови, что, в свою очередь, вызывает другие вредные последствия.

Атерогенная дислипидемия или диабетическая дислипидемия является заболеванием, которое связано с резистентностью к инсулину и характеризуется высокими уровнями триглицеридов, высокими уровнями липопротеинов низкой плотности и низкими уровнями липопротеинов высокой плотности. Известные данные наводят на мысль, что высокие уровни триглицеридов, высокие уровни липопротеинов низкой плотности и низкие уровни липопротеинов высокой плотности способствуют развитию атеросклероза, т.е. накоплению жировых отложений в стенках артерий. По существу, атеросклероз начинается с повреждения внутреннего слоя или эндотелия артерии и продолжается бляшкообразованием, что, в свою очередь, может стимулировать клетки, которые образуют артерию, продуцировать вещества, которые могут приводить к дальнейшему бляшкообразованию. Первоначальное повреждение, по меньшей мере, частично вызывается вышеописанным нарушением липидного баланса. Данный процесс значительно увеличивает толщину эндотелия и может, в конечном счете, развиваться до момента, когда происходит отрыв образованной бляшки. После того, как бляшка отрывается, существует вероятность, что могут сформироваться сгустки крови и заблокировать кровоток по пораженной болезнью артерии. Недостаточным может оказаться кровоток в главный орган, например сердце, что вызывает инфаркт миокарда, или в мозг, что вызывает инсульт.

В клеточной биологии, рецепторы, активируемые пероксисомными пролифераторами, или PPAR составляют группу изоформов ядерных факторов транскрипции, которые тесно связаны с клеточным метаболизмом и клеточной дифференциацией. К настоящему времени идентифицированы три типа PPAR. PPAR-альфа экспрессируется в некоторых тканях, включая печень, почки, сердце, в мышцах и адипозе. PPAR-гамма, хотя и транскрибируется тем же самым геном, существует в трех формах. PPAR-гамма 1 экспрессируется, фактически, во всех тканях, включая сердце, мышцы, толстую кишку, почки, панкреатическую железу и селезенку. PPAR-гамма 2 экспрессируется, в основном, в адипозной ткани. PPAR-гамма 3 экспрессируется в макрофагах, толстой кишке и белой адипозной ткани. PPAR-дельта экспрессируется во множестве различных тканях, включая мозг, адипозу и кожу.

PPAR-гамма является мишенью лекарства класса тиазолидинедионов или TZD, используемых в настоящее время для лечения сахарного диабета и других заболеваний, которые обусловлены или связаны с резистентностью к инсулину. Глитазоны, химический класс тиазолидинедионов, содержащий троглитазон, пиоглитазон и розиглитазон, активируют PPAR-гамма-рецеторы в ткани организма для вызова нескольких метаболических последствий, наиболее известным из которых является повышение инсулиновой чувствительности; однако глитазоны, как оказалось, оказывают также непосредственно противовоспалительное и антипролиферативное действия в ткани сосудов путем активирования PPAR-гамма-рецепторов, находящихся в тканях сосудов, включая эндотелиальные клетки (EC), гладкомышечные клетки (SMC) и клетки воспаления.

Экспериментальные и клинические данные, накопленные за последние десять лет, наводят на мысль, что активаторы рецепторов PPAR-гамма, например, тиазолидинедионы (инсулиновые сенсибилизаторы), могут непосредственно выполнять модуляторную функцию в сосудистой сети, в дополнение к их известным и в настоящее время эффективно используемым метаболическим воздействиям. PPAR-гамма экспрессируются во всех клетках сосудов, как кратко упоминалось выше, в которых их активаторы обладают противовоспалительными и антиатерогенными свойствами, и это наводит на мысль, что лиганды PPAR-гамма могут влиять на критические процессы во всех фазах атеросклероза. Например, тиазолидинедионы могут ингибировать неоинтимальное образование через ингибирование клеточного цикла (G1-S) в SMC сосудов.

Тиазолидинедионы могут ингибировать продуцирование металлопротеазы (MMP), в частности, MMP 9, которая может вызывать эрозию уязвимых бляшек. Тиазолидинедионы могут улучшать сосудистый кровоток. Тиазолидинедионы могут ослаблять воспаление путем ингибирования повышающей регуляции адгезивных молекул (типа ICAM и VCAM). Тиазолидинедионы могут также осуществлять повышающую регуляцию продуцирования оксида азота (eNOS) в эндотелиальной клетке (EC). Оксид азота служит для предотвращения тромбоза и является вазодилататором. Тиазолидинедион может также усиливать продукцию адипонектина липоцитами, что усиливает действия инсулина.

Поэтому, в соответствии с другим примерным вариантом осуществления, тиазолидинедионы можно применять в самостоятельно или в комбинации с, по меньшей мере, одним активным веществом, включая ингибиторы mTOR, для локального лечения сосудистого заболевания. Данный примерный вариант осуществления может быть особенно эффективен при лечении пациентов с сосудистым заболеванием, вызванным или осложненным диабетом типа 2. В настоящее время тиазолидинедионы применяют при лечении диабета типа 2 путем снижения периферической резистентности к инсулину для снижения, тем самым, уровней глюкозы в крови. Упомянутый тип лечения предусматривает системную доставку тиазолидинедионов. Однако если опираться на клинические данные, предполагающие непосредственные модуляторные воздействия или функцию в сосудистой сети, то тиазолидинедионы можно доставлять локально в намного меньших дозах для лечения сосудистого заболевания, включая рестеноз и уязвимую бляшку. При локальном применении низкими дозами можно избежать системных токсичных воздействий тиазолидинедионов, сопряженных с большими и многократными дозами.

В настоящем примерном варианте осуществления имплантируемое медицинское устройство, например, стент, можно использовать для доставки тиазолидинедионов непосредственно в локализованную зону вблизи стента или другого имплантируемого медицинского устройства. В предпочтительном варианте тиазолидинедионы можно доставлять в комбинации с ингибиторами mTOR, например, рапамицинами. Рапамицины, как подробно поясняется в настоящей заявке, можно применять для эффективного лечения рестеноза. Как пояснялось в настоящей заявке, рапамицины можно наносить на стенты или другие имплантируемые медицинские устройства для локальной доставки. Рапамицины можно закреплять на стентах любым числом способов, включая непосредственное нанесение на стенты, заключение в емкости или подмешивание в полимеры с последующим нанесением на стенты. Как также пояснялось в настоящей заявке, рапамицины можно сочетать с, по меньшей мере, одним другим активным веществом, которое с использованием таких же или отличающихся механизмов для обеспечения синергического действия.

Локальная доставка тиазолидинедионов посредством стента или другого имплантируемого медицинского устройства обеспечивает ряд преимуществ по сравнению с системной доставкой. Потенциальную системную токсичность тиазолидинедионов можно исключить прямым локальным введением малых постоянных доз из стента, при одновременном сохранении полезного лечебного воздействия. Кроме того, тиазолидинедионы, как было показано, ингибируют неоинтимальное образование путем ингибирования клеточного цикла в фазе G1-S в сосудистых гладкомышечных клетках и, тем самым, ингибируют продуцирование металлопротеазы (MMP), в частности, MMP 9, которая может вызывать эрозию уязвимых бляшек, улучшают микрососудистый кровоток, ослабляют воспаление путем ингибирования повышающей регуляции адгезивных молекул, осуществляют повышающую регуляцию продукции оксида азота в эндотелиальных клетках и непосредственно усиливают продукцию адипонектина липоцитами, что усиливает действие инсулина. Соответственно, сочетание ингибиторов mTOR с тиазолидинедионами для локальной доставки будет обеспечивать синергический эффект при лечении сосудистого заболевания у пациентов с диабетом типа 2.

В настоящем варианте осуществления механизм доставки двух терапевтических активных веществ должен быть предпочтительно предназначен для высвобождения двух терапевтических активных веществ в течение разных периодов времени. В предпочтительном примерном варианте осуществления значительная часть ингибитора mTOR выполнена с возможностью высвобождения в течение периода времени, который меньше или равен шестидесяти суткам по причинам, изложенным в настоящей заявке. Продолжительность или профиль высвобождения можно контролировать любым числом способов, включая способы, описанные в настоящей заявке, например, концентрацией активного вещества и/или строением полимера, включая применение покрывающих слоев и несовместимых полимеров, как пояснялось в настоящей заявке. В одном примерном варианте осуществления полимерное связующее вещество может быть выполнено с возможностью высвобождения ингибитора mTOR посредством элюирования ингибитора mTOR сквозь полимерный материал, содержащий связующее вещество. В другом альтернативном примерном варианте осуществления можно воспользоваться биологически рассасывающимся полимерным связующим веществом. В данном примерном варианте осуществления ингибитор mTOR высвобождается по мере рассасывания полимерного материала. В еще одном альтернативном примерном варианте осуществления можно применить покрывающий слой, содержащий тот же самый или отличающийся полимерный материал для обеспечения требуемой скорости элюирования.

Так как тиазолидинедионы действуют иначе, чем ингибиторы mTOR, их многочисленные лечебные воздействия можно лучше всего использовать разработкой оптимальных продолжительности высвобождения и скорости высвобождения в сосудистой ткани. Например, в предпочтительном варианте для тиазолидинедионов можно назначить другую скорость высвобождения, чем скорость высвобождения ингибитора mTOR. В связи с тем, что тиазолидинедионы действуют через модулирование как клеточных функций, так и клеточного метаболизма, тиазолидинедионы будут полезны для лечения как острой, так и хронической фаз сосудистого заболевания. Соответственно, продолжительность высвобождения и скорость высвобождения тиазолидинедионов должны обеспечивать период высвобождения более чем шестьдесят суток и, предпочтительнее, более чем девяносто суток, и, даже еще более предпочтительно, более чем сто восемьдесят суток. В предпочтительном варианте, на устройстве как можно дольше остается значительное количество тиазолидинедионов для лечения хронической фазы, а также острой фазы сосудистого заболевания. Данную скорость высвобождения снова можно обеспечить любым числом способов, включая концентрацию лекарства и строение полимерного материала. Например, тиазолидинедионы и ингибитор mTOR можно инкорпорировать в разные слои одного и того же полимерного материала или в разные полимеры, которые послойно нанесены один на другой. В еще одном альтернативном варианте осуществления на устройстве можно закрепить, по меньшей мере, одно дополнительное терапевтическое активное вещество в качестве дополнительного барьера элюированию лекарства. Например, можно применить гепарин или другое антитромботическое активное вещество в качестве регулирующего механизма или из-за его терапевтического действия. Для создания высвобождающей структуры, которая обеспечит требуемые профили высвобождения, можно применить различные полимеры и активные вещества, описанные в настоящей заявке. В еще одном альтернативном варианте осуществления, для обеспечения требуемой скорости элюирования можно применить покрытие, содержащее одинаковые или разные полимерные материалы. В альтернативном варианте, чтобы обеспечить средство для регулирования скорости элюирования посредством создания химического и физического барьеров, подробно описанных в настоящей заявке, можно применить несовместимые полимеры.

На фигурах 91-98 изображены некоторые основные примерные конструкции для доставки. Например, на фигуре 91 показаны ингибитор mTOR 9402 и тиазолидинедион 9404, подмешанные в один и тот же полимерный материал в одном слое 9406 и закрепленные на стенте 9400 или другом медицинском устройстве с помощью способов и материалов, описанных в настоящей заявке. На фигуре 92 показаны ингибитор mTOR 9502 и тиазолидинедион 9504 в одном и том же полимерном материале, но в разных слоях 9506 и 9508, и закрепленные на стенте 9500 или другом медицинском устройстве с помощью способов и материалов, описанных в настоящей заявке. В данном примерном варианте осуществления тиазолидинедион 9504 находится во внутреннем слое 9508, который находится под внешним слоем 9506, содержащем ингибитор mTOR 9502, чтобы, в принципе, способствовать регулированию скорости элюирования тиазолидинедиона 9504. На фигуре 93 показаны ингибитор mTOR 9602 и тиазолидинедион 9604 в разных слоях 9606 и 9608, при этом каждый слой содержит отличающийся полимерный материал и присоединен к стенту 9600 или другому медицинскому устройству с помощью способов и материалов, описанных в настоящей заявке. И вновь, слой 9606, содержащий ингибитор mTOR, является внешним слоем, что, в принципе, способствует регулированию скорости элюирования тиазолидинедиона 9604 из внутреннего слоя 9608. На фигуре 94 показаны ингибитор mTOR 9702 и тиазолидинедион 9704, находящиеся в одном и том же полимерном материале, но в разных слоях 9706 и 9708, покрытых с покрывающим слоем 9710 из, по меньшей мере, одного дополнительного активного вещества или другого полимерного материала, и присоединенных к стенту 9700 или другому медицинскому устройству с помощью способов и материалов, описанных в настоящей заявке. Покрывающий слой 9710 может выполнять любое число функций, включая регулирование элюирования, защиту лекарства, повышение характеристик доставки и/или лечебных характеристик. Покрывающий слой 9710 может содержать любой биосовместимый материал или терапевтическое активное вещество. На фигуре 95 показаны ингибитор mTOR 9802 и тиазолидинедион 9804 в разных слоях 9806 и 9808, содержащих разные полимеры, с покрывающим слоем 9810 из, по меньшей мере, одного дополнительного активного вещества или другого полимерного материала и присоединенных к стенту 9800 или другому медицинскому устройству с помощью способов и материалов, описанных в настоящей заявке. Важно отметить, что фигуры являются всего лишь примерными изображениями многочисленных возможных конфигураций.

Конструкция имплантируемого медицинского устройства с покрытием, которое элюирует терапевтическое лекарство, активное вещество и/или соединение, требует согласования ряда конструктивных параметров. Например, нанесения покрытия на имплантируемое медицинское устройство изменяет профиль устройства, что, в свою очередь, может сказаться на доставке устройства. В частности, нанесение покрытия на стент увеличивает диаметр стента, что, в свою очередь, может затруднить доставку. Соответственно, возможно, предпочтительно было бы минимизировать толщину покрытия, при одновременном повышении концентрации терапевтического лекарства, активного вещества и/или соединения. Повышение концентрации терапевтического лекарства, активного вещества и/или соединения может повысить скорость его элюирования в окружающую ткань или кровоток. Повышение скорости элюирования может, в свою очередь, привести к преждевременному истощению лекарства, активного вещества и/или соединения. Соответственно, при применении различных конструкций, предложенных в настоящей заявке, можно добиться упомянутого согласования, приводящего, в результате, к надлежащему профилю высвобождения терапевтического средства. Вышеупомянутые принципы применимы также к конструкции медицинского устройства, которое элюирует несколько лекарств, включая комбинацию соединения тиазолидинедиона и ингибитора mTOR. Кроме того, существует еще много факторов, которые следует учитывать при конструировании устройства с подобной комбинацией лекарств, например, возможные взаимодействия между лекарствами, стабильность лекарства в устройстве и т.п.

Применение конкретных полимеров зависит от конкретного материала, к которому их присоединяют. Кроме того, конкретное лекарство, активное вещество и/или соединение также могут повлиять на выбор полимера(ов).

В настоящей заявке подробно описана применяемая концентрация ингибитора mTOR, а именно, сиролимуса. Обычно, в случае стандартного стента длиной 18 мм, содержание сиролимуса находится в диапазоне от приблизительно 50 до приблизительно 150 мкг. Количественное содержание тиазолидинедиона на стандартном стенте длиной 18 мм должно быть в диапазоне от 50 мкг до приблизительно 1 мг. В зависимости от количества факторов, включающих в себя общий размер устройства и приспособленность устройства к доставке, допустимо использование еще больших количеств. Кроме того, еще большие количества можно доставлять локально другими средствами, например, перфузионными катетерами, как поясняется в настоящей заявке.

Стент может содержать любую подходящую каркасную конструкцию, включая расширяемые баллонами стенты, изготовленные из нержавеющей стали или других металлических сплавов, например, кобальтохромовых сплавов, и/или саморасширяющиеся стенты, изготовленные из нитинола или других металлических сплавов с памятью формы. В альтернативном варианте стент может быть изготовлен из биоразлагаемого магния или металлического сплава на основе железа. В альтернативном варианте стент может быть изготовлен из неметаллических материалов, например, керамики и/или полимеров, которые могут быть биоразлагаемыми. Биоразлагаемый стент будет служить в качестве временного каркаса и, в конечном счете, будет растворяться в течение периода времени в пределах от нескольких суток или недель до нескольких месяцев или лет. Стент будут устанавливать на катетер для доставки, и доставлять чрескожно по просвету кровеносного сосуда к месту поражения. Кроме того, в конструкции стента может быть множество сквозных отверстий, в которые можно закладывать, по меньшей мере, одно терапевтически активное вещество или их комбинацию. Соответственно, ниже приведено описание примерного варианта осуществления подобного стента.

На фигуре 96 представлено расширяемое медицинское устройство, содержащее множество отверстий, содержащих лекарственное активное вещество для доставки в ткань посредством расширяемого медицинского устройства. Расширяемое медицинское устройство 9900, показанное на фигуре 96, вырезано из трубчатого материала для формирования цилиндрического расширяемого устройства. Расширяемое медицинское устройство 9900 содержит множество цилиндрических секций 9902, соединенных между собой множеством соединительных элементов 9904. Соединительные элементы 9904 позволяют поддерживающему ткань устройству изгибаться по оси, при прохождении по извилистому пути в сосудистой сети к месту развертывания, и позволяют устройству изгибаться по оси, когда требуется соответствие кривизне просвета, который необходимо поддерживать. Каждая из цилиндрических трубок 9902 сформирована сетью удлиненных распорок 9908, которые соединены между собой пластичными стержнями 9910 и окружными распорками 9912. Во время расширения медицинского устройства 9900 пластичные стержни 9910 деформируются, а распорки 9908 не деформируются. Дополнительные сведения об одном примере расширяемого медицинского устройства приведены в патенте US № 6241762, который целиком включен в настоящую заявку путем ссылки.

Как показано на фигуре 96, удлиненные распорки 9908 и окружные распорки 9912 содержат отверстия 9914, некоторые из которых содержат лекарственное активное вещество для доставки в просвет, в который имплантируют расширяемое медицинское устройство. Кроме того, другие участки устройства 9900, например, соединительные элементы 9904, могут содержать отверстия, как описано ниже со ссылкой на фигуру 103. В предпочтительном варианте, отверстия 9914 обеспечены в недеформирующихся участках устройства 9900, например, распорках 9908, чтобы отверстия были недеформирующимися, и целебное активное вещество доставлялось без риска дробления, вытеснения или иного повреждения во время расширения устройства. Дополнительное описание одного примера способа, с использованием которого целебное активное вещество можно закладывать в отверстия 9914, описан в заявке на патент US № 09/948987, поданной 7 сентября 2001 г., которая целиком включена в настоящую заявку путем ссылки.

Наглядные примерные варианты осуществления настоящего изобретения можно дополнительно усовершенствовать на основе расчета методом конечных элементов и другими методами, чтобы оптимизировать размещение конечных элементов в отверстиях 9914. В принципе, форму и расположение отверстий 9914 можно модифицировать для максимального увеличения объема пустот, при сохранении относительно высокой прочности и жесткости распорок в сравнении с пластичными стержнями 9910. В соответствии с одним предпочтительным примерным вариантом осуществления настоящего изобретения, отверстия имеют площадь, по меньшей мере, 5×10^-6 квадратных дюймов и, предпочтительно, по меньшей мере, 7×10^-6 квадратных дюймов. Обычно, отверстия наполнены целебным активным веществом на от приблизительно 50% до приблизительно 95%.

В различных примерных вариантах осуществления настоящего изобретения, описанных в настоящей заявке, обеспечивают разные целебные активные вещества в разных отверстиях расширяемого устройства или целебное активное вещество в некоторых отверстиях, при его отсутствии в других отверстиях. Конкретное строение расширяемого медицинского устройства может изменяться без отклонения от существа изобретения. Поскольку каждое отверстие заполняется независимо, то в каждое отверстие можно закладывать особые химические композиции и фармакокинетические свойства.

Один из примеров применения разных целебных активных веществ в разных отверстиях в расширяемом медицинском устройстве или целебных активных веществ в некоторых отверстиях, при их отсутствии в других отверстиях, является решение проблемы краевого рестеноза. Как поясняется выше, при использовании стентов с покрытиями последнего поколения могут возникать проблемы краевого рестеноза или рестеноза, возникающего непосредственно за краями стента и прогрессирующего вокруг стента и во внутреннее пространство просвета.

Случаи появления краевого рестеноза со стентами для доставки лекарств первого поколения в настоящее время изучены недостаточно. Возможно, область поражения ткани вследствие ангиопластики и/или имплантации стента продолжается за зону диффузии целебного активного вещества современного поколения, например, паклитакселя и рапамицина, которое обычно интенсивно распределяется в ткани. Аналогичное явление наблюдалось в лучевой терапии, при которой слабые дозы облучения на краях стента оказывались раздражающими в присутствии поражения. В данном случае, проблему решало облучение по длине, увеличенной до тех пор, пока не облучается непораженная ткань. В случае стентов для доставки лекарств, размещение более высоких доз или более высоких концентраций целебных активных веществ вдоль краев стента, размещение на краях стента отличающихся активных веществ, которые быстрее диффундируют сквозь ткань, или размещение отличающихся целебных активных веществ или комбинаций целебных активных веществ на краях устройства может способствовать избавлению от проблемы краевого рестеноза.

На фигуре 96 показано расширяемое медицинское устройство 9900 с «активными концами», или с целебным активным веществом, обеспеченным в отверстиях 9914 на концах устройства, для лечения и уменьшения эффекта краевого рестеноза. Остальные отверстия 30 в центральной части устройства могут быть пустыми (как показано) или могут содержать целебное активное вещество в меньшей концентрации.

Другие механизма краевого рестеноза могут быть обусловлены цитотоксичностью конкретных лекарств или комбинаций лекарств. Данные механизмы могут вовлекать физическое или механическое сжатие ткани, аналогичное тому, которое наблюдается при образовании эпидермальной рубцовой ткани, и стент может предотвращать реакцию сжатия в пределах его собственных границ, но не за его краями. Кроме того, механизм упомянутой последней формы рестеноза можно связать с поздним проявлением длительной или локальной доставки лекарства в артериальную стенку, которое дает о себе знать даже после того, как само лекарство больше не присутствует в стенке. То есть, рестеноз может быть реакцией на форму токсичного поражения, связанного с лекарством и/или носителем лекарства. В данной ситуации, возможно, было бы полезно исключить некоторые активные вещества с краев устройства.

На фигуре 97 показан альтернативный примерный вариант осуществления расширяемого медицинского устройства 10200, содержащего множество отверстий 10230, из которых отверстия 10230b на центральном участке устройства наполнены целебным активным веществом, и отверстия 10230a на краях устройства остаются пустыми. Устройство, показанное на фигуре 97, называется устройством с «неактивными концами».

В дополнение к применению для уменьшения эффекта краевого рестеноза, расширяемое медицинское устройство 10200, показанное на фигуре 97, можно применять в связи с расширяемым медицинским устройством 9900, показанным на фигуре 96 или другим доставляющим лекарство стентом, когда первоначальную процедуру стентирования необходимо дополнить дополнительным стентом. Например, в некоторых случаях устройство 9900, показанное на фигуре 96, с «активными концами» или устройство с равномерным распределением лекарства может быть имплантировано неправильно. Если врач определяет, что устройство не охватывает достаточный участок просвета, то можно ввести дополнительное устройство у одного конца существующего устройства, с небольшим перекрытием существующего устройства. Когда дополнительное устройство имплантировано, устройство 10200, показанное на фигуре 97, применят так, что «неактивные концы» медицинского устройства 10200 не допускают удвоения дозы целебного активного вещества на перекрывающихся участках устройств 9900, 10200.

На фигуре 98 показан дополнительный альтернативный примерный вариант осуществления изобретения, в котором разные целебные активные вещества находятся в разных отверстия расширяемого медицинского устройства 11300. Первое целебное активное вещество обеспечено в отверстиях 11330a на концах устройства, и второе целебное активное вещество обеспечено в отверстиях 11330b на центральном участке устройства. Целебное активное вещество может содержать разные лекарства, одинаковые лекарства в разных концентрациях или разные варианты одного и того же лекарства. Примерный вариант осуществления, показанный на фигуре 98, можно применять для обеспечения расширяемого медицинского устройства 11300 либо с «активными концами», либо с «неактивными концами».

В предпочтительном варианте, каждый концевой участок устройства 11300, который содержит отверстия 11330a, содержащие первое целебное активное вещество, продолжается на расстояние, по меньшей мере, одного отверстия и до приблизительно 15 отверстий от края. Этому соответствует расстояние от приблизительно 0,005 до приблизительно 0,1 дюймов от края нерасширенного устройства. Расстояние от края устройства 11300, который содержит первое целебное активное вещество, является, предпочтительно, приблизительно одной секцией, причем, секция ограничена между соединительными элементами.

Разные целебные активные вещества, содержащие разные лекарства, могут находиться в разных отверстиях в стенте. Это дает возможность доставлять, по меньшей мере, два целебных активных вещества из одного стента в соответствии с требуемой схемой доставки. В альтернативном варианте, в разных отверстиях могут находиться разные целебные активные вещества, содержащие одно и то же лекарство в разных концентрациях. Это позволяет лекарству равномерно распределяться в ткани, при неоднородной конструкции устройства.

По меньшей мере, два разных целебных активных вещества, обеспеченных в устройствах, описанных в настоящей заявке, могут содержать (1) разные лекарства; (2) одно и то же лекарство в разных концентрациях; (3) одно и то же лекарство с разными кинетиками высвобождения, например, с разными скоростями разрушения матрицы; или (4) разные формы одного и того же лекарства. Примеры разных целебных активных веществ, составленных с содержанием одного лекарства, но с разными кинетиками высвобождения, могут использовать разные носители для обеспечения разных по форме профилей элюирования. Некоторые примеры разных форм одного и того же лекарства содержат формы лекарства, обладающие различными гидрофильностью или липофильностью.

В одном примере устройства 11300, показанного на фигуре 98, отверстия 11330a на концах устройства заполнены первым целебным активным веществом, содержащим лекарство с высокой липофильностью, тогда как отверстия 11330b на центральном участке устройства заполнены вторым целебным активным веществом, содержащим лекарство с низкой липофильностью. Первое высоколипофильное целебное активное вещество на «активных концах» будет быстрее диффундировать в окружающие ткани, с уменьшением эффекта краевого рестеноза.

Устройство 11300 может содержать резкую линию перехода, на которой происходит изменение целебного активного вещества от первого активного вещества на второе активное вещество. Например, все отверстия на расстоянии не более 0,05 дюймов от конца устройства могут содержать первое активное вещество, тогда как остальные отверстия содержат второе активное вещество. В альтернативном варианте устройство может быть с плавным переходом от первого активного вещества ко второму активному веществу. Например, концентрация лекарства в отверстиях может постепенно повышаться (или снижаться) к концам устройства. В другом примере количество первого лекарства в отверстиях увеличивается, тогда как количество второго лекарства в отверстиях уменьшается, при перемещении к концам устройства.

На фигуре 99 показан дополнительный альтернативный примерный вариант осуществления расширяемого медицинского устройства 12400, в котором разные целебные активные вещества находятся в разных отверстиях 12430a, 12430b в устройстве с чередованием или в разброс. При таком методе, несколько целебных активных веществ могут доставляться в ткань по всей зоне или всему участку зоны, поддерживаемой устройством. Данный примерный вариант осуществления будет полезен для доставки нескольких целебных активных веществ, когда сочетание нескольких активных веществ в одной композиции для закладки в устройства оказывается невозможным из-за проблем взаимодействия между целебными активными веществами или их стабильности.

В дополнение к применению разных целебных активных веществ в разных отверстиях для обеспечения разных концентраций лекарства в разных определенных зонах ткани, можно применить заправку разных целебных активных веществ в разные отверстия для обеспечения более равномерного пространственного распределения целебного активного вещества, доставляемого в случаях, когда расширяемое медицинское устройство содержит неравномерно распределенные отверстия в расширенной конфигурации.

Применение разных лекарств в разных отверстиях методом вразброс или с чередованием позволяет доставлять два разных лекарства, которые невозможно доставлять, при сочетании в одной и той же композиции полимерной/лекарственной матрицы. Например, сами лекарства могут взаимодействовать нежелательным образом. В альтернативном случае, два лекарства могут быть несовместимыми в одних и тех же полимерах для формирования матрицы или с одними и теми же растворителями для доставки полимерной/лекарственной матрицы в отверстия.

Кроме того, примерный вариант осуществления, показанный на фигуре 99, содержащий разные лекарства в разных отверстиях по схеме вразброс, обеспечивает возможность доставки разных лекарств с очень разными требуемыми кинетиками высвобождения лекарств из одного и того же медицинского устройства или стента и возможность оптимизации кинетики высвобождения, в зависимости от механизма действия и свойств отдельных активных веществ. Например, водорастворимость активного вещества сильно влияет на высвобождение активного вещества из полимера или другой матрицы. Соединение с высокой растворимость в воде будет, в общем, доставляться очень быстро из полимерной матрицы, тогда как липофильное активное вещество будет доставляться в течение более продолжительного времени из той же самой матрицы. Следовательно, если гидрофильное активное вещество и липофильное активное вещество должны доставляться как двойная лекарственная комбинация из медицинского устройства, то обеспечение требуемого профиля высвобождения для двух данных активных веществ, доставляемых из одной и той же полимерной матрицы, является сложной задачей.

Система, показанная на фигуре 99, позволяет легко доставлять гидрофильное и липофильное лекарства из одного и того же стента. Кроме того, система, показанная на фиг. 99, позволяет доставлять два активных вещества с двумя разными кинетиками высвобождения и/или периодами введения. Для каждого из двух лекарств, первоначальное высвобождение в первые двадцать четыре часа, скорость высвобождение после первых двадцати четырех часов, полный период введения и любые другие характеристики высвобождения можно контролировать независимо. Например, скорость высвобождения для первого целебного активного вещества можно настроить на такую доставку, чтобы, по меньшей мере, 40% (предпочтительно, по меньшей мере, 50%) лекарства доставлялось в первые двадцать четыре часа, и для второго целебного активного вещества можно настроить на такую доставку, чтобы меньше чем 20% (предпочтительно, меньше чем 10%) лекарства доставлялось в первые двадцать четыре часа. Период введения первого целебного активного вещества может составлять, самое большее, около трех недель (предпочтительно не более двух недель), и период введения второго целебного активного вещества может составлять, самое малое, около четырех недель.

Рестеноз или рецидив окклюзии после операции включает в себя сочетание или последовательность биологических процессов. Данные процессы включают в себя активацию тромбоцитов и макрофагов. Цитокины и другие факторы вносят свой вклад в пролиферацию гладкомышечных клеток, и повышающая регуляция генов и металлопротеиназ приводит к размножению клеток, перестройке внеклеточного матрикса и миграции гладкомышечных клеток. Фармакотерапия, которая нацелена на множество данных процессов с помощью комбинации лекарств, может быть самой успешной терапией против рестеноза. Настоящее изобретение предлагает средство для обеспечения подобной успешной комбинированной фармакотерапии.

Нижеописанные примеры иллюстрируют некоторые из комбинированных лекарственных систем, которые извлекают пользу из возможности высвобождения разных лекарств из разных лунок или отверстий. Одним примером полезной системы для доставки двух лекарств из отверстий, расположенных вразброс или с чередованием, является доставка противовоспалительного активного вещества или иммунодепрессивного активного вещества в комбинации с антипролиферативным активным веществом или антимиграционным активным веществом. Для прицельного воздействия на несколько биологических процессов, участвующих в рестенозе можно применять также другие комбинации данных активных веществ. Противовоспалительное активное вещество ослабляет первоначальную воспалительную реакцию сосуда на ангиопластику и стентирование и доставляется сначала с высокой скоростью и затем доставляется замедленно в течение периода времени около двух недель, для согласования с пиком развития макрофагов, которые стимулируют воспалительную реакцию. Антипролиферативное активное вещество доставляется со сравнительно равномерной скоростью в течение более продолжительного периода времени для уменьшения миграции и пролиферации гладкомышечных клеток.

В дополнение к примерам, которые приведены ниже, в нижеприведенной таблице проиллюстрированы некоторые из полезных вариантов двухлекарственной комбинированной фармакотерапии, которые можно обеспечить путем закладки лекарств в разные отверстия в медицинском устройстве.

  PTX 2-Cda Эпотилон D Иматинибмезират Гливек Аналог рапами-цина Пимекро-лимус PKC-412 Дексамета-зон Фарглита-зар Инсулин Комплекс VIP ApoA-I Milano PTX 2-Cda x   x   x x x   x x x Эпотилон D   x x x x x   s       Иматинибмезират Гливек     x     x x   x x x Аналог рапамицина           x x   x x x Пимекролимус           x x   x x x PKC-412             x   x x x Дексаметазон                   x x Фарглитазар                   x x Инсулин                   x   Комплекс VIP                     x ApoA-I Milano                      

Закладка лекарств в разные отверстия позволяет регулировать кинетику высвобождения соответственно конкретному активному веществу, независимо от гидрофобности или липофобности лекарства. Примеры некоторых схем размещения для доставки липофильного лекарства с, по существу, постоянной или линейной скоростью высвобождения описаны в документе WO 04/110302, опубликованном 23 декабря 2004 г., который целиком включен в настоящую заявку путем ссылки. Примеры некоторых из схем размещения для доставки гидрофильного лекарства описаны в документе WO 04/043510, опубликованном 27 мая 2004 г., который целиком включен в настоящую заявку путем ссылки. Вышеперечисленные гидрофильные лекарства включают в себя CdA, Гливек, комплекс VIP, инсулин и ApoA-I MILANO. Вышеперечисленные липофильные лекарства включают в себя паклитаксел, эпотилон D, рапамицин, пимекролимус, PKC-412 и дексаметазон. Фарглитазар (faglitazar) является частично липофильным и частично гидрофильным.

В дополнение к доставке нескольких лекарств для прицельного воздействия на разные биологические процессы, участвующие в рестенозе, настоящее изобретение позволяет доставлять два разных лекарства из одного и того же стента для лечения разных заболеваний. Например, стент может доставлять антипролиферативное лекарство, например, паклитаксел или лимус, из одного набора отверстий для лечения рестеноза, с одновременной доставкой стабилизирующего миокард лекарства, например, инсулина, из других отверстий для лечения острого инфаркта миокарда.

Во многих известных расширяемых устройствах и для устройств, показанных на фигуре 100, охват устройства 13500 больше на цилиндрических трубчатых участках 13512 устройства, чем около соединительных элементов 13514. Охват определяется как отношение площади поверхности устройства к площади просвета, в котором развернуто устройство. Когда устройство с изменяющимся охватом применяют для доставки целебного активного вещества, содержащегося в отверстиях в устройстве, концентрация целебного активного вещества, доставляемая в ткань вблизи цилиндрических трубчатых участков 13512, выше, чем концентрация целебного активного вещества, доставляемая в ткань вблизи соединительных элементов 13514. Для учета такого продольного изменения в конструкции устройства и других изменений охвата устройством, которые приводят к неравномерным доставляемым концентрациям целебного активного вещества, можно изменять концентрацию целебного активного вещества в отверстиях на участках устройства для обеспечения более равномерного распределения целебного активного вещества по всей ткани. В случае примерного варианта осуществления, показанного на фигуре 100, отверстия 13530a в трубчатых участках 13512 содержат целебное активное вещество с меньшей концентрацией лекарства, чем отверстия 13530b в соединительных элементах 13514. Равномерность доставки вещества можно обеспечить множеством методов, включая изменение концентрации лекарства, диаметра или формы отверстия, количества вещества в отверстии (т.е. процентного коэффициента заполнения отверстия), материала матрицы или формы лекарства.

Другим примером применения для использования разных целебных активных веществ в разных отверстиях является расширяемое медицинское устройство 14600, показанное на фигуре 101, выполненное с возможностью применения в бифуркации в сосуде. Бифуркационные устройства содержат боковое отверстие 14610, которое расположено, чтобы обеспечивать возможность протекания крови через боковую ветвь сосуда. Один пример бифуркационного устройства описан в патенте US № 6293967, который целиком включен в настоящую заявку путем ссылки. Бифуркационное устройство 14600 содержит особенность в виде бокового отверстия 14610, прерывающего регулярную структуру стержней, которые формируют остальную часть устройства. Поскольку зона вокруг бифуркации является особенно проблематичной зоной с точки зрения рестеноза, то, в отверстиях 14830a в зоне, окружающей боковое отверстие 14610 устройства 14600, можно увеличить концентрацию антипролиферативного лекарства, чтобы доставлять повышенные концентрации лекарства, при необходимости. Остальные отверстия 14630b в зоне, удаленной от бокового отверстия, содержат целебное активное вещество с меньшей концентрацией антипролиферативного лекарства. Повышенная концентрация антипролиферативного лекарства, доставляемая в область, окружающую бифуркационное отверстие, может быть обеспечена другим целебным активным веществом, содержащим другое лекарство, или другим целебным активным веществом, содержащим более высокую концентрацию того же лекарства.

В дополнение к доставке разных целебных активных веществ к муральной или аблюминальной стороне расширяемого медицинского устройства для лечения стенки сосуда, целебные активные вещества могут доставляться к люминальной стороне расширяемого медицинского устройства для предотвращения или ослабления тромбоза. Лекарства, которые доставляются в кровоток или контактируют с кровотоком с люминальной стороны устройства, могут располагаться на проксимальном конце устройства или дистальном конце устройства.

Способы закладки различных целебных активных веществ в разные отверстия в расширяемом медицинском устройстве могут включать в себя известные методы, например, окунание и нанесения покрытия, а также известные микроструйные пьезоэлектрические методы. Микроинъекторные устройства могут работать с компьютерным управлением для подачи точных количеств, по меньшей мере, двух жидких целебных активных веществ в точные позиции на расширяемом медицинском устройстве известным методом. Например, струйное устройство для двух активных веществ может подавать два активных вещества в отверстия одновременно или последовательно. Когда целебные активные вещества закладываются в сквозные отверстия в расширяемом медицинском устройстве, люминальную сторону сквозных отверстий можно перекрывать во время закладки упругой оправкой, позволяющей подавать целебные активные вещества в жидкой форме, например, с растворителем. Целебные активные вещества можно также закладывать ручными впрыскивающими устройствами.

ПРИМЕР 8

На фигуре 102 изображен двухлекарственный стент 15700, содержащий противовоспалительное активное вещество и антипролиферативное лекарственное вещество, доставляемые из разных отверстий в стенте для обеспечения независимых кинетик высвобождения двух лекарств, которые специально запрограммированы соответственно биологическим процессам рестеноза. В соответствии с данным примером, двухлекарственный стент содержит противовоспалительное активное вещество пимекролимус в первом наборе отверстий 15710 в комбинации с антипролиферативным активным веществом паклитаксел во втором наборе отверстий 15720. Каждое активное вещество обеспечено в материале матрицы внутри отверстий стента по специальной схеме закладки, предназначенной для обеспечения кинетики высвобождения, показанной на фигуре 103. Каждое из лекарств доставляется, в основном, в муральную область для лечения рестеноза.

Как показано на фигуре 102, пимекролимус обеспечен в стенте для направленной доставки к муральной стороне стента с использованием барьера 15712 на люминальной стороне отверстия. Барьер 15712 сформирован биологически рассасывающимся полимером. Пимекролимус заправляют в отверстия таким образом, чтобы создать кинетику высвобождения, имеющую две фазы. Первая фаза высвобождения пимекролимуса обеспечивается муральной областью 15716 матрицы, которая характеризуется быстровысвобождающимся составом, содержащим пимекролимус и биологически рассасывающийся полимер (PLGA) с высокой процентной концентрацией лекарства, например, приблизительно 90% лекарства на приблизительно 10% полимера. Вторая фаза высвобождения обеспечивается центральной областью 15714 матрицы с пимекролимусом и биологически рассасывающимся полимером (PLGA) в соотношении приблизительно 50% лекарства на 50% полимера. Как можно видеть на графике, показанном на фигуре 103, в первой фазе высвобождения пимекролимуса доставляются приблизительно 50% заправленного лекарства за приблизительно первые двадцать четыре часа. Во второй фазе высвобождения доставляются остальные 50% в течение приблизительно двух недель. Данное высвобождение запрограммировано, в частности, так, чтобы соответствовать развитию воспалительного процесса после ангиоплатики и стентирования. В дополнение, или в качестве альтернативы изменению концентрации лекарства между двумя областями для обеспечения двухфазного высвобождения, чтобы обеспечивать две разные скорости высвобождения, можно применять разные полимеры или разные соотношения сомономеров одного и того же полимера в разных областях для двух лекарств.

Паклитаксел заправлен в отверстия 15720 таким образом, чтобы создать кинетику высвобождения, обеспечивающую, по существу, линейное высвобождение после приблизительно двадцати четырех часов, как показано на фигуре 103. Отверстия 15720 под паклитаксел заправлены в трех областях, включая базовую область 15722, главным образом, полимерную, с минимальным содержанием лекарства, на люминальной стороне отверстия, центральную область 15724 с паклитакселем и полимером (PLGA), в которой обеспечено градиентное изменение концентрации, и покрывающую область 15726, содержащую, главным образом, полимер, который регулирует высвобождение паклитакселя. Паклитаксел высвобождается с начальным высвобождением в первые сутки приблизительно 15% от суммарной заправки лекарства и последующим, по существу, линейным высвобождением в течение приблизительно от двадцати до девяноста суток. Дополнительные примеры схем размещения паклитакселя в лунках с градиентным изменением концентрации описано в вышеупомянутом документе WO 04/110302.

На фигуре 102 лекарственная, барьерная и покрывающая области показаны в виде отдельных областей внутри отверстий для облегчения пояснения. Следует понимать, что данные области не имеют четких границ и сформированы смешением в разных зонах. Таким образом, хотя барьерные слои представлены, главным образом, полимером без лекарства, в зависимости от применяемых технологий изготовления, некоторые небольшие количества лекарства последующей области могут быть инкорпорированы в барьерную область.

Количество доставляемых лекарств изменяется в зависимости от размера стента. Для стента с размерами 3 мм × 6 мм, количество пимекролимуса составляет от приблизительно пятидесяти до приблизительно 300 мкг, предпочтительно от приблизительно 100 до приблизительно 250 мкг. Количество паклитакселя, доставляемое из такого стента, составляет от приблизительно 5 до приблизительно 50 мкг, предпочтительно от приблизительно 10 до приблизительно 30 мкг. В одном примере доставляются приблизительно 200 мкг пимекролимуса и приблизительно 200 мкг паклитакселя. Лекарства могут находиться в чередующихся отверстиях стента. Однако, ввиду большого различия между подлежащими доставке дозами двух лекарств, возможно, было бы желательно помещать паклитаксел в каждое третье из четырех отвестий в стенте. В альтернативном варианте отверстия для лекарства, подлежащего доставки малыми дозами, (паклитакселя) можно делать меньше, чем отверстия для лекарства, подлежащего доставке крупными дозами.

Закладки полимера/лекарства формируют методами пьезоэлектрического нагнетания с компьютерным управлением, описанными в документе WO 04/026182, опубликованном 1 апреля 2004 г., который целиком включен в настоящую заявку путем ссылки. Закладки первого активного вещества можно формировать первыми, с последующим формированием закладок второго активного вещества, с использованием пьезоэлектрического струйного насоса. В альтернативном варианте, система, описанная в документе WO 04/02182, можно снабдить сдвоенными пьезоэлектрическими дозаторами для одновременного распределения двух активных веществ.

ПРИМЕР 9

В соответствии с данным примером, двухлекарственный стент содержит вещество Гливек (Gleevec) в первом наборе отверстий 15710 в комбинации с антипролиферативным активным веществом паклитаксел во втором наборе отверстий 15720. Каждое активное вещество обеспечено в материале матрицы внутри отверстий стента по специальной схеме закладки, предназначенной для обеспечения кинетики высвобождения, показанной на фигуре 103.

Вещество Гливек доставляется по схеме двухфазного высвобождения, включая ускоренное первоначальное высвобождение за первые сутки и затем медленное высвобождение в течение одной-двух недель. В первой фазе высвобождения вещества Гливек доставляются приблизительно 50% заправленного лекарства за приблизительно первые двадцать четыре часа. Во второй фазе высвобождения доставляются остальные 50% в течение приблизительно одной-двух недель. Паклитаксел заправляют в отверстия 15720 таким образом, чтобы создать кинетику высвобождения, обеспечивающую, по существу, линейное высвобождение после первых приблизительно двадцати четырех часов, как показано на фигуре 103 и поясняется выше в примере 8.

Количество доставляемых лекарств изменяется в зависимости от размера стента. Для стента с размерами 3 мм × 6 мм, количество вещества Гливек составляет от приблизительно 200 до приблизительно 500 мкг, предпочтительно от приблизительно 300 до приблизительно 400 мкг. Количество паклитакселя, доставляемое из такого стента, составляет от приблизительно 5 до приблизительно 50 мкг, предпочтительно от приблизительно 10 до приблизительно 30 мкг. Как в примере 8, лекарства могут находиться в чередующихся отверстиях стента или вкраплены нечередующимся способом. Закладки полимера/лекарства формируют методами, описанными в примере 8.

ПРИМЕР 10

В соответствии с данным примером, двухлекарственный стент содержит PKC-412 (регулятор клеточного роста) в первом наборе отверстий в комбинации с антипролиферативным активным веществом паклитаксел во втором наборе отверстий 15720. Каждое активное вещество обеспечено в материале матрицы внутри отверстий стента по специальной схеме закладки, предназначенной для обеспечения кинетики высвобождения, поясняемой далее.

Вещество PKC-412 доставляется с, по существу, постоянной скоростью высвобождения после первых приблизительно двадцати четырех часов, в течение периода высвобождения от приблизительно четырех до приблизительно шестнадцати недель, предпочтительно, приблизительно от шести до двенадцати недель. Паклитаксел заправляют в отверстия таким образом, чтобы создать кинетику высвобождения, обеспечивающую, по существу, линейное высвобождение после первых приблизительно двадцати четырех часов, в течение периода высвобождения приблизительно от четырех до шестнадцати недель, предпочтительно, приблизительно от шести до двенадцати недель.

Количество доставляемых лекарств изменяется в зависимости от размера стента. Для стента с размерами 3 мм × 6 мм, количество вещества PKC-412 составляет от приблизительно 100 до приблизительно 400 мкг, предпочтительно от приблизительно 150 до приблизительно 250 мкг. Количество паклитакселя, доставляемое из такого стента, составляет от приблизительно 5 до приблизительно 50 мкг, предпочтительно от приблизительно 10 до приблизительно 30 мкг. Как в примере 8, лекарства могут находиться в чередующихся отверстиях стента или вкраплены нечередующимся способом. Закладки полимера/лекарства формируют методами, описанными в примере 8.

Терапевтически активные вещества

Настоящее изобретение относится к доставке антирестенозных активных веществ, включая паклитаксел, рапамицин, кладрибин (CdA) и их производные, а также другие цитотоксические или цитостатические активные вещества и стабилизирующие микроканалы активные вещества. Хотя, в настоящей заявке, описаны, в основном, антирестенозные активные вещества, настоящее изобретение может также служить для доставки других активных веществ по одиночке или в комбинации с антирестенозным активным веществом. Некоторые из терапевтически активных веществ для применения с настоящим изобретением, которые могут передаваться, в основном, в люминальную сторону, в основном, в муральную сторону или в обе стороны и может доставляться по одиночке или в комбинации, включая, но без ограничения, антипролиферативные вещества, антитромбины, иммунодепрессанты, включая сиролимус, антилипидные активные вещества, противопоспалительные активные вещества, противоопухолевые средства, антитромбоцитарные средства, ангиогенные активные вещества, антиангиогенные активные вещества, витамины, антимитотические средства, ингибиторы металлопротеинасы, доноры NO (оксида азота), эстрадиолы, антисклеротические активные вещества и вазоактивные вещества, эндотелиальные факторы роста, эстроген, бета-блокаторы, AZ-блокаторы, гормоны, статины, инсулиноподобные факторы роста, антиоксиданты, мембраностабилизирующие активные вещества, антагонисты кальция, ретиноиды, бивалирудин, феноксодиол, этопозид, тиклопидин, дипиридамол и трапидил, по одиночке или в комбинации с любым терапевтически активным веществом, упомянутым в настоящей заявке. Терапевтически активные вещества содержат также пептиды, липопротеины, полипептиды, полинуклеотиды, кодирующие полипептиды, липиды, белковые лекарства, лекарства-конъюгаты белков, ферменты, олигонуклеотиды и их дериваты, рибозимы, другой генетический материал, клетки, антисмысловые олигонуклеотиды, моноклональные антитела, тромбоциты, прионы, вирусы, бактерии и эукариотные клетки, например, эндотелиальные клетки, стволовые клетки, ингибиторы ACE (ангиотензин-конвертирующего фермента), моноциты/макрофаги или сосудистые гладкомышечные клетки, которые составляют лишь небольшую часть примеров. Терапевтически активное вещество может также быть пролекарством, которое превращается в процессе обмена веществ в требуемое лекарство, когда его вводят реципиенту. Кроме того, терапевтически активные вещества могут быть предварительно составлено в виде микрокапсул, микросфер, микропузырьков, липосом, ниосом, эмульсий, дисперсий или чего-то подобного до того, как их инкорпорируют в лечебный слой. Терапевтически активные вещества могут быть также радиоактивными изотопами или активными веществами, активированными энергией некоторой другой формы, например, световой или ультразвуковой энергией или другими циркулирующими в организме молекулами, которые можно вводить системными методами. Терапевтически активные вещества могут выполнять несколько функций, включая модулирование ангиогенеза, рестеноза, пролиферации клеток, тромбоза, агрегации тромбоцитов, свертывания крови и сосудорасширения.

Противовоспалительные вещества включают в себя, но без ограничения, нестероидальные противовоспалительные вещества (NSAID), например, производные арилуксусной кислоты, например, диклофенак; производные арилпропионовой кислоты, например, напроксен; и производные салициловой кислоты, например, дифлунизал. Противовоспалительные вещества включают в себя также глюкокоритикоиды (стероиды), например, дексаметазон, аспирин, преднизолон и триамцинолон, пирфенидон, меклофенаминовую кислоту, траниласт и нестероидальные противовоспалительные средства. Противовоспалительные средства можно использовать в комбинации с антипролиферативными средствами для ослабления реакции ткани на антипролиферативное средство.

Активное вещество может также содержать вещества с антилимфоцитарной активностью; вещества с антимакрофагальной активностью; иммуномодуляторные активные вещества; ингибиторы циклооксигеназы; антиоксиданты; гипохолестеринемические лекарства; статины и ангиотензины в конвертирующем ферменте (ACE); фибринолитические средства; ингибиторы внутреннего коагуляционного каскада; антигиперлипопротеинемические средства; и антитромбоцитарные активные вещества; антиметаболиты, например, 2-хлордезоксиаденозин (2-CdA или кладрибин); иммунодепрессанты, включая сиролимус, эверолимус, такролимус, этопозид и митоксантрон; вещества с антилейкоцитарной активностью, например, 2-CdA, ингибиторы IL-1, моноклональные антитела анти-CD116/CD18, моноклональные антитела к VCAM или ICAM (адгезивным молекулам), цинк-протопорфирин; вещества с антимакрофагальной активностью, например, лекарства, которые повышают NO (оксид азота); клеточные сенсибилизаторы к инсулин-содержащим глитазонам; липопротеины высокой плотности (HDL) и дериваты; и синтетическую копию HDL, например, липатор (lipator), ловестатин (lovestatin), пранастатин (pranastatin), аторвастатин, симвастатин и производные статинов; сосудорасширяющие средства, например, аденозин и дипиридамол; доноры оксида азота; простагландины и их производные; соединения с активностью против фактора некроза опухолей (анти-TNF активностью); лекарства против гипертензии, содержащие бета-блокаторы, ингибиторы ACE и блокаторы кальциевых каналов; вазоактивные вещества, содержащие вазоактивные кишечные пептиды (VIP); инсулин; клеточные сенсибилизаторы к инсулин-содержащим глитазонам, агонисты PPAR (специфических адерных рецепторов) и метморфин; протеинкиназы; антисмысловые олигонуклеотиды, содержащие рестен-NG (resten-NG); антитромбоцитарные активные вещества, содержащие тирофибан, эптифибатид и абциксимаб; кардиопротективные средства, содержащие VIP, гипофизарный аденилатциклазактивирующий пептид (PACAP), средство apoA-l milano, амлодипин, никорандил, цилостаксон (cilostaxone) и тиенопиридин; ингибиторы циклооксигеназы, включая ингибиторы COX-1 и COX-2; и ингибиторы петидозы (petidose), которые усиливают гликолитический метаболизм, включая омнипатрилат. Другие лекарства, которые можно применять для лечения воспаления, содержат гиполипедемические активные вещества, эстроген и прогестин, агонисты рецепторов эндотелина и антагонисты интерлейкина-6, и адипонектин.

Активные вещества можно также доставлять с применением способа, основанного на генной терапии, в сочетании с расширяемым медицинским устройством. Генная терапия относится к доставке экзогенных генов в клетку или ткань, что вынуждает клетки-мишени экспрессировать продукт экзогенных генов. Гены обычно доставляются либо механическими, либо векторными способами.

Некоторые из активных веществ, описанных в настоящей заявке, можно сочетать с добавками, которые сохраняют их активность. Например, добавки, содержащие поверхностно-активные вещества, антацидные средства, антиоксиданты и детергенты, можно применять для сведения к минимуму денатурацию и агрегацию белкового лекарства. Применимы анионные, катионные или неионные поверхностно-активные вещества. Примеры неионных наполнителей включают в себя, но без ограничения, сахара, содержащие сорбитол, сахарозу, трегалозу; декстраны, содержащие декстран, карбоксиметил (CM) декстран, диэтиламиноэтил (DEAE) декстран; дериваты сахаров, содержащие D-глюкозаминовую кислоту и диэтилмеркаптал D-глюкозы; синтетические простые полиэфиры, содержащие полиэтиленгликоль (PEG) и поливинилпирролидон (PVP); карбоновые кислоты, содержащие D-молочную кислоту, гликолевую кислоту и пропионовую кислоту; поверхностно-активные вещества со сродством к гидрофобным поверхностям, содержащие н-додецил-бета-D-мальтозид, н-октил-бета-D-глюкозид, сложные эфиры полиэтиленгликоля (PEG) и жирных кислот (например, стеарат (средство myrj 59) или олеат), сложные эфиры PEG, сорбитана и жирных кислот (например, Tween 80, PEG-20 сорбитан моноолеат), сложные эфиры сорбитана и жирных кислот (например, SPAN 60, сорбитан моностеарат), сложные эфиры PEG, глицерина и жирных кислот; сложные эфиры глицерина и жирных кислот (например, глицерин моностеарат), сложные эфиры PEG с углеводородами (например, простой эфир PEG-10 и олеила; средство тритон X-100; и луброл. Примеры ионных детергентов содержат, но без ограничения, соли жирных кислот, включая стеарат кальция, стеарат магния и стеарат цинка; фосфолипиды, лецитин и фосфатидилхолин; (PC) CM-PEG; холевую кислоту; додецилфталат натрия (SDS); докусат (AOT); и таурохолевую кислоту.

В соответствии с другим примерным вариантом осуществления, стент или другой внутрипросветный каркас, описанный в настоящей заявке, можно покрыть антитромботическим активным веществом в дополнение к, по меньшей мере, одному терапевтически активному веществу, заложенному в лунки или отверстия. В одном примерном варианте осуществления стент может быть изготовлен с отверстиями в стенте, и, до введения или закладки в отверстия других терапевтически активных веществ, к стенту или его участку можно присоединить антитромботическое активное вещество со связующим носителем или без него (полимером или полимерной матрицей). В данном примерном варианте осуществления люминальную и аблюминальную поверхности стента, а также поверхности стенок отверстий можно покрывать антитромботическим активным веществом или покрытием. В альтернативном примерном варианте осуществления стент можно сначала покрывать антитромботическим активным веществом или покрытием, и затем можно формировать отверстия. В данном примерном варианте осуществления только люминальная и аблюминальная поверхности стента будут содержать антитромботическое активное вещество или покрытие, а на стенках отверстий такого покрытия не будет. В каждом из данных вариантов осуществления, на все стенты или их участки можно наносить любое число антитромботических активных веществ. Кроме того, для закрепления антитромботического активного вещества на стенте можно использовать любое число известных методов, например, таких методов, которые применяют с покрытием HEPACOAT™ на коронарном стенте Bx Velocity^® компании Cordis Corporation. В альтернативном варианте стенты можно изготавливать с поверхностями с неровной текстурой или снабжать микротекстурой для улучшения фиксации клеток и эндотелиализации, независимо от антитромботического покрытия или в дополнение к нему. Кроме того, в отверстия можно закладывать любое число терапевтически активных веществ, и в разных областях стента можно использовать разные активные вещества.

Как изложено выше, важно отметить, что, в соответствии с настоящим изобретением, возможно использование любого числа лекарств и/или активных веществ, включая: антипролиферативные/антимитотические активные вещества, содержащие натуральные продукты, например, алкалоиды барвинка (Vinca) (т.е. винбластин, винкристин и винорелбин), паклитаксел, эпидиподофилотоксины (т.е. этопозид, тенипозид), антибиотики (дактиномицин (актиномицин D), даунорубицин, доксорубицин и идарубицин), антрациклины, митоксантрон, блеомицины, пликамицин (митрамицин) и митомицин, ферменты (L-аспарагиназу, которая системно гидролизует L-аспарагин и отнимает его у клеток, которые не обладают способностью синтезировать собственный аспарагин); антитромбоцитарные вещества, например, ингибиторы G(GP) II_b/III_a и антагонисты рецептора витронектина; антипролиферативные/антимитотические алкилирующие активные вещества, например, нитроиприты (мехлорэтамин, циклофосфамид и аналоги, мелфалан, хлорамбуцил), этиленимины и метилмеламины (гексаметилмеламин и тиотепа), алкил-сульфонаты - бусульфан, нитрозомочевины (кармустин (BCNU) и аналоги, стрептозоцин), тразены - дакарбазин (DTIC); антипролиферативные/антимитотические антиметаболиты, например, аналоги фолиевой кислоты (метотрексат), аналоги пиримидина (фтороурацил, флоксуридин и цитарабин), аналоги пурина и связанные ингибиторы (меркаптопурин, тиогуанин, пентостатин и 2-хлордезоксиаденозин {кладрибин}); координационные комплексы платины (цисплатин, карбоплатин), прокарбазин, оксимочевину, митотан, аминоглютетимид; гормоны (т.е. эстроген); антикоагулянты (гепарин, синтетические соли гепарина и другие ингибиторы тромбина); фибринолитические активные вещества (например, активаторы плазминогена ткани, стрептокиназу и урокиназу), аспирин, дипиридамол, тиклопидин, клопидогрель, абциксимаб; антимиграционные средства; антисекреторные вещества (бревелдин (breveldin)); противовоспалительные средства: например, адренокортикальные стероиды (кортизол, кортизон, флудрокортизон, преднизон, преднизолон, 6α-метилпреднизолон, триамцинолон, бетаметазон и дексаметазон), нестероидные активные вещества (производные салициловой кислоты, т.е. аспирин; производные пара-аминофенола, т.е. ацетаминофен; индол- и инден-уксусные кислоты (индометацин, сулиндак и этодалак), гетероарилуксусные кислоты (толметин, диклофенак и кеторолак), арилпропионовые кислоты (ибупрофен и производные), антраниловые кислоты (мефенаминовую кислоту и меклофенаминовую кислоту), эноловые кислоты (пироксикам, теноксикам, фенилбутазон и оксипентатразон (oxyphenthatrazone)), набуметон, соединения золота (ауранофин, ауротиоглюкоза, тиомалат золота-натрия); иммунодепрессанты: (циклоспорин, такролимус (FK-506), сиролимус (рапамицин), азатиоприн, микофенолат мофетил); ангиогенные активные вещества: сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF), фактор роста фибробластов (FGF); тромбоцитарный фактор роста (PDGF), эритропоэтин, блокатор ангиотензиновых рецепторов; доноры оксидов азота; антисмысловые олигонуклеотиды и их комбинации; ингибиторы клеточного цикла, ингибиторы mTOR (мишени рапамицина у млекопитающих) и ингибиторы киназы в трансдукции сигнала рецептора фактора роста; ретиноиды; ингибиторы циклина/CDK; ингибиторы редуктазы коферментов HMG (статины); и ингибиторы протеазы.

На фигуре 104A, 104B и 104C схематически представлен участок стента.

Как показано на фигуре 104A, стент 17900 содержит множество, по существу, круглых отверстий 17902. В данном примерном варианте осуществления, множество, по существу, круглых отверстий 17902 продолжается сквозь стенку стента 17900. Другими словами, множество, по существу, круглых отверстий 17902 продолжается от аблюминальной поверхности 17904 стента до аблюминальной поверхности 17906 стента, при этом, толщина стенки определяется как расстояние между люминальной и аблюминальной поверхностями. Однако в других вариантах осуществления отверстия не обязательно должны продолжаться сквозь стенку стента 17900. Например, отверстия или емкости могут продолжаться частично либо от люминальной, либо от аблюминальной поверхностей, либо от обеих. Стент 17900, показанный на фигуре 104A, содержит необработанные поверхности 17904 и 17906 и пустые отверстия 17902.

На фигуре 104B показано, что, по меньшей мере, одна поверхность покрыта терапевтически активным веществом 17908. Терапевтически активное вещество предпочтительно содержит антитромботическое активное вещество, например, гепарин; однако можно применить любое антитромботическое активное вещество. Антитромботическое активное вещество можно закреплять с использованием любого метода, кратко описанного выше. В данном примерном варианте осуществления, как аблюминальная, так и люминальная поверхности содержат закрепленное на них антитромботическое активное вещество. Кроме того, так как в данный момент, во множестве, по существу, круглых отверстий 17902 ничего не содержится, то стенки отверстий 17902 могут также содержать некоторое закрепленное на них антитромботическое активное вещество. Количество антитромботического активного вещества, закрепленного на стенках отверстий 17902, зависит от того, каким методом закреплено активное вещество. Например, если активное вещество закреплено нанесением покрытия методом окунания, то на стенках отверстий будет содержаться больше закрепленного активного вещества, чем в случае, когда активное вещество закрепляют методом нанесения покрытия распылением. Как изложено в настоящей заявке, в данном примерном варианте осуществления все открытые поверхности содержат закрепленное на них мощное антитромботическое покрытие; однако в альтернативных примерных вариантах осуществления только определенные поверхности могут содержать закрепленное на них антитромботическое покрытие. Например, в одном примерном варианте осуществления, только на поверхность, находящуюся в контакте с кровью, может быть нанесено антитромботическое активное вещество. В еще одном примерном варианте осуществления, на одну или обе поверхности можно нанести покрытие с антитромботическим активным веществом, но без нанесения его на стенки отверстий. Данную обработку можно выполнить множеством способов, включая заделку отверстий перед нанесением покрытия или создание отверстий после присоединения антитромботического активного вещества.

На фигуре 104C изображен окончательно приготовленный стент в соответствии с данным примерным вариантом осуществления. Как показано на данной фигуре, множество, по существу, круглых отверстий 17902 заполнено, по меньшей мере, одним терапевтически активным веществом для лечения сосудистых заболеваний, например, рестеноза и воспаления или других заболеваний, описанных в настоящей заявке. Каждое отверстие 17902 может быть заполнено одним и тем же терапевтически активным веществом или разными активными веществами, как подробно пояснялось выше в настоящей заявке. Как показано на данной фигуре, упомянутые разные активные вещества 17912, 17914 и 17916 применяют по конкретной схеме; однако, как подробно пояснялось выше, возможно любое сочетание, а также использование единственного активного вещества в разных концентрациях. Лекарства, например, рапамицин, можно закладывать в отверстия 17902 любым подходящим способом. Способы закладки активного вещества включают в себя закапывание микропипетками и/или струйное заполнение. В одном примерном варианте осуществления заполнение лекарством можно выполнять так, что лекарство и/или лекарство/полимерная матрица в отверстии находятся ниже уровня поверхностей стента, чтобы не было контакта с окружающей тканью. В альтернативном варианте отверстия можно заполнять так, что лекарство и/или лекарство/полимерная матрица могут контактировать с окружающей тканью. Кроме того, суммарную дозу каждого из лекарств, если применяют несколько лекарств, можно рассчитывать с максимальной гибкостью. Кроме того, скорость высвобождения каждого из лекарств можно регулировать индивидуально. Например, отверстия вблизи концов могут содержать больше лекарств для лечения краевого рестеноза.

В соответствии с данным примерным вариантом осуществления, лунку или отверстие можно выполнить не только для максимально эффективной лекарственной терапии, но также для создания физического разделения между разными лекарствами. Данное физическое разделение может способствовать предотвращению взаимодействия между активными веществами.

В контексте настоящей заявки, термин рапамицин охватывает рапамицин и все его аналоги, производные и конъюгаты, которые связываются с FKBP12 и другими иммунофилинами и обладают такими же фармакологическими свойствами, как рапамицин, включая ингибирование TOR. Кроме того, все лекарства и активные вещества, описанные в настоящей заявке, включают в себя их аналоги, производные и конъюгаты.

В соответствии с другим примерным вариантом осуществления, полимерную структуру, содержащую послойную схему расположения стереоспецифических полимеров, можно применять в качестве носителей или покрытий для складирования лекарств или терапевтически активных веществ и их применения в связи с медицинскими устройствами. Термин медицинские устройства в настоящей заявке означает любые из устройств, описанных в настоящей заявке, для локальной или регионарной доставки лекарств. По существу, данную полимерную структуру можно применять с любым из терапевтически активных веществ или их комбинацией, описанных в настоящей заявке, с любым из устройств для доставки лекарств, описанных в настоящей заявке, и с любым из имплантируемых медицинских устройств, описанных в настоящей заявке. Кроме того, как изложено выше, полимерную структуру можно применять в виде покрытия для покрытия некоторых или всех поверхностей имплантируемого медицинского устройства или в качестве носителя для заполнения емкостей в имплантируемых медицинских устройствах. Полимерная структура может иметь любую форму из тех, которые подробно описаны ниже.

В одном примерном варианте осуществления структура сформирована из чередующихся слоев химически идентичных, биологически рассасывающихся полимеров с разными значениями оптического вращения. В данном примерном варианте осуществления биологически рассасывающиеся полимеры представляют собой поли(D-молочную кислоту) (PBLA) и поли(L-молочную кислоту) (PLLA). Поли(D-молочную кислоту) синтезируют из стереоспецифического RR-лактидного димера с использованием катализатора, который сохраняет хиральные конфигурации в процессе полимеризации с раскрытием кольца (ROP). И, наоборот, поли(L-молочную кислоту) синтезируют из SS-лактидного димера с использованием процесса ROP. Режим ROP известен специалистам в соответствующей области техники. Упомянутые чередующиеся слои, расположенные в непосредственной близости один к другому, формируют стереокомплекс, который обеспечивает превосходные результаты с точки зрения локальной и регионарной доставки лекарств и/или терапевтически активных веществ. Другими словами, идентичные химические свойства двух стереоспецифических полимеров с изменяемыми физическими свойствами обеспечивают возможности контроля в широких пределах над стабильностью терапевтически активного вещества и его высвобождением. Кроме того, изменения реологических свойств упомянутых стереокомплексных биологически рассасывающихся полимеров делает данные материалы плотнее и приводит к использованию покрытий с меньшими толщинами и, в принципе, полимеров с меньшей молекулярной массой, при обеспечении, в то же время. Равных или более высоких результатов, чем в случае с нестереокомплексными полимерами. Подобные более тонкие покрытия предпочтительно должны улучшать долговременную биосовместимость покрытия и укорачивать время рассасывания. По существу, послойно расположенные поли(D-молочная кислота)) и поли(L-молочная кислота) создают in situ стереокомплексы, которые обеспечивают улучшенный контроль фармакинетики высвобождения терапевтически активного вещества, при меньшем объеме матрицы носителя лекарства.

Полимер-полимерные комплексы могут формироваться при смешении полимеров с разными химическими композициями в подходящих условиях. Данные комплексы содержат полиэлектролитный комплекс от поликатионного до полианионного, комплекс с водородной связью от поли(карбоновокислотного) до простого эфирного или полиольного и комплекс с переносом заряда от полимерного донора до акцептора. Однако известны лишь ограниченные примеры, в которых формирование комплекса может происходить из полимеров идентичной композицией, но с разными стерическими структурами. Первый подобный комплекс, по данным наблюдений, описанных в работе Ikada, Y., et al., Sterocomplex formation Between Enantiomeric poly(lactides), Marcomolecter, 1987, 20, 904-906, получили в 1987 г. из поли(L-молочной кислоты) и поли(D-молочной кислоты). Известно, что полимеры, получаемые D,L-лактида, являются аморфными и оптическими неактивными, тогда как полимеры, полученные из L-лактида and D-лактида, являются частично кристаллическими и оптически активными. L-лактидный полимер обладает более высокой степенью кристалличности, чем полимер на основе D-лактида, и может быть более гидрофобным и, в результате, рассасываться медленнее. Исследование Икады с соавторами (Ikada, Y., et al.) показало также, что, когда поли(L-молочную кислоту) и поли(D-молочную кислоту) смешивают в равных молярных количествах, то полимерная смесь имеет одну температуру плавления двести тридцать градусов С, которая выше любой из отдельных температур плавления, приблизительно составляющих около ста восьмидесяти градусов С. Кристаллическая структура поли(L-лактида), полученного из SS-лактида, как показано на фигуре 105A, состоит из левовинтовых цепочек, и поли(D-лактид), полученный из RR-лактида, как показано на фигуре 105B, имеет правовинтовую кристаллическую структуру. На фигуре 105C показан мезолактид, который, при полимеризации, дает аморфный рацемический полимер.

Данные Икады с соавторами могут иметь большое значение, когда упомянутые лактидные димеры применяют при синтезе стереоспецифического полилактида типа поли(L-лактида), показанного на фигуре 106, и поли(D-лактида), показанного на фигуре 107. По упомянутой здесь причине, что стереокомплекс, сформированный из поли(D-молочной кислоты) и поли(L-молочной кислоты), может более эффективно обеспечивать контроль элюирования лекарства, при сравнительно меньшем количестве носителя или более тонком покрытии, или, по желанию, меньшей молекулярной массе. Стереокомплексы, сформированные из поли(D-молочной кислоты) и поли(L-молочной кислоты), могут обеспечивать, в результате, более высокую физическую стабильность, благодаря полученной более высокой температуры плавления данного комплекса, и может также повышать, в результате, сохранность терапевтически активного вещества или активных веществ, содержащихся в данном комплексе. Кроме того, пониженная молекулярная масса поли(D-молочной кислоты) и поли(L-молочной кислоты), используемых в стереокомплексе, вероятно, должна сокращать время рассасывания и повышать биосовместимость в сравнении с отдельными полимерами с более высокой молекулярной массой.

Примерный процесс, в котором используют преимущество упомянутых стереокомплексов из поли(D-молочной кислоты) и поли(L-молочной кислоты), содержит этап смешения одной из стереоспецифических и оптически чистых полимолочных кислот с терапевтически активным веществом или комбинацией активных веществ и этап покрытия, по меньшей мере, участка поверхности медицинского устройства с помощью обычного способа нанесения покрытия, например, способа покрытия распылением. Применим любой тип метода нанесения покрытия, например, методы, описанные в настоящей заявке. Следующий этап состоит в смешении другой стереоспецифической и оптически чистой полимолочной кислоты с противоположным оптическим вращением, с терапевтически активным веществом или комбинацией активных веществ и этап нанесения покрытия поверх предыдущего слоя, по желанию, в то время, когда предыдущий слой еще остается «мокрым». Данные полимеры с противоположной стереоспецифичностью будут связываться in situ для формирования стереокомплекса и удерживания терапевтически активного вещества или комбинации терапевтически активных веществ в заданном месте для локальной или регионарной доставки лекарства. Вышеописанный процесс можно повторять любое число раз, пока не обеспечивается подходящее содержание терапевтически активного вещества или комбинации терапевтически активных веществ. Для дополнительного регулирования скорости высвобождения терапевтически активного вещества или комбинации активных веществ из покрытия можно нанести покрывающий слой или покрывающее покрытие из любого из двух оптически активных полимеров или их комбинации.

Данный процесс можно применять к, по меньшей мере, участку поверхности или поверхностей любого из медицинских устройств, описанных в настоящей заявке, с использованием любого из терапевтически активных веществ, описанных в настоящей заявке, или их комбинации, и с использованием любого из методов нанесения покрытия, описанных в настоящей заявке. Кроме того, вышеописанный процесс можно применять с терапевтически активными веществами или без них.

В альтернативном примерном варианте осуществления терапевтически активные вещества можно добавлять после нанесения каждого слоя покрытия на устройство, вместо смешения полимерных слоев.

В еще одном альтернативном примерном варианте осуществления комбинацию оптически чистых полилактидов и/или терапевтически активных веществ, описанных выше, можно смешивать и закладывать в гнездо, например, ячейку, внутри медицинского устройства, чтобы создать послойную конфигурацию для проводки терапевтически активного вещества.

На фигурах 108A, 108B и 108C показана примерная схема покрытия или закладки, использующая чередующиеся слой за слоем поли(D-молочную кислоту) и поли(L-молочную кислоту), по желанию, с терапевтически активным веществом или активными веществами, введенными между упомянутыми слоями. В частности, на фигуре 111A изображена секция 11102 медицинского устройства, на которой содержится послойное стереокомплексное покрытие. В данном примерном варианте осуществления, по меньшей мере, одно первое терапевтически активное вещество 11104 смешано с поли(D-молочной кислотой) 11106 и присоединено к поверхности секции 11102 медицинского устройства. Второй слой, содержащий поли(L-молочную кислоту) 11108, закреплен на первом слое, с формированием, тем самым, базового структурного компонента послойного строения. Важно отметить, что можно использовать дополнительные слои с теми же самыми или отличающимися терапевтически активными веществами 11104, если применяют химически идентичные, но физические различные полимеры. Как показано, по меньшей мере, одно дополнительное терапевтически активное вещество 11110 присоединяют к слою полимерного структурного компонента, и затем на нем закрепляют второй слой полимерного структурного компонента, содержащий поли(D-молочную кислоту) 11106 и поли(L-молочную кислоту) 11108.

На фигуре 108B показана емкость 11112 в секции 11114 медицинского устройства, содержащего нанесенное на него послойное стереокомплексное покрытие. В данном примерном варианте осуществления первый нижний барьерный слой, состоящий из поли(D-молочной кислоты) 11116 и поли(L-молочной кислоты) 11118, укладывают стандартным способом закладки, например, струйным нагнетанием. Поли(D-молочную кислоту) и поли(L-молочную кислоту) можно предварительно смешать в общем растворителе и заложить в емкость, причем, закладка выполняется последовательно для формирования стереокомплексного барьерного слоя. Количества поли(D-молочной кислоты) и поли(L-молочной кислоты) предпочтительно, по существу, равны. Затем, поли(D-молочную кислоту) 11116, смешанную с терапевтически активным веществом 11120 или комбинацией терапевтически активных веществ 11120, закладывают в емкость, после чего закладывают поли(D-молочную кислоту) 11118 для формирования in situ полимерной матрицы из стереокомплекса и лекарства. Второй слой стереокомплекса из поли(D-молочной кислоты) и поли(L-молочной кислоты), по желанию, смешанный с тем же самым или отличающимся терапевтически активным веществом 11122, может быть нанесен на первый слой, снова с формированием послойного построения. Данные чередующиеся слои можно повторно накладывать несколько раз. Чтобы регулировать высвобождение лекарства с верхней стороны емкости, можно нанести дополнительные покрывающие барьерные слои, содержащие поли(D-молочную кислоту) и поли(L-молочную кислоту) 1118.

Как изложено выше, терапевтически активное вещество или активные вещества можно смешивать с полимерами или непосредственно укладывать или наносить в виде покрытия между полимерами.

На фигуре 108C показана послойная укладка поли(D-молочной кислоты) 11130 и поли(L-молочной кислоты) 11132, применяемых в виде барьера диффузии лекарства для терапевтически активного вещества или комбинации активных веществ 11128 на поверхности секции 11126 медицинского устройства.

На фигурах 109A и 109B показана схема нанесения покрытия или укладки, использующая полимерные растворы 11202, содержащие как поли(D-молочную кислоту), так и поли(L-молочную кислоту) в молярном соотношении, по существу, один к одному, по желанию, с терапевтически активным веществом или активными веществами 11204, вкрапленными в раствор, и закрепленные на поверхности 11206 устройства или уложенные в емкость 11208 устройства.

В соответствии с другим примерным вариантом осуществления настоящего изобретения разработан ряд инъецируемых составов для локальной или регионарной доставки таксанов для лечения заболевания коронарной артерии. Таксаны содержат паклитаксел и доцетаксель. В одном предпочтительном варианте осуществления изобретения терапевтически активное вещество является паклитакселем, т.е. соединением, которое разрывает микротрубчатое образование посредством связывания с тубулином и формирования, тем самым, аномальных митотических веретен. Вкратце, паклитаксел является в высокой степени дериватизированным дитерпеноидом (Wani et al., J. Am. Chem. Soc. 93:2325, 1971), который получен из заготовленной и высушенной коры Taxus brevifolia (тихоокеанского тиса) и Taxomyces Andreanae и Endophytic Fungus тихоокеанского тиса (Stierle et al., Science 60:214-216, 1993). «Паклитаксел» (который, в контексте настоящего изобретения, следует понимать как пролекарства, аналоги и производные, например, TAXOL.RTM., TAXOTERE.RTM., доцетаксель, 10-дезацетил-аналоги паклитакселя и 3'N-дезбензоил-3'N-t-бутоксикарбонил-аналоги паклитакселя) можно легко приготовить с использованием методов, известных специалистам в данной области техники (см., например, Schiff et al., Nature 277:665-667, 1979; Long and Fairchild, Cancer Research 54:4355-4361, 1994; Ringel and Horwitz, J. Natl. Cancer Inst. 83(4):288-291, 1991; Pazdur et al., Cancer Treat. Rev. 19(4):351-386, 1993; WO 94/07882; WO 94/07881; WO 94/07880; WO 94/07876; WO 93/23555; WO 93/10076; WO94/00156; WO 93/24476; EP 590267; WO 94/20089; патенты US №№ 5294637; 5283253; 5279949; 5274137; 5202448; 5200534; 5229529; 5254580; 5412092; 5395850; 5380751; 5350866; 4857653; 5272171; 5411984; 5248796; 5248796; 5422364; 5300638; 5294637; 5362831; 5440056; 4814470; 5278324; 5352805; 5411984; 5059699; 4942184; Tetrahedron Letters 35(52):9709-9712, 1994; J. Med. Chem. 35:4230-4237, 1992; J. Med. Chem. 34:992-998, 1991; J. Natural Prod. 57(10):1404-1410, 1994; J. Natural Prod. 57(11):1580-1583, 1994; J. Am. Chem. Soc. 110:6558-6560, 1988) или получаемых из множества различных коммерческих источников, включая, например, Sigma Chemical Co., St. Louis, Mo. (T7402 - из Taxus brevifolia).

Характерные примеры упомянутых производных или аналогов паклитакселя содержат 7-дезокси-доцетаксель, 7,8-циклопропатаксаны, N-замещенные 2-азетидоны, 6,7-эпокси-паклитаксели, 6,7-модифицированные паклитаксели, 10-дезатокситаксол, 10-деацетилтаксол (из 10-деацетилбаккатина III), фосфоноокси и карбонатные производные таксола, 2',7-ди(натрий-1,2-бензолдикарбоксилат, 10-дезацетокси-11,12-дигидротаксол-10,12(18)-диеновые производные таксола, 10-дезацетокситаксол, протаксол(производные 2'- и/или 7-O-сложного эфира), (2'- и/или 7-O-карбонатные производные), асимметричный синтез боковой цепочки таксола, фтортаксолы, 9-дезоксотаксан, (13-ацетил-9-дезоксобаккатин III, 9-дезоксотаксол, 7-дезокси-9-дезоксотаксол, 10-дезацетокси-7-дезокси-9-дезоксотаксол, производные, содержащие водородную или ацетиловую группу и гидрокси и трет-бутоксикарбониламино, производные сульфированного 2'-акрилоилтаксола и сульфированного 2'-O-ацетилтаксола, сукцинилтаксол, 2'-гамма-аминобутирилтаксол-формиат, 2'-ацетилтаксола, 7-ацетилтаксола, 7-глицин-карбамат-таксол, 2'-OH-7-PEG(5000)карбамат-таксол, производные 2'-бензоил- и 2',7-дибензоилтаксола, другие пролекарства (2'-ацетилтаксола; 2',7-диацетилтаксола; 2'-сукцинилтаксол; 2'-(бета-аланил)-таксол); 2'-гамма-аминобутирилтаксол-формиат; этиленгликолевые производные 2'-сукцинилтаксола; 2'-глутарилтаксол; 2'-(N,N-диметилглицил)таксол; 2'-(2-(N,N-диметиламино)пропионил)таксол; 2'-ортокарбоксибензоил-таксол; производные 2'-алифатических карбоновых кислот и таксола, пролекарства (2'(N,N-диметиламино-пропионил)таксол, 2'(N,N-диметилглицил)таксол, 7(N,N-диметилглицил)таксол, 2',7-ди-(N,N-диметилглицил)таксол, 7(N,N-диметиламино-пропионил)таксол, 2',7-ди(N,N-диметиламино-пропионил)таксол, 2'-(L-глицил)таксол, 7-(L-глицил)таксол, 2',7-ди(L-глицил)таксол, 2'-(L-аланил)таксол, 7-(L-аланил)таксол, 2',7-ди(L-аланил)таксол, 2'-(L-лейцил)таксол, 7-(L-лейцил)таксол, 2',7-ди(L-лейцил)таксол, 2'-(L-изолейцил)таксол, 7-(L-изолейцил)таксол, 2',7-ди(L-изолейцил)таксол, 2'-(L-валил)таксол, 7-(L-валил)таксол, 2'7-ди(L-валил)таксол, 2'-(L-фенилаланил)таксол, 7-(L-фенилаланил)таксол, 2',7-ди(L-фенилаланил)таксол, 2'-(L-пропил)таксол, 7-(L-пропил)таксол, 2',7-ди(L-пропил)таксол, 2'-(L-лизил)таксол, 7-(L-лизил)таксол, 2',7-ди(L-лизил)таксол, 2'-(L-глутамил)таксол, 7-(L-глутамил)таксол, 2',7-ди(L-глутамил)таксол, 2'-(L-аргинил)таксол, 7-(L-аргинил)таксол, 2',7-ди(L-аргинил)таксол, аналоги таксола с модифицированными боковыми цепями фенилизосерина, (N-дебензоил-N-трет-(бутоксикарбонил)-10-деацетилтаксол, и таксаны (например, бакккатин III, цефаломаннин, 10-деацетилбаккатин III, бревифолиол (brevifoliol), юнантаксузин (yunantaxusin) и таксузин).

Как пояснялось выше, обычно, очень сложно создавать жидкие составы нерастворимых в воде и липофильных лекарств, например, паклитакселя, включая его аналоги и производные, без применения значительных количеств поверхностно-активных веществ, вспомогательных растворителей и т.п. Обычно, такие наполнители, как Tween 20, Tween 80, кремафор и полиэтиленгликоль обладают некоторой степенью токсичности по отношению к окружающей ткани. Соответственно, применение данных активных веществ и органических вспомогательных растворителей, например, DMSO (диметилсульфоксида), NMP (N-метилпирролидона) и этанола следует свести к минимуму для ослабления токсичности раствора по отношению к окружающей ткани. По существу, ключом к созданию эффективного инъецируемого состава нерастворимого в воде соединения является определение выгодного сочетания или баланса формообразующего компонента и вспомогательного растворителя и оптимального диапазона концентраций добавок в конечной лекарственной форме, чтобы сбалансировать повышение растворимости лекарства и необходимых границ безопасности.

В настоящей заявке приведен ряд инъецируемых составов паклитакселя для локальной или регионарной доставки посредством пропитанных баллонов, катетерных инъекционных игл и других катетерных систем доставки, как поясняется в настоящей заявке. Упомянутые инъецируемые составы позволяют доставлять фармакологически активные, но нерастворимые в воде соединения посредством катетерного устройства. Инъецируемые составы могут представлять собой растворы или суспензии, в зависимости от дозировки. В данных составах растворимость лекарства можно повысить на несколько порядков величины по сравнению с пределами растворимости соединений в воде.

Упомянутые инъецируемые составы основаны на применении очень малого количества органических растворителей, например, этанола, (обычно, менее 2%) и большего количества безопасных амфифильных формообразующих компонентов, например, PEG 200, PEG 400 и витамина E TPGS, для повышения растворимости соединений. Данные инъецируемые составы из практически нерастворимых в воде соединений являются стабильными и легко текучими при комнатной температуре. Некоторые формообразующие компоненты, например, витамин E, витамин E TPGS и BHT, можно использовать для повышения стойкости при хранении соединений паклитакселя или других таксановых соединений, благодаря их антиокислительным свойствам, что более полно поясняется в настоящей заявке. В альтернативном варианте, стабильные суспензии или эмульсии нерастворимых в воде соединений можно сформировать с применением аналогичных активных веществ, усиливающих растворимость, чтобы получать более высокие концентрации лекарства для локальной или регионарной инъекций. Для повышения стабильности составов можно регулировать уровень pH данных суспензий или эмульсий. Составы данных суспензий, вероятно, должны сохранять более долговременное высвобождение лекарства в месте инъекции, по сравнению с составами растворов.

В нижеприведенной таблице 14 представлен ряд инъецируемых жидких составов паклитакселя, использующих комбинации этанола, PEG 400 и воды. В частности, составы, представленные в таблице 14, составляли и анализировали для определения концентраций их различных составляющих. Концентрации определены методом жидкой хроматографии и представлены значениями массы на объем. При концентрации паклитакселя 0,5 мг/мл и концентрации PEG 400 50%, конечный раствор имеет умеренную вязкость. Более высокие концентрации PEG 400 и паклитакселя обеспечивали, в результате, более вязкие растворы. Когда концентрация паклитакселя больше чем 1 мг/мл, и раствор разбавляют чистой водой, паклитаксел выпадает из раствора. Каждый из данных составов можно успешно инъецировать посредством инфузионного катетера Cordis CRESCENDO™ и инфузионного катетера EndoBionics Micro Syringe™.

Таблица 14 Группа № Концентрация паклитакселя (мг/мл) Концентрация этанола (мг/мл) PEG 400 (%) Состояние конечного раствора 1 0,5 0 50 Средней вязкости 2 0,5 0 100 Вязкий 3 1 0 100 Вязкий 4 5 2 100 Вязкий

В другом примерном варианте осуществления жидкий или инъецируемый состав паклитакселя составлен с использованием этанола, PEG 400 и воды и этанола, витамина E TPGS, PEG 400 и воды. При составлении первого состава, 100 мг паклитакселя вводили в 400 мкл этанола в предварительно взвешенном 20 мл флаконе для сцинтилляции. Смесь паклитакселя и этанола встряхивают и нагревают в термостате при 60 градусах С в течение 10 мин. После того, как лекарство сделано полностью растворимым, вводят 20 мл PEG 400, чтобы довести конечную концентрацию паклитакселя до 5 мг/мл. Данный раствор оставался прозрачным. В ходе отдельного эксперимента ряд 20-мл флаконов для сцинтилляции, содержащих витамин E TPGS, нагревают или подогревают на водяной бане при 50 градусах С в течение 10 мин. Одновременно, дистиллированную воду также подогревают на водяной бане при 50 градусах С. После того, как в каждом флаконе расплавляли витамин E TPGS, во флаконы с витамином E TPGS добавляли дистиллированную воду и встряхивали в течение одной минуты, и оставляли для выдерживания на водяной бане в течение двух часов. Конечные концентрации витамина E TPGS в воде составляли 1, 5 и 15%. Затем маточный раствор паклитакселя (5 мг/мл), описанный в настоящей заявке, смешивали с растворами витамина E TPGS для приготовления конечных составов паклитакселя. Результаты представлены в нижеприведенной таблице 15. В предпочтительном варианте осуществления раствор содержит 1,25 мг/мл паклитакселя, 3,75% витамина E TPGS, 0,5% этанола и 25% PEG 400. Данный раствор прозрачен и имеет низкую вязкость, и, следовательно, допускает его удобное применение с катетерными системами.

Таблица 15 Группа № Концентрация паклитакселя (мг/мл) Концентрация витамина E TPGS (%) Концентрация этанола (%) PEG 400 (%) Состояние конечного раствора 1 1,25 3,75 0,5 25 Прозрачный, низкая вязкость 2 1,7 5,0 0,7 33 Прозрачный, средней вязкости 3 2,5 7,5 1,0 50 Прозрачный, средней вязкости 4 5 0 2 100 Прозрачный, вязкий

В еще одном примерном варианте осуществления составляли водные составы паклитакселя, использующие в разных соотношениях этанол, витамин E TPGS и воду. Составы готовили с использованием такой же процедуры, которая описана выше, за исключением того, что в составах отсутствовал PEG 400. Композиции и наблюдаемые состояния для конечного раствора представлены в нижеприведенной таблице 16. Все препараты, представленные в таблице 16, были прозрачными растворами после смешения и встряхивания. После того, как температуру раствора постепенно снижают до комнатной температуры, все составы, за исключением того, который относится к группе номер один, становятся мутной суспензией паклитакселя и витамина E TPGS.

Таблица 16 Группа № Концентрация паклитакселя (мг/мл) Концентрация витамина E TPGS (%) Концентрация этанола (%) Состояние конечного раствора 1 1 7,5 2 От белесоватого до прозрачного 2 5 7,5 2 Стабильная суспензия 3 10 7,5 2 Стабильная суспензия 4 15 7,5 2 Стабильная суспензия

Полезное свойство упомянутой инъецируемой суспензии паклитакселя состоит в том, что данная суспензия допускает введение инъекцией через инфузионный катетер EndoBionics Micro Syringe™ и, в принципе, может обеспечивать более долговременное высвобождение паклитакселя из места инъекции. В присутствии осажденного витамина E TPGS, вероятно, будет иметь место также снижение токсичности паклитакселя. В состав можно вводить также другие формообразующие компоненты, например, дополнительные антиоксиданты и стабилизаторы, чтобы увеличить срок хранения без существенного изменения свойств составов.

В альтернативном варианте, растворы паклитакселя и его аналогов можно составлять с использованием сильного растворителя, например, этанола или ацетона, с добавлением или без добавления других формообразующих компонентов, защищающих от переохлаждения, например, маннитола, сахарозы и т.п. Получаемый лекарственный раствор можно лиофилизировать по программе метода охлаждения, например, программе, встроенной в коммерческую сублимационную сушилку. Процесс лиофилизации можно использовать для отгонки этанола или ацетона из растворов паклитакселя/витамина E TPGS и, тем самым, приготовления пористого лиофилизированного брикета.

Как можно видеть из вышеприведенных данных, истинно жидкий состав паклитакселя описан для концентраций до 2,5 мг/мл, что приблизительно в 1000 раз выше растворимости паклитакселя в воде. Включение в состав эффективного вспомогательного растворителя, PEG 200/PEG 400, служит для предотвращения выпадения паклитакселя в данной высокой концентрации в осадок из раствора до его разведения в пять-десять раз. Данная высокая концентрация предпочтительна для поддерживания эффективной и высокой локальной концентрации паклитакселя после доставки небольшого объема инъекции в локальное место. Состав раствора является текучим при комнатной температуре и, как изложено в настоящей заявке, совместим с любым числом катетерных систем доставки. Вязкость инъецируемого состава можно регулировать изменением соотношения PEG и витамина E TPGS в смеси. В состав можно также вводить дополнительные формообразующие компоненты, без существенного воздействия на вязкость конечного раствора для инъекции. Вязкость является важнейшим фактором с точки зрения сведения к минимуму риска повреждения артериальной стенки в месте инъекции.

Важно отметить, что принцип инъецируемых составов можно распространить на другие таксановые соединения. Например, составы из любых аналогов паклитакселя можно готовить с использованием описанных активных веществ и методик. В зависимости от водорастворимости соединения, для оптимизации состава можно выбирать разнообразные безопасные растворители и формообразующие компоненты, например, ацетон и циклодекстрин, и в разнообразных количествах. Для повышения стабильности жидких составов при хранении можно применить антиоксидантные соединения, например, смеси витамина E, витамин E TPGS и BHT. Для приготовления стабильных лиофилизированных составов можно применить в составах некоторые количества формообразующих компонентов, например, маннитола, сахарозы, трегалозы. Содержания амфифильных соединений, например, витамина E TPGS, можно регулировать для модуляции тканевой диффузии и удерживания лекарства после локальной доставки.

Как изложено выше, существуют клинические ситуации, в которых, возможно, выгодно осуществлять локальную доставку без стента, например, в случаях с местом бифуркации, небольших артерий и рестеноза ранее поставленных стентов. В данном случае может присутствовать потребность в сильнодействующих лекарствах, которые следует вводить только локально, и лекарство будет выполнять свои фармакологические функции, в основном, благодаря своему высоколипофильному характеру и способности долговременно удерживаться в ткани. Типичные примеры включают в себя сиролимус и паклитаксел, и, в принципе, другие таксановые соединения. Локально доставляемый раствор сильнодействующих лекарств может обеспечить ряд преимуществ, поясняемых ниже, в сравнении с элюирующим лекарство стентом. Относительно высокую концентрацию в ткани можно обеспечить непосредственным депонированием фармакологически активного вещества в артериальную стенку. В зависимости от локализации депонирования, можно обеспечить иной профиль концентрации лекарства, чем с элюирующим лекарство стентом. При этом, отсутствует потребность в долговременно имплантируемом устройстве, например, стенте, и другие возможные побочные эффекты, например, воспалительная реакция и долговременное повреждение ткани. Подбор формообразующих компонентов в жидком составе будет легко изменять профили распределения и удерживания лекарств. Жидкие составы можно смешивать непосредственно до инъекции с помощью предварительно упакованного многокамерного инъекционного устройства, чтобы улучшить сохраняемость и увеличить срок хранения лекарственных форм. Данные жидкие составы могут также стать подходящим решением для лечения уязвимых бляшек (VP) и профилактики инсульта. В зависимости от применяемого лекарства, данные жидкие составы могут также обеспечить значительные преимущества в сравнении с локальной доставкой микро- и наносфер в зоны стабильности дозировки и исключить применение иглы большого диаметра и закупоривание игл.

Экспериментальный раздел

Чтобы повысить растворимость и стабильность лекарства во время приготовления составов, можно использовать большее количество безопасных амфифильных формообразующих компонентов, например, витамина E TPGS, PEG-200 и PEG-400, по одиночке или в комбинации. Витамин E TPGS может также повышать передачу лекарства в локальные ткани во время постановки медицинского устройства и контакта с сосудистой тканью. Улучшенная передача лекарства с внешних поверхностей и последующее депонирование лекарства в локальной ткани обеспечивают долговременное воздействие лекарства и позитивный эффект, например, ослабление неоинтимального образования после процедуры ангиопластики или имплантации стента. В дополнение к повышению растворимости нерастворимого в воде лекарства во время приготовления состава, данные формообразующие компоненты могут также способствовать формированию некристаллического лекарственного состава на поверхности устройства, когда вода, по существу, высыхает, и облегчать быстрое выделение лекарственного состава из покрытия медицинского устройства, например, баллона, при контакте с локальной ткани.

Другие формообразующие компоненты, которые можно использовать при создании жидкого состава и покрытия медицинского устройства, включают в себя: немодифицированный циклодекстрин, бета-циклодекстрин, омега-3 жирная кислота, смеси витамина E, BHT (бутилированный окситолуол), BHA (бутилированный гидроксанизол), маннитол, сахароза, трегалоза.

Данные жидкие составы из соединений с очень низкой растворимостью в воде являются стабильными и готовыми к применению для нанесения покрытия на внешнюю поверхность медицинского устройства, например, баллона PTCA.

В альтернативном варианте стабильные суспензии или эмульсии нерастворимых в воде соединений можно формировать с использованием подобных усиливающих растворимость активных веществ, чтобы получать более высокую концентрацию лекарства для нанесения покрытия на внешние поверхности медицинского устройства. Уровень pH таких суспензий или эмульсий можно регулировать для повышения стабильности лекарственных составов.

Нижеописанные эксперименты показывают, как составлять упомянутые жидкие составы паклитакселя, и как применять их для нанесения покрытия на медицинское устройство.

Эксперимент 1

При составлении первого состава, 100 мг паклитакселя вводили в 400 мкл этанола в предварительно взвешенном 20 мл флаконе для сцинтилляции. Смесь паклитакселя и этанола встряхивали и нагревали в термостате при 60 градусах С в течение 10 мин. После того, как лекарство сделано полностью растворимым, вводили 20 мл PEG 400, чтобы довести конечную концентрацию паклитакселя до 5 мг/мл. Данный раствор оставался прозрачным.

Отдельно, ряд 20-мл флаконов для сцинтилляции, содержащих витамин E TPGS, нагревали или подогревали на водяной бане при 50 градусах С в течение 10 мин. Одновременно, дистиллированную воду также подогревают на водяной бане при 50 градусах С. После того, как в каждом флаконе расплавляли витамин E TPGS, во флаконы с витамином E TPGS добавляли дистиллированную воду и встряхивали в течение одной минуты, и оставляли для выдерживания на водяной бане в течение двух часов. Конечные концентрации витамина E TPGS в воде составляли 1%, 5% и 15%. Затем маточный раствор паклитакселя (5 мг/мл), описанный в настоящей заявке, смешивали с растворами витамина E TPGS для приготовления конечных составов паклитакселя.

Результаты представлены в вышеприведенной таблице 15.

Предпочтительные варианты осуществления должны содержать высокую концентрацию паклитакселя в конечных растворах, чтобы сводить к минимуму число процедур нанесения покрытия.

Эксперимент 2

Водные составы паклитакселя готовили с использованием этанола, витамина E TPGS и воды в разных соотношениях. Составы готовили с использованием такой же процедуры, которая описана выше для эксперимента 1, за исключением того, что в составах отсутствовал PEG 400. Композиции и наблюдаемые состояния для конечного раствора представлены в нижеприведенной таблице 16. Все препараты, представленные в таблице 16, были прозрачными растворами после смешения и встряхивания. После того, как температуру раствора постепенно снижали до комнатной температуры, все составы, за исключением того, который относится к группе номер один, становились мутной суспензией паклитакселя и витамина E TPGS. Данные составы готовы к применению для нанесения покрытия на баллон.

Как можно видеть из вышеприведенных данных, истинно жидкий состав паклитакселя описан для концентраций до 2,5 мг/мл, что, приблизительно в 1000 раз выше растворимости паклитакселя в воде. При современном применении в качестве покрытий медицинского устройства, однородная суспензия паклитакселя в смеси растворителей пригодна также для создания аморфного таксанового состава на поверхности устройства. Включение в состав эффективного вспомогательного растворителя, PEG 200/PEG 400, служит для предотвращения выпадения паклитакселя в данной высокой концентрации в осадок из раствора до его разведения в пять-десять раз. Данная высокая концентрация предпочтительна для увеличения заправки данным составом, при нанесении его в виде покрытия на внешнюю поверхность медицинского устройств, и для сокрашения числа этапов нанесения покрытия, необходимых для достижения некоторого уровня содержания лекарства на данной поверхности баллона. В альтернативном варианте количество легкоиспаряющегося растворителя-этанола можно увеличить, чтобы сделать состав совершенно однородным и текучим, при сохранении нелетучего формообразующего компонента-витамина E TPGS на покрытии.

Вязкость инъецируемого состава можно регулировать изменением соотношения PEG и витамина E TPGS в смеси. В состав можно также вводить дополнительные формообразующие компоненты, без существенного воздействия на вязкость конечного раствора для покрытия, но с повышением стабильности лекарства в составе и покрытии.

Эксперимент 3

Содержанием данного эксперимента является нанесение на баллон PTCA покрытия из жидкого состава, созданного в примере 1. В частности 10 мл состава группы 4 из таблицы 15 вливали в 10-мл флакон для сцинтилляции. Баллон PTCA типа Chassis Rx с размерами 4,5 мм × 20 мм накачивали устройством Endoflator (для эндоскопического накачивания) и погружали в раствор во флаконе. Затем, по истечении 30 сек иммерсии в растворе покрытия, баллон извлекали и выдерживали для сушки при комнатной температуре в течение ночи, при желании, для сушки под вакуумом. Затем количество паклитакселя на поверхности баллона анализировали методом HPLC. На фигуре 111A показан баллон 11402, покруженный в раствор 11404 во флаконе 11406, и на фигуре 111B показан баллон 11408 с покрытием. Процесс можно повторять несколько раз для получения требуемой концентрации лекарства.

Эксперимент 4

В случае некоторых из баллонов с покрытиями согласно эксперименту 3, баллоны дополнительно покрывают, по меньшей мере, один раз для увеличения количества паклитакселя на поверхности. Затем количество паклитакселя на поверхности баллона для нескольких покрытий анализируют методом HPLC.

Эксперимент 5

В случае с баллонами с покрытиями, полученными в экспериментах 3 и 4, некоторые баллоны дополнительно сушили под вакуумом и при температуре 55 градусов C в течение ночи, чтобы отогнать растворители и легкоиспаряющиеся вещества. Затем, содержание паклитакселя на поверхности баллона, на который покрытия наносили несколько раз, анализировали методом HPLC. Затем остаточное содержание растворителей измеряли способами GC (газовой хроматографии). Для предотвращения разложения лекарства можно использовать любое число антиоксидантов. Выбор антиоксиданта зависит от ряда факторов, например, химии лекарственного вещества, чувствительного к кислороду, системы полимерного покрытия, если таковое применяется, и изменения концентрации антиоксиданта для достижения требуемого эффекта предотвращения окисления и подавления разложения лекарства. Примеры антиоксидантов содержат аскорбилпальмитат, аскорбиновую кислоту, бутилированный окситолуол (BHT), токоферолы, изомеры аскорбиновой кислоты и/или производные, соли сернистой кислоты, тиоловые производные, бутилированный гидроксанизол (BHA), нордигидрогуайаретиковую кислоту и пропилгалат. Другие возможные антиоксиданты включают в себя ацетилцистеин, адипиновую кислоту, лимонную кислоту, цистеин, динатрий-эдитовую кислоту (EDTA), фумаровую кислоту, гутаминовую кислоту, оксиянтарную кислоту, формальдегидсульфоксилат натрия, метабисульфит натрия, сульфит натрия, тиосульфат натрия, винную кислоту, тиоглицерин, тиомочевину и толуолсульфокислоту.

Хотя антиоксиданты можно использовать с любым числом лекарств, включая все лекарства, описанные в настоящей заявке, примерные варианты осуществления изобретения описаны применительно к рапамицину и, в частности, элюирующим лекарства имплантируемым медицинским устройствам, содержащим рапамицин. Как кратко изложено выше, молекулы или специфические участки молекул могут быть особенно чувствительными к окислению. В рапамицинах, конъюгированная триеновая функциональная группа молекулы особенно чувствительна к окислению. По существу, кислород разрывает углеродную цепь конъюгированной триеновой функциональной группы, и биоактивность рапамицина снижается. Кроме того, как характерно для окислительных процессов, лекарство разлагается на, по меньшей мере, одно отличающееся соединение. Соответственно, возможно, особенно полезно было бы смешивать или перемешивать антиоксидант с рапамицином. В частности, чтобы обеспечить максимально высокие результаты, важно как можно лучше перемешать антиоксидант и лекарство. Для получения результата еще важнее физически расположить антиоксидант вблизи лекарства. Антиоксидант предпочтительно остается свободным для соединения с кислородом, чтобы кислород не разрывал функциональную группу и, в конечном счете, не вызывал деструкции лекарства. С учетом того, что рапамицин может быть инкорпорирован в полимерное покрытие или матрицу, особенно важно, чтобы антиоксидант удерживался ближе к лекарству, а не к полимеру(ам). Факторы, которые влияют на исполнение данного условия, содержат структурные составляющие полимерной матрицы, лекарство и способ нанесения полимерного/лекарственного покрытия на имплантируемое медицинское устройство. Соответственно, для обеспечения требуемого результата, выбор подходящего антиоксиданта, процесс смешения всех элементов и нанесения покрытия предпочтительно должны соответствовать конкретному применению.

В соответствии с примерным вариантом осуществления тестировали ряд антиоксидантов для определения эффективности предотвращения ими деструкции рапамицина или, в частности, сиролимуса. Для оценки растворимости различных антиоксидантов в растворах тетрагидрофурана (THF), содержащих сиролимус и процентную долю антиоксиданта, необходимую для предотвращения одного сиролимуса, и его же в основном слое полимерной матрицы, выполнили отсеивающие эксперименты. THF является растворителем, в котором можно растворять сиролимус. Важно отметить, что применимы другие растворители. Использовали два набора контрольных образцов. Контрольный образец № 1 содержит растворы THF и сиролимуса, и/или полимеров без антиоксиданта, и контрольный образец № 2 содержит растворы THF и сиролимуса, и/или полимеров, при этом, THF содержит, в качестве стабилизатора, всего 250 ppm (миллионных долей) BHT от поставщика THF. Другими словами, BHT является составляющей раствора THF, вводимой для предотвращения окисления растворителя. В нижеприведенной таблице 17 представлена матрица различных смесей. Все процентные содержания соответствуют отношению массы к объему.

ТАБЛИЦА 17 Антиоксидант Заданный % антиоксиданта Антиоксидант г/50 мл Заданный % антиоксиданта Антиоксидант г/50 мл Аскорбиновая кислота 0,02 0,01 0,5 0,25 Аскорбилпальмитат 0,01 0,005 0,02 0,01 BHT 0,005 0,0025 0,02 0,01 Токоферол 0,05 0,025 0,075 0,0375 Контрольный образец № 1 0,0 0,0 0,0 0,0 Контрольный образец № 2 250 ppm BHT 0,0 0,0 0,0

В нижеследующей таблице 18 указаны образцы для оценки. Все процентные содержания соответствуют отношению массы к объему. Образцы в таблице 18 не содержат полимера. В таблице 19, также следующей ниже, указаны образцы для оценки с растворами, в данном случае, содержащими полимеры, включая PBMA (полибутилметакрилат) и PEVA (полиэтиленвинилацетат), как описано ниже.

ТАБЛИЦА 18 Растворы только с сиролимусом, но без полимеров ИДЕНТИФИКАЦИОННЫЙ № ОБРАЗЦА ФАКТИЧЕСКИЙ % АНТИОКСИДАНТА AA1A 0,026 аскорбиновая кислота AA2A 0,50 аскорбиновая кислота AP1A 0,01 аскорбилпальмитат AP2A 0,02 аскорбилпальмитат BHT1A 0,006 BHT BHT2A 0,02 BHT C2A Контрольный образец № 2 - 250 ppm (миллионных долей) BHT TP1A 0,048 токоферол TP2A 0,082 токоферол C1A Контрольный образец № 1

ТАБЛИЦА 19 Растворы только с сиролимусом и полимерами ИДЕНТИФИКАЦИОННЫЙ № ОБРАЗЦА ФАКТИЧЕСКИЙ % АНТИОКСИДАНТА AA1B 0,022 аскорбиновая кислота AA2B 0,508 аскорбиновая кислота AP1B 0,01 аскорбилпальмитат AP2B 0,02 аскорбилпальмитат BHT1B 0,006 BHT BHT2B 0,02 BHT C2B Контрольный образец № 2 - 250 ppm (миллионных долей) BHT TP1B 0,054 токоферол TP2B 0,102 токоферол C1B Контрольный образец № 1

Как пояснялось выше, каждый из образцов, указанных в таблицах 18 и 19, испытывали для определения растворимости различных антиоксидантов, а также эффективности предотвращения ими деструкции лекарства. Все антиоксиданты были как в растворителе с растворами сиролимуса, так и в растворителе с растворами сиролимуса и полимера. Растворимость каждого из антиоксидантов определяли визуальным контролем контрольных образцов.

В нижеследующей таблице 20 указаны выбранные образцы, которые оценивались на содержание лекарства (процентное содержание или % LC) через пять (5) суток в нагревательной камере при температуре шестьдесят градусов С (60°С). Образцы оценивали через пять (5) суток с использованием метода количественного анализа на сиролимус. В примерном варианте осуществления применяли анализ методом HPLC. Важными численным показателем является процентное содержание (% LC) растворов, которое указывает, сколько лекарства остается или извлекается. Антиоксиданты, BHT, токоферол и/или аскорбиновая кислота обеспечивали существенную защиту против жестких внешних условий испытания. Очевидно, что образцы растворов, которые не содержат антиоксиданта, характеризуются меньшими значениями % LC.

Таблица 20 Растворы только с сиролимусом и полимерами через 5 суток хранения при 60°C ИДЕНТИФИКАЦИОННЫЙ № ОБРАЗЦА ФАКТИЧЕСКИЙ % АНТИОКСИДАНТА % LC AA2B 0,508 аскорбиновая кислота 96,4 AP2B 0,02 аскорбилпальмитат 82,5 BHT2B 0,02 BHT 94,8 TP2B 0,102 токоферол 97,3 C2B Контрольный образец № 2 - 250 ppm (миллионных 99,5   долей) BHT   C1B Контрольный образец № 1 70,0 C1B Контрольный образец № 1 69,2

Как показано ниже, таблица 21 представляет результаты % LC для образцов без полимеров, и таблица 15 представляет результаты % LC для образцов с полимерами, через четыре (4) недели выдержки при шестидесяти градусах С (60°С).

ТАБЛИЦА 21 ИДЕНТИФИКАЦИОННЫЙ № ОБРАЗЦА РАСЧЕТНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ (мкг/мл) ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ КОНЦЕНТРАЦИЯ (мкг/мл) % LC AA1A 1155,56 1669,2 69,2 AA2A 1280,90 1669,2 76,7 AP1A 851,45 1669,2 51,0 AP2A 939,36 1669,2 56,3 BHT1A 437,38 1669,2 26,2 BHT2A 1434,98 1669,2 86,0 TP1A 1335,58 1669,2 80,0 TP2A 1618,61 1669,2 97,0 C1A#1 608,64 1669,2 36,5 C1A#2 552,57 1669,2 33,1 C2A#1 1794,70 1669,2 107,5 C2A#2 1794,67 1B59,2 107,5

ТАБЛИЦА 22 ИДЕНТИФИКАЦИОННЫЙ № ОБРАЗЦА РАСЧЕТНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ (мкг/мл) ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ КОНЦЕНТРАЦИЯ (мкг/мл) % LC AA1B 884,95 1669,2 53,0 AA2B 1489,70 1669,2 89,2 AP1B 743,98 1669,2 44,6 AP2B 906,76 1669,2 54,3 BHT1B 595,18 1669,2 35,7 BHT2B 1396,55 1669,2 83,7 TP1B 1177,30 1569,2 70,5 TP2B 1695,45 1669,2 101,6 C1B#1 490,56 1669,2 29,4 C1B#2 470,15 1669,2 28,2 C2B#1 1807,44 1669,2 108,3 C2B#2 1810,41 1669,2 108,5

Как видно из данных анализа % LC или извлечения лекарства в таблицах 21 и 22, более высокие процентные концентрации токоферола, BHT и/или аскорбиновой кислоты обеспечивают более существенную защиту от жестких внешних условий испытания. Однако более высокие значения % LC получены для всех контрольных образцов, содержащих 250 ppm BHT, благодаря возможному испарению раствора образцов из-под негерметичных крышек на образцах во время хранения при 60°C.

В окружающих условиях, отличных от условий с температурой 60°C, выполнили испытания дополнительных образцов с использованием таких же композиций; однако время испытаний продлили до семи недель. Результаты приведены в нижеследующей таблице 23.

ТАБЛИЦА 23 ИДЕНТИФИКАЦИОННЫЙ № ОБРАЗЦА РАСЧЕТНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ (мкг/мл) ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ КОНЦЕНТРАЦИЯ (мкг/мл) % LC C1A 1248,04 1669,2 74,8 C2A 1578,15 1669,2 94,5 C1BMS 1376,46 1669,2 82,5 C1BMS 1377,20 1669,2 82,5 C2B 1633,07 1669,2 97,8 TP1A 1635,54 1669,2 98,0 TP2A 1632,05 1669,2 97,8 TP1B 1631,75 1669,2 97,8 TP2B 1621,64 1669,2 97,2 AA1A 1590,17 1669,2 95,3 AA2A 1578,21 1669,2 94,5 AA1B 1598,79 1669,2 95,8 AA2B 1592,47 1669,2 95,4 AP1A 1429,76 1669,2 87,7 AP2A 1415,83 1669,2 84,8 AP1B 1472,45 1669,2 88,2 AP2B 1480,31 1669,2 88,7 BHT1A 1527,18 1669,2 91,5 BHT2A 1601,72 1669,2 96,0 BHT1B 1579,50 1669,2 94,6 BHT2B 1614,52 1669,2 96,7

Как можно видеть из анализа таблицы 23, результаты, по существу, аналогичны результатам % LC, полученным для пяти (5) суток и четырех (4) недель выдержки при шестидесяти градусах С (60°C). Соответственно, в предпочтительном примерном варианте осуществления, токоферол, BHT и/или аскорбиновую кислоту можно использовать для существенного ослабления обусловленной окислением деструкции лекарства.

На фигуре 110 показаны, в графической форме, результаты такого же отсеивающего испытания лекарств, которое описано выше для раствора, нанесенного на кобальтохромовый 18-мм стент. В ходе данного испытания использовали два набора образцов растворов, один с раствором сиролимуса и полимера, содержащим антиоксидант, и один с раствором сиролимуса и полимера, не содержащим антиоксиданта. Применявшимся антиоксидантом был BHT в концентрации 0,02 масс.% на общее содержание сухого вещества основного слоя. Целью испытания было определение изменения процентного содержания лекарства в течение временного периода от 0 до 12 недель в двух условиях; а именно, при 40°C с 75-процентной относительной влажностью, и в условиях окружающей среды (25°C). Как можно видеть на графике, введение BHT в раствор снижало деструкцию лекарства как за 8 недель, так и за 12 недель в условиях окружающей среды. Соответственно, если не стабилизировать раствор основного слоя, то следует применить другие технологические методы; а именно, охлаждение и/или вакуумную сушку.

В соответствии с другим примерным вариантом осуществления баллоны или другие надувные или расширяемые устройства можно устанавливать в организм на время, чтобы доставлять терапевтически активное вещество и/или комбинацию терапевтически активных веществ, и затем извлекают. Терапевтически активные вещества могут содержать жидкие составы рапамицина и таксанов. Доставка данного типа может быть полезна, в частности, для сосудистой сети, для которой стенты могут быть непригодны, например, в крупных сосудах периферической сосудистой сети и местах бифуркации сосудов.

Во время применения, баллон или другое надувное или расширяемое устройство можно покрывать, по меньшей мере, одним жидким составом терапевтически активного вещества и доставлять к месту лечения. Операция нагнетания или расширения будет принудительно передавать терапевтически активные вещества в окружающую ткань. Устройство можно оставлять в заданном месте в течение периода времени от 10 сек до приблизительно 5 мин, в зависимости от местоположения. При использовании в сердце, сроки выдержки должны быть короче, чем в других местах, например, в ноге.

Баллон или другое надувное устройство можно покрывать любым подходящим способом, включая окунание и распыление, как описано выше. Кроме того, возможно также применение различных этапов сушки. Если для конкретной дозы требуется нанесение нескольких покрытий, то, между этапами покрытиями, можно использовать дополнительные этапы сушки.

Выше показаны и описаны варианты осуществления, которые считаются наиболее целесообразными и предпочтительными, однако, должно быть понятно, что специалистами в данной области будут найдены отклонения от конкретных показанных и описанных конструкций и способов, которые можно будет применить без выхода за пределы существа и объема изобретения. Настоящее изобретение не ограничено конкретными описанными и показанными на фигурах конструкциями, но подлежит истолкованию как объединенное со всеми модификациями, которые могут находиться в пределах объема притязаний прилагаемой формулы изобретения.

Изобретение относится к медицине, в частности к устройствам для локальной или регионарной доставки лекарства. Предложенное устройство содержит расширяемый элемент, имеющий внешнюю поверхность и выполненный так, что внешняя поверхность контактирует с окружающей тканью, когда расширяемый элемент расширяется. В устройстве имеется жидкий состав, содержащий таксан, этанол, полиэтиленгликоль, витамин Е TPGS и воду. При этом этанол содержится в остаточной концентрации от приблизительно 0,5% в по массе до приблизительно 2% по массе, полиэтиленгликоль - в диапазоне концентраций от приблизительно 25% по массе до приблизительно 50% по массе, витамин Е TPGS - в количестве от приблизительно 3,75% по массе до приблизительно 7,5% по массе, вода - в диапазоне концентраций от приблизительно 1% по массе до приблизительно 70% по массе. Причем жидкий состав содержит окончательный раствор таксана в диапазоне концентраций от приблизительно 0,05 мг/мл до приблизительно 15 мг/мл. Устройство обеспечивает лечение атеросклероза, в т.ч. у пациентов с диабетом типа 2, в т.ч. рестеноза коронарных сосудов. 3 з.п. ф-лы, 111 ил., 23 табл., 10 пр.

1. Устройство для доставки лекарства, содержащее:
расширяемый элемент, имеющий внешнюю поверхность и выполненный так, что внешняя поверхность контактирует с окружающей тканью, когда расширяемый элемент расширяется; и
жидкий состав терапевтически активного вещества, присоединенный к внешней поверхности расширяемого элемента и выполненный для высвобождения в окружающую ткань, когда внешняя поверхность расширяемого элемента контактирует с окружающей тканью, при этом жидкий состав содержит таксан в фармакологически эффективной дозировке, этанол в остаточной концентрации от приблизительно 0,5% по массе до приблизительно 2% по массе, полиэтиленгликоль в диапазоне концентраций от приблизительно 25% по массе до приблизительно 50% по массе, витамин Е TPGS в количестве от приблизительно 3,75% по массе до приблизительно 7,5% по массе и воду в диапазоне концентраций от приблизительно 1% по массе до приблизительно 70% по массе, причем жидкий состав содержит окончательный раствор таксана в диапазоне концентраций от приблизительно 0,05 мг/мл до приблизительно 15 мг/мл.

2. Устройство для доставки лекарства по п. 1, в котором расширяемый элемент представляет собой стент.

3. Устройство для доставки лекарства по п. 1, в котором расширяемый элемент представляет собой баллон.

4. Устройство для доставки лекарства по п. 1, в котором таксан представляет собой паклитаксел.