АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЕ И РЕГЕНЕРИРУЮЩЕЕ СРЕДСТВО, ВЫПОЛНЕННОЕ В ФОРМЕ МАСЛЯНИСТОГО ГЕЛЯ ДЛЯ НАРУЖНОГО ПРИМЕНЕНИЯ Российский патент 2014 года по МПК A61K9/10 A61K31/575 A61K31/513 A61K31/498 A61K47/44 A61K47/48 A61P17/02 

Изобретение относится к области фармацевтической промышленности и касается создания эффективного препарата для лечения кожных гнойных инфекций.

Техническим результатом настоящего изобретения является расширение арсенала лекарственных антибактериальных и регенерирующих средств местного применения для лечения гнойных инфекций открытых ран, ожогов, язв, пролежней.

Лечение болезненных нарушений кожных покровов человека (ран, ожогов, язв, пролежней, экзем и других проявлений) является одной из самых сложных для современной медицины проблем. Местное лекарственное средство для лечения ран должно выполнять несколько функций:

- препятствовать инфицированию раны болезнетворными организмами,

- способствовать осушению раны от инфильтрата,

- препятствовать пересыханию тканей (обезвоживанию тканей на периферии ожога, что замедляет процессы регенерации),

- уменьшать воспаление и способствовать улучшению микроциркуляции крови.

В настоящее время известны препараты для местного лечения бактериальных кожных инфекций, содержащие фузидовую кислоту или ее производные (патенты РФ №2418806, №2180216).

Средство, описанное в патенте №2418806, содержит наряду с фузидовой кислотой кортикостероиды, противовоспалительное действие которых в целом вполне благоприятно, но может оказаться и исключительно опасным при наличии активных инфекционных агентов. При местном использовании кортикостероидов могут возникать побочные эффекты, которые являются проявлением как местного, так и системного нежелательного действия, в том числе возможно усиление уже существующей бактериальной инфекции. Кроме того, побочные эффекты, такие как угнетение функции надпочечников, могут отмечаться при чрезмерном и продолжительном местном применении кортикостероидов, в особенности в педиатрической практике.

Наиболее близок к заявляемому состав препарата «Фузимет мазь для наружного применения», описанный в патенте РФ №2180216. Прототип, содержащий фузидин натрия, метилурацил, ПВП, натрий пиросернокислый и жировую вазелин-ланолиновую основу, успешно зарекомендовал себя на российском фармацевтическом рынке. Он сочетает в себе антимикробное действие фузидина натрия и регенерирующее действие метилурацила. Однако комплексное клинико-лабораторное исследование эффективности препарата «Фузимет мазь для наружного применения» показало, что необходимо усилить его антибактериальную и регенерирующую активность. По данным лаборатории бактериологии, эпидемиологии и антибиотикотерапии НИИ СП им. Н.В.Склифосовского, отделяемое ожоговых ран наиболее часто содержит стафилококки (почти 75% случаев), несколько реже синегнойную палочку (около 50%) и значительно реже другие микроорганизмы. Формирование в ранах ассоциаций микроорганизмов, обладающих различной чувствительностью или резистентностью к антибактериальным препаратам, вызывает необходимость применения комплексного лечения ожоговых ран.

Фузидин натрия - антибиотик, проявляющий высокую специфическую противомикробную активность в отношении стафилококков, менингококков, гонококков. Он обладает высокой антимикробной активностью в отношении Staphilococcus epidermidis (метициллин резистентный и метициллин чувствительный). В среднетерапевтических дозах оказывает на микроорганизмы бактериостатическое действие, обусловленное способностью препарата нарушать синтез белка в микробной клетке. Резистентность развивается редко. Фузидин натрия малотоксичен.

Метилурацил является стимулятором клеточной регенерации, обладает анаболической и антикатаболической активностью, сокращает сроки заживления ран.

При решении вопроса о применении того или иного местного наружного средства учитывается не только чувствительность микрофлоры к антимикробному компоненту препарата, но и характер основы. Мази на жировой основе не обладают осмотической активностью, не способны дренировать рану, а напротив, могут создавать так называемый «парниковый эффект». В основе прототипа в качестве вспомогательного агента используется ланолин-вазелиновая основа. Мази на жировой основе С антибиотиками оказывают только кратковременное действие, поскольку такая основа нарушает отток раневого отделяемого, не обеспечивает достаточного высвобождения активного компонента из композиции, не способствует проникновению антибиотика вглубь тканей, где находятся микробы, что может привести к переходу острых воспалительных заболеваний в хронические. Ланолин является органическим веществом, способным взаимодействовать с окислами и основными солями тяжелых металлов, а также сенсибилизировать кожу в отношении различных веществ, вызывая аллергические реакции, особенно у дерматологических больных. Ланолин также легко подвергается окислению (прогорканию). Для предотвращения окисления ланолина в прототипе используют антиокеидант (натрий пиросернокислый - консервант Е223), также способный вызвать аллергическую реакцию у чувствительных к нему пациентов.

Известные гели на водно-глицериновой основе при применении образовывают на коже тонкую пленку, которая оказывает защитное действие при мелких ранах, но болезненно стягивает ткани, затрудняет отток гноя в случае серьезных поражений кожи, увеличивая продолжительность лечения.

Задачей настоящего изобретения является разработка эффективного препарата для лечения гнойных ран, ожогов 3-4 степени, пролежней, язв, обладающего усиленным регенерирующим и антибактериальным действием с оптимальным сочетанием вспомогательных веществ.

Поставленная задача решается тем, что предлагаемый препарат является маслянистым гелем и содержит фузидин натрия, диоксометилтетрагидропиримидин (метилурацил), минеральное масло и полиэтилен, а также дополнительно антимикробное вещество гидроксиметилхиноксалиндиоксид при следующем соотношении компонентов, г:

Фузидин натрия 1,0-5,0 Метилурацил (диоксометилтетрагидропиримидин) 0,5-10,0 Гидроксиметилхиноксалиндиоксид 0,5-5,0 Гелевая основа (смесь минерального масла и   полиэтилена) до 100

Маслянистая гелевая основа при нанесении на кожу образует эластичную пленку, обеспечивающую защитный эффект и не вызывающую сухость покровов. Благодаря таким своим свойствам, как малая чувствительность в смене pH среды, стабильность физико-химических показателей в процессе хранения, неподверженность микробной порче, отсутствие специфического запаха, позволяет исключить из состава препарата стабилизаторы. Преимуществом маслянистой гелевой основы является также простота способа получения фармацевтической композиции с помощью непосредственного «холодного» смешения компонентов, исключая энергоемкую стадию плавления основы, а также предотвращая температурную инактивацию действующих веществ, что повышает, в свою очередь, фармакологическую эффективность препарата.

Гидроксиметилхиноксалиндиоксид - антимикробное средство широкого спектра действия. Активен в отношении Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruqinosa, Escherichia coli, Staphylococcus spp., Streptococcus spp., шигелл, палочки Фриндлера, патогенных грибов (Clostridium perfringens). Действует на штаммы бактерий, устойчивых к другим химиопрепаратам, включая антибиотики. Дополнительное включение в состав гидроксиметилхиноксалиндиоксида способствует более быстрому очищению раневой поверхности, стимулирует репаративную регенерацию, краевую эпитализацию, благоприятно влияет на течение раневого процесса.

Способ получения фармацевтической композиции включает следующие стадии: приготовление суспензии №1 фузидина натрия, приготовление суспензии №2 метилурацила, дополнительно как вариант приготовление суспензии №3 гидроксиметилхиноксалиндиоксида, получение геля введением указанных суспензий в основу.

Пример 1.

Расчетное количество гелевой основы (минеральное масло и полиэтилен) 97,7 г. 1,1 г фузидина натрия смешивают с частью гелевой основы в соотношении 1:3, гомогенизируют до получения суспензии №1 с размером частиц не более 90 мкм. Метилурацил 0,6 г смешивают с частью гелевой основы в соотношении 1:3, гомогенизируют до получения суспензии №2 с размером частиц не более 90 мкм. Гидроксиметилхиноксалиндиоксид 0,6 г смешивают с частью гелевой основы в соотношении 1:3, гомогенизируют до получения суспензии №3 с размером частиц не более 90 мкм. В оставшуюся от расчетного количества часть гелевой основы вносят при перемешивании суспензии №№1, 2, 3, гомогенизируют полученную массу до однородности, фасуют в тубы.

Пример 2.

Расчетное количество гелевой основы (минеральное масло и полиэтилен) 80,0 г.

5,0 г фузидина натрия смешивают с частью гелевой основы в соотношении 1:3, гомогенизируют до получения суспензии №1 с размером частиц не более 90 мкм. Метилурацил 10,0 г смешивают с частью гелевой основы в соотношении 1:3, гомогенизируют до получения суспензии №2 с размером частиц не более 90 мкм. Гидроксиметилхиноксалиндиоксид 5,0 г смешивают с частью гелевой основы в соотношении 1:3, гомогенизируют до получения суспензии №3 с размером частиц не более 90 мкм. В оставшуюся от расчетного количества часть гелевой основы вносят при перемешивании суспензии №№1, 2, 3, гомогенизируют полученную массу до однородности, фасуют в тубы.

Полученное лекарственное средство стабильно при хранении, соответствует требованиям фармакопеи и имеет срок годности 2 года (таблица 1).

Пример 3.

Расчетное количество гелевой основы (минеральное масло и полиэтилен) 96,4 г.

1,8 г фузидина натрия смешивают с частью гелевой основы в соотношении 1:3, гомогенизируют до получения суспензии №1 с размером частиц не более 90 мкм. Метилурацил 0,8 г смешивают с частью гелевой основы в соотношении 1:3, гомогенизируют до получения суспензии №2 с размером частиц не более 90 мкм. Гидроксиметилхиноксалиндиоксид 0,8 г смешивают с частью гелевой основы в соотношении 1:3, гомогенизируют до получения суспензии №3 с размером частиц не более 90 мкм. В оставшуюся от расчетного количества часть гелевой основы вносят при перемешивании суспензии №№1, 2, 3, гомогенизируют полученную массу до однородности, фасуют в тубы.

Полученное лекарственное средство стабильно при хранении, соответствует требованиям фармакопеи и имеет срок годности 2 года (таблица 1).

Пример 4.

2,0 г фузидина натрия смешивают с 5,0 г минерального масла, гомогенизируют до получения суспензии №1 с размером частиц не более 90 мкм. 1,0 г метилурацила смешивают с 5,0 г минерального масла, гомогенизируют до получения суспензии №2 с размером частиц не более 90 мкм. 1,0 г гидроксиметилхиноксалиндиоксида смешивают с 5,0 г минерального масла, гомогенизируют до получения суспензии №3 с размером частиц не более 90 мкм. 81,0 г гелевой основы порционно смешивают с суспензией №1, суспензией №2, суспензией №3, полученные массы соединяют, гомогенизируют до однородности, фасуют в тубы.

Полученное лекарственное средство стабильно при хранении, соответствует требованиям фармакопеи и имеет срок годности 2 года (таблица 1).

Пример 5.

Расчетное количество гелевой основы (минеральное масло и полиэтилен) 97,0 г.

2,0 г фузидина натрия смешивают с гелевой основой в соотношении 1:3, гомогенизируют до получения суспензии с размером частиц не более 90 мкм. 1,0 г метилурацила смешивают с гелевой основой в соотношении 1:3, гомогенизируют до получения суспензии с размером частиц не более 90 мкм. В оставшуюся от расчетного количества часть гелевой основы вносят при перемешивании суспензию фузидина натрия и суспензию метилурацила, гомогенизируют полученную массу до однородности, фасуют в тубы.

Полученное лекарственное средство стабильно при хранении, соответствует требованиям фармакопеи и имеет срок годности 2 года (таблица 2).

Пример 6.

Расчетное количество гелевой основы (минеральное масло и полиэтилен) 96,7 г.

2,2 г фузидина натрия смешивают с гелевой основой в соотношении 1:3, гомогенизируют до получения суспензии с размером частиц не более 90 мкм. 1,2 г метилурацила смешивают с гелевой основой в соотношении 1:3, гомогенизируют до получения суспензии с размером частиц не более 90 мкм. В оставшуюся от расчетного количества часть гелевой основы вносят при перемешивании суспензию фузидина натрия и суспензию метилурацила, гомогенизируют полученную массу до однородности, фасуют в тубы.

Полученное лекарственное средство стабильно при хранении, соответствует требованиям фармакопеи и имеет срок годности 2 года (таблица 2).

Пример 7.

Расчетное количество гелевой основы (минеральное масло и полиэтилен) 97,3 г.

1,8 г фузидина натрия смешивают с гелевой основой в соотношении 1:3, гомогенизируют до получения суспензии с размером частиц не более 90 мкм. 0,8 г метилурацила смешивают с гелевой основой в соотношении 1:3, гомогенизируют до получения суспензии с размером частиц не более 90 мкм. В оставшуюся от расчетного количества часть гелевой основы вносят при перемешивании суспензию фузидина натрия и суспензию метилурацила, гомогенизируют полученную массу до однородности, фасуют в тубы.

Полученное лекарственное средство стабильно при хранении, соответствует требованиям фармакопеи и имеет срок годности 2 года (таблица 2).

Пример 8.

2,0 г фузидина натрия смешивают с 7,5 г минерального масла, гомогенизируют до получения суспензии с размером частиц не более 90 мкм. 1,0 г метилурацила смешивают с 7,5 г минерального масла, гомогенизируют до получения суспензии с размером частиц не более 90 мкм. 82,0 г гелевой основы порционно смешивают с суспензией фузидина натрия и суспензией метилурацила, полученные массы соединяют, гомогенизируют до однородности, фасуют в тубы.

Полученное лекарственное средство стабильно при хранении, соответствует требованиям фармакопеи и имеет срок годности 2 года (таблица 2).

Источники информации

1. Патент RU 2180216.

2. Патент RU 2418806.

3. Н.М.Вихрова, М.А.Петрова, И.П.Фомина, С.М.Навашин. «Фузидин и его свойства». - Антибиотики, №6, 1967, с.451-454.

4. С.М.Навашин, И.П.Фомина. Справочник по антибиотикам. Медицина, 1974.

5. Государственный реестр лекарственных средств, .

Таблица 1 Таблица аналитических данных по качеству и стабильности лекарственного средства   Описание Микробиологическая чистота Размер частиц pH Количественное определение Гель белого с желтоватым оттенком цвета <10/<10/отс. Не более 90 мкм от 6,0 до 8,0 фузидин натрия метилурацил гидроксиметилхиноксалиндиоксид на момент изготовления Пр.1 Соответ. Соответ. 82,8 7,2 1,10 0,52 0,54 Пр.2 Соответ. Соответ. 81,4 7,8 4,92 9,85 4,95 Пр.3 Соответ. Соответ. 82,5 7,5 1,81 0,88 0,91 Пр.4 Соответ. Соответ. 81,8 7,4 1,98 1,02 0,99 через 2 года хранения - в конце срока годности Пр.1 Соответ. Соответ. 82,0 7,3 1,00 0,55 0,51 Пр.2 Соответ. Соответ. 82,2 7,7 4,89 9,92 4,90 Пр.З Соответ. Соответ. 83,4 7,7 1,80 0,89 0,91 Пр.4 Соответ. Соответ. 82,9 7,6 2,00 1,02 0,99

Таблица 2 Таблица аналитических данных по качеству и стабильности лекарственного средства   Описание Микробиологическая чистота Размер частиц pH Количественное определение Гель белого цвета <10/<10/отс. Не более 90 мкм от 6,0 до 8,0 фузидин натрия метилурацил на момент изготовления Пр.5 Соответ. Соответ. 81,9 7,5 2,02 1,03 Пр.6 Соответ. Соответ. 82,3 7,5 2,21 1,08 Пр.7 Соответ. Соответ. 82,0 7,7 1,82 0,91 Пр.8 Соответ. Соответ. 81,8 7,6 2,00 1,02 через 2 года хранения - в конце срока годности Пр.5 Соответ. Соответ. 82,4 7,7 2,01 1,01 Пр.6 Соответ. Соответ. 83,0 7,7 2,18 1,1 Пр.7 Соответ. Соответ. 82,8 7,6 1,81 0,89 Пр.8 Соответ. Соответ. 83,1 7,5 2,00 0,99

Изобретение относится к области фармацевтики и медицины, а именно к мягкой лекарственной форме в виде маслянистого геля для наружного применения при лечении кожных гнойных инфекций, содержащего в своем составе фузидин натрия, метилурацил (диоксометилтетрагидропиримидин), маслянистую гелевую основу (минеральное масло и полиэтилен) и дополнительно гидроксиметилхиноксалиндиоксид. Задачей настоящего изобретения является разработка препарата для лечения гнойных ран, ожогов 3-4 степени, пролежней и язв, обладающего усиленным антибактериальным эффектом и регенерирующим действием. 1 з.п. ф-лы, 8 пр., 2 табл.

1. Антибактериальное регенерирующее средство для наружного применения, содержащее фузидин натрия, метилурацил и маслянистую гелевую основу, отличающееся тем, что основа представляет собой смесь минерального масла и полиэтилена, при следующем соотношении компонентов, г:
фузидин натрия 1,0-5,0 метилурацил (диоксометилтетрагидропиримидин) 0,5-10,0 гелевая основа (минеральное масло и полиэтилен) до 100

2. Средство по п.1, отличающееся тем, что дополнительно содержит антибактериальное средство широкого спектра действия гидроксиметилхиноксалиндиоксид в количестве от 0,5 г до 5,0 г на 100 г средства.