Ранозаживляющее средство Российский патент 2018 года по МПК A61K31/00 A61K31/167 A61K31/721 A61P17/02 

Изобретение относится к области медицины, в частности к фармакологии, и может быть использовано при разработке ранозаживляющих средств для лечения ран и ожогов.

В настоящее время существует большой ассортимент лекарственных средств, предназначенных для лечения ран различной этиологии, в частности ожогов. Средства для лечения ран и ожогов содержат, как правило, антибиотики широкого спектра действия, анестетики и средства, стимулирующие эпителизацию. Функциональное назначение антибиотика заключается в подавлении патогенной микрофлоры в зоне раны, которая является основным фактором гнойно-некротических осложнений. Функциональное назначение анестетика, как правило, ограничивается купированием болевого синдрома.

Известные ранозаживляющие средства не влияют на течение I фазы раневого процесса - очищение раны от некротизированных тканей, являющихся основным патогенетическим фактором поддержания воспаления в тканях. Исключением являются ранозаживляющие средства, содержащие протеолитические ферменты, действие которых направленно непосредственно на очищение раны от некротически измененных тканей и, таким образом, на ускорение I фазы раневого процесса. Примером может служить ферментсодержащий препарат «Иммозимаза» (патент RU 2270861 С1, опубл. 27.02.2006 г.).

Известна ранозаживляющая композиция на основе полиэтиленоксидов (ПЭО-400 и ПЭО-1500), содержащая активные субстанции - 0,5-0,75 мас. % хлорамфеникола и 3,0-4,0 мас. % метилурацила, а также потенцирующие агенты - стабилизированный золь наночастиц серебра в количестве 4,0-8,0 мас. % и стабилизированный золь наночастиц железа в количестве 4,0-6,0 мас. % (патент на изобретение RU 2424798 С1, опубл. 27.07.2011).

Недостатком известной композиции является недостаточно высокая терапевтическая эффективность при лечении ран и ожогов и многокомпонентный состав.

Известна ранозаживляющая композиция, содержащая, в мас. %: поливинилпирролидон - 2,0-10,0, агар - 1,0-3,0, полиэтиленоксид - 1,0-3,0, мирамистин - 0,01-1,0, лидокаина гидрохлорид - 0,01-5,0, аминокапроновая кислота - 0,01-5,0, вода - остальное. Композицию получают путем сшивания под действием ионизирующего излучения полимеров медицинского назначения (патент на изобретение RU 2410102 С1, опубл. 27.01.2011).

Композиция обладает противомикробным, обезболивающим и ранозаживляющим действием, однако имеет многокомпонентный состав, а ее получение связано с необходимостью использования ионизирующего излучения, которое приводит к радиационно-химическому разложению (модификации) входящих в состав композиции лекарственных препаратов, что снижает терапевтическую эффективность средства.

Известно средство для лечения ран, ожогов и инфекционно-воспалительных заболеваний кожи, содержащее бетулин или его производное, противомикробное средство, выбранное из катамина АБ, мирамистина, сульфаниламида, триметоприма, триклозана, метронидазола или их смеси, а также анестетик, вспомогательные вещества, загуститель и воду, при определенном соотношении компонентов (патент на изобретение RU 2452475 С2, опубл. 10.06.2012).

Недостатком известного средства является слабая ранозаживляющая эффективность бетулина, которая связана с его низкой растворимостью. В настоящее время нет четкой доказательной базы о фармакологических свойствах бетулина, в частности о механизмах его ранозаживляющих свойств.

Известно ранозаживляющее средство в виде маслянистого геля для наружного применения, содержащее фузидин натрия, метилурацил (диоксометилтетрагидропиримидин), маслянистую гелевую основу (минеральное масло и полиэтилен) и дополнительно гидроксиметилхиноксалиндиоксид (патент на изобретение RU 2512757 С1, опубл. 10.04.2014).

Недостатком настоящего средства является водно-масляная среда, которая при использовании может привести к развитию анаэробной патогенной микрофлоры за счет нарушения газообмена в ране.

Известна композиция для лечения ожогов, содержащая окисленный декстран с мол.м. 35-65 кДа, антисептик, анестетик и фармацевтически приемлемый наполнитель, в также наноалмазы с размером частиц 4-10 нм, при следующем содержании компонентов, мас. %: окисленный декстран 0.4-4.0, наноалмазы 0,1-0,01, антисептик 0,5-2,5, анестетик 0,01-0,05, фармацевтически приемлемый наполнитель до 100. При этом композиция в качестве анестетика содержит новокаин или прокаина гидрохлорид, в качестве антисептика содержит хлоргексидина биглюконат или мирамистин, а в качестве фармацевтически приемлемого наполнителя содержит воду очищенную или физиологический раствор или 5 мМ трис-ацетатный буферный раствор с pH 7,4 (патент на изобретение RU 2559087 С1, опубл. 10.08.2015).

Недостатками известной композиции являются присутствие наночастиц, которые могут не только активировать раневые макрофаги в ранние сроки, но и негативно изменять их морфологические и функциональные характеристики в отдаленные сроки вследствие кумулятивных эффектов, так как в настоящее время не установлены метаболические пути и характеристики внутриклеточной элиминаций наночастиц, в частности наноалмазов.

Наиболее близкой к заявляемой композиции - прототипом, является композиция для лечения ожогов, содержащая в качестве активного компонента окисленный декстран с м.М. 35-65 кДа, в качестве вспомогательных компонентов для симптоматической терапии ожогов она содержит анестезин как анестетик, метронидазол как антибактериальный компонент, полиэтиленоксид с м.М. 1,5-6,0 кДа как стабилизатор липосомальной эмульсии, фосфатидилхолин как липосомообразующий компонент и фармацевтически приемлемый наполнитель при следующем соотношении компонентов, в мас. %: окисленный декстран - 0,5-5,0; анестезин - 0,5-2,5; полиэтиленоксид - 0,5-5,0; метронидазол - 0,1-0,2; фосфатидилхолин - 1,0-2,0; фармацевтически приемлемый наполнитель - остальное (патент на изобретение RU 2473349 С1, опубл. 27.01.2013). В качестве фармацевтически приемлемого наполнителя она содержит воду очищенную или физиологический раствор или 10 мМ фосфатный буферный раствор с pH 7,4. Известная композиция представляет собой липосомальную эмульсию.

Недостатком прототипа является недостаточно высокая терапевтическая эффективность при лечении ран и ожогов, а также многокомпонентный состав и сложная и дорогостоящая технология получения композиции в связи с необходимостью использования микропористых фильтров для получения липосомальной эмульсии. Для липосомальных эмульсий, ввиду их нестабильности при повышенных температурах, неприемлемы простые и технологичные методы стерилизации, при хранении нанолипосомальные эмульсии также нестабильны и поэтому для их стабилизации весьма часто используется дорогостоящий метод сублимационной сушки при низких температурах.

Кроме того, композиция-прототип при использовании создает повышенный риск развития тяжелых гнойных осложнений, так как содержит в своем составе гидрофобные компоненты: фосфатидилхолин и полиэтиленоксид (синтетический полиэтиленгликоль).

Задачей настоящего изобретения является повышение терапевтической эффективности, оптимизация состава компонентов, расширение арсенала средств.

Технический результат: ускорение заживления раны, упрощение состава средства.

Поставленная задача достигается тем, что средство включает окисленный декстран с молекулярной массой 40-70 кДа, в качестве анестетика - лидокаина гидрохлорид, в качестве антибактериального компонента - хлоргексидина биглюконат, а также фармацевтически приемлемый наполнитель при следующем содержании компонентов, в мас. %:

окисленный декстран 0,4-4,0 лидокаина гидрохлорид 0,1-0,2 хлоргексидина биглюконат 0,01-0,05 фармацевтически приемлемый наполнитель до 100

Раскрытие изобретения

Ранозаживляющее средство включает окисленный декстран с молекулярной массой 40-70 кДа, лидокаина гидрохлорид, хлоргексидина биглюконат, а также фармацевтически приемлемый наполнитель при следующем содержании компонентов, в мас. %:

окисленный декстран 0,4-4,0 лидокаина гидрохлорид 0,1-0,2 хлоргексидина биглюконат 0,01-0,05 фармацевтически приемлемый наполнитель до 100

В заявляемой фармацевтической композиции компоненты обладают следующими фармакологическими свойствами.

Окисленный декстран (активный компонент) стимулирует фагоцитоз и увеличивает миграционную активность макрофагов в ране, увеличивает гидролитический потенциал за счет активации макрофагов и увеличения продукции протеолитических ферментов, что позволяет более эффективно удалять некротизированные ткани и улучшать условия для местных репаративных процессов. Окисленный декстран получают, например, по методу, описанному в патенте ЕА 011718, опубл. 28.04.2009.

Лидокаина гидрохлорид (вспомогательный компонент) выполняет функцию анестетика, который снижает болевую реакцию и при этом улучшает микроциркуляцию в зоне раны.

Хлоргексидина биглюконат (вспомогательный компонент) является антибактериальным препаратом широкого спектра действия.

В качестве фармацевтически приемлемого наполнителя средство может содержать воду очищенную или физиологический раствор или 5 мМ трис-ацетатный буферный раствор с pH 7,4. Фармацевтически приемлемый наполнитель может также содержать фармацевтические основы для приготовления мазевых и гелевых лекарственных форм для наружного применения.

Заявляемое средство может быть нанесено на раневую поверхность путем распыления или аппликации марлевой повязки, смоченной заявляемым средством.

Заявляемое ранозаживляющее средство получают следующим образом. Окисленный декстран, хлоргексидина биклюконат, лидокаина гидрохлорид, взятые в рецептурном количестве согласно заявленному изобретению растворяют при 18-25°С и постоянном перемешивании в рассчитанном количестве фармацевтически приемлемого наполнителя (преимущественно вода очищенная, или физиологический раствор, или буферный раствор). Затем полученный раствор разливают в стеклянные или пластиковые флаконы емкостью 10 см³ с распылительным дозатором. В результате получают стабильное при хранении ранозаживляющее средство в виде слегка опалесцирующей жидкости, готовое для наружного применения.

В отличие от прототипа, заявляемое средство обладает более высокой терапевтической эффективностью, имеет оптимальный малокомпонентный состав.

Сравнительные исследования терапевтической эффективности заявляемого средства были выполнены на модели открытой раны у мышей линии СВА. Эксперимент проводили на 18 мышах - самцах линии СВА, в возрасте 3 мес, массой тела 20-25 гр. Мышей содержали в стандартных условиях вивария со свободным доступом к воде и пище. Для создания травматической модели на коже спины после депиляции под эфирным наркозом удаляли полнослойный кожный лоскут. Воздействие ранозаживляющим средством осуществляли путем его распыления на поверхность раны. Об ускорении заживления раны судили по относительному сокращению (в %) площади раневой поверхности через 1-4, 7-11,14 суток после нанесения раны.

Операции и все манипуляции с животными проводили с использованием общего обезболивания с учетом положений, регламентируемых приложением №8 («Правила гуманного обращения с лабораторными животными»), «Санитарных правил по устройству, оборудованию и содержанию экспериментально-биологических клиник (вивариев)».

В связи с поставленной целью мыши были разделены на две группы, по 9 мышей в каждой: контрольная группа - для заживления ран использовали прототип; экспериментальная группа - для заживления ран использовали заявляемое средство следующего состава:

окисленный декстран с молекулярной массой 40 кДа 2,0 лидокаина гидрохлорид 0,2 хлоргексидина биглюконат 0,03 физиологический раствор до 100

В ходе проведенного исследования были установлены достоверные различия в эффективности и скорости заживления ран при использовании заявляемого средства в сравнении с композицией-прототипом. Результаты изменения площади ран в течение 14 суток после нанесения заявляемого средства и композиции-прототипа приведены в таблице.

Таблица

Сравнительная динамика сокращения площади раневой поверхности (в %) на модели открытой раны у мышей линии СВА в течение 14 суток терапевтического воздействии заявляемого средства и средства по прототипу

Из таблицы видно, что заживление ран при использовании заявляемого средства идет более эффективно, чем при использовании композиции-прототипа.

Предлагаемое ранозаживляющее средство не вызывает местных и системных токсических или аллергических эффектов как непосредственно во время длительного применения, так и в отдаленном периоде наблюдения.

Осуществление изобретения

Настоящее изобретение иллюстрируется следующими примерами конкретного выполнения.

Пример 1

Заявляемое средство следующего состава в мас. %:

окисленный декстран с м.М. 50 кДа 0,4 лидокаина гидрохлорид 0,1 хлоргексидина биглюконат 0,01 очищенная вода до 100

В стеклянную колбу, вместимостью 100 см³ помещают 0,4 г окисленного декстрана с м.М. 50 кДа, 10 мг хлоргексидина биглюконата и 0,1 г лидокаина гидрохлорида. Затем в колбу с компонентами заявляемого средства добавляют 99 см³ воды для инъекций и перемешивают при 18-25°С в течение 30 минут. Полученное средство разливают в стеклянные флаконы емкостью 10 см³ с распылительным дозатором. В результате получают ранозаживляющее средство, готовое для наружного применения. Выход готового продукта составляет 98%. При испытании указанного средства на модели открытой раны у мышей линии СВА согласно описанному выше путем ежедневного распыления указанного средства на поверхность раны получено относительное сокращение раневой поверхности до 4,8% от первоначальной на 14 сутки после терапевтического воздействия.

Пример 2

Заявляемое средство следующего состава в мас. %:

окисленный декстран с м.М. 40 кДа 2,0 лидокаина гидрохлорид 0,2 хлоргексидина биглюконат 0,05 физиологический раствор до 100

В стеклянную колбу, вместимостью 100 см³ помещают 2,0 г окисленного декстрана с м.М. 40 кДа, 50 мг хлоргексидина биглюконата и 0,2 г лидокаина гидрохлорида. Затем в колбу с компонентами заявляемого средства добавляют 99 см³ физиологического раствора и перемешивают при 18-25°С в течение 30 минут. Полученное средство разливают в пластиковые флаконы емкостью 10 см³ с распылительным дозатором. В результате получают ранозаживляющее средство, готовое для наружного применения. Выход готового продукта составляет 97%. При испытании указанного средства на модели открытой раны у мышей линии СВА согласно описанному выше путем ежедневного распыления указанного средства на поверхность раны получено относительное сокращение раневой поверхности до 4,6% от первоначальной на 14 сутки после терапевтического воздействия.

Пример 3

Заявляемое средство следующего состава в мас. %:

окисленный декстран с м.М. 70 кДа 1,0 лидокаина гидрохлорид 0,1 хлоргексидина биглюконат 0,04 5 мМ трис-ацетатный буферный раствор с pH 7,4 до 100

В стеклянную колбу, вместимостью 100 см³ помещают 1,0 г окисленного декстрана с м.М. 70 кДа, 50 мг хлоргексидина биглюконата и 0,1 г лидокаина гидрохлорида. Затем в колбу с компонентами заявляемого средства добавляют 99 см³ 5 мМ трис-ацетатный буферный раствор с pH 7,4 и перемешивают при 18-25°С в течение 30 минут. Полученное средство разливают в пластиковые флаконы емкостью 10 см³ с распылительным дозатором. В результате получают ранозаживляющее средство, готовое для наружного применения. Выход готового продукта составляет 97%. При испытании указанного средства на модели открытой раны у мышей линии СВА согласно описанному выше путем ежедневного распыления указанного средства на поверхность раны получено относительное сокращение раневой поверхности до 4,7% от первоначальной на 14 сутки после терапевтического воздействия.

Пример 4

окисленный декстран с м.М. 40 кДа 4,0 лидокаина гидрохлорид 0,2 хлоргексидина биглюконат 0,02 физиологический раствор до 100

В стеклянную колбу, вместимостью 100 см³ помещают 4,0 г окисленного декстрана с м.М. 40 кДа, 20 мг хлоргексидина биглюконата и 0,2 г лидокаина гидрохлорида. Затем в колбу с компонентами заявляемого средства добавляют 99 см³ 5 мМ трис-ацетатный буферный раствор с pH 7,4 и перемешивают при 18-25°С в течение 30 минут. Полученное средство разливают в пластиковые флаконы емкостью 10 см³ с распылительным дозатором. В результате получают ранозаживляющее средство, готовое для наружного применения. Выход готового продукта составляет 97%. При испытании указанного средства на модели открытой раны у мышей линии СВА согласно описанному выше путем ежедневного наложения повязки, смоченной средством указанного состава, получено относительное сокращение раневой поверхности до 5,0% от первоначальной на 14 сутки после терапевтического воздействия.

Таким образом, предлагаемое ранозаживляющее средство является эффективным лечебным средством, рекомендуемым для лечения ран и ожогов различных степеней тяжести в виде повязок или лечения открытым способом. Повязки со средством легко снимаются, не давая болезненных ощущений и не травмируя поверхности ран. Применение средства не сопровождается побочными эффектами, что позволяет применять его не только для лечения ран и ожогов различных степеней тяжести, но и для лечения трофических язв.

Изобретение относится к области медицины, в частности к фармакологии, и может быть использовано при разработке ранозаживляющих средств для лечения ран и ожогов. Предложено ранозаживляющее средство, включающее в качестве активного компонента окисленный декстран, в качестве вспомогательных компонентов для симптоматической терапии оно содержит лидокаина гидрохлорид и хлоргексидина биглюконат, а также фармацевтически приемлемый наполнитель. Осуществление данного изобретения позволит повысить эффективность лечения ран, упростить состава средства, расширить арсенал ранозаживляющих средств. 1 табл., 4 пр.

Ранозаживляющее средство, включающее окисленный декстран, анестетик, антибактериальный компонент и фармацевтически приемлемый наполнитель, отличающееся тем, что оно включает окисленный декстран с молекулярной массой 40-70 кДа, в качестве анестетика - лидокаина гидрохлорид, в качестве антибактериального компонента - хлоргексидина биглюконат, при следующем содержании компонентов, в мас.%:

окисленный декстран 0,4-4,0 лидокаина гидрохлорид 0,1-0,2 хлоргексидина биглюконат 0,01-0,05 фармацевтически приемлемый наполнитель до 100