СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С МЕСТНО-РАСПРОСТРАНЕННЫМИ ФОРМАМИ РАКА МАТКИ Российский патент 2014 года по МПК A61N5/10 A61K31/10 A61K31/505 A61K31/573 A61K31/734 A61K38/20 A61P35/00 A61M31/00 

Изобретение относится к области медицины, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения больных местно-распространенными формами рака шейки матки или рака тела матки.

В структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями женского населения России рак тела матки занимает 3-е место (7,1%) и 1-е место среди злокачественных опухолей женских гениталий, в структуре заболеваемости женщин злокачественными новообразованиями в мире рак матки занимает 7-е место.

Лучевая терапия применяется у 80% больных раком шейки и тела матки в качестве комбинированного лечения, а также в качестве самостоятельного метода лечения. Однако до сих пор 35-45% больных, несмотря на проводимое лечение, погибают от основного заболевания, а у 10-35% пациенток возникают лучевые повреждения органов малого таза - мочевого пузыря и прямой кишки.

Одним из перспективных направлений повышения эффективности лучевого лечения является усиление повреждающего действия радиации на опухоль с помощью радиомодифицирующих агентов, а также использование радиопротекторов для защиты нормальных органов и тканей.

В качестве радиомодифицирующих препаратов в настоящее время широко используется 5-фторурацил, обладающий одновременно цитостатическими свойствами. Однако для достижения радиомодифицирующего действия препарата требуется внутривенное введение довольно высоких доз этого препарата, что нередко лимитировано развитием токсических проявлений.

Известен способ лечения больных местно-распространенными формами рака шейки матки, включающий химиотерапию 5-фторурацилом в течение 5 дней ежедневно с последующим одновременным введением платиносодержащего препарата и проведением лучевой терапии по схеме динамического фракционирования дозы. При этом дополнительно вводят гель «Колегель» с деринатом один раз в день во влагалищную трубку и одновременно в виде микроклизмы в прямую кишку в первые 5 дней лечения, затем за 3-4 часа до или через 1-2 часа после каждого сеанса облучения и после окончания курса облучения в течение 2-3 недель продолжают инстилляции во влагалищную трубку в том же объеме (Патент РФ №2393897, МПК A61K 31/513, опубл. 2010).

Недостатком этого способа является возможность развития токсических проявлений 5-фторурацила при его инфузионном введении (снижение количества лейкоцитов и тромбоцитопения), кроме того платиносодержащие препараты имеют повышенную токсичность, плохо переносятся людьми старшей возрастной группы, поэтому не всегда удается провести полный курс химиотерапии.

Известен способ лечения больных местно-распространенными формами рака шейки матки, включающий наружное облучение и использование химиопрепаратов, соединенных с аутоплазмой (Патент РФ №2261706, МПК A61K 31/282, опубл. 2005).

Недостатком этого способа следует считать использование плазмы, требующей забора большого количества крови, строжайших антисептических и стерилизационных процедур, т.е. способ сложен в исполнении, кроме того, только наружное облучение не может считаться адекватным методом лечения местно-распространенного рака шейки матки.

Известен способ лечения местно-распространенного рака тела матки (Патент РФ №2243771, МПК A61K 31/513, опубл. 2005), включающий использование химиопрепаратов и внутриматочное облучение. В первый день лечения интерстициально паратуморально вводят циклофосфан, во второй день в полость матки на кремообразной основе вводят фторурацил или адриабластин, на следующий день проводят сеанс внутриполостного облучения, курс повторяют три раза с 6-дневным перерывом.

Недостатком этого способа является недостаточная эффективность, особенно при большом объеме опухоли, высокая вероятность токсического проявления, поскольку вводят не один препарат, а ряд различных препаратов, таких как циклофосфан, адриабластин, 5-фторурацил.

Наиболее близким является способ лечения больных с местно-распространенными формами рака матки, включающий проведение дистанционной и впутриполостной лучевой терапии, химиотерапию (I. Stolyarova. Radiotherapy of advanced endometrial cancer with or without metronidazole as radiosensitizcr. Zerbinis Medical Publications. Printed in Greece. Journal of BUON 5: 411-414, 2000.). Больные раком тела матки получали сочетано-лучевую терапию путем чередования внутриполостного и дистанционного облучения. Перед каждым сеансом внутриполостного облучения в полость матки вводили метронидазол (МЗ), растворенный в диметилсульфоксиде (ДМСО). Для получения данного раствора 1-2 г кристаллического МЗ растворяли в 10 мл ДМСО. Приготовленный раствор вводили в полость матки ex tempore.

Недостатком этого способа является то, что при лечении местно-распространенных опухолей матки фактически отсутствует субстрат для действия метронидазола, обладающего как радиосенсибилизатор донорно-акценторными свойствами, что приводит при облучении за счет проходящих радикальных процессов к появлению активных радикалов, вызывающих регрессию опухоли, для этой области невозможно достичь необходимого эффекта, поскольку, как правило, данные опухолевые ткани хорошо оксигенированы за счет развития патологической неоваскуляризации.

Задачей изобретения является устранение указанных недостатков, повышение эффективности лечения за счет увеличения скорости регрессии опухоли, стабилизации опухолевого процесса, профилактика постлучевых осложнений без риска развития тяжелых токсических проявлений системного характера, в т.ч. у лиц пожилого возраста с дополнительными системными заболеваниями, не подлежащих операционному вмешательству, и с опухолями большого, свыше 120 см³ объема.

Для решения поставленной задачи проводят внутриполостную и дистанционную лучевую терапию, химиотерапию. При этом предложено в течение 5-7 дней до начала сеансов облучения вводить во влагалищную трубку «Колегель-Бета» с 1 β-интерлейкином в объеме 20 мл ежедневно. Непосредственно перед каждым сеансом внутриполостного облучения в полость матки надо вводить 5-фторурацил на носителе повышенной вязкости, а именно геле «Колегель» с 5-фторурацилом в объеме 20 мл-25 мл (в зависимости от объема полости матки, определяемого по данным УЗИ) с экспозицией 30-40 минут. Через 40-50 минут после сеансов дистанционного облучения вводить в прямую кишку и мочевой пузырь по 20 мл геля на основе альгината натрия, содержащего метилурацил, диметилсульфоксид (ДМСО) и гидрокортизон в терапевтически эффективном количестве. С начала курса дистанционного облучения осуществляют 5-10 таких процедур.

Осуществление способа показано на конкретных клинических примерах:

Пример 1

Больная С., 68 лет, находилась в РНЦРХТ с диагнозом рак тела матки III ст., гипертоническая болезнь II ст., сахарный диабет. В результате клинико-лабораторного обследования было выявлено распространение процесса на параметральную клетчатку, вследствие чего выполнение оперативного вмешательства было признано невозможным. Объем опухоли составил 140 см³. Единственно возможным методом лечения был признан химиолучевой.

Больной было проведено лечение по предлагаемому способу, включающему в себя курсы внутриполостного и дистанционного облучения. При этом до начала облучения проводились аппликации во влагалищную трубку «Колегель-Бета» с 1 β-интерлейкином. Гель вводили ежедневно по 20 мл в течение 7 дней.

Непосредственно перед каждым сеансом внутриполостного облучения в полость матки вводили 20 мл «Колегель» с 5-фторурацилом, длительность аппликации составляла 40 минут, при этом больная находилась на гинекологическом кресле.

Введение препарата в полость матки переносилось больной удовлетворительно, побочных действий и осложнений, связанных с введением препарата, не наблюдалось.

В последующем больную перевозили в каньен для проведения внутриполостного облучения. Сеанс облучения проводился на аппарате АГАТ-ВУ с использованием метростата 3-канального типа. Разовая поглощенная доза в точке А составляла 5 Гр. Количество сеансов - 10, с частотой - 2 раза в неделю. Суммарная поглощенная доза в точке А составила 50 Гр.

Затем было назначено дистанционное облучение на ЛУЭ-20 МэВ по 4-ольной методике полями 6х15 см. Разовая очаговая доза в точках В составляла 2 Гр, а суммарная - 44 Гр. Было проведено ежедневно 10 сеансов такого облучения.

Через 40 минут после 1-5 сеансов дистанционного облучения в прямую кишку и мочевой пузырь вводили по 20 мл геля на основе альгината натрия, содержащего метилурацил, диметилсульфоксид и гидрокортизон в терапевтически эффективном количестве, а именно, в масс.%: метилурацил - 5, ДМСО - 5 и гидрокортизон - 0,4.

В результате проведенной терапии достигнут эффект первичного клинического излечения, который был констатирован через 7 дней после проведенной терапии. Это свидетельствует об увеличении скорости регрессии опухоли тела матки, что было подтверждено данными цитоморфологического исследования материала из полости матки, а также данными УЗИ. После 10 процедур внутриполостного облучения и 22 сеанса дистанционной терапии предлагаемого курса лечения объем опухоли значительно уменьшился - на 50%, по окончании курса лечения объем опухоли составил 75 см.

Следует заметить, что подобных результатов лечения больных с такими объемами поражения (140 см³) ранее достичь не удавалось.

При обследовании через 6 месяцев констатирована стабилизация процесса.

Пример 2

Больная П., 63 лет, находилась в РНЦРХТ с диагнозом рак шейки матки III В ст., 2-сторонний параметральный вариант, экзофитная форма роста. Гистологически - плоскоклеточный неороговевающий рак. Объем опухоли по данным УЗИ составлял - 180 см в объеме 20 мл ежедневно.

Было проведено лечение по предлагаемому способу.

Аналогично описанному в Примере 1 проводили аппликации во влагалищную трубку «Колегель-Бета» с 1 β-интерлейкином в течение 5 дней до начала облучения.

Учитывая наличие экзофитной формы опухоли, проведение внутриполостного облучения на первом этапе было невозможным.

В связи с вышеуказанными причинами облучение было начато с дистанционной лучевой терапии с помощью открытых полей размером 14х15 см. Разовая поглощенная доза на точки учета (точки А и В) составляла 2 Гр. Суммарная доза на малый таз была доведена до 30 Гр. Было проведено 15 сеансов облучения ежедневно. После 1-10 сеансов дистанционного облучения через 40-50 минут вводили в прямую кишку и мочевой пузырь по 20 мл геля на основе альгината натрия, содержащего метилурацил, ДМСО и гидрокортизон в терапевтически эффективном количестве (аналогично примеру 1).

Опухоль уменьшилась до 135 см³. Затем облучение было продолжено в виде внутриполостной гамма-терапии, которая проводилась на аппарате АГАТ-ВУ по 1 разу в неделю, всего 7 процедур. Разовая очаговая доза в точке А составила 7 Гр. Суммарная доза в точке А - 49 Гр.

Непосредственно перед каждым сеансом внутриполостного облучения вводили в полость матки (учитывая объем полости матки, определенный по данным УЗИ) 25 мл геля «Колегель» с 5-фторурацилом с экспозицией 40 минут.

В результате проведенной терапии была достигнута стабилизация процесса. По данным цитоморфологического исследования, опухолевых клеток не обнаружено по окончании лечения. По данным УЗИ, после указанного первого курса терапии отмечалось значительное уменьшение размеров шейки и тела матки (V опухоли - 85 см³), т.е. было констатировано увеличение скорости регрессии но сравнению с лечением по стандартным методикам аналогичных по степени распространения опухолевых процессов. Следует отметить, что при подобных объемах поражения подобный результат достигается не более в 5-10% случаев.

Пример 3

Больная Д., 72 лет, была госпитализирована в РНЦРХТ с диагнозом рак тела матки II ст. Гистологически - умеренно-дифференцированная аденокарцинома эндометрия. Объем опухоли составлял 120 см³. Учитывая наличие у больной выраженной сопутствующей патологии (гипертоническая болезнь III степени, нарушение мозгового кровообращения от 01.2010 г.; сахарный диабет II типа, а также выраженное ожирение) методом выбора явилась лучевая терапия.

Осложнением основного заболевания явилось наличие пиометры. Лечение было начато с введения во влагалищную трубку «Колегель-Бета» с 1 β-интерлейкином но 25 мл ежедневно в течение 5 дней.

Перед каждым сеансом внутриполостного облучения в полость матки вводили по 25 мл «Колегель» с 5-фторурацилом. Длительность экспозиции составляла 30 минут, в течение которых больная находилась на гинекологическом кресле. Введение препарата в полость матки не вызывало никаких осложнений. Сеанс облучения проводился на аппарате АГАТ-ВУ. Разовая поглощенная доза в точке А составляла 5 Гр. Количество сеансов - 10, с частотой - 2 раза в неделю. Суммарная поглощенная доза в точке А составила 50 Гр.

Вторым этапом лучевой терапии было дистанционное облучение на ЛУЭ-20 МэВ, 3 раза в педелю полями сложной пространственной конфигурации с подведением поглощенной дозы в точках В - 2 Гр;

суммарная поглощенная доза в точках учета составила 42-44 Гр, количество процедур-5.

После каждого из 5 сеансов дистанционного облучения через 50 минут в мочевой пузырь и прямую кишку вводили по 20 мл геля на основе альгината натрия, содержащего метилурацил, ДМСО и гидрокортизон. Это позволило провести лучевое лечение без каких-либо реакций и осложнений.

В результате проведенной терапии было достигнуто первичное клиническое излечение. Это было подтверждено данными цитологического и морфологического исследования материала из полости матки, взятого после окончания лучевого лечения. V опухоли при этом составил 65 см³.

Заключение:

Комплексное химиолучевое лечение больных возрастом свыше 60 лет с местно-распространенными формами рака матки позволяет достичь после первого курса лечения первичного клинического излечения с уменьшением объема опухоли на 40-50% даже при больших ее объемах.

При использовании предлагаемого способа увеличивается скорость лучевой регрессии злокачественных новообразований шейки и тела матки (время двойного уменьшения объема опухоли 8±1 сут; в контроле - 12±1 сут), повышается показатель выживаемости больных с распространенными опухолями шейки и тела матки (2-летняя выживаемость - 79%, в контроле - 47%). Способ позволяет осуществлять эффективную профилактику лучевых осложнений со стороны смежных с маткой органов, что приводит к снижению частоты и степени тяжести лучевых повреждений прямой кишки (3,5% против 13,6% в контроле) и мочевого пузыря (3,5% против 7,7% в контрольной группе), что улучшает качество жизни пациентов и повышает эффективность лечения.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения больных с местно-распространенными формами рака матки. Для этого проводят дистанционную и внутриполостную лучевую терапию, химиотерапию. При этом в течение 5-7 дней до начала облучения во влагалищную трубку вводят «Колегель-Бета» с 1 β-интерлейкином в объеме 20 мл ежедневно. Непосредственно перед каждым сеансом внутриполостной лучевой терапии осуществляют введение в полость матки «Колегель» с 5-фторурацилом в объеме 20-25 мл с экспозицией 30-40 минут. Кроме того, с начала курса дистанционного облучения через 40-50 минут после сеанса облучения в прямую кишку и в мочевой пузырь вводят по 20 мл геля на основе альгината натрия, содержащего метилурацил, диметилсульфоксид и гидрокортизон в терапевтически эффективном количестве. Осуществляют 5-10 таких процедур. Способ обеспечивает увеличение скорости регрессии опухоли, снижение частоты и тяжести лучевых повреждений прямой кишки и мочевого пузыря, смежных с маткой, без риска развития тяжелых токсических проявлений системного характера, в том числе у лиц пожилого возраста с сопутствующими заболеваниями, не подлежащих оперативному вмешательству, и с опухолями большого объёма. 3 пр.

Способ лечения больных с местно-распространенными формами рака матки, включающий проведение дистанционной и внутриполостной лучевой терапии, химиотерапию, отличающийся тем, что вводят во влагалищную трубку в течение 5-7 дней до начала облучения «Колегель-Бета» с 1 β-интерлейкином в объеме 20 мл ежедневно, непосредственно перед каждым сеансом внутриполостной лучевой терапии осуществляют введение в полость матки «Колегель» с 5-фторурацилом в объеме 20 мл - 25 мл с экспозицией 30-40 минут, а после сеансов дистанционного облучения через 40-50 минут вводят в прямую кишку и мочевой пузырь по 20 мл геля на основе альгината натрия, содержащего метилурацил, диметилсульфоксид и гидрокортизон в терапевтически эффективном количестве, с начала курса дистанционного облучения осуществляют 5-10 таких процедур.