ПИРРОЛИДИНИЛАЛКИЛАМИДНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ, ИХ ПОЛУЧЕНИЕ И ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ЛИГАНДОВ РЕЦЕПТОРА CCR3 Российский патент 2014 года по МПК C07D513/04 C07D417/12 A61K31/428 A61K31/429 A61K31/4353 A61K31/5377 A61K31/4985 A61K31/496 A61P11/06 A61P11/02 A61P17/00 A61P1/04 A61P31/18 

Настоящее изобретение относится к лигандам рецептора CCR3 общей формулы (I) или (IA) и среди них преимущественно к антагонистам этого рецептора, к их солям и изомерам, к содержащим их фармацевтическим композициям, к применению соединений общей формулы (I) и (IA), а также их солей и изомеров и, кроме того, к получению соединений общей формулы (I) и (IA), а также их солей и изомеров.

Хемокины представляют собой секретируемые полипептиды небольшой молекулярной массы (8-12 КДа), играющие важную регулирующую роль в иммунных процессах благодаря присущему им эффекту привлечения лейкоцитов (хемотаксическому действию). Этот эффект опосредован рецепторами хемокинов, которые относятся к семейству рецепторов, сопряженных с G-белками.

CC рецепторы хемокинов 3 (рецепторы CCR3) экспрессируются рядом воспалительных клеток, таких как базофилы, мастоциты, T-лимфоциты, эпителиальные клетки, дендритные клетки, но в наибольших количествах их можно обнаружить на поверхности эозинофилов.

Лиганды рецептора CCR3 относятся к семейству C-C хемокинов. Существует ряд селективных и неселективных лигандов. Селективными лигандами являются эотаксин, эотаксин-2 и обнаруженный позднее эотаксин-3. Неселективными лигандами являются RANTES, моноцитарные хемотаксические белки (MCP-2, MCP-3, MCP-4) и макрофаг ингибирующий белок (MIP-1). Наиболее полно охарактеризованным лигандом CCR3, известным в течение продолжительного времени, является эотаксин.

За счет активации рецепторов CCR3 эотаксин селективно привлекает эозинофилы. Перед провоцирующим действием аллергена уровень эотаксина, измеренный в бронхоальвеолярной смывной жидкости астматических пациентов, был на 67 процентов выше. В результате провоцирующего действия было обнаружено 2,4-кратное увеличение уровня эотаксина в эпителиальных и эндотелиальных клетках дыхательных путей.

В легких эотаксин вырабатывается во многих клетках. При реакции на аллерген наиболее важными источниками эотаксина являются эпителиальные клетки, но значительное количество эотаксина продуцируется фибробластами легких, клетками гладкой мускулатуры и эндотелиальными клетками дыхательных путей, альвеолярными макрофагами и лимфоцитами, а также самими эозинофилами.

Первоначальные данные показывали, что рецепторы CCR3 следует искать только в эозинофильных клетках (Bertrand CP, Ponath PD., Expert Opin Investig Drugs. 2000 Jan; 9(1):43-52), но на основании профилей экспрессии было выявлено, что другие воспалительные клетки, хотя и в меньших количествах, также содержат рецепторы CCR3 (Elsner J, Escher SE, Forssmann U., Allergy. 2004 Dec; 59 (12):1243-58). Таким образом, антагонисты CCR3 обладают значительно более широким действием, их активность не ограничена эозинофилами, и, следовательно, их можно считать значительно более ценными и эффективными мишенями при лечении аллергических и воспалительных заболеваний.

Исходя из приведенных выше данных, антагонисты CCR3 могут обладать важными профилактическими и терапевтическими действиями в лечении патологий, при которых рецепторы CCR3 играют определенную роль в развитии заболевания. Такие заболевания характеризуются нарушением функций лейкоцитов (активации, хемотаксиса), и в их число входят многочисленные хронические воспалительные заболевания, в т.ч. астма, аллергический ринит, атопический дерматит, экзема, воспалительные заболевания кишечника, язвенный колит, болезнь Крона, аллергический конъюнктивит, артрит, рассеянный склероз, ВИЧ-инфекция и заболевания, связанные со СПИДом.

До настоящего момента в литературе были опубликованы данные о большом числе антагонистов рецептора CCR3 (например, WO 03/082291, WO 2004/084898, WO 2004/076448, WO 2007/034252, WO 2007/034254). Настоящее изобретение относится к структурам нового типа, а именно пирролидинилалкиламидным производным. Представители этих соединений являются эффективными антагонистами рецептора CCR3.

С точки зрения терапевтического применения существенно, что эти молекулы не связываются с другими подтипами рецепторов CCR или связываются с ними только при очень высоких концентрациях.

Цель авторов изобретения заключалась в получении соединений с высокой антагонистической активностью и в то же самое время селективных в отношении рецептора CCR3, т.е. соединений, которые ингибируют рецептор CCR3 в существенно меньших концентрациях, чем другие рецепторы CCR. Другая цель заключалась в том, чтобы новые соединения обладали устойчивостью, биодоступностью, значениями терапевтического коэффициента и токсичности, которые гарантировали бы их применимость в качестве лекарственных средств. Дополнительная цель состояла в том, чтобы эти соединения можно было принимать перорально благодаря их хорошей абсорбции в кишечнике.

Авторы изобретения обнаружили, что соединения общей формулы (I) или (IA),

где

Ar¹ представляет собой фенильную или нафтильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими идентичными или неидентичными линейными или разветвленными C_1-4 алкильными группами, линейными или разветвленными C_1-4 алкоксигруппами, атомами галогенов, трифторметильными группами, цианогруппами, нитрогруппами, гидроксильными группами, C_1-2 алкилендиоксигруппами, аминогруппами, аминогруппами, замещенными одной или двумя идентичными или неидентичными линейными или разветвленными C_1-4 алкильными группами;

R¹ представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную C_1-4 алкильную группу;

R⁴, R⁵, R^6a, R^6b представляют собой атомы водорода или

R⁴ означает линейную или разветвленную C_1-4 алкильную группу и R⁵, R^6a, R^6b представляют собой атомы водорода; или

R⁵ означает линейную или разветвленную C_1-4 алкильную группу и R⁴, R^6a, R^6b представляют собой атомы водорода; или

R^6a означает линейную или разветвленную C_1-4 алкильную группу, R^6b означает линейную или разветвленную C_1-4 алкильную группу или атом водорода и R⁵, R⁴ представляют собой атомы водорода;

Y, Z независимо представляют собой линейную C_1-4 алкиленовую группу, необязательно замещенную одной или несколькими идентичными или неидентичными линейными или разветвленными C_1-4 алкильными группами;

Ar² означает фенильную, тиенильную или фурильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими идентичными или неидентичными линейными или разветвленными C_1-4 алкильными группами, линейными или разветвленными C_1-4 алкоксигруппами, атомами галогенов, гидроксильными группами, цианогруппами, нитрогруппами, трифторметильными группами, C_1-2 алкилендиоксигруппами, аминогруппами или аминогруппами, замещенными одной или двумя идентичными или неидентичными линейными или разветвленными C_1-4 алкильными группами; или

5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один, два или три атома азота, или один атом азота и один атом кислорода, или один атом азота и один атом серы и необязательно замещенное одной или несколькими идентичными или неидентичными, линейными или разветвленными C_1-4 алкильными группами, линейными или разветвленными C_1-4 алкоксигруппами, гидроксильными группами, атомами галогенов, нитрогруппами, цианогруппами, трифторметильными группами, C_1-2 алкилендиоксигруппами, группами -NR⁷R⁸, -CONR⁷R⁸ или -SO₂NR⁷R⁸, где R⁷ и R⁸ независимо означают атом водорода, линейную или разветвленную C_1-4 алкильную группу или R⁷ и R⁸ совместно с атомом азота образуют группу общей формулы (a),

где

R², R³ представляют собой линейные или разветвленные C_1-4 алкильные группы или C_3-6 циклоалкильные группы,

A означает группу -CHR¹², атом кислорода, атом серы или группу -NR⁹, где R¹² и R⁹ означают атом водорода, линейную или разветвленную C_1-4 алкильную группу или C_3-6 циклоалкильную группу,

m имеет значение 1, 2 или 3,

n имеет значение 1 или 2,

o имеет значение 0 или 1,

p имеет значение 0 или 1;

или

конденсированное с бензолом 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один, два или три атома азота, или один атом азота и один атом кислорода, или один атом азота и один атом серы, необязательно замещенное одним или несколькими идентичными или неидентичными, линейными или разветвленными C_1-4 алкильными группами, линейными или разветвленными C_1-4 алкоксигруппами, гидроксильными группами, атомами галогенов, трифторметильными группами, нитрогруппами, цианогруппами, C_1-2 алкилендиоксигруппами, группами -NR⁷R⁸, -CONR⁷R⁸ или -SO₂NR⁷R⁸, где значения R⁷ и R⁸ определены выше; или

производное 5- или 6-членного гетероциклического кольца, содержащего один, два или три атома азота, или один атом азота и один атом кислорода, или один атом азота и один атом серы, конденсированного с гетероароматическими 6-членными кольцами, содержащими один или два атома азота, необязательно замещенными одним или несколькими идентичными или неидентичными, линейными или разветвленными C_1-4 алкильными группами, линейными или разветвленными C_1-4 алкоксигруппами, гидроксильными группами, атомами галогенов, нитрогруппами, цианогруппами, трифторметильными группами, C_1-2 алкилендиоксигруппами, группами -NR⁷R⁸, -CONR⁷R⁸ или -SO₂NR⁷R⁸, где значения R⁷ и R⁸ определены выше;

Q представляет собой группу -O^-, группу -N^--H или группу -N^--CO-R¹⁰, где R¹⁰ означает атом водорода, линейную или разветвленную C_1-4 алкильную группу, C_3-6 циклоалкильную группу, фенильную, бензильную или -NH-R¹¹ группу, где R¹¹ представляет собой линейную или разветвленную C_1-4 алкильную группу, C_3-6 циклоалкильную группу, фенильную или бензильную группу;

и их соли, а также изомеры и их соли, удовлетворяют приведенным выше критериям.

Ниже приведено более подробное описание упомянутых выше заместителей:

Под «C_1-4 алкильной группой» подразумевается насыщенная алифатическая группа с линейной или разветвленной цепью, содержащая 1-4 атома углерода, как, например, метильная, этильная, пропильная, изопропильная, бутильная, изобутильная, втор-бутильная, трет-бутильная группа.

Под «C_1-4 алкиленовой» группой подразумевается группа -(CH₂)_n-, где значение n равно 1, 2, 3 или 4, как, например, метиленовая, этиленовая, пропиленовая, бутиленовая группа.

Под «C_3-6 циклоалкильной» группой подразумевается циклическая алкильная группа, содержащая 3-6 атомов углерода, как, например, циклопропильная, циклобутильная, циклопентильная или циклогексильная группа.

Под «C_1-4 алкоксигруппой» понимается группа -O(C_1-4 алкильная группа), где «алкильная группа» соответствует данному выше определению, как, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси или трет-бутокси группа.

Под «C_1-2 алкилендиоксигруппой» понимается группа -O-алкилен-O, где «алкилен» соответствует данному выше определению, как, например, метилендиокси- или этолендиоксигруппа.

Под «галогеном» понимается атом хлора, фтора, йода или брома.

«5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один, два или три атома азота», может означать ненасыщенный, насыщенный или частично насыщенное гетероциклическое кольцо, например, пиррол, имидазол, пиразол, 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, пиридин, пиримидин, пиридазин, пиразин, 1,2,4-триазин, 1,3,5-триазин, 1,2,3-триазин, пирролидин, имидазолин, [1,2,4]-триазолидин, пиперидин, 2-имидазолин.

«5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один атом азота и один атом кислорода или серы» может означать ненасыщенное, насыщенное или частично насыщенное гетероциклическое кольцо, как, например, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, 1,2-оксазин, 1,3-оксазин, 1,4-оксазин, 1,2-тиазин, 1,3-тиазин, 1,4-тиазин, оксазолидин, тиазолидин, морфолин, тиоморфолин, 2-тиазолин, 2-оксазолин.

Под «конденсированное с бензолом» подразумевается производное, в котором исходное конденсировано с бензольным кольцом, как, например, индол, бензоксазол, бензтиазол, бензимидазол, хинолин, хиназолин, хиноксалин.

Конденсированные производные 5- или 6-членного гетероциклического кольца, содержащего один, два или три атома азота, или один атом азота и один атом кислорода, или один атом азота и один атом серы, конденсированного с 6-членным гетероароматическим кольцом, содержащим один или два атома азота, могут, например, представлять собой тиазолпиридин, триазолпиридин, тиазолпиримидин, тиазолпиразин, оксазолпиридин, 9H-пурин, 3H-имидазопиридин.

Группа общей формулы (a) предпочтительно представляет собой пирролидиновую, пиперидиновую, морфолиновую, пиперазиновую, 4-метилпиперазиновую, 2,6-диметилморфолиновую группу.

Под «солями соединений общей формулы (I) или (IA)» подразумеваются соли, образованные неорганическими и органическими кислотами и основаниями. Предпочтительными являются соли, образованные фармацевтически приемлемыми кислотами, например, хлористоводородной кислотой, серной кислотой, этансульфоновой кислотой, винной кислотой, фумаровой кислотой, лимонной кислотой.

Под «изомерами» понимаются структурные или оптические изомеры. Структурные изомеры могут являться таутомерными формами, находящимися в равновесии, или выделенными десмотропными формами, которые также являются объектами изобретения. Соединения общей формулы (I) или (IA) могут содержать один или несколько асимметрических атомов углерода, поэтому они могут являться оптическими изомерами, энантиомерами или диастереомерами. Эти энантиомеры или диастереомеры, а также их смеси, включая рацематы, также являются объектами настоящего изобретения.

Более ограниченную группу соединений общей формулы (IA) образуют те соединения, в которых

Ar¹ представляет собой фенильную или нафтильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими идентичными или неидентичными линейными или разветвленными C_1-4 алкильными группами, линейными или разветвленными C_1-4 алкоксигруппами, атомами галогенов, трифторметильными группами, цианогруппами, нитрогруппами, гидроксильными группами, C_1-2 алкилендиоксигруппами, аминогруппами или аминогруппами, замещенными одной или двумя идентичными или неидентичными линейными или разветвленными C_1-4 алкильными группами;

R¹ представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную C_1-4 алкильную группу;

R⁴, R⁵, R^6a, R^6b представляют собой атомы водорода, или

R⁴ означает линейную или разветвленную C_1-4 алкильную группу и R⁵, R^6a, R^6b представляют собой атомы водорода; или

R⁵ означает линейную или разветвленную C_1-4 алкильную группу и R⁴, R^6a, R^6b представляют собой атомы водорода; или

R^6a означает линейную или разветвленную C_1-4 алкильную группу, R^6b означает линейную или разветвленную C_1-4 алкильную группу или атом водорода и R⁵, R⁴ представляют собой атомы водорода;

Y, Z независимо представляют собой линейную C_1-4 алкиленовую группу, необязательно замещенную одной или несколькими идентичными или неидентичными линейными или разветвленными C_1-4 алкильными группами;

Ar² означает фенильную, тиенильную или фурильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими идентичными или неидентичными линейными или разветвленными C_1-4 алкильными группами, линейными или разветвленными C_1-4 алкоксигруппами, атомами галогенов, гидроксильными группами, цианогруппами, нитрогруппами, трифторметильными группами, C_1-2 алкилендиоксигруппами, аминогруппами или аминогруппами, замещенными одной или двумя идентичными или неидентичными линейными или разветвленными C_1-4 алкильными группами; или

5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один, два или три атома азота, или один атом азота и один атом кислорода, или один атом азота и один атом серы, необязательно замещенное одной или несколькими идентичными или неидентичными, линейными или разветвленными C_1-4 алкильными группами, линейными или разветвленными C_1-4 алкоксигруппами, гидроксильными группами, атомами галогенов, нитрогруппами, цианогруппами, трифторметильными группами, C_1-2 алкилендиоксигруппами, группами -NR⁷R⁸, -CONR⁷R⁸ или -SO₂NR⁷R⁸, где R⁷ и R⁸ независимо означают атом водорода, линейную или разветвленную C_1-4 алкильную группу или R⁷ и R⁸ совместно с атомом азота образуют группу общей формулы (a),

где

R², R³ представляют собой линейные или разветвленные C_1-4 алкильные группы или C_3-6 циклоалкильные группы,

A означает группу -CHR¹², атом кислорода, атом серы или группу -NR⁹, где R¹² и R⁹ означают атом водорода, линейную или разветвленную C_1-4 алкильную группу или C_3-6 циклоалкильную группу,

m имеет значение 1, 2 или 3,

n имеет значение 1 или 2,

o имеет значение 0 или 1,

p имеет значение 0 или 1;

или

конденсированное с бензолом 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один, два или три атома азота, или один атом азота и один атом кислорода, или один атом азота и один атом серы, необязательно замещенное одним или несколькими идентичными или неидентичными, линейными или разветвленными C_1-4 алкильными группами, линейными или разветвленными C_1-4 алкоксигруппами, гидроксильными группами, атомами галогенов, трифторметильными группами, нитрогруппами, цианогруппами, C_1-2 алкилендиоксигруппами, группами -NR⁷R⁸, -CONR⁷R⁸ или -SO₂NR⁷R⁸, где значения R⁷ и R⁸ определены выше; или

производное 5- или 6-членного гетероциклического кольца, содержащего один, два или три атома азота, или один атом азота и один атом кислорода, или один атом азота и один атом серы, конденсированного с гетероароматическими 6-членными кольцами, содержащими один или два атома азота, необязательно замещенными одним или несколькими идентичными или неидентичными, линейными или разветвленными C_1-4 алкильными группами, линейными или разветвленными C_1-4 алкоксигруппами, гидроксильными группами, атомами галогенов, нитрогруппами, цианогруппами, трифторметильными группами, C_1-2 алкилендиоксигруппами, группами -NR⁷R⁸, -CONR⁷R⁸ или -SO₂NR⁷R⁸, где значения R⁷ и R⁸ определены выше;

Q представляет собой группу -N^--H;

и их соли, а также изомеры и их соли.

Другая более ограниченная группа соединений общей формулы (I) или (IA) образована теми соединениями, в которых:

Ar¹ представляет собой фенильную или нафтильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими идентичными или неидентичными линейными или разветвленными C_1-4 алкильными группами, линейными или разветвленными C_1-4 алкоксигруппами, атомами галогенов;

R¹ представляет собой атом водорода или метильную группу;

R⁴, R⁵, R^6a, R^6b представляют собой атомы водорода, или

R⁴ означает метильную группу и R⁵, R^6a, R^6b представляют собой атомы водорода; или

R⁵ означает метильную группу и R⁴, R^6a, R^6b представляют собой атомы водорода; или

R^6a означает метильную группу, R^6b означает метильную группу или атом водорода и R⁵, R⁴ представляют собой атомы водорода;

Y, Z независимо представляют собой линейную C_1-4 алкиленовую группу, необязательно замещенную одной или несколькими идентичными или неидентичными линейными или разветвленными C_1-4 алкильными группами;

Ar² означает конденсированное с бензолом 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один, два или три атома азота, или один атом азота и один атом кислорода, или один атом азота и один атом серы, необязательно замещенное одним или несколькими идентичными или неидентичными, линейными или разветвленными C_1-4 алкильными группами, линейными или разветвленными C_1-4 алкоксигруппами, гидроксильными группами, атомами галогенов, трифторметильными группами, нитрогруппами, цианогруппами, C_1-2 алкилендиоксигруппами, группами -NR⁷R⁸, -CONR⁷R⁸ или -SO₂NR⁷R⁸, где R⁷ и R⁸ независимо означают атом водорода, линейную или разветвленную C_1-4 алкоксигруппу или R⁷ и R⁸ совместно с атомом азота образуют группу общей формулы (a),

где

R², R³ представляют собой линейные или разветвленные C_1-4 алкильные группы или C_3-6 циклоалкильные группы,

A означает группу -CHR¹², атом кислорода, атом серы или группу -NR⁹, где R¹² и R⁹ означают атом водорода, линейную или разветвленную C_1-4 алкильную группу или C_3-6 циклоалкильную группу,

m имеет значение 1, 2 или 3,

n имеет значение 1 или 2,

o имеет значение 0 или 1,

p имеет значение 0 или 1;

или

производное 5- или 6-членного гетероциклического кольца, содержащего один, два или три атома азота, или один атом азота и один атом кислорода, или один атом азота и один атом серы, конденсированного с гетероароматическими 6-членными кольцами, содержащими один или два атома азота, необязательно замещенными одним или несколькими идентичными или неидентичными, линейными или разветвленными C_1-4 алкильными группами, линейными или разветвленными C_1-4 алкоксигруппами, гидроксильными группами, атомами галогенов, нитрогруппами, цианогруппами, трифторметильными группами, C_1-2 алкилендиоксигруппами, группами -NR⁷R⁸, -CONR⁷R⁸ или -SO₂NR⁷R⁸, где значения R⁷ и R⁸ определены выше;

Q представляет собой группу -O^-, группу -N^--H или группу -N^- -CO-R¹⁰, где R¹⁰ означает атом водорода, линейную или разветвленную C_1-4 алкильную группу, C_3-6 циклоалкильную группу, фенильную, бензильную или -NH-R¹¹ группу, где R¹¹ представляет собой линейную или разветвленную C_1-4 алкильную группу, C_3-6 циклоалкильную группу, фенильную или бензильную группу;

и их солями, а также изомерами и их солями.

Еще более ограниченная группа соединений общей формулы (I) или (IA) образована теми соединениями, в которых:

Ar¹ представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими идентичными или неидентичными атомами галогенов;

R¹ представляет собой атом водорода;

R⁴, R⁵, R^6a, R^6b представляют собой атомы водорода;

Y, Z независимо представляют собой линейную C_1-4 алкиленовую группу, необязательно замещенную одной или несколькими идентичными или неидентичными линейными или разветвленными C_1-4 алкильными группами;

Ar² означает конденсированное с бензолом 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один атом азота и один атом серы, необязательно замещенное одним или несколькими идентичными или неидентичными, линейными или разветвленными C_1-4 алкильными группами или производное 5- или 6-членного гетероциклического кольца, содержащее один атом азота и один атом серы, конденсированного с гетероароматическими 6-членными кольцами, содержащими один или два атома азота, необязательно замещенными одним или несколькими идентичными или неидентичными, линейными или разветвленными C_1-4 алкильными группами, линейными или разветвленными C_1-4 алкоксигруппами, группами -NR⁷R⁸, где R⁷ и R⁸ независимо означают атом водорода, линейную или разветвленную C_1-4 алкильную группу или R⁷ и R⁸ совместно с атомом азота образуют группу общей формулы (a),

где

R², R³ представляют собой линейные или разветвленные C_1-4 алкильные группы или C_3-6 циклоалкильные группы,

A означает группу -CHR¹², атом кислорода, атом серы или группу -NR⁹, где R¹² и R⁹ означают атом водорода, линейную или разветвленную C_1-4 алкильную группу или C_3-6 циклоалкильную группу,

m имеет значение 1, 2 или 3,

n имеет значение 1 или 2,

o имеет значение 0 или 1,

p имеет значение 0 или 1;

Q представляет собой группу -O^-, группу -N^--H или группу -N^--CO-R¹⁰, где R¹⁰ означает атом водорода, линейную или разветвленную C_1-4 алкильную группу или -NH-R¹¹ группу, где R¹¹ представляет собой линейную или разветвленную C_1-4 алкильную группу,

и их солями, а также изомерами и их солями.

Еще более ограниченная группа соединений общей формулы (I) или (IA) образована теми соединениями, в которых

Ar¹ представляет собой фенильную группу, замещенную одним или двумя идентичными или неидентичными атомами галогенов,

и значения R¹, R⁴, R⁵, R^6a, R^6b, Y, Z, Ar² и Q определены выше,

и их солями, а также изомерами и их солями.

Еще более ограниченная группа соединений общей формулы (I) или (IA) образована такими соединениями, как:

N-{3-[2-(3,4-дихлорфенил)пирролидин-1-ил]пропил}-3-(5-метокси[1,3]тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)пропионамид,

N-{3-[2-(3,4-дихлорфенил)пирролидин-1-ил]пропил}-3-(5-(метиламино)[1,3]тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)пропионамид,

N-{3-[2-(3,4-дихлорфенил)пирролидин-1-ил]пропил}-3-(5-пирролидин-1-ил[1,3]тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)пропионамид,

N-{3-[2-(3,4-дихлорфенил)пирролидин-1-ил]пропил}-3-(5-пиперидин-1-ил[1,3]тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)пропионамид,

N-{3-[2-(3,4-дихлорфенил)пирролидин-1-ил]пропил}-3-(5-морфолин-4-ил[1,3]тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)пропионамид,

N-{3-[2-(3,4-дихлорфенил)пирролидин-1-ил]пропил}-3-(5-метил[1,3]тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)пропионамид,

N-{3-[2-(3,4-дихлорфенил)пирролидин-1-ил]пропил}-3-(5-(4-метилпиперазин-1-ил)[1,3]тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)пропионамид,

N-{3-[2-(3,4-дихлорфенил)пирролидин-1-ил]пропил}-3-(6-метил-1,3-бензотиазол-2-ил)пропионамид,

N-{3-[2-(3,4-дихлорфенил)пирролидин-1-ил]пропил}-3-(5-(2,6-диметилморфолин-4-ил)[1,3]тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)пропионамид,

N-{3-[2-(3,4-дихлорфенил)пирролидин-1-ил]пропил}-3-(6-пиперидин-1-ил[1,3]тиазоло[5,4-b]пиразин-2-ил)пропионамид,

N-{3-[2-(3,4-дихлорфенил)пирролидин-1-ил]пропил}-3-(6-морфолин-4-ил[1,3]тиазоло[5,4-b]пиразин-2-ил)пропионамид,

N-{3-[2-(3,4-дихлорфенил)пирролидин-1-ил]-1-метилпропил}-3-(5-морфолин-4-ил[1,3]тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)пропионамид,

N-{3-[2-(3,4-дихлорфенил)пирролидин-1-ил]-1-метилпропил}-3-(5-пиперидин-1-ил[1,3]тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)пропионамид,

1-амино-2-(3,4-дихлорфенил)-1-(3-{[3-(5-пирролидин-1-ил[1,3]тиазоло[4,5-b]пиридин-2-ил)пропаноил]амино}пропил) пирролидиния тозилат,

1-амино-2-(3,4-дихлорфенил)-1-(3-{[3-(5-пиперидин-1-ил[1,3]тиазоло[4,5-b]пиридин-2-ил)пропаноил]амино}пропил) пирролидиния тозилат,

1-амино-2-(3,4-дихлорфенил)-1-(3-{[3-(5-морфолин-4-ил[1,3]тиазоло[4,5-b]пиридин-2-ил)пропаноил]амино}пропил) пирролидиния тозилат,

1-амино-2-(3,4-дихлорфенил)-1-(3-{[3-(5-метил[1,3]тиазоло[4,5-b]пиридин-2-ил)пропаноил]амино}пропил)пирролидиния тозилат,

1-амино-2-(3,4-дихлорфенил)-1-[3-({3-[5-(2,6-диметилморфолин-4-ил)[1,3]тиазоло[4,5-b]пиридин-2-ил)пропаноил]амино}пропил)пирролидиния тозилат,

N-{3-[2-(3,4-дихлорфенил)-1-оксидопирролидин-1-ил]пропил}-3-(5-пиперидин-1-ил)[1,3]тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)пропионамид,

N-{3-[2-(3,4-дихлорфенил)-1-оксидопирролидин-1-ил]пропил}-3-(5-морфолин-4-ил[1,3]тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)пропионамид,

N-{3-[2-(3,4-дихлорфенил)-1-оксидопирролидин-1-ил]пропил}-3-(5-пирролидин-1-ил[1,3]тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)пропионамид,

1-(ацетиламино)-2-(3,4-дихлорфенил)-1-(3-{[3-(5-пиперидин-1-ил[1,3]тиазоло[4,5-b]пиридин-2-ил)пропаноил]амино}пропил) пирролидиния гидрохлорид,

и их солями, а также изомерами и их солями.

Еще более ограниченная группа соединений общей формулы (I) или (IA) образована такими соединениями, как:

N-{3-[2-(3,4-дихлорфенил)пирролидин-1-ил]пропил}-3-(5-(метиламино)[1,3]тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)пропионамид,

N-{3-[2-(3,4-дихлорфенил)пирролидин-1-ил]пропил}-3-(5-пирролидин-1-ил[1,3]тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)пропионамид,

N-{3-[2-(3,4-дихлорфенил)пирролидин-1-ил]пропил}-3-(5-пиперидин-1-ил[1,3]тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)пропионамид,

N-{3-[2-(3,4-дихлорфенил)пирролидин-1-ил]пропил}-3-(5-морфолин-4-ил[1,3]тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)пропионамид,

N-{3-[2-(3,4-дихлорфенил)пирролидин-1-ил]пропил}-3-(5-(2,6-диметилморфолин-4-ил)[1,3]тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)пропионамид,

1-амино-2-(3,4-дихлорфенил)-1-(3-{[3-(5-пирролидин-1-ил[1,3]тиазоло[4,5-b]пиридин-2-ил)пропаноил]амино}пропил) пирролидиния тозилат,

1-амино-2-(3,4-дихлорфенил)-1-(3-{[3-(5-пиперидин-1-ил[1,3]тиазоло[4,5-b]пиридин-2-ил)пропаноил]амино}пропил) пирролидиния тозилат,

1-амино-2-(3,4-дихлорфенил)-1-(3-{[3-(5-морфолин-4-ил[1,3]тиазоло[4,5-b]пиридин-2-ил)пропаноил]амино}пропил) пирролидиния тозилат,

1-амино-2-(3,4-дихлорфенил)-1-(3-{[3-(5-метил[1,3]тиазоло[4,5-b]пиридин-2-ил)пропаноил]амино}пропил)пирролидиния тозилат,

1-амино-2-(3,4-дихлорфенил)-1-[3-({3-[5-(2,6-диметилморфолин-4-ил)[1,3]тиазоло[4,5-b]пиридин-2-ил)пропаноил]амино}пропил)] пирролидиния тозилат,

N-{3-[2-(3,4-дихлорфенил)-1-оксидопирролидин-1-ил]пропил}-3-(5-морфолин-4-ил[1,3]тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)пропионамид,

и их солями, а также изомерами и их солями.

Еще одной группой соединений являются соединения общей формулы (IA), где

Q представляет собой группу -N^--H,

и значения Ar¹, R¹, R⁴, R⁵, R^6a, R^6b, Y, Z и Ar² определены выше,

и их соли, а также изомеры и их соли. Эти соединения обладают повышенной метаболической устойчивостью.

Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтическим препаратам, содержащим соединения общей формулы (I) или (IA) их изомеры или соли, которые предпочтительно являются пероральными препаратами, но объектами настоящего изобретения являются также препараты для ингаляции, парентеральные и трансдермальные препараты. Упомянутые выше фармацевтические препараты могут представлять собой твердые или жидкие составы, например, таблетки, гранулы, капсулы, пластыри, растворы, суспензии или эмульсии. Предпочтительными являются твердые составы, в первую очередь таблетки и капсулы.

Описанные выше фармацевтические препараты получают с применением обычных наполнителей и технологических операций.

Соединения общей формулы (I) или (IA) по настоящему изобретению и их соли, а также изомеры и их соли, могут применяться для лечения патологий, при которых рецепторы CCR3 играют определенную роль в развитии заболевания.

Соединения по настоящему изобретению преимущественно могут применяться при лечении таких заболеваний, как астма, аллергический ринит, атопический дерматит, экзема, воспалительные заболевания кишечника, язвенный колит, болезнь Крона, аллергический конъюнктивит, рассеянный склероз, ВИЧ-инфекция и заболевания, связанные с ВИЧ.

Следующим предметом настоящего изобретения является применение соединений общей формулы (I) или (IA) по настоящему изобретению, и их солей, а также изомеров и их солей для лечения упомянутых выше патологий. Рекомендованная дневная доза составляет 1-100 мг действующего ингредиента/пациента в зависимости от природы и тяжести заболевания, а также пола и массы пациента.

Еще одним предметом настоящего изобретения является получение соединений общей формулы (I) и (IA), где значения Ar¹, R¹, R⁴, R⁵, R^6a, R^6b, Y, Z, Ar² и Q определены выше, и их солей, а также изомеров и их солей.

На фиг.1 изображен один из возможных способов получения соединений общей формулы (I) (вариант способа a)

Фиг.1

Согласно варианту a) способа получения соединений общей формулы (I) и их солей, а также изомеров и их солей

где значения Ar¹, R¹, R⁴, R⁵, R^6a, R^6b, Y, Z и Ar² определены выше,

соединение общей формулы (IV)

где значения Ar¹, R¹, R⁴, R⁵, R^6a, R^6b и Y определены выше,

взаимодействует с производным карбоновой кислоты общей формулы (V),

где значения Ar² и Z определены выше, и W представляет собой атом галогена, гидроксильную группу, C_1-4 линейную или разветвленную алкоксигруппу или группу -O-CO-Z-Ar², где значения Z и Ar² определены выше и, при необходимости, заместители полученного соединения общей формулы (I) непосредственно превращают друг в друга известными способами, и/или полученное соединение общей формулы (I) превращают в его соль, или выделяют из его соли, и/или разделяют на оптически активные изомеры, или оптически активный изомер превращают в рацемическое соединение, и, при необходимости, разделяют структурные изомеры.

Предпочтительная методика осуществления варианта a) способа по настоящему изобретению заключается в обработке кислоты общей формулы (V), где W означает гидроксильную группу, реагентом, подходящим для получения галогенангидридов кислоты, предпочтительно, тионилхлоридом, с целью получения хлорангидрида кислоты, который затем взаимодействует с амином общей формулы (IV) в инертном растворителе (например, хлорированном углеводороде, таком как дихлорметан, хлороформ или в этилацетате) в присутствии основания (например, триэтиламина) или в пиридине при комнатной температуре или при температуре кипения растворителя.

Другая предпочтительная методика заключается во взаимодействии кислоты общей формулы (V) с амином общей формулы (IV) в присутствии активирующего агента. Активации карбоновых кислот можно добиться путем получения в качестве интермедиатов смешанных ангидридов карбоновых кислот, применяя, например, пивалоилхлорид (M. T. Leplawy: Tetrahedron 1960, 11, 39), этилхлорформиат (T. Wieland: J. Liebigs Ann. Chem. 1951, 572, 190), изобутилхлорформиат (J. R. Vaughan: JACS. 1951, 73, 3547) или дициклогексилкарбодиимид (DCC) (R. Arshady: J.Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1981, 529 или D. Hudson: J. Org. Chem. 1988, 53, 617), в инертном растворителе (например, дихлорметане, хлороформе, тетрагидрофуране, ацетонитриле) в присутствии агента, связывающего кислоту, например, третичного амина (триэтиламина, N-метилморфолина) при температуре от -10 до 25°C.

Указанную активацию можно также осуществить с применением карбонилдиимидазола (H. A. Staab: Lieb. Ann. Chem: 1957, 609, 75) в инертных растворителях, предпочтительно в дихлорметане, хлороформе, тетрагидрофуране или их смеси. Кроме того, активацию можно провести с применением гексафторфосфата бензотриазол-1-ил-окси-трипирролидинфосфония (PyBOP) в инертных растворителях (J. Corte: Tetrahedron Lett. 31, 1990, 205).

Если соединение общей формулы (I) представляет собой эфир карбоновой кислоты, где в приведенной выше формуле W означает C_1-4 линейную или разветвленную алкоксигруппу, реакцию преимущественно можно проводить по известной методике при 150°C без растворителя, в расплаве.

Соединения общей формулы (I) по настоящему изобретению можно также получать способом, изображенным на фиг.2 (вариант способа b).

Фиг.2

В варианте способа b) по настоящему изобретению соединения общей формулы (I), где значения Ar¹, R¹, R⁴, R⁵, R^6a, R^6b, Y, Z или Ar² определены выше, и их соли, а также изомеры и их соли получают взаимодействием амина общей формулы (VI)

где значения Ar¹, R⁵, R⁴, R^6a и R^6b определены выше, с галогенсодержащим соединением общей формулы (VII),

где значения Y, R¹, Ar² и Z определены выше и Hal означает атом галогена, и, при необходимости, заместители полученного соединения общей формулы (I) непосредственно превращают друг в друга известными способами и/или полученное соединение общей формулы (I) превращают в его соль или выделяют из его соли, и/или разделяют на оптически активные изомеры или оптически активный изомер превращают в рацемическое соединение и, при необходимости, разделяют структурные изомеры.

Согласно предпочтительному воплощению варианта способа b) реакцию амина общей формулы (VI) и галогенсодержащего соединения общей формулы (VII) проводят в инертном растворителе, предпочтительно в дихлорметане, в присутствии органических оснований для связывания кислоты.

Соединения общей формулы (IA) по настоящему изобретению, где Q означает группу -O^- и значения Ar¹, R¹, R⁴, R⁵, R^6a, R^6b, Y, Z, Ar² определены выше, могут быть получены способом, показанным на фиг.3 (вариант способа c).

Фиг.3

В варианте c) способа по настоящему изобретению, соединения общей формулы (IA) и их соли, а также изомеры и их соли, где Q означает группу -O^-,

и значения Ar¹, R¹, R⁴, R⁵, R^6a, R^6b, Y, Z и Ar² определены выше, получают путем окисления соединения общей формулы (IA), полученного способами a) или b), где значения Ar¹, R¹, R⁴, R⁵, R^6a, R^6b, Y, Z и Ar² определены выше, и, при необходимости, заместители полученного соединения общей формулы (IA) непосредственно превращают друг в друга известными способами и/или полученное соединение общей формулы (IA) превращают в его соль или выделяют из его соли, и/или разделяют на оптически активные изомеры или оптически активный изомер превращают в рацемическое соединение и, при необходимости, разделяют структурные изомеры.

В варианте c) способа по настоящему изобретению реакцию предпочтительно проводят в инертном растворителе при температуре 0-30°C, используя известные окислители, например, пероксид водорода, перманганат калия, предпочтительно мета-хлорпербензойную кислоту. В качестве инертных растворителей можно применять галогенированные растворители, например, дихлорметан, хлороформ, а также ацетонитрил и предпочтительно дихлорметан.

Соединения общей формулы (IA) по настоящему изобретению, где Q означает группу -N^--H и значения Ar¹, R¹, R⁴, R⁵, R^6a, R^6b, Y, Z, Ar² и X определены выше, могут быть получены способом, показанным на фиг.4 (вариант способа d.).

Фиг.4

В варианте d) способа по настоящему изобретению соединения общей формулы (IA) и их соли, а также изомеры и их соли, где Q означает группу -N^--H, и значения Ar¹, R¹, R⁴, R⁵, R^6a, R^6b, Y, Z, Ar² и X определены выше, можно получать взаимодействием соединений общей формулы (IA), полученных способами a) или b), где значения Ar¹, R¹, R⁴, R⁵, R^6a, R^6b, Y, Z и Ar² определены выше, с O-тозилгидрксиламином с получением тозилатной соли, которая после обработки щелочью образует приведенную на схеме цвиттер-ионную структуру, и, при необходимости, заместители полученного соединения общей формулы (IA) непосредственно превращают друг в друга известными способами, и/или полученное соединение общей формулы (IA) превращают в его соль или выделяют из его соли, и/или разделяют на оптически активные изомеры или оптически активный изомер превращают в рацемическое соединение и, при необходимости, разделяют структурные изомеры.

Эту реакцию предпочтительно проводят в инертном растворителе при температуре 0-50°C, используя O-тозилгидроксиламин. В качестве инертного растворителя можно применять галогенсодержащие растворители, например, дихлорметан, хлороформ, а также тетрагидрофуран, ацетонитрил, предпочтительно дихлорметан.

Соединения общей формулы (IA) по настоящему изобретению, где Q означает группу -N^--COR¹⁰ и значения Ar¹, R¹, R⁴, R⁵, R^6a, R^6b, Y, Z, R¹⁰ и Ar² определены выше, могут быть получены способом, показанным на фиг.5 (вариант способа e).

Фиг.5

В варианте e) способа по настоящему изобретению, соединения общей формулы (IA) и их соли, а также изомеры и их соли, где Q представляет собой группу -N^--COR¹⁰, причем R¹⁰ означает атом водорода, C_1-4 линейную или разветвленную алкильную группу, C_3-6 циклоалкильную, фенильную или бензильную группуи значения Ar¹, R¹, R⁴, R⁵, R^6a, R^6b, Y, Z и Ar² определены выше, можно получать ацилированием соединений общей формулы (IA), полученных способом d), где значения Ar¹, R¹, R⁴, R⁵, R^6a, R^6b, Y, Z и Ar² определены выше, соединениями общей формулы Hal-CO-R¹⁰, где значение R¹⁰ определено выше и Hal означает атом галогена, и, при необходимости, заместители полученного соединения общей формулы (IA) непосредственно превращают друг в друга известными способами, и/или полученное соединение общей формулы (IA) превращают в его соль или выделяют из его соли, и/или разделяют на оптически активные изомеры или оптически активный изомер превращают в рацемическое соединение и, при необходимости, разделяют структурные изомеры. Упомянутое ацилирование предпочтительно проводят галогенангидридами алкил или аралкил карбоновых кислот в инертном растворителе, предпочтительно в дихлорметане, используя органические или неорганические агенты для связывания кислот, предпочтительно карбонат калия.

В варианте f) способа по настоящему изобретению соединения общей формулы (IA) и их соли, а также изомеры и их соли, где Q означает группу -N^--COR¹⁰, причем R¹⁰ означает группу -NH-R¹¹, и значения Ar¹, R¹, R⁴, R⁵, R^6a, R^6b, Y, Z, Ar² и R¹¹ определены выше, можно получать взаимодействием соединения общей формулы (IA), полученного способом d), где Q означает группу -N^--H, и значения Ar¹, R¹, R⁴, R⁵, R^6a, R^6b, Y, Z и Ar² определены выше, с соединением общей формулы R¹¹NCO, где значение R¹¹ определено выше, и, при необходимости, заместители полученного соединения общей формулы (IA) непосредственно превращают друг в друга известными способами, и/или полученное соединение общей формулы (IA) превращают в его соль или выделяют из его соли, и/или разделяют на оптически активные изомеры или оптически активный изомер превращают в рацемическое соединение и, при необходимости, разделяют структурные изомеры. Мочевину предпочтительно получают с использованием алкил или аралкил изоцианатов в инертных растворителях, предпочтительно в дихлорметане или диоксане, преимущественно в присутствии карбоната калия.

Разделение энантиомеров рацемических соединений общей формулы (I) или (IA) можно осуществлять путем хиральной препаративной колоночной хроматографии или любым другим известным способом, предназначенным для разделения соединений основного характера.

Соединения общей формулы (IV), где значения Ar¹, R¹, R⁴, R⁵, R^6a, R^6b и Y определены выше, чаще всего можно получать алкилированием производных аминов общей формулы (VI) имеющимися в продаже галогеналкиламинами общей формулы (XVII), предпочтительно бромалкиламинами или их солями (фиг.6) в спиртовой среде, предпочтительно в кипящем изопропаноле, часто в присутствии связывающего кислоту основания, например, триэтиламина или DBU.

Фиг.6

Для получения диамина общей формулы (IV) из соединения общей формулы (VI) существует и еще один путь. Если Y означает линейную С_3-4 алкиленовую группу, необязательно замещенную одной или несколькими, идентичными или неидентичными C_1-4 линейными или разветвленными алкильными группами, реакцию алкилирования можно проводить с использованием галогеналкилцианидов общей формулы (XVIII), некоторые из которых можно приобрести, а другие можно получить по методике, известной в литературе, предпочтительно в диметилформамиде, в присутствии связывающего кислоту основания, предпочтительно триэтиламина, при температурах от 20°C до температуры кипения. В нитриле общей формулы (XIV) заместители R¹³ и R¹⁴ независимо представляют собой атом водорода или C_1-4 линейную или разветвленную алкильную группу и значение r равно 0 или 1. Диамины общей формулы (IV) можно получать из соединений формулы (XIV) с помощью каталитического гидрирования по аналогии с методикой, известной в литературе, в спиртовом или гексановом растворе, в присутствии аммиака, с использованием никеля Ренея или родиевого катализатора, в данном случае под давлением (Shapiro et al.: JACS 1959, 81, 3084 и Roufos: J. Med. Chem. 1996, 39, 7, 1514). (Фиг.7).

Фиг.7

Если Y означает 1,3-пропилен, 1-метил-1,3-пропилен, 2-метил-1,3-пропилен или 1,4-бутилен (R¹⁵ и R¹⁶ независимо представляют собой атомы водорода или метильную группу, r равно 0 или 1) и значения других заместителей определены выше, цианиды общей формулы (XIV) можно получать из аминов общей формулы (VI) и алкенцианидов общей формулы (XIII) по аналогии с литературной методикой (фиг.8) (King et al.: JACS. 1946, 68, 1468). Алкенцианиды общей формулы (XIII) имеются в продаже. Диамины общей формулы (IV) можно получать из соединений общей формулы (XIV) с помощью каталитического гидрирования, как описано ниже.

Фиг.8

Диамины общей формулы (IV), где Y означает 3-метилпропилен и значения других заместителей определены выше, можно также получать способом, показанным на фиг.9. Проводят реакцию Манниха, используя в качестве исходного вещества амины общей формулы (VI) с параформальдегидом и ацетоном, получая соединение общей формулы (XV). Эту реакцию, по аналогии с литературными данными, можно проводить в изопропаноле при температуре кипения (JACS 1959, 81, 2214-18). Оксимы общей формулы (XVI) можно получать из соединений общей формулы (XV) при взаимодействии с гидроксиламином в смеси воды и изопропанола по аналогии с примерами, взятыми из литературы (JACS, 1959, 81, 2214-18). Амин общей формулы (IV) можно получить из оксима общей формулы (XVI) по аналогии с литературной методикой, с помощью каталитического гидрирования в присутствии никеля Ренея в качестве катализатора в этанольном растворе аммиака.

Фиг.9

Производные пирролидина, в формуле которых R⁵, R⁴, R^6a, R^6b означают атомы водорода, можно получать по известной в литературе методике (J. Org. Chem. 23, 1958, 1281 и J. Med. Chem. 1972, 15, 827), показанной на фиг.10. Вводя замещенные бромбензолы и 4-хлорбутиронитрил в реакцию Гриньяра в присутствии магния, можно получать производное (IX), которое затем гидрируют с использованием Pt-C катализатора.

Фиг.10

Согласно другому пути, исходя из замещенного 4-оксо-4-фенилбутиронитрила (XII), получают 5-фенил-3,4-дигидро-2H-пиррол (IX), который затем гидрируют в присутствии никеля Ренея, получая производное формулы (VI) (J. Org. Chem.23, 1958, 1281), Фиг.11.

Фиг.11

Если R⁵ представляет собой C_1-4 линейную или разветвленную алкильную группу и R⁴=R^6a=R^6b=H, получение соединения (VI) можно проводить по аналогии с литературным источником (Tetrahedron Lett. 34, 39, 1993, 6205).

Если R^6a=R^6b=R⁵=H и R⁴ представляет собой C_1-4 линейную или разветвленную алкильную группу, получение соединения (VI) можно проводить по аналогии с литературным источником (Monatsh. Chem., 1952, 523).

Если R^6a или R^6b представляет собой C_1-4 линейную или разветвленную алкильную группу и другие заместители являются атомами водорода, упомянутое соединение можно получать по аналогии с литературным источником (Chem. Ber. 125, 10, 1992, 2243-48).

Если R^6a=R^6b, оба заместителя представляют собой C_1-4 линейную или разветвленную алкильную группу и другие заместители являются атомами водорода, упомянутое соединение можно получать по аналогии с литературным источником (J.Org.Chem. 32, 1967, 3241).

Соединения общих формул (X), (XI) и (XII) описаны в литературе.

Соединения общих формул (V) и (VII), где значения Ar², Z, R¹, Y, W, Z и Hal определены выше, можно получать, как описано в заявке на патент номер WO 2007/034252 или аналогичным способом.

ПРИМЕРЫ

ПРИМЕР 1

N-{3-[2-(3,4-дихлорфенил)пирролидин-1-ил]пропил}-3-(5-метокси[1,3]тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)пропионамид

В общей формуле (I) Ar¹ представляет собой 3,4-дихлорфенильную группу, R⁴, R⁵, R^6a, R^6b, R¹ представляют собой атомы водорода, Y означает 1,3-пропиленовую группу, Z означает 1,2-этиленовую группу, Ar² означает 5-метокси[1,3]тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ильную группу.

a) 5-(3,4-дихлорфенил)-3,4-дигидро-2H-пиррол

Литературный источник для получения этого соединения: J. Med. Chem. 15, 1972, 827.

b) 2-(3,4-дихлорфенил)пирролидин

Литературный источник для получения этого соединения: J. Med. Chem. 15, 1972, 827.

c) 3-[2-(3,4-дихлорфенил)пирролидин-1-ил]пропан-1-нитрил

К раствору 2,4 г (11,2 ммоль) 2-(3,4-дихлорфенил)пирролидина в 13 мл абсолютного метанола по каплям при перемешивании и при комнатной температуре добавляли 2,21 мл (33,6 ммоль) акрилонитрила. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 дней при комнатной температуре и затем упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией, используя в качестве элюента вначале хлороформ, затем смесь хлороформ:метанол 100:1, получая 2,1 г указанного в заглавии соединения в виде масла ЖХ-МС[MH⁺]=269 (C₁₃H₁₄Cl₂N₂ 269,14).

d) 3-[2-(3,4-дихлорфенил)пирролидин-1-ил]пропан-1-амин

1,9 г (7,1 ммоль) нитрила, полученного на предыдущей стадии, растворяли в 143 мл смеси метанол-гидроксид аммония 4:1 и гидрировали в аппарате H-CUBE THALES при давлении 30 бар и температуре 45°C. Реакционную смесь упаривали, получая 3,1 г указанного в заглавии соединения в виде масла. ЖХ-МС[MH⁺]=273 (C₁₃H₁₈Cl₂N₂ 273,205).

e) N-{3-[2-(3,4-дихлорфенил)пирролидин-1-ил]пропил}-3-(5-метокси[1,3]тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)пропионамид

К раствору 0,33 г (1,4 ммоль) 6-метокси[1,3]тиазоло[5,4-b]пиридин-2-илпропионовой кислоты в 9 мл абсолютного диметилформамида добавляли 0,34 г (2,8 ммоль) карбонил-диимидазола. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч, затем к ней добавляли раствор 0,38 г (1,4 ммоль) 3-[2-(3,4-дихлорфенил)пирролидин-1-ил]пропан-1-амина в 8,5 мл абсолютного диметилформамида, полученного на стадии d), но дополнительно содержащий 0,48 мл (0,35 г, 3,5 ммоль) триэтиламина. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и упаривали в вакууме. Остаток смешивали с толченым льдом, экстрагировали 3х15 эфира, высушивали над сульфатом натрия и упаривали в вакууме. После очистки колоночной хроматографией с использованием в качестве элюента смеси хлороформ-метанол 100:1 получали 0,3 соединения, указанного в заглавии, в форме масла.

ЖХ-МС[MH⁺]=493 (C₂₃H₂₆Cl₂N₂O₂S 493,456).

¹ H ЯМР: 7,51, д, 1,9 Гц (1H), 6,95, д, 8,1 Гц (1H), 7,28, д д, 8,1 & 1,9 Гц (1H), 3,19, м (1H), 1,45, м (1H), 2,10, м (1H), 1,65-1,85 (2H), 2,09, м (1H) 3,19, м (1H), 2,00, м (1H), 2,37, м (1H), 1,40-1,55, м (2H), 2,90-3,10, м (2H), 7,84, т, 5,3 Гц (N-H), 2,56, т, 7,2 Гц (2H), 3,24, т, 7,2 Гц (2H), 8,17, д, 8,4 Гц (1H), 6,95, д, 8,4 Гц (1H), 3,92, с (3H)

Способом, описанным в примере 1, получали следующие соединения, приведенные в таблице 1:

Таблица 1 Пример Ar ² [MH ⁺ ] Rt(мин) Т.пл. (°C) 2 492 4,74 119-121 3 532 6,37 137-138 4 546 7,41 93-95

5 548 5,76 111-112 6 477 5,32 125-130 7 561 4,74   8 476 6,82 76-79 9 547 6,74 105 10 549 5,34 165 11 576 6,60  

Химические наименования соединений, приведенных в таблице 1:

2. N-{3-[2-(3,4-дихлорфенил)пирролидин-1-ил]пропил}-3-(5-(метиламино)[1,3]тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)пропионамид,

3. N-{3-[2-(3,4-дихлорфенил)пирролидин-1-ил]пропил}-3-(5-пирролидин-1-ил[1,3]тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)пропионамид,

4. N-{3-[2-(3,4-дихлорфенил)пирролидин-1-ил]пропил}-3-(5-пиперидин-1-ил[1,3]тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)пропионамид,

5. N-{3-[2-(3,4-дихлорфенил)пирролидин-1-ил]пропил}-3-(5-морфолин-4-ил[1,3]тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)пропионамид,

6. N-{3-[2-(3,4-дихлорфенил)пирролидин-1-ил]пропил}-3-(5-метил[1,3]тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)пропионамид,

7. N-{3-[2-(3,4-дихлорфенил)пирролидин-1-ил]пропил}-3-(5-(4-метилпиперазин-1-ил)[1,3]тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)пропионамид,

8. N-{3-[2-(3,4-дихлорфенил)пирролидин-1-ил]пропил}-3-(6-метил-1,3-бензотиазол-2-ил)пропионамид,

9. N-{3-[2-(3,4-дихлорфенил)пирролидин-1-ил]пропил}-3-(6-пиперидин-1-ил[1,3]тиазоло[5,4-b]пиразин-2-ил)пропионамид,

10. N-{3-[2-(3,4-дихлорфенил)пирролидин-1-ил]пропил}-3-(6-морфолин-4-ил[1,3]тиазоло[5,4-b]пиразин-2-ил)пропионамид,

11. N-{3-[2-(3,4-дихлорфенил)пирролидин-1-ил]пропил}-3-(5-(2,6-диметилморфолин-4-ил)[1,3]тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)пропионамид.

ПРИМЕР 12

N-{3-[2-(3,4-дихлорфенил)пирролидин-1-ил]-1-метилпропил}-3-(5-морфолин-4-ил[1,3]тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)пропионамид

В общей формуле (I) Ar¹ представляет собой 3,4-дихлорфенильную группу, R⁴, R⁵, R^6a, R^6b, R¹ представляют собой атомы водорода, Y означает группу -CH₂-CH₂-CH(CH₃)-, Z означает 1,2-этиленовую группу, Ar² означает 5-морфолин-4-ил[1,3]тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ильную группу.

a) 4-[2-(3,4-дихлорфенил)пирролидин-1-ил]бутан-2-он

К раствору 4 г (18,5 ммоль) 2-(3,4-дихлорфенил)пирролидина в 10 мл ацетона при охлаждении ледяной водой добавляли смесь 10 мл ацетона и 1,6 мл конц. хлористоводородной кислоты. Смесь перемешивали в течение 15 мин при охлаждении, в течение 10 минут при комнатной температуре, затем добавляли раствор 0,83 г (9,3 ммоль) параформальдегида в 9,2 мл изопропанола и нагревали реакционную смесь до температуры кипения в течение 4 часов. После охлаждения добавляли 15 мл воды, экстрагировали смесь 3×20 мл дихлорметана, высушивали над сульфатом натрия и упаривали в вакууме. Остаток кристаллизовали в гексане, получая 2,11 г соединения, указанного в заглавии. Т.пл.:160-162°C.

b) (2E)-4-[2-(3,4-дихлорфенил)пирролидин-1-ил]бутан-2-он оксим

2,11 г (7,4 ммоль) 4-[2-(3,4-дихлорфенил)пирролидин-1-ил]бутан-2-она, полученного на стадии a) суспендировали в 11,7 мл изопропанола и добавляли к суспензии раствор 0,54 г (7,7 ммоль) гидрохлорида гидроксиламина в 5 мл воды. Полученную смесь перемешивали в течение 2 часов. Отгоняли спирт, подщелачивали водный остаток 5н раствором гидроксида натрия, декантировали воду с полученного липкого осадка, остаток обрабатывали эфиром, отделяли фильтрованием и промывали эфиром. Получали 1,13 г соединения, указанного в заглавии. Т.пл:145-147°C.

c) 4-[2-(3,4-дихлорфенил)пирролидин-1-ил]бутан-2-амин

0,9 г (2,99 ммоль) (2E)-4-[2-(3,4-дихлорфенил)пирролидин-1-ил]бутан-2-он оксима, полученного на стадии b), гидрировали в 100 мл метанола в присутствии никеля Ренея в качестве катализатора. После упаривания растворителя получали 0,68 г указанного в заглавии соединения в форме масла. ЖХ-МС[MH⁺]=287 (C₁₄H₂₀Cl₂N₂ 287,23).

d) N-{3-[2-(3,4-дихлорфенил)пирролидин-1-ил]-1-метилпропил}-3-(5-морфолин-4-ил[1,3]тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)пропионамид

0,2 г (0,68 ммоль) 5-морфолин-4-ил[1,3]тиазоло[5,4-b]пиридина растворяли в 5 мл абс. диметилформамида и добавляли 0,106 г (0,65 ммоль) карбонилдиимидазола. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем к ней добавляли раствор 0,15 г (0,55 ммоль) 4-[2-(3,4-дихлорфенил)пирролидин-1-ил]бутан-2-амина, полученного на стадии d), в 4 мл абсолютного диметилформамида, содержащий также 0,19 мл (1,36 ммоль) триэтиламина. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем выливали в смесь воды со льдом, экстрагировали 4×10 мл эфира, высушивали над сульфатом натрия, упаривали и очищали колоночной хроматографией, используя в качестве элюента смесь 9:1 хлороформ-метанол. Полученное масло обрабатывали гексаном, получая 85 мг указанного в заглавии соединения. Т.пл. 128-132°C, ЖХ-МС[MH⁺]=562, R_t=6,04 мин.

ПРИМЕР 13

N-{3-[2-(3,4-дихлорфенил)пирролидин-1-ил]-1-метилпропил}-3-(5-пиперидин-1-ил[1,3]тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)пропионамид

В общей формуле (I) Ar¹ представляет собой 3,4-дихлорфенильную группу, R⁴, R⁵, R^6a, R^6b, R¹ представляют собой атомы водорода, Y означает группу -CH₂-CH₂-CH(CH₃)-, Z означает 1,2-этиленовую группу, Ar² означает 5-пиперидин-1-ил[1,3]тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ильную группу.

Следуя методике примера 12, но исходя из 0,287 г (1 ммоль) 4-[2-(3,4-дихлорфенил)пирролидин-1-ил]бутан-2-амина и 0,29 г (1,02 ммоль) 5-пиперидин-1-ил[1,3]тиазоло[5,4-b]пиридина, получали 0,29 г кристаллического соединения, указанного в заглавии примера. Т.пл.:134-140°C, ЖХ-МС[MH⁺]=560, R_t=7,71 мин.

ПРИМЕР 14

1-амино-2-(3,4-дихлорфенил)-1-(3-{[3-(5-пирролидин-1-ил[1,3] тиазоло[4,5-b]пиридин-2-ил)пропаноил]амино}пропил)пирролидиния тозилат

В общей формуле (IA) Ar¹ представляет собой 3,4-дихлорфенильную группу, R⁴, R⁵, R^6a, R^6b, R¹ представляют собой атомы водорода, Y означает 1,3-пропиленовую группу, Z означает 1,2-этиленовую группу, Ar² означает 5-пирролидин-1-ил[1,3]тиазоло [5,4-b]пиридин-2-ильную группу, Q означает группу -N^--H.

К раствору 0,34 г (0,64 ммоль) N-{3-[2-(3,4-дихлорфенил)пирролидин-1-ил]пропил}-3-(5-пирролидин-1-ил[1,3]тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)пропионамида в 10 мл дихлорметана и 6 мл диметилформамида добавляли 0,26 г (1,92 ммоль) карбоната калия и затем по каплям, при охлаждении ледяной водой добавляли раствор 0,18 г (0,96 ммоль) O-тозилгидроксиламина в 10 мл дихлорметана. Реакционную смесь перемешивали при охлаждении ледяной водой в течение 2 часов, затем добавляли 20 мл воды, разделяли фазы, органическую фазу промывали 20 мл воды, высушивали над сульфатом натрия и упаривали. Маслянистый остаток кристаллизовали с помощью эфира, получая 0,34 г соединения, указанного в заглавии. Т.пл.:115-118°C, ЖХ-МС[M⁺]=547, R_t=4,37 мин.

Следуя методике, описанной в примере 14, получали соединения, приведенные в таблице 2:

Таблица 2 Пример Ar ² Т.пл. (°C) Rt(мин) [M ⁺ ] 15 119-122 4,97 561 16 215-218 3,89 563 17 103-106 3,51/3,58 492 18 102-106 4,08 591

Химические наименования соединений, приведенных в таблице 2:

15. 1-амино-2-(3,4-дихлорфенил)-1-(3-{[3-(5-пиперидин-1-ил[1,3]тиазоло[4,5-b]пиридин-2-ил)пропаноил]амино}пропил). пирролидиния тозилат.

16. 1-амино-2-(3,4-дихлорфенил)-1-(3-{[3-(5-морфолин-4-ил[1,3]тиазоло[4,5-b]пиридин-2-ил)пропаноил]амино}пропил). пирролидиния тозилат.

17. 1-амино-2-(3,4-дихлорфенил)-1-(3-{[3-(5-метил[1,3]тиазоло[4,5-b]пиридин-2-ил)пропаноил]амино} пропил)пирролидиния тозилат.

18. 1-амино-2-(3,4-дихлорфенил)-1-[3-({3-[5-(2,6-диметилморфолин-4-ил)[1,3]тиазоло[4,5-b]пиридин-2-ил)пропаноил]амино}пропил)] пирролидиния тозилат.

ПРИМЕР 19

N-{3-[2-(3,4-дихлорфенил)-1-оксидопирролидин-1-ил]пропил}-3-(5-метил-1,3-бензотиазол-2-ил)пропионамид

В общей формуле (IA) Ar¹ представляет собой 3,4-дихлорфенильную группу, R⁴, R⁵, R^6a, R^6b, R¹ представляют собой атомы водорода, Y означает 1,3-пропиленовую группу, Z означает 1,2-этиленовую группу, Ar² означает 5-метилбензотиазол-2-ильную группу и Q означает группу -O^-.

Раствор N-{3-[2-(3,4-дихлорфенил)пирролидин-1-ил]пропил}-3-(5-метил-1,3-бензотиазол-2-ил)пропионамида в 5 мл дихлорметана охлаждали до 0°C, при перемешивании добавляли к нему 53 мг (0,31 ммоль) м-хлорпербензойной кислоты и перемешивали смесь в течение 1 часа. Кислоту нейтрализовали твердым карбонатом калия, выпавшие в осадок соли отделяли фильтрованием и упаривали оставшийся дихлорметановый раствор. Остаток очищали колоночной хроматографией, используя в качестве элюента смесь хлороформ:метанол 9:1 и получая 88 мг указанного в заглавии примера соединения в форме белых кристаллов. Т.пл.: 145-148°C, [MH⁺]=492, R_t=4,31 мин.

По методике, описанной в примере 19, получали следующие соединения, представленные в таблице 3:

Таблица 3 Пример Ar ² Т.пл. (°C) [MH ⁺ ] Rt(мин) 20 185-187 562 2,91

21 172-175 564 3,72 22 185-188 548 4,19

Химические наименования соединений, приведенных в таблице 3:

20. N-{3-[2-(3,4-дихлорфенил)-1-оксидопирролидин-1-ил]пропил}-3-(5-пиперидин-1-ил)[1,3]тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)пропионамид.

21. N-{3-[2-(3,4-дихлорфенил)-1-оксидопирролидин-1-ил]пропил}-3-(5-морфолин-4-ил[1,3]тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)пропионамид.

22. N-{3-[2-(3,4-дихлорфенил)-1-оксидопирролидин-1-ил]пропил}-3-(5-пирролидин-1-ил[1,3]тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)пропионамид.

ПРИМЕР 23

1-(ацетиламино)-2-(3,4-дихлорфенил)-1-(3-{[3-(5-пиперидин-1-ил[1,3]тиазоло[4,5-b]пиридин-2-ил)пропаноил]амино}пропил) пирролидиния гидрохлорид.

В общей формуле (IA) Ar¹ представляет собой 3,4-дихлорфенильную группу, R⁴, R⁵, R^6a, R^6b, R¹ представляют собой атомы водорода, Y означает 1,3-пропиленовую группу, Z означает 1,2-этиленовую группу, Ar² означает 5-пиперидин-1-ил[1,3]тиазоло [5,4-b]пиридин-2-ильную группу, Q означает группу -N^--CO-CH₃.

К раствору 0,11 г (0,15 ммоль) 1-амино-2-(3,4-дихлорфенил)-1-(3-{[3-(5-пиперидин-1-ил[1,3]тиазоло[4,5-b]пиридин-2-ил)пропаноил]амино}пропил)пирролидиния тозилата в 25 мл дихлорметана добавляли 0,083 г (0,6 ммоль) карбоната калия и 0,013 мл (0,18 ммоль) ацетилхлорида и полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 6 часов. Затем добавляли еще 0,166 г (1,2 ммоль) карбоната калия и 0,026 мл (0,36 ммоль) ацетилхлорида и кипятили смесь с обратным холодильником в течение 16 часов. Добавление карбоната калия и ацетилхлорида повторяли дважды и кипятили смесь с обратным холодильником в течение еще 50 часов. Полученную реакционную смесь фильтровали, выпавшие в осадок неорганические соли промывали дихлорметаном, органическую фазу упаривали и очищали флэш-хроматографией, используя смесь дихлорметан-метанол 95:5. Объединенные фракции растворяли в 10 мл воды, подщелачивали 1н. гидроксидом натрия, экстрагировали 3×5 мл дихлорметана, высушивали над сульфатом натрия и упаривали. Маслянистый остаток вводили во взаимодействие с хлористым водородом в эфирном растворе, получая 0,8 г указанной в заглавии примера соли в форме кристаллов. Т.пл.:77-80°C, [M⁺]=603, R_t=4,62/4,71/5,13 мин.

ПРИМЕР 24

1-(3-этилуреидо)-2-(3,4-дихлорфенил)-1-(3-{[3-(5-(2,6-диметилморфолин-4-ил)[1,3]тиазоло[4,5-b]пиридин-2-ил)пропаноил]амино}пропил)пирролидиния гидрохлорид

В общей формуле (IA) Ar¹ представляет собой 3,4-дихлорфенильную группу, R⁴, R⁵, R^6a, R^6b, R¹ представляют собой атомы водорода, Y означает 1,3-пропиленовую группу, Z означает 1,2-этиленовую группу, Ar² означает 2,6-диметилморфолин-4-ил[1,3]тиазоло [5,4-b]пиридин-2-ильную группу, Q означает группу -N^--CO-NH-C₂H₅.

К раствору 0,13 г (0,17 ммоль) 1-амино-2-(3,4-дихлорфенил)-1-(3-{[3-(2,6-диметилморфолин-4-ил[1,3]тиазоло[4,5-b]пиридин-2-ил)пропаноил]амино}пропил)пирролидиния тозилата в 15 мл дихлорэтана добавляли 0,1 г (0,51 ммоль) карбоната калия и 0,05 мл (0,63 ммоль) этилизоцианата и полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 10 часов. После охлаждения органическую фракцию упаривали. Остаток смешивали с 10 мл воды и экстрагировали дихлорметаном 3×10 мл. Объединенные органические фазы высушивали, фильтровали, упаривали в вакууме и очищали флэш-хроматографией, используя в качестве элюента смесь 98:5 дихлорметан-метанол. Маслянистый остаток вводили во взаимодействие с хлористым водородом в эфирном растворе, получая 0,1 г соли, указанной в заглавии примера, в форме кристаллов. Т.пл.:115-118°C, [M⁺]=662, R_t=5,52 мин.

ПРИМЕР 25

В соответствии с известными методиками получали таблетки следующего состава:

Действующий ингредиент 40 мг Лактоза 35 мг Avicel 21 мг Кросповидон 3 мг Стеарат магния 1 мг

ПРИМЕР 26

A) Исследование связывания человеческого рекомбинантного рецептора CCR3 (hr-CCR3)

Антагонистическое действие соединений общей формулы (I) в отношении рецептора CCR3 исследовали в тесте связывания эотаксина рекомбинантными клетками K562 и RBL2H3, экспрессирующими рецептор hCCR3. В тестах использовали эотаксин, меченный радиоактивным йодом ¹²⁵I (2200 Кюри/моль).

В ходе исследования инкубировали 200 000 клеток в присутствии 0,11 нМ ¹²⁵I-эотаксина, причем инкубирование проводили в течение 60 минут при 37°C. Состав аналитического буфера: среда RPMI-1640, pH 7,6 (GIBCO) [содержащая 80 мг CHAPS, 500 BSA (свободного от протеаз), 100 мг желатина, 3 мл 25 мМ HEPES в 100 мл RPMI]. Тестируемые соединения растворяли в ДМСО, полученный концентрированный раствор разбавляли аналитическим буфером. Конечная концентрация ДМСО не превышала 1%. Клетки инкубировали с тестируемыми соединениями в течение 15 минут, после чего добавляли меченый эотаксин. Неспецифическое связывание определяли в присутствии 200 нМ немеченого эотаксина. После 1 ч инкубирования добавляли 500 мкл ледяного аналитического буфера, содержащего 0,5М раствор NaCl. Поскольку эксперименты проводили в планшетах с глубокими лунками, реакцию прерывали центрифугированием на центрифуге для планшетов (JUAN) при 3600 g в течение 6 минут. Надосадочную жидкость выливали из лунок, переворачивая планшеты в положение вверх дном. Оставшиеся капли впитывали бумажными полотенцами.

Для солюбилизации к осадкам добавляли 200 мкл 0,5М раствора NaOH. После 1 ч солюбилизации при комнатной температуре подсчитывали радиоактивность при помощи счетчика гамма-излучения (1470 Wizard, Wallac).

Радиоактивность раствора прямо пропорциональна числу рецепторов на клетках, количеству связанного ¹²⁵I-эотаксина и активности тестируемого антагониста.

Специфическое связывание рассчитывали как разность между общим и неспецифическим связыванием. Активность соединений рассчитывали, исходя из специфического связывания и связывания, измеренного в присутствии молекул антагониста.

Активность соединений характеризовали значениями IC₅₀.

B) Исследование мобилизации кальция в клетках hCCR3-RBL и hCCR3 K562

Клетки hCCR3-K562 и hCCR3-RBL2H3 культивировали в течение 24 часов при плотности 40000 клеток/лунка (количество клеток в одной лунке микропланшета). Клетки промывали и вводили индикаторный краситель для кальция (аналитический набор Calcium Plus, Molecular Devices). Клетки инкубировали в присутствии красителя в течение 60 минут после его введения. Краситель является флуоресцентным индикатором кальция, который точно показывает концентрацию кальция внутри клетки. Внутриклеточная концентрация кальция прямо пропорциональна флуоресцентному сигналу образца. Эксперименты проводили в приборе BMG NOVOSTAR при длинах волн, соответствующих возбуждению и эмиссии красителя.

Селективными агонистами, использованными в экспериментах, являлись:

эотаксин,

эотаксин-2,

эотаксин-3.

RANTES

После добавления селективного агониста внутриклеточная концентрация кальция значительно возрастала, что можно было видеть по флуоресцентному сигналу. В этих экспериментах использовали такие концентрации агонистов, которые вызывали сигнал кальция величиной 75% от максимально возможного сигнала.

Антагонисты добавлялись к образцам за 15 минут до обработки агонистами.

За изменением флуоресцентного сигнала наблюдали в течение 30 секунд, причем за это время проходил упомянутый процесс повышения концентрации кальция.

Максимальную интенсивность сигнала кальция после добавления агониста сравнивали с сигналом кальция, полученного после добавления того же агониста, но в присутствии ингибитора.

Активность соединений характеризовали значениями IC₅₀.

На основании тестов A и B было обнаружено, что соединения общей формулы (I) и (IA) являются биологически активными.

Было обнаружено, что наиболее эффективными являются соединения общей формулы (I) и (IA) по п.5 формулы изобретения, которые образуют более ограниченную группу соединений формул (I) и (IA) по п.1 формулы изобретения. Значения IC₅₀ для этих соединений составляли менее 200 нМ. Большинство этих соединений имело значения IC₅₀ менее 50 нМ. Некоторые соединения показали значения IC₅₀ менее 5 нМ.

Например, по данным теста B, некоторые из соединений общей формулы (I) или (IA), полученные в указанных примерах, продемонстрировали следующие значения IC₅₀:

Пример IC ₅₀ (м) 9 3,9 17 1,9 20 13 23 13 2 18 3 5 4 3,4 5 0,9 11 1,6 14 1 15 0,9 16 0,3 18 0,95 21 82,5

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I) или (IA)

где Ar¹ представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими идентичными или неидентичными атомами галогенов; R¹ представляет собой атом водорода; R⁴, R⁵, R^6a, R^6b представляют собой атомы водорода; Y, Z независимо представляют собой линейную C_1-4 алкиленовую группу, необязательно замещенную одной линейной C_1-4 алкильной группой; Ar² означает конденсированное с бензолом 5-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один атом азота и один атом серы, замещенное одной линейной C_1-4 алкильной группой, или производное 5- или 6-членного гетероциклического кольца, содержащего один атом азота и один атом серы, конденсированного с гетероароматическим 6-членным кольцом, содержащим один или два атома азота, замещенным одной линейной C_1-4 алкильной группой, линейной C_1-4 алкоксигруппой или группой -NR⁷R⁸, где R⁷ и R⁸ независимо означают атом водорода, линейную или разветвленную C_1-4 алкильную группу, или R⁷ и R⁸ совместно с атомом азота образуют группу общей формулы (a),

где R², R³ представляют собой линейные C_1-4 алкильные группы, A означает группу -CHR¹², атом кислорода или группу -NR⁹, где R¹² и R⁹ означают атом водорода или линейную C_1-4 алкильную группу, m имеет значение 1 или 2, n имеет значение 1 или 2, o имеет значение 0 или 1, p имеет значение 0 или 1; Q представляет собой группу -О^-, группу -N^--Н или группу -N^--CO-R¹⁰, где R¹⁰ означает линейную C_1-4 алкильную группу или -NH-R¹¹ группу, где R¹¹ представляет собой линейную C_1-4 алкильную группу; и к их солям. Изобретение также относится к способам получения указанных соединений и фармацевтической композиции, обладающей антагонистической активностью в отношении рецептора CCR3, на их основе. Технический результат: получены новые соединения и фармацевтические композиции на их основе, которые могут найти применение в медицине для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения астмы, аллергического ринита, атопического дерматита, экземы, воспалительных заболеваний кишечника, язвенного колита, болезни Крона, аллергического конъюнктивита, рассеянного склероза или ВИЧ-инфекции и заболеваний, связанных со СПИДом. 11 н. и 3 з.п. ф-лы, 3 табл., 26 пр.

1. Соединения общей формулы (I) или (IA)

где
Ar¹ представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими идентичными или неидентичными атомами галогенов;
R¹ представляет собой атом водорода;
R⁴, R⁵, R^6a, R^6b представляют собой атомы водорода;
Y, Z независимо представляют собой линейную C_1-4 алкиленовую группу, необязательно замещенную одной линейной C_1-4 алкильной группой;
Ar² означает конденсированное с бензолом 5-членное гетероциклическое кольцо, содержащее один атом азота и один атом серы, замещенное одной линейной C_1-4 алкильной группой, или производное 5- или 6-членного гетероциклического кольца, содержащего один атом азота и один атом серы, конденсированного с гетероароматическим 6-членным кольцом, содержащим один или два атома азота, замещенным одной линейной C_1-4 алкильной группой, линейной C_1-4 алкоксигруппой, или группой -NR⁷R⁸, где R⁷ и R⁸ независимо означают атом водорода, линейную или разветвленную C_1-4 алкильную группу, или R⁷ и R⁸ совместно с атомом азота образуют группу общей формулы (a),

где
R², R³ представляют собой линейные C_1-4 алкильные группы,
A означает группу -CHR¹², атом кислорода или группу -NR⁹, где R¹² и R⁹ означают атом водорода или линейную C_1-4 алкильную группу,
m имеет значение 1 или 2,
n имеет значение 1 или 2,
o имеет значение 0 или 1,
p имеет значение 0 или 1;
Q представляет собой группу -О^-, группу -N^--Н или группу -N^--CO-R¹⁰, где R¹⁰ означает линейную C_1-4 алкильную группу или -NH-R¹¹ группу, где R¹¹ представляет собой линейную C_1-4 алкильную группу;
и их соли.

2. Соединения по п.1, выбранные из группы, включающей
N-{3-[2-(3,4-дихлорфенил)пирролидин-1-ил]пропил}-3-(5-метокси[1,3]тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)пропионамид,
N-{3-[2-(3,4-дихлорфенил)пирролидин-1-ил]пропил}-3-(5-(метиламино)[1,3]тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)пропионамид,
N-{3-[2-(3,4-дихлорфенил)пирролидин-1-ил]пропил}-3-(5-пирролидин-1-ил[1,3]тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)пропионамид,
N-{3-[2-(3,4-дихлорфенил)пирролидин-1-ил]пропил}-3-(5-пиперидин-1-ил[1,3]тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)пропионамид,
N-{3-[2-(3,4-дихлорфенил)пирролидин-1-ил]пропил}-3-(5-морфолин-4-ил[1,3]тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)пропионамид,
N-{3-[2-(3,4-дихлорфенил)пирролидин-1-ил]пропил}-3-(5-метил[1,3]тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)пропионамид,
N-{3-[2-(3,4-дихлорфенил)пирролидин-1-ил]пропил}-3-(5-(4-метилпиперазин-1-ил)[1,3]тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)пропионамид,
N-{3-[2-(3,4-дихлорфенил)пирролидин-1-ил]пропил}-3-(6-метил-1,3-бензотиазол-2-ил)пропионамид,
N-{3-[2-(3,4-дихлорфенил)пирролидин-1-ил]пропил}-3-(5-(2,6-диметилморфолин-4-ил)[1,3]тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)пропионамид,
N-{3-[2-(3,4-дихлорфенил)пирролидин-1-ил]пропил}-3-(6-пиперидин-1-ил[1,3]тиазоло[5,4-b]пиразин-2-ил)пропионамид,
N-{3-[2-(3,4-дихлорфенил)пирролидин-1-ил]пропил}-3-(6-морфолин-4-ил[1,3]тиазоло[5,4-b]пиразин-2-ил)пропионамид,
N-{3-[2-(3,4-дихлорфенил)пирролидин-1-ил]-1-метилпропил}-3-(5-морфолин-4-ил[1,3]тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)пропионамид,
N-{3-[2-(3,4-дихлорфенил)пирролидин-1-ил]-1-метилпропил}-3-(5-пиперидин-1-ил[1,3]тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)пропионамид,
1-амино-2-(3,4-дихлорфенил)-1-(3-{[3-(5-пирролидин-1-ил[1,3]тиазоло[4,5-b]пиридин-2-ил)пропаноил]амино}пропил)пирролидиния тозилат,
1-амино-2-(3,4-дихлорфенил)-1-(3-{[3-(5-пиперидин-1-ил[1,3]тиазоло[4,5-b]пиридин-2-ил)пропаноил]амино}пропил)пирролидиния тозилат,
1-амино-2-(3,4-дихлорфенил)-1-(3-{[3-(5-морфолин-4-ил[1,3]тиазоло[4,5-b]пиридин-2-ил)пропаноил]амино}пропил)пирролидиния тозилат,
1-амино-2-(3,4-дихлорфенил)-1-(3-{[3-(5-метил[1,3]тиазоло[4,5-b]пиридин-2-ил)пропаноил]амино}пропил)пирролидиния тозилат,
1-амино-2-(3,4-дихлорфенил)-1-[3-({3-[5-(2,6-диметилморфолин-4-ил)[1,3]тиазоло[4,5-b]пиридин-2-ил)пропаноил]амино}пропил)]пирролидиния тозилат,
N-{3-[2-(3,4-дихлорфенил)-1-оксидопирролидин-1-ил]пропил}-3-(5-пиперидин-1-ил)[1,3]тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)пропионамид,
N-{3-[2-(3,4-дихлорфенил)-1-оксидопирролидин-1-ил]пропил}-3-(5-морфолин-4-ил[1,3]тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)пропионамид,
N-{3-[2-(3,4-дихлорфенил)-1-оксидопирролидин-1-ил]пропил}-3-(5-пирролидин-1-ил[1,3]тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)пропионамид,
1-(ацетиламино)-2-(3,4-дихлорфенил)-1-(3-{[3-(5-пиперидин-1-ил[1,3]тиазоло[4,5-b]пиридин-2-ил)пропаноил]амино}пропил)пирролидиния гидрохлорид,
и их соли.

3. Соединения по п.1, выбранные из группы, включающей
N-{3-[2-(3,4-дихлорфенил)пирролидин-1-ил]пропил}-3-(5-(метиламино)[1,3]тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)пропионамид,
N-{3-[2-(3,4-дихлорфенил)пирролидин-1-ил]пропил}-3-(5-пирролидин-1-ил[1,3]тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)пропионамид,
N-{3-[2-(3,4-дихлорфенил)пирролидин-1-ил]пропил}-3-(5-пиперидин-1-ил[1,3]тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)пропионамид,
N-{3-[2-(3,4-дихлорфенил)пирролидин-1-ил]пропил}-3-(5-морфолин-4-ил[1,3]тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)пропионамид,
N-{3-[2-(3,4-дихлорфенил)пирролидин-1-ил]пропил}-3-(5-(2,6-диметилморфолин-4-ил)[1,3]тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)пропионамид,
1-амино-2-(3,4-дихлорфенил)-1-(3-{[3-(5-пирролидин-1-ил[1,3]тиазоло[4,5-b]пиридин-2-ил)пропаноил]амино}пропил)пирролидиния тозилат,
1-амино-2-(3,4-дихлорфенил)-1-(3-{[3-(5-пиперидин-1-ил[1,3]тиазоло[4,5-b]пиридин-2-ил)пропаноил]амино}пропил)пирролидиния тозилат,
1-амино-2-(3,4-дихлорфенил)-1-(3-{[3-(5-морфолин-4-ил[1,3]тиазоло[4,5-b]пиридин-2-ил)пропаноил]амино}пропил)пирролидиния тозилат,
1-амино-2-(3,4-дихлорфенил)-1-(3-{[3-(5-метил[1,3]тиазоло[4,5-b]пиридин-2-ил)пропаноил]амино}пропил)пирролидиния тозилат,
1-амино-2-(3,4-дихлорфенил)-1-[3-({3-[5-(2,6-диметилморфолин-4-ил)[1,3]тиазоло[4,5-b]пиридин-2-ил)пропаноил]амино}пропил)]пирролидиния тозилат,
N-{3-[2-(3,4-дихлорфенил)-1-оксидопирролидин-1-ил]пропил}-3-(5-морфолин-4-ил[1,3]тиазоло[5,4-b]пиридин-2-ил)пропионамид,
и их соли.

4. Соединения общей формулы (IA) по п.1, где Q представляет собой группу -N^--H,
и их соли.

5. Способ получения соединений общей формулы (I) или (IA) и их солей

где значения AR¹, R¹, R⁴, R⁵, R^6a, R^6b, Y, Z, Ar² и Q определены в п.1, отличающийся тем, что
соединение общей формулы (IV)

где значения Ar¹, R¹, R⁴, R⁵, R^6a, R^6b, Y определены в п.1, взаимодействует с производным карбоновой кислоты общей формулы (V),

где значения Ar² и Z определены в п.1 и W представляет собой атом галогена, гидроксильную группу, группу -O(C_1-4 алкил) или группу -OCO-Z-Ar², где значения Z и Ar² определены в п.1.

6. Способ получения соединений общей формулы (I) или (IA) и их солей

где значения Ar¹, R¹, R⁴, R⁵, R^6a, R^6b, Y, Z, Ar² и Q определены в п.1, отличающийся тем, что
амин общей формулы (VI)

где значения Ar¹, R⁵, R⁴, R^6a и R^6b определены в п.1, взаимодействует с галогенсодержащим соединением общей формулы (VII)

где значения Y, R¹, Ar² и Z определены в п.1 и Hal означает атом галогена.

7. Способ получения соединений общей формулы (I) или (IA) и их солей

где для получения соединений общей формулы (IA), где Q означает группу -O^- и значения Ar¹, R¹, R⁴, R⁵, R^6a, R^6b, Y, Z, Ar² определены в п.1, соединение общей формулы (I), полученное способом по п.5 или 6, где значения Ar¹, R¹, R⁴, R⁵, R^6a, R^6b, Y, Z, Ar² определены в п.1, окисляют.

8. Способ получения соединений общей формулы (I) или (IA) и их солей

где для получения соединений общей формулы (IA) и их солей, где Q означает группу -N^-H и значения Ar¹, R¹, R⁴, R⁵, R^6a, R^6b, Y, Z и Ar² определены в п.1, соединение общей формулы (I), полученное способом по п.5 или 6, где значения Ar¹, R¹, R⁴, R⁵, R^6a, R^6b, Y, Z, Ar² определены в п.1, взаимодействует с O-тозилгидроксиламином.

9. Способ получения соединений общей формулы (I) или (IA) и их солей

где для получения соединений общей формулы (IA) и их солей, где Q означает группу -N^--CO-R¹⁰, где R¹⁰ означает атом водорода, линейную или разветвленную C_1-4 алкильную группу, C_3-6 циклоалкильную группу фенильную или бензильную группу и значения Ar¹, R¹, R⁴, R⁵, R^6a, R^6b, Y, Z и Ar² определены в п.1, соединение общей формулы (IA), полученное способом по п.8, где Q означает -N^--H группу, и значения Ar¹, R¹, R⁴, R⁵, R^6a, R^6b, Y, Z, Ar² определены в п.1, ацилируют группой общей формулы Hlg-CO-R¹⁰, где R¹⁰ определен в п.1, и Hlg означает атом галогена.

10. Способ получения соединений общей формулы (I) или (IA) и их солей

где для получения соединений общей формулы (IA), где Q означает группу -N^--CO-R¹⁰, где R¹⁰ означает -NH-R¹¹, и значения Ar¹, R¹, R⁴, R⁵, R^6a, R^6b, Y, Z, Ar² и R¹¹ определены в п.1, соединение общей формулы (IA), полученное способом по п.8, где Q означает -N^--H группу и значения Ar¹, R¹, R⁴, R⁵, R^6a, R^6b, Y, Z и Ar² определены в п.1, взаимодействует с соединением общей формулы R¹¹NCO, где R¹¹ определен в п.1.

11. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью в отношении рецептора CCR3, отличающаяся тем, что содержит одно или несколько соединений общей формулы (I) или (IA) по любому из пп.1-4 и/или его соль,и один или несколько наполнителей, обычно применяемых в фармацевтической промышленности.

12. Лекарственное средство, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора CCR3, отличающееся тем, что содержит одно или несколько соединений общей формулы (I) или (IA) по любому из пп.1-4 и/или его соль.

13. Применение соединений общей формулы (I) или (IA) по любому из пп.1-4 и их солей для получения лекарственного средства, обладающего антагонистической активностью в отношении рецептора CCR3.

14. Применение соединений общей формулы (I) или (IA) по любому из пп.1-4 и их солей для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения астмы, аллергического ринита, атопического дерматита, экземы, воспалительных заболеваний кишечника, язвенного колита, болезни Крона, аллергического конъюнктивита, рассеянного склероза или ВИЧ-инфекции и заболеваний, связанных со СПИДом.