СОРБЕНТ ДЛЯ ДИАЛИЗА Российский патент 2014 года по МПК B01J20/22 B01J20/06 B01J20/02 B01J20/20 A61M1/28 

Область техники

Представленное изобретение относится к сорбентам, используемым в устройствах диализа.

Уровень техники

Почки являются жизненно важным органом системы гомеостаза человеческого организма. Почки, действуя как естественный фильтр организма, удаляют из крови токсичные метаболические отходы, такие как мочевина. Почечная недостаточность или нарушение функции почек могут привести к накоплению токсинов, а также к электролитному дисбалансу в крови, что может привести к нежелательным последствиям, опасным для здоровья человека. В связи с этим пациентам с нарушенной работой почек, как правило, приходится проходить процедуру диализа с целью выведения токсичных отходов из крови для восстановления оптимального уровня электролитов в крови.

На протяжении последних нескольких лет преобладающей формой диализа, применяемого для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН), является гемодиализ. Гемодиализ предполагает использование экстракорпоральной системы для выведения токсинов непосредственно из крови пациента путем пропускания большого количества крови пациента через фильтрующий блок или диализатор. При использовании традиционных процедур гемодиализа пациенты должны проводить по несколько часов в неподвижном состоянии на протяжении всей процедуры диализа, что ограничивает двигательную активность пациентов. Другим недостатком процедуры гемодиализа является необходимость использования антикоагулянтов в процессе лечения, что неизбежно увеличивает риск внутренних кровотечений.

Другой формой диализа, используемой для лечения пациентов с почечной недостаточностью, является перитонеальный диализ, который чаще всего применяют следующими двумя способами: «непрерывный амбулаторный перитонеальный диализ» (НАПД) и «автоматический перитонеальный диализ» (АПД). При НАПД чистый диализат вводят в брюшную (перитонеальную) полость пациента, где посредством диффузии метаболические отходы и электролиты в крови выводятся в диализат через перитонеальную мембрану. Для обеспечения достаточной диффузии электролитов и метаболических отходов диализат удерживают в брюшной (перитонеальной) полости в течение примерно двух часов, после чего использованный диализат удаляют и заменяют свежим диализатом. Основными недостатками непрерывного амбулаторного перитонеального диализа являются низкий уровень выведения токсинов и необходимость постоянной замены использованного диализата, что может быть трудным для пациента и нарушать его повседневную деятельность.

С целью разрешения вышеупомянутых проблем, возникающих при лечении путем традиционных гемодиализа и непрерывного амбулаторного перитонеального диализа, были разработаны приборы автоматического перитонеального диализа (АПД). При АПД диализ осуществляется ночью или во время отдыха пациента. Диализат удаляется и заменяется автоматически. Это позволяет осуществлять более частую замену диализата и лучше выводить токсины при минимальном нарушении повседневной деятельности пациента.

Тем не менее все технологии диализа, описанные выше, имеют ряд недостатков. Например, при гемодиализе невозможно вывести токсины, связанные с белками, в то время как перитонеальный диализ влечет за собой значительную потерю полезных белков в организме пациента. Гемодиализ по методу НАПД или АПД не способен обеспечить оптимальное очищение от уремических токсинов из-за ограниченного объема используемого диализата (вследствие высокой его стоимости). В случаях, когда устройство гемодиализа включает в себя регенерирующий блок, например, сорбент, который восстанавливает использованный диализат, общий размер и вес данных приборов зачастую слишком велики для ношения, что неизбежно снижает подвижность пациента. Подобные приборы также являются неудобными из-за громоздкости сорбента, используемого для обеспечения надлежащего выведения токсинов, что связано с необходимостью периодического повторения процедур с помощью устройства. К тому же проточная система известных регенерирующих устройств гемодиализа требует наличия нескольких насосов, что в свою очередь увеличивает общий размер, вес и энергопотребление устройства. В альтернативных формах данных устройств, предлагаемых для использования в перитониальном диализе, предпринимаются попытки повысить портативность автоматических устройств перитониального диализа за счет снижения размеров регенерирующих блоков. Однако такой компромисс в пользу снижения размеров регенерирующих блоков существенно снижает эффективность удаления токсинов регенерирующими блоками или сорбентами, что в конечном итоге негативно сказывается на состоянии пациентов.

Существует необходимость создания устройства диализа, которое позволило бы преодолеть или, по меньшей мере, нивелировать один или несколько описанных выше недостатков. Такое устройство должно быть портативным, относительно легким и высокоэффективным в плане удаления токсинов. Соответственно, необходимо создание регенерирующего компонента или сорбента, который был бы компактным, имел исключительную способность к удалению токсинов и который был бы пригоден для использования в устройствах диализа.

Краткое описание изобретения

В соответствии с первым предпочтительным вариантом осуществления изобретения представлен сорбент для удаления метаболических отходов из диалитической жидкости, включающий слой частиц иммобилизированного фермента, расщепляющего уремические токсины, смешанного с катионообменниками. В одном из вариантов осуществления в качестве катионообменников выступает абсорбент аммиака. Катионообменники могут также включать ионы металла, фосфат которого слаборастворим в воде. В одном из вариантов представлен сорбент для удаления метаболических отходов из диалитической жидкости, включающий слой частиц ковалентно иммобилизированного фермента, расщепляющего уремические токсины, смешанного с абсорбентом аммиака, нерастворимым в воде, в качестве катионообменника. Преимуществом совместного присутствия катионообменников с частицами иммобилизированного фермента, расщепляющего уремические токсины, в единственном составном слое является повышение эффективности частиц фермента, расщепляющего уремические токсины, и предотвращение засорение картриджа нежелательным осадком в диализате. Катионообменники не только удаляют нежелательные катионы, но также служат буфером, поддерживающим относительно постоянный уровень рН для проведения ферментативной реакции с участием фермента, расщепляющего уремические токсины. Кроме того соседство фермента, расщепляющего уремические токсины, и катионообменников может повысить эффективность абсорбции нежелательных катионов, произведенных ферментом. К преимуществам также следует отнести и ковалентную иммобилизацию фермента, расщепляющего уремические токсины, предотвращающую утечку энзима в диализат. Преимущественно это устраняет необходимость в дополнительном слое сорбента для повторной абсорбции фермента, что является недостатком известных регенерирующих устройств диализата и негативно сказывается на объемах этих систем и их биосовместимости.

Согласно одному из вариантов, сорбенту первого преимущественного варианта может предшествовать слой частиц, абсорбирующих органические смеси, или подушка, абсорбирующая органические смеси. Преимущественно такой слой удаляет ингибиторы ферментов, таким образом, поддерживая активность и стабильность фермента, расщепляющего уремические токсины. В другом варианте сорбент первого предпочтительного варианта также включает слой катионообменников. В одном из вариантов в качестве катионообменников выступает абсорбент аммиака. Катионообменники также могут включать ионы металла, фосфат которого слаборастворим в воде. Преимуществом такого варианта является то, что такой слой обеспечивает удаление нежелательных катионов, которые не были задержаны в слое, состоящем из смеси катионообменников и иммобилизированного фермента, расщепляющего уремические токсины. В другом варианте описанный сорбент также может включать слой анионообменников, смешанных с частицами, абсорбирующими органические смеси. Наличие двух слоев смешанных частиц снижает общий размер и высоту сорбента, облегчает его производство и снижает общие потери давления, вызванные сорбентом при его использовании в устройстве диализа. Преимуществом такого варианта является то, что он повышает портативность устройства и удобства для пользователя, не умаляя эффективности удаления сорбентом метаболических отходов.

В соответствии со вторым предпочтительным вариантом осуществления изобретения представлен сорбент для удаления метаболических отходов из диалитической жидкости, включающий слой катионообменников, средний размер частиц которых составляет от 10 до 1000 микрон. Согласно одному из вариантов, в качестве катионообменников выступают абсорбенты аммиака. Катионообменники также могут включать ионы металла, фосфат которого слаборастворим в воде. В одном из вариантов представлен сорбент для удаления метаболических отходов из диалитической жидкости, включающий частицы ковалентно иммобилизированного фермента, расщепляющего уремические токсины, средний размер которых составляет от 10 до 1000 микрон. Кроме того сорбент может включать частицы, абсорбирующие аммиак, такие как катионообменники, включающие аморфный, не растворимый в воде фосфат металла в протонированной и/или натриевой противоионной форме, средний размер которых составляет от 10 до 1000 микрон. Сорбент может также включать анионообменники, включающие аморфный и частично гидратизированный, не растворимый в воде оксид металла в его годроксидной, карбонатной, ацетатной и/или лактатной противоионной форме, средний размер которых составляет от 10 до 1000 микрон. Сорбент также может включать частицы, абсорбирующие органические смеси, средний размер которых составляет от 10 до 1000 микрон. Исследования показали, что использование именного такого размера частиц фермента, расщепляющего уремические токсины, катионообменников, анионообменников и частиц, абсорбирующих органические смеси, повышает эффективность удаления метаболических отходов, при этом обеспечивая низкое сопротивление потоку и минимальную растворимость соответствующих сорбентов. Преимущественно диализат, прошедший через сорбент, может быть почти полностью свободен от нежелательных ионов и метаболических отходов.

В соответствии с третьим предпочтительным вариантом осуществления изобретения представлен сорбент для удаления метаболических отходов из диалитической жидкости, включающий:

первый слой, состоящий из частиц иммобилизированного фермента, расщепляющего уремические токсины;

второй слой, состоящий из катионообменников, средний размер частиц которых составляет от 10 до 1000 микрон; и

третий слой и четвертый слой, по меньшей мере, один из которых включает анионообменники, в то время как другой слой включает частицы, абсорбирующие органические смеси. В одном из вариантов в качестве катионообменников выступают абсорбенты аммиака. Катионообменники могут также включать ионы металла, фосфат которого слаборастворим в воде.

В одном из вариантов представлен сорбент для удаления метаболических отходов из диалитический жидкости, включающий:

первый слой, состоящий из частиц, абсорбирующих органические смеси, или подушки, абсорбирующей органической смеси;

второй слой, состоящий из частиц иммобилизированного фермента, расщепляющего уремические токсины;

третий слой, состоящий из катионообменников, включающих аморфный, не растворимый в воде фосфат металла в протонированной и/или натриевой противоионной форме, средний размер частиц которых составляет от 10 до 1000 микрон; и

четвертый слой и пятый слой, по меньшей мере, один из которых включает анионообменники, включающие аморфный и частично гидратизированный, не растворимый в воде оксид металла в его гидроксидной, карбонатной, ацетатной и/или лактатной противоионной форме, средний размер частиц которых составляет от 10 до 1000 микрон, в то время как другой слой включает частицы, абсорбирующие органические смеси, средний размер которых составляет от 10 до 1000 микрон.

В другом варианте представлен сорбент для удаления метаболических отходов из диалитической жидкости, включающий:

первый слой, состоящий из частиц иммобилизированного фермента, расщепляющего уремические токсины;

второй слой, состоящий из катионообменников, включающих ионы металла, фосфат которого слаборастворим в воде, средний размер частиц которых составляет от 10 до 1000 микрон;

третий слой, состоящий из анионообменников; и

четвертый слой, состоящий из частиц, абсорбирующих органические смеси.

Согласно другому варианту представлен сорбент для удаления метаболических отходов из диалитической жидкости, включающий:

первый слой, состоящий из частиц, абсорбирующих органические смеси, или подушки, абсорбирующей органической смеси;

второй слой, состоящий из частиц иммобилизированного фермента, расщепляющего уремические токсины;

третий слой, состоящий из катионообменников, включающий аморфный, не растворимый в воде фосфат металла в протонированной и/или натриевой противоионной форме, средний размер частиц которых составляет от 10 до 1000 микрон;

четвертый слой, состоящий из анионообменников; и

пятый слой, состоящий из частиц, абсорбирующих органические смеси.

Согласно другому варианту представлен сорбент для удаления метаболических отходов из диалитической жидкости, включающий:

первый слой, состоящий из частиц, абсорбирующих органические смеси, или подушки, абсорбирующей органической смеси;

второй слой, состоящий из частиц иммобилизированного фермента, расщепляющего уремические токсины, смешанного с катионообменниками;

третий слой, состоящий из катионообменников, смешанных с анионообменниками; и

четвертый слой, состоящий из частиц, абсорбирующих органические смеси.

Согласно другому варианту представлен сорбент для удаления метаболических отходов из диалитической жидкости, включающий:

первый слой, состоящий из частиц, абсорбирующих органические смеси, или подушки, абсорбирующей органической смеси;

второй слой, состоящий из частиц иммобилизированного фермента, расщепляющего уремические токсины, смешанного с катионообменниками и анионообменниками;

третий слой, состоящий из частиц, абсорбирующих органические смеси.

В другом варианте представлен сорбент для удаления метаболических отходов из диалитической жидкости, включающий:

первый слой, состоящий из частиц, абсорбирующих органические смеси;

второй слой, состоящий из частиц иммобилизированного фермента, расщепляющего уремические токсины, смешанных с катионообменниками и анионообменниками.

В другом варианте представлен сорбент для удаления метаболических отходов из диалитической жидкости, включающий:

частицы иммобилизированного фермента, расщепляющего уремические токсины, смешанные с катионообменниками, анионообменниками и частицами, абсорбирующими органические смеси.

Определения

Слова и термины, используемые в представленных материалах, имеют следующие значения.

Термин «сорбент», широко используемый здесь, относится к классу материалов, отличающихся способностью впитывать определенное требуемое вещество.

Термин «нетоксичный» означает вещества, которые не вызывают неблагоприятные реакции или вызывают незначительные неблагоприятные реакции в человеческом организме.

Термин «загрязняющие вещества» в контексте настоящего описания означает любые компоненты, обычно токсичные, содержащиеся в диализате, в целом наносящие вред здоровью человека, которые необходимо удалить в ходе диалитического процесса детоксификации. Обычно загрязняющие вещества включают аммоний, фосфаты, мочевину, креатинин, уремическую кислоту, однако данный перечень не является исчерпывающим.

Термин «катионообменники» относится к частицам, способным к захвату или иммобилизации катионов или положительно заряженных соединений при контакте с такими соединениями, обычно посредством пропускания раствора положительно заряженных соединений через поверхность частиц-катионообменников.

Термин «анионообменники» относится к частицам, способным к захвату или иммобилизации анионов или отрицательно заряженных соединений при контакте с такими соединениями, обычно посредством пропускания раствора отрицательно заряженных соединений через поверхность частиц-анионообменников.

Термин «биологически совместимый», используемый в настоящем документе, относится к свойству материала, который не провоцирует появление неблагоприятных биологических реакций в теле человека или животного.

Термин «размер частиц», используемый в настоящем документе, относится к диаметру или эквивалентному диаметру частицы. Термин «средний размер частиц» означает, что большинство частиц в размере будут близки к указанному размеру частиц, однако будут присутствовать и такие частицы, размер которых больше или меньше указанного размера частиц. Пик в распределении частиц по размерам будет приходиться на указанный размер. Так, например, если средний размер частиц составляет 50 микрон, будут присутствовать частицы, крупнее или мельче 50 микрон, но основное количество частиц, предпочтительно 80%, и более предпочтительно 90%, будут размером приблизительно 50 микрон, и пик в распределении частиц по размерам будет 50 микрон.

Термин "регенерировать", использующийся в настоящем документе, относится к действию, обеспечивающему детоксификацию диализата, путем удаления из него уремических токсинов.

Термин "восстанавливать", использующийся в настоящем документе, относится к действию по преобразованию регенерированного диализата практически в то же состояние с таким же химическим составом, какой имел свежий перитонеальный диализат до диализа.

Слово «практически» не исключает значения «полностью», например, композиция, «практически не содержащая» компонент Y, может быть полностью лишена компонента Y. При необходимости слово «практически» может быть исключено из определения настоящего изобретения.

Если иное специально не указано, термины «включающий» и «включать» и все их грамматические формы подразумевают открытый перечень, то есть они предполагают наличие перечисленных элементов, но также допускают наличие и дополнительных, неперечисленных элементов.

В настоящем документе термин "приблизительно" в контексте концентраций компонентов рецептур обычно обозначает +/-5% указанного значения, еще чаще +/-4% указанного значения, еще чаще +/-3% указанного значения, еще чаще +/-2% указанного значения, и еще гораздо чаще +/-1% указанного значения, и еще гораздо чаще +/-0,5% указанного значения.

В представленном документе определенные варианты осуществления изобретения могут даваться с указанием на диапазон применения. Следует понимать, что описание с указанием на диапазон применения осуществляется единственно с целью удобства и краткости и не должно истолковываться как жесткое ограничение диапазонов применения. Следовательно, описание диапазона должно рассматриваться как намеренное изложение всех возможных поддиапазонов, а также отдельных числовых значений в рамках конкретного диапазона. Например, описание диапазона от 1 до 6 должно рассматриваться как диапазон, описывающий поддиапазоны от 1 до 3, от 1 до 4, от 1 до 5, от 2 до 4, от 2 до 6, от 3 до 6 и т.д., а также как отдельные числовые значения в рамках заданного диапазона, например, 1, 2, 3, 4, 5 и 6. Данное правило применимо вне зависимости от широты диапазона.

Варианты осуществления изобретения

В данном разделе раскрываются примеры осуществления сорбента для диализа, однако представленное изобретение не ограничивается данными вариантами. Сорбент способен удалять метаболические отходы, такие как мочевина, из жидкости, приходящей в контакт с указанным сорбентом.

Согласно одному из вариантов сорбент включает первый слой, состоящий из частиц иммобилизированного фермента, расщепляющего уремические токсины, смешанного с катионообменниками; второй слой, состоящий из катионообменников; и третий слой, состоящий из анионообменников, смешанных с частицами, абсорбирующими органические смеси. Согласно одному из вариантов в качестве катионообменников выступают абсорбенты аммиака. Катионообменники также могут включать ионы металла, фосфат которого слаборастворим в воде. В одном из вариантов сорбент включает второй слой, заключенный между первым и третьим слоями. В таком случае при использовании сорбента диалитическая жидкость проходит через указанный первый слой в указанный третий слой, проходя через указанный второй слой. В сорбент также может быть включен дополнительный слой абсорбента органических смесей.

Согласно другому варианту сорбент включает первый слой, состоящий из частиц иммобилизированного фермента, расщепляющего уремические токсины; второй слой, состоящий из катионообменников, причем указанные катионообменники включают ионы металла, фосфат которого слаборастворим в воде; третий и четвертый слои, являющиеся соответственно слоем анионообменников и слоем частиц, абсорбирующих органические смеси, или наоборот. В сорбент также может быть включен дополнительный слой абсорбента органических смесей.

В одном из вариантов сорбент включает первый слой, скрепленный со вторым слоем, второй слой, скрепленный с третьим слоем, третий слой, скрепленный с четвертым, при этом в процессе использования сорбента диалитическая жидкость проходит из указанного первого слоя в указанный второй слой, из указанного второго слоя в указанный третий слой, а из указанного третьего слоя в указанный четвертый слой. В одном из вариантов второй слой располагают между указанным первым и указанным третьим слоями, а указанный третий слой - между указанными вторым и четвертым слоями.

Согласно одному из вариантов сорбент включает первый слой, состоящий из частиц или подушки, абсорбирующих органические смеси, за которым следует второй слой, состоящий из частиц иммобилизированного фермента, расщепляющего уремические токсины, смешанных с частицами, абсорбирующими аммиак, такими как катионообменники, включающие аморфный, не растворимый в воде фосфат металла в протонированной и/или натриевой противоионной форме; третий слой, состоящий из частиц, абсорбирующих аммиак, таких как катионообменники, включающие аморфный, не растворимый в воде фосфат металла в протонированной и/или натриевой противоионной форме; и четвертый слой, состоящий из анионообменников, включающих аморфный и частично гидратизированный, не растворимый в воде оксид металла в годроксидной, карбонатной, ацетатной и/или лактатной противоионной форме, смешанных с частицами, абсорбирующими органические смеси.

В одном из вариантов сорбент включает второй слой, располагаемый между первым и третьим слоями, и третий слой, располагаемый между вторым и четвертым слоями, таким образом, что при использовании сорбента диалитическая жидкость проходит из указанного первого слоя в указанный четвертый слой, через указанные второй и третий слои.

В одном из вариантов сорбент включает первый слой, состоящий из частиц или подушки, абсорбирующих органические молекулы, второй слой, состоящий из частиц иммобилизированного фермента, расщепляющего уремические токсины; третий слой, состоящий из катионообменников, включающих аморфный, не растворимый в воде фосфат металла в протонированной и/или натриевой противоионной форме; четвертый и пятый слои, являющиеся соответственно слоем анионообменников, включающих аморфный и частично гидратизированный, не растворимый в воде оксид металла в его годроксидной, карбонатной, ацетатной и/или лактатной противоионной форме, и слоем частиц, абсорбирующих органические смеси, или наоборот.

В одном из вариантов сорбент включает первый слой, скрепленный со вторым слоем, второй слой, скрепленый с третьим слоем, а третий слой, скрепленый с четвертым слоем, и четвертый слой, скрепленный с пятым, при этом в процессе использования сорбента диалитическая жидкость проходит из указанного первого слоя в указанный второй слой, из указанного второго слоя в указанный третий слой, а из указанного третьего слоя в указанный четвертый слой, а из указанного четвертого слоя в указанный пятый слой. В одном из вариантов второй слой располагают между указанным первым и указанным третьим слоями, указанный третий слой - между указанными вторым и четвертым слоями, а указанный четвертый - между указанными третьим и пятым слоями.

Частицы фермента, расщепляющего уремические токсины, могут обладать способностью преобразовывать мочевину в карбонат аммония. Согласно одному из вариантов в качестве фермента, расщепляющего уремические токсины, выступает по меньшей мере одно из следующих веществ: уреаза, уриказа, креатининаза. В наиболее предпочтительном варианте осуществления представленного изобретения в качестве фермента, расщепляющего уремические токсины, выступает уреаза. По одному из вариантов уреаза может быть заменена любым веществом, способным к преобразованию мочевины в продукты, которые могут быть абсорбированы сорбентом. Предпочтительно, чтобы такое вещество обладало способностью преобразовывать мочевину в карбонат аммония.

В одном из вариантов в качестве ионов металла, фосфат которого слаборастворим в воде, выступают ионы металла, выбранного из следующей группы: титан, цирконий, гафний или их сочетания. В одном из вариантов в качестве ионов металла, фосфат которого слаборастворим в воде, выступают ионы циркония.

В одном из вариантов катионообменники включают аморфный, не растворимый в воде фосфат металла в протонированной и/или натриевой противоионной форме, причем металл может быть выбран из следующей группы: титан, цирконий, гафний или их сочетания. В одном из вариантов таким металлом выступает цирконий.

Под слаборастворимыми фосфатами в данном изобретении понимают фосфаты, растворимость которых в воде не превышает 10 мг/л. Предпочтительно в качестве катионообменников выступают частицы фосфата циркония.

Анионообменники могут включать аморфный и частично гидратизированный, не растворимый в воде оксид металла в его гидроксидной, карбонатной, ацетатной и/или лактатной противоионной форме, при этом металл может быть выбран из следующей группы: титан, цирконий, гафний или их сочетания. Согласно одному из вариантов таким металлом выступает цирконий.

Анионообменниками могут быть частицы оксида циркония. Предпочтительно анионообменниками являются частицы гидратированного оксида циркония.

Абсорбер органических смесей может быть выбран из группы, включающей, в числе прочего, активированные угли, молекулярное сито (микрофильтр), циолиты или диатомовит. Частицами, абсорбирующими органические смеси, могут быть частицы активированного угля. В одном из вариантов в качестве абсорбента органических смесей в первом слое используют фильтровальную подушку из активированного угля. Согласно другому варианту абсорбент органических смесей включает частицы активированного угля.

Уреаза может быть иммобилизированной. Иммобилизация может быть осуществлена при помощи любого известного вещества-основы, способного обеспечить иммобилизацию частиц уреазы. В одном из вариантов осуществления представленного изобретения в качестве такого вещества используют биосовместимый носитель. Биосовместимым веществом может быть полимер на основе углеводов, органический полимер, полиамид, полиэстер или неорганический полимерный материал. Биосовместимый носитель может быть гомогенным, то есть состоящим из одного вещества, или составным, то есть включающим, по меньшей мере, два вещества. Биосовместимый носитель может быть, по меньшей мере, одним из следующих веществ: целлюлоза, эюпергит^®, диоксид кремния (например, силикагель), фосфат циркония, оксид циркония, полиамид, поликапролактон, хитозан.

Согласно одному из вариантов иммобилизацию уреазы биосовместимым носителем осуществляют путем способа иммобилизации, выбранного из группы, включающей: активацию глутаровым альдегидом, активацию с использованием эпоксидной группы, активациию эпихлоргидрином, активацию бромуксусной кислотой, активацию бромистым цианом, активацию тиолами, связывание N-гидроксисукцинимида с диимидом-амидом. Способ иммобилизации может также включать использование линкеров на основе кремневодорода, таких как (3-аминоприл)тиэтоксисилан, (3-глицидилоксипропил)триметоксисилан или (3-меркаптопропил) триметоксисилан. Кроме того, поверхность биосовместимого носителя может быть функционализирована реактивным и/или стабилизирующим слоем, таким как декстран или полиэтиленгликоль, и молекулами-линкерами и стабилизирующими молекулами, такими как этилендиамин, 1,6-диаминогексан, тиоглицерин, меркаптоэтанол или трегалоза. Уреаза может быть использована в очищенной форме или в форме суммарного экстракта канавалии мечевидной или иного подходящего источника уреазы.

Согласно одному из вариантов, средний размер частиц уреазы может составлять приблизительно от 10 микрон до 1000 микрон, приблизительно от 100 микрон до 900 микрон, приблизительно от 200 микрон до 900 микрон, приблизительно от 300 микрон до 800 микрон, приблизительно от 400 микрон до 700 микрон, приблизительно от 500 микрон до 600 микрон, приблизительно от 25 микрон до 250 микрон, приблизительно от 25 микрон до 100 микрон, приблизительно от 250 микрон до 500 микрон, приблизительно от 250 микрон до 1000 микрон, приблизительно от 125 микрон до 200 микрон, приблизительно от 150 микрон до 200 микрон, приблизительно от 100 микрон до 175 микрон, приблизительно от 100 микрон до 150 микрон.

По одному из вариантов от 1000 до 10000 единиц уреазы иммобилизуют при помощи указанного бисовместимого носителя. Общая масса иммобилизированной уреазы и носителя варьируется приблизительно от 0,5 г до 30 г.

В одном из вариантов уреазу можно заменить любым веществом, способным преобразовывать мочевину в какое-либо нетоксичное соединение. Предпочтительно данное вещество обладает способностью преобразовывать мочевину в карбонат аммония.

Средний размер частиц фосфата циркония может составлять приблизительно от 10 микрон до 1000 микрон, приблизительно от 100 микрон до 900 микрон, приблизительно от 200 микрон до 900 микрон, приблизительно от 300 микрон до 800 микрон, приблизительно от 400 микрон до 700, приблизительно от 500 микрон до 600 микрон, приблизительно от 25 микрон до 200 микрон или приблизительно от 25 микрон до 150 микрон, или приблизительно от 25 микрон до 80 микрон, или приблизительно от 25 микрон до 50 микрон, или приблизительно от 50 микрон до 100 микрон, или приблизительно от 125 микрон до 200 микрон, или приблизительно от 150 микрон до 200 микрон, или приблизительно от 100 микрон до 175 микрон, или приблизительно от 100 микрон до 150 микрон, или приблизительно от 150 микрон до 500 микрон, или приблизительно от 250 микрон до 1000 микрон.

Частицы фосфата циркония могут быть иммобилизованы при помощи любого известного вещества-основы, способного обеспечить иммобилизацию частиц фосфата циркония. По одному из вариантов таким вспомогательным веществом выступает биосовместимый носитель. По одному из вариантов иммобилизацию частиц фосфата циркония осуществляют посредством физического уплотнения частиц до заранее определенного объема. Согласно одному из вариантов иммобилизацию частиц фосфата циркония осуществляют путем спекания фосфата циркония или смеси фосфата циркония и подходящего керамического материала. Биосовместимый носитель может быть гомогенным носителем, то есть изготовленным из одного вещества, или составным носителем, изготовленным из, как минимум, двух веществ. Биосовместимым веществом может быть полимер на основе углевода, органический полимер, полиамид, полиэстер, полиакрилат, полиэфир, полиолефин, или неорганический полимерный или керамический материал. В качестве биосовместимого субстрата может выступать, по меньшей мере, одно из следующих веществ: целлюлоза, эюпергит, диоксид кремния, нейлон, поликапролактон, хитозан.

Согласно одному из вариантов частицы фосфата циркония могут быть заменены любыми иными частицами, обладающими способностью абсорбировать ионы аммония и прочие катионы. Предпочтительно такие частицы способны абсорбировать катионы, выбранные из группы, включающей: ионы аммония, кальция, магния, натрия и калия. Частицы, абсорбирующие аммиак, в обмен на абсорбированные аммоний-ионы и другие катионы могут также выделять ионы, такие как натрий и водород. По одному из вариантов абсорбент аммиака также действует как буфер, поддерживающий постоянный уровень рН для реакции уреазы.

Средний размер частиц оксида циркония может составлять приблизительно от 10 микрон до 1000 микрон, приблизительно от 100 микрон до 900 микрон, приблизительно от 200 микрон до 900 микрон, приблизительно от 300 микрон до 800 микрон, приблизительно от 400 микрон до 700, приблизительно от 500 микрон до 600 микрон, приблизительно от 10 микрон до 200 микрон или приблизительно от 10 микрон до 100 микрон, или приблизительно от 10 микрон до 30 микрон, или приблизительно от 10 микрон до 20 микрон, или приблизительно от 20 микрон до 50 микрон, или приблизительно от 25 микрон до 50 микрон, или приблизительно от 30 микрон до 50 микрон, или приблизительно от 40 микрон до 150 микрон, или приблизительно от 80 микрон до 120 микрон, или приблизительно от 160 микрон до 180 микрон, или приблизительно от 25 микрон до 250 микрон, или приблизительно от 250 микрон до 500 микрон, или приблизительно от 250 микрон до 1000 микрон.

Частицы оксида циркония могут быть иммобилизованы при помощи любого известного вещества-основы, способного обеспечить иммобилизацию частиц оксида циркония. Согласно одному из вариантов иммобилизацию частиц оксида циркония осуществляют посредством физического уплотнения частиц до заранее определенного объема. По одному из вариантов иммобилизацию частиц оксида циркония достигают путем спекания оксида циркония или смеси оксида циркония и подходящего керамического материала. В одном из вариантов вспомогательным веществом является биосовместимый носитель. Биосовместимым веществом может быть полимер на основе углевода, органический полимер, полиамид, полиэстер, полиакрилат, полиэфир, полиолефин, или неорганический полимерный или керамический материал. В качестве биосовместимого субстрата может выступать, по меньшей мере, одно из следующих веществ: целлюлоза, эюпергит^®, двуокись кремния, нейлон, поликапролактон, хитозан.

Согласно одному из вариантов частицы оксида циркония могут быть заменены любыми частицами, обладающими способностью абсорбировать фосфат-ионы и иные анионы. Предпочтительно указанные частицы способны абсорбировать анионы, выбранные из группы, включающей ионы фосфата, фторида, нитрата и сульфата. Частицы оксида циркония в обмен на абсорбированные анионы также могут выделять ионы, такие как ацетат, лактат, бикарбонат и гидроксид. По одному из вариантов частицы доиксида циркония также обладают выраженной способностью связывать железо, алюминий и тяжелые металлы, выбранные из следующей группы: мышьяк, висмут, кадмий, кобальт, медь, свинец, ртуть, никель, палладий, серебро.

Средний размер частиц активированного угля может составлять приблизительно от 10 микрон до 1000 микрон, приблизительно от 10 микрон до 250 микрон, приблизительно от 20 микрон до 200 микрон, приблизительно от 25 микрон до 150 микрон, приблизительно от 50 микрон до 100 микрон, приблизительно от 25 микрон до 250 микрон или приблизительно от 100 микрон до 200 микрон, или приблизительно от 100 микрон до 150 микрон, или приблизительно от 150 микрон до 300 микрон, или приблизительно от 200 микрон до 300 микрон, или приблизительно от 400 микрон до 900 микрон, или приблизительно от 500 микрон до 800 микрон, или приблизительно от 600 микрон до 700 микрон, или приблизительно от 250 микрон до 500 микрон, или приблизительно от 250 микрон до 1000 микрон.

Согласно одному из вариантов частицы активированного угля могут быть заменены любым частицами, обладающими способностью абсорбировать органические смеси. Предпочтительно такие частицы обладают способностью абсорбировать органические смеси и/или органические метаболиты, выбранные из группы, включающей креатинин, мочевую кислоту и иные органические молекулы малого и среднего размера, не выделяя в обмен каких-либо веществ. Частицы активированного угля также могут быть физически уплотнены до заранее определенного размера для целей экономии пространства. По одному из вариантов частицы активированного угля физически уплотнены в фильтровальные подушки из активированного угля.

Согласно одному из вариантов сорбент размещают в как минимум одной кассете. Кассеты для сорбента могут быть разработаны таким образом, чтобы их было легко извлечь из устройства диализа. Кроме того, кассета для сорбента может быть компактной и изготовленной из материала, устойчивого к износу и повреждениям. Кассета может быть изготовлена из упругого, химически и биологически инертного материала. Кассета также может быть способной выдерживать давление внутри проточной системы устройства диализа, не допуская течи. Кассета может быть изготовлена из материала, способного выдержать условия стерилизации, такие как тепловая стерилизация, стерилизация этиленоксидом или ионизирующим излучением. По одному из вариантов кассеты изготовлены из поликарбонатов. Кассеты для сорбента могут быть также изготовлены из полипропилена или полиэтилена. Согласно одному из вариантов на входе и выходе кассеты для сорбента и/или между отдельными слоями внутри сорбента, для отфильтровывания частиц, происходящих от слоев сорбента, могут быть также размещены фильтровальные подушки или фильтровальная бумага.

Краткое описание чертежей

Прилагаемые чертежи иллюстрируют раскрываемые в настоящем документе варианты осуществления изобретения и служат для объяснения принципов действия раскрываемых вариантов. Однако необходимо понимать, что данные чертежи предназначены исключительно для целей иллюстрации и не определяют каких-либо пределов представленного изобретения.

На фиг.1а представлена схема одного из вариантов осуществления сорбента для диализа.

На фиг.1b-1g представлены схемы других различных вариантов осуществления сорбента для диализа

Фиг.2а представляет собой изометрическую проекцию компьютерной модели кассеты для сорбента, а фиг.2b - вид в поперечном сечении кассеты для сорбента фиг.2а.

Фиг.2с представляет собой вид в поперечном сечении компьютерной модели другого варианта осуществления кассеты для сорбента, с имеющимися в ней перегородками для разделения различных слоев сорбента.

На фиг.3 представлена матрица из поликарполактона (ПКЛ), предназначенная для использования в качестве биосовместимого носителя для иммобилизации уреазы, как это раскрыто в настоящем документе.

На фиг.4 представлена матрица из поликарполактона (ПКЛ), предназначенная для использования в качестве биосовместимого носителя для иммобилизации фосфата циркония, как это раскрыто в настоящем документе.

Подробное описание

На фиг.1а представлен один из вариантов осуществления представленного сорбента (100), используемого в устройстве диализа. Первый слой (1а-1) сорбента (100) включает подушку активированного угля (1).

Второй слой (1а-2) сорбента (100) расположен последовательно, примыкает к первому слою (1а-1) и включает смесь иммобилизированной уреазы (2) и частиц фосфата циркония (3). Очищенная уреаза, получаемая из канавалии мечевидной, неочищенного порошка канавалии мечевидной или иного источника (такого как бактериальные, рекомбинированные, термоустойчивые мутации канавалии мечевидной и т.д.) иммобилизирована ковалентно. В качестве твердого вспомогательного вещества или носителя используют целлюлозу. Иммобилизированную уреазу (2) используют в форме частиц, средний размер которых составляет от 25 до 200 микрон. Общая масса частиц используемой иммобилизированной уреазы находится в промежутке от 0,5 до 30 г. Размер частиц фосфата циркония (3) составляет от 25 до 250 микрон. Фосфат циркония получен от МЭИ (Нью-Джерси, Соединенные Штаты Америки). Общая масса частиц фосфата циркония (3) находится в промежутке приблизительно от 100 до 1000 г.

Третий слой (1а-3) сорбента (100) расположен последовательно, примыкает ко второму слою (1а-2) и включает частицы фосфата циркония (3) размером от 25 до 250 микрон. Общая масса частиц фосфата циркония (3) находится в промежутке приблизительно от 100 до 1000 г.

Четвертый слой (1а-4) сорбента (100) расположен последовательно и примыкает к третьему слою (1а-3). Четвертый слой (1а-4) включает смесь частиц гидратированного оксида циркония (4) и частиц активированного угля (5). Размер частиц оксида циркония (4) составляет от 10 до 250 микрон. Гидратированный оксид циркония (4) получен от МЭИ (Нью-Джерси, Соединенные Штаты Америки). Общая масса частиц оксида циркония (4) находится в промежутке приблизительно от 10 до 100 г. Размер частиц активированного угля (5), получаемого от Калгон Карбон Корпорейшн (Питтсбург, Пенсильвания, Соединенные Штаты Америки), составляет от 50 до 300 микрон. Общая масса частиц активированного угля (5) находится в промежутке приблизительно от 20 до 200 г.

При использовании сорбент (100) располагают в устройстве диализа таким образом, что диализат движется в направлении от первого слоя (1а-1) к четвертому слою (1а-4), как это показано стрелкой. При попадании диализата в первый слой (1а-1) подушка из активированного угля (1) удаляет ингибиторы ферментов, такие как оксиданты и/или тяжелые металлы, таким образом, обеспечивая действие и стабильность фермента, расщепляющего уремические токсины. Кроме того, в данном слое происходит также удаление из использованного диализата токсичных органических смесей, таких как уремические токсины.

При прохождении диализата во втором слое (1а-2) смесь иммобилизированной уреазы (2) и частиц фосфата циркония (3) удаляет из него мочевину и аммоний ионы. Кроме того, поскольку частицы фосфата циркония (3) не только обеспечивают ионный обмен, но также действуют как буфер, они сохраняют постоянную рН среду для уреазы (2), таким образом, обеспечивая ее активность и увеличивая продолжительность ее действия. После выхода диализата из второго слоя (1а-2) и при его прохождении в промежуточном третьем слое (1а-3) частицы фосфата циркония (3), присутствующие в данном слое, количественно удаляют все аммоний-ионы, образовавшиеся во втором слое (1а-2). Далее диализат проходит в четвертый слой (1а-4), где смесь частиц гидратированного оксида циркония (4) и частиц активированного угля (5) удаляет фосфат-ионы, произведенные организмом пациента или образовавшиеся в результате выщелачивания из частиц фосфата циркония (3) во втором (1а-2) и/или третьем (1а-3) слое. Данная смесь также задерживает креатинин, мочевую кислоту и другие уремические токсины, присутствующие в диализате. Комбинация различных слоев сорбента (100) повышает общую эффективность удаления токсинов и снижает общий размер сорбента (100).

Далее, обратимся к Фиг.1b, на которой представлен второй вариант осуществления сорбента (102), используемого при диализе. Иммобилизированная уреаза (2), частицы фосфата циркония (3), частицы гидратированного оксида циркония (4), частицы активированного угля (5) и соответствующие носители, используемые в нижеуказанных слоях, те же, что описаны выше в отношении Фиг.1а.

Первый слой (1b-1) сорбента (102) включает иммобилизированную уреазу (2), используемую в форме частиц, размер которых составляет от 25 до 200 микрон. Общая масса используемых частиц уреазы составляет от 0,5 г до 30 г.

Второй слой (1b-2) сорбента (102) расположен последовательно, примыкает к первому слою (1b-1) и включает частицы фосфата циркония (3) размером от 25 микрон до 250 микрон. Общая масса частиц фосфата циркония (3) составляет приблизительно от 100 г до 1000 г.

Третий слой (1b-3) сорбента (102) расположен последовательно, примыкает ко второму слою (1b-2) и включает частицы гидратированного оксида циркония (4) размером от 10 микрон до 250 микрон. Общая масса частиц оксида циркония (4) составляет приблизительно от 10 г до 100 г.

Четвертый слой (1b-4) сорбента (102) расположен последовательно, примыкает к третьему слою (1b-3) и включает частицы активированного угля (5) размером от 25 микрон до 300 микрон. Общая масса частиц активированного угля (5) составляет приблизительно от 20 г до 200 г.

При использовании сорбент (102) располагают в устройстве диализа таким образом, что диализат движется в направлении от первого слоя (1b-1) к четвертому слою (1b-4), как это показано стрелкой.

При попадании диализата в первый слой (1b-1) иммобилизированная уреаза (2) расщепляет присутствующую в диализате мочевину до карбоната аммония, таким образом высвобождая в диализат аммоний и бикарбонат-ионы. При попадании диализата во второй слой (1b-2) частицы фосфата циркония (3) абсорбируют катионы аммония, образовавшиеся в результате разложения мочевины в первом слое (1b-1). Частицы фосфата циркония (3), действуя как катионообменники, абсорбируют и другие катионы, такие как катионы кальция, калия и магния, взамен высвобождая катионы натрия и водорода. Поскольку размер используемых частиц фосфата циркония (3) составляет от 25 до 250 микрон, достигаются оптимальный уровень поглощения нежелательных катионов и сопротивляемости потоку. Благодаря этому диализат, выходящий из слоя частиц фосфата циркония (3), практически полностью лишен нежелательных катионов. Далее диализат проходит в третий слой (1b-3), где частицы гидратированного оксида циркония (4) задерживают все фосфат-ионы, произведенные организмом пациента или образовавшиеся в результате выщелачивания из частиц фосфата циркония (3) во втором слое (1b-2). В целом, частицы гидратированного оксида циркония (4) действуют как анионообменники, связывая анионы, такие как фосфат- и фторид-ионы, и взамен высвобождают ацетат- и гидроксид-ионы. Кроме того, частицы гидратированного оксида циркония (4) обладают выраженной способностью связывать железо, алюминий и тяжелые металлы. После прохождения слоя частиц гидратированного оксида циркония (4) диализат попадает в четвертый слой (1b-4), где находящийся там активированный уголь (5) абсорбирует из диализата органические метаболиты, такие как креатинин, мочевая кислота и другие органические молекулы малого и среднего размера, ничего не выделяя взамен.

На Фиг.1с приведен другой вариант осуществления сорбента (104), используемого при диализе. Частицы активированного угля (5), частицы иммобилизированной уреазы (2), частицы фосфата циркония (3), частицы гидратированного оксида циркония (4) и соответствующие носители, используемые в нижеуказанных слоях, те же, что описаны выше в отношении Фиг.1а.

Первый слой (1с-1) включает частицы активированного угля (5) размером от 25 до 300 микрон. Общая масса частиц активированного угля (5) составляет приблизительно от 20 г до 200 г.

Второй слой (1с-2) сорбента (104), включающий иммобилизированную уреазу, расположен последовательно, примыкает к первому слою (1c-1). Иммобилизированная уреаза (2) находится в форме частиц размером от 25 микрон до 200 микрон. Общая масса частиц уреазы составляет от 0,5 г до 30 г.

Третий слой (1с-3) сорбента (104) расположен последовательно, примыкает ко второму слою (1с-2) и включает частицы фосфата циркония (3) размером от 25 микрон до 250 микрон. Общая масса частиц фосфата циркония (3) составляет от 100 г до 1000 г.

Четвертый слой (1с-4) сорбента (104) расположен последовательно, примыкает к третьему слою (1с-3) и включает частицы гидратированного оксида циркония (4), размер которых составляет от 10 микрон до 250 микрон. Общая масса частиц гидратированного оксида циркония (4) составляет от 10 г до 100 г.

По выбору возможно также наличие пятого слоя (1с-5) сорбента (104), расположенного последовательно и примыкающего к четвертому слою (1с-4). Если пятый слой (1с-5) присутствует, он включает активированный уголь (5) с размером частиц от 25 микрон до 300 микрон. Общая масса частиц активированного угля (5) составляет от 20 г до 200 г.

При использовании сорбент (104) располагают в устройстве диализа таким образом, что диализат движется в направлении от первого слоя (1c-1) к четвертому слою (1с-4), как это показано стрелкой. В первом слое (1c-1) происходит удаление ингибиторов ферментов и токсичных органических смесей, включая уремические токсины, так же, как это происходит в угольной подушке, описанной выше (Фиг.1a).

При прохождении диализата во втором слое (1с-2) иммобилизированная уреаза (2) расщепляет мочевину до аммоний-ионов и карбонат/бикарбонат-ионов. Когда диализат, пройдя через второй слой (1с-2), достигает третьего слоя (1с-3), частицы фосфата циркония (3) удаляют из диализата аммоний-ионы. При дальнейшем движении диализата и его прохождении через четвертый слой (1с-4) частицы гидратированного оксида циркония (4) удаляют все фосфат-ионы, произведенные организмом пациента или образовавшиеся в результате выщелачивания из частиц фосфата циркония (3) в третьем слое (1c-3). После прохождения четвертого слоя (1с-4) диализат может попадать в пятый слой (1c-5). Если пятый слой (1c-5) присутствует, в нем происходит удаление креатинина, мочевой кислоты и других уремических токсинов, присутствующих в диализате.

На Фиг.1d представлен другой вариант осуществления сорбента (106), используемого при диализе. Подушка из активированного угля (1), иммобилизированная уреаза (2), частицы фосфата циркония (3), частицы гидратированного оксида циркония (4), частицы активированного угля (5) и соответствующие носители, используемые в нижеуказанных слоях, те же, что описаны выше в отношении Фиг.1а.

Расположенные последовательно подушка из активированного угля (1) в первом слое (1d-1), смесь частиц иммобилизированной уреазы (2) и частиц фосфата циркония (3) во втором слое (1d-2) сорбента (106) те же, что используемые в первых двух слоях (1а-1 и 1а-2), раскрытых в описании к Фиг.1а.

Третий слой (1d-3) сорбента (106) расположен последовательно, примыкает ко второму слою (1d-2) и включает смесь частиц фосфата циркония (3) и частиц гидратированного оксида циркония (4). Общая масса частиц фосфата циркония (3) составляет приблизительно от 100 г до 1000 г. Общая масса частиц гидратированного оксида циркония (4) составляет приблизительно от 10 г до 100 г.

Четвертый слой (1d-4) сорбента (106) расположен последовательно, примыкает к третьему слою (1d-3) и включает частицы активированного угля (5), аналогичные тем, что использованы в (1b-4) Фиг.1d. Общая масса частиц активированного угля (5) составляет приблизительно от 20 г до 200 г.

При использовании сорбент (106) располагают в устройстве диализа таким образом, что диализат движется в направлении от первого слоя (1d-1) к четвертому слою (1d-4), как это показано стрелкой. При прохождении диализата через первый слой (1d-1) происходит удаление ингибиторов ферментов и токсичных органических смесей, включая уремические токсины, так же, как это описано выше в отношении подушки из активированного угля (Фиг.1a). Когда диализат достигает второго слоя (1d-2), смесь частиц уреазы (2) и частиц фосфата циркония (3), аналогичных указанным в соответствующем разделе описания к Фиг.1а, таким же образом удаляет мочевину, аммоний-ионы и другие катионы, то есть катионы кальция, магния и калия. Когда диализат достигает третьего слоя (1d-3), смесь частиц фосфата циркония (3) и частиц гидратированного оксида циркония удаляет указанные катионы, которые не были задержаны во втором слое (1d-2), а также фосфат- и другие нежелательные анионы. Соседство частиц фосфата циркония (3) и частиц гидратированного оксида циркония (4) может способствовать реабсорбции просочившихся фосфатов. Преимуществом смешивания ионообменников двух типов в одном составном слое также является повышение буферных свойства частиц обоих веществ, что способствует созданию более постоянной рН среды в диализате во время использования сорбента. Кроме того, такая смесь также позволяет уменьшить размеры сорбента (106), не снижая его способности задерживать токсины. Далее при прохождении диализата через завершающий слой (1d-4) сорбента (106) активированный уголь (5) абсорбирует креатинин, мочевую кислоту и другие уремические токсины, присутствующие в использованном диализате.

Далее обратимся к Фиг.1е, на которой представлен другой вариант осуществления сорбента (108), используемого при диализе. Подушка из активированного угля (1), иммобилизированная уреаза (2), частицы фосфата циркония (3), частицы гидратированного оксида циркония (4), частицы активированного угля (5) и соответствующие носители, используемые в нижеуказанных слоях, те же, что описаны выше в отношении Фиг.1а.

Подушка из активированного угля (1) в первом слое (1е-1) аналогична той, что описана выше в отношении Фиг.1а.

Второй слой (1е-2) сорбента (108) расположен последовательно и примыкает к первому слою (1e-1). Второй слой (1е-2) включает смесь частиц иммобилизированной уреазы (2), частиц фосфата циркония (3) и частиц гидратированного оксида циркония (4). Общая масса частиц уреазы (2) составляет приблизительно от 0,5 г до 30 г. Общая масса частиц фосфата циркония (3) составляет приблизительно от 100 г до 1000 г. Общая масса частиц гидратированного оксида циркония (4) составляет приблизительно от 10 г до 100 г.

Третий слой (1е-3) сорбента (108) расположен последовательно, примыкает ко второму слою (1е-2) и включает частицы активированного угля (5), аналогичного слою (1b-4) на Фиг.1d. Общая масса частиц активированного угля (5) составляет приблизительно от 20 г до 200 г.

При использовании сорбент (108) располагают в устройстве диализа таким образом, что диализат движется в направлении от первого слоя (1e-1) к третьему слою (1е-3), как это показано стрелкой. При попадании диализата в первый слой (1e-1) происходит удаление ингибиторов ферментов и токсинов, так же, как это описано выше (Фиг.1a). Когда диализат попадает во второй слой (1е-2), смесь частиц уреазы (2), частиц фосфата циркония (3) и частиц гидратированного оксида циркония (4) удаляет мочевину, катионы, такие как аммоний-ионы, кальций, магний и калий, и анионы, такие как фосфат и фторид. Преимуществом смешивания иммобилизированной уреазы и ионообменников двух типов в одном комбинированном слое является значительное улучшение их действия, поскольку это способствует непосредственной абсорбции токсинов и созданию более постоянных рН условий в диализате на протяжении всего использования сорбента. Вместе с тем данная смесь также снижает размеры сорбента (108), не умаляя его способности задерживать токсины. При прохождении диализата в завершающем слое (1е-3) сорбента (108), частицы активированного угля (5) абсорбируют креатинин, мочевую кислоту и другие уремические токсины, присутствующие в диализате.

На Фиг.1f представлен другой вариант осуществления сорбента (110), используемого при диализе. Иммобилизированная уреаза (2), частицы фосфата циркония (3), частицы гидратированного оксида циркония (4), частицы активированного угля (5) и соответствующие носители, используемые в нижеуказанных слоях, те же, что описаны выше в отношении Фиг.1а.

Первый слой, состоящий из частиц активированного угля (5), аналогичен описанному выше (Фиг.1с).

Второй слой (1f-2) сорбента (110) расположен последовательно и примыкает к первому слою (1f-1). Второй слой (1f-2) включает смесь частиц иммобилизированной уреазы (2), частиц фосфата циркония (3) и частиц гидратированного оксида циркония (4). Общая масса частиц уреазы (2) составляет приблизительно от 0,5 г до 30 г. Общая масса частиц фосфата циркония (3) составляет приблизительно от 100 г до 1000 г. Общая масса частиц гидратированного оксида циркония (4) составляет приблизительно от 10 г до 100 г.

При использовании сорбент (110) располагают в устройстве диализа таким образом, что диализат движется в направлении от первого слоя (1f-1) ко второму слою (1f-2), как это показано стрелкой. При прохождении диализата в первом слое (1f-1) происходит удаление ингибиторов ферментов, а также креатинина, мочевой кислоты и других уремических токсинов, присутствующих в диализате, как описано выше (Фиг.1с). Когда диализат достигает второго слоя (1f-2), смесь частиц уреазы (2), частиц фосфата циркония (3) и частиц гидратированного оксида циркония (4) удаляет мочевину, катионы, такие как аммоний-ионы, кальций, магний и калий, и анионы, такие как фосфат и фторид, таким же образом, как это описано выше (Фиг.1e). Преимущества такой смеси аналогичны описанным выше (Фиг.1e).

На Фиг.1g представлен другой вариант осуществления сорбента (112), используемого при диализе. Частицы активированного угля (5), частицы иммобилизированной уреазы (2), частицы фосфата циркония (3), частицы гидратированного оксида циркония (4) и соответствующие носители, используемые в нижеуказанных слоях, те же, что описаны выше в отношении Фиг.1а.

В данном варианте присутствует один однородный наполнитель (1g-1) для сорбента (112). Наполняющий слой (1g-1) является однородной смесью частиц иммобилизированной уреазы (2), частиц фосфата циркония (3), частиц гидратированного оксида циркония (4) и частиц активированного угля (5). Общая масса частиц уреазы (2) составляет от 0,5 г до 30 г; общая масса частиц фосфата циркония (3) составляет приблизительно от 100 г до 1000 г; общая масса частиц гидратированного оксида циркония (4) составляет приблизительно от 10 г до 100 г; общая масса частиц активированного угля (5) составляет от 20 г до 200 г.

При использовании сорбент (112) располагают в устройстве диализа таким образом, что диализат движется в направлении от придонной части к верхней части (1g-1) как это показано стрелкой. При движении диализата через сорбент (112) смесь частиц иммобилизированной уреазы (2), частиц фосфата циркония (3), частиц гидратированного оксида циркония (4) и частиц активированного угля (5) удаляет мочевину, катионы, такие как аммоний-ионы, кальций, магний и калий, анионы, такие как фосфат и фторид, а также ингибиторы ферментов, и органические метаболиты малого и среднего размера, такие как креатинин, мочевая кислота и другие уремические токсины. Такое расположение дает преимущества от усиленного буферного действия обоих ионообменников, таким образом, создавая более постоянную рН среду в диализате на протяжении всего диализа. Главным преимуществом смешивания иммобилизированной уреазы, ионообменных веществ обоих типов и активированного угля в одном составном слое состоит в намного более компактных размерах сорбента (112) и достаточной способности удалять токсины. Это также позволяет свести к минимуму потери давления, вызванные сорбентом, и существенно облегчает процесс производства. Такой вариант также исключает риск неравномерного действия различных слоев сорбента, вызванного преждевременным истощением отдельных слоев сорбента.

На Фиг.2а и 2b изображена кассета (18) для размещения сорбента (102), описанного выше. Кассета выполнена из поликарбоната. Дно (27) и верхняя часть (21) кассеты (18) имеют гладкую поверхность, и внешние габаритные размеры кассеты (18) уменьшены. Кассета (18) может быть размещена в устройстве диализа и закреплена при помощи креплений, таких как гайки и болты.

На Фиг.2с представлен вид в поперечном сечении кассеты (18'), технические характеристики которой аналогичны характеристикам кассеты 18, описанной выше, и обозначены такими же номерами со штрихом ('). На верхней части (21) и дне кассеты (27) имеются ребра для ее фиксации внутри устройства диализа. Внутренне пространство кассеты (18') разделено на три отсека. В первом отсеке (26') размещают смесь иммобилизированной уреазы (16) и частиц фосфата циркония (14). Высота первого отсека (26') составляет 27 мм, длина - 113 мм, и ширина 57 мм. Во втором отсеке (24) размещают частицы фосфата циркония (14). Высота второго отсека (24') составляет 27 мм, длина - 113 мм, и ширина 57 мм. В третьем отсеке (22') размещают смесь частиц активированного угля (10) и частиц гидратированного оксида циркония (12). Высота третьего отсека (22') составляет 13 мм, длина - 113 мм, и ширина 57 мм. В кассете (18') имеются разделительные перегородки (19) для лучшего разделения различных слоев сорбента.

На Фиг.3 изображена матрица или носитель из ПКЛ (30), используемая для иммобилизации уреазы, как описано выше. Диаметр матрицы из ПКЛ (30) составляет около 7 см.

На фиг.4 изображена матрица из ПКЛ (32), содержащая 40% фосфата циркония. Диаметр матрицы из ПКЛ (32) составляет около 7 см.

Примеры

Повышение активности уреазы и ее устойчивости при смешивании иммобилизированной уреазы (ИУ) и фосфата циркония (ФЦ)

Таблица 1. Чистая ИУ   3 ч. 5 ч. 10 ч. рН показатель 8,6 8,6 8,6 Удаление мочевины 94% 98% 86% Потери давления 20 мм рт.ст. 30 мм рт.ст. 120 мм рт.ст.

Таблица 2. Один слой чистой ИУ, один слой чистого ФЦ   3 ч. 5 ч. 10 ч. рН показатель 7,6 8,22 избыточное давление Удаление мочевины 99% 99% избыточное давление Потери давления 70 мм рт.ст. 720 мм рт.ст. избыточное давление

Таблица 3. ИУ и ФЦ, смешанные в одном слое   3 ч. 5 ч. 10 ч. рН показатель 7,6 8,5 8,5 Удаление мочевины 100% 99% 98% Потери давления 70 мм рт.ст. 70 мм рт.ст. 70 мм рт.ст.

Из данных, приведенных выше, очевидно, что при смешивании ИУ и ФЦ в одном слое удается достигнуть высокого уровня удаления мочевины в течение длительного периода времени (10 ч.) при сохранении относительно стабильных потерь давления в сорбенте, как это показано в Таблице 3. Напротив, при использовании одной ИУ эффективность удаления мочевины со временем падает, а потери давления в сорбенте со временем значительно повышаются, как показано в Таблице 1. В случаях, когда использую и ИУ, и ФЦ, но в разных слоях, несмотря на то, что эффективность удаления мочевины поддерживается на высоком уровне, через определенное время наблюдаются резкие потери давления в сорбенте, как видно из Таблицы 2, что приводит к избыточному давлению и повреждению сорбента и/или устройства диализа.

Анализ зависимости сорбционных свойств фосфата циркония от размера частиц

Таблица 4. ФЦ 10 г (партия РР835А - ноябрь 2008 г.), 0,3 л/ч, NH4+12 ммоль/л Размер частиц Потери давления Сорбционные свойства (ммоль NH4+ на г ФЦ) <50 µm 460-500 мм рт.ст. 0.84 ммоль/г 50-100 µm 80-120 мм рт.ст. 0.90 ммоль/г

Таблица 5. ФЦ 10 г (партия РР911С - январь 2009 г.), 0,3 л/ч, NH4+12 ммоль/л Размер частиц Потери давления Сорбционные свойства (ммоль NH4+ на г ФЦ) <50 µm 340-360 мм рт.ст. 0.90 ммоль/г 50-100 µm 140-160 мм рт.ст. 0.91 ммоль/г 100-150 µm 30-50 мм рт.ст. 0.83 ммоль/г 150-200 µm 20-30 мм рт.ст. 0.79 ммоль/г

Как показано, потери давления, вызванные частицами фосфата циркония, тесно связаны с размером рассматриваемых частиц фосфата циркония. Таким образом, при том, что слои частиц размером меньше 50 микрон создают недопустимо большие потери давления, частицы размером от 50 до 100 микрон уже вызывают намного меньшие потери давления, а потому более подходят для использования в кассетах для сорбента. Увеличение размеров частиц до 100-150 микрон и до 150-200 микрон еще больше уменьшает потери давления, вызванные рассматриваемыми частицами. Кроме того, из приведенных выше показателей очевидно, что сорбционные свойства фосфата циркония достигают пика при размере частиц от 50 до 100 микрон. Таким образом, оптимальное соотношение способности фосфата циркония абсорбировать аммоний и потерь давления достигается при размере частиц фосфата циркония от 50 до 100 микрон.

Анализ зависимости сорбционных свойств гидратированного оксида циркония от размера частиц

Таблица 6. Гидратированного оксида циркония (ГОЦ) 2 г (партия ZrOH 304-AC - март 2009 г.), 0,3 л/ч, фосфата (Ф) 1.0 ммоль/л Размер частиц Потери давления Сорбционные свойства (ммоль Ф на г ГОЦ) <50 мкм 30-40 мм рт.ст. 0.68 ммоль/г 50-100 мкм 20-30 мм рт.ст. 0.63 ммоль/г

Как видно, потери давления, вызванные частицами гидратированного оксида циркония, существенно ниже потерь давления, вызванных частицами фосфата циркония, даже при размере частиц менее 50 микрон. Это отчасти вызвано тем, что для функционирования кассеты требуется меньшее количество гидратированного оксида циркония. Таким образом, слой частиц гидратированного оксида циркония размером менее 50 микрон (>95% в пределах от 10 до 50 микрон) создает допустимые для функционирования кассеты потери давления, притом, что частицы такого размера обладают лучшей способностью абсорбировать фосфат по сравнению с частицами размером более 50 микрон. А потому предпочтительный размер частиц, используемых в кассете сорбента, составляет 10-50 микрон.

Анализ зависимости сорбционных свойств активированного угля от размера частиц

Как показывают исследования, способность активированного угля абсорбировать креатинин зависит от скорости потока диализата и от размера частиц рассматриваемого угля. Главной закономерностью являются повышенные сорбционные свойства и более высокие потери давления при меньшем размере частиц. Оптимальное соотношение между допустимыми потерями давления и максимальными сорбционными свойствами достигается при размере частиц от 50 до 100 микрон, как это показано в таблице ниже, отражающей результаты исследований.

Серия 1

Активированный уголь от компании Калгон, первая партия

Условия:

Синтетический гемодиализат с содержанием креатинина 135 мкмоль/л, 37°С

Таблица 7 Размер частиц Кол-во угля Скорость потока Абсорбиро-ванный креатинин Сорбционные свойства (мкмоль креатинина на г угля) 0-50 мкм 2 г 0.6 л/ч. (избыточное давление)   50-100 мкм 3 г 0.6 л/ч. 440 мкмоль 145 мкмоль/г. 100-150 мкм 4 г 0.6 л/ч. 450 мкмоль 110 мкмоль/г. 150-200 мкм 5 г 0.6 л/ч. 460 мкмоль 100 мкмоль/г. 200-300 мкм 6 г 0.6 л/ч. 440 мкмоль 70 мкмоль/г. 300-1000 мкм 10 г 0.6 л/ч. 450 мкмоль 60 мкмоль/г. 1000-2000 мкм 10 г 0.6 л/ч. 300 мкмоль 30 мкмоль/г.

Серия 2

Активированный уголь от компании Калгон, вторая партия

Условия:

Синтетический гемодиализат с содержанием креатинина 135 мкмоль/л, 37°С

Таблица 8 Размер частиц Кол-во угля Скорость потока Абсорбирован-ный креатинин Сорбционные свойства (мкмоль на г угля) 0-100 мкм 2 г 0.6 л/ч. 8 0 мкмоль 40 мкмоль/г 100-200 мкм 4 г 0.6 л/ч. 220 мкмоль 55 мкмоль/г 200-500 мкм 4 г 0.6 л/ч. 140 мкмоль 35 мкмоль/г

Серия 3

Активированный уголь «Сорб»

Условия:

Синтетический гемодиализат с содержанием креатинина 110 ммоль/л, 37°С

Таблица 9 Размер частиц Кол-во угля Скорость потока Абсорбиро-ванный креатинин Сорбционные свойства (мкмоль на г угля) 0-100 мкм 2 г 0.6 л/ч. 242 мкмоль 121 мкмоль/г 100-200 мкм 4 г 0.6 л/ч. 320 мкмоль 80 мкмоль/г 200-500 мкм 4 г 0.6 л/ч. 275 мкмоль 70 мкмоль/г 1000-2000 мкм 37 г 6.0 л/ч. 275 мкмоль 7 мкмоль/г

Расположение и конструкция кассеты для сорбента

Кассета сорбента, раскрываемая в представленном изобретении, предназначена для удаления мочевины и других отходов, присутствующих в использованном диализате, и восстановления диализата для его повторного использования при диализе. Это позволяет снизить количество диализата, используемого при традиционных методах диализа до приблизительно 120 литров на 4-часовой сеанс гемодиализа или 70-100 литров на неделю обычного перитонеального диализа. При гемодиализе кассета может быть использована для восстановления диализата, пропускаемого через гемодиализатор (аппарат искусственной почки). Диализат может быть восстановлен в емкости для восстановления и далее использован для диализа. При перитонеальном диализе кассета может быть использована для восстановления диализата, удаленного из брюшной полости пациента. Далее восстановленный диализат может быть повторно введен в брюшную полость пациента.

Кассета сорбента сконструирована по размеру и массе таким образом, чтобы ее можно было переносить в сумке (как это раскрыто в представленном изобретении) при размещении в устройстве диализа (совместно именуемые «переносное устройство перитонеального диализа» или ПУПД). Это позволяет пациентам быть более подвижными, вести обычную ежедневную деятельность и быть более работоспособными. Устройство диализа, включающее описанный в представленном изобретении сорбент, позволяет удалять уремические токсины в режиме 24 часа в сутки/7 дней в неделю и более эффективно по сравнению с прочими моделями, представленными на рынке.

Проведенные эксперименты показали, что раскрытый в настоящем изобретении сорбент способен поглощать 190 ммоль мочевины (или 5,3 г мочевины-N). Кассета для сорбента является стерильным, одноразовым блоком, используемым отдельно или в сочетании с предписанным количеством глюкозы, подаваемой через модуль обогащения ПУПД. Предпочтительное расположение сорбента, количество компонентов в каждом слое и их функции представлены в таблицах ниже.

Таблица 10. Общий принцип Восстановленный диализат Количество, г Функция Удаление из диализата Высвобождение в диализат Направление потока Гидратированный оксид циркония (ГОЦ) и активированный уголь (АУ) ГОЦ: 10-100 АУ: 20-200 Креатинин, мочевая кислота, фосфат и органические молекулы Ацетат Фосфат циркония (ФЦ) ФЦ: 100-1000 Аммиак, кальций, магний и калий Натрий- и водородные ионы Иммобилизированная уреаза (ИУ) и фосфат циркония (ФЦ) ИУ: 0,5-30 ФЦ: 100-1000 Мочевина, аммоний, кальций, магний и калий Карбонат аммония, натрий- и водородные ионы Использованный диализат       Направление потока

Лабораторные испытания

1. Цель

Целью лабораторного испытания является проверка действия кассеты сорбента в условиях моделирующих его использование для восстановления гемодиализата пациента. Для целей исследований вместо использованного диализата пациента берут синтетический использованный гемодиализат, содержащий уремические токсины, мочевину, креатинин и фосфат в концентрациях, ожидаемых для непрерывного гемодиализа.

2.

Таблица 11. Состав кассеты Восстановленный диализат Количество, г Направление потока Активированный уголь (АУ) 55 г Гидратированный оксид циркония (ГОЦ) 60 г Фосфат циркония (ФЦ) 335 г Иммобилизированная уреаза (ИУ) и фосфат циркония (ФЦ) ИУ: 6 г ФЦ: 120 г Активированный уголь (АУ) Подушка толщиной 3 мм Использованный диализат   Направление потока

3. Условия лабораторного испытания

Испытание проходило с использованием диализата температурой 37°С при скорости непрерывного потока 6,0 л/ч. Истощение сорбента определяется как момент, когда хотя бы один из химических компонентов в восстановленном диализе превышает допустимый уровень (см. п.3.2 ниже).

В следующих таблицах приведены состав обычного использованного гемодиализата, допустимый в медицине уровень компонентов восстановленного диализата и количество абсорбированных токсинов после прохождения использованного диализата через раскрытый здесь вариант осуществления сорбента (Таблица 11).

3.1. Состав синтетического использованного гемодиализата

Компонент Единицы СИ Альтернативные единицы Na 140 ммоль/л 140 мэкв/л Са 1.50 ммоль/л 3.00 мэкв/л Mg 0.50 ммоль/л 1.00 мэкв/л К 2.00 ммоль/л 2.00 мэкв/л Cl 111 ммоль/л 111 мэкв/л НСО₃ 31 ммоль/л 31 мэкв/л Глюкоза 11.1 ммоль/л 200 мг/100 мл (безводная) 220 мг/100 мл (декстроза) Токсины     Мочевина 6.00 мкмоль/л мочевины 36.0 мг/100 мл мочевины-N 16.8 мг/100 мл Креатинин 203 мкмоль/л 1.53 мг/100 мл Фосфат 720 мкмоль/л 1.49 мг/100 мл

3.2.

Таблица 13. Допустимое содержание веществ в восстановленном диализате (прошедшем через кассету сорбента) Компонент единицы СИ Альтернативные единицы Na 120-150 ммоль/л 120-150 мэкв/л Са 0 ммоль/л 0 мэкв/л Mg 0 ммоль/л 0 мэкв/л К 0 ммоль/л 0 мэкв/л С1 111 ммоль/л 90-115 мэкв/л HCO₃ 5-37 ммоль/л 5-37 мэкв/л Глюкоза 0-13 ммоль/л 0-234 мг/100 мл (безводная) 0-258 мг/100 мл (декстроза) Токсины     Мочевина 0-0.60 ммоль/л мочевины 0-3.60 мг/100 мл мочевины-N 0-1.68 мг/100 мл Креатинин 0-20 мкмоль/л 0-0.23 мг/100 мл Фосфат 0-70 мкмоль/л 0-0.22 мг/100 мл Аммиак (из мочевины) 0-1.4 ммоль/л 0-2 мг/100 мл

4. Результаты испытаний

Истощение: После прохождения всего синтетического использованного диализата объемом 32 л через кассету сорбента концентрация аммиака на выходе из кассеты превышала 1,4 ммоль/л (2,0 мг/100 мл). Все остальные рассматриваемые показатели были в пределах допустимой нормы.

4.1.

Таблица 14. Общее количество абсорбированных токсинов на момент истощения Токсины Единицы СИ Альтернативные единицы Мочевина 190 ммоль мочевины 11.4 г мочевины-N 5.3 г Креатинин 6.6 ммоль 750 мг Фосфат 23 ммоль 710 мг

4.2.

Таблица 15. рН, натрий- и бикарбонат- баланс на момент истощения и потери давления Компонент Единицы СИ Альтернативные единицы РН 6.3-7.2   Na 250 ммоль полное высвобождение 250 мэкв полное высвобождение НСО₃ 70 ммоль полное высвобождение 70 мэкв полное высвобождение Потери давления 140-170 мм рт.ст.  

5. Выводы

Результаты действия кассеты сорбента соответствовали требованиям, изложенным в пп.3.2 и 3.3 выше, применяемым к восстановлению использованного гемодиализата, или превосходили их. Ее общая вместимость составила 5,3 г мочевины-N, 750 мг креатинина и 710 мг фосфата.

Применение

Представленный сорбент для диализа может быть использован при перитонеальном диализе или гемодиализе. Преимуществом представленного сорбента является то, что при его использовании в устройстве диализа он способен удалять токсины, связанные с белками, что обычно не удается при использовании некоторых известных устройств диализа.

Представленный сорбент является компактным и портативным. При использовании в ПУПД (переносном устройстве перитонеального диализа) он способен полностью абсорбировать мочевину, фосфат, креатинин и прочие уремические токсины, производимые организмом пациента и присутствующие в диализате, обеспечивая оптимальное очищение от уремических токсинов. Предпочтительно сорбент структурируют таким образом, чтобы обеспечить компактность, не умаляя его способности быстро и эффективно удалять из диализата метаболические отходы. Согласно одному из предпочтительных вариантов осуществления сорбента, иммобилизированная уреаза и фосфат циркония присутствуют совместно в одном слое сорбента, что создает оптимальные условия для действия иммобилизированной уреазы, поскольку частицы фосфата циркония действуя как буфер, предотвращают изменения рН среды. Преимуществом такого сочетания является повышение активности иммобилизированной уреазы и увеличение срока ее действия. Еще одним преимуществом сочетания одного или более материалов в слоях сорбента является существенное уменьшение габаритных размеров сорбента. В результате повышается портативность устройства диализа, а значит, и подвижность пациента. В то же время частицы фосфата циркония также обеспечивают катионный обмен, удаляя из диализата нежелательные катионы.

Согласно одному из вариантов осуществления, используют частицы фосфата циркония средним размером от 25 микрон до 100 микрон. Авторами изобретения было установлено, что преимущественно такие средние размеры частиц позволяют увеличить способность фосфата циркония эффективно удалять нежелательные катионы.

Несмотря на то, что эквивалентные варианты осуществления представленного изобретения были подробно описаны в вышеприведенном описании, после его прочтения специалисту в данной области техники будет очевидно, что возможно создание многих других модификаций и усовершенствований изобретения, не отступающих от сущности и рамок представленного изобретения. Предполагается, что все подобные модификации и усовершенствования охватываются рамками нижеизложенной формулы изобретения.

Изобретение относится к сорбентам для удаления метаболических отходов из диалитической жидкости. Сорбент включает первый слой, состоящий из смеси частиц иммобилизованного фермента, расщепляющего уремические токсины, и частиц катионообменника. Размер частиц катионообменника составляет от 10 до 1000 микрон. Сорбент может дополнительно содержать второй слой, состоящий из частиц катионообменника, и третий слой, состоящий из частиц анионообменника, смешанных с частицами активированного угля. Техническим результатом является возможность регулирования потерь давления диализата в первом слое сорбента в зависимости от размера частиц катионообменника в упомянутом слое. 16 з.п. ф-лы, 4 ил., 15 табл.

1. Сорбент для удаления метаболических отходов из диалитической жидкости, включающий первый слой, состоящий из частиц иммобилизированного фермента, расщепляющего уремические токсины, смешанных с катионообменниками, отличающийся тем, что потери давления диализата в первом слое зависят от размера частиц указанных катионообменников, средний размер которых составляет от 10 микрон до 1000 микрон.

2. Сорбент по п.1, отличающийся тем, что он дополнительно включает второй слой, состоящий из катионообменников.

3. Сорбент по п.2, отличающийся тем, что он дополнительно включает третий слой, состоящий из анионообменников, смешанных с частицами, абсорбирующими органические смеси.

4. Сорбент по п.3, отличающийся тем, что второй слой располагают между указанным первым слоем и указанным третьим слоем, и отличающийся тем, что диализат движется в направлении от указанного первого слоя к указанному третьему слою.

5. Сорбент по п.1, отличающийся тем, что указанные частицы фермента, расщепляющего уремические токсины, преобразуют мочевину в карбонат аммония.

6. Сорбент по п.5, отличающийся тем, что указанным ферментом, расщепляющим уремические токсины, является уреаза.

7. Сорбент по п.1, отличающийся тем, что средний размер частиц катионообменников составляет, предпочтительно, от 50 микрон до 200 микрон.

8. Сорбент по любому из пп.1 или 2, отличающийся тем, что указанными катионообменниками являются частицы фосфата циркония.

9. Сорбент по п.3, отличающийся тем, что указанными анионообменниками являются частицы оксида циркония.

10. Сорбент по п.3, отличающийся тем, что указанными частицами, абсорбирующими органические смеси, являются частицы активированного угля.

11. Сорбент по п.6, отличающийся тем, что уреазу иммобилизуют при помощи, как минимум, одного из следующих веществ: целлюлоза, нейлон, поликапролактон, хитозан.

12. Сорбент по п.9, отличающийся тем, что указанным оксидом циркония является гидратированный оксид циркония.

13. Сорбент по п.6, отличающийся тем, что средний размер указанных частиц уреазы составляет от 10 микрон до 1000 микрон.

14. Сорбент по п.9, отличающийся тем, что средний размер указанных частиц оксида циркония составляет от 10 микрон до 1000 микрон.

15. Сорбент по п.10, отличающийся тем, что средний размер указанных частиц активированного угля составляет от 10 микрон до 1000 микрон.

16. Сорбент по любому из пп.1 или 2, отличающийся тем, что указанными катионообменниками являются абсорбенты аммиака.

17. Сорбент по любому из пп.1 или 2, отличающийся тем, что указанные катионообменники включают ионы металла, фосфат которого слаборастворим в воде.