СОРБЕНТ ДЛЯ УСТРОЙСТВА ДЛЯ ДИАЛИЗА И СИСТЕМЫ ДЛЯ ДИАЛИЗА Российский патент 2022 года по МПК A61M1/16 A61M1/36 B01D15/36 

Область техники изобретения

Настоящее изобретение относится к сорбенту для диализа, а также сорбирующей системе для регенерационного диализа, который может быть представлен, помимо прочего, гемодиализом, перитонеальным диализом, диализом печени, диализом легких, водоподготовкой и регенерацией биологических жидкостей.

Уровень техники изобретения

Указание или обсуждение, по всей видимости, ранее опубликованного документа в контексте настоящего изобретения не должно обязательно восприниматься как подтверждение того, что документ относится к существующему уровню техники или представляет собой общедоступные сведения.

Диализ - это разделение частиц в жидкости на основании отличий в их способности проходить через мембрану. В медицине данный термин относится к клиническому очищению крови в качестве замены нормально функционирующей почки. В частности, диализ используется для замещения функции почки у пациентов, страдающих от почечной дисфункции или недостаточности. Термин может также относиться к очищению других биологических жидкостей, включая асцит, мочу и жидкости для гемофильтрации. Очищение обычно выполняется посредством контакта биологической жидкости, такой как кровь, с очищающим раствором, такой как диализат, через полупроницаемую мембрану. Данный процесс выводит из тела избыточную воду, электролиты и токсины, обеспечивая, таким образом, их концентрацию в пределах физиологического диапазона. Чаще всего очищающий раствор (обычно диализат) используется только один единственный раз и просто удаляется как «отработанный диализный раствор» после его однократного контакта с биологической жидкостью (обычно кровью). Данный процесс называется «однопроходным» диализом. С другой стороны регенерирующий диализ на основе сорбента является процессом, в котором диализный раствор используется повторно после применения для очищения биологической жидкости. Данный процесс удаляет нежелательные вещества из использованного диализного раствора (регенерация) и заменяет необходимые вещества (восстановление) для получения «свежего диализного раствора», который затем снова контактирует с биологической жидкостью для продолжения диализа.

Преобладающей формой диализа, используемой для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, является однопроходной гемодиализ центрального типа действия. Гемодиализ включает использование экстракорпоральной системы для выведения токсинов непосредственно из крови пациента, проходя через очистительную установку или диализатор. В стандартных процессах однопроходного гемодиализа пациенты находятся в обездвиженном положении в течение всей процедуры диализа, которая может длиться несколько часов. Терапия требует наличие больших объемов очищенной (высшей степени очистки) воды для приготовления диализата, который используется один раз и сразу утилизируется.

Другой формой диализа является перитонеальный диализ, который обычно применяется в амбулаторном перитонеальном диализе (ПАПД) и автоматическом перитонеальном диализе (АПД). В ПАПД свежий диализат вводится в брюшную (перитонеальную) полость пациента, где посредством диффузии продукты обмена веществ и электролиты в крови заменяются диализатом по перитонеальной мембране. Чтобы обеспечить достаточную диффузию электролитов и продуктов обмена веществ, диализат обычно удерживается в перитонеальной полости в течение нескольких часов перед удалением и заменой использованного диализата свежим. К основным недостаткам ПАПД относится низкий уровень устранения токсинов и необходимость постоянной замены использованного диализата, что может нарушать ежедневную деятельность пациентов. АПД функционально схож с ПАПД за исключением того, что он позволяет выполнять диализ ночью или во время отдыха пациента, а также обеспечивает возможность автоматического обмена и замены диализата.

Как и в случае с однопроходным гемодиализом, как для ПАПД, так и для АПД, требуются сравнительно большие объемы диализата, что ограничивает свободу действий пациента. Существуют устройства, которые выполняют регенерацию использованного диализата после гемодиализа и/или перитонеального диализа вместо его утилизации, чтобы снизить количество используемой жидкости. Диализат может регенерироваться посредством прохождения через сорбент, который устраняет уремические токсины и чрезмерные электролиты в растворе. Например, оригинальная сорбирующая система REDY (REcirculatingDYalysis (ре циркулирующий диализ)) включает сорбирующий картридж с пятью слоями, через которые проходит диализный раствор, содержащий уремические продукты обмена веществ, для регенерации.

В ряде сорбирующих систем для диализа, таких как REDY, Allient или AWAK, уреаза применяется для преобразования мочевины, которая (в отличие от других продуктов обмена веществ, таких как креатинин или мочевая кислота) не адсорбируется активированным углем полностью, в аммониевые и бикарбонатные ионы. В системе REDY первый слой, состоящий из активированного угля и гидроксида циркония, действует как поглощающий слой и предотвращает инактивациюуреазы посредством выявления металлических загрязнений. Второй слой содержит уреазу, адсорбированную на алюмооксидных частицах. Третий слой состоит из фосфата циркония с буферным раствором, который действует как обменник. Как отмечалось в работе Друккера, В. и ван Дорна, А.В.Я. (1989) «Регенерация диализата», в кн.: (под. ред) Махера, Я.Ф. «Замена почечной функции диализом», Springer, Дордрехт, фосфат циркония нагружается ионами водорода и натрия в соотношении 1:8. Аммониевые ионы вместе с ионами кальция, магния и калия заменяются ионами водорода и натрия. Выработанные ионы водорода частично буферизируется бикарбонатом, однако рН падает из-за выработки ионов водорода, концентрация карбоната падает в результате буферизации, но после начального падения наблюдается постепенное увеличение концентрации ионов натрия в диализате благодаря замене ионов аммония, кальция, магния и калия ионами натрия. Четвертый слой состоит из гидроксида циркония, который действует как анионообменная смола и заменяет фосфат в диализате ацетатом. В результате слой активированного угля адсорбирует креатинин, мочевую кислоту и другие метаболиты.

В публикации патента США №2010/0078387 раскрывается сорбирующий картридж, включающий комбинацию фосфата циркония в кислотной среде и гидроксида циркония в щелочной среде, которая может восстанавливать баланс Na⁺ и НСО₃^- в использованном диализате до уровней, обнаруженных в свежем диализате. В предпочтительном аспекте система основывается на снижении рН и Na⁺ в регенерированном диализате до низкого уровня и НСО₃^- до нуля. Система реинфузии NaHCO₃ обеспечивает требуемый уровень рН, Na⁺ и НСО_э.

В публикации патента РСТ № WO 02/43859 раскрывается сорбирующий картридж, включающий слои карбоната и фосфата циркония натрия. Слой карбоната циркония натрия адсорбирует фосфат, в то же время фосфат циркония адсорбирует аммиак, Са²⁺, Mg²⁺, K⁺ и тяжелый токсичные металлы, присутствующие в использованных диализных растворах. На профиль замены сорбента воздействует новое введенное соединение, карбонат циркония натрия, которое действует, корректируя рН и вырабатывая бикарбонат.

В патенте США №6,818,196 раскрывается метод получения фосфата циркония, который включает обработку карбоната циркония натрия каустической содой (гидроксидом натрия) для образования гидроксида циркония в щелочной среде. Выполняется последовательный нагрев и смешивание с фосфорной кислотой для выработки фосфата циркония в кислотной среде, который в дальнейшем титрируется каустической содой для получения необходимого фосфата циркония. Цель заключается в получении фосфата циркония лучшего качества для использования в сорбирующих картриджах REDY.

Патент США №7,241,272 относится к использованию слоя ионообменной смолы в картридже для удаления продуктов обмена веществ. Он делится как минимум на четыре слоя - слой уреазы, слой фосфата циркония, слой оксида циркония и слой угля. Слой фосфата циркония, который содержит два противоположно заряженных иона Na⁺ и Н⁺, способен абсорбировать NH₄⁺, Са²⁺, Mg²⁺ и Na⁺. Выработка противоположно заряженных ионов определяется по рН диализата и текущему состоянию нагружения (рН) смолой. Ионы Na⁺также вырабатываются вместо NH₄⁺, Са²⁺, Mg²⁺ и K⁺. Значительные колебания в уровнях рН, Na⁺ и бикарбоната видны на большинстве фигур.

В патенте США №8,580,112 описывается система диализа, в которой используется сорбирующий картридж, включающий карбонат циркония натрия, фосфат циркония или другие адсорбенты аммиака, алюмооксид, оксид циркония, уреазу на подложке из оксида алюминия и гранулированный активированный уголь для удаления токсинов. Система для диализа содержит замкнутую систему управления с обратной связью, которая основывается на определении проводимости для измерения уровней натрия и контролирует концентрацию ионов натрия в регенерированном диализате посредством добавления воды в качестве разбавителя, если требуется.

В публикации РСТ № WO 2009/157877 раскрывается сорбент для удаления продуктов обмена веществ из диализного раствора. Сорбент включает слой частиц иммобилизованного уремического энзима для обработки токсинов, смешанных с катионообменными частицами. Тем не менее, существуют все еще значительные колебания рН, Na⁺ и бикарбоната; а также не обсуждалось воздействие ионов кальция, магния и калия.

Публикация РСТ № WO 2005/123230 относится к системе, которая содержит два картриджа сорбирующего типа, один из которых предназначен для разложения мочевины и выработки Na⁺, а второй - для связывания Na⁺. Сорбент, который разлагает мочевину и вырабатывает натрий, включает один или несколько слоев активированного угля, уреазы, фосфата циркония и/или оксида циркония. Сорбент, который связывает Na⁺ может представлять собой смешанный слой ионообменной смолы, который включает катионообменную и анионообменную смолу, которая смешивается и хранится в одном контейнере. Контроль натрия в диализате достигается посредством дополнительного включения или пропускания второго сорбента. Система основывается на контроле с обратной связью посредством определения точно регулируемого натрия.

В публикации РСТ № WO 2007/103411 раскрывается система для диализа с заменяемым картриджем, в котором используются мембраны, отталкивающие катионы, для отвода Na, Са, Mg и K, в то время как компоненты токсинов рассеиваются по мембране до контакта с очищающим слоем, который удаляет тяжелые металлы, оксиданты и другие уремические продукты обмена веществ; слоем удаления мочевины, который выводит мочевину из раствора, но отталкивает катионы; и ионообменным слоем, который удаляет фосфат и сульфат. Можно предположить, что это делает очищающую систему независимой от концентрации Са, Mg и K, а также предотвращает выработку Na вместо NH₄. Таким образом, ожидается, что профиль Na также не зависит от концентрации мочевины.

В публикации патента США №2013/0213890 раскрывается модульная система для гемодиализа с сорбирующим картриджем, который включает как минимум активированный уголь для абсорбции уремических токсинов и креатинина, а также оксид циркония для абсорбции фосфатов из диализата. Обеспечивая удаление мочевины, в процессе катионного обмена в диализат попадают натрий и водород в стехиометрическом составе. Чтобы поддерживать стабильный состав диализата, концентрация ионов натрия должна снижаться либо посредством их абсорбции, либо посредством разбавления. Также выработка диоксида углерода и ионов водорода ведет к нестабильному уровню рН диализата, из-за чего может потребоваться введение бикарбоната иди других средств для регулирования рН.

Публикация патента США №2013/0199998 относится к системе для гемодиализа, включающей соответствующий контролируемый диализный контур с насосом для управления потоком жидкости между диализным и экстракорпоральным контурами по диализной мембране. Концентрация Na⁺контролируется посредством измерения проводимости диализата и регулируется посредством разбавления.

Существуют проблемы, связанные с методами, известными на текущий момент. Концентрация Na⁺ в диализате изначально падает, но потом постепенно увеличивается в течение диализа из-за процесса обмена при регенерации диализата. Постепенное изменение концентрации обычно сосредоточено вокруг целевой концентрации, которая является физиологически приемлемой. Например, регенерированный диализат в системе REDY, как правило, характеризуется концентрациями натрия, которые повышаются приблизительно от 100 мэкв/л до приблизительно 160 мэкв/л за период диализа со средним значением приблизительно 140 мэкв/л. Таким образом, в то время как концентрация Na⁺ может достигать целевой концентрации 140 мэкв/л при использовании данного подхода, на протяжении большей части диализа концентрация Na⁺будет выше или ниже оптимального значения.

Наиболее известные сорбенты, например, сорбент REDY, выбираются с целью обеспечения приблизительно нейтрального общего баланса натрия и нейтральных значений рН. Это осуществляется посредством предварительной подготовки сорбирующих материалов, чтобы аммоний, а также Са, Mg и K частично заменялись протонами и натрием (например, согласно работе Друккера по сорбенту REDY: коэффициент нагружения H/Na 1:8). Существует начальная фаза низкой концентрации натрия в диализате, после которой следует постепенное увеличение, приводящее к окончательной высокой концентрации натрия в диализате. В течение всего процесса терапии концентрация натрия находится приблизительно на уровне требуемой физиологической целевой концентрации натрия. Сорбент и его обменные характеристики рассчитаны на получение нейтральных значений рН в максимально возможной степени, а также на исключение чрезмерно низких и чрезмерно высоких концентраций натрия. Чтобы получить такие обменные характеристики, сорбирующий материал предварительно подготавливается и «предварительно нагружается» натрием при синтезе. Этот процесс часто объединяется с нестандартными начальными диализными ваннами. Предварительное нагружение может применяться как в катионных, так и в анионных обменниках. Кроме того, в некоторых сорбентах используются химические модификации одного из ионообменных материалов, например, используется карбонат циркония натрия в качестве анионного обменника вместо гидроксида циркония. Все эти модификации объединяет тот факт, что они не направлены на установления различий обменных характеристик между аммониевыми и другими диализными ионами. Они направлены исключительно на буферизацию колебаний рН, а также на предотвращение чрезмерных концентраций натрия без учета определенной селективности обмена.

Другие известные сорбенты выбираются для обеспечения более критических обменных свойств, либо с очень низким нагружением натрием и обеспечением приблизительного количественного обмена аммония, Са, Mg и K с протонами, либо с очень высоким нагружением и обеспечением приблизительного количественного обмена этих катионов для натрия. Для данных систем необходимо использовать системы введения, управляемые обратной связью, для корректировки возникающих чрезмерно низких или чрезмерно высоких концентраций натрия в регенерированном диализате. Это может осуществляться посредством смешивания, управляемого обратной связью, двух типов регенерированных диализатов (низкий уровень Na и высокий уровень Na) или введения, управляемого обратной связью, NaHCO₃ (регенерированный диализат с низким уровнем Na) или разбавления водой (регенерированный диализат с высоким уровнем Na).

Ни один из этих сорбентов не выбирается по характеристикам дифференциального обмена для аммония, а также для Са, Mg и K соответственно. Все эти катионы, как правило, оцениваются совместно, принимая аналогичный коэффициент обмена H/N для всех этих катионов, который определяется совместно с помощью предварительного нагружения Na сорбента во время синтеза. Фактически возможность таких характеристик дифференциального обмена и их использование для получения необходимого профиля обмена натрия ранее не были признаны.

Наоборот, системы обмена ионов предварительно нагружаются натрием таким образом, чтобы получить надлежащий профиль обмена (уравновешенный на концентрации физиологического баланса или доведенный до критической полной замены на протон или натрий).

В других системах предпринимаются попытки помешать этому постепенному изменению с помощью систем с обратной связью, измеряя концентрацию натрия и затем осуществляя введение раствора концентрата или воды для повышения или понижения окончательной концентрации натрия. Такие системы с обратной связью являются сложными, дорогостоящими и склонны к выходу из строя. Как правило, они основываются на измерении проводимости, которое, как известно, является проблематичным и обладает ограниченной точностью. Кроме того, они увеличивают физический размер систем, а также способствуют повышению количества одноразовых компонентов.

Существующие сорбирующие системы отличаются значительной степенью выработки натрия вместо аммония, калия, кальция и магния. Это ведет к равномерному добавлению натрия в регенерированный диализат, что в свою очередь приводит к равномерному увеличению концентрации натрия в диализате. Вместе с натрием другие составляющие концентрации, такие как концентрация бикарбоната и хлорида, также плохо контролируются. Это может привести к нежелательным и потенциально вредным условиям для пациента, например, к метаболическому ацидозу. Это является особенно важным, когда хлористые соли Са, Mg и K используются для восстановления использованного диализата. В некоторых предыдущих сорбирующих системах, таких как система REDY, использовались растворы ацитатной соли Ca/Mg/Κ, чтобы помешать или нейтрализовать такие нежелательные эффекты. Тем не менее, известно, что эти растворы ацетатной соли сложно использовать для процессов термической стерилизации. Поэтому существующие сорбирующие системы ограничены в отношении использования нестерильных растворов этих солей. Другие соли слабых кислот, такие как бикарбонатные или лактатные соли обладают достаточной растворимостью, имеющей практическое значение для восстановления диализата.

Ключевой проблемой вышеприведенных системы является то, что избирательность обменных характеристик между аммонием и другими катионами диализата, Са, Mg и K не была признана, следовательно, как и возможность использования такой избирательности в регенерации диализата на основании сорбента. В предыдущем уровне техники прикладываются большие усилия, чтобы восстановить равновесие между низким значением рН в регенерированном диализате и высокой выработкой натрия. Это осуществляется посредством предварительного нагружения сорбентов Na во время синтеза, обеспечивая с трудом допустимые профили рН за счет значительной выработки натрия. Таким образом, пациенты подвергаются воздействию неполноценного или даже потенциально вредного состава диализата для большинства процедур диализа.

Сущность изобретения

В настоящем изобретении предлагается сорбент для удаления конечных продуктов обмена веществ из диализной жидкости, включающий растворяемый источник ионов натрия.

Растворяемый источник ионов натрия может быть представлен однородной смесью с содержанием как минимум: (а) частиц уремического энзима для обработки токсинов, включающих уремический энзим для обработки токсинов, иммобилизованный на твердой подложке; или (b) катионообменных частиц, предназначенных для обмена ионов на, в преобладающем большинстве случаев, ионы водорода и обмена существенной части катионов на ионы натрия; или (с) анионообменных частиц

Соответственно, в настоящем изобретении предлагается сорбент для удаления конечных продуктов обмена веществ из диализной жидкости, включающий однородную смесь: (а) частиц уремического энзима для обработки токсинов, включающих уремический энзим для обработки токсинов, иммобилизованный на твердой подложке; или (b) катионообменных частиц, предназначенных для обмена ионов на, в преобладающем большинстве случаев, ионы водорода и обмена существенной части катионов на ионы натрия; или (с) анионообменных частиц, дополнительно включающих растворяемый источник ионов натрия.

Также предлагается процесс подготовки сорбента, включающий смешивание растворяемого источника ионов натрия с: (а) частицами уремического энзима для обработки токсинов, включающих уремический энзим для обработки токсинов, иммобилизованный на твердой подложке; или (b) катионообменными частицами, предназначенными для обмена ионов на, в преобладающем большинстве случаев, ионы водорода и обмена существенной части катионов на ионы натрия; или (с) анионообменными частицами; или (d) частицами абсорбера органических соединений.

В дополнительном аспекте предлагается сорбент, который гидролизует мочевину в аммоний и бикарбонат, а также в преобладающем большинстве случаев связывает аммоний вместо протонов. Протоны заменяются аммонием с бикарбонатом, в результате чего вырабатывается углекислота в виде СО₂. Таким образом, сорбент удаляет мочевину посредством преобразования в CO₂. Это создает контролируемые химические условия в регенерированном диализате, которые не зависят от концентрации мочевины в использованном диализате.

В дополнительном аспекте предлагается сорбент, который в преобладающем большинстве случаев связывает основные катионы вместо ионов натрия.

В дополнительном аспекте предлагается сорбент, который (а) гидролизует мочевину в аммоний и бикарбонат; (b) в преобладающем большинстве случаев связывает аммоний вместо протонов и в преобладающем большинстве случаев связывает существенную основные катионы вместо ионов натрия.

В дополнительном аспекте предлагается сорбирующий картридж, внутри которого содержится сорбент.

В дополнительном аспекте предлагается система для диализа для обработки и утилизации диализата, которая включает сорбиующий картридж, как описано в настоящем документе, который вырабатывает определенное количество натрия с последующим обменом ионов в сорбенте; канал для перемещения используемого диализата из источника использованного диализата в сорбирующий картридж; канал для перемещения регенерированного диализата из сорбирующего картриджа в источник использованного диализата; и систему инфузата для дозирования раствора инфузата, включающую существенную част катионов для регенерации диализата, чтобы раствор смешивался с прогнозируемой выработкой ионов натрия из сорбирующего картриджа для образования предварительно определенной концентрации натрия в диализате.

Сорбирующий картридж, включающий сорбент, как описано в настоящем документе, который в преобладающем большинстве случаев связывает Са, Mg и K (в стехиометрическом составе) вместо Na. Концентрация Са, Mg и K в использованном диализате перед регенерацией подвергается только слабым (абсолютным) колебаниям и в значительной степени контролируется предварительно определенной концентрацией, полученной посредством добавления раствора инфузата во время предыдущего процесса регенерации и восстановления. Основные катионы, как правило, вводятся в раствор инфузата. Концентрация значительной части катионов в растворе инфузата выбирается таким образом, чтобы она совпадала с увеличением Na, выработанного в процессе предыдущего обмена Са, Mg и K, из использованного диализата на сорбенте. Комбинация регенерированного диализата с этим соответствующим раствором инфузата приводит к образованию необходимой (заранее определенной) концентрации натрия. В зависимости от выбора состава инфузата и скорости введения система может производить специальные профили натрия или поддерживать постоянную концентрацию натрия в регенерированном диализате, без необходимости в системе управления с обратной связью.

Соответственно, в другом аспекте предлагается процесс для регенерации диализата в ходе диализа, включающий повторение шагов по:

(a) перемещению использованного диализата из источника использованного диализата в сорбент, который (а) гидролизует мочевину в аммоний и бикарбонат; (b) в преобладающем большинстве случаев связывает аммоний вместо протонов и в преобладающем большинстве случаев связывает основные катионы вместо ионов натрия для получения регенерированного диализата.

(b) введению основных катионов в регенерированный диализат для восстановления диализата; и

(c) перемещению восстановленного диализата из сорбента в источник использованного диализата;

при этом предварительно определенная концентрация ионов натрия генерируется после обмена ионов в сорбенте.

В еще одном аспекте предлагается набор, включающий сорбент, как описано в настоящем документе, и инфузат, содержащий соли значительной части катионов.

Чертежи

Для обеспечения возможности полного понимания изобретения и его практической реализации варианты осуществления будут далее приводиться с указанием на фигуры и примеры. Фигуры вместе с описанием служат для дополнительного представления вариантов осуществления настоящего изобретения и объяснения различных принципов и преимуществ.

На фигуре 1 представлено схематическое изображение возможной интерпретации ионообменных характеристик катионного обменника в соответствии с настоящим изобретением.

На фигуре 2 представлено схематической изображение одноконтурной системы для диализа для испытания сорбентов.

На фигуре 3 представлено схематической изображение двухконтурной системы для диализа для испытания сорбентов.

На фигуре 4 представлен (а) график воздействия уровня мочевины у пациента на концентрацию ионов натрия и (b) график воздействия мочевины и Ca/Mg/Κ в диализате на концентрацию ионов натрия.

На фигуре 5 представлен график концентрации натрия в смоделированной биологической жидкости пациента перед и после очищения в двухконтурной системе для диализа («входной поток крови» и «выходной поток крови»), а также концентрации натрия в регененрированном и восстановленном диализате («входной поток диализата») по настоящему изобретению.

На фигуре 6 представлена схема (а) начального падения натрия и последующего постепенного увеличения концентрации натрия в стандартных системах для диализа на основе сорбента, (b) воздействия модификации сорбента на компенсацию начального падения натрия в сорбенте без изменения постепенного увеличения концентрации натрия, (с) воздействия модификации системы на начальное падение натрия и последующее постепенное увеличения концентрации натрия с целью обеспечения равномерной концентрации натрия в процессе диализа и (d) воздействия модификации системы на начальное падение натрия и последующее постепенное увеличение концентрации натрия с целью постепенного снижения концентрации натрия во время диализа.

На фигуре 7 представлен график воздействия уровня мочевины пациента на концентрацию карбоната.

На фигуре 8 представлен график воздействия уровня мочевины пациента на концентрацию хлорида.

На фигуре 9 представлен график воздействия уровня мочевины пациента на рН.

На фигуре 10 представлен график воздействия мочевины диализата и Ca/Mg/Κ на концентрацию бикарбоната.

На фигуре 11 представлен график воздействия мочевины диализата и Ca/Mg/Κ на концентрацию хлорида.

На фигуре 12 представлен график воздействия мочевины диализата и Ca/Mg/Κ на рН.

На фигуре 13 представлен график воздействия бикарбоната натрия в сорбенте на концентрацию ионов натрия.

На фигуре 14 представлен график воздействия бикарбоната натрия в сорбенте на концентрацию бикарбоната.

На фигуре 15 представлен график воздействия бикарбоната натрия в сорбенте на концентрацию хлорида.

На фигуре 16 представлена схема процесса диализа по настоящему изобретению. Описание

Настоящее изобретение относится к сорбенту для удаления конечных продуктов обмена веществ из диализного раствора. В частности, в настоящем изобретении предлагается сорбент для удаления конечных продуктов обмена веществ из диализной жидкости, включающий растворяемый источник ионов натрия. Как описано в настоящем документе, предыдущие попытки снизить начальное падение натрия в диализе на основе сорбента осуществлялись посредством модификации сорбента во время синтеза или введения солевого раствора в регенерированный диализат. Сорбент включает систему обмена ионов, которая преобразует мочевину в ионы аммония и предназначена для обмена ионов аммония на, в преобладающем большинстве случаев, ионы водорода и обмена существенной части катионов на, в преобладающем большинстве случаев, ионы натрия. Это может включать частицы уремического энзима для обработки токсинов, которые могут смешиваться с катионообменными частицами, а также с анионообменными частицами.

Комбинация катионообменного и анионообменного материалов выбирается по свойствам, которые способствуют обмену аммония на протоны, не воздействуя при этом на обмен существенной части катионов на натрий. Таким образом, концентрация натрия в регенерированном диализате не зависит от концентрации аммония (например, мочевины) в использованном диализате. Наоборот, абсолютный объем натрия в регенерированном диализате зависит от натрия, выработанного вместо катионов, например, кальция, магния и калия, в использованном диализате, которые, как известно, подвергаются сравнительно небольшим (абсолютным) колебаниям концентрации. Фактически концентрация Са, Mg и K приблизительно равна концентрации, предварительно определенной посредством регенерации диализата и процесса восстановления в системе для диализа. Таким образом, настоящее изобретение также относится к использованию сорбента, как описано выше, вместе с системой введения, предназначенной для компенсации (приблизительно постоянной) выработки натрия, происходящей от обмена Са, Mg и K во время регенерации диализата. Сорбент предпочтительно включает достаточный объем растворяемой натриевой соли для предотвращения начального «падения натрия» в регенерированном диализате. Восстановление, т.е. введение ионов Са, Mg и K, осуществляется с раствором, который устанавливает концентрацию, совпадающую с концентрацией выработанного натрия, таким образом, обеспечивая требуемую целевую концентрацию натрия после восстановления. На практике раствор инфузата предусматривается с общей концентрацией катионов, которая приблизительно равняется целевой концентрации натрия.

Таким образом, настоящее изобретение также позволяет выполнять процесс регенерации диализата, во время которого добавляется предварительно определенный объем катионов, таких как Са²⁺, Mg²⁺ и K⁺, необходимых для восполнения диализата, из которого, путем взаимодействия с сорбентом, были удалены продукты обмена веществ, как описывалось выше. Регенерированный и восстановленный диализат повторно вводится пациенту, нуждающемуся в таком лечении. После диализа в использованном диализате будет содержаться известный объем катионов и произойдет выработка соответствующего объема ионов кремния в сорбенте; следовательно, концентрация ионов натрия определяется концентрацией катионов, ранее добавленных для восстановления регенерированного диализата. В результате обеспечивается беспрецедентный точный контроль концентрации регенерированного и восстановленного диализата без необходимости дополнительных систем повторного введения (управляемых обратной связью).

Вышеописанные характеристики ионного обмена ранее не считались бы желательными, так как требуют сравнительно низкого «предварительного нагружения» ионообменного материала ионами натрия. Без добавления в сорбирующую систему растворяемой натриевой соли, описанного в настоящем документе, это привело бы к явному «падению натрия» на ранней стадии лечения диализом на основе сорбента с потенциально вредным воздействием на пациента низких концентраций натрия, низкого значения рН и соответственно низких концентраций бикарбоната. Более того, без добавления растворяемой натриевой соли такая система обмена, скорее всего, привела бы к резко отрицательному натриевому балансу, где чрезмерные объемы натрия будут выводиться у пациента на ранней стадии лечения без восполнения на последующем этапе.

Для преодоления этих сложностей сорбент комбинируется с растворяемым источником ионов натрия, например, растворяемой натриевой солью, которая может смешиваться с как минимум одним компонентом сорбирующего материала. По сравнению с ранее описанными сорбентами данная комбинация обеспечивает уникальные преимущества характеристик дифференциального обмена, позволяя в то же время поддерживать физиологические условия, необходимые для безопасного и эффективного лечения диализом. Включение растворяемой натриевой соли, смешанной с сорбирующим материалом, также обеспечивает уникальные преимущества в сравнении с альтернативными подходами, такими как использование сильноосновного анионообменного материала, смешанного с кислотным катионообменным материалом, или использование анионообменного материала, вырабатывающего натрий, например, карбоната циркония натрия, так как эти материалы отличаются частичным обменом аммония на натрий, а также, таким образом, увеличенной выработкой натрия и зависимостью от концентрации мочевины в использованном диализате, что отличает их от описанных в настоящем документе сорбирующих свойств выборочных обменных характеристик, как для аммония, так и для Са/Mg и К.

Более того, ранее не считалось бы желательным использовать сорбент, описанный в настоящем документе, который характеризуется процессом регенерации с постоянной выработкой натрия, в то же время полностью исключая этап начального «падения натрия». В стандартной сорбирующей системе данная ситуация привела бы к чрезмерному повышению концентрации натрия в диализате, что стало бы причиной чрезмерной выработки натрия у пациента и, таким образом, создания потенциально опасной для пациента ситуации. Это эффективно предотвращается и контролируется с помощью сорбента, который непосредственно вырабатывает натрий в обмен на Са, Mg и K, посредством исключения «падения натрия» через добавление растворяемого источника натрия, а также регулировки восстановления для использования инфузата, который обладает концентрацией, совпадающей с целевой концентрацией натрия в диализате.

Термин «сорбент» согласно использованию в настоящем документе относится в широком понимании к классу материалов, отличающихся тем, что они обладают способностью абсорбции требуемого вещества.

Термин «продукты обмена веществ» в контексте настоящего изобретения означает любые составляющие, обычно токсичные, в диализате, которые вырабатываются в результате обмена веществ и которые желательно удалять в процессе детоксикации диализата. К типичным продуктам обмена веществ относятся, помимо прочего, фосфаты, мочевина, креатинин и мочевая кислота.

Согласно использованию в настоящем документе термин «основные катионы» относится к катионам, не связанным с ионами натрия, которые присутствуют в растворах диализа и имеют большое значение для их безопасного и эффективного использования. Эти ионы представлены в основном ионами кальция и магния, однако также могут присутствовать ионы калия. Кальций, магний и калий удаляются сорбентом и должны повторно вводиться в регенерированный диализат для его восстановления.

Термин «катионные эквиваленты» или «общее содержание катионных эквивалентов» относится к количеству всех положительно заряженных эквивалентов, кроме протонов в растворе. Единицей измерения является мЭкв/л.

Термин «натрий» или символ «Na» может использоваться в настоящем описании изобретения скорее для определения ионов натрия, чем непосредственно самого элемента, как будет понятно специалистам в данной области техники. Соответственно термины «натрий», «Na», «ионы натрия» и «Na⁺» являются взаимозаменяемыми. Аналогично термины «кальций», «магний» и «калий» или символы «Са», «Mg» и «К» могут использоваться в описании настоящего изобретения для определения ионов кальция, ионов магния и ионов калия соответственно.

Согласно использованию в настоящем документе термин «источник использованного диализата» относится к источнику диализата независимо от способа его получения. Источник может представлять собой любой источник использованной жидкости, где осуществляется регенерация биологических жидкостей посредством обмена на мембране. Если, например, процесс диализа представляет собой гемодиализ, тогда источником использованного диализата будет являться диализатор в аппарате для гемодиализа. В таких аппаратах кровь от пациента и диализат находятся в противотоке; обмен осуществляется через мембрану с разделением на потоки. В альтернативном варианте осуществления источником может быть пациент, например, в перитонеальном диализе, где диализат вводится в перитонеальную полость пациента для осуществления обмена.

Согласно использованию в настоящем документе термин «катионообменные частицы» относится к частицам, обладающим способностью захвата или иммобилизации катионных или положительно заряженных видов при контакте с ними, как правило, посредством передачи раствора положительно заряженных видов по поверхности частиц.

Согласно использованию в настоящем документе термин «анионообменные частицы» относится к частицам, обладающим способностью захвата или иммобилизации анионных или отрицательно заряженных видов при контакте с ними, как правило, посредством передачи раствора отрицательно заряженных видов по поверхности частиц.

Согласно использованию в настоящем документе термин «уремический энзим для обработки токсинов» означает энзим, способный вступать в реакцию с уремическим токсином как субстрат. Например, уремический энзим для обработки токсинов может представлять собой энзим, обладающий способностью вступать в реакцию с мочевиной, мочевой кислотой или креатинином как субстрат. У уремическихэнзимов может наблюдаться данная функция in vito, например, посредством обеспечения реакции энзима с уремическим токсином в растворе и измерения уменьшения концентрации уремического токсина. Примеры уремических энзимов для обработки токсинов включают, помимо прочего, уреазу (которая вступает в реакцию с мочевиной), уриказу (которая вступает в реакцию с мочевой кислотой) или креатининазу (которая вступает в реакцию с креатинином).

Согласно использованию в настоящем документе термин «уремический токсин» относится к одному или нескольким соединениям, включающим продукты обмена веществ, например, в результате распада протеина, нуклеиновых кислот и т.д., как будет понятно специалистам в данной области техники. Неограничивающие примеры уремических токсинов включают мочевину, мочевую кислоту, креатинин и бета-2 (β₂) микроглобулин. У здоровых пациентов уремические токсины обычно выводятся из организма через мочу. Тем не менее, у определенных пациентов уремические токсины не удаляются из организма с достаточной скоростью, что приводит к уремической токсичности, т.е. заболеванию или состоянию, характеризующемуся повышенными уровнями как минимум одного уремического токсина по отношению к физиологически нормальным уровням. Неограничивающие примеры расстройств, связанных с уремическими токсинами, включают почечную недостаточность или дисфункцию, подагру и уремическую токсичность у субъектов, проходящих курс химиотерапии.

Согласно использованию в настоящем документе термин «частицы уремического энзима для обработки токсинов» относится к уремическому энзиму для обработки токсинов в форме частиц. Энзимы могут быть иммобилизованы посредством ковалентной или физической связи с биосовместимой твердой подложкой, или посредством перекрестного связывания или инкапсуляции, или любых других методов.

Согласно использованию в настоящем документе термин «растворяемый источник» относится к соединению, отличающемуся от других компонентов сорбента, который может добавляться и смешиваться с другими компонентами или присутствовать в виде отдельного слоя или в отсеке, отдельном от других компонентов сорбента. Он обычно добавляется в сорбент в форме твердых частиц, которые смешиваются с другими твердыми частицами в сорбенте.

Согласно использованию в настоящем документе термин «биосовместимый» относится к свойству материала, который не приводит к побочным биологическим реакциям в организме человека или животного.

Согласно использованию в настоящем документе термин «однородный» относится к практически однородной смеси, т.е. смеси, обладающей одинаковыми пропорциями различных компонентов по всему представленному образцу, что создает соответствующую смесь. Общий состав смеси в основном одинаковый, хотя следует иметь в виду, что при смешивании твердых частиц в образце могут появляться участки, где перемешивание не выполнено в полной мере.

Термин «размер частицы» относится к диаметру или эквивалентному диаметру частицы. Термин «средний размер частицы» означает, что большой объем частиц по размеру будет находиться рядом с указанным размером, хотя размер некоторых частиц будет больше или меньше указанного. Пиковое значение в распределении частиц будет включать указанный размер. Таким образом, например, если средний размер частиц составляет 50 микрон, будет существовать несколько частиц, размер которых больше или меньше 50 микрон.

Термины «регенерировать» или «регенерация» согласно использованию в настоящем документе относятся к действию детоксикации диализата за счет распада и/или абсорбции уремических токсинов сорбентом.

Термин «регенерированный диализат» согласно использованию в настоящем документе относится к диализату, прошедшему детоксикацию за счет распада и/или абсорбции уремических токсинов сорбентом.

Термин «восстановление» или «восстановленный» согласно использованию в настоящем документе относится к действию преобразования регенерированного диализата до преимущественно того же состояния и химического состава, что и свежий диализат до проведения диализа.

Термин «восстановленный диализат» согласно использованию в настоящем документе относится к диализату, преобразованному до преимущественно того же состояния и химического состава, что и свежий диализат до проведения диализа.

Термин «в преобладающем большинстве случаев» согласно использованию в настоящем документе предназначен для представления ситуации или состояния, случающегося в большинстве случаев или главным образом, в то же время не исключая возможности того, что некоторая часть другой ситуации или состояния также произойдет в минимальном количестве случаев. Например, это может быть выражено как >80%, >90%, >95% или свыше 99%. Во избежание разночтений термин охватывает возможность возникновения только одной ситуации или состояния с исключением всех остальных.

Термин «в значительной степени» не исключает термин «полностью», например, в композиции «в значительной степени без» Υ может означать полное отсутствие Υ. Там, где это необходимо, выражение «в значительной степени» может быть исключено из формулы изобретения.

Если не указано иное, термины «включающий» и «включать», а также их грамматические варианты предназначены для представления выражения «открытый» или «включающий в себя» так, как если бы они включали указанные элементы, но также обеспечивает возможность включения дополнительных, неуказанных элементов. Этим терминам также может придаваться исключительное значение, эквивалентное термину «состоящий из», там, где это требуется по контексту.

Согласно использованию в настоящем документе термин «приблизительно» в контексте концентраций компонентов формул, как правило, означает ±5% от указанного значения, еще чаще - ±4, ±3, ±2% от этого значения, а еще чаще - ±1 и даже ±0,5% от указанного значения.

В рамках настоящего описания некоторые варианты осуществления могут быть раскрыты в формате диапазонов. Следует понимать, что описание в формате диапазонов дается исключительно для удобства и краткости, и его не следует понимать как негибкое ограничение объема раскрываемых диапазонов. Соответственно, описание диапазона следует рассматривать как такое, которое конкретно раскрыло все возможные поддиапазоны, а также отдельные числовые значения в этом диапазоне. Например, описание такого диапазона, как 1-6, следует рассматривать как такое, в котором конкретно раскрываются такие поддиапазоны, как 1-3, 1-4, 1-5, 2-4, 2-6, 3-6 и т.д., а также отдельные числа в этом диапазоне, например, 1, 2, 3, 4, 5 и 6. Это применимо независимо от ширины диапазона.

Уремический энзим для обработки токсинов может быть иммобилизован на любой известный материал-основу, который может обеспечить иммобилизацию частиц уремического энзима для обработки токсинов. Иммобилизация может проводиться такими физическими средствами, как адсорбция на оксиде алюминия. В одном варианте осуществления используется неиммобилизированный энзим. В альтернативном варианте исполнения для преобразования мочевины в аммиак используются другие методы.

В одном варианте осуществления материал-основа - биосовместимый субстрат, с которым энзим ковалентно связан. Биосовместимым материалом может быть полимер на основе углевода, органический полимер, полиамид, сложный полиэфир или неорганический полимерный материал. Биосовместимый субстрат может представлять собой однородный субстрат, состоящий из одного материала, или композитный субстрат, состоящий как минимум из двух материалов. Биосовместимым субстратом может быть как минимум одно из: целлюлоза, Eupergit, диоксид кремния (например, силикагель), фосфат циркония, оксид циркония, нейлон, поликапролактон и хитозан.

В одном варианте осуществления иммобилизация уремического энзима для обработки токсинов на биосовместимый субстрат выполняется за счет методик иммобилизации, подобранных из группы, состоящей из активации глутаровым альдегидом, активации с помощью эпоксидных групп, эпихлоргидрина, бромоуксусной кислоты, бромистого цианогена, тиола, а также из сопряжения N-гидроксисукцинимида и диимидногоамида. Используемые методики иммобилизации также могут включать в себя использование связывающих агентов на основе силана, таких как (3-а ми но про π ил) триэтоксисилан, (3-глицидилоксипропил) триметоксисилан или (3-меркаптопропил) триметоксисилан. Поверхность биосовместимого субстрата может быть дополнительно функционализирована с помощью реактивного и/или стабилизирующего слоя, такого как декстран или полиэтилен гликоль, а также молекул подходящего связывающего агента и стабилизатора, такого как 1,6-диаминогексан, тиоглицерол, меркаптоэтанол и трегалоза. Уремический энзим для обработки токсинов может быть использован в очищенной форме или в форме неочищенного экстракта, такого как экстракт уреазы от Джека Бина или другие пригодные источники уреазы.

Частицы уремического энзима для обработки токсинов могут обладать возможностью преобразования мочевины в карбонат аммония. В одном варианте осуществления уремический энзим для обработки токсинов включает как минимум одно из: уреазу, уриказу и креатининазу. В предпочтительном варианте осуществления уремический энзим для обработки токсинов представляет собой уреазу.

В одном варианте осуществления частицы уремического энзима для обработки токсинов представляют собой частицы уреазы.

В одном варианте осуществления средний размер частиц уремического энзима для обработки токсинов может быть в диапазоне от приблизительно 10 микрон до приблизительно 1000 микрон, от приблизительно 100 микрон до приблизительно 900 микрон, от приблизительно 200 микрон до приблизительно 900 микрон, от приблизительно 300 микрон до приблизительно 800 микрон, от приблизительно 400 микрон до приблизительно 700 микрон, от 500 микрондо приблизительно 600 микрон, от приблизительно 25 микрон до приблизительно 250 микрон, от приблизительно 25 микрон до приблизительно 100 микрон, от приблизительно 250 микрон до приблизительно 500 микрон, от приблизительно 250 микрон до приблизительно 1000 микрон, от приблизительно 125 микрон до приблизительно 200 микрон, от приблизительно 150 микрон до приблизительно 200 микрон, от приблизительно 100 микрон до приблизительно 175 микрон, а также от приблизительно 100 микрон до приблизительно 150 микрон.

В одном варианте осуществления 1000-10000 единиц уреазы иммобилизуются на указанном биосовместимом субстрате. Общая масса иммобилизованной уреазы и субстрата находится в диапазоне от приблизительно 0,5 до приблизительно 30 г.

В одном варианте осуществления катионообменные частицы включают аморфный, водонерастворимый фосфат металла в протонированной форме. В одном варианте осуществления металл отбирается из группы, состоящей из титана, циркония, гафния и их комбинаций. В одном варианте осуществления металл, фосфат которого плохо растворим в воде, представлен цирконием. Под плохо растворимыми фосфатами здесь необходимо понимать те, растворимость которых в воде превышает 10 мг/л. Предпочтительно, чтобы катионообменные частицы были представлены частицами фосфата циркония, предназначенными для обмена ионов аммония на, в преобладающем большинстве случаев, ионы водорода и обмена основных катионов на ионы натрия.

В одном варианте осуществления катионообменные частицы предназначены для обмена ионов аммония на, в преобладающем большинстве случаев, ионы водорода и обмена основных катионов на ионы натрия за счет их перехода на низкий уровень рН во время синтеза. Для оптимизации этого свойства катионообменные частицы, как правило, переводятся на низкий уровень рН и низкое нагружение натрием во время синтеза. В одном варианте осуществления в присутствии кислоты синтезируется катионит. За счет регулировки значение рН устанавливается на необходимом уровне, например, путем титрации с таким основанием, как гидроксид натрия, для повышения значения рН до уровня, обеспечивающего необходимые характеристики дифференциального обмена. Титрация также служит для обеспечения катионообменных частиц нагружением натрием, достаточным для обеспечения необходимого обмена натрия на кальций, магний и калий. В одном варианте осуществления катионообменный материал представлен фосфатом циркония. Его можно синтезировать в таких стандартных процессах, как, например, за счет основного сульфата циркония (BZS) или карбоната циркония посредством реакции с фосфорной кислотой. При использовании других кислот необходимо обеспечить источник фосфатной группы. Как правило, значение рН устанавливается в диапазоне от 3,5 до 5,0, а преимущественно около 4,5 посредством титрации продукта реакции с основанием.

Средний размер частиц фосфата циркония может быть в диапазоне от приблизительно 10 микрон до приблизительно 1000 микрон, от приблизительно 100 микрон до приблизительно 900 микрон, от приблизительно 200 микрон до приблизительно 900 микрон, от приблизительно 300 микрон до приблизительно 800 микрон, от приблизительно 400 микрон до приблизительно 700 микрон, от 500 микрон до приблизительно 600 микрон, от приблизительно 25 микрон до приблизительно 200 микрон, или от приблизительно 25 микрон до приблизительно 150 микрон, или от приблизительно 25 микрон до приблизительно 80 микрон, или от приблизительно 25 микрон до приблизительно 50 микрон, или от приблизительно 50 микрон до приблизительно 100 микрон, или от приблизительно 125 микрон до приблизительно 200 микрон, или от приблизительно 150 микрон до приблизительно 200 микрон, или от приблизительно 100 микрон до приблизительно 175 микрон, или от приблизительно 100 микрон до приблизительно 150 микрон, или от приблизительно 150 микрон до приблизительно 500 микрон, или от приблизительно 250 микрон до приблизительно 1000 микрон. Частицы фосфата циркония могут быть иммобилизованы на любой известный материал-основу, способный обеспечить иммобилизацию для частиц фосфата циркония. В одном варианте осуществления материал-основа представляет собой биосовместимый субстрат. В одном варианте осуществления иммобилизация частиц фосфата циркония представляет собой физическое уплотнение частиц до предварительно заданного объема. В одном варианте осуществления иммобилизация частиц фосфата циркония получается путем спекания фосфата циркония или смеси фосфата циркония и подходящего керамического материала. Биосовместимый субстрат может представлять собой однородный субстрат, состоящий из одного материала, или композитный субстрат, состоящий как минимум из двух материалов.

Подходящие катионообменные материалы - материалы,предназначенные для обмена ионов аммония на, в преобладающем большинстве случаев, ионы водорода и обмена основных катионов на ионы натрия. Это свойство может определяться путем измерения способности материала к ионному обмену. Измерение концентрации ионов натрия со временем при наличии ионов кальция, магния и/или калия должно показать рост концентрации ионов натрия, но при отсутствии ионов кальция, магния и/или калия даже при выработке ионов аммония за счет расщепления мочевины изменения происходить не будут.

Анионообменные частицы могут включать аморфный и частично гидратированный, водонерастворимый оксид металла в гидроксид-, карбонат-, ацетат- и/или лактат-противоионной форме, причем металл может отбираться из группы, состоящей из титана, циркония, гафния и их комбинаций. В одном варианте осуществления металл представлен цирконием. Анионообменные частицы могут быть представлены частицами оксида циркония. Предпочтительно, чтобы анионообменные частицы были представлены частицами гидроксида циркония.

В одном варианте осуществления значение рН анионообменных частиц установлено на щелочную среду. В одном варианте осуществления значение их рН установлено в диапазоне от 7 до 14 единиц. В одном варианте осуществления значение их рН установлено от 12 до 13 единиц. Одним способом достижения этого является насыщение анионообменных частиц с помощью основания. В одном варианте осуществления основание подбирается из группы, состоящей из гидроксида натрия, карбоната натрия, бикарбоната натрия, гидроксида калия, гидроксида магния, гидроксида кальция, карбоната кальция, карбоната магния, карбоната калия, бикарбоната калия, карбоната аммония и гидроксида аммония. Предпочтительно, чтобы основание подбиралось из группы, состоящей из гидроксида натрия, карбоната натрия и бикарбоната натрия. Щелочные анионообменные частицы предпочтительны для получения селективных обменных свойств сорбента для аммония и Ca/Mg/Κ соответственно, а в частности, при комбинации с кислотными катионообменными частицами, описанными выше. Должно быть ясно, что оксиды металлов, используемые в качестве анионообменных материалов, как правило, синтезируются путем преобразования такого прекурсора, как карбонат, в оксид за счет реакции с гидроксидом, за которой следует дополнительная титрация, а также что отсутствие промывки продукта сохранит в нем избыточный гидроксид. Если используется хлористый натрий, то основание может выполнять функции источника ионов натрия, поэтому гидроксид натрия предпочтителен, если используются неомываемые анионообменные частицы.

Средний размер частиц оксида циркония может быть в диапазоне от приблизительно 10 микрон до приблизительно 1000 микрон, от приблизительно 100 микрон до приблизительно 900 микрон, от приблизительно 200 микрон до приблизительно 900 микрон, от приблизительно 300 микрон до приблизительно 800 микрон, от приблизительно 400 микрон до приблизительно 700 микрон, от 500 микрон до приблизительно 600 микрон, от приблизительно 10 микрон до приблизительно 200 микрон, или от приблизительно 10 микрон до приблизительно 100 микрон, или от приблизительно 10 микрон до приблизительно 30 микрон, или от приблизительно 10 микрон до приблизительно 20 микрон, или от приблизительно 20 микрон до приблизительно 50 микрон, или от приблизительно 25 микрон до приблизительно 50 микрон, или от приблизительно 30 микрон до приблизительно 50 микрон, илиот приблизительно 40 микрон до приблизительно 150 микрон, или от приблизительно 80 микрон до приблизительно 120 микрон, или от 160 микрон до приблизительно 180 микрон, или от приблизительно 25 микрон до приблизительно 250 микрон, или от приблизительно 250 микрон до приблизительно 500 микрон, или от приблизительно 250 микрон до приблизительно 1000. Частицы оксида циркония могут быть иммобилизованы на любой известный материал-основу, способный обеспечить иммобилизацию для частиц оксида циркония. В одном варианте осуществления иммобилизация частиц фосфата циркония представляет собой физическое уплотнение частиц до предварительно заданного объема. В одном варианте осуществления иммобилизация частиц оксида циркония получается путем спекания оксида циркония или смеси оксида циркония и подходящего керамического материала. В одном варианте осуществления материал-основа представляет собой биосовместимый субстрат. Биосовместимым материалом может быть полимер на основе углевода, органический полимер, полиамид, сложный полиэфир, полиакрилат, простой полиэфир, полиолефин, неорганический полимерный или керамический материал. Биосовместимым субстратом может быть целлюлоза, Eupergit, диоксид кремния, нейлон, пол и кап рола кто н или хитозан, или как минимум один из них.

В одном варианте осуществления частицы оксида циркония могут быть заменены любыми частицами, способными поглощать ионы фосфата и другие ионы. Предпочтительно, чтобы частицы были способны поглощать анионы, отобранные из группы, включающей в себя ионы фосфата, фторида, нитрата или сульфата. Частицы оксида циркония также могут вырабатывать ионы, такие как ацетат, лактат, бикарбонат и гидроксид в обмен на поглощаемые анионы. В одном варианте осуществления частицы оксида циркония также представляют собой хорошее связывающее вещество для железа, алюминия и тяжелых металлов, которые отбираются из группы, состоящей из мышьяка, висмута, кадмия, кобальта, меди, свинца, меркурия, никеля, палладия и серебра.

В одном варианте осуществления соотношение катионообменных частиц к анионообменным частицам находится в диапазоне от 1:1 к 5:1. В одном варианте осуществления соотношение катионообменных частиц к анионообменным частицам находится в диапазоне от 2:1 к 3:1. В одном варианте осуществления соотношение катионообменных частиц к анионообменным частицам составляет приблизительно 2,4:1. Анионный обменник выполняет функции буфера рН для катионного обменника с низким рН, однако при таком соотношении объема одного буфера частиц анионного обменника недостаточно для компенсации подкисления и падения концентрации натрия в катионном обменнике.

Сорбент включает в себя растворяемый источник натрия. Уровень обеспечения натрия превышает уровень начального падения концентрации натрия. Соответственно, у сорбирующего материала по настоящему изобретению будет наблюдаться меньший уровень падения концентрации ионов натрия по сравнению с материалами на основе классических технологий на начальном этапе диализа. В оптимальном варианте начальное падение концентрации ионов натрия отсутствует.

В одном варианте осуществления растворяемый источник ионов натрия может представлять собой частицы растворяемой соли. В одном варианте осуществления растворяемая соль представляет собой основную соль. В одном варианте осуществления растворяемая соль отбирается из одной или нескольких групп, состоящих из карбоната натрия, бикарбоната натрия и гидроксида натрия. Это также может быть нейтральная соль, такая как хлорид натрия, или соль слабой кислоты, такая как, например, лактат натрия или ацетат натрия.

Для получения необходимой избирательности обмена требуется сравнительно низкая нагрузка Na на сорбирующие материалы во время синтеза. Поэтому необходимо добавить отдельный источник ионов натрия, чтобы компенсировать падение уровня Na, вызванное сорбирующим материалом.

Сорбент включает в себя бикарбонат, который образуется при расщеплении мочевины и переносится от пациента в диализат. Можно наблюдать начальное падение концентрации бикарбоната из-за нейтрализации с использованием ионов водорода, выработанных катионным обменником, в результате чего образовывается диоксид углерода. Карбонат и/или бикарбонат можно ввести, добавив соль непосредственно в сорбент для компенсации. Это можно сделать, введя, например, карбонат натрия, бикарбонат натрия, или введя соли слабой кислоты, такие как ацетат натрия или лактат натрия, в результате чего увеличивается уровень бикарбоната в диализате. Предпочтительной является натриевая соль, так как она может также выполнять функции источника натрия. Также требуется баланс рН, так как объема анионного обменника недостаточно для компенсации катионного обменника с низким рН.

Баланса можно достичь, введя основной материал, такой как, например, гидроксид натрия, карбонат натрия или бикарбонат натрия. Хотя такие соединения можно добавлять отдельно, чтобы устранить каждое такое падение, следует понимать, что введение карбоната натрия или бикарбоната натрия устранит все недостатки; карбонат натрия и бикарбонат натрия являются предпочтительным источником ионов натрия.

Не ограничиваясь теорией, предполагается, что сорбент в подавляющем большинстве случаев преобразует мочевину в CO₂, благодаря чему химический состав для регенерации диализата на основе сорбента может быть значительно более независимым от концентрации мочевины в использованном диализате. На первом этапе мочевина, содержащаяся в диализате, преобразуется в аммоний и бикарбонат. На втором этапе ионный обменник производит обмен аммония в преобладающем большинстве случаев на протоны. Протоны затем воссоединяются с бикарбонатом для того, чтобы образовать CO₂, который вырабатывается в системе. Катионы, такие как кальций, магний и калий, в подавляющем большинстве случаев обмениваются на натрий. Предпочтительно, чтобы сорбент представлял собой однородную смесь, содержащую расчетный объем карбоната натрия и/или бикарбоната натрия. Добавление карбоната натрия / бикарбоната натрия влияет на концентрацию натрия в регенерированном диализате, без изменения характеристик обмена сорбента.

Кроме того, сорбент может содержать в себе карбонангидразу, способствующую выработке CO₂. Карбонангидраза способствует катализу реакции, в которой диоксид углерода и вода преобразуются в угольную кислоту, протоны и ионы бикарбоната. Например, может использоваться карбонангидраза, полученная из эритроцитов человека или крупного рогатого скота, и рекомбинантная человеческая карбонангидраза. Карбонангидраза может быть иммобилизована на любой известный материал-основу, как описано выше для частиц уремического энзима для обработки токсинов. Карбонангидраза может быть иммобилизована отдельно на частицы уремического энзима для обработки токсинов и отдельно на аналогичные частицы.

В одном варианте осуществления сорбент также включает в себя абсорбер органических соединений. Абсорбер органических соединений может быть смешан с частицами уремического энзима для обработки токсинов и катионообменными частицами и/или анионообменными частицами, либо может образовать отдельный слой. Абсорбер органических соединений может быть отобран из группы, состоящей из, среди прочего, активированного угля, молекулярных сит, цеолитов и диатомита.

Частицы абсорбера органических соединений могут представлять собой частицы активированного угля. В одном варианте осуществления абсорбер органических соединений в основном слое представляет собой подушку фильтра с активированным углем. В другом варианте осуществления абсорбер органических соединений включает в себя частицы активированного угля.

Средний размер частиц активированного угля может быть в диапазоне от приблизительно 10 микрон до приблизительно 1000 микрон, от приблизительно 10 микрон до приблизительно 250 микрон, от приблизительно 20 микрон до приблизительно 200 микрон, от приблизительно 25 микрон до приблизительно 150 микрон, от приблизительно 50 микрон до приблизительно 100 микрон, от приблизительно 25 микрон до приблизительно 250 микрон, или отприблизительно 100 микрон до приблизительно 200 микрон, или от приблизительно 100 микрон до приблизительно 150 микрон, или от приблизительно 150 микрон до приблизительно 300 микрон, или от приблизительно 200 микрон до приблизительно 300 микрон, или от приблизительно 400 микрон до приблизительно 900 микрон, или от приблизительно 500 микрон до приблизительно 800 микрон, или от приблизительно 600 микрон до приблизительно 700 микрон, или от 250 микрон до приблизительно 500 микрон, или от приблизительно 500 микрон до приблизительно 250 микрон, или от приблизительно 250 микрон до приблизительно 1000 микрон.

В одном варианте осуществления частицы активированного угля могут быть заменены любыми частицами, способными поглощать органические соединения. Предпочтительно, чтобы частицы были способны поглощать органические соединения и/или органические метаболиты, которые отбираются из группы, включающей в себя креатинин, мочевую кислоту и другие органические молекулы малого и среднего размера без выработки каких-либо веществ взамен. Частицы активированного угля также могут быть подвергнуты физическому уплотнению до предварительно заданного объема, что необходимо для экономии пространства. В одном варианте осуществления частицы активированного угля физически уплотняются в подушке фильтра с активированным углем.

Кроме того, в настоящем изобретении предусматривается процесс подготовки сорбента, включающий в себя смешивание частиц иммобилизованного уремического энзима для обработки токсинов, преобразующего мочевину в ионы аммония, с катионообменными частицами, предназначенными для обмена ионов аммония на, в преобладающем большинстве случаев, ионы водорода и обмена существенной части катионов на ионы натрия; введение источника натрия и дополнительное смешивание анионообменных частиц и/или частиц абсорбера органических соединений.

В одном варианте осуществления сорбент находится внутри как минимум одного картриджа. Сорбирующие картриджи могут быть сконфигурированы таким образом, чтобы они могли легко сниматься с устройства для диализа. Сорбирующий картридж также может быть малогабаритным и изготовленным из материала, устойчивого к воде и разрыву. Картридж может быть изготовлен из эластичных, химически и биологически инертных материалов. Картридж также может выдерживать давление в проточной системе устройства для диализа без образования утечки. Картридж может быть изготовлен из материала, способного выдерживать условия стерилизации, например, тепловой стерилизации, стерилизации с использованием этиленоксида или ионизирующего излучения. В одном варианте осуществления сорбирующие картриджи изготавливаются из акрилонитрил-бутадиен-стирола. Сорбирующие картриджи также могут изготавливаться из поликарбоната, полипропилена и полиэтилена. В одном варианте осуществления фильтровальные накладки и листы фильтровальной бумаги могут располагаться внутри и снаружи сорбирующих картриджей и/или между отдельными слоями сорбента для отфильтровывания всех частиц, появляющихся на слоях сорбента.

Настоящее изобретение относится к процессу регенерации диализата, во время которого добавляется предварительно определенный объем катионов, таких как Са²⁺, Mg²⁺ и K⁺, необходимых для восполнения диализата, из которого, путем взаимодействия с сорбентом по настоящему изобретению, были удалены конечные продукты. После диализа в использованном диализате будет содержаться известный объем катионов и, таким образом, произойдет выработка соответствующего объема ионов кремния в сорбенте; следовательно, концентрация ионов натрия в регенерированном диализате определяется количеством катионов, ранее добавленных для восстановления диализата. В системе используется сорбент, который в преобладающем большинстве случаев преобразует мочевину в CO₂, и в преобладающем большинстве случаев производит обмен катионов, таких как кальций, магний и калий, на натрий. Концентрация инфузата подбирается таким образом, чтобы из количества натрия, обмениваемого на составляющие инфузата (Са, Mg, K), получалась необходимая целевая концентрация натрия, когда происходит воссоединение с инфузатом в объеме, использованном для восстановления с применением Са, Mg и K. Таким образом, система для восстановления и регенерации диализата включает в себя систему введения с внутренней регулировкой. Система может производить специальные профили натрия или поддерживать постоянную концентрацию натрия в регенерированном диализате, без необходимости в системе управления с обратной связью.

Одним из достоинств настоящего изобретения является возможность поддержания уровней натрия в диализном растворе в пределах необходимого диапазона. Таким образом можно снизить дискомфорт, испытываемый пациентом в результате повышенных или пониженных уровней натрия в крови пациента.

Система по настоящему изобретению способна контролировать концентрацию натрия в диализате со значительно меньшими колебаниями, чем у стандартного аппарата для диализа. Например, погрешность целевой концентрации может составлять ±5%. Например, система может поддерживать концентрацию натрия в диализате в пределах диапазона от 132 до 145 мЭкв/л. Кроме того, доступны специальные профили распределения концентрации, например, для «моделирования типа натрия», при этом погрешность также может составлять ±5%. Концентрации бикарбоната и хлорида в значительной мере лучше контролируются, чем на предыдущем уровне техники.

Сорбирующая система по настоящему изобретению обеспечивает возможность использования хлористых солей для повторного введения электролита, в то время как в предыдущих системах приходилось использовать соли слабой кислоты, такие как ацетатные соли, чтобы поддерживать систему буфера диализата (концентрация в буфере и концентрация Cl) в пределах нормального диапазона. Ацетатные соли более дорогостоящие и ненадежные по стерилизации и устойчивости формы (изменение состава во время стерилизации и хранения), чем хлористые соли. Однако, хотя в настоящем изобретении обеспечивается возможность получения растворов инфузата на основе хлористых солей Са, Mg и K, система не ограничивается этими солями. Хлористые соли могут быть частично заменены на лактатные соли, без изменения в общей концентрации соли или коэффициенте введения. Так как замена хлорида на лактат является только частичной, проблемы с раствором инфузата, получаемым в результате, не ограничатся растворимостью. Преимущественно такие растворы со смесью солей используются для увеличения объема буфера регенерированного диализата, что противодействует ацидозу у пациента. Еще более преимущественно такие растворы аналогичны коммерчески доступным растворам для парентерального введения и подходят для стерилизации паром.

Система, получающаяся в результате, является простой, надежной, небольшой, экономически эффективной, и имеет меньшее количество компонентов, чем на предыдущем уровне техники. Не ограничиваясь теорией, предполагается, что это обусловлено характеристикой сорбента для обмена аммония в преобладающем большинстве случаев на протоны, при этом бивалентные катионы и калий в преобладающем большинстве случаев обмениваются на калий. Это - результат, обусловленный условиями ионного обмена сорбента (фосфат циркония), в рамках которых намеренно задается более низкий рН и более низкая нагрузка натрием во время синтеза сорбента. Неожиданно было обнаружено, что свойства катионного обмена у кальция, магния и калия не зависят от рН сорбента, хотя свойства аммониевого обмена в значительной степени зависят от рН. Это обеспечивает возможность получения ионообменного материала с уровнем рН, подходящим для обмена аммония на протон, при этом никакого влияния на обмен кальция, магния и калия на натрий не оказывается. Сорбент по настоящему изобретению объединяет такой оптимизированный фосфат циркония с гидроксидом циркония в щелочной рН среде, чтобы поддерживать уровень рН регенерированного диализата в необходимом целевом диапазоне, например, от 6,0 до 8,0, без воздействия на ионообменную избирательность. На данной системе наблюдается заметное падение уровня Na до концентрации Na в диализате в пределах прибл. 100 мэкв/л на раннем этапе диализа. Для того чтобы устранить это падение уровня Na, в однородную смесь сорбента добавляется расчетный объем бикарбоната натрия, карбоната натрия, хлорида натрия или гидроксида натрия.

В результате концентрация натрия в регенерированном диализате не зависит от концентрации аммония (например, мочевины) в использованном диализате. Или наоборот, абсолютный объем обмениваемого натрия зависит от концентраций кальция, магния и калия в использованном диализате, значения которых известны и подвержены незначительным колебаниям. Данные концентрации определяются по процессу восстановления и регенерации диализата в системе для диализа. Например, стандартными концентрациями K, Ca и Mg являются 2, 3 и 1 мэкв/л. То есть, фактический объем натрия, вырабатываемый в процессе регенерации, известен, и напрямую зависит от концентраций K, Ca и Mg, которые определяются системой в процессе регенерации. Это позволяет рассчитать концентрацию раствора, используемого для введения K, Ca и Mg таким образом, чтобы степень увеличения объема при введении данного концентрата точно соответствовала степени увеличения уровня натрия, вызванному ионным обменом K, Ca и Mg. Например, концентрацию раствора K, Ca и Mg можно задать таким образом, чтобы эквиваленты натрия, вырабатываемые взамен объединенных эквивалентов K, Ca и Mg, соответствовали по требуемому объему раствора для получения необходимой целевой концентрации Na, например, 138 мЭкв/л. Например, из 1 л использованного диализата с содержанием 3 мЭкв/л К, 3 мЭкв/л Са и 1 мЭкв/л Mg можно получить выработку в целом от 5 до 7 мЭкв/л, например, 7 мЭкв/л натрия. Система по настоящему изобретению преимущественно вводит раствор концентрата для восстановления K, Ca и Mg, который имеет общий объем 51 мл для восстановления указанного 1 л использованного диализата. Таким образом, увеличение уровня натрия на 7 мЭкв сопоставляется с увеличением объема на 51 мл, в результате чего формально концентрация натрия 7/0,051 мЭкв/л=138 мЭкв/л в компонентах добавленной жидкости. Важно отметить, что данная концентрация соответствует целевой концентрации и, следовательно, не влияет на концентрацию натрия в общем регенерированном объеме 1,051 л. Основываясь на данной модели, предпочтительное соотношение регенерированного диализата к концентрации K, Ca и Mg составляет 1000:51. Следует отметить, что данное соотношение составляющих в смеси основывается на наиболее оптимальном расчете, которое может быть подстроено путем эмпирической оптимизации. На практике концентрация ионов натрия и основных ионов назначается терапевтом. Может быть предусмотрено несколько конфигураций, которые могут отличаться по составу раствора инфузата, или по объему дозы раствора инфузата. Концентрация натрия может поддерживаться на определенном уровне. В альтернативном варианте исполнения другие соотношения составляющих в смеси могут привести к намеренному отклонению от целевой концентрации, например, в моделировании типа натрия. В альтернативном варианте исполнения различные целевые концентрации Са, Mg, K и Na можно получить, используя растворы с различными концентрациями и различные соотношения по объему введения.

В одном варианте осуществления раствор концентрата инфузата может дополнительно включать осмотические агенты, такие, как глюкоза, для обеспечения правильного осмотического давления диализата после введения.

В одном варианте осуществления растворы концентрата инфузата могут также включать дополнительные соли, такие как хлорид натрия, который может выполнять функции переменной составляющей или «заполнителя» вместо других хлористых солей для различных целевых концентраций Са, Mg и K. Преимущественно, это дает возможность обеспечить серию концентратов инфузата, из которых все могут быть введены с одинаковым соотношением по объему, тем самым упрощая конструкцию устройства. Например, такие растворы концентрата могут также иметь намеренно низкую концентрацию хлорида натрия, что позволяет создать отрицательный градиент натрия в диализате после введения.

Далее описываются неограничивающие примеры, в которых выражаются определенные аспекты изобретения.

Осуществление изобретения

Использовалось две экспериментальные установки различных размеров. Различия составили как показано в таблице 1.

2 л диализата и от 4 до 5 л инфузата. Соответственно, общий объем жидкости, требуемый для проведения диализной терапии, относительно не меняется в настоящем изобретении по сравнению со стандартным диализом сорбента. В стандартном диализе сорбента используется резервуар для диализата большого объема (равный 6 л для системы REDY), выполняющий функции буфера для изменений натрия, бикарбоната и рН; при этом инфузат продолжает использоваться в меньшем объеме (1 л). В настоящем изобретении, не смотря на то, что для получения требуемого объема для введения используется больший объем инфузата, резервуар для диализата больше не требуется использовать в качестве буферного объема и его можно снизить до 2 л:

Малогабаритная установка 10 показана на фигуре 2. Сначала в процессе производится извлечение потока проб из резервуара для использованного диализата 15, оснащенного мешалкой 20, в котором поток диализата нагревается при 37°С с помощью теплообменника 25. Скорость потока регулируется насосом 30, соединенным с компенсатором давления и датчиком 35. Прежде всего раствор, содержащий мочевину, вводится в резервуар для использованного диализата. Таким образом имитируется отработанный диализат из первого цикла диализа после нагрева путем пропускания через теплообменник 25. После этого отработанный диализат проходит через сорбирующий картридж 40, что необходимо для получения регенерированного диализата. Уровень аммиака может контролироваться с помощью датчика аммиака 45. Один подходящий датчик аммиака описывается в WO 2017/034481, содержание которого включено в настоящий документ посредством ссылки. В настоящей экспериментальной системе раствор инфузата/токсина подается в регенерированный диализат. Цель состоит в том, чтобы поддерживать концентрацию соли, как описывается в настоящем документе, и точно имитировать условия лечения пациентов. В настоящей экспериментальной системе токсины добавляются вместе с инфузатом, но следует понимать, что инфузат обычно вводится в регенерированный диализат до повторного использования диализата для диализа. При перитонеальном диализе восстановленный диализат вводится в перитонеальную полость пациента для диффузии токсинов, тогда как при гомодиализе токсины рассеиваются по всей мембране, когда восстановленный диализат протекает через диализатор в направлении, противоположном крови пациента. В экспериментальной системе восстановленный диализат содержит токсины и поэтому рассматривается как отработанный диализат для второго цикла. Отработанный диализат возвращается в резервуар для использованного диализата 15. Отработанный диализат извлекается из резервуара для использованного диализата для обработки в сорбенте во втором цикле. Газовая бюретка 55 измеряет объем газообразного диоксида углерода, который вырабатывается в каждом цикле. Образец использованного диализата и регенерированного диализата был собран через пробоотборники 60 (отработанный диализат) и 65 (регенерированный диализат) соответственно, в каждом цикле для анализа. Малогабаритная установка 10 использовалась для изучения влияния того, как различные компоненты диализата воздействуют на выработку Na⁺с течением времени.

Сорбент в сорбирующем картридже 40 варьируется в зависимости от эксперимента. В каждом случае он включает в себя частицы иммобилизованного уремического энзима для обработки токсинов, которые преобразуют мочевину в ионы аммония, смешанные с катионообменными частицами. Катионообменные частицы предназначены для обмена ионов аммония на, в преобладающем большинстве случаев, ионы водорода и обмена ионов кальция, магния и калия на ионы натрия в настоящем изобретении. Катионообменный материал используется с таким уровнем рН, который подходит для обмена аммония на протон, при этом на обмен бивалентного катиона на натрий никакого влияния не оказывается (фигура 1). Таким образом, концентрация натрия в регенерированном диализате не зависит от концентрации аммония (например, мочевины) в использованном диализате.

Раствор токсина/инфузата 50 состоял из водного раствора солей Са, Mg, K, а также мочевины, креатинина и источника фосфата. Са, Mg и K были стандартным образом введены как хлористые соли. В данной экспериментальной системе фосфат был введен для имитации образования конечного продукта. Стандартным образом фосфат был введен в виде Н₃РО₄ или KH₂PO₄. В тех случаях, когда KH₂PO₄ использовалось в качестве источника фосфата, масса KCl ыла соответственно снижена до молярного соотношения 1:1, чтобы достичь аналогичной целевой концентрации К.

Полномасштабная установка 110 показана на фигуре 3. Двухконтурный процесс схож с используемым на малогабаритной установке, но подразумевает дополнительное использование второго контура, необходимого для смоделированной крови пациента. Водный раствор диализата используется для имитации крови пациента. Прежде всего в процессе поток проб перекачивается из резервуара для диализата 115 с помощью насоса 145 через теплообменник 125 при 37°С в диализатор 130, где происходит обмен со смоделированной кровью. Смоделированная кровь была выкачана и резервуара 170 с помощью насоса 180 через теплообменник 180 при 37°С. Нагретая смоделированная кровь затем была пропущена через диализатор 130 прежде, чем была возвращена в резервуар пациента 170. Смоделированная кровь и диализат протекают на любую сторону мембраны (не показано), на которой происходит обмен. Затем отработанный диализат выкачивается из диализатора 130 с помощью насоса 135 и подается на датчик компенсатора давления 140 прежде, чем его пропустят через сорбирующий картридж 145 для регенерации диализата. Раствор инфузата 150, контролируемый при помощи инфузионного насоса 155, подается в регенерированный диализат для восстановления диализата. Избыточная жидкость удаляется с помощью сливного насоса 160 в сливной резервуар 165, при этом остаток регенерированного диализата подается в резервуар для диализата 115.

Далее описываются неограничивающие примеры, в которых выражаются определенные аспекты изобретения.

Примеры

Пример 1. Приготовление фосфата циркония

Фосфат циркония синтезируется с помощью стандартных методов, например, реакции водной смеси основного сульфата циркония и фосфорной кислоты, как описывается в патенте США №3,859,835. В альтернативном варианте исполнения синтез производится из водяной смеси карбоната циркония натрия и фосфорной кислоты, как описывается в патенте США №4,256,718.

Титрование продукта производилось до уровня рН раствора 4,5. Раствор 5М гидроксида натрия поэтапно добавлялся в водную суспензию фосфата циркония, пока не было достигнуто рН 4,5. После титрования фосфат циркония омывался до тех пор, пока фильтрат не достиг допустимых пределов уровня выщелачиваемых веществ, после чего была произведена сушка воздухом.

Пример 2. Приготовление гидроксида циркония

Гидроксид циркония синтезируется с помощью стандартных методов, например, реакции водной смеси карбоната циркония натрия и гидроксида натрия, как описывается в патенте США №4,256,718. После синтеза гидроксида циркония продукт подвергался титрованию до рН от 12 до 13. Это было сделано путем приготовления водной суспензии гидроксида циркония и ее титрования с использованием гидроксида натрия 5М до тех пор, пока уровень рН суспензии не составил от 12 до 13. В некоторых случаях гидроксид циркония затем омывался до тех пор, пока концентрация выщелачиваемых веществ не достигала приемлемых уровней, после чего производилась сушка воздухом. В альтернативном варианте исполнения ГЦ восстанавливался непосредственно из суспензии и не омывался перед сушкой воздухом. ГЦ, прошедший процедуру омывания, называется «омываемым ГЦ». ГЦ, восстановленный непосредственно из титровальной суспензии, называется «неомываемым ГЦ».

Пример 3. Приготовление смеси сорбента для малогабаритных картриджей

В каждом опыте сорбирующий картридж состоял из материалов, которые приводятся ниже. Фосфат циркония (ФЦ) был приготовлен в соответствии с примером 1. Гидроксид циркония (ГЦ) был приготовлен как описывается в примере 2, при этом использовался как омываемый материал, так и неомываемый. Иммобилизованная уреаза (ИУ) была приготовлена как описывается в примерах 1 и 2 WO 2011/102807, содержание которого включено в настоящий документ посредством ссылки. Активированный уголь (АУ) имел размер частиц от 50 до 200 микрон. В целом за раз изменялось одно экспериментальное условие, что было необходимо для отличия воздействия изменения на концентрацию натрия в регенерированном диализате. В рамках настоящих экспериментов для регулирования уставок по уровню натрия и рН в сорбенте применялось два способа:

1) Использование растворимой добавки (Na₂CO₃, NaHCO₃), и/или

2) Изменение ГЦ - использование неомываемого и омываемого ГЦ

В каждом эксперименте в качестве приемной емкости для сорбента использовалась стеклянная колонна с впускным и выпускным отверстиями. Сорбирующие материалы, иммобилизованная уреаза и добавка были взвешены по отдельности, после чего перемешены и в сухом виде помещены в колонну. Сорбирующий слой был зафиксирован с помощью закупорки из ваты, и на этот момент был готов для ввода в диализатный контур.

Пример 4. Воздействие концентрации мочевины на химический состав диализата

Три идентичных сорбирующих картриджа были сконструированы с использованием состава, представленного в таблице 2, и испытаны в рециркуляционной малогабаритной диализной установке 10, описанной выше. Три картриджа подвергались воздействию низких, средних или высоких концентраций мочевины в рециркуляционной малогабаритной диализной установке 10, описанной выше согласно фигуре 2, на которой указан диапазон уровней мочевины поступающих пациентов. Вкратце, растворы диализата с низкими, средними и высокими концентрациями мочевины (2,2 мМ, 4,5 мМ и 8,9 мМ) готовились для использования в качестве исходного раствора диализата. Раствор токсина/инфузата 50 готовился таким образом, чтобы количество мочевины было достаточным для поддержания низкого, среднего или высокого уровня мочевины, а также необходимых концентраций Са²⁺, Mg²⁺, K⁺, креатинина и фосфата. В каждом из трех экспериментов токсинсодержащий диализат перекачивали через сорбирующий картридж, в котором удалялись Са²⁺, Mg²⁺, K⁺, мочевина, креатинин и фосфат.Затем диализат восстанавливали путем добавления раствора токсина/инфузата для поддержания контрольной концентрации мочевины, креатинина и фосфата и добавления Са²⁺, Mg²⁺ и K⁺. Аликвоты диализата были получены через пробоотборник 60.

Наблюдалось следующее:

a) Натрий: Для концентрации Na⁺со временем в отношении всех трех концентраций мочевины наблюдалась аналогичная тенденция, указывая на то, что концентрация мочевины не оказывала воздействие на выработку Na⁺ из сорбирующего картриджа (фигура 4а).

b) Бикарбонат: Профиль НСО₃ характеризуется только слабой зависимостью от концентрации мочевины в диализате. Наблюдается первоначальная потеря НСО₃ наряду с описанным падением уровня бикарбоната. В дальнейшем, очевидное отсутствие значительного увеличения уровня бикарбоната указывает на то, что почти весь ΝΗ4⁺, образующийся из мочевины, заменяется на Н⁺, который комбинируется с НСО₃, образующимся из мочевины, и вырабатывает в виде CO₂ (фигура 7).

c) Хлорид: Профиль (интенсивность) Cl^- не зависит от концентрации мочевины в диализате. В результате добавления инфузата наблюдается постоянное увеличение уровня Cl (фигура 8).

d) рН: профиль рН характеризуется только слабой зависимостью от концентрации мочевины в диализате (фигура 9). Подкисление наблюдается в результате формальной потери НСО₃, а увеличение уровня Cl - в результате добавления инфузата.

Пример 5. Воздействие Са²⁴⁺, Mg²⁺ и K⁺, введения на химический состав диализата

Для определения воздействия удаления мочевины (аммония) в сравнении с удалением Ca/Mg/Κ на диализат, два идентичных сорбирующих картриджа (см. таблицу 2) подвергались воздействию диализатов, содержащих мочевину или CaMg и K в рециркуляционной малогабаритной диализной установке 10, описанной выше согласно фигуре 2. Как и в примере 4, в каждом эксперименте диализат перекачивали через сорбирующий картридж с последующим добавлением инфузата для восполнения и поддержания соответствующей концентрации Са²⁺, Mg²⁺, K⁺, мочевины, креатинина и фосфата в диализате (в соответствующих случаях). Аликвоты диализатов были получены через пробоотборник 60.

Наблюдалось следующее:

а) Натрий: При отсутствии мочевины профиль Na⁺co временем напоминал стандартный профиль, который характеризовался начальным падением с последующим увеличением концентрации Na⁺через некоторое время (фигура 4b). Тем не менее, при отсутствии Са²⁺, Mg²⁺ и K⁺, начальное падение концентрации Na⁺было больше, после этого она оставалась относительно постоянной (приблизительно 110 ммоль/л) (фигура 4b). Это указывает на то, что увеличение концентрации Na⁺вызвано Са²⁺, Mg²⁺ и K⁺, предположительно, посредством катионного обмена для вытеснения и выработки Na⁺ из сорбирующего картриджа (фигура 4b).

b) Бикарбонат, рН, Cl: Профиль НСО₃ характеризуется только слабой зависимостью от наличия инфузата или мочевины. Ни связывание мочевины, ни Са/Mg не оказывает существенного влияния на НСО₃ (фиг. 10). Было определено, что уровень Cl увеличивался при наличии инфузата, при этом степень увеличения была равна степени увеличения уровня Na⁺. При наличии мочевины без инфузата увеличение уровня Cl не наблюдалось, но было обнаружено постоянное увеличение уровня Cl в результате добавления инфузата (фигура 11). Таким образом, добавление инфузата приводит к формальному увеличению концентрации NaCl. Кроме того, при наличии Са/Mg и отсутствии мочевины наблюдалось очень низкое значение рН (фигура 12). Подкисление в результате формальной потери НСО₃ и увеличение уровня Cl в результате добавления инфузата было очевидным.

Пример 6. Улучшенный профиль Na⁺ после модификации

Воздействие добавления растворимых натриевых солей в сорбент на диализат было исследовано путем проведения испытаний для двух вариантов состава сорбента (см. таблицу 2, пример 6) с идентичными растворами диализата и инфузата в рециркуляционной малогабаритной диализной установке 10, описанной выше согласно фиг. 2. Помимо увеличения уровня бикарбоната натрия, сорбенты были идентичными по составу.

a) Натрий: Начальное падение уровня Na⁺ предотвращается или как минимум снижается путем увеличения количества (основной) соли Na⁺ в смеси сорбентов. Интенсивность увеличения уровня Na⁺ во время устойчивой фазы не подвергается воздействию (фигура 13). Таким образом, добавление (основной) соли Na⁺ позволяет оптимизировать или предотвратить начальное падение уровня Na⁺, наблюдаемое в стандартных системах, не оказывая воздействия на характеристики ионного обмена сорбента.

b) Бикарбонат: Типичное начальное падение уровня НСО₃ существенно оптимизируется за счет увеличения количества (основной) соли Na⁺ в смеси сорбентов. Увеличение уровня НСО₃ во время устойчивой фазы не подвергается воздействию, уровень остается приблизительно на нуле (фигура 13). Таким образом, добавление (основной) соли Na⁺ позволяет снизить начальное падение уровня НСО₃, не оказывая воздействия на характеристики ионного обмена сорбента.

с) Хлорид: Профиль Cl практически не зависит от количества (основной) соли Na в смеси сорбентов (фигура 15). Таким образом, добавление (основной) соли Na⁺не оказывает существенного влияния на концентрацию Cl.

Пример 7. Изменение состава сорбента и инфузата для обеспечения контроля профиля Na⁺

Для эффективного использования концепций, представленных в примерах 4, 5 и 6 в целях создания сорбирующей системы для диализа с внутренней регулировкой, была проведена серия экспериментов с измененным составом сорбента и инфузата. Три сорбирующих картриджа были испытаны в рециркуляционной малогабаритной диализной установке 10, описанной выше согласно фигуре 2 (см. таблицу 2, пример 7). В первом эксперименте немодифицированный сорбент использовался в смоделированной сессии диализа с немодифицированным раствором инфузата (фигура 6а), что приводило к характерному падению уровня натрия с последующим постоянным увеличением. Во втором эксперименте сорбент был модифицирован для включения дополнительного количества Na2C03 в качестве растворимой натриевой соли. Это привело к корректировке падения уровня натрия, но его последующий градиент остался (фигура 6b). В третьем эксперименте тот же модифицированный сорбент был включен в диализный контур с модифицированным инфузатом, в результате чего состав инфузата был изменен для уравновешивания градиента натрия в диализате (фигура 6 с). Состав инфузата был изменен путем увеличения его объема. За счет дальнейших модификаций можно достичь отрицательного градиента натрия, аналогичного градиентам натрия, которые обычно применяются при моделировании типа натрия (фигура 6d). Например, применение начальной ванны для предварительного диализа Na 142 мМ и проведение диализа в сочетании с соответствующим модифицированным составом инфузата и скоростью введения может привести к такому результату с использованием сорбента, описанного в настоящем документе.

Пример 8. Сравнительное воздействие модификации ГЦ, растворимой натриевой соли и условий введения на эффективность катионного обмена

Использование неомываемого ГЦ (с высокой нагрузкой Na) в примере 8F - 8G (таблица 3), по-видимому, привело к наличию менее благоприятных свойств замены аммония на Н⁺(только 88% аммония заменяется Н⁺) в сравнении с использованием омываемого ГЦ с более низкой нагрузкой Na (как минимум 94% аммония заменяется Н⁺) в примере 8А - 8Е (таблица 3). Это говорит о том, что традиционный подход модификации сорбента с точки зрения предварительного нагружения ФЦ или ГЦ с Na обеспечивает результаты, которые уступают результатам при использовании добавки, как в настоящем изобретении.

Пример 9. Формулы для расчета состава инфузата и коэффициента введения для процесса восстановления

Раствор для поддержания стабильной концентрации Na:

Регенерированный диализат, выходящий из сорбирующего картриджа, должен быть восстановлен с использованием раствора Са²⁺/Mg²⁺/K⁺, содержащего приблизительно 138 мэкв/л комбинированного Са²⁺/Mg²⁺/K⁺. Таким образом, дополнительное количество Na⁺, заменяемого Са²⁺/Mg²⁺/K⁺, будет соответствовать объему инфузата, который будет обеспечивать восстановление дополнительного количества Na⁺ до концентрации 138 мэкв/л. При анализе в оптимальном варианте концентрация соли инфузата должна соответствовать следующему условию

где

C^I_CaMgK: концентрация в инфузате комбинированного Са²⁺/Mg²⁺/K⁺

C^D_Na: целевая концентрация Na⁺ в диализате

C^I_Na: концентрация Na в растворе инфузата (при наличии)

Более детальный анализ:

- При более детальном анализе концентрация соли инфузата должна соответствовать следующему условию

где

C^I_CaMgK: концентрация в инфузате комбинированного Са²⁺/Mg²⁺/K⁺

C^I_Na: концентрация Na⁺(добавленного; например, NaCl) в инфузате

C^D_Na: целевая концентрация Na⁺в диализате

C^D_urea: концентрация мочевины в диализате до регенерации

η_CaMgK: эффективность замены Са²⁺/Mg²⁺/K⁺на Na⁺(прибл. 0,85 - 1)

η_urea: эффективность замены мочевины на Na⁺(<0,1)

Оптимальная концентрация C^I_CaMgK и оптимальный коэффициент введения могут быть дополнительно определены для целевого состава диализата путем

эмпирической итеративной оптимизации (корректировки).

Расчет коэффициента введения:

При анализе в оптимальном варианте коэффициент введения (отношение скорости потока при добавлении инфузата к скорости потока регенерированного диализата) рассчитывается следующим образом

где

r: коэффициент введения

ν^I: скорость потока при добавлении инфузата

v^D: скорость потока регенерированного диализата

целевая концентрация Са²⁺/Mg²⁺/K⁺ в диализате

: концентрация Са²⁺/Mg²⁺/K⁺ в инфузате

Пример в оптимальном варианте:

- C^I_CaMgK=C^D_Na=138 мэкв/л

- r=C^D_CaMgK/C^I_CaMgK=7 мэкв/л /138 мэкв/л≈1:20

Пример процесса восстановления диализа показан на фигуре 16. В показанном примере объем раствора инфузата составляет 51 мл, а сам раствор включает 3 мэкв/л Са, 1 мэкв/л Mg, 3 мэкв/л K.

Дополнительные примеры с и без добавления NaCl:

может быть обеспечен путем введения следующего раствора при коэффициенте введения 1:20

Тот же коэффициент введения может использоваться для получения диализата с содержанием

в случае применения инфузата со следующим составом

Пример 10. Полномасштабный эксперимент in vitro

Полномасштабный эксперимент по диализному контуру 110, показанному на фигуре 3, был проведен в отношении смоделированной жидкости организма пациента, 40 л. В состав сорбента входили следующие материалы: ФЦ (1141 г), омываемый ГЦ (472 г), АУ (160 г), ИУ (27 г) и карбонат натрия (50 г). Сорбент был в сухом виде упакован в контейнер, включающий цилиндрический отсек с впуском и выпуском, с листами фильтровальной бумаги, установленными перед и после слоя сорбента. Инфузат объемом 4 л вводили в течение 4 ч, при этом количество солей было достаточным для восстановления 72 л регенерированного диализата во время диализа. Сессия диализа проводилась в соответствии с параметрами, указанными в таблице 1. Скорость потока при введении составляла 16,7 мл/мин, а скорость потока диализата составляла 300 мл/мин. Скорость потока в кровопроводящем контуре 300 мл/мин и смоделированная концентрация токсина в крови, приблизительно в 1,5 раза (при условии приблизительного общего значения переноса токсина 60% из смоделированной жидкости организма пациента в диализат) больше значения, указанного в описании, использовались для обеспечения требуемого введения токсина в картридж в диализатном контуре. Таким образом, смоделированный раствор для пациента включал 964,5 ммоль мочевины, 40,4 ммолькреатинина и 137,4 ммоль фосфата в 40 л смоделированной жидкости организма. Пробы крови на входе в диализатор брали во «входном потоке», а пробы крови на выходе брали в «выходном потоке», равно как и для диализатного контура. В результате внутренней регулировки с помощью модифицированных составов сорбента и инфузата, стабильная концентрация натрия наблюдалась в кровопроводящем и диализатном контурах в течение сессии диализа (фигура 5).

Изложение сущности изобретения

1. Сорбент для удаления конечных продуктов обмена веществ из диализной жидкости, включающий растворяемый источник ионов натрия.

2. Сорбент согласно описанию в заявлении 1, отличающийся тем, что растворяемым источником ионов натрия является растворяемая соль.

3. Сорбент согласно описанию в заявлении 2, отличающийся тем, что растворяемой солью является основная соль.

4. Сорбент согласно описанию в заявлении 3, отличающийся тем, что растворяемая соль отбирается из одной или нескольких групп, состоящих из карбоната натрия, бикарбоната натрия и гидроксида натрия.

5. Сорбент согласно описанию в заявлении 4, отличающийся тем, что растворяемой солью является бикарбонат натрия.

6. Сорбент согласно описанию в заявлении 2, отличающийся тем, что растворяемой солью является нейтральная соль.

7. Сорбент согласно описанию в заявлении 6, отличающийся тем, что натриевой солью является хлорид натрия.

8. Сорбент согласно описанию в заявлении 2, отличающийся тем, что растворяемой солью является соль слабой кислоты.

9. Сорбент согласно описанию в заявлении 8, отличающийся тем, что растворяемой солью является лактат натрия или ацетат натрия.

10. Сорбент согласно описанию в одном из заявлений 1-9, включающий однородную смесь растворяемого источника ионов натрия с содержанием как минимум: (а) частиц уремического энзима для обработки токсинов, включающих уремический энзим для обработки токсинов, иммобилизованного на твердой подложек; или (b) катионообменных частиц, предназначенных для обмена ионов на, в преобладающем большинстве случаев, ионы водорода и обмена основных катионов на ионы натрия; или (с) анионообменных частиц.

11. Сорбент согласно описанию в заявлении 10, отличающийся тем, что рН указанных катионообменных частиц установлен в диапазоне от 3,5 до 5,0.

12. Сорбент согласно описанию в заявлении 11, отличающийся тем, что рН указанных катионообменных частиц установлен приблизительно до 4,5.

13. Сорбент согласно описанию в одном из заявлений 10-12, отличающийся тем, что размер указанных катионообменных частиц находится в диапазоне от 10 до 1000 микрон, предпочтительно от 25 до 150 микрон, более предпочтительно от 50 до 100 микрон.

14. Сорбент согласно описанию в одном из заявлений 10-13, отличающийся тем, что указанные катионообменные частицы включают аморфный, водонерастворимый фосфат металла в частично протонированной форме.

15. Сорбент согласно описанию в заявлении 14, отличающийся тем, что металл отбирается из группы, состоящей из титана, циркония, гафния и их комбинаций.

16. Сорбент согласно описанию в заявлении 15, отличающийся тем, что металлом является цирконий.

17. Сорбент согласно описанию в одном из заявлений 10-16, отличающийся тем, что рН указанных анионообменных частиц установлен в диапазоне от 7 до 14, предпочтительно от 12 до 13.

18. Сорбент согласно описанию в одном из заявлений 10-17, отличающийся тем, что указанные анионообменные частицы насыщены основой.

19. Сорбент согласно описанию в заявлении 18, отличающийся тем, что основа отбирается из группы, состоящей из гидроксида натрия, карбоната натрия, бикарбоната натрия, гидроксида калия, гидроксида магния; гидроксида кальция, карбоната аммония и гидроксида аммония.

20. Сорбент согласно описанию в заявлении 19, отличающийся тем, что основой является гидроксид натрия.

21. Сорбент согласно описанию в одном из заявлений 10-20, отличающийся тем, что указанные анионообменные частицы включают аморфный и частично гидратированный, водонерастворимый оксид металла в гидроксид-, карбонат-, ацетат-и/или лактат-противоионной форме, отличающийся тем, что металл может отбираться из группы, состоящей из титана, циркония, гафния и их комбинаций.

22. Сорбент согласно описанию в заявлении 21, отличающийся тем, что анионообменными частицами являются частицы оксида циркония.

23. Сорбент согласно описанию в заявлении 22, отличающийся тем, что анионообменными частицами являются частицы гидроксида циркония.

24. Сорбент согласно описанию в одном из заявлений 10-23, отличающийся тем, что размер указанных анионообменных частиц находится в диапазоне от 10 до 1000 микрон, предпочтительно от 25 до 150 микрон, более предпочтительно от 50 до 100 микрон.

25. Сорбент согласно описанию в одном из заявлений 10-24, отличающийся тем, что соотношение катионообменных частиц к анионообменным частицам находится в диапазоне от 1:1 к 5:1.

26. Сорбент согласно описанию в заявлении 25, отличающийся тем, что соотношение катионообменных частиц к анионообменным частицам находится в диапазоне от 2:1 к 3:1.

27. Сорбент согласно описанию в заявлении 26, отличающийся тем, что соотношение катионообменных частиц к анионообменным частицам составляет приблизительно 2,4:1.

28. Сорбент согласно описанию в одном из заявлений 10-26, отличающийся тем, что указанные частицы уремического энзима для обработки токсинов включают уреазу.

29. Сорбент согласно описанию в одном из заявлений 10-28, отличающийся тем, что средний размер указанных частиц уремического энзима для обработки токсинов находится в диапазоне от 10 до 1000 микрон.

30. Сорбент согласно описанию в одном из заявлений 10-29, дополнительно включающий частицы абсорбера органических соединений.

31. Сорбент согласно описанию в заявлении 30, отличающийся тем, что указанными частицами абсорбера органических соединений являются частицы активированного угля.

32. Сорбент согласно описанию в заявлении 31, отличающийся тем, что средний размер указанных частиц активированного угля находится в диапазоне от 10 до 1000 микрон.

33. Сорбент согласно описанию в одном из заявлений 10-32, дополнительно включающий карбонангидразу.

34. Сорбент для удаления конечных продуктов обмена веществ из диализной жидкости, включающий однородную смесь: (а) частиц уремического энзима для обработки токсинов, включающих уремический энзим для обработки токсинов, иммобилизованный на твердой подложке; или (b) катионообменных частиц, предназначенных для обмена ионов на, в преобладающем большинстве случаев, ионы водорода и обмена основных катионов на ионы натрия; или (с) анионообменных частиц, дополнительно включающих растворяемый источник ионов натрия.

35. Сорбент согласно описанию в заявлении 34, отличающийся тем, что растворяемым источником ионов натрия является растворяемая соль.

36. Сорбент согласно описанию в заявлении 35, отличающийся тем, что растворяемой солью является основная соль.

37. Сорбент согласно описанию в заявлении 36, отличающийся тем, что растворяемая соль отбирается из одной или нескольких групп, состоящих из карбоната натрия, бикарбоната натрия и гидроксида натрия.

38. Сорбент согласно описанию в заявлении 37, отличающийся тем, что растворяемой солью является бикарбонат натрия.

39. Сорбент согласно описанию в заявлении 35, отличающийся тем, что растворяемой солью является нейтральная соль.

40. Сорбент согласно описанию в заявлении 39, отличающийся тем, что натриевой солью является хлорид натрия.

41. Сорбент согласно описанию в заявлении 35, отличающийся тем, что растворяемой солью является соль слабой кислоты.

42. Сорбент согласно описанию в заявлении 41, отличающийся тем, что растворяемой солью является лактат натрия или ацетат натрия.

43. Сорбент согласно описанию в одном из заявлений 34-42, отличающийся тем, что рН указанных катионообменных частиц установлен в диапазоне от 3,5 до 5,0.

44. Сорбент согласно описанию в заявлении 43, отличающийся тем, что рН указанных катионообменных частиц установлен приблизительно до 4,5.

45. Сорбент согласно описанию в одном из заявлений 34-44, отличающийся тем, что размер указанных катионообменных частиц находится в диапазоне от 10 до 1000 микрон, предпочтительно от 25 до 150 микрон, более предпочтительно от 50 до 100 микрон.

46. Сорбент согласно описанию в одном из заявлений 34-45, отличающийся тем, что указанные катионообменные частицы включают аморфный, водонерастворимый фосфат металла в частично протонированной форме.

47. Сорбент согласно описанию в заявлении 46, отличающийся тем, что металл отбирается из группы, состоящей из титана, циркония, гафния и их комбинаций.

48. Сорбент согласно описанию в заявлении 47, отличающийся тем, что металлом является цирконий.

49. Сорбент согласно описанию в одном из заявлений 34-48, отличающийся тем, что рН указанных анионообменных частиц установлен в диапазоне от 7 до 14, предпочтительно от 12 до 13.

50. Сорбент согласно описанию в одном из заявлений 34-49, отличающийся тем, что указанные анионообменные частицы насыщены основой.

51. Сорбент согласно описанию в заявлении 50, отличающийся тем, что основа отбирается из группы, состоящей из гидроксида натрия, карбоната натрия, бикарбоната натрия, гидроксида калия, гидроксида магния; гидроксида кальция, карбоната аммония и гидроксида аммония.

52. Сорбент согласно описанию в заявлении 51, отличающийся тем, что основой является гидроксид натрия.

53. Сорбент согласно описанию в одном из заявлений 34-52, отличающийся тем, что указанные анионообменные частицы включают аморфный и частично гидратированный, водонерастворимый оксид металла в гидроксид-, карбонат-, ацетат-и/или лактат-противоионной форме, отличающийся тем, что металл может отбираться из группы, состоящей из титана, циркония, гафния и их комбинаций.

54. Сорбент согласно описанию в заявлении 53, отличающийся тем, что анионообменными частицами являются частицы оксида циркония.

55. Сорбент согласно описанию в заявлении 54, отличающийся тем, что анионообменными частицами являются частицы гидроксида циркония.

56. Сорбент согласно описанию в одном из заявлений 34-55, отличающийся тем, что размер указанных анионообменных частиц находится в диапазоне от 10 до 1000 микрон, предпочтительно от 25 до 150 микрон, более предпочтительно от 50 до 100 микрон.

57. Сорбент согласно описанию в одном из заявлений 34-56, отличающийся тем, что соотношение катионообменных частиц к анионообменным частицам находится в диапазоне от 1:1 к 5:1.

58. Сорбент согласно описанию в заявлении 57, отличающийся тем, что соотношение катионообменных частиц к анионообменным частицам находится в диапазоне от 2:1 к 3:1.

59. Сорбент согласно описанию в заявлении 58, отличающийся тем, что соотношение катионообменных частиц к анионообменным частицам составляет приблизительно 2,4:1.

60. Сорбент согласно описанию в одном из заявлений 34-59, отличающийся тем, что указанные частицы уремического энзима для обработки токсинов включают уреазу.

61. Сорбент согласно описанию в одном из заявлений 34-60, отличающийся тем, что средний размер указанных частиц уремического энзима для обработки токсинов находится в диапазоне от 10 до 1000 микрон.

62. Сорбент согласно описанию в одном из заявлений 34-60, дополнительно включающий частицы абсорбера органических соединений.

63. Сорбент согласно описанию в заявлении 62, отличающийся тем, что указанными частицами абсорбера органических соединений являются частицы активированного угля.

64. Сорбент согласно описанию в заявлении 63, отличающийся тем, что средний размер указанных частиц активированного угля находится в диапазоне от 10 до 1000 микрон.

65. Сорбент согласно описанию в одном из заявлений 34-64, дополнительно включающий карбонангидразу.

66. Процесс подготовки сорбента, включающий смешивание растворяемого источника ионов натрия с: (а) частицами уремического энзима для обработки токсинов, включающих уремический энзим для обработки токсинов, иммобилизованный на твердой подложке; или (b) катионообменными частицами, предназначенными для обмена ионов на, в преобладающем большинстве случаев, ионы водорода и обмена основных катионов на ионы натрия; или (с) анионообменными частицами; или (с!) частицами абсорбера органических соединений.

67. Сорбент, который гидролизует мочевину в аммоний и бикарбонат, а также в большинстве случаев связывает аммоний вместо протонов.

68. Сорбент, который в большинстве случаев связывает основные катионы вместо ионов натрия.

69. Сорбент, который (а) гидролизует мочевину в аммоний и бикарбонат; (b) в большинстве случаев связывает аммоний вместо протонов и в большинстве случаев связывает основные катионы вместо ионов натрия.

70. Сорбирующий картридж, внутри которого содержится сорбент согласно описанию в одном из заявлений 1-69.

71. Система для диализа для обработки и утилизации диализата, которая включает сорбирующий картридж согласно описанию в одном из заявлений 1-69, который вырабатывает определенное количество натрия с последующим обменом ионов в сорбенте; канал для перемещения используемого диализата из источника использованного диализата в сорбирующий картридж; канал для перемещения регенерированного диализата из сорбирующего картриджа в источник использованного диализата; и систему инфузата для дозирования раствора инфузата, включающую основные катионы для регенерации диализата, чтобы раствор смешивался с прогнозируемой выработкой ионов натрия из сорбирующего картриджа для образования предварительно определенной концентрации натрия в диализате.

72. Система для диализа согласно описанию в заявлении 71, отличающаяся тем, что основными катионами являются двухвалентные катионы и/или ионы калия.

73. Система для диализа согласно описанию в заявлении 72, отличающаяся тем, что двухвалентными катионами являются ионы кальция и/или магния.

74. Система для диализа согласно описанию в одном из заявлений 71-73 с возможностью поддержания постоянной концентрации ионовнатрия в диализате.

75. Система для диализа согласно описанию в заявлении 74 с возможностью получения концентрации ионов натрия от 132 мэкв/л до 145 мэкв/л.

76. Система для диализа согласно описанию в одном из заявлений 71-73 с возможностью уменьшения содержания ионовнатрия в регенерированном диализате.

77. Система для диализа согласно описанию в одном из заявлений 71-76, дополнительно включающая источник осмотического агента для добавления к регенерированному диализату.

78. Система для диализа согласно описанию в одном из заявлений 71-77, дополнительно включающая источник солей, за исключением кальциевых, магниевых и калиевых солей для добавления к регенерированному диализату.

79. Система для диализа согласно описанию в заявлении 78, отличающаяся тем, что солью, за исключением кальциевой, магниевой и калиевой соли, является хлорид натрия.

80. Система для диализа согласно описанию в одном из заявлений 71-79, отличающаяся тем, что рН регенерированного диализата поддерживается в пределах диапазона от 6 до 8.

81. Процесс для регенерации диализата в ходе диализа, включающий повторение шагов по:

(a) перемещению использованного диализата из источника использованного диализата в сорбент, который (а) гидролизует мочевину в аммоний и бикарбонат; (b) в преобладающем большинстве случаев связывает аммоний вместо протонов и в преобладающем большинстве случаев связывает основные катионы вместо ионов натрия для получения регенерированного диализата.

(b) введению основных катионов в регенерированный диализат для восстановления диализата; и

(c) перемещению восстановленного диализата из сорбента в источник использованного диализата;

при этом предварительно определенная концентрация ионов натрия генерируется после обмена ионов в сорбенте.

82. Процесс согласно описанию в заявлении 81, отличающийся тем, что сорбентом является сорбент, описанный в одном из заявлений 1-65 или 69.

83. Сорбент, который (а) гидролизует мочевину в аммоний и бикарбонат; (b) в большинстве случаев связывает аммоний вместо протонов и в большинстве случаев связывает основные катионы вместо ионов натрия для получения регенерированного диализата для использования в процессе его регенерации в ходе диализа.

84. Набор, включающий сорбент согласно описанию в одном из заявлений 1-33, 34 или 38, и инфузат, содержащий соли основных ионов.

85. Сорбент согласно описанию в одном из заявлений 4 или 37, отличающийся тем, что растворяемой солью является карбонат натрия.

86. Сорбент согласно описанию в одном из заявлений 1-9, отличающийся тем, что растворимая натриевая соль включает отдельный слой или отсек в сорбенте.

87. Сорбент согласно описанию в одном из заявлений 33 или 65, отличающийся тем, что карбонангидразаиммобилизована посредством химического или физического связывания с твердой подложкой или перекрестного связывания или инкапсуляции.

88. Система для диализа согласно описанию в заявлении 74 с возможностью получения концентрации ионов натрия от 120 мэкв/л до 150 мэкв/л.

89. Система для диализа согласно описанию в заявлении 71, отличающаяся тем, что концентрациякатионных эквивалентов в растворе инфузата приблизительно равна предварительно определенной концентрации ионов натрия в диализате таким образом, чтобы обмен ионов в сорбенте с последующим добавлением раствора инфузата обеспечивал целевую концентрацию натрия в диализате.

90. Процесс согласно описанию в заявлении 81, отличающийся тем, что основные катионы вводятся в качестве раствора инфузата, а концентрация катионных эквивалентов в растворе инфузата приблизительно равна предварительно определенной концентрации ионов натрия в диализате таким образом, чтобы обмен ионов в сорбенте с последующим добавлением раствора инфузата обеспечивал целевую концентрацию натрия в диализате.

91. Набор согласно описанию в п. 84, отличающийся тем, что инфузат представлен в виде раствора инфузата, в котором концентрация основных катионов приблизительно равна целевой концентрации ионов натрия или набор, включающий инструкции по приготовлению раствора инфузата, в котором концентрация основных катионов приблизительно равна целевой концентрации ионов натрия.

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к системам диализа. Представлен сорбент, включающий гомогенную смесь (a) частиц уремического энзима для обработки токсинов, включающих уремический энзим для обработки токсинов, иммобилизованный на твердой подложке; (b) катионообменных частиц, предназначенных для обмена ионов на, в преобладающем большинстве случаев, ионы водорода и обмена основных катионов, в преобладающем большинстве случаев, на ионы натрия; и (c) анионообменных частиц, дополнительно включающих растворяемый источник ионов натрия, отличающийся тем, что рН указанных катионообменных частиц установлен в диапазоне от 3,5 до 5,0. При этом катионообменные частицы включают аморфный, водонерастворимый фосфат металла в протонированной форме. Группа изобретений обеспечивает поддержание уровня натрия во время лечения диализом. 4 н. и 18 з.п. ф-лы, 3 табл., 16 ил.

1. Сорбент для удаления конечных продуктов обмена веществ из диализной жидкости, включающий гомогенную смесь:

(a) частиц уремического энзима для обработки токсинов, включающих уремический энзим для обработки токсинов, иммобилизованный на твердой подложке;

(b) катионообменных частиц, предназначенных для обмена ионов на, в преобладающем большинстве случаев, ионы водорода и обмена основных катионов, в преобладающем большинстве случаев, на ионы натрия; и

(c) анионообменных частиц, дополнительно включающих растворяемый источник ионов натрия, отличающийся тем, что рН указанных катионообменных частиц установлен в диапазоне от 3,5 до 5,0;

при этом катионообменные частицы включают аморфный, водонерастворимый фосфат металла в протонированной форме.

2. Сорбент по п. 1, отличающийся тем, что растворяемым источником ионов натрия является растворяемая соль.

3. Сорбент по п. 2, отличающийся тем, что растворяемой солью является основная соль.

4. Сорбент по п. 3, отличающийся тем, что растворяемая соль отбирается из одной или нескольких групп, состоящих из карбоната натрия, бикарбоната натрия и гидроксида натрия.

5. Сорбент по п. 4, отличающийся тем, что растворяемой солью является бикарбонат натрия.

6. Сорбент по п. 2, отличающийся тем, что растворяемой солью является нейтральная соль или соль слабой кислоты.

7. Сорбент по любому из пп. 1-6, включающий частицы растворяемого источника ионов натрия.

8. Сорбент по любому из пп. 1-7, отличающийся тем, что рН указанных катионообменных частиц установлен до 4, 5.

9. Сорбент по п. 8, отличающийся тем, что металл отбирается из группы, состоящей из титана, циркония, гафния и их комбинаций.

10. Сорбент по п. 9, отличающийся тем, что металлом является цирконий.

11. Сорбент по любому из пп. 1-10, отличающийся тем, что рН указанных анионообменных частиц установлен в диапазоне от 7 до 14.

12. Сорбент по п. 11, отличающийся тем, что рН указанных анионообменных частиц установлен в диапазоне от 12 до 13.

13. Сорбент по любому из пп. 1-12, отличающийся тем, что указанные анионообменные частицы включают аморфный и частично гидратированный, водонерастворимый оксид металла в гидроксид-, карбонат-, ацетат- и/или лактат-противоионной форме, при этом металл может отбираться из группы, состоящей из титана, циркония, гафния и их комбинаций.

14. Сорбент по п. 13, отличающийся тем, что анионообменными частицами являются частицы гидроксида циркония.

15. Сорбент по любому из пп. 1-14, отличающийся тем, что указанные частицы уремического энзима для обработки токсинов включают уреазу.

16. Сорбент по любому из пп. 1-15, дополнительно включающий частицы абсорбера органических соединений.

17. Сорбент по любому из пп. 1-16, дополнительно включающий карбонангидразу.

18. Сорбирующий картридж, внутри которого содержится сорбент по любому из пп. 1-17.

19. Система для диализа для обработки и утилизации диализата, которая включает сорбирующий картридж с сорбентом по любому из пп. 1-17 или сорбирующий картридж по п. 18, которая выполнена с возможностью выработки натрия с последующим обменом ионов в сорбенте; канал для перемещения отработанного диализата из источника отработанного диализата в сорбирующий картридж; канал для перемещения регенерированного диализата из сорбирующего картриджа в источник отработанного диализата; и систему инфузата для дозирования раствора инфузата, включающую основные катионы для регенерации диализата, чтобы раствор смешивался с высвобожденными ионами натрия из сорбирующего картриджа для образования натрия в диализате.

20. Система для диализа по п. 19, отличающаяся тем, что

(a) объем раствора инфузата к объему диализата характеризуется соотношением от 1:15 до 1:20; или

(b) объем раствора инфузата к объему диализата характеризуется соотношением 1:20 или 51:1000.

21. Система для диализа по п. 19, дополнительно включающая источник солей, за исключением кальциевых, магниевых и калиевых солей, для добавления к регенерированному диализату, как правило, хлорид натрия.

22. Набор для удаления конечных продуктов обмена веществ из диализной жидкости, включающий сорбент по любому из пп. 1-17 или сорбирующий картридж по п. 18 и инфузат, содержащий соли основных ионов.