СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3, 3'-[ОКСА(ТИА)АЛКАН-альфа, омега-ДИИЛ]-БИC-1, 5, 3-ДИТИАЗЕПИНАНОВ Российский патент 2014 года по МПК C07D417/12 

Предлагаемое изобретение относится к органической химии, конкретно к способу селективного получения 3,3'-[окса(тиа)алкан-α,ω-диил]-бис-1,5,3-дитиазепинанов общей формулы (1):

Азот и серусодержащие гетероциклы известны как антибактериальные, антигрибковые и антивирусные агенты (Stillings М.R., Welbourn А.P., Walter D.J. Substituted 1,3,4-thiadiazoles with anticonvulsant activity // Med. Chem., 1986, 29, 2280; Kidwai M., Negi N., Chaudhary S.R. Cyclothiomethylation of arge hydrazines with formaldehyde // Acta Pharm., 1995, 45, 511; Тюкавкина H.А., Зурабян С.Э., Белобородов В.Л. и др. Органическая химия. М.: Дрофа, 2008, 66), перспективны в качестве катализаторов, биологически активных комплексообразователей, селективных сорбентов и экстрагентов драгоценных металлов [Deutsche Gold- und Silber-Scheideanstalt vormals Roessler. F.P. 1,341,792/1963 (Chem. Abs., 1964, 60, 5528d)], специальных реагентов для подавления жизнедеятельности бактерий в различных технических средах (от легкой промышленности до нефти) (Джемилев У.М., Алеев Р.С., Дальнова Ю.С., Кулакова Р.В., Хафизова С.Р., Ковтуненко С.В., Калимуллин А.А., Андрианов В.М., Исмагилов Ф.Р., Гафиатуллин Р.Р. Средство для подавления роста сульфатвосстанавливающих бактерий. Патент РФ №2160233, 2000; Джемилев У.М., Алеев Р.С, Дальнова Ю.С., Кунакова Р.В., Хафизова С.Р. Средство для подавления роста сульфатвосстанавливающих бактерий. Патент РФ №2206726, 2003).

Известен способ (С.Р. Хафизова, В.Р. Ахметова, Л.Ф. Коржова, Т.В. Хакимова, Г.Р. Надыргулова, Р.В. Кунакова, Э.А. Круглов, У.М. Джемилев. Многокомпонентная конденсация алифатических аминов с формальдегидом и сероводородом // Изв. АН. Сер. хим., 2005, 2, 423) получения 5-[2-[1,3,5-дитиазинан-5-ил]этил]1,3,5-дитиазинана (2) трехкомпонентной конденсацией этилендиамина с формальдегидом и сероводородом, взятых в мольном соотношении 1:6:4 соответственно, при температуре 80°C с выходом 44%.

Известный способ не позволяет получить 3,3′-[окса(тиа)алкан-α,ω-диил]-бис-1,5,3-дитиазепинаны общей формулы (1).

Известен способ (В.Р.Ахметова, Е.Б.Рахимова, А.Б.Миннебаев, Р.В.Кунакова, Н.Ф.Галимзянова. Циклотиометилирование гетероцепных α,ω-диаминов формальдегидом и H₂S // ЖОрХ, 2012, 2) получения 5,5′-[окса(тиа)алкан-α,ω-диил]-бис-1,3,5-дитиазинанов (3) трехкомпонентной конденсацией окса(тиа)алкан-α,ω-диаминов (3-оксапентан-1,5-диамин, 3,6-диоксаоктан-1,8-диамин, 3,4-дитиагексан-1,6-диамин) с формальдегидом и сероводородом, взятых в мольном соотношении 1:6:4 соответственно, при температуре 60°C с выходами 62-68%.

Известный способ не технологичен, так как предполагает применение газообразного и чрезвычайно токсичного сероводорода, который при высокой концентрации не имеет запаха, но даже однократное его вдыхание может вызвать отек легких. Кроме того, известным способом не могут быть получены 3,3′-[окса(тиа)алкан-α,ω-диил]-бис-1,5,3-дитиазепинаны общей формулы (1).

Таким образом, в литературе отсутствуют сведения о получении 3,3′-[окса(тиа)алкан-α,ω-диил]-бис-1,5,3-дитиазепинанов общей формулы (1).

Предлагается новый способ получения 3,3′-[окса(тиа)алкан-α,ω-диил]-бис-1,5,3-дитиазепинанов общей формулы (1).

Сущность способа заключается во взаимодействии окса(тиа)алкан-α,ω-диамина (3-оксапентан-1,5-диамин, 3,6-диоксаоктан-1,8-диамин, 3,4-дитиагексан-1,6-диамин) с 1-окса-3,6-дитиациклогептаном в среде аргона в присутствии катализатора SmCl₃·6H₂O, взятых в мольном соотношении окса(тиа)алкан-α,ω-диамин:1-окса-3,6-дитиациклогептан:SmCl₃·6H₂O=10:20:(0.3-0.7), предпочтительно 10:20:0.5. Смесь перемешивают 2.5-3.5 ч при температуре 20°C и атмосферном давлении в системе растворителей этанол-хлороформ (1:1, объемное соотношение). Выход 3,3′-[окса(тиа)алкан-α,ω-диил]-бис-1,5,3-дитиазепинанов (1) составляет 67-85%. Реакция протекает по схеме:

3,3′-[Окса(тиа)алкан-α,ω-диил]-бис-1,5,3-дитиазепинаны (1) образуются только лишь с участием 1-окса-3,6-дитиациклогептана и окса(тиа)алкан-α,ω-диамина (3-оксапентан-1,5-диамин, 3,6-диоксаоктан-1,8-диамин, 3,4-дитиагексан-1,6-диамин), взятых в мольном соотношении 20:10 (стехиометрические количества). При другом соотношении исходных реагентов снижается выход целевого продукта (1). Без катализатора реакция идет с выходом, не превышающим 40%. Проведение указанной реакции в присутствии катализатора SmCl₃·6H₂O больше 7 мол.% не приводит к существенному увеличению выхода целевого продукта (1). Использование катализатора SmCl₃·6H₂O менее 3 мол.% снижает выход (1), что связано, возможно, со снижением каталитически активных центров в реакционной массе. Реакции проводили при температуре 20°C. При температуре выше 20°C (например, 60°C) увеличиваются энергозатраты, а при температуре ниже 20°C (например, 0°C) снижается скорость реакции.

Существенные отличия предлагаемого способа:

В известном способе реакция идет с участием в качестве исходного реагента газообразного сероводорода при температуре 60°C с образованием шестичленных N,S-содержащих гетероциклов, а именно 5,5′-[окса(тиа)алкан-α,ω-диил]-бис-1,3,5-дитиазинанов (3). Известный способ не позволяет получать индивидуальные 3,3′-[окса(тиа)алкан-α,ω-диил]-бис-1,5,3-дитиазепинаны (1).

В предлагаемом способе реакция идет с участием в качестве исходного реагента 1-окса-3,6-дитиациклогептана при температуре 20°C под действием катализатора SmCl₃·6H₂O. В отличие от известных предлагаемый способ позволяет получать индивидуальные 3,3′-[окса(тиа)алкан-α,ω-диил]-бис-1,5,3-дитиазепинаны (1), синтез которых в литературе не описан.

Способ поясняется примерами.

Пример 1. В сосуд Шленка, установленный на магнитной мешалке, в атмосфере аргона при температуре ~20°C помещают 104 мг (10 ммоль) 3-оксапентан-1,5-диамина в 5 мл этанола и 22 мг (0.5 ммоль) SmCl₃·6H₂O, затем добавляют 272 мг (20 ммоль) 1-окса-3,6-дитиациклогептана в 5 мл хлороформа. Реакционную смесь перемешивают при температуре ~20°C в течение 3 ч, добавляют 5 мл H₂O и экстрагируют хлороформом (15 мл). Хлороформную фракцию очищают колоночной хроматографией на SiO₂, выделяют 3,3′-(3-оксапентан-1,5-диил)-бис-1,5,3-дитиазепинан с выходом 74%.

Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в таблица 1.

Таблица 1

№№ п/п Исходный окса(тиа)алкан-α,ω-диамин Соотношение окса(тиа)алкан-α,ω-диамин:1-окса-3,6-дитиациклогептан:SmCl₃·6H₂O, ммоль Время реакции, час Выход (1), % 1 3-оксапентан-1,5-диамин 10:20:0.5 3 74 2 - «- 10:20:0.3 3 67 3 - «- 10:20:0.7 3 85 4 - «- 10:20:0.5 3.5 79 5 - «- 10:20:0.5 2.5 68 6 3,6-диоксаоктан-1,8-диамин 10:20:0.5 3 82 7 3,4-дитиагексан-1,6-диамин 10:20:0.5 3 77

Все опыты проводили при комнатной температуре (~20°C) в системе растворителей этанол-хлороформ (1:1, объемное соотношение).

Спектральные характеристики¹ (¹ Контроль реакции осуществляли методом ТСХ на пластинах Silufol W-254, проявляли парами I₂. Для колоночной хроматографии использовали силикагель КСК (100-200 мкм). Температура плавления определена на приборе РНМК 80/2617. Спектры ЯМР (¹H, ¹³С) сняты на спектрометре Bruker Avance 400 (100.62 МГц для ¹³С и 400.13 МГц для ¹Н) по стандартным методикам фирмы Bruker, внутренний стандарт Me₄Si, растворитель - CDCl₃. Масс-спектры высокого разрешения получены на приборе MALDI TOF/TOF AUTOFLEX III фирмы Bruker.) 3,3′-(3-оксапентан-1,5-диил)бис-1,5,3-дитиазепинана:

Белое кристаллическое вещество. Т.пл. 53-55°C. Спектр ЯМР ¹H (δ, м.д., J, CDCl₃): 2.94 м (4Н, Н-8, Н-8^/; 3.06 уш.с (8Н, Н-6, Н-6^/, Н-7, Н-7^/); 3.59 т (4Н, J=5.4 Гц, Н-9, Н-9^/); 4.22 уш.с (8Н, Н-2, Н-2^/, Н-4, Н-4^/). Спектр ЯМР ¹³С (δ, м.д.): 35.89 (С-6, С-6^/, C-7, C-7^/); 50.38 (С-8, С-8^/); 60.01 (C-2, C-2^/, C-4, C-4^/); 68.62 (C-9, C-9). MALDI TOF, m/z: 341.216 [М+Н]⁺. C₁₂H₂₅N₂OS₄.

Спектральные характеристики² (² Контроль реакции осуществляли методом ТСХ на пластинах Silufol W-254, проявляли парами I₂. Для колоночной хроматографии использовали силикагель КСК (100-200 мкм). Температура плавления определена на приборе РНМК 80/2617. Спектры ЯМР (¹H, ¹³С) сняты на спектрометре Bruker Avance 400 (100.62 МГц для ¹³С и 400.13 МГц для ¹H) по стандартным методикам фирмы Bruker, внутренний стандарт Me₄Si, растворитель - CDCl₃. Масс-спектры высокого разрешения получены на приборе MALDI TOF/TOF AUTOFLEX III фирмы Bruker.) 3,3′-(3,6-диоксаоктан-1,8-диил)бис-1,5,3-дитиазепинана:

Белое кристаллическое вещество. Т.пл. 74-75°C. Спектр ЯМР ¹H (δ, м.д., J, CDCl₃): 2.93 т (4Н, J=5.4 Гц, Н-8, Н-8^/); 3.06 уш.с (8Н, Н-6, Н-6^/, Н-7, Н-7^/); 3.62 м (8Н, Н-9, Н-9^/, Н-10, Н-10^/); 4.23 уш.с (8Н, Н-2, H-2^/, Н-4, Н-4^/). Спектр ЯМР ¹³C (δ, м.д.): 35.87 (C-6, C-6^/, C-7, C-7^/); 50.40 (C-8, C-8^/); 59.97 (C-2, C-2^/, C-4, C-4^/); 68.83 (С-9, С-9^/), 70.41 (С-10, С-10^/). MALDI TOF, m/z: 385.321 [М+Н]⁺. C₁₄H₂9N₂O₂S₄.

Спектральные характеристики³ (² Контроль реакции осуществляли методом ТСХ на пластинах Silufol W-254, проявляли парами I₂. Для колоночной хроматографии использовали силикагель КСК (100-200 мкм). Температура плавления определена на приборе РНМК 80/2617. Спектры ЯМР (¹H, ¹³С) сняты на спектрометре Bruker Avance 400 (100.62 МГц для ¹³С и 400.13 МГц для ¹H) по стандартным методикам фирмы Bruker, внутренний стандарт Me₄Si, растворитель - CDCl₃. Масс-спектры высокого разрешения получены на приборе MALDI TOF/TOF AUTOFLEX III фирмы Bruker.) 3,3′-(3,4-дитиагексан-1,6-диил)бис-1,5,3-дитиазепинана:

Спектр ЯМР ¹H (δ, м.д., CDCl₃): 2.84 м (4Н, Н-9, Н-9^/); 2.90 т (4Н, J=5.2 Гц, Н-8, Н-8^/); 3.06 уш.с (8Н, Н-6, Н-6^/, Н-7, Н-7^/); 4.18 уш.с (8Н, Н-2, Н-2^/, Н-4, Н-4^/). Спектр ЯМР ¹³C (δ, м.д.): 35.85 (C-6, C-6^/, C-7, C-7^/); 36.71 (C-9, C-9^/); 50.06 (C-8, С-8^/); 59.40 (C-2, C-2^/, C-4, C-4^/). MALDI TOF, m/z: 387.173 [М-H]⁺. C₁₂H₂₃N₂S₆.

Изобретение относится к органической химии, конкретно к способу получения получения 3,3′-[окса(тиа)алкан-α,ω-диил]-бис-1,5,3-дитиазепинанов общей формулы (1):

который заключается в том, что окса(тиа)алкан-α,ω-диамин (3-оксапентан-1,5-диамин, 3,6-диоксаоктан-1,8-диамин, 3,4-дитиагексан-1,6-диамин) подвергают взаимодействию с 1-окса-3,6-дитиациклогептаном в системе растворителей этанол-хлороформ в среде аргона в присутствии катализатора SmCl₃·6H₂O при мольном соотношении окса(тиа)алкан-α,ω-диамин : 1-окса-3,6-дитиациклогептан : SmCl₃·6H₂O = 10 : 20 : (0.3-0.7) при комнатной (~20°C) температуре в течение 2.5-3.5 ч. Технический результат: разработан способ получения новых соединений, которые могут найти применение в качестве селективных сорбентов и экстрагентов драгоценных металлов, средств защиты кожи, меха, тканей от биоповреждений, биологически активных веществ по отношению к различным микроорганизмам и сульфатредуцирующим бактериям. 1 табл., 1 пр.

Способ получения 3,3′-[окса(тиа)алкан-α,ω-диил]-бис-1,5,3-дитиазепинанов общей формулы (1):

отличающийся тем, что окса(тиа)алкан-α,ω-диамин (3-оксапентан-1,5-диамин, 3,6-диоксаоктан-1,8-диамин, 3,4-дитиагексан-1,6-диамин) подвергают взаимодействию с 1-окса-3,6-дитиациклогептаном в системе растворителей этанол-хлороформ в среде аргона в присутствии катализатора SmCl₃·6H₂O при мольном соотношении окса(тиа)алкан-α,ω-диамин : 1-окса-3,6-дитиациклогептан : SmCl₃·6H₂O = 10 : 20 : (0.3-0.7) при комнатной (~20°C) температуре в течение 2.5-3.5 ч.