СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3,3'-(3,6-ДИОКСАОКТАН-1,8-ДИИЛ)БИС-1,5,3-ДИТИАЗЕПИНАНА И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ СРЕДСТВА С ФУНГИЦИДНОЙ АКТИВНОСТЬЮ Российский патент 2015 года по МПК C07D417/12 A01N43/72 A01P3/00 

Предлагаемое изобретение относится к области синтеза соединений с биологической активностью, конкретно, к способу получения 3,3'-(3,6-диоксаоктан-1,8-диил)бис-1,5,3-дитиазепинана формулы (1) на основе каталитической реакции 3,6-диоксаоктан-1,8-диамина с N¹,N¹,N⁶,N⁶-тетраметил-2,5-дитиагексан-1,6-диамином. Соединение (1), обладающее фунгицидной активностью против Botrytis cinerea, может быть использовано для борьбы с микроскопическими грибами при защите растений:

Известен способ (С.Р. Хафизова, В.Р. Ахметова, Л.Ф. Коржова, Т.В. Хакимова, Г.Р. Надыргулова, Р.В. Кулакова, Э.А. Круглов, У.М. Джемилев. Многокомпонентная конденсация алифатических аминов с формальдегидом и сероводородом // Изв. АН. Сер. хим., 2005, 2, 423) получения 5-[2-[1,3,5-дитиазинан-5-ил]этил]1,3,5-дитиазинана (2) трехкомпонентной конденсацией этилендиамина с формальдегидом и сероводородом, взятых в мольном соотношении 1:6:4, соответственно, при температуре 80°C:

Известный способ не позволяет получить 3,3'-(3,6-диоксаоктан-1,8-диил)бис-1,5,3-дитиазепинан формулы (1).

Известен способ (В.Р. Ахметова, Е.Б. Рахимова, А.Б. Миннебаев, Р.В. Кулакова, Н.Ф. Галимзянова. Циклотиометилирование гетероцепных α,ω-диаминов формальдегидом и H₂S // ЖОрХ, 2012, 2) получения 5,5'-[окса(тиа)алкан-α,ω-диил]-бис-1,3,5-дитиазинанов (3) трехкомпонентной конденсацией окса(тиа)алкан-α,ω-диаминов (3-оксапентан-1,5-диамин, 3,6-диоксаоктан-1,8-диамин, 3,4-дитиагексан-1,6-диамин) с формальдегидом и сероводородом, взятых в мольном соотношении 1:6:4, соответственно, при температуре 60°C:

R=CH₂CH₂OCH₂CH₂,(CH₂CH₂O)₂CH₂CH₂,(CH₂CH₂S)_2.

Известный способ не технологичен, так как предполагает применение газообразного и чрезвычайно токсичного сероводорода, который при высокой концентрации не имеет запаха, но даже однократное его вдыхание может вызвать отек легких. Кроме того, известный способ не позволяет получить 3,3'-(3,6-диоксаоктан-1,8-диил)бис-1,5,3-дитиазепинан формулы (1).

Известен способ (Е.В. Rakhimova, E.A. Efremova, I.S. Bushmarinov, A.S. Goloveshkin, L.M. Khalilov, A.G. Ibragimov, U.M. Dzhemilev. A new method for the synthesis of α,ω-bis-1,5,3-dithiazepinanes using SmCl₃·6H₂O as the catalyst. // Tetrahedron Letters, 2012, 53, 32, 4225-4227) получения α,ω-бис-(1,5,3-дитиазепинан-3-ил)-алканов (4) реакциями переаминирования N-(трет-бутил)-пергидро-1,5,3-дитиазепинана и рециклизации 1-окса-3,6-дитиациклогептана с помощью α,ω-диаминов:

Известный способ не позволяет получить 3,3'-(3,6-диоксаоктан-1,8-диил)бис-1,5,3-дитиазепинан формулы (1).

Известны фунгицидные средства для борьбы с грибковыми заболеваниями растений на основе 1,3,4-тиадиазолидинового бицикла (5) и его аддукта с CH₃I (6), которые в концентрации 0.04-0.13% полностью подавляют развитие В. sorokiniana, F. oxysporum, A. fumigatus, A. niger, P. variotii [Akhmetova, V.R., Murzakova, N.N., Khabibullina, G.R., Galimzyanova, N.F. Synthesis of N- and N,N'-coordinated derivatives of 3,7-dithia-1,5-diazabicyclo [3.3.0]octanes and their fungicidal activity. Russian Journal of Applied Chemistry, 2011, 84, 2, 225-229]. Bipolaris sorokiniana и Fusarium oxysporum входят в комплекс возбудителей корневых гнилей зерновых культур, Aspergillus niger является распространенным контаминантом различных материалов и способен вызывать аллергические реакции и микозы у людей с ослабленной иммунной системой [Микроорганизмы - возбудители болезней растений. // Под ред. Билай В.И. - Киев: Наукова думка, 1988, 552 с.; Саттон Д., Фотергилл А., Ринальди М. Определитель патогенных и условно-патогенных грибов. - М.: Мир, 2001, 486 с]:

Известно фунгицидное средство для борьбы с грибковыми заболеваниями растений на основе производных тиазолил-5-карбонамида формулы (7) (Адольф Хубеле, Патент РФ 2070197), где R₃ - 2-фуранил, 2-тиенил, 3-фуранил, 3-тиенил; R₁, R₂ - циклопропил, C₁-C₄ - алкил, СН₂-О-R₄, R₄-C₁-C₄ - алкил:

Известен (H. Kanno. Pure&Appl. Chem. 1987. Vol.59. №8. P.1027-1032) фунгицид бупрофезин общей формулы (8), структура которого содержит 1,3,5-тиадиазинановый цикл, предназначенный для борьбы с грибковыми заболеваниями сельскохозяйственных культур. Производство известного фунгицида (8) осуществляется 2-стадийным синтезом и базируется на использовании труднодоступных исходных реагентов:

Известна фунгицидная активность для производных на основе 1,5-тиазепина (9) [Ambrogi V. et al. European Journal of Medicinal Chemistry, 1990, 25, 5, 403-411]:

Известно фунгицидное средство для борьбы с грибковыми заболеваниями сельскохозяйственных культур на основе 3,3'-би-1,5,3-дитиазепинана формулы (10) (Джемилев У.М., Мурзакова Н.Н., Хабибуллина Г.Р., Ахметова В.Р., Тюмкина Т.В., Галимзянова Н.Ф., Ибрагимов А.Г. Патент РФ 2448107):

Синтезы указанных соединений или многостадийны или базируются на использовании дорогостоящих исходных реагентов.

Известна фунгицидная активность для 5,5'-(3,6-диоксаоктан-1,8-диил)бис-1,3,5-дитиазинана (11) в отношении микроскопических грибов Bipolaris sorokiniana и Aspergillus niger [Akhmetova, V.R., Rakhimova, E.B., Minnebaev, A.B., Kunakova, R.V., Galimzyanova, N.F. Cyclothiomethylation of heterochain α,ω,-diamines with formaldehyde and H₂S. Russian Journal of Organic Chemistry, 2012, 48, 2, 202-208]. Соединение (11) получают трехкомпонентной конденсацией 3,6-диоксаоктан-1,8-диамина с формальдегидом и сероводородом, взятых в мольном соотношении 1:6:4, соответственно, при температуре 60°С. Способ получения 5,5'-(3,6-диоксаоктан-1,8-диил)бис-1,3,5-дитиазинана (11) не технологичен, так как предполагает применение газообразного и чрезвычайно токсичного сероводорода, который при высокой концентрации не имеет запаха, но даже однократное его вдыхание может вызвать мгновенную смерть:

Предлагается новый способ получения 3,3'-(3,6-диоксаоктан-1,8-диил)бис-1,5,3-дитиазепинана формулы (1) в качестве средства с фунгицидной активностью в одну препаративную стадию из доступных исходных реагентов.

Сущность способа заключается во взаимодействии 3,6-диоксаоктан-1,8-диамина с N¹,N¹,N⁶,N⁶-тетраметил-2,5-дитиагексан-1,6-диамином в присутствии катализатора SmCl₃·6Н₂О, взятых в мольном соотношении 3,6-диоксаоктан-1,8-диамин: N¹,N¹,N⁶,N⁶-тетраметил-2,5-дитиагексан-1,6-диамин: SmCl₃·6Н₂О=1:2:(0.03-0.07), предпочтительно 1:2:0.05, в течение 2.5-3.5 ч при комнатной температуре (~20°C) и атмосферном давлении в среде растворителей этанол-хлороформ (1:2, объемные). Выход 3,3'-(3,6-диоксаоктан-1,8-диил)бис-1,5,3-дитиазепинана (1) составляет 47-55%. Реакция протекает по схеме:

3,3'-(3,6-Диоксаоктан-1,8-диил)бис-1,5,3-дитиазепинан (1) образуется только лишь с участием N¹,N¹,N⁶,N⁶-тетраметил-2,5-дитиагексан-1,6-диамина [P.P. Хайруллина, Б.Ф. Акманов, Т.В. Тюмкина, Р.В. Кунакова, А.Г. Ибрагимов. N,N,N',N'-тетраметилметандиамин - эффективный реагент для аминометилирования тиолов. ЖОрХ, 2012, 48, 2, 189-193] и 3,6-диоксаоктан-1,8-диамина, взятых в мольном соотношении 2: 1 (стехиометрические количества). При другом соотношении исходных реагентов снижается выход целевого продукта (1). Без катализатора реакция идет с выходом, не превышающим 10%.

Проведение указанной реакции в присутствии катализатора SmCl₃·6Н₂О больше 7 мол. % не приводит к существенному увеличению выхода целевого продукта (1). Использование катализатора SmCl₃·6Н₂О менее 3 мол. % снижает выход (1), что связано, возможно, со снижением каталитически активных центров в реакционной массе. Реакции проводили при комнатной температуре ~20°C. При температуре выше 20°C (например, 60°C) увеличиваются энергозатраты, а при температуре ниже 20°C (например, при 0°C) снижается скорость реакции. Опыты проводили в среде растворителей этанол-хлороформ (1:2, объемные), т.к. в них хорошо растворяются исходные соединения.

Выявление фунгицидной активности осуществлено с использованием микроскопических грибов Bipolaris sorokinlana, Fusarium oxysporum, Botrytis cinerea и Rhizoctonia solani. Микроскопические грибы поддерживаются в коллекции микроорганизмов Института биологии УНЦ РАН. Для испытаний использовали растворы (1) в ДМФА. Оценка влияния растворителя ДМФА на тест-культуры грибов показала отсутствие негативного воздействия на развитие микроскопических грибов.

Общая методика оценки фунгицидной активности соединения (I):

Оценку фунгицидной активности проводили методом диффузии в агар (Практикум по микробиологии. // Под ред. Егорова Н.С. - М.: Изд-во МГУ, 1976, 307 с). Поверхность питательной среды (картофельно-глюкозный агар), разлитой по 15 мл в чашки Петри d 70 мм, засевали суспензией спор тест-культур грибов. Затем в среде сверлом диаметром 10 мм вырезали лунку, в которую помещали 100 мкл испытываемых растворов. Фунгицидную активность оценивали по диаметру зоны подавления роста микромицетов, а также наблюдая за развитием тест-культур с использованием светового микроскопа Leica DM 1000 при увеличении ×10. Повторность трехкратная. Контролем служило развитие грибов на питательной среде. Время инкубации 7 суток при 28°C.

Влияние раствора 3,3'-(3,6-диоксаоктан-1,8-диил)бис-1,5,3-дитиазепинана (1) в ДМФА на тест культуры видоспецифично. 3,3'-(3,6-Диоксаоктан-1,8-диил)бис-1,5,3-дитиазепинан (1) в изученных концентрациях полностью подавляет развитие Botrytis cinerea, обладает фунгистатическим действием в отношении Rhizoctonia solani, не оказывает негативного влияния на развитие Bipolaris sorokiniana и Fusarium oxysporum (таблица 1).

Таблица 1 Влияние 3,3'-(3,6-диоксаоктан-1,8-диил)бис-1,5,3-дитиазепинана (1) на развитие тест-культур грибов через 7 суток инкубирования Виды грибов Диаметр зоны подавления роста грибов, (мм) Контроль C₁ 0.04 ^а C₁ 0.09 ^а C₁ 0.13 ^a Botrytis cinerea Нет развития гриба Нет развития гриба Нет развития гриба Начало спорообразования Rhizoctonia solani Отдельные микроколонии вне зоны действия Отдельные микроколонии вне зоны действия Отдельные микроколонии вне зоны действия Нормальное развитие гриба Bipolaris sorokiniana Нет зоны действия Нет зоны действия Нет зоны действия Начало спорообразования Fusarium oxysporum Нет зоны действия Нет зоны действия Нет зоны действия Спорообразование ^а концентрация соединения (1) в ДМФА %

Таким образом 3,3'-(3,6-диоксаоктан-1,8-диил)бис-1,5,3-дитиазепинан (1) проявляет фунгицидный эффект по отношению к Botrytis cinerea и обладает фунгистатическим действием в отношении Rhizoctonia solani.

Существенные отличия предлагаемого способа:

В известном способе реакция идет с участием в качестве исходных реагентов газообразного сероводорода и водного раствора формальдегида при температуре 60°C с образованием шестичленных 5,5'-[окса(тиа)алкан-α,ω,-диил]-бис-1,3,5-дитиазинанов (3). Известным способом не может быть получен индивидуальный 3,3'-(3,6-диоксаоктан-1,8-диил)бис-1,5,3-дитиазепинан формулы (1). В предлагаемом способе реакция идет с участием в качестве исходного реагента N¹,N¹,N⁶,N⁶-тетраметил-2,5-дитиагексан-1,6-диамина при комнатной температуре -20°C под действием катализатора SmCl₃·6Н₂О Предлагаемый способ позволяет в одну препаративную стадию синтезировать индивидуальный 3,3'-(3,6-диоксаоктан-1,8-диил)бис-1,5,3-дитиазепинан (1) с фунгицидной активностью.

Способ поясняется примерами:

Пример 1. В сосуд Шленка, установленный на магнитной мешалке, в атмосфере аргона при температуре ~20°C помещают 0.15 г (1 ммоль) 3,6-диоксаоктан-1,8-диамина в 5 мл этанола и 0.018 г (0.05 ммоль) SmCl₃·6Н₂О, затем добавляют 0.42 г (2 ммоль) N¹,N¹,N⁶,N⁶-тетраметил-2,5-дитиагексан-1,6-диамина в 10 мл хлороформа. Реакционную смесь перемешивают при температуре ~20°C в течение 3 ч и выделяют колоночной хроматографией на SiO₂ 3,3'-(3,6-диоксаоктан-1,8-диил)бис-1,5,3-дитиазепинан с выходом 51%.

Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в таблице 2.

Таблица 2 №№ п/п Исходный алкандиамин Соотношение алкандиамин: N¹,N¹,N⁶,N⁶-тетраметил-2,5-дитиагексан-1,6-диамин: SmCl₃·6Н₂О, ммоль 1:2:0.05 Время реакции, час Выход (1), % 1 3,6-диоксаоктан-1,8-диамин 3 51       2 - «- 1:2:0.03 3 47 3 - «- 1:2:0.07 3 55 4 - «- 1:2:0.05 2.5 48 5 - «- 1:2:0.05 3.5 54

Все опыты проводили в среде этанол-хлороформ (1:2, объемные) при комнатной температуре (~20°C).

Спектральные характеристики 3,3'-(3,6-диоксаоктан-1,8-диил)бис-1,5,3-дитиазепинана*:

Белое кристаллическое вещество. Т.пл. 74-75°C. Спектр ЯМР ¹Н (δ, м.д., J, CDCl₃): 2.93 т (4Н, J=5.4 Гц, Н-8, H-8^/); 3.06 уш.с (8Н, Н-6, Н-6^/, Н-7, Н-7^/); 3.62 м (8Н, Н-9, H-9^/, Н-10, Н-10^/); 4.23 уш.с (8Н, Н-2, Н-2^/, Н-4, Н-4^/). Спектр ЯМР ¹³С (δ, м.д.): 35.87 (С-6, С-6^/, С-7, С-7^/); 50.40 (С-8, C-8^/); 59.97 (С-2, С-2^/, С-4, С-4^/); 68.83 (С-9, С-9^/), 70.41 (С-10, С-10^/). MALDI TOF, m/z: 385.321 [M+H]⁺. C₁₄H₂₉N₂O₂S₄:

*Контроль реакции осуществляли методом ТСХ на пластинах Silufol W-254, проявляли парами 12. Для колоночной хроматографии использовали силикагель КСК (100-200 мкм). Температура плавления определена на приборе РНМК 80/2617. Спектры ЯМР 1D (¹Н, ¹³С) и 2D (COSY, NOESY, HSQC, НМВС) сняты на спектрометре Bruker Avance 400 (100.62 МГц для ¹³С и 400.13 МГц для ¹Н) по стандартным методикам фирмы Bruker, внутренний стандарт Me₄Si, растворитель - CDCl₃. Масс- спектры высокого разрешения получены на приборе MALDI TOF/TOF AUTOFLEX III фирмы Bruker.

Преимущества предлагаемого изобретения:

Соединение (1) является эффективным средством борьбы против Botrytis cinerea, его синтез осуществляется в одну препаративную стадию, исходя из доступных реагентов, в отличие от многостадийных синтезов известных средств, применяемых для борьбы с грибковыми заболеваниями растений.

Изобретение относится к области синтеза соединений с биологической активностью, конкретно к способу получения соединения 3,3'-(3,6-диоксаоктан-1,8-диил)бис-1,5,3-дитиазепинана. Сущность способа заключается во взаимодействии 3,6-диоксаоктан-1,8-диамина с N¹,N¹,N⁶,N⁶-тетраметил-2,5-дитиагексан-1,6-диамином в среде этанол-хлороформ (1:2, объемные) в присутствии катализатора SmCl₃·6Н₂О при мольном соотношении 3,6-диоксаоктан-1,8-диамин: N¹,N¹,N⁶,N⁶-тетраметил-2,5-дитиагексан-1,6-диамин: SmCl₃·6H₂O=1:2:(0.03-0.07) при температуре (~20°C) и атмосферном давлении в течение 2.5-3.5 ч. Также изобретение относится к применению 3,3'-(3,6-диоксаоктан-1,8-диил)бис-1,5,3-дитиазепинана в качестве средства с фунгицидной активностью для борьбы с грибковыми заболеваниями сельскохозяйственных культур. Технический результат - усовершенствованный способ получения 3,3'-(3,6-диоксаоктан-1,8-диил)бис-1,5,3-дитиазепинана, обладающего фунгицидной активностью против Botrytis cinerea. 2 н. п. ф-лы, 2 табл., 1 пр.

1. Способ получения 3,3'-(3,6-диоксаоктан-1,8-диил)бис-1,5,3-дитиазепинана (1):

отличающийся тем, что 3,6-диоксаоктан-1,8-диамин подвергают взаимодействию с N¹,N¹,N⁶,N⁶-тетраметил-2,5-дитиагексан-1,6-диамином в среде этанол-хлороформ (1:2, объемные) в присутствии катализатора SmCl₃·6H₂O при мольном соотношении 3,6-диоксаоктан-1,8-диамин : N¹,N¹,N⁶,N⁶-тетраметил-2,5-дитиагексан-1,6-диамин : SmCl₃·6H₂O=1:2:(0.03-0.07) при комнатной температуре (~20°C) и атмосферном давлении в течение 2.5-3.5 ч.

2. Применение 3,3'-(3,6-диоксаоктан-1,8-диил)бис-1,5,3-дитиазепинана в качестве средства с фунгицидной активностью для борьбы с грибковыми заболеваниями сельскохозяйственных культур, вызываемыми грибом Botrytis cinerea.