СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМИ ФОРМАМИ ТУБЕРКУЛЕЗА ЛЕГКИХ Российский патент 2014 года по МПК A61K31/15 A61K31/4409 A61K31/498 A61P31/06 

Изобретение относится к медицине, а именно к фтизиатрии, и может быть использовано для лечения больных хроническими формами туберкулеза легких в период обострения.

По данным ВОЗ, наиболее серьезной проблемой общественного здравоохранения на сегодняшний день являются туберкулез. В странах Европейского региона ежегодно регистрируют около 500 тыс. новых случаев туберкулеза и более 70 тыс. связанных с ним смертей. Российская Федерация занимает 12-е место среди 22 стран мира с наибольшей распространенностью туберкулеза (Global tuberculosis control: surveillance, planning, financing. Geneva, WHO, 2006 (WHO/HTM/2006.326). В последние два десятилетия наблюдается резкое увеличение заболеваемости этой тяжелой хронической инфекцией и увеличение числа деструктивных форм туберкулеза легких, сопровождающихся массивным выделением микобактерий, устойчивых к основным противотуберкулезным препаратам (Мишин В.Ю. Туберкулез сегодня: проблемы и перспективы / В.Ю. Мишин // Научные труды Московского городского науч.-практ. центра борьбы с туберкулезом. - М., 2000. - С.38-40). В последние годы в России отмечается рост числа больных туберкулезом с первичной лекарственной устойчивостью микобактерий туберкулеза (Можокина Г.Н. Характеристика механизмов защиты у больных с лекарственно устойчивым туберкулезом легких / Г.Н. Можокина, А.А. Бабаянц, А.Б. Доржиев // Проблемы туберкулеза и болезней легких. - 2006. - №6. - С.33-35). Формирование лекарственной устойчивости микобактерий к противотуберкулезным препаратам приводит к недостаточной эффективности лечения и хронизации туберкулезного воспаления. Это обусловливает необходимость назначения не менее 5-6 препаратов (Мишин В.Ю. Течение и эффективность лечения инфильтративного туберкулеза легких / В.Ю. Мишин, Н.В. Назарова, А.С. Кононец и др. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. - 2006. - №10. - С.7-12), что способствует развитию побочных гепатотоксических реакций.

Недостаточная эффективность существующих методов лечения впервые выявленных больных туберкулезом легких также ведет к хронизации процесса и развитию распространенных деструктивных форм, как правило, с длительным выделением микобактерий туберкулеза, что определяет их повышенную эпидемическую опасность. Низкий уровень проникновения противотуберкулезных препаратов в очаги специфического воспаления связан у больных хроническими формами туберкулеза легких с обильным формированием в области воспаления пневмосклеротических и фиброзных изменений, что снижает эффективность лечения. Это делает необходимым поиск новых способов лечения больных хроническими формами туберкулеза легких, с помощью которых можно было бы повысить эффективность лечения.

Проведенными исследованиями научно-медицинской и патентной литературы выявлены различные способы лечения туберкулеза легких.

В статье Л.А. Шовкун с соавт. «Изменения иммунного статуса больных лекарственно устойчивыми формами туберкулеза легких при лечении потенцированными гомеопатическими препаратами» (Аллергология и иммунология, 2007, Т.8, №1, с.64-65) описан способ лечения хронических форм туберкулеза легких, предусматривающий назначение, на фоне стандартной терапии, с первого дня лечения многокомпонентного гомеопатического препарата.

Недостатком данного способа лечения является ограничение контингента пациентов, которые дают согласие на применение гомеопатических препаратов.

В статье Л.П. Яковлевой «Эффективность озонотерапии и искусственного пневмоперитонеума в лечении больных, выделяющих лекарственно-устойчивые штаммы туберкулезных возбудителей» (Туберкулез и болезни легких, 2010, №11, С.38-42) описан способ лечения хронических форм туберкулеза легких с применением, на фоне противотуберкулезной терапии, озонотерапии и коллапсотерапии.

В монографии Л.А. Шовкун с соавт. «Системная энзимотерапия во фтизиатрии» (Ростов-на-Дону, «Аркол», 2009, С.50-68) описан способ лечения хронических форм туберкулеза, предусматривающий назначение, на фоне стандартных режимов, препарата Вобэнзим по 1 таблетке 3 раза в день, на протяжении всего курса терапии.

В патенте РФ №2099056 (опубликован 20.12.1997 г.) описан способ лечения хронических форм туберкулеза, сущность которого заключается в использовании стандартной терапии в сочетании с бетамецилом - метилурацилом - формой. Бетамецил вводят перорально в таблетках или порошках 3 раза в день, либо ингаляционно или интратрахеально в виде 0,6-1,2%-ного водного раствора 1 раз в день. Разовая доза бетамецила составляет 0,03-0,06 г.

В патенте РФ №2071775 (опубликован 20.01.1997 г.) описан способ лечения хронических форм туберкулеза, предусматривающий введение противотуберкулезных химиопрепаратов гидразинового ряда и один из галогенидов кадмия, который в виде 1%-ного водного раствора в дозе 0,5 - 1 мл разводят в 10 мл изотонического раствора хлористого натрия и вводят внутривенно через день в течение 3-4 месяцев, а также введение препаратов гидразинового ряда ингаляционно в виде 5%-ного водного раствора тубазида-изониазида или 12%-ного водного раствора семикарбазида солянокислого.

Недостатками вышеперечисленных способов лечения хронических форм туберкулеза легких являются их недостаточная эффективность в отношении закрытия полостей распада, рассасывания инфильтрации и абациллирования.

Наиболее близким по своей сущности и взятым в качестве прототипа является способ лечения больных туберкулезом легких, предусмотренный приказом МЗ РФ №109 от 21.03.2003 г. «О совершенствовании противотуберкулезных мероприятий в Российской Федерации». Способ предусматривает проведение противотуберкулезной терапии согласно стандартным режимам.

Недостатком прототипа является его недостаточная эффективность в отношении закрытия полостей распада, рассасывания инфильтрации и абациллирования, также развитие побочных гепатотоксических реакций.

Задачей изобретения является повышение эффективности лечения больных хроническими формами туберкулеза легких.

Техническим результатом является повышение показателей эффективности лечения больных туберкулезом легких, а именно - закрытие полостей распада, рассасывание инфильтрации, абациллирование, а также снижение частоты побочных гепатотоксических реакций.

Технический результат достигается путем назначения больному противотуберкулезной терапии согласно стандартным режимам. Дополнительно в интенсивную фазу курса лечения включают препарат Тиотриазолин. Тиотриазолин вводят перорально по 100 мг 2 раза в день, ежедневно в течение 45 дней. Одновременно больному назначают ингаляции препарата Хиксозид, которые выполняют через день, в количестве 20 процедур. Для выполнения ингаляций 350 мг препарата Хиксозид разводят в 10 мл воды для инъекций.

Тиотриазолин (регистрационный номер - ЛСР-002165/10) - группировочное название: морфолиний-метил-триазолил-тиоацетат. Одна таблетка Тиотриазолина содержит Тиотриазолин - 0,1 г, прочие ингредиенты - крахмал картофельный, желатин белый, полиэтиленоксид 4000, кислота стеариновая. Тиотриазолин обладает гепатопротекторными, антиоксидантными и иммуномодулирующими свойствами. Тиотриазолин активирует антиоксидантные ферменты и устраняет из крови и тканей продукты свободнорадикального окисления, приводящие к цитолизу гепатоцитов. Тиотриазолин снижает активность В-лимфоцитов, уменьшает содержание Ig в крови и увеличивает количество Т-лимфоцитов, оказывая иммуномодулирующее действие.

Комбинированный препарат Хиксозид (регистрационный номер ЛСР-007824/10) представляет собой комбинацию антибактериального средства диоксидина 100 мг (гидроксиметилхиноксалиндиоксид) и противотуберкулезного препарата изониазида 250 мг в лекарственной форме - лиофилизат для приготовления раствора для внутриплеврального введения и ингаляций. Входящий в состав препарата диоксидин нарушает синтез ДНК микробной клетки, а также увеличивает биодоступность изониазида, что значительно усиливает его противотуберкулезную активность.

Включение в интенсивную фазу курса лечения препарата Тиотриазолин по 100 мг 2 раза в день, ежедневно в течение 45 дней и препарата Хиксозид - 1 раз в день в виде ингаляций, через день, в количестве 20 процедур, повышает эффективность лечения за счет создания высоких концентраций лекарственных веществ непосредственно в очаге поражения, а также способствует снижению частоты гепатотоксических реакций.

Практическая реализуемость заявленного способа иллюстрируется примерами из клинической практики:

Пример 1: больной Ф., 48 лет, история болезни №425/17, поступил на стационарное лечение в ГУЗ «Противотуберкулезный клинический диспансер» Ростовской области по поводу обострения хронического диссеминированного туберкулеза легких в фазе инфильтрации и распада, МБТ+. Состояние больного при поступлении - средней тяжести, выражены явления туберкулезной интоксикации, кожные покровы бледные, питание пониженное, температура повышена до 38,2°C. Аускультативно: в легких, на фоне жесткого дыхания, в верхних отделах с обеих сторон сухие и единичные влажные хрипы. Частота дыхания (ЧД) - 22-23 в 1 минуту, артериальное давление (АД) - 115/75 мм рт.ст., частота пульса (ЧП) - 76 в 1 минуту.

Данные обследования при поступлении:

Рентгенограмма и томограммы - верхние доли легких уменьшены в объеме, в верхних долях обоих легких, на фоне диффузного пневмосклероза, неоднородная инфильтрация легочной ткани, очаговой структуры, с полостями распада разного калибра, от 1,0 см до 2,5 см в диаметре, и мелкими деструкциями; в нижних долях обоих легких полиморфные очаги диссеминации без четких контуров; корни легких не структурные.

Анализ крови: гемоглобин - 119 г/л, эритроциты - 3,1×10¹²/л, лейкоциты - 11,0×10⁹/л, эозинофилы - 2%, палочкоядерные нейтрофилы - 9%, сегментоядерные нейтрофилы - 66%, лимфоциты - 19%, моноциты - 4%, СОЭ-28 мм/час.

Анализ мазка мокроты методом прямой бактериоскопии - кислотоустойчивые микобактерии (КУМ) найдены: 20-30 в поле зрения.

Посев мокроты дал рост 20 колоний микобактерии туберкулеза (МБТ).

Проба Манту с 2 туберкулиновыми единицами (ТЕ) - 20 мм.

Проба с препаратом Диаскинтест - 15 мм.

На основании данных обследования больному был поставлен диагноз: хронический диссеминированный туберкулез легких в фазе инфильтрации и распада, МБТ+, осложненный туберкулезной интоксикацией.

Больному было назначено лечение согласно заявляемому способу. Интенсивная фаза стандартной противотуберкулезной терапии включала канамицин 1 г, изониазид 0,6 г, рифампицин 0,6 г, пиразинамид 1,5 г, протионамид 0,75 г, поливитамины, витамин B6. Дополнительно в интенсивную фазу курса лечения включили препарат Тиотриазолин. Тиотриазолин вводили перорально по 100 мг 2 раза в день, ежедневно в течение 45 дней.

Одновременно больному назначили ингаляции препарата Хиксозид, которые выполняли через день, в количестве 20 процедур. Для выполнения ингаляций 350 мг препарата Хиксозид разводили в 10 мл воды для инъекций. Начиная с 46-го дня курса, лечение проводили согласно стандартным режимам.

Через 4 месяца больному было проведено контрольное обследование:

Рентгенограмма и томограммы - верхние доли обоих легких уменьшены в объеме, в них диффузный пневмосклероз, инфильтрация фрагментировалась на очаги различного калибра, контурности и плотности, сохраняется мелкая полость распада до 1,2 см в диаметре в S1 правого легкого, мелкие деструкции легочной ткани не определялись, количество очагов диссеминации в нижних долях уменьшилось, оставшиеся уплотнились; корни легких уплотнены.

Анализ крови: гемоглобин - 128 г/л, эритроциты - 3,8×10¹²/л, лейкоциты - 5,6×10⁹/л, эозинофилы - 1%, палочкоядерные нейтрофилы - 5%, сегментоядерные нейтрофилы - 69%, лимфоциты - 21%, моноциты - 4%,СОЭ - 10 мм/час.

Два анализа мазков мокроты методом бактериоскопии - КУМ не найдены.

Два посева мокроты - роста культуры МБТ нет.

Проба Манту с 2 ТЕ - 14 мм.

Проба с препаратом Диаскинтест - 8 мм.

В результате лечения согласно заявляемому способу была достигнута положительная динамика. Состояние больного улучшилось, инфильтративные изменения рассосались, деструкции и большинство полостей распада закрылись, уменьшилось количество и размеры очагов, достигнуто абациллирование, в легких катаральные явления не прослушивались. За время лечения гепатотоксических реакций не было. Через 4 месяца в удовлетворительном состоянии больной был выписан для продолжения лечения в амбулаторных условиях.

Пример 2: больная Ц., 35 лет, история болезни №174/83, поступила на стационарное лечение в ГУЗ «Противотуберкулезный клинический диспансер» Ростовской области по поводу фиброзно-кавернозного туберкулеза верхней доли правого легкого в фазе инфильтрации и обсеменения, МБТ+. Больная страдает туберкулезом в течение 5-ти лет, госпитализирована в связи с обострением туберкулезного процесса. Состояние больной при поступлении - средней тяжести, выражены явления туберкулезной интоксикации, кожные покровы бледные, питание пониженное, температура повышена до 37,8°С. Жалобы на сильный кашель с выделением умеренного количества мокроты, одышку, слабость, потливость, снижение аппетита. Аускультативно: в легких прослушивается жесткое дыхание, единичные сухие хрипы, в верхних отделах правого легкого - мелко- и среднепузырчатые влажные хрипы. Частота дыхания (ЧД) - 26-27 в 1 минуту, артериальное давление (АД) - 120/75 мм рт.ст., частота пульса (ЧП) - 80 в 1 минуту.

Данные обследования при поступлении:

Рентгенограмма и томограммы - верхняя доля правого легкого уменьшена в объеме; в ней, на фоне пневмофиброза, массивная неоднородная инфильтрация легочной ткани очаговой структуры, с полостью распада до 3,0×4,5 см, с толстыми, инфильтрированными стенками, вокруг полиморфные очаги, в S6 обоих легких - очаги диссеминации; корень правого легкого фиброзно изменен, не структурен, подтянут вверх.

Анализ крови: гемоглобин - 118 г/л, эритроциты - 3,3×10¹²/л, лейкоциты - 12,1×10⁹/л, эозинофилы - 0%, палочкоядерные нейтрофилы - 9%, сегментоядерные нейтрофилы - 67%, лимфоциты - 19%, моноциты - 5%, СОЭ - 36 мм/час.

Анализ мазка мокроты методом прямой бактериоскопии - КУМ найдены: 25-30 в поле зрения.

Посев мокроты дал рост 15 колоний МБТ, устойчивых к стрептомицину и этамбутолу.

Фибротрахеобронхоскопия - выявлен туберкулез правого верхнедолевого бронха.

Проба Машу с 2 ТЕ - 17 мм.

Проба с препаратом Диаскинтест - 14 мм.

На основании данных обследования больной был поставлен диагноз: фиброзно-кавернозный туберкулез верхней доли правого легкого в фазе инфильтрации и обсеменения, МБТ+, осложненный туберкулезом правого верхнедолевого бронха, туберкулезной интоксикацией.

Больной было назначено лечение согласно заявляемому способу. Интенсивная фаза стандартной противотуберкулезной терапии включала амикоцин 1 г, изониазид 0,6 г, рифампипин 0,6 г, пиразинамид 1,5 г, этионамид 0,75 г, поливитамины, витамин В6. Дополнительно в интенсивную фазу курса лечения включили препарат Тиотриазолин. Тиотриазолин вводили перорально по 100 мг 2 раза в день, ежедневно в течение 45 дней. Одновременно больному назначили ингаляции препарата Хиксозид, которые выполняли через день, в количестве 20 процедур. Для выполнения ингаляций 350 мг препарата Хиксозид разводили в 10 мл воды для инъекций. Начиная с 46-го дня курса, лечение проводили согласно стандартным режимам.

Через 4 месяца больной было проведено контрольное обследование:

Рентгенограмма и томограммы - верхняя доля правого легкого уменьшена в объеме; на фоне пневмофиброза, полость распада размером 2,5×1,5 см, с плотными, четкими стенками, вокруг очаги средней плотности с четкими контурами, в S6 обоих легких плотные мелкие очаги средней плотности с четкими контурами, правый корень фиброзирован, подтянут вверх.

Анализ крови: гемоглобин - 130 г/л, эритроциты - 3,9×10¹²/л, лейкоциты - 6,1×10⁹/л, эозинофилы - 1%, палочкоядерные нейтрофилы -6%, сегментоядерные нейтрофилы - 69%, лимфоциты - 20%, моноциты - 4%, СОЭ - 14 мм/час.

Три анализа мазков мокроты методом бактериоскопии - КУМ не найдены.

Три посева мокроты - роста культуры МБТ нет.

Фибротрахеобронхоскопия - клинически излеченный туберкулез правого верхнедолевого бронха.

Проба Манту с 2 TE - 12 мм.

Проба с препаратом Диаскинтест - 8 мм.

В результате лечения согласно заявляемому способу была достигнута положительная динамика. Состояние больной улучшилось, инфильтративные изменения рассосались, полость распада уменьшилась в размерах, уменьшилось количество и размеры очагов, достигнуто абациллирование, в легких катаральные явления не прослушивались, излечен туберкулез бронха. За время лечения гепатотоксических реакций не было. Через 4 месяца в удовлетворительном состоянии больная был выписана для продолжения лечения в амбулаторных условиях.

Под нашим наблюдением находились 24 больных хроническими формами туберкулеза легких, которые были разделены на две группы, различающиеся по способам проведения интенсивной фазы терапии. По полу, возрасту, распространенности туберкулезных изменений в легких, наличию распада и бактериовыделения сформированные группы были однородны. Больные основной группы, в количестве 14 человек, получали лечение согласно заявляемому способу. Больные группы сравнения, в количестве 10 человек, получали лечение согласно прототипу.

Результаты лечения оценивали через 4 месяца, по показателям закрытия полостей распада, рассасывания инфильтрации, абациллирования, наличию побочных гепатотоксических реакций. Сравнительный анализ результатов лечения этих двух групп больных представлен в таблицах 1-3.

Таблица 1 Показатели эффективности лечения у двух групп больных хроническими формами туберкулеза легких Показатели эффективности лечения Основная группа (n=14) Группа сравнения (n=10) Рассасывание инфильтрации (абс./%) 9 чел./64,3% 3 чел./30,0% Закрытие полостей распада (абс./%) 9 чел./64,3% 3 чел./30,0% Абациллирование (абс./%) 10 чел./71,4% 4 чел./40,0%

Как видно из данных, приведенных в таблице 1, у больных основной группы, которые принимали лечение согласно заявляемому способу, эффективность лечения выше, чем у больных группы сравнения, получивших лечение согласно стандартным режимам противотуберкулезной терапии, по показателям рассасывания инфильтрации - в 2,1 раза, закрытия полостей распада - в 2,1 раза, абациллированию - в 1,8 раза.

Динамика клинических проявлений гепатотоксических реакций и биохимических показателей крови представлена в таблицах 2 и 3.

Таблица 2 Динамика клинических проявлений гепатотоксических реакций у двух групп больных хроническими формами туберкулеза легких Клинические симптомы Основная группа (n=14) абс./% Группа сравнения (n=10) абс./% до лечения через 4 месяца до лечения через 4 месяца Тошнота, рвота, снижение аппетита 8 чел./57,1% 1 чел./7,1% 6 чел./60,0% 4 чел./40,0% Боли в области печени 8 чел./57,1% 1 чел./7,1% 6 чел./60,0% 5 чел./50,0%

Как видно из данных, представленных в таблице 2, до начала лечения у больных обеих групп имели место клинические проявления гепатотоксических реакций в виде тошноты, рвоты, болей в области печени, которые являлись следствием предшествующей длительной противотуберкулезной терапии, проводимой согласно стандартным режимам.

После лечения, проведенного согласно прототипу, клинические проявления побочных гепатотоксических реакций сохранялись у 40,0-50,0% пациентов группы сравнения. В то время как в основной группе, получившей лечение согласно заявляемому способу, клинические проявления гепатотоксических реакций сохранялись у 7,1% больных.

Таблица 3 Динамика биохимических показателей крови у двух групп больных хроническими формами туберкулеза легких Показатели Основная группа (n=14) Группа сравнения (n=10) до лечения через 4 месяца до лечения через 4 месяца Билирубин (мкмоль/л) 10,42±0,18 8,06±0,16* 10,39±0,14 22,81±0,18* АЛТ (ммоль/л×ч.) 0,69±0,03 0,21±0,04* 0,72±0,04 1,68±0,05* ACT (ммоль/л×ч.) 0,78±0,05 0,23±0,03* 0,81±0,06 1,72±0,04*

Наличие гепатотоксических реакций подтверждалось результатами биохимического исследования крови (таблица 3). До начала лечения у больных обеих групп было выявлено повышение уровней аланинаминотрасферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT).

У больных группы сравнения, получивших лечение согласно прототипу, через 4 месяца было выявлено повышение уровней билирубина, АЛТ и ACT, что свидетельствовало о нарастании выраженности гепатотоксических реакций на противотуберкулезные препараты.

Через 4 месяца лечения, проведенного согласно заявляемому способу, у больных основной группы уровень билирубина остался в пределах нормы, а уровни АЛТ и ACT понизились.

Таким образом, заявляемый способ лечения больных хроническими формами туберкулеза легких позволяет значительно повысить эффективность лечения по показателям рассасывания инфильтрации, закрытия полостей распада и абациллирования, а также снизить частоту побочных гепатотоксических реакций на противотуберкулезные препараты.

Изобретение относится к медицине, а именно к фтизиатрии, и касается лечения больных хроническими формами туберкулеза легких. Для этого в дополнении к общепринятой противотуберкулезной терапии в интенсивную фазу курса лечения включают препарат тиотриазолин перорально по 100 мг 2 раза в день, ежедневно в течение 45 дней. Кроме того, вводят препарат хиксозид ингаляционно в дозе 350 мг, разведенный в 10 мл воды для инъекций, через день в количестве 20 процедур. Такое сочетанное введение препаратов в заявленном режиме обеспечивает рассасывание инфильтратов, закрытие полостей распада и абацилирование при отсутствии гепатотоксических реакций за счет создания высоких концентраций лекарственных препаратов непосредственно в очаге поражения и повышения активности иммунной системы. 2 пр., 3 табл.

Способ лечения больных хроническими формами туберкулеза легких, предусматривающий проведение противотуберкулезной терапии согласно стандартным режимам, отличающийся тем, что в интенсивную фазу курса лечения включают препарат Тиотриазолин, перорально по 100 мг 2 раза в день, ежедневно в течение 45 дней, а также ингаляции препарата Хиксозид в дозе 350 мг, разведенного в 10 мл воды для инъекций; ингаляции выполняют через день в количестве 20 процедур.