СПОСОБ ПРОФИЛАКТИКИ ВНУТРИПЕЧЕНОЧНОЙ ПОРТАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ У БОЛЬНЫХ ПОСЛЕ РЕЗЕКЦИИ ПЕЧЕНИ Российский патент 2014 года по МПК A61B5/107 A61K31/4045 A61P1/16 

Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии и реаниматологии, и может быть использовано для профилактики внутрипеченочной портальной гипертензии в остаточной ткани печени у больных после резекции печени различного объема. Способ также может быть использован при изучении функции печени и портального кровотока у человека и животных.

Несмотря на использование современных хирургических и анестезиологических технологий, после операций резекции печени (РП) различного объема (гемигепатэктомия, расширенная гемигепатэктомия, трисегмент-эктомия, комбинированные РП и т.д.) летальность составляет от 2% до 16.2% [2; 4-6; 8; 14]. Основной причиной летальности у этих больных является печеночная недостаточность, возникающая в результате нарушения кровообращения в остаточной ткани печени и возникновения портальной гипертензии (ПГ). В зависимости от локализации препятствия току портальной крови ПГ подразделяется на внутрипеченочную и внепеченочную форму.

После РП у больных в результате нарушения кровообращения внутри остаточной паренхимы печени возникает в основном внутрипеченочная ПГ (ВПГ), что ведет к нарушению микроциркуляции в различных отделах ЖКТ, возникновению тканевой гипоксии, некрозу тканей, кровотечению и летальному исходу. Генез ВПГ полностью не ясен, однако исследователи отмечают тот факт, что в ее основе лежат нарушения микроциркуляции в органах брюшной полости. Сосудистые системы печени и ЖКТ часто объединяют под названием спланхнического кровообращения, подчеркивая тем самым их функциональную взаимозависимость [3; 10; 11; 22-24].

Алиханов Р.Б., Чжао А.В (2011) обращают также внимание на роль ПГ в послеоперационном периоде: «Важно отметить, что гиперперфузия печени ведет к развитию транзиторной портальной гипертензии и, как следствие, к нарушению микроциркуляции во всех отделах желудочно-кишечного тракта»…«Основываясь на том, что селезеночный кровоток имеет важное значение в регуляции портального кровотока, ряд хирургов предложили для профилактики синдрома малой доли печени выполнять спленэктомию, снижающую портальный кровоток, но при этом повышается риск инфекционных осложнений».

Известны проблемы осложнений резекции печени и пути их разрешения, но они весьма ограничены (Федоров В.Д. и др. 2007). Следует особо отметить тот факт, что в настоящее время эффективных лекарственных препаратов, влияющих на портальный кровоток, в т.ч. после резекции печени, нет. При этом, несмотря на то, что известна возможность использования серотонина при искусственно созданной ишемии печени в эксперименте (Патент №2134576 и Патент №2456678) [12; 13], однако она не касалась решения проблемы улучшения кровообращения в остаточной ткани печени, для профилактики и лечения внутрипеченочной портальной гипертензии у больных после РП различного объема. Поэтому разработка новых патогенетически обоснованных способов, улучшающих результаты лечения у этих больных, является актуальной и имеет большое научно-практическое значение.

Цель исследования: улучшить кровообращение в остаточной ткани печени сразу после операции и тем самым препятствовать возникновению ВПГ, что позволит улучшить результаты лечения у больных после РП различного объема и снизить летальность в этой группе больных.

Открытие нами синдрома серотониновой недостаточности, создание современной концепции стресса и адаптации, расшифровка генеза дисфункции гладкой мускулатуры и механизма эндогенной вазомоторики, описание серотонин-ферропротеиновых рецепторов, генеза возрастной и диабетической ангиопатии, уточнение классификации гипоксических состояний позволили нам расшифровать неизвестную ранее роль серотонина в жизнедеятельности человека и животных [15-20].

Эти новые данные позволили нам впервые расшифровать роль серотонина и его рецепторов в генезе нарушений кровообращения в остаточной ткани печени и в возникновении ВПГ у больных после РП различного объема и разработать новый патогенетически обоснованный способ, с использованием определенного критерия режима введения серотонина адипината для профилактики и лечения различных осложнений у таких больных.

До операции у больных, перенесших РП, как правило, селезенка не увеличена, т.е. у них нет ПГ, а без увеличенного размера селезенки диагноз ПГ сомнителен [11; 23]. Другими словами, размеры селезенки являются естественным «индикатором» состояния внутрипеченочного кровотока, что можно представить в виде следующей схемы: нарушение внутрипеченочного кровотока → повышение давления крови в воротной вене (портальная гипертензия) → увеличение размеров селезенки. Если мы будем использовать у больных после РП серотонин адипинат для улучшения кровотока в остаточной ткани печени, то, регистрируя площадь селезенки до и после внутривенного (в/в) введения серотонина, у нас отпадает необходимость в измерении давления в портальной вене, т.к. уменьшение размера площади селезенки в этом случае будет свидетельствовать об улучшении кровотока в остаточной ткани печени и отсутствии у этих больных ВПГ.

Предлагаемый нами способ осуществляется следующим образом:

больным после РП, в первые часы после операции (в реанимационном отделении) комплексным ультразвуковым методом определяются исходные размеры селезенки, в частности площадь селезенки. Затем, на фоне комплекса стандартной терапии, вводим в/в капельно или через инфузомат раствор (1%-1.0) серотонина адипината в дозе 10-5 мг/час (0,1-0,05 мг/кг/час). Периодически контролируются размеры селезенки. Завершают введение препарата при уменьшении площади селезенки не менее чем на 10% от исходного размера. При этом нередко уже через 1 час после начала введения серотонина адипината регистрируют уменьшение размеров селезенки. Повторные исследования производятся тем же врачом и на том же аппарате.

После повторного исследования, если размеры селезенки не уменьшились до указанного выше уровня, продолжают в/в введение раствора серотонина адипината (1%-1.0) в дозе 5 мг/час до и после перевода больного в профильное хирургическое отделение. Уменьшение площади селезенки свидетельствует о нормализации кровотока в остаточной ткани печени и устранении причины, ведущей к ВПГ, а соответственно, и к профилактике характерных для нее осложнений.

Результаты исследования (табл.1) свидетельствуют о том, что площадь селезенки заметно уменьшалась у 13 из 15 больных после РП уже через 1 час после в/в введения серотонина адипината.

Результаты измерения, площади селезенки (S-см²) у больных после РП до и после в/в введения раствора серотонина адипината (СА).

Таблица 1.

№ п/п № и/б Дата исследования Площадь селезенки до введения СА (S-см²) Площадь селезенки (S-см²) после в/в 5-10 мг СА в течение 1 часа 1. 15 17.01.11 29 25 2. 2688 28.09.11 34 26 3. 971 03.05.11 42 36 4. 2889 8.12.10 53 46 5. 4095 9.12.10 42 52 6. 3234 21.12.10 84 71 7. 2601 20.09.11 40 32 8. 1353 02.06.09 62 64 9. 1406 01.05.11 50 47 10. 274 24.02.11 32 26 11. 367 09.03.11 60 51 12. 468 17.03.11 39 38 13. 1451 8.06.08 80 50 14. 2985 08.08.11 53 48 15. 3408 28.12.11 50 34          

р<0,05

Следует отметить, что площадь селезенки мы определяли до и после введения серотонина, т.е. мы сравнивали размеры селезенки у конкретного больного, т.к. средние ее размеры у человека значительно различаются [9].

Клинический пример №1. Больной В. 51 г. И.б. 367, 09.03.11 г., выполнена расширенная правосторонняя гемигепатэктомия. Сразу при поступлении в реанимационное отделение, исходно, была измерена площадь селезенки, которая составила 60 см², через 1 час после в/в введения 10 мг раствора серотонина адипината площадь селезенки составила 51 см². Затем продолжали в течение 16 часов в/в введение раствора серотонина адипината в дозе 5 мг/час. Перед переводом в хирургическое отделение измеряли 3-й раз площадь селезенки, которая составила 48 см². Введение препарата прекратили. ВПГ не отмечалась. Больной переведен в профильное хирургическое отделение. В дальнейшем в удовлетворительном состоянии был выписан из клиники.

Клинический пример №2. Больная Ж. 69 г. И.б. 971, 03.05.11 г., выполнена правосторонняя гемигепатэктомия. Сразу при поступлении в реанимационное отделение, исходно была измерена площадь селезенки, которая составила 42 см², через 1 час после в/в введения 10 мг раствора серотонина адипината площадь селезенки составила 36 см². Затем продолжали в течение 16 часов в/в введение раствора серотонина адипината в дозе 5 мг/час. Перед переводом в хирургическое отделение измеряли 3-й раз площадь селезенки, которая составила 28 см². Введение препарата прекратили. ВПГ не выявлена. В дальнейшем больная в удовлетворительном состоянии была выписана из клиники.

Из 24 больных, которым применялся раствор серотонина адипината после операции РП, умерших нет.

Такие хорошие результаты объясняются следующим: во время операции, продолжительностью 4-6 часов, для профилактики кровопотери хирурги вызывали ишемию печени (по 20-30 минут каждая), окклюзируя (пережимая) печеночно-двенадцатиперстную связку, затем восстанавливали кровоток, затем вновь вызывали ишемию печени, и так несколько раз (прием Прингла).

В здоровом организме (в норме) происходят циклические сокращения-расслабления-сокращения гладкой мускулатуры (ГМ) микроциркуляторного русла, называемые: "эндогенная вазомоторика", "вазомоция", "перистальтика сосудов" и т.п., которые являются результатом взаимодействия серотонина с серотониновыми рецепторами (СР) миоцитов ГМ.

В ишемизированной ткани печени генерируются патологические метаболиты. Часть из них способна взаимодействовать с СР миоцитов ГМ, это так называемые лиганды СР. Лиганды СР состоят из смеси антагонистов и агонистов СР, нарушают ритмическую функцию ГМ микроциркуляторного русла всего организма, включая сфинктеры и миоциты ГМ остаточной ткани печени и селезенки. Эти нарушения носят мозаичный и фармакологически разнонаправленный характер, т.е. в отдельных участках ткани агонисты СР вызывают спазм отдельных миоцитов ГМ и отдельных сфинктеров. В других участках ткани антагонисты СР вызывают паралич другой группы миоцитов ГМ и других отдельных сфинктеров. Количества циркулирующего в крови физиологических концентраций серотонина (20-300 мкг/л) уже недостаточно, чтобы поддерживать нормальную циклическую функцию ГМ, т.е. в организме возникает относительная серотониновая недостаточность.

Устранить дисфункцию всей ГМ и сфинктеров сосудистого русла в остаточной ткани печени способен только серотонин, т.к. он является единственным специфическим эндогенным медиатором (лиганд №1) для СР. Только он способен восстановить нарушенную функцию миоцитов ГМ организма, независимо от того, были ли миоциты спазмированы или парализованы. Введенный в/в раствор серотонина адипината (лекарственная форма серотонина) устраняет относительную серотониновую недостаточность, возникшую в результате ишемии печени, и нормализует нарушенную функцию миоцитов ГМ, включая миоциты сфинктеров, как в остаточной ткани печени и селезенке, так и в других органах, содержащих миоциты ГМ.

Это объясняет тот факт, почему применение известных вазодилататоров и/или вазопрессоров [7], имеющих разнонаправленное фармакологическое действие, в этих случаях не эффективно и не способствует профилактике ВПГ. Это также объясняет то, почему до настоящего времени не было эффективных лекарственных препаратов, влияющих на портальный кровоток.

Таким образом, наш способ является оригинальным и имеет существенные отличия от аналогов в лучшую сторону.

Наш способ является патогенетически обоснованным и позволяет улучшать кровообращение в остаточной ткани печени, препятствует возникновению ВПГ, с одновременным улучшением перистальтики (моторно-эвакуаторной функции) кишечника, улучшает результаты лечения у больных с РП различного объема, начиная с первых часов после операции, снижает летальность в послеоперационном периоде.

При реализации нашего способа используется неинвазивная объективная методика, которая может использоваться многократно при динамическом контроле за лечением больных с РП различного объема, без ущерба здоровью пациентов и медицинского персонала.

Литература.

1.Алиханов Р.Б., Чжао А.В. Синдром малой доли печени после обширных резекций и родственных трасплантаций // Трансплантология. 2011. №4. С.26-29.

2. Вишневский В.А., Ефанов М.Г., Икрамов Р.З. и др. Отдаленные результаты резекции печени у больных с метастазами колоректального рака и первичным раком печени // Анналы хирургической гепатологии. 2010. №1. С.43-52.

3. Гальперин Э.И., Семендяева М.И., Неклюдова Е.А. Недостаточность печени. М., 1978.

4. Журавлев В.А. Актуальные, спорные и нерешенные вопросы хирургии печени. Киров, 2008.

5. Загайнов В.Е. Хирургия печени при колоректальных метастазах с применением сверхвысокочастотной термообляции. Автореф. дис.докт.мед.наук. 2012.

6. Заречнова Н.В., Бельский В.А., Горохов Г.Г. и др. Пути улучшения результатов лечения больных после обширных резекций печени // Анналы хирургической гепатологии. 2010. №4. С.42-45.

7. Катцунг Б.Г. Базисная и клиническая фармакология (перевод с английского). М.- СПб., 1998. Т.1, 2.

8.Котив Б.Н., Дзидзава И.И., Слободяник А.В. Комплексная оценка функциональных резервов печени при подготовке к обширным резекциям. XIX международный Конгресс хирургов-гепатологов России и стран СНГ. «Актуальные проблемы хирургической гепатологии» // Сб. мат. 19-21 сентября 2012, г.Иркутск, с.149-150.

9. Краткая медицинская энциклопедия. Ред. В.И. Покровский. М., 1994.

10. Ошацкий Я. Патофизиология хирургических заболеваний. Варшава, 1967.

11. Подымова С.Д. Болезни печени. M., 1998.

12. Патент на изобретение №2134576. Способ коррекции ишемического поражения печени в условиях ее обескровливания. Приоритет от 11.03.1998 г. Опубликовано: 20.08.1999. Авторы: Горпинич А.Б., Симоненков А.П., Копаев О.В. и др.

13. Патент на изобретение №2456678. Способ профилактики и лечения последствий ишемического воздействия на печень. Приоритет 05.04.2011. Опубликовано: 20.07.2012. Авторы: Перьков А.А., Лазаренко С.В.

14. Рузавин В.Л. Функционально-структурные изменения печени после резекции в раннем послеоперационном периоде. Автореф. дис.канд. мед.наук. 2009.

15. Симоненков А.П. Аргументы в пользу уточнения классификации гипоксических состояний // Бюл. экспер. биол. и мед. - 1999. - №2. - С.146-151.

16. Симоненков А.П., Федоров В.Д. Является ли хроническая серотониновая недостаточность основой диабетической и возрастной ангиопатии? // Бюл. экспер. биол. и мед. - 1997. - №1. - С.103-110.

17. Симоненков А.П., Федоров В.Д. Современная концепция стресса и адаптации с учетом новых данных о генезе тканевой гипоксии // Вестник РАМН. - 2008. - №5. - С.7-15.

18. Симоненков А.П., Федоров В.Д., Федоров А.В. и др. Механизм эндогенной вазомоторики и гладкомышечной недостаточности микроциркуляторного русла // Вестник РАМН. - 1994. - №6. - С.11-15.

19. Симоненков А.П., Федоров В.Д., Федоров А.В. и др. Способность гемоглобина и миоглобина вызывать спазм гладкой мускулатуры и ускорять разрушение тромбоцитов. Описание серотонин-ферропротеиновых рецепторов // Вестник РАМН. - 1995. - №12. - С.45-51.

20. Симоненков А.П., Федоров В.Д., Клюжев В.М. и др. Уточнение класссификации гипоксических состояний // Вестник РАМН. - 2004. - №1. - С.46-48.

21. Федоров В.Д, Вишневский В.А., Назаренко НА., Икрамов Р.З., Козырин И.А. Основные осложнения обширных резекций печени и пути их предупреждения // Бюллетень сибирской медицины, №3, 2007, с.16-21.

22. Фолков Б., Нил Э. Кровообращение. М., 1976.

23. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей. M., 1999.

24. Шмитд Р., Тевс Г. Физиология человека. М., 1996.

Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии и реаниматологии, и может быть использовано для профилактики внутрипеченочной портальной гипертензии (ВПГ) в остаточной ткани печени у больных после резекции печени (РП) различного объема. Для этого на фоне проводимой стандартной послеоперационной терапии в первые часы после операции с помощью УЗИ определяют площадь селезенки, принимая этот показатель за исходный размер. Вводят внутривенно капельно раствор серотонина адипината в дозе 5-10 мг в час, периодически контролируя размеры селезенки. Завершают введение препарата при уменьшении площади селезенки не менее чем на 10% от исходного размера. Способ обеспечивает улучшение кровообращения в остаточной ткани печени, препятствует возникновению ВПГ, снижая тем самым летальность у этой группы больных. 2 пр., 1 табл.

Способ профилактики внутрипеченочной портальной гипертензии у больных после резекции печени, заключающийся в том, что на фоне проводимой стандартной послеоперационной терапии в условиях реанимационного отделения в первые часы после операции с помощью УЗИ определяют площадь селезенки, принимая этот показатель за исходный размер, и вводят внутривенно капельно раствор серотонина адипината в дозе 5-10 мг в час, периодически контролируя размеры селезенки, и завершают введение препарата при уменьшении площади селезенки не менее чем на 10% от исходного размера.