ГЕЛЕОБРАЗНЫЕ ГЛАЗНЫЕ КАПЛИ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ, АЛЛЕРГИЧЕСКИХ, БАКТЕРИАЛЬНЫХ, ВИРУСНЫХ, ТРАВМАТИЧЕСКИХ И ДИСТРОФИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ГЛАЗ Российский патент 2015 года по МПК A61K38/21 A61P27/02 

Изобретение относится к фармакологии, конкретно к приготовлению интерферонсодержащих гелеобразных глазных композиций, предназначенных для лечения воспалительных, аллергических, бактериальных, вирусных, травматических и дистрофических заболеваний глаз.

Известно, что воспалительные, аллергические, бактериальные, вирусные и дистрофические заболевания глаз являются высоко распространенными поражениями глаз. Причем число больных неуклонно растет, как вообще растет обращаемость глазных больных в медицинские учреждения (Нероев В.В. Основные пути развития офтальмологической службы Российской Федерации // IX съезд офтальмологов России, - М. - 2010, с. 52-55), число больных с воспалительной патологией глаз достигает в стране до 18 млн больных в год (Майчук Ю.Ф. Современные возможности терапии конъюнктивитов. // Труды XYII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - М. - 2011. - Т. 2 - с. 215-225), заболевания протекают тяжело, часто с рецидивами, нередко приводят к снижению зрения и к слепоте.

Известно большое количество лекарственных средств, которые используются в лечении этих заболеваний (Егоров Е.А., Астахов Ю.С., Ставицкая Т.В. Офтальмофармакология. Руководство для врачей. М. - 2005. - с. 464). Вместе с тем лечение этих заболеваний глаз представляет большие трудности. Это связано с разными причинами: рост резистентности возбудителей инфекции к противоинфекционным препаратам, токсико-аллергическим побочным действием препаратов, содержащих устаревшие раздражающие консерванты, отсутствием антиоксидантных средств в комплексной терапии, необходимостью одновременного применения препаратов различного действия.

Вот почему запросы практической офтальмологии выдвигают острую необходимость создания комплексных препаратов, одновременно обеспечивающих противовоспалительные действия (антиоксидантные, репаративные, регенеративные), противоинфекционные (антибактериальные, противовирусные), не содержащие токсических консервантов, оказывающих пролонгированное действие лекарственных средств.

В офтальмологии инфекционная патология занимает одно из ведущих мест. Арсенал противомикробных средств достаточно обширен. Однако до настоящего времени существуют значительные трудности в фармакотерапии вирусных заболеваний глаз. Это обусловлено тем, что для лечения многих вирусных инфекций глаз, как и вирусных инфекций вообще, практически нет специфических препаратов.

В практике терапии таких заболеваний, как конъюнктивиты аденовирусный, эпидемический, геморрагический (энтеровирусный), герпетический, кератиты аденовирусные, герпетические (везикулезный, точечный, древовидный, картообразный), кератит герпетический стромальный с изъявлением и без изъявления, кератоконъюктивиты герпетической и аденовирусной этиологии, герпетический увеит, герпетический кератоувеит (с изъявлением и без него) показана достаточно высокая эффективность препаратов природного интерферона при местном применении.

В нашей стране для этих целей используется "Локферон", который содержит интерферон, синтезированный лейкоцитами донорской крови под воздействием вируса-индуктора (вирус парагриппа 1 Сейдай ГКВ N "2339, препарат сконцентрирован и очищен микро- и ультрафильтрацией.

(RU, патент 2108804, А61К 38/21, 1998 г.)

Однако как препараты, сырьем для которых служит кровь человека, интерфероны природного происхождения небезопасны с точки зрения отсутствия вирусов контаминантов (вирусы гепатитов, СПИДа, цитомегаловирусной, герпесвирусной инфекции и т.д.).

Это обусловливает все более широкое внедрение в практику здравоохранения препаратов интерферона генно-инженерного происхождения, как наиболее очищенных (степень очистки до 98%) и гарантированно безопасных с точки зрения вирусной контаминации.

Известна также фармацевтическая композиция антивирусного действия для приготовления глазных капель, содержащая человеческий интерферон, биологически совместимый полимер - полиглюкин 6%-ный раствор и буферную смесь при следующем содержании компонентов в 1 мл раствора:

Интерферон, ME - (1-6,6)·10

Биологически совместимый полимер (полиглюкин) - 5-30

Буферная смесь - до рН раствора 7,0-7,6

(RU, патент 2095081, кл. А61К 38/21, 1997 г.)

Известен препарат "Берофор" фирмы BOEHRTNGER INGELHEIM" (Австрия), предназначенный для глазных капель. Препарат приготовлен по рекомбинантной ДНК-технологии с использованием бактериальных штаммов Е. соli.

(Ф.И. Ершов. Система интерферона в норме и при патологии. М.: Медицина, 1996 г., стр. 216.)

Известен препарат «Реаферон», представляющий собой рекомбинантный альфа-интерферон, продуцируемый бактериальным штаммом псевдомонады, в генетический аппарат которой встроен ген человеческого лейкоцитарного альфа-интерферона. Препарат обладает противовирусной иммуномодулирующей и противоопухолевой активностью. Используют «Реаферон» в изотоническом растворе натрия хлорида при вирусном конъюнктивите, кератоконъюктивите, кератите в виде глазных капель по 2 капли 6-8 раз в день, затем 3-4 раза в течение 2-х недель. 1 ампулу разводят в 10 мл физиологического раствора. Разведенный препарат годен для употребления только сутки.

(Μ.Д. Машковский. Лекарственные средства. М.: Медицина, 1993 г., ч.2, стр. 390-391.)

Известно противовирусное средство - глазные капли «Офтальмоферон», содержащие рекомбинантный интерферон, стабилизатор биологических, физико-химических свойств, выбранный из группы поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, производное метилцеллюлозы (Na КМЦ), стабилизатор устойчивости к микробной контаминации, выбранный из группы: нипагин, четвертичные аммонийные соединения, хлоргексидин, антиоксидант: трилон Б и/или бутилокситолуол, димедрол и буферную смесь, в качестве которой они содержат ацетатно-боратный или фосфатный буфер.

(RU, 2140286, А61К 38/21, 1999 г.)

Наиболее близким аналогом данного изобретения по предлагаемой сущности и достигаемому результату являются глазные капли, содержащие рекомбинантный интерферон, выбранный из группы: альфа-, бета-, гамма-интерферон, водорастворимые полимеры, консерванты, антиоксиданты, антигистаминные препараты, кроме того, содержащие натрия хлорид и/или натрия ацетат и буферную смесь в определенном соотношении компонентов.

(RU, 2473363 C1, А61К 38/21, 2013 г.)

Однако накопленный в последние годы опыт клинического применения глазных капель с интерферонами свидетельствует о возможности повышения их эффективности применением комплексных лекарственных форм (с учетом патогенетических особенностей конкретных заболеваний) для обеспечения противоинфекционного и противовоспалительного действия, при этом не проявляя ни цитостатический, ни другие побочные эффекты. Это обусловливает целесообразность разработки различных лекарственных форм глазных капель.

Задачей изобретения является разработка гелеобразных глазных капель, одновременно обеспечивающих противовоспалительные (антиоксидантные, репаративные, регенеративные), противоинфекционные (антибактериальные, противовирусные) и иммуномодулирующие действия, не содержащие токсических консервантов и оказывающие увлажняющий и смазывающий эффект без проявления побочных действий и раздражающего действия на роговицу глаза и хорошо переносимых больными.

Техническим результатом изобретения является повышение продолжительности терапевтического эффекта от использования заявленных гелеобразных глазных капель при лечении воспалительных, аллергических, бактериальных, вирусных, травматических и дистрофических заболеваний глаз за счет их пролонгированного действия путем увеличения времени контакта препарата с роговицей глаза, обеспечивающего сокращение курса терапии, снижение раздражающего действия на роговицу глаза, снижение осложнений и повышение переносимости больными по сравнению с прототипом.

Для достижения указанного технического результата гелеобразные глазные капли для лечения воспалительных, аллергических, бактериальных, вирусных, травматических и дистрофических заболеваний глаз, содержащие рекомбинантный интерферон, выбранный из группы: альфа-, бета-, гамма-рекомбинантный интерферон, антиоксидант, консервант, антигистаминный препарат, гелеобразующий препарат и воду, согласно изобретению в качестве антиоксиданта содержат карнозин синтетический, или мексидол, или таурин, в качестве антигистаминного препарата содержат димедрол, в качестве консерванта содержат выбранные из группы: борная кислота, полигексанид, хлоргексидин, цетилпиридиния хлорид, в качестве гелеобразующего препарата содержат выбранные из группы: гиалуроновая ксилота, карбомер, повидон, при следующем соотношении компонентов, масс. %:

Проведенный заявителями анализ уровня техники, включающий поиск по патентным и научно-техническим источникам информации, и выявление источников, содержащих сведения об аналогах заявленных гелеобразных глазных капель, позволили установить, что заявители не обнаружили аналог, характеризующийся признаками, тождественными (идентичными) всем существенным признакам заявленных гелеобразных глазных капель.

Определение из перечня выявленных аналогов прототипа позволило выявить совокупность существенных по отношению к усматриваемому техническому результату отличительных признаков в заявленной фармацевтической композиции, изложенных в формуле изобретения.

Следовательно, заявленные гелеобразные глазные капли соответствуют критерию "новизна".

Для проверки соответствия заявленных гелеобразных глазных капель заявители провели дополнительный поиск известных решений, чтобы выявить признаки, совпадающие с отличительными от прототипа признаками заявленного изобретения.

Результаты поиска показали, что заявленное изобретение не вытекает для специалиста явным образом из известного уровня техники, определенного заявителями, не выявлено влияние предусматриваемых существенными признаками заявленных гелеобразных глазных капель преобразований на достижение технического результата.

Следовательно, заявленное изобретение соответствует критерию "изобретательский уровень".

Критерий изобретения "промышленная применимость" подтверждается тем, что заявленные гелеобразные глазные капли, одновременно обеспечивающие противовоспалительные действия (антиоксидантные, репаративные, регенеративные), иммуномодулирующие, противоинфекционные (антибактериальные, противовирусные), не содержащие токсических консервантов, оказывающие пролонгированное действие лекарственных средств без проявления побочных эффектов, могут быть успешно использованы в офтальмологии.

Настоящее изобретение поясняется конкретными примерами исполнения, которые, однако, не являются единственно возможными, но наглядно демонстрируют возможность достижения требуемого технического результата.

Пример 1. Приготовление заявленных гелеобразных глазных капель осуществляют стандартным способом приготовления глазных капель, путем смешивания всех входящих в их состав компонентов до получения гелеобразной однородной массы. Полученные глазные капли соответствуют требованиям к фармацевтическому средству.

Указанные компоненты заявленных гелеобразных глазных капель берут в следующем соотношении, масс. %:

Пример 2. Осуществляют аналогично примеру 1 за исключением состава компонентов, которые берут в следующем соотношении, масс. %:

Пример 3. Осуществляют аналогично примеру 1 за исключением состава компонентов, которые берут в следующем соотношении, масс. %:

У полученных составов контролировали ряд характеристик, отражающих доброкачественность и эффективность. Это значения рН, прозрачность, оптическое преломление, увлажняющее действие, поверхностное натяжение, динамическая вязкость, отсутствие раздражающего действия на роговицу глаза, а также длительность удерживания на роговице.

Значения рН разработанных составов глазных капель подвергались незначительному изменению и лежали в пределах 6,8-7,6.

Измерение известными методами поверхностного натяжения составов глазных капель показало, что все составы обладают поверхностной активностью и, следовательно, хорошо растекаются по роговице.

Коэффициент преломления разработанных составов глазных капель невелик, не вызывает затуманивания взора и близок к слезной жидкости (1,334).

Время удерживания заявленных глазных капель на роговице определялось на группе кроликов. Результаты исследования показали в 2-3 раза большую пролонгирующую способность заявленных составов глазных капель за счет повышенного проникновения в ткани глаза, повышенного их обволакивающего действия, повышенной вязкости и повышенной избирательностью относительно поверхности глаза по сравнению с прототипом.

Раздражающее и токсическое действие составов заявленных гелеобразных глазных капель исследовали на кроликах при введении их в конъюктивальный мешок 5-8 раз в день по 1 -2 капли в течение 2-х недель. В результате исследование не было обнаружено гиперемии, отеков или других изменений конъюктивы. Не было зарегистрировано также случаев смерти животных или острого отравления.

На модели легкого неинфекционного воспаления конъюктивы глаза сокращалось время лечения поражений конъюктивы глаза при применении заявленных глазных капель.

Эффективность заявленных гелеобразных глазных капель, изготовленных по представленным примерам, была исследована на больных.

Пример 4. Больная С, 45 лет. Диагноз: герпетический кератит с изъязвлением левого глаза, дефект роговицы глаза, третий рецидив. Глаз раздражен, светобоязнь, слезотечение. Конъюнктива гиперемирована, отечна, перекорнеальная реакция слабо выражена. В парацентральной области снаружи роговицы стромальная инфильтрация, поверхностные изъязвления неправильной формы размером 3×5 мм.

Проводилась общепринятая терапия с использованием офтальмоферона (по прототипу).

Назначено лечение заявленными гелеобразными глазными каплями, изготовленными по примеру 1, по 2 капли 6 раз в день. Продолжительность лечения - 3 недели. По мере улучшения состояния глаза число инсталляций сократили до 4-х, а потом до 3-х раз в день. Состояние через 3 недели: язвенная поверхность зарубцевалась, не окрашивается флюресцеином, отек и инфильтрация стромы уменьшились, глаз спокойный. Острота зрения повысилась с 0,3 до 0,7. Остается облачковидное помутнение роговицы.

Реабилитационная терапия: искусственная слеза.

Пример 5. Больная Р. 35 лет. Диагноз: рецидивирующая эрозия роговицы с вторичной стафилококковой и аллергической реакцией (лекарственной). Правый глаз раздражен, отделяемое умеренное, слизистогнойное. Слизистая гиперемирована, разрыхлена, отечна. Эрозированная поверхность роговицы. Окрашивается флюоресцеином. Назначено лечение заявленными гелеобразными глазными каплями, изготовленными по примерам 2 и 3, по 2-4 капли 6 раз в день первые 3 дня, затем 4 раза в день в течение 2-х недель. Состояние начало улучшаться уже в первые 2 дня, значительно улучшилось к концу первой недели. Зоны эрозии перестали наращиваться. В последующие 6 месяцев эрозия не повторялась.

Экспериментальные исследования показали, что выбор компонентов глазных капель и их количественных значений дали возможность получить новый технический результат: повышение продолжительности терапевтического эффекта от использования заявленных гелеобразных глазных капель при лечении воспалительных, аллергических, бактериальных, вирусных, травматических и дистрофических заболеваний глаз за счет их пролонгированного действия путем увеличения времени контакта препарата с роговицей глаза, обеспечивающего снижение раздражающего действия на роговицу глаза, снижение осложнений и повышение переносимости больными по сравнению с прототипом. Отмечено сокращение курса терапии при лечении трофических кератитов на 24% по сравнению с прототипом, при использовании в комплексной терапии герпетических кератитов и бактериальных язв на 20%, при сухом кератоконъюнктивите на 32%.

Таким образом, заявленные гелеобразные глазные капли одновременно обеспечивают противовоспалительные действия (антиоксидантные, репаративные, регенеративные), противоинфекционные (антибактериальные, противовирусные), не содержат токсических консервантов и по сравнению с прототипом обладают повышенной продолжительностью терапевтического эффекта в лечении воспалительных, аллергических, бактериальных, вирусных, травматических и дистрофических заболеваний глаз.

Изобретение относится к фармакологии, а именно представляет собой гелеобразные глазные капли для лечения воспалительных, аллергических, бактериальных, вирусных, травматических и дистрофических заболеваний глаз. Глазные капли содержат рекомбинантный интерферон, выбранный из группы: альфа-, бета-, гамма-рекомбинантный интерферон, антиоксидант, консервант, антигистаминный препарат, гелеобразующий препарат и воду. Изобретение обеспечивает создание гелеобразных глазных капель, одновременно обеспечивающих противовоспалительные, противоинфекционные и иммуномодулирующие действия, не содержащие токсических консервантов и оказывающие увлажняющий и смазывающий эффект без проявления побочных действий и раздражающего действия на роговицу глаза и хорошо переносимых больными. 5 пр.

Гелеобразные глазные капли для лечения воспалительных, аллергических, бактериальных, вирусных, травматических и дистрофических заболеваний глаз, содержащие рекомбинантный интерферон, выбранный из группы: альфа-, бета-, гамма- рекомбинантный интерферон, антиоксидант, консервант, антигистаминный препарат, гелеобразующий препарат и воду, отличающиеся тем, что в качестве антиоксиданта содержат карнозин синтетический, или мексидол, или таурин, в качестве антигистаминного препарата содержат димедрол, в качестве консерванта содержат выбранные из группы: борная кислота, полигексанид, хлоргексидин, цетилпиридиния хлорид, в качестве гелеобразующего препарата содержат выбранные из группы: гиалуроновая киcлота, карбомер, повидон, при следующем соотношении компонентов, масс. %:
рекомбинантный интерферон, ME 500-10000000 антиоксидант 0,001-5,0 димедрол 0,001-5,0 консервант 0,001-5,0 гелеобразующий препарат 0,001-5,0 вода остальное