СПОСОБ ПРОФИЛАКТИКИ СИНДРОМА ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОЙ ТОШНОТЫ И РВОТЫ В ОНКОГИНЕКОЛОГИИ Российский патент 2014 года по МПК A61K31/05 A61K31/403 A61K31/4468 A61K31/5517 A61P1/08 A61P43/00 

Изобретение относится к медицине, а именно к использованию анестезирующих средств для профилактики послеоперационной тошноты и рвоты (ПОТР) в онкогинекологической практике.

На настоящий момент не существует идеального антиэметика, профилактическое применение которого решало бы проблему ПОТР, также как не существует идеального метода анестезии и послеоперационной аналгезии для пациентов высокого риска ПОТР. По этой причине все более популярным становится использование комбинаций препаратов и мультимодальный подход к профилактике ПОТР.

Известно, что частота ПОТР во многом зависит от характера и локализации оперативного вмешательства. Особое значение проблема ПОТР приобретает в онкогинекологической практике, где вероятность развития этих нежелательных явлений очень высока и составляет, по данным ряда современных исследователей, от 27% до 70% (Fleming N.D. et al., 2011; Huh B.K. et al., 2010). Столь высокие цифры обусловлены частым сочетанием достоверных факторов риска ПОТР среди данного контингента больных. К ним относятся: женский пол, некурящий статус, морская болезнь в анамнезе, периоперационное использование опиоидных анальгетиков. К факторам риска развития ПОТР, связанным с наличием онкологического заболевания женской половой сферы, также относятся:

- обширный объем радикальных оперативных вмешательств, включающий расширенную лимфодиссекцию, резекцию большого сальника, иногда прилежащих отделов кишечника, мочевого пузыря;

- часто предшествующая операции химиолучевая терапия, способствующая формированию спаечного процесса, гастроинтестинальных мукозитов;

- высокая рефлексогенность зоны вмешательства связанная с интенсивной висцеральной вегетативной иннервацией;

- психоэмоциональное напряжение, ввиду осведомленности пациенток об имеющимся онкозаболевании и предстоящей операции.

Вышеназванные факторы указывают на необходимость поиска новых способов профилактики ПОТР среди данного контингента больных.

В научных публикациях последних лет прослеживается два основных направления профилактики и снижения частоты развития ПОТР: исключение анестетиков и анальгетиков, обладающих эметогенным эффектом, и использование в рамках анестезиологического пособия антиэметиков и их комбинаций.

Известно, что использование пропофола и(или) мидазолама вместо летучих анестетиков в качестве гипнотических компонентов анестезии способствует снижению частоты ПОТР.

- (Gauger P.O., Shanks A., Morris M., et al. Propofol decreases early postoperative nausea and vomiting in patients undergoing thyroid and parathyroid operations. World J Surg. 2008; 32 (7): 1525-34.)

В данном исследовании пациенты были разделены на 2 группы. В исследуемой группе одним их компонентов анестезии являлся пропофол, в контрольной группе он был исключен из пособия. Авторам удалось показать снижение частоты ранней ПОТР, однако в более поздние часы пациенты страдали от ПОТР одинаково часто в обеих группах. Подобные результаты могут быть связаны с тем, что пропофол является препаратом короткого действия и весьма непродолжительно оказывает свои антиэметогенные эффекты в раннем послеоперационном периоде.

- (Fujii Y., Itakura M. A prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled study to assess the antiemetic effects of midazolam on postoperative nausea and vomiting in women undergoing laparoscopic gynecologic surgery. Clin Ther. 2010; 32(9): 1633-7).

В данном исследовании сравнение проводилось между 3 группами: группа плацебо и две исследуемые группы, в которых пациентки получали мидазолам внутривенно сразу после индукции анестезии. Индукцию осуществляли пропофолом и фентанилом, поддержание анестезии - севофлураном и фентанилом. Исследователи показали снижение частоты ПОТР в исследуемых группах по сравнению с группой плацебо. Однако необходимо отметить, что частота ПОТР оставалась на уровне 27-30%, т.е. примерно каждая 3-4 пациентка страдала ПОТР. Вероятно, столь высокая частота ПОТР обусловлена использованием для поддержания анестезии летучего анестетика севофлурана вместо пропофола (Apfel С.С., Kranke P., Katz М.П., et al. Volatile anaesthetics may be the main cause of early but not delayed postoperative vomiting: a randomized controlled trial of factorial design. // Br J Anaesth. - 2002. - Vol.88. - Vol.659-68.) и отказом от применения антиэметиков с профилактической целью.

В настоящий момент с целью профилактики ПОТР наряду с анестезией, сбалансированной с антиэметогенных позиций, принято использовать комбинации истинных антиэметиков и адъювантных препаратов, антиэметический эффект которых не является основным.

Наиболее распространенной схемой профилактики ПОТР сегодня является комбинация блокаторов 5НТз-рецепторов и дексаметазона.

- (Gan TJ, Coop A, Philip BK. A randomized double-blind study of granisetrion plus dexamethasone versus ondansetron plus dexamathasone to prevent postoperative nausea and vomiting in patients undergoing abdominal hysterectomy. Anesth Analg. 2005; 101(5): 1323-9).

В работе проводили сравнение антиэметогенной активности гранисетрона и ондансетрона. Индукция анестезии осуществлялась пропофолом и фентанилом, а поддержание - фентанилом, изофлураном и закисью азота. Блокаторы 5НТз-рецепторов вводили внутривенно за 15 мин до интубации трахеи, дексаметазон сразу после интубации. Частота ПОТР в первые 24 часа после операции в группе гранисетрон - дексаметазон составила 56%, а в группе ондансетрон - дексаметазон - 53%. Причиной столь высокой частоты ПОТР в обеих группах могло послужить использование в раках анестезиологического пособия летучих анестетиков.

- (Thomas R, Jones N. Prospective randomized, double-blind comparative study of dexamethasone, ondansetron, and ondansetron plus dexamethasone as prophylactic antiemetic therapy in patients undergoing day-case gynecological surgery. Br J Anaesth. 200; 87(4): 588-92).

Данное исследование было направлено на изучение противорвотного эффекта изолированного использования блокатора 5НТз-рецепторов ондансетрона, дексаметазона и их сочетания. Антиэметики вводили сразу после индукции анестезии, которая включала пропофол и фентанил. Поддержание анестезии осуществляли фентанилом, севофлураном и закисью азота. Исследование показало высокую эффективность сочетанного применения ондансетрона (4 мг) и дексаметазона (8 мг). Частота ПОТР в первые 24 часа после операции была наименьшей и составила 34,5%. Однако эта цифра говорит о том, что каждая третья пациентка имела это неприятное осложнение, причиной которого могло быть использование для поддержания анестезии летучих анестетиков.

Авторами заявляемого способа профилактики ПОТР была произведена собственная оценка эффективности подобной схемы с исключением компонентов, которые потенциально могут влиять на увеличение частоты осложнения среди пациенток онкогинекологического профиля. На этапе индукции все пациентки получали ондансетрон и дексаметазон в аналогичных дозах - 4 мг и 8 мг соответственно. Вместо эметогенных летучих анестетиков, в качестве гипнотического компонента анестезии были использованы пропофол и мидазолам, которые по данным ряда авторов обладают противорвотными свойствами (Gauger P.G., Shanks A., Morris M., et al. Propofol decreases early postoperative nausea and vomiting in patients undergoing thyroid and parathyroid operations. World J Surg. 2008; 32 (7): 1525-34; Fujii Y., Itakura M. A prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled study to assess the antiemetic effects of midazolam on postoperative nausea and vomiting in women undergoing laparoscopic gynecologic surgery. Clin Ther. 2010; 32(9): 1633-7.). Однако, несмотря на ожидания, частота ПОТР составила 32,6%, что нельзя признать удовлетворительным.

Одной из эффективных комбинаций для профилактики ПОТР многие исследователи признают сочетание блокаторов 5НТз-рецепторов и дроперидола.

Известен результат исследования Sanchez-Ledesma M.J., Lopez-Olaondo L., Pueyo F.J., Carrascosa F., Ortega A. (A comparison of three antiemetic combinations for the prevention of postoperative nausea and vomiting // Anesth Analg. 2002; 95(6): 1590-1595.) В данной работе проводили сравнение 3 групп. В 1 группе на этапе индукции анестезии внутривенно вводили антагонист серотониновых 5-НТз-рецепторов ондансетрон в дозе 4 мг и дроперидол 12,5 мг, затем, через 12 ч после операции дополнительно дроперидол в дозе 1,25 мг. Во 2 группе - дексаметазон 8 мг и дроперидол 12,5 мг на этапе индукции анестезии и дополнительно 1,25 мг дроперидола через 12 ч после операции. В 3 группе - ондансетрон 4 мг и дексаметазон 8 мг только на этапе индукции анестезии. Поддержание анестезии осуществляли фентанилом, десфлюраном, закисью азота. Частота ПОТР в 1 группе была наименьшей и составила 20%, во 2 группе 60% и в 3 группе 30%. Указанные результаты свидетельствуют о необходимости использования сочетанных схем профилактики, включающих истинные антиэметики, но также не могут быть квалифицированы как удовлетворительные.

Подтверждением вышесказанного являются данные исследования, в котором в качестве монопрофилактики ПОТР применяли клонидин (Oddby-Muhrbeck E., Eksborg S., Bergendahl H.T., et al. Effects of clonidine on postoperative nausea and vomiting in breast cancer surgery. Anesthesiology 2002; 96.(5): 1109-14). С целью упрощения протокола и получения достоверности отличий в исследовании не использовались антиэметогенные схемы ведения анестезии и не назначались антиэметики с профилактической целью. На этапе индукции клонидин (2 мкг/кг) вводили внутривенно совместно с фентанилом и пропофолом. Поддержание анестезии осуществляли севофлураном, закисью азота и фентанилом. Сравнение проводилось с группой плацебо. В контрольной группе ПОТР страдали 20 из 30 пациенток (66,7%)., в группе клонидина - 11 из 30 пациенток (36,7%). Результаты показали статистически значимое снижение частоты ПОТР, что подтвердило антиэметогенные свойства клонидина, но она по-прежнему осталась на высоких цифрах.

Заявляемое изобретение направлено на решение задачи снижения риска развития ПОТР у пациенток онкогинекологического профиля. Поставленная задача решается путем применения оптимальной интраоперационной схемы, включающей использование комбинации ондансетрона, клонидина и дексаметазона с антиэметогенными компонентами анестезии.

Использование в клинической практике заявляемого способа позволяет достичь нескольких технических (лечебных) результатов:

- уменьшение вероятности развития ПОТР,

- снижение интраоперационной потребности в препаратах для анестезии, используемых с гипнотической целью,

- снижение интраоперационной и послеоперационной потребности в опиоидных анальгетиках,

- возможность ранней экстубации и обеспечение безопасного и комфортного течения раннего послеоперационного периода.

Указанные лечебные результаты при осуществлении изобретения достигаются за счет того, что также как в известном способе осуществляют анестезиологическое пособие с помощью препаратов: мидазолам, фентанил, пропофол болюсно и ИВЛ газовой смесью O₂:N₂O=1:2 ингаляционно.

Особенность заявляемого способа заключается в том, что профилактику ПОТР осуществляют путем внутривенного введения ондансетрона - 8 мг и дексаметазона - 8 мг на этане индукции и внутривенного введения клонидина инфузионно 0,0016±0,0002 мг/кг/ч или болюсно по 0,02-0,025 мг до максимальной дозы 0,0016±0,0002 мг/кг после интубации трахеи в первый час операции под непрерывным контролем артериального давления и частоты сердечных сокращений.

Сущность изобретения заключается в следующем.

При выполнении онкологических расширенных вмешательств на органах женской половой сферы крайне велик риск развития ПОТР. Развившийся синдром ПОТР может стать причиной не только дискомфорта пациентки, но и повлечь за собой тяжелые осложнения такие как: аспирация рвотных масс, асфиксия, нарушения гемодинамики, расхождение швов операционной раны, кровотечение, дегидратация и нарушения электролитного баланса.

Авторами изобретения разработан способ профилактики ПОТР у пациенток высокого риска за счет интраоперационного использования комбинации препаратов клонидин, 5-НТ₃ антагонист (ондансетрон) и дексаметазон. Данная комбинация показала достоверное снижение частоты синдрома ПОТР.

Противорвотный механизм действия ондансетрона основан на прямой блокаде центральных 5-НТз-рецепторов хемотаксической зоны рвотного центра. Механизм действия дексаметазона на рвотный центр точно не известен. Существуют данные о том, что глюкокортикостероиды регулируют концентрацию нейротрансмиттеров, плотность рецепторов, передачу сигналов и нейронную конфигурацию. Подобные эффекты могут косвенно повлиять на передачу стимулирующих сигналов к рвотному центру (Katzung B.G. Basic&Clinical Pharmacology. Stamford, Connecticut. Appleton&Lange. l998).

Клонидин приводит к пресинаптической активации периферических α₂-адренорецепторов, способствует снижению выделения в кровоток норэпинефрина, соответственно замедляя скорость передачи нервного импульса к центральным адренорецепторам. Физиологическим эквивалентом этой реакции является подавление чувства тошноты и рвоты. Кроме того, клонидин обладает также гипнотическим и антиноцицептивным эффектами. Результаты проведенных авторами исследований подтверждают благоприятное влияние клонидина на течение анестезии. В частности наблюдалось снижение интраоперационной и послеоперационной потребности в опиоидных анальгетиках, что обеспечило более раннее пробуждение и экстубацию пациенток.

В заявляемом способе клонидин вводили только после индукции анестезии и стабилизации гемодинамических параметров, так как у ослабленных онкологических больных он может вызвать депрессию сердечно-сосудистой системы. Поскольку клонидин использовался только интраоперационно, авторами были определены безопасные для онкологических пациенток дозировки препарата.

Таким образом, совместное применение нескольких препаратов, обладающих антиэметогенными свойствами, обеспечивает синергетический эффект достигаемых лечебных результатов.

Способ осуществляют следующим образом.

1. Премедикация в палате за 2 часа до операции внутримышечно: диазепам 0,15±0,03 мг/кг, клемастин 0,045±0,095 мг/кг;

2. Премедикация в палате за 30 минут до операции внутримышечно: диазепам 0,15±0,03 мг/кг, атропин 0,01 мг/кг;

3. Преоксегинация 2-3 минуты в операционной через лицевую маску;

4. Индукция анестезии внутривенно: мидазолам 0,08±0,02 мг/кг, фентанил 0,0022±0,0003 мг/кг, пропофол 0,48±0,2 мг/кг;

5. Миопелгия внутривешю: рокурония бромид 0,67±0,16 мг/кг;

6. Интубация трахеи;

7. Профилактика ПОТР:

- на этапе индукции внутривешю ондацсетрои 8 мг, дексаметазон 8 мг;

- после интубации трахеи в первый час операции под контролем артериального давления и частоты сердечных сокращений внутривенно инфузионно или болюсно по 0,02-0,025 мг клонидин до 0,0016±0,0002 мг/кг;

8. Поддержание анестезии: фентанил 0,0024±0,0007 мг/кг/ч впутривепно болюсно, пропофол 1,3±0,45 мг/кг/ч внутривецно инфузионно, дыхание смесью N₂O/O₂=2:1;

9. Поддержание миоплегии: рокурония бромид 0,32±0,13 мг/кг/ч.;

10. Экстубация трахеи после полного восстановления мышечного тонуса и сознания в палате пробуждения, оксигенация через носовые дыхательные катетеры в течении 1 часа с потоком O₂ 3-5 л/мин.

В соответствии с заявляемым способом в институте проведено лечение более 50 пациенток (средний возраст 46,7±12,3 лет), которым были успешно выполнены большие по объему и травматичности онкологические операции на органах женской половой сферы. В условиях тотальной внутривенной анестезии (мидазолам, пропофол, фентанил) с ИВЛ газовой смесью О₂:N₂O=1:2 пациенткам выполнялись расширенные оперативные вмешательства по поводу злокачественных новообразований женской половой сферы II-III стадии. Большинство пациенток имело физический статус ASA I-II. Длительность оперативных вмешательств составила в среднем 3,2±1,0 ч., кровопотеря 13,2±12,6 мл/кг. Интраоперационпо осуществлялся стандартный мониторинг гемодинамики (АД, Ps, SaO₂, ЭКГ), уровня анестезии (AIP), нейромышечной проводимости (TOF watch). В послеоперационном периоде оценивали интенсивность ПОТР и болевого синдрома с использованием визуально-аналоговой шкалы (ВАШ). Пациентам по ВАШ (0-100 баллов) предлагалось определить наличие и выраженность тошноты и болевого синдрома вечером и утром после операции. Позыв на рвоту, рвота, интенсивность тошноты выше 60 баллов по ВАШ, самостоятельное требование пациентом лекарства от тошноты расценивались как инцидент ПОТР. Фиксация инцидентов ПОТР проводилась в течение 24 часов после операции. Статистическую обработку данных проводили с помощью программы Statistica 6.0 for Windows (StatSoft Inc.,USA), достоверность разницы относительных величин оценивали с помощью χ², значимость отличий среди абсолютных величин определяли с помощью U-критерия Манна-Уитпи. Разницу величин признавали достоверной при р<0,05.

Примеры выполнения

1. Больная Б. Возраст 53 лет, масса тела 103 кг. Отделение онкогинекологии ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздрава РФ Диагноз: Рак яичников 16 стадии T_1bN_xM₀ Сопутствующие заболевания: гипертоническая болезнь II ст. В анамнезе: синдром ПОТР после холецистэктомин, не курит. Физический статус ASA II. Операция - экстирпация матки с придатками, резекция большого сальника.

1. Премедикация в палате за 2 часа до операции внутримышечно: диазепам 10 мг, клемастип 2 мг.

2. Премедикация в палате за 30 минут до операции внутримышечно: диазепам 10 мг, атропин 1 мг.

3. Преоксегинация 2-3 минуты в операционной через лицевую маску.

4. Индукция анестезии внутривенно: мидазолам 10 мг, фентанил 0,2 мг, пропофол 50 мг.

5. Миопелгия внутривенно: рокурония бромид 60 мг.

6. Интубация трахеи трубкой Portex №8, ИВЛ аппаратом Drager Fabius, под контролем газового состава капиллярной крови.

7. Профилактика ПОТР: на этапе индукции внутривенно ондансетрон 8 мг, дексаметазоп 8 мг; после интубации трахеи в первый час операции под контролем артериального давления и частоты сердечных сокращений внутривенно болюсно клонидин по 0,025 мг до 0,15 мг.

8. Поддержание анестезии: фентанил 0,0024 мг/кг/ч внутривенно болюсно, пропофол 1,52 мг/кг/ч внутривенно инфузионно, дыхание смесью N₂O/O₂=2:1.

9. Поддержание миоплегии: рокурония бромид 0,1 мг/кг/ч.

10. Экстубация трахеи после полного восстановления мышечного тонуса и сознания в палате пробуждения, оксигенация через носовые дыхательные катетеры в течение 1 часа с потоком O₂ 3-5 л/мин.

Длительность операции 2 ч 40 мин. Течение анестезии стабильное, оксигенация и газообмен адекватные. АД 168-122/107-90 мм рт.ст. ЧСС 81-53 уд/мип. РO_2кап 61-91 мм рт.ст, РСO_2кап 35-30 мм рт.ст., ВЕ_кап от -0,9 до -0,5. Кровопотеря 300 мл, диурез 300 мл, внутривенная инфузия 2200 мл. Послеоперационный период протекал гладко, без осложнений. Тошноты или рвоты не было на протяжении всего послеоперационного периода.

2. Больная М. Возраст 28 лет, масса тела 68 кг. Отделение онкогипекологии ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздрава РФ. Диагноз: Рак шейки матки 161 стадии T_1b1N₀M₀. В анамнезе: синдром ПОТР после абдоминальной трахелэктомии. Физический статус ASA I. Операция - расширенная экстирпация матки с маточными трубами, транспозиция яичников.

1. Премедикация в плате за 2 часа до операции внутримышечно: диазепам 10 мг, клемастин 2 мг.

2. Премедикация в палате за 30 минут до операции внутримышечно: диазепам 10 мг, атропин 0,7 мг.

3. Преоксегинация 2-3 минуты в операционной через лицевую маску.

4. Индукция анестезии внутривенно: мидазолам 7,5 мг, фентанил 0,15 мг, пропофол 30 мг.

5. Миопелгия внутривенно: рокурония бромид 50 мг.

6. Интубация трахеи трубкой Portex №7,5, ИВЛ аппаратом Drager Fabius, под котролем газового состава капиллярной крови.

7. Профилактика ПОТР: на этапе индукции внутривенно ондансетрон 8 мг, дексаметазон 8 мг; после интубации трахеи в первый час операции под контролем артериального давления и частоты сердечных сокращений внутривенно инфузионно клонидин со скоростью 0,0015 мг/кг/час.

8. Поддержание анестезии: фентанил 0,0023 мг/кг/ч внутривенно болюсно, пропофол 2,1 мг/кг/ч внутривенно инфузионно, дыхание смесью N₂O/O₂=2:1.

9. Поддержание миоплегии: рокурония бромид 0,51 мг/кг/ч.

10. Экстубация трахеи после полного восстановления мышечного тонуса и сознания в палате пробуждения, оксигенация через носовые дыхательные катетеры в течении 1 часа с потоком O₂ 3-5 л/мин.

Длительность операции 2 ч 45 мин. Течение анестезии стабильное, оксигенация и газообмен адекватные. АД 128-98/77-52 мм рт.ст. ЧСС 87-55 уд/мин. РO_2кап 128-90 мм рт.ст, РСO_2кап 36-34 мм рт.ст., ВЕ_кап от 0,7 до -1,2. Кровопотеря 300 мл, диурез 200 мл, внутривенная инфузия 2800 мл. Послеоперационный период протекал гладко, без осложнений. Тошноты или рвоты не было на протяжении всего послеоперационного периода.

Разработанный способ позволил повысить комфортность и безопасность раннего послеоперационного периода у пациенток онкогинекологического профиля с высоким риском развития ПОТР за счет снижения частоты ПОТР до 14,6%.

(57) Заявленное изобретение относится к области медицины и предназначено для профилактики синдрома послеоперационной тошноты и рвоты в онкогинекологии. Способ включает выполнение анестезиологического пособия с помощью препаратов: мидазолам, фентапил, пропофол болюсно и инфузионно, ИВЛ газовой смесью O₂:N₂O=1:2 ингаляционно. Профилактику ПОТР осуществляют путем внутривенного введения ондансетрона - 8 мг и дексаметазопа - 8 мг на этапе индукции и внутривенного введения клонидина инфузионно 0,0016±0,0002 мг/кг/ч или болюсно по 0,02-0,025 мг до 0,0016±0,0002 мг/кг после интубации трахеи в первый час операции под контролем артериального давления и частоты сердечных сокращений. Способ безопасен и высокоэффективен для профилактики ПОТР. 1 пр.

Способ профилактики синдрома послеоперационной тошноты и рвоты в онкогинекологии, включающий выполнение анестезиологического пособия с помощью препаратов: мидазолам, фентапил, пропофол болюсно и инфузионно, ИВЛ газовой смесью O₂:N₂O=1:2 ингаляционно, отличающийся тем, что профилактику ПОТР осуществляют путем внутривенного введения ондансетрона - 8 мг и дексаметазопа - 8 мг па этапе индукции и внутривенного введения клонидина инфузионно 0,0016±0,0002 мг/кг/ч или болюсно по 0,02-0,025 мг до 0,0016±0,0002 мг/кг после интубации трахеи в первый час операции под контролем артериального давления и частоты сердечных сокращений.