СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ СИНДРОМА ЭНДОГЕННОЙ ИНТОКСИКАЦИИ, ОБУСЛОВЛЕННОГО ГИПЕРПРОТЕОЛИЗОМ Российский патент 2014 года по МПК A61K31/245 A61P7/04 

Изобретение относится к медицине, в частности к токсикологии, и может быть использовано для лечения синдрома эндогенной интоксикации, обусловленного гиперпротеолизом в случае острого отравления, вызванного веществами нейротропного действия.

Известны экстракорпоральные способы (гемосорбция, лимфосорбция, гемофильтрация, плазмаферез) купирования эндогенной интоксикации при острых отравлениях с помощью сорбентов (Лопаткин Н.А., Лопухин Ю.М. Эфферентные методы в медицине (теоретические и клинические аспекты экстракорпоральных методов лечения). - М.: Медицина, 1989. - 352 с). Их недостатками являются возможная адсорбция кислорода, попадание в кровь частичек сорбентов, активация свертываемости крови и фибринолиза.

Из физико-химических способов воздействия для лечения эндогенной интоксикации применяются транскраниальная электрическая стимуляция (мезодиэнцефальная модуляция), ультрафиолетовое облучение крови (Лужников Е.А., Гольдфарб Ю.С. Физиогемотерапия острых отравлений. - М.: Медпрактика-М, 2002. 200 с.).

Их недостатками являются трудоемкость, малая эффективность, необходимость дополнительной аппаратуры.

В качестве фармакологических способов лечения эндогенной интоксикации применяют гипохлорид натрия, антиоксиданты (токоферол), иммуностимуляторы (Т-активин). К недостаткам лечения гипохлоридом натрия относят его способность, как сильного окислителя, вызывать травму форменных элементов крови, к недостаткам токоферола, Т-активина - невысокую эффективность.

Ближайшим к заявляемому является способ лечения эндогенной интоксикации, обусловленной гиперпротеолизом, путем применения природного ингибитора фибринолиза контрикала (апротинина), (Ситковский Н.Б., Ханес Г.С., Куценко Т.А. Ингибиторы протеолиза в хирургии детского возраста. - Киев: Здоров'я, 1977. - 87 с.).

Недостатком способа, выбранного в качестве прототипа, является чужеродность для организма контрикала как антигена, способность вызывать аллергические реакции, необходимость применения больших доз и длительное введение для получения желаемого клинического эффекта.

Другими недостатками прототипа являются его высокая стоимость, сложность промышленного получения и очистки препарата.

Задачей настоящего изобретения является повышение эффективности лечения эндогенной интоксикации, обусловленной гиперпротеолизом, и удешевление способа лечения.

Согласно изобретению, поставленная задача решается тем, что в способе лечения синдрома эндогенной интоксикации, обусловленного гиперпротеолизом, включающем стандартную детоксикационную терапию с применением антипротеолитических препаратов, в качестве антипротеолитического препарата используют амбен, который вводят внутривенно струйно в дозе от 50 до 250 мг в течение не менее трех суток с интервалом 3-4 часа в сочетании с подкожным введением гепарина.

Амбен тормозит протеолитический процесс, блокируя активаторы плазминогена и угнетая действие плазмина. Он ингибирует фибринолиз, конкурентно насыщая лизинсвязывающие рецепторы, благодаря которым плазминоген (плазмин) связывается с фибриногеном (фибрином), что приводит к повышению эффективности лечения эндотоксикоза, а также тормозит образование биогенных пептидов-кининов, что позволяет воздействовать на экссудативную фазу воспаления. Амбен улучшает реологические свойства крови, оказывает благоприятное влияние на микроциркуляцию в поврежденных тканях, предупреждая развитие гипоксии.

Амбен является отечественным препаратом, он прост в получении. По сравнению с равноэффективными дозами контрикала, амбен дешевле в 100 раз. Экономический эффект применения амбена очевиден.

Такое действие амбен оказывает в дозе от 50 до 250 мг. Дозы менее 50 мг не вызывают желаемого эффекта, тогда как введение в дозах, превышающих 250 мг, может привести к побочным явлениям.

Сочетанное введение гепарина усиливает детоксицирующий и противовоспалительный эффект амбена. Гепарин, являясь активатором антитромбина III, блокирует действие тромбина и других витамин К-зависимых протеиназ коагуляционного каскада, уменьшает агрегацию тромбоцитов. Противовоспалительный эффект гепарина связан с улучшением микроциркуляции в очаге воспаления в результате подавления внутрисосудистого тромбообразования, угнетения хемотаксиса нейтрофилов, уменьшения их адгезии к эндотелию и др.

Заявляемые частота и режим введения амбена и гепарина обусловлены их фармакокинетическими особенностями. Лечебная концентрация амбена создается в крови при одномоментном введении. При внутривенном введении максимальная концентрация препарата в крови определяется сразу после введения и сохраняется до 3 часов с последующим снижением к 4-му часу. Поэтому временной интервал между введениями этого препарата не должен превышать 4 часов.

Продолжительность введения препарата (не менее трех суток) связана с тем, что именно в период ранней токсикогенной фазы (первые, вторые, третьи сутки после острого отравления, когда яд находится в кровеносном русле) содержание олигопептидов как маркеров, отражающих уровень эндогенной интоксикации, достигает своего максимума (особенно, в первые сутки). Амбен способствует перераспределению маркеров эндотоксикоза в сторону снижения их содержания на мембранах эритроцитов, накоплению в плазме и последующему их выведению с мочой.

Концентрация олигопептидов в крови коррелирует со степенью активации фибринолиза. Введение ингибиторов протеолиза, в частности амбена, снижает выраженность эндогенной интоксикации.

По данным научно-технической и патентной литературы, применение амбена в сочетании с гепарином для лечения эндогенной интоксикации при острых отравлениях в медицине неизвестно. Следовательно, заявляемое изобретение отвечает критерию «существенные отличия».

Способ осуществляется следующим образом. Больному с острым отравлением нейротропным веществом внутривенно струйно вводят амбен в дозе от 50 до 250 мг с интервалом 3-4 часа в течение не менее 3-х суток в сочетании в подкожным введением гепарина.

Пример 1.

Больной М., 38 лет поступил в отделение по лечению острых отравлений с диагнозом: острое отравление веществом нейротропного действия (азалептин) тяжелой степени. Диагноз подтвержден химико-токсикологическим исследованием биосред. Время экспозиции более 6 часов. При поступлении состояние тяжелое, сознание на уровне комы I-II ст. Кожный покров бледный, мидриаз, частота дыхательных движений 25 в минуту, пульс 115 ударов в минуту, артериальное давление 90 и 60 мм рт.ст. Тоны сердца глухие. Живот при пальпации мягкий.

Больной получал путем инфузий растворы глюкозы, физиологического раствора, полиглюкина, лазикса, преднизолона, дофамина. Проводилась гемосорбция. В дальнейшем приступили к внутривенному введению амбена в виде 1% раствора по 15 мл (150 мг) через каждые 4 часа. В сочетании с амбеном подкожно вводили гепарин по 2500 ЕД 4 раза в сутки. Оценивали уровень сознания по шкале Глазго, гемодинамику, дополнительно - показатели уровня олигопептидов в плазме крови и на эритроцитах при поступлении больного, на 1-е, 3-и и 5-е сутки. На 1-е сутки отмечалось улучшение по уровню сознания до сопора - сомноленции (9-11 баллов по шкале Глазго). К концу первых суток наблюдалось снижение концентрации олигопептидов на эритроцитах в 2 раза до 0,31 г/л (0,74 г/л при поступлении), но одновременно возрастало их содержание в плазме и моче по сравнению с исходными показателями при поступлении в стационар. Это совпадало по времени с началом стабилизации основных клинических показателей - сознания и гемодинамики. Выписан после купирования интоксикации на 5-е сутки после отравления.

Пример 2.

Больная К., 46 лет, поступила в отделение по лечению острых отравлений с диагнозом: острое отравление веществом нейротропного действия (феназепам) тяжелой степени. Диагноз подтвержден химико-токсикологическим исследованием биосред. Время экспозиции более 12 часов. При поступлении состояние тяжелое, сознание на уровне сопора - комы I ст. Кожный покров бледный, сухой, частота дыхательных движений 16 в минуту, пульс 96 ударов в минуту, артериальное давление 110 и 60 мм рт.ст. Тоны сердца глухие. Проведено лечение: растворы глюкозы, полиглюкина, лазикса, преднизолона, дофамина, амбена. Амбен вводили внутривенно по 10 мл в виде 1% раствора (100 мг) через каждые 4 часа, гепарин по 2500 ЕД подкожно 4 раза в сутки. На первые сутки отмечалось улучшение по уровню сознания до сомноленции (11-12 баллов по шкале Глазго), к концу первых суток наблюдалось в 1,5 раза снижение концентрации олигопептидов на эритроцитах до 0,33 г/л (0,54 г/л при поступлении). Выписана после купирования интоксикации на 3-и сутки после отравления.

Более низкое содержание олигопептидов в плазме больных, леченных амбеном, сохранялось вплоть до 5 суток наблюдения. Особенно выраженная разница отмечается к 3-м суткам пребывания в стационаре.

Представленные в таблицах результаты клинического исследования, проведенные в опытной (20 больных) и контрольной группах (10 больных), свидетельствуют о положительном эффекте заявляемого способа.

Таблица 1 Влияние амбена на динамику клинического течения интоксикаций Показатель Время от момента поступления больного в отделение   1 ч 1 сутки 3 сутки 5 сутки   Контроль, n=10 Группа наблюдения, амбен n=20 Контроль, n=10 Группа наблюдения, амбен n=20 Контроль, n=10 Группа наблюдения, амбен n=20 Контроль, n=10 Группа наблюдения, амбен n=20 Восстановление сознания (количество больных) 0 0 3 11 8 18 9 19 Стабилизация гемодинамики (количество больных) 0 0 14 9 9 19 9 19

Taблица 2 Динамика содержания олигопептидов (г/л) в венозной крови (М±n) у больных с острыми тяжелыми отравлениями Срок обследования Концентрация олигопептидов, г/л Контроль (n=10) Амбен (n=50)   Плазма При поступлении 0,765±0,029 0,67±0,04 1 сутки 0,966±0,017 0,84±0,03* 3 сутки 0,720±0,108 0,37±0,03* 5 сутки 0,360±0,027 0,28±0,01*   Эритроциты При поступлении 0,822±0,030 0,74±0,05 1 сутки 0,966±0,017 0,311±0,08* 3 сутки 0,568±0,049 0,321±0,030* 5 сутки 0,288±0,021 0,270±0,016 Примечание: * - различие с контролем статистически значимо (р<0,05).

Лечение предлагаемым способом проведено у 50 больных с острыми отравлениями.

Заявляемый способ улучшает клиническое течение острого отравления, уменьшает или купирует выраженность эндогенной интоксикации, что позволяет выживать больным, находящимся в тяжелом состоянии, сокращает сроки пребывания больных в стационаре.

Амбен как препарат отечественного производства прост в получении и изготовлении. По сравнению с равноэффективными дозами природного ингибитора фибринолиза контрикала амбен дешевле в 100 раз, в чем очевидны его экономические преимущества.

Изобретение относится к медицине, а именно к токсикологии, и касается лечения синдрома эндогенной интоксикации, обусловленного гиперпротеолизом. Для этого вводят антипротеолитический препарат амбен в дозе 50-250 мг внутривенно струйно в течение не менее трех суток с интервалом 3-4 часа в сочетании с гепарином. Гепарин вводят подкожно в дозе 250 ЕД 4 раза в сутки. Такой режим введение амбена в сочетании с гепарином обеспечивает эффективное лечение синдрома эндогенной интоксикации, обусловленного протеолизом за счет блокирования фибринолиза и усиления детоксицирующего и противовоспалительного действия амбена. 2 табл., 2 пр.

Способ лечения синдрома эндогенной интоксикации, обусловленного гиперпротеолизом, включающий стандартную детоксикационную терапию с применением антипротеолитических препаратов, отличающийся тем, что в качестве антипротеолитического препарата вводят амбен в дозе 50-250 мг внутривенно струйно в течение не менее трех суток с интервалом 3-4 часа и дополнительно вводят гепарин подкожно в дозе 250 ЕД 4 раза в сутки.