СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОТРАВЛЕНИЙ И ИХ ОСЛОЖНЕНИЙ Российский патент 2008 года по МПК A61K31/4164 A61K31/19 A61K31/315 A61P39/02 

Изобретение относится к области медицины критических состояний, в частности к использованию лекарственного средства ацизола при лечении острых отравлений и их осложнений.

В структуре причин смерти населения трудоспособного возраста (по данным 2003 года) первое место занимают отравления и травмы (36,8% у мужчин и 28,4% у женщин), опередив даже болезни системы кровообращения. Большинство (60%) экзотоксикозов приходит на долю отравлений нейротоксическими веществами (снотворные, нейролептики и др.), в том числе от комплекса токсичных химических веществ, образующихся при горении и термодеструкции органических веществ. В 10-20% случаев такие отравления заканчиваются летальным исходом. Лидирующее место среди причин инвалидизации также занимают отравления.

Серьезной проблемой являются осложнения, отягощающие течение острых отравлений. Наибольшую опасность представляют токсико-гипоксические энцефалопатии (ТГЭ) и госпитальные пневмонии (ГП). При анализе клинического течения экзогенных отравлений продуктами термодеструкции установлено, что изменения со стороны центральной нервной системы (ЦНС) сохраняются и после выхода больных из состояния комы. У выживших больных наблюдаются длительно протекающие психоневрологические расстройства, которые рассматриваются как варианты ТГЭ. Формирование ТГЭ напрямую связано со снижением режима кислородного обеспечения коры головного мозга.

При исследовании больных с тяжелыми отравлениями, сопровождающимися респираторным синдромом, тяжелой энцефалопатией и комой, продолжительностью более двух суток, пневмонию диагностировали в 50% случаев наблюдений на первой неделе после госпитализации и еще 30-40% пациентов на второй неделе. Смертность от пневмонии в соматической стадии составляет 2/3 всех случаев летальных исходов.

В настоящее время основным подходом в лечении острых отравлений являются: проведение активных методов детоксикации, направленных на быстрейшее выведение яда из организма, снижение эндотоксикоза, антидотная терапия.

Существующие подходы лечения ТГЭ заключаются в применении методов кислородотерапии (нормобарическая и гипербарическая оксигенации). В качестве патогенетической лекарственной терапии применяется цитохром С.

Лечение пневмонии представляет определенные трудности, во многом зависящие от предрасполагающих к развитию заболевания факторов, тяжестью состояния больных, полимикробным характером инфекций, частым выделением «проблемных» микроорганизмов, быстрым развитием устойчивости микробов в процессе лечения, частыми рецидивами инфекции во время и после окончания антибактериальной терапии.

Снижение газообменных функций легких и дыхательная недостаточность при пневмонии ведет к системной гипоксии и нарушению функциональной активности жизненно важных органов и систем (сердце, печень, головной мозг и др.), а также основных показателей гомеостаза, как выраженность изменений иммунитета, микроциркуляции, реологических показателей крови, стмуляции свободно-радикального и перекисного окисления липидов биомембран и т.д.

Основным этиопатогенетическим лечением ГП является антибиотикотерапия. Существуют различные схемы лечения антибиотиками (в виде монотерапии и в комбинации), которые не всегда являются эффективными. В качестве патогенетической терапии в клинической практике для лечения ГП применяются методы лазерной (ЛГТ) и ультрафиолетовой (УФГТ) гемотерапии. Известны случаи применения мексидола в патогенетической терапии осложнений острых отравлений нейротоксическими веществами.

Симптоматическая терапия при отравлениях и их осложнениях проводится в зависимости от показаний в каждом конкретном случае и направлена на коррекцию или поддержание функций жизненно важных органов и систем.

Тем не менее, актуальность проблемы улучшения лечения острых отравлений и их осложнений обусловлена сохраняющимися высокими показателями случаев тяжелого течения и летальности пострадавших на фоне традиционной терапии. Так, летальность при отстроченном лечении ТГЭ составляет от 18 до 40%. Число летальных исходов при госпитальной пневмонии также остаются достаточно высоким. В Российской Федерации оно составляет 42-45%. По данным зарубежных источников - в отдельных случаях достигает 52,9%.

Задача настоящего изобретения заключается в использовании лекарственного средства ацизол при лечении острых отравлений и их осложнений, направленном на нормализацию показателей гомеостаза, снижение смертности и инвалидизации.

Известно применение ацизола в качестве антидота оксида углерода. Однако в реальных условиях (пожары, промышленные смоги, автомобильные выхлопные газы и др.) на организм действует комплекс токсичных химических веществ (оксид углерода, углекислый газ, ацетон, акрилонитрил, ароматические углеводороды, сернистый газ, диоксид азота и др.) в концентрациях, способных вызвать отравления различной степени тяжести или существенно модифицировать токсические действия оксида углерода.

Противогипоксический эффект ацизола связан с его влиянием на кооперативное взаимодействие гемоглобина, в результате чего увеличивается сродство гемоглобина к кислороду и улучшаются кислородтранспортные свойства крови. Препарат снижает потребность организма в кислороде, повышает устойчивость к гипоксии жизненно важных органов и систем (миокард, ЦНС, печень и др.), индуцирует микросомальные монооксидазы в печени и восполняет дефицит цинка в организме. Ацизол обладает выраженным антиоксидантным и иммуномоделирующим действием, является эффективным гепатопротектором и адаптогеном.

В приведенных ниже примерах нами показана эффективность ацизола при лечении острых отравлений и их осложнений.

Пример 1. Исследование защитной эффективности ацизола при отравлениях продуктами горения различных материалов в эксперименте.

Для оценки защитных свойств ацизола проводили специальные экспериментальные токсикологические исследования, в которых лабораторные животные подвергались острому ингаляционному воздействию оксида углерода и других токсических летучих веществ, образующихся в процессе термоокислительного разложения горючих природных и синтетических полимерных материалов.

Антидотные свойства ацизола оценивали по интегральным токсикометрическим характеристикам при затравке экспериментальных животных продуктами термического разложения горючих материалов при 600°С. Для испытаний были выбраны три материала: древесина сосны, теплоизоляционный материал ФС-72, изготавливаемый на основе фенольной смолы резольного типа, теплоизоляционный материал Виларес-5, изготавливаемый на основе фенолформальдегидной смолы.

Древесина сосны была выбрана в качестве эталонного источника двухкомпонентной смеси летучих продуктов термодеструкции, так как при нагревании она выделяет в основном оксид углерода, углекислый газ, воду и небольшое количество смолистых веществ. Продукты горения материалов ФС-72 и Виларес-5, помимо оксида и диоксида углерода, содержат еще ацетон, акрилонитрил, ароматические углеводороды (бензол, толуол и др.), хлористый и цианистый водород в количествах, способных существенно модифицировать токсическое действие оксидов углерода.

Состав и уровень концентраций токсичных продуктов горения испытываемых материалов представлен в табл.1.

Экспериментальная оценка токсичности продуктов термодеструкции всех трех исследуемых материалов производилась на установке с замкнутым контуром циркуляции газов конструкции ВНИИ ПО, удовлетворяющей требованиям ГОСТ 12.1.044-89. Эксперименты проводились на беспородных белых крысах и белых мышах обоего пола. Перед каждой серией опытов из животных обоих видов формировались две группы с массой тела: для крыс 190-240 граммов, для мышей 18-22 грамма. Животным подопытной группы за 30 минут до затравки внутримышечно вводился ацизол (крысам в дозе 30 мг/кг, мышам в дозе 40 мг/кг). Контрольным группам крыс и мышей вводили аналогичный объем изотонического раствора хлористого натрия. Продолжительность затравок во всех опытах составляла 30 минут.

Интегральный показатель токсичности продуктов горения материала H_CL50 (массовый токсикометрический показатель или масса материала в граммах, термическое разложение которого в стандартных условиях приводит к созданию в воздухе объемом один кубический метр концентраций токсичных веществ, вызывающих гибель 50% животных) вычислялся по результатам экспериментов методом пробит-анализа. Антидотное действие ацизола оценивали по величине защитного индекса (ЗИ), расчет которого производили по формуле:

Интегральный токсикометрический показатель Н_CL50 древесины сосны в опытах на крысах, которым за 30 минут до затравки продуктами горения вводился ацизол, равнялся 73,2±3,9 г/м³, а в опытах на крысах, которым вводился изотонический раствор хлористого натрия - 59,8±3,4 г/м³. Различие между этими двумя показателями, оцениваемое по критерию t Стьюдента-Фишера, достоверно (Р<0,02). Защитный индекс - 1,22 (табл.2).

Аналогичные результаты были получены и в опытах на белых мышах. H_CL50 древесины сосны для защищенных ацизолом мышей равнялся 44,6±2,0 г/м³, а для незащищенных мышей - 38,7±1,9 г/м³, и различие их также было достоверным (Р<0,01). Защитный индекс (ЗИ) равнялся 1,15 (табл.3).

При затравках животных продуктами термоокислительной деструкции полимерного теплоизоляционного материала ФС-72 показатель токсичности H_CL50 для крыс, защищенных и незащищенных ацизолом, равнялся соответственно 27,9±1,5 г/м³ и 23,9±1,8 г/м³. Значения ЗИ ацизола составляли 1,17. В опытах на мышах, которым перед затравкой вводился ацизол, H_СL50 равнялся 25,32±1,5. В опытах с незащищенными препаратом мышами показатель H_CL50 материала ФС-72 равнялся 19,9±1,3. Защитный индекс в этом случае был равным 1,27 (табл.3).

Предварительное введение крысам ацизола повышало их устойчивость к действию продуктов горения материала Виларес-5. Навески образцов этого материала, затравка продуктами горения которых вызывала гибель 50% крыс подопытной и контрольной групп, статистически достоверно различались и равнялись соответственно 20,6±1,0 г/м³ и 17,1±1,2 г/м³, а значение ЗИ ацизола составляло величину 1,20. В опытах на мышах значение ЗИ ацизола при затравке продуктами термодеструкции навесок материала Виларес-5 составляло 1,13 (табл.3).

Сравнение защитных индексов (табл.2 и 3), полученных в опытах с затравками крыс и мышей продуктами термоокислительной деструкции древесины сосны, пенопласта ФС-72 и материала Виларес-5, позволяет сделать вывод о том, что введение подопытным животным ацизола повышает их устойчивость к комбинированному токсическому действию сложных смесей химических соединений, образующихся в процессе термоокислительного разложения горючих материалов.

Таким образом, ацизол проявляет свои антидотные свойства не только при отравлениях оксидами углерода, но и при интоксикациях сложными смесями продуктов горения синтетических полимерных материалов (пенопластов ФС-72 и Виларес-5), которые относятся к разряду высокотоксичных (значения H_CL50 находятся в диапазоне от 10 г/м³ до 50 г/м³ при 600°С).

Пример 2. Клиническое исследование эффективности ацизола при лечении ТГЭ, осложняющих течение острых отравлений продуктами термодеструкции.

В исследование были включены 63 пациента с ТГЭ, обусловленной острыми отравлениями продуктами горения. Больных распределяли на 2 равноценные группы. В первую группу (контрольная) вошли 32 больных, в возрасте от 15 до 85 лет (средний возраст 42,3±3,66 лет), из них 23 мужчины и 9 женщин, которые получали традиционные методы лечения. 17 больным в комплексную терапию были включены сеансы гипербарической оксигенации (ГБО) от 0,6 до 1 избыточной атмосферы по 2-10 сеансов. Всем больным этой группы назначен цитохром С в дозах 15-60 мг в сутки.

Вторую группу (исследуемая группа) составили 31 пациент в возрасте от 15 до 85 лет (средний возраст 46,6±2,79 лет), из них 21 мужчина и 10 женщин, в комплекс лечения которым был включен ацизол в дозе 120-480 мг в сутки до положительной динамики сознания. 14 пациентов получали сеансы ГБО. Эффективность ацизола исследовали слепым методом.

По тяжести патологических процессов обе группы были сопоставимы. Базовая терапия проводилась с использованием комплекса интенсивной (в т.ч. инфузионной) терапии для больных с острыми отравлениями продуктами термодеструкции и ТГЭ.

Результаты исследования показали, что включение в комплексную терапию ТГЭ препарата ацизол сопровождалось ускоренным восстановлением сознания, предотвращало развитие тяжелых неврологических осложнений у 70% больных, на треть сокращало риск развития психических нарушений, в 2,4 раза сокращало число пневмоний и сопровождалось уменьшением летальности в 2,75 раза по сравнению с контрольной группой (табл.4). На фоне лечения ацизолом развитие инвалидизирующих осложнений, в частности острого психоневрологического синдрома, по сравнению с контрольной группой сокращалось в 2 раза.

Таким образом, показан выраженный лечебный эффект препарата ацизол при токсико-гипоксической энцефалопатии, обусловленной острыми отравлениями продуктами горения.

Пример 3. Влияние ацизола на состояние ЦНС после острой интоксикации продуктами горения в эксперименте.

В связи с определенной сложностью мониторинга больных ТГЭ после выписки из стационара нами был изучен лечебный эффект препарата ацизол на состоянии процессов долговременной памяти и другие показатели функциональной активности ЦНС в эксперименте.

Наиболее надежным показателем состояния функции памяти у животных является условный рефлекс пассивного избегания (УРПИ). Анализ латентного периода (ЛП) у животных с выработанным УРПИ дает основание судить о степени повреждения ЦНС в различные сроки после интоксикации.

Экспериментальное исследование влияния ацизола на состояние ЦНС после острой интоксикации продуктами горения проводили в опытах на белых половозрелых беспородных крысах-самцах массой тела 180-220 г. Затравку животных осуществляли в камере объемом 0,5 м³, куда из муфельной печи подавались продукты термокаталитического разложения пенополиуретана марки ППУ-306. При сгорании материалов этого типа выделяются высокие концентрации оксида углерода, а также углекислый газ, цианистый водород, хлористый водород, ацетон, ароматические углеводороды. Продолжительность затравки составляла 30 минут. Навеска материала для сжигания подбиралась таким образом, чтобы вызвать острое тяжелое отравление комплексом продуктов горения. Формировалось три группы животных по 10 особей в каждой группе. Одна группа не подвергалась воздействию продуктов горения («контроль»). Животным второй группы («затравка») после интоксикации вводили изотонический раствор хлористого натрия, третья группа («лечение ацизолом») получала ацизол внутримышечно в дозе 30 мг/кг сразу после окончания затравки и еще раз через два часа.

Данные о влиянии лечебного применения ацизола на состояние процессов долговременной памяти по показателю УРПИ представлены в табл.5.

Как следует из табл.5, УРПИ у животных контрольной группы, не подвергавшихся затравке, сохранялась на протяжении всего срока наблюдения, при этом продолжительность латентного периода не изменилась и составила 180 секунд. У животных, которым после затравки продуктами горения не проводилось медикаментозной терапии ацизолом, отмечалось снижение ЛП на 53% по окончании первого часа после затравки. По истечении первых суток после воздействия продуктов горения возникновение ретроградной амнезии наблюдалось у 40% животных, которым не вводили ацизол. В дальнейшем на третьи сутки после затравки у всех нелеченных животных происходит восстановление навыка и удлинение ЛП, однако, после этого вновь отмечается прогрессирующее снижение ЛП (до 20% от контроля в конце наблюдения), что указывает на нарушение процессов хранения информации у животных, перенесших острую интоксикацию продуктами горения тяжелой степени.

Вместе с тем, в группе животных, которым по окончании затравки вводили ацизол, ретроградная амнезия выражена в значительно меньшей степени. Восстановление ЛП происходит уже к исходу первых суток после затравки и сохраняется в течение одной недели. Менее затронутыми оказываются также процессы хранения информации. В конце наблюдения ЛП составляет 67% от уровня контроля, что достоверно выше, чем в группе без лечения.

Таким образом, по тесту сохранения УРПИ регистрируется лечебный эффект ацизола на процессы воспроизведения и хранения информации.

Важным критерием сохранности функций ЦНС является способность лабораторных животных к обучению. С целью оценки этой способности были проведены эксперименты, где в качестве модели использовались условный рефлекс активного (УРАИ) избегания, который вырабатывался у трех групп белых крыс (по 10 животных в каждой группе) через определенное время после окончания затравки продуктами горения. Результаты эксперимента представлены в табл.6.

Как следует из представленных данных, острое воздействие продуктов горения резко снижает способность белых крыс к обучению. Так, исследование, проведенное через 3 часа после окончания затравки, свидетельствует об увеличении более чем в 2 раза сочетаний, необходимых для выработки УРАИ. Кроме того, в данной группе наблюдается нарушение последующего хранения условной связи. Так, через сутки после интоксикации показатель сохранения УРАИ в 3,8 раза меньше, чем в контрольной группе. Вместе с тем, через 7 суток после затравки наблюдается восстановление УРАИ практически до величин контроля.

У животных, которым с лечебной целью вводили ацизол, отмечается некоторое затруднение в обучении через 3 часа после окончания интоксикации, однако количество сочетаний, необходимых для выработки УРАИ, у них достоверно не отличается от контроля. Через 1 сутки после затравки процент сохранности УРАИ в 2 раза выше, чем в группе нелеченных животных, а через неделю этот показатель не отличался от уровня интактных, что свидетельствует об эффективности лечебного применения ацизола по критерию выработки и сохранности УРАИ.

С целью наблюдения отдаленных последствий интоксикации продуктами горения исследовали состояние процессов памяти и обучения на 7-е, 21-е, и 45-е сутки после затравки. Установлено, что на 7 сутки после интоксикации наблюдается восстановление процессов обучаемости в обеих группах, подвергшихся воздействию комплекса токсических веществ. Вместе с тем, через 1 сутки после обучения в группе нелеченных животных наблюдается снижение показателя сохранения УРАИ, что также отмечается и через неделю. В группе животных, получивших ацизол, данные показатели не отличаются от контроля.

При тестировании животных на 21-е и 45-е сутки после интоксикации отмечается положительная динамика количества сочетаний, необходимых для выработки рефлекса, возрастает скорость обучения.

Вместе с тем, в группе животных, которым не проводилось лечение ацизолом, показатели способности к обучению и сохранности процессов длительной ретенции остаются ниже, чем в группе животных, получивших ацизол.

Таким образом, проведенные эксперименты свидетельствуют о положительном влиянии ацизола при острых отравлениях продуктами горения на процессы кратковременной и долговременной памяти, способность к обучению, стабилизации сохранения условной связи.

Определение ориентировочно-двигательной активности исследовалась при помощи теста "открытое поле". Результаты исследования представлены в табл.7.

Как следует из представленных данных, острая интоксикация продуктами горения приводит к значительным изменениям показателей психомоторной активности животных. Так, через 4 часа после окончания интоксикации у нелеченных животных наблюдается резкое нарастание горизонтальной активности, которое выражается в увеличении числа пересеченных квадратов и заглядываний в норки почти в 2 раза относительно контроля. Данное увеличение активности может расцениваться как нейротоксический феномен, т.к. в данном случае повышение горизонтальной активности не связано с возрастанием активности вертикальной. Естественная ориентировочно-двигательная реакция характеризуется прямой корреляцией между этими двумя показателями. У животных, которым вводили ацизол, наблюдалось некоторое снижение показателей горизонтальной и вертикальной активности по отношению к контролю.

Исследование ориентировочно-двигательной активности животных, получивших после затравки ацизол, не выявило у них отклонений в поведении на 7-е, 21-е и 45-е сутки наблюдения. Показатели поведенческой активности у животных данной группы существенно не отличались от соответствующих показателей у интактных животных (контроль). Вместе с тем, аналогичное исследование группы нелеченных животных выявляет гиперактивность их поведения. Показатели горизонтальной и исследовательской активности на 7-е, 21-е сутки значительно превышают показатели в контрольной группе и нормализуются на 45-е сутки, хотя высоким остается число пересеченных квадратов, что свидетельствует о стойком моторном возбуждении. Кроме того, сохраняется диссоциация горизонтальной и вертикальной активности у исследуемых животных.

Результаты эксперимента по определению состояния эмоционально-поведенческих реакций в различные сроки после острой интоксикации продуктами горения представлены в табл.8. Изучение этих реакций в экспериментах на животных позволяет оценить степень влияния токсических веществ на подкорковые структуры головного мозга - таламус, ретикулярную формацию в отдаленные сроки после перенесенной интоксикации продуктами горения. Оценка порога моторной реакции, писка и агрессивности позволяет определить динамику процессов эмоционального реагирования.

Из данных табл.8 следует, что через 4 часа в группах животных, перенесших острую интоксикацию продуктами горения, наблюдалось снижение уровня эмоционально-поведенческих реакций, которое выражается в увеличении порогов моторной реакции, писка, драки и указывает на токсическое влияние оксида углерода и других токсических веществ на структуры головного мозга. При этом средние значения порогов, определенные у животных, которым с лечебной целью вводили ацизол, было даже несколько выше, чем у нелеченных. Исследование, проведенное на 7-е, 21-е, 45-е суток после интоксикации, показывает полную нормализацию исследуемых процессов в группе, получившей ацизол. Значения порогов эмоционально-поведенческих реакций в этой группе не отличаются от таковых в группе интактных животных (контроль) уже через 7 суток и остаются стабильными на протяжении всего исследования.

Вместе с тем, в группе животных, не получивших лечения, на 7-е сутки и далее на всем протяжении исследования отмечается значительное снижение порогов возбудимости, что, соответственно, свидетельствует о развитии эмоционально-поведенческой неустойчивости в поздние сроки после интоксикации.

Таким образом, у животных, перенесших интоксикацию продуктами горения, происходят изменения в ЦНС, затрагивающие такие важнейшие функции мозга как долговременная память, способность к обучению, ориентировочно-двигательная активность, эмоционально-поведенческие реакции. Изучение вышеуказанных функций свидетельствует о значительном их нарушении в ближайшие и отдаленные сроки после интоксикации в группе животных, которым не проводились лечебные мероприятия. Введение ацизола с лечебной целью в значительной мере позволяет снизить степень выраженности указанных изменений как в ближайшие дни, так и в более отдаленные (до 45 суток) сроки после перенесенной интоксикации.

С целью патоморфологической оценки эффективности медикаментозной терапии ацизолом при остром отравлении продуктами горения изучали препараты теменных участков коры головного мозга белых крыс в отдаленные сроки после перенесенной интоксикации. Забой животных и отбор тканей головного мозга для исследования проводился через 45 суток после затравки.

Морфологическая картина тканей головного мозга у животных, перенесших интоксикацию продуктами горения, отличалась от таковой у здоровых животных (контроль). В наибольшей степени изменения были выражены у животных, которым по окончании затравки не проводилось медикаментозного лечения. Сосудистые изменения отмечались у 60% нелеченных животных, при этом степень выраженности нарушений примерно одинакова во всех изученных препаратах. Сосуды мягкой мозговой оболочки и капилляры головного мозга умеренно полнокровны. Капилляростаз встречался в отдельных участках коры головного мозга и, в целом, не был выражен. В таких случаях капилляры расширены, забиты эритроцитами, эндотелиоциты умеренно уплощены. В венулах и артериолах малого диаметра также отмечены подобные изменения. В участках с признаками нарушения микроциркуляции отмечались участки диапедеза эритроцитов в периваскулярное пространство. Незначительно выражен периваскулярный отек.

В IV и V слоях коры отмечались нейроциты с выраженным хроматолизом и вакуолизацией цитоплазмы. В целом дистрофические изменения в нервных клетках выражены умеренно. Реакция нейроглиальных элементов на интоксикацию проявлялась в виде наличия небольшого количества очагов с повышенной плотностью клеток нейроглии.

У животных, которым после затравки дважды вводили ацизол, морфологические изменения в ткани головного мозга были выражены в меньшей степени. При этом структура мягкой мозговой оболочки и питающих ее сосудов практически не изменена. В некоторых капиллярах коры головного мозга наблюдались скопления эритроцитов с признаками капилляростаза, отмечалось незначительное уплощение эндотелиоцитов. Артериолы и венулы были без признаков дилятации и стаза, хотя в отдельных случаях имел место периваскулярный отек. Незначительный хроматолиз с вакуолизацией нейроцитов зернистых слоев коры головного мозга был отмечен у 20% животных данной группы. В целом, цитоархитектоника и гистологическая картина исследуемой области коры головного мозга у животных, получивших после затравки ацизол, не имела таких существенных повреждений, какие отмечались у животных, не получавших лечения.

Таким образом, применение ацизола с лечебной целью позволяет снизить степень повреждения ЦНС, вызванного действием токсических продуктов горения, что выражается в улучшении процессов долговременной памяти, способности к обучению, нормализации спонтанной двигательной активности, нормализации эмоционального поведения по сравнению с контролем. Данные патоморфологического исследования указывают на меньшую выраженность повреждения структуры органов-мишеней на тканевом, клеточном и субклеточном уровнях, что позволяет сделать вывод о целесообразности применения ацизола в ранние сроки после интоксикации продуктами горения для снижения риска осложнений и уменьшения степени выраженности отдаленных последствий интоксикации.

Клиническое исследование эффективности ацизола в комплексной терапии пневмоний, осложняющих течение острых отравлений.

В лечении больных пневмонией в комплексную терапию включали ацизол в лекарственных формах «Ацизол, раствор для внутримышечного введения 60 мг/мл» и «Ацизол, капсулы 120 мг». Инъекционную форму ацизола назначали с момента поступления больных в отделение реанимации или интенсивной терапии. Капсулированную форму препарата использовали после перевода больного в обычную палату. Наиболее демонстративными примерами, подтверждающими высокую эффективность ацизола, являлось его применение в наиболее сложных случаях: у больных пневмонией, осложняющей течение острых отравлений продуктами горения и психофармакологическими препаратами.

Комплексное лечение пневмоний у больных с острыми отравлениями включало этиологическое, патогенетическое и симптоматическое лечение.

Для снижения критических и смертельных концентраций токсикантов проводились методы лечения, направленные на выведение токсических веществ из организма: промывание желудка через зонд, введение энтеросорбентов, солевых и масляных слабительных, использование специфических антидотов. Осуществлялись различные методы искусственной детоксикации. Проводились сеансов ГБО.

Всем больным с нарушениями функции дыхания проводили диагностическую и санационную фибробронхоскопии (ФБС). Количество сеансов ФБС определялось тяжестью бронхолегочной системы и в среднем составляло от 2 до 5 процедур.

В комплекс мер, направленных на улучшение дренирования легких, были использованы методы стимуляции естественного отхождения мокроты: постуральный дренаж, перкуссионный и вибрационный массаж грудной клетки.

Для купирования токсической коагулопатии и стабилизации микроциркуляции в легких применяли гепарин в дозе от 5000 Ед до 10000 Ед в сутки.

Купирование отека легких проводили введением фуросемида в дозе 0,5 мг/кг массы тела больного.

Антибактериальную терапию у больных с острой дыхательной недостаточностью начинали в первые часы после госпитализации с назначением комбинации антибиотиков, учитывающей состав микрофлоры в отделении. После получения данных бактериологического исследования производили соответствующую корректировку режима антибактериальной терапии. Использовали аминогликозидные антбиотики в сочетании с полусинтетическими пенициллинами, цефалоспорины II, III и IV поколений, макролиды. При тяжелом течении пневмоний антибиотикотерапию комбинировали с внутривенным введением диоксидина и (или) метронидазола.

Пример 4. Под наблюдением находилось 20 больных с острыми отравлениями продуктами горения. Контрольную группу составили 10 больных, которым проводили только традиционную терапию. Исследуемую группу составили 10 больных, у которых традиционная терапия сочеталась с введением ацизола в суточной дозе 120-480 мг с момента поступления в клинику до их выписки. Средний возраст больных исследуемой группы составил от 43 до 50 лет, в контрольной группе - от 45,6 до 61 года.

Клиническая характеристика отравлений приведена в табл.9

У контрольной группы течение заболевания осложнилось пневмонией в 30% наблюдений и во всех случаях закончилось летальным исходом на 14-17 день, а 20% больных скончались от сердечной недостаточности. В исследуемой группе воспалительные процессы в легких возникли у 40% больных, продолжительность их лечения составила 26-30 дней, исход заболевания во всех случаях был благоприятным.

Данные табл.10 и 11 показывают, что применение препарата ацизол оказывает благоприятное влияние на течение заболевания, что характеризуется положительной динамикой показателей крови: содержание диеновых коньюгатов, лимфоцитов, мочевины и креатинина, активности трансаминаз, уровня среднемолекулярных пептидов, т.е. эндотоксикоз на фоне ежедневного применения препарата носит менее выраженный характер.

Таким образом, применение ацизола при курсовом его назначении значительно повышает выживаемость и облегчает течение заболевания у больных с острыми отравлениями продуктами горения, в том числе осложненными пневмонией.

Пример 5. Исходя из высокой эффективности ацизола, приведенной в примере 4, нами проведены исследования по его применению в комплексной терапии пневмоний, осложняющих течение острых отравлений психофармакологическими препаратами (снотворные, нейролептики и т.д.), так как указанные отравления составляют наибольшую долю (до 70%) среди всех случаев отравлений нейротоксическими веществами.

Под наблюдением находились 72 больных пневмонией, осложнившей течение острых отравлений психофармакологическими препаратами. Контрольную группу составили 30 больных, в лечении которых применялись традиционные методы лечения. В исследуемых группах дополнительно к базовой терапии были назначены мексидол в суточной дозе 600 мг (28 пациентов) и ацизол в суточной дозе 120-480 мг (13 пациентов). По тяжести течения пневмонии, полу и возрасту больные всех групп были сопоставимы.

Результаты проведенных исследований показали, что использование ацизола в комплексном лечении пневмоний при острых отравлениях весществами нейротропного действия приводит к значительному снижению летальных исходов - в 5,6 раз по сравнению с традиционым лечением и в 1,9 раза по сравнению с использованием мексидола (табл.12). Это достигается за счет его благоприятного влияния на некоторые показатели гомеостаза, которые играют важную роль в патогенезе воспалительных процессов в легких у данного контингента больных.

Из табл.13 следует, что ацизол на всех этапах лечения поддерживает содержание лейкоцитов в крови больных на нормальном уровне. Наряду с мексидолом способствует более быстрому увеличению в крови количества лимфоцитов. Кислородозависимый метаболизм нейтрофильных гранулоцитов исходно во всех изучаемых группах больных превышал норму от 2 до 4 раз. Наименьшие его колебания происходили при введении ацизола. Этот препарат поддерживал на нормальном уровне концентрацию в крови иммуноглобулинов класса М, а также сдерживал рост в крови наиболее патогенных циркулирующих иммунных комплексов малых и средних размеров

Данные, представленные в табл.14, демонстрируют положительное влияние ацизола на удельную и относительную вязкость крови, которая на всех этапах исследования была ниже, чем в группах сравнения. Ацизол, также как мексидол, сдерживал рост агрегационной активности эритроцитов и к 3-им суткам способствовал нормализации агрегационной активности тромбоцитов.

Из табл.15 видно, что в случаях использования ацизола отмечены наиболее высокие значения как показателей перекисного окисления липидов, так и показателей антиоксидантной системы крови, что указывает на высокую активность системы в целом во все сроки проводимого исследования.

Таким образом, показана выраженная эффективность ацизола как лечебного средства при лечении пневмоний, осложняющих течение острых отравлений нейротропными препаратами.

Выводы: Проведенные исследования показали, что ацизол является высокоэффективным профилактическим и лечебным средством при острых отравлениях и их осложнениях.

Литература

1. Состояние здоровья населения трудоспособного возраста. Измеров Н.Ф., Uniform Russia - 2006.

2. Яды и противоядия. Оксенгендлер Г.И., Л., 1989.

3. Острые отравления: Руководство для врачей. Е.А.Лужников, Л.Г.Костомарова. - 2-е изд., перераб. и доп. - М.: Медицина, 2000. - 434 с.

4. Токсичность продуктов горения полимерных материалов. Принципы и методы определения. Иличкин B.C. СПб., Химия, 1993. - 136 с.

5. ГОСТ 12.1.044-89 ССБТ. Пожаровзрывоопасность веществ и материалов. Номенклатура показателей и методы их определения.

6. Патент №2038079. Антидот окиси углерода, 1988.

7. Патент №2260427. Применение ацизола в качестве гепатопротектора.

8. Патент №2279877. Адаптоген, 2006.

9. Эффективность ронколейкина в профилактике пневмоний при острых экзогенных отравлениях. М.А.Белоногов, В.Б.Иванов, А.В.Алехнович и др. Тез. докл. 2 съезд токсикологов России. - М., 2003. - С.311-313.

10. Токсическое поражение дыхательной системы при острых отравлениях. К.К.Ильяшенко, Е.А.Лужников. - М.: МедПрактика - М, 2004., 176 с.

11. Применение АУФОК при реабилитации больных затяжной пневмонией. Е.М.Иванов, Э.А.Эндакова, О.П.Моднова, А.В.Вологдина. Экспериментально-клиническое использование оптического излучения в медицине: Межвуз. сборник науч. тр. - Саранск, 1991. - С.85 - 88.

12. Физиогемотерапия острых отравлений. Е.А. Лужников, Ю.С.Гольдфарб. - М., Медпрактика - М, 2002. - 200 с.

13. Опыт и перспективы внутривенного лазерного облучения крови (ВЛОК) у больных с ожогами. Л.И.Герасимова, В.В.Артемова, Т.А.Соколова и др. Труды девятой конф. Моск. общества гемафереза. - М., 2001. с.17.

14. Применение препарата «Мексидол» в комплесном лечении больных с острыми экзогенными отравлениями. Е.А.Лужников, К.К.Ильяшенко, Т.П.Пинчук, Т.В.Ермохина. Бюллетень эксперимент. биологии и медицины. Прилож.1. М., 2006. - С.190-198.

15. Саногенетические механизмы гипербарической оксигенации при острых экзогенных интоксикациях. Епифанова, Н.М. Гипербарич, физиол. и мед. - 1999. - №4. - С.31-32.

16. Неотложные состояния при острых отравлениях. Е.А.Лужников, Ю.Н.Остапенко, Г.Н.Суходолова. М.: Медпрактика - М, 2001. 219 с.

17. Management of carbon monoxide poisoning. A.L. llano, Т.А. Raffin Chest. - 1990. - Vol.97, №1. - P.165-169.

18. Oxygen affinity and acid. - base ststus of human blood during exposure to hypoxia and carbon monoxide R.O.Mulhausen, P.Astrup, K.Millemgaard Scand. J din. lab. Inverst. - 1968. - Vol.22, Suppl. 103. - p.9-15.

19. Coma reversal with cerebral dysfunction recovery after repetitive hyperbaric oxygen therapy for severe carbon monoxide poisoning (see comments). B.S.Dean, V.P.Verdile, E.P.Krenzelok. Am J Emerg Med. - 1993. - Vol.11, №6. P.616-61.

20. Nosocomial pneumonia is not prevented by protective contact isolation in the surgical intensive care units. W.G.Koss, T.M.Khalili, J.F.Lemus et al. Am. Surg. - 2001. - Vol.67. - P.1140-1144.

21. Acute poisoning in patients of a medical intensive care unit. S.Furst, W.Habscheid Dtsch. Med. Wochenschr. - 1993. - Jun 11; 118 (23). - P.849-853

22. Longing bronchopneumonia as complication of the sharp poisoning with psychotropic medicine. V.Todorovic, T.Dragovic, S.Randelovic et al. Vojnosanit Pregl. - 1995. - Jul. - Aug., 52 (4). - P.341-348.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается использования ацизола в качестве профилактического и лечебного средства при отравлениях нейротоксическими веществами. Для заявленного изобретения показана высокая эффективность ацизола в комплексной терапии токсико-гипоксической энцефалопатии и пневмонии (нормализация показателей гомеостаза, снижение смертности и инвалидизирующих осложнений). Изобретение позволяет существенно понизить риск возникновения осложнений при отравлениях нейротоксическими веществами. 15 табл.

Применение ацизола в качестве профилактического и лечебного средства при отравлениях нейротоксическими веществами и их осложнениях.