СПОСОБ УМЕНЬШЕНИЯ СИМПТОМОВ УПОТРЕБЛЕНИЯ АЛКОГОЛЯ Российский патент 2014 года по МПК A61K31/4415 A61K31/4015 A61K9/22 A61J7/00 

Область, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к способам и композициям метадоксина и его функциональных, физиологически совместимых производных и к их применению для уменьшения симптомов употребления алкоголя, а также для предотвращения симптомов, связанных с употреблением алкоголя, у нуждающихся в этом индивидуумов.

Предшествующий уровень техники

Социальное пьянство (употребление алкоголя без развития интоксикации) представляет собой социальную норму во многих культурах, и длительное время считалось приемлемой практикой, которая позволяет людям более свободно и легко общаться друг с другом. Распитие алкоголя у многих людей вызывает расслабление, а все формы распития алкоголя - перед вечеринками и во время них, в барах и ресторанах, с едой и с семьей и друзьями - считаются относящимися к сфере социального распития алкоголя, когда употребление алкоголя поддерживается на таком уровне, что не достигается интоксикация.

Более избыточные или серьезные формы распития алкоголя, часто хронического, могут быть потенциально вредными для пьющего и для других людей, на которых воздействует пьяница. Например, распитие алкоголя с намерением опьянеть или достичь интоксикации, распитие алкоголя и вождение транспортных средств, находясь под влиянием алкоголя, потеря психомоторной координации и речи, выключение сознания, рвота, алкогольное отравление и связанные с этим случаи смерти считаются относящимися к вредным симптомам и воздействиям распития алкоголя, которые выходят за рамки объема социального пьянства. Было бы желательно избежать этих и других воздействий или последствий избыточного употребления алкоголя.

Кроме того, злоупотребление алкоголем является часто встречающейся проблемой среди всего населения во всем мире. Злоупотребление алкоголем и алкоголизм ответственны за широкое разнообразие медицинских проблем, которые считаются частью эпидемий новой эпохи, причем самыми изученными из них являются вызванные алкоголем заболевания печени, первичная и вторичная алиментарная дистрофия и поражение нейронов, часто приводящие к смерти.

Фармако-терапевтический аспект алкоголизма включает применение лекарственных средств с различными видами действия и целями. Метадоксин представляет собой карбоксилат пиридоксин-пирролидона (также известный как пиридоксол-L,2-пирролидин-5 карбоксилат или пиридоксин-5-оксо-2-пирролидон карбоксилат) с существенными акцептирующими спирт свойствами, который использовался для лечения острой алкогольной интоксикации, отравления и определенных острых алкогольных симптомов (обзор которых представлен в публикации Addolorato et al., Int. J. Immunopathol. Pharmacol. (2003) 16:207-214). Долгосрочные данные показывают, что метадоксин безопасен для применения людьми.

Метадоксин способен ускорять выведение алкоголя из крови и тканей, помогая восстановлению функциональной структуры печени и облегчению нейропсихологических расстройств, связанных с хронической алкогольной интоксикацией и связанными синдромами. В экспериментальных исследованиях на животных метадоксин увеличивал выведение из плазмы и выделение с мочой этанола, ингибировал увеличенную продукцию сложных эфиров жирных кислот в печени во время хронического употребления алкоголя, снижал окислительный стресс и предотвращал истощение глутатиона в печеночных тканях (Antonelli et al., Pharmacol. Res. Commun. (1984) 16:189-197). В мозге метадоксин увеличивал уровень GABA (гамма-аминомасляной кислоты) и ацетилхолина в лобно-теменной коре морских свинок.

Метадоксин представляет собой ионную пару между пирролидоном карбоксилатом (PCA) и пиридоксином (витамином В6) с двумя соединениями, соединенными в один продукт образованием соли. Образование пары с PCA синергически увеличивает фармакологическую активность пиридоксина (см., например, патент США № 4313952). Метадоксин свободно растворим в воде и в желудочной жидкости. Абсорбция препарата при пероральном введении происходит быстро при высокой биологической доступности (60-80%). Период полувыведения метадоксина из сыворотки человека является коротким (40-60 минут) без оцениваемых различий между пероральным и внутривенным введением (Addolorato et al., supra; Lu Yuan et al., Chin. Med. J. 2007 120(2) 160-168).

Метадоксин имеется в продаже в нескольких странах в виде назначаемого лекарственного средства в форме таблеток по 500 мг и инъекций по 300 мг. Таблетки содержат 500 мг метадоксина, микрокристаллическую целлюлозу и стеарат магния. Ампулы содержат 300 мг метадоксина, метабисульфит натрия, EDTA (этилендиаминтетрауксусную кислоту), метил-пара-гидроксибензоат и воду.

Максимальные уровни этанола появляются в кровотоке через 30-60 минут после питья. Ввиду быстрого всасывания этанола промывание желудка неэффективно против передозировки этанола. Ввиду того, что этанол смешиваем с водой, он нацеливается на ткани, богатые водой, такие как мозг, где он вызывает знакомые симптомы. Средняя доза алкоголя увеличивает уровень этанола в крови примерно до 20 мг/дкл, который может обычно метаболизироваться и выводиться примерно через час. Повышающая регуляция алкоголь-дегидрогеназы (ADH) у лиц, употребляющих большие дозы алкоголя, может увеличить выведение этанола примерно до 30 мг/дкл в час.

Таким образом, имеется потребность в способах и композициях, которые способны быстро снизить уровни алкоголя и обеспечить быстрое восстановление трезвости после употребления алкоголя при любом типе распития алкоголя или которые снижают или предотвращают симптомы употребления алкоголя, в частности, у лиц, которые не достигли уровней интоксикации или у которых не проявляются симптомы и синдромы, связанные с хроническим алкоголизмом. Было бы желательно, например, иметь лечение, которое можно было бы назначать во время или вскоре после употребления в компании любого количества алкоголя и которое обеспечило бы возможность пьющему быстро стать трезвым в степени, достаточной для того, чтобы на законных основаниях вести транспортное средство. Имеется также потребность в улучшенном лечении и профилактике острых и хронических алкогольных интоксикаций и связанных с ними заболеваний, таких как алкоголизм.

Краткое описание сущности изобретения

Настоящее изобретение решает одну или более из указанных выше проблем предоставлением различных способов снижения или предотвращения воздействий употребления алкоголя путем введения композиции метадоксина. Предоставляются также композиции метадоксина, включенные в состав для длительного или контролируемого высвобождения, необязательно также включающие компонент немедленного высвобождения, и способы для применения таких препаративных форм метадоксина длительного или контролируемого высвобождения по изобретению.

Соответственно, в определенных аспектах изобретение предоставляет способ уменьшения или предотвращения симптомов или воздействий употребления алкоголя у нуждающегося в этом индивидуума, предпочтительно, где индивидуум не достиг интоксикации, включающий введение композиции, содержащей метадоксин.

В определенных аспектах изобретение предоставляет способ предотвращения алкогольной интоксикации у нуждающегося в нем индивидуума, включающий введение композиции, содержащей метадоксин.

В определенных аспектах изобретение предоставляет способ снижения или устранения содержания алкоголя у нуждающегося в нем индивидуума, предпочтительно, где индивидуум не достиг интоксикации, включающий введение композиции, содержащей метадоксин.

В определенных других аспектах изобретение предоставляет содержащую метадоксин композицию, включенную в состав для длительного высвобождения или контролируемого высвобождения. В некоторых аспектах изобретение предоставляет содержащую метадоксин композицию, где часть метадоксина включена в состав для длительного или контролируемого высвобождения, а часть метадоксина включена в состав для немедленно высвобождения.

Соответственно, в любом из различных вариантов осуществления описанных выше способов по изобретению композиция может содержать метадоксин, включенный в состав для немедленно высвобождения, длительного высвобождения, контролируемого высвобождения или комбинации любых из указанных выше типов высвобождения. В любом из различных вариантов осуществления описанных выше способов по изобретению введение представляет собой непостоянное введение. Кроме того, как описано в настоящей заявке, метадоксин может состоять или содержать физиологически совместимое производное метадоксина.

В определенных других аспектах изобретение предоставляет способ увеличения среднего t_max метадоксина в крови нуждающегося в нем индивидуума, включающий введение композиции метадоксина по изобретению, включенного в состав для длительного высвобождения или контролируемого высвобождения, необязательно включающей часть метадоксина, включенную в состав для немедленного высвобождения.

В определенных аспектах изобретение предоставляет применение любой из композиций по изобретению при получении терапевтической композиции, применяемой для осуществления любого из описанных в настоящей заявке способов по изобретению, например, среди других назначений, для снижения или предотвращения симптомов или воздействий употребления алкоголя; для предотвращения алкогольной интоксикации; для уменьшения или устранения содержания алкоголя в крови у индивидуума или для увеличения среднего t_max метадоксина в крови индивидуума.

В любом из различных вариантов осуществления описанных в настоящей заявке композиций метадоксина (например, метадоксина, включенного в состав для немедленного высвобождения, длительного высвобождения, контролируемого высвобождения или комбинации любых из указанных выше типов высвобождения) метадоксин может состоять или содержать физиологически совместимое производное метадоксина, как описано в настоящей заявке. В некоторых вариантах осуществления композиции метадоксина составлены для непостоянного введения, а предпочтительно для неинвазивного введения.

Настоящее изобретение также предоставляет устройства для доставки и наборы, содержащие композицию метадоксина по изобретению, и способы их применения при лечении или предотвращении симптомов, связанных с употреблением алкоголя. Наборы могут необязательно включать средство для измерения или мониторинга уровней концентрации алкоголя в крови (BAC) перед, во время или после введения композиции метадоксина.

Краткое описание чертежей

На фиг. 1 показан график скорости высвобождения определенных композиций метадоксина по настоящему изобретению, как описано в примерах 2-3. График иллюстрирует различие между препаративной формой немедленного высвобождения и препаративной формой медленного высвобождения метадоксина. Показана динамика во времени (в часах) высвобождения метадоксина (%).

На фиг. 2 показаны иллюстративные скорости растворения различных препаративных форм метадоксина медленного высвобождения, полученных с использованием различных полимеров, как описано в примерах 4-6. Показана динамика во времени (в часах) высвобождения метадоксина (%).

На фиг. 3 иллюстрируются средние уровни метадоксина в сыворотке у 3 свиней после введения препаративных форм метадоксина немедленного высвобождения и медленного высвобождения, как описано в примере 13. Показана динамика во времени (в часах) средних уровней метадоксина в сыворотке (мкг/мл).

На фиг. 4 иллюстрируются средние уровни метадоксина в сыворотке у 3 свиней после введения препаративной формы метадоксина медленного высвобождения (250 мг) и препаративных форм двойной дозы метадоксина (500 мг) медленного высвобождения, как описано в примере 13. Показана динамика во времени (в часах) средних уровней метадоксина в сыворотке (мкг/мл).

Описание изобретения

Определения

В этом разделе для удобства собраны определенные термины, используемые в описании, примерах и прилагаемых вариантах осуществления. Пока нет иных определений, все используемые в настоящем описании технические и научные термины имеют такое же значение, которое общепонятно среднему специалисту в данной области, которому предназначено настоящее изобретение.

Используемые в настоящем описании неопределенные артикли обозначают один или более (т.е., по меньшей мере, один) из грамматического объекта артикля. В качестве примера, «элемент» означает один элемент или более одного элемента.

Термин «включающий» используется в настоящем описании для обозначения и используется взаимозаменяемо с фразой «включающий без ограничения».

Термин «или» используется в настоящем описании для обозначения и используется взаимозаменяемо с термином «и/или», пока контекст ясно не указывает на иное.

Термин «такой как» используется в настоящем описании для обозначения и используется взаимозаменяемо с фразой «такой как без ограничения».

Термин «профилактическое» или «терапевтическое» лечение относится к введению индивидууму одной или более из композиций по изобретению. Если она вводится перед клиническим проявлением нежелательного состояния (например, заболевания или другого нежелательного состояния животного-хозяина), то лечение является профилактическим, т.е. оно способствует предотвращению, т.е. защите индивидуума против развития нежелательного состояния, тогда как если она вводится после проявления нежелательного состояния, то лечение является терапевтическим (т.е. оно предназначено для уменьшения, смягчения или предотвращения прогрессирования нежелательного состояния или его побочных эффектов).

Термин «терапевтический эффект» относится к местному или системному эффекту у животных, в частности млекопитающих, а конкретнее людей, вызванному фармакологически активным веществом или веществами. Таким образом, термин означает любое вещество, предназначенное для применения при диагностике, излечении, облегчении, лечении или предотвращении заболевания или при усилении желательного физического или психического развития и состояния у животного или человека. Термин «терапевтически эффективное количество» означает, что количество такого вещества, которое обеспечивает некий желательный местный или системный эффект при целесообразном соотношении выгоды/риска, применимо для любого лечения. В определенных вариантах осуществления терапевтически эффективное количество соединения или композиции зависит от его терапевтического индекса, растворимости и тому подобного. Например, определенные препаративные формы метадоксина по настоящему изобретению могут вводиться в достаточном количестве для обеспечения целесообразного соотношения выгоды/риска, применимого к выбранному лечению, как может определить специалист в данной области.

Термин «эффективное количество» относится к количеству терапевтического средства, которое при введении индивидууму в соответствующей дозе и по соответствующей схеме дает по меньшей мере один желательный результат.

«Индивидуум» или «пациент», подлежащий лечению способом по изобретению, может означать или человека, или животное, кроме человека, предпочтительно млекопитающее.

По всему описанию слово «содержать» или такие его варианты, как «содержит» или «содержащий(ая)», следует понимать как подразумевающее включение указанного целого числа или групп целых чисел, но не исключение любого другого целого числа или групп целых чисел.

Термин «биодоступный(ая)» означает, что по меньшей мере некоторое количество определенного соединения присутствует в системном кровообращении. Формальные расчеты пероральной биодоступности описаны с точки зрения величины F ("Fundamentals of Clinical Pharmacokinetics," John G. Wegner, Drug Intelligence Publications; Hamilton, 111. 1975). Величины F получают по отношению концентрации материнского лекарственного средства в системном кровообращении (например, плазме) после внутривенного введения к концентрации материнского лекарственного средства в системном кровообращении после введения невнутривенным путем (например, пероральным). Поэтому пероральная биодоступность в пределах объема настоящего изобретения предусматривает отношения или величины F количества материнского лекарственного средства, выявляемого в плазме после перорального введения, по сравнению с внутривенным введением.

Термин «лечение» относится к смягчению или облегчению по меньшей мере одного симптома состояния, заболевания или расстройства у млекопитающего, такого как человек, или улучшения получаемого измерения, связанного с состоянием, заболеванием или расстройством.

Используемый термин «метадоксин» относится к известной и имеющейся в настоящее время форме метадоксина, которая представляет собой ионную пару между пирролидоном карбоксилатом (PCA) и пиридоксином (витамином В6) с двумя соединениями, соединенными в один продукт образованием соли. Используемый в настоящем описании термин «метадоксин» также предназначен для обозначения и охвата любой другой активной формы пирролидона карбоксилата (PCA) в устойчивой ассоциации с пиридоксином (витамином В6). Устойчивая ассоциация между PCA и пиридоксином может быть нековалентной, например, посредством солевой связи или других гидростатических или электростатических сил. Устойчивая ассоциация в других случаях может осуществляться ковалентным связыванием, например, посредством линкера или другой химической связи между PCA и пиридоксином, при которой сохраняется активность метадоксина. Специалист в данной области сможет протестировать биологическую активность любых таких комплексов в стандартных анализах метадоксина.

Термин «приемлемое производное» в отношении метадоксина относится к любой соли, конъюгату, сложному эфиру, комплексу или другому химическому производному метадоксина или любой из частей, составляющих его, которое после введения индивидууму способно обеспечить (прямо или косвенно) доставку метадоксина, или его метаболита, или функционального остатка или измеряемую активность метадоксина. Термин «физиологически совместимое производное метадоксина» может использоваться взаимозаменяемо с термином «приемлемое производное» и относится к функциональному, активному, фармацевтически приемлемому производному метадоксина.

Термин «эксципиент» относится к неактивному веществу, используемому в качестве носителя для активного ингредиента в препаративной форме.

Термин «контролируемое высвобождение» относится к любой препаративной форме, которая доставляет средство с регулируемой скоростью в течение длительного времени и предназначено для достижения желательного профиля уровня средства.

Термин «длительное высвобождение» используется в его обычном смысле для обозначения препаративной формы, которая обеспечивает постепенное высвобождение активного материала в течение длительного периода времени, которая в определенных вариантах осуществления может также привести по существу к постоянными уровнями в крови в течение длительного периода времени, т.е. контролируемому высвобождению.

Термин «немедленное высвобождение» используется в его обычном смысле для обозначения препаративной формы, которая обеспечивает неотсроченное или неконтролиуемое высвобождение активного материала после введения.

Термин «период полувыведения» вещества представляет собой время, которое требуется, чтобы вещество потеряло половину своей фармакологической, физиологической или другой активности. Биологический период полувыведения представляет собой важный фармакокинетический параметр и обычно обозначается аббревиатурой t_1/2.

Термин «неинвазивное» относится к типам лечения, при которых не производится прокол кожи.

Термин «непостоянное введение» может использоваться в настоящем описании взаимозаменяемо с термином «однократное введение» и относится к введению отмеренного или неотмеренного количества или части лекарственного средства индивидууму на нерегулярной основе. Непостоянное введение может представлять собой лечение одной дозой или лечение множественными дозами и может необязательно проводиться в течение времени. Обычно, но не всегда, непостоянное введение проводится для лечения или предотвращения нехронического состояния. На определенные хронические состояния может также благоприятно воздействовать постоянное введение описанной в настоящей заявке композиции метадоксина.

Термин «постоянное введение» относится к введению индивидууму отмеренного количества лекарственного средства на регулярной основе. В некоторых вариантах осуществления постоянное введение проводится для лечения или предотвращения одного или нескольких хронических состояний или заболеваний. Хронические заболевания имеют одну или более из следующих характеристик: они являются постоянными, вызывают остаточную потерю трудоспособности, вызваны необратимым патологическим изменением, требуют специальной подготовки пациента для реабилитации или, как может ожидаться, требует длительного периода контроля, наблюдения или ухода.

Термин «лечение одной дозой» относится к введению отмеренного количества лекарственного средства, которое подлежит приему за один раз. Оно проводится для лечения нехронических состояний на нерегулярной основе в зависимости от личной потребности.

Термин «алкоголизм» относится к первичному хроническому заболеванию, известному как сидром алкогольной зависимости, самой тяжелой стадии из группы проблем распития алкоголя. Алкоголизм считается прогрессирующим заболеванием, означая, что симптомы и воздействия избыточного употребления алкоголя становятся все более тяжелыми с течением времени (Morse R. et al., JAMA 268(8):1012-4 (1992)).

Термин «злоупотребление алкоголем» относится к повторному распитию алкоголя несмотря на связанные с алкоголем физические, социальные, психологические или профессиональные проблемы (см. руководство по диагностике и статистике психических расстройств The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, IV). Когда злоупотребление алкоголем достигает стадии алкогольной зависимости, то индивидуум может также испытывать толерантность, абстиненцию и неконтролируемую тягу к выпивке.

Признанные в данной области симптомы употребления алкоголя включают: сниженную активность в центральной нервной системе, дряблый мышечный тонус, потерю тонкой двигательной координации, неустойчивую «пьяную» походку, глаза, кажущиеся «стеклянными», реакцию зрачков на стимул, которая может быть замедлена, зрачки, которые могут стать суженными, снижение частоты сердечных сокращений, снижение артериального давления и частоты дыхания, сниженные рефлекторные реакции, замедление времени реакций, кожу, которая может быть прохладной на ощупь (но потребитель может ощущать тепло), профузную потливость, потерю тонкой двигательной координации или запах алкоголя при дыхании. Симптомы употребления алкоголя и диагностические критерии алкогольной интоксикации включают те, которые описаны в разделе «Диагностические критерии алкогольной интоксикации» руководства по диагностике и статистике психических расстройств (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders DSM-IV, e.g., section 303.00 Diagnostic Criteria for Alcohol Intoxication).

Используемый в настоящем описании термин «алкогольная интоксикация» относится к ситуации, где количество алкоголя, которое потребляет индивидуум, превышает толерантность индивидуума к алкоголю и вызывает, или во время, или вскоре после употребления алкоголя клинически значимые физиологические, поведенческие или физические отклонения от нормы, такие как неадекватная агрессия и нарушенное суждение и социальное функционирование. Один или более из следующих признаков или симптомов алкогольной интоксикации возникают вскоре после употребления алкоголя: (1) неразборчивая речь; (2) нарушенная координация движений; (3) неустойчивая походка; (4) нистагм (непроизвольное, нерегулярное движение глаз, характеризуемое плавным слежением за объектом в одном направлении и каскадным движением в другом направлении); (5) невнимание и/или нарушенная память; и (6) ступор и кома (см. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, (DSM-IV) 303.00).

Трезвость, интоксикация, злоупотребление алкоголем, связанная с алкоголем агрессия или алкоголизм могут быть измерены в соответствии с одним или несколькими признанными в данной области тестами, такими как психомоторные тесты, тесты с определением содержания алкоголя в сыворотке, например, принятые ингаляционные тесты (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, (DSM-IV), Alcohol Abstinence Self-Efficacy Scale (AASE; DiClemente, Carbonari, Montgomery, and Hughes, 1994), Barratt Impulsiveness Scale - 11 (BIS-11; Barratt, 1994), State-Trait Anger Expression Inventory - 2 (STAXI-2; Spielberger, 1999), Conflict Resolution, Impulsivity and Aggression Questionnaire (CRIAQ; Honess, Maguire, and Vanstone, 2001), Social Problem-Solving Inventory - Revised (SPSI-R; D'Zurilla, Nezu, and Maydeu-Olivares, 2002), Alcohol- Related Aggression Questionnaire (ARAQ; McMurran, Egan, Austin, and Charlesworth, under review), или The Alcohol Use Disorders Identification Test (AUDIT; Saunders, Aasland, Babor, et al., 1993). Содержание алкоголя в организме может быть измерено в моче, крови, выдыхаемом воздухе или слюне.

Имеется широкий диапазон вариабельности содержания алкоголя в крови, которое различные индивидуумы могут переносить без развития у них интоксикации. Этот диапазон может достигать от 0,3 до 1,5 мг/мл, хотя в большинстве штатов США установлен уровень трезвости для установленного законодательством права управления транспортными средствами 0,8 мг/мл (DSM-IV, 303.00; выше). У некоторых потребителей могут развиться выраженные поведенческие изменения или интоксикация при гораздо более низкой концентрации алкоголя в крови (BAC), чем установлено законодательно установленным пределом. Это состояние известно как «Алкогольная идиосинкратическая интоксикация» или «Патологическая интоксикация» (DSM-IV, 291.9). В целом, следующие симптомы связаны с увеличением уровней уровнями BAC:

• BAC 0,02-0,03: Отсутствие перекоординации, легкая эйфория и потеря стыдливости. Депрессантные воздействия не выражены.

• BAC 0,04-0,06: Ощущение благополучия, расслабления, сниженной заторможенности, ощущение теплоты. Эйфория. Некоторое небольшое нарушение способности рассуждения и памяти, снижение предосторожности.

• BAC 0,07-0,09: Легкое нарушение равновесия, речи, зрения, времени реакции и слуха. Эйфория. Суждение и самоконтроль снижены и нарушены предосторожность, обоснование поступков и памяти.

• BAC 0,10-0,125: Значительное нарушение координации движений и потеря здравого суждения. Речь может быть невнятной; равновесие, зрение, время реакции и слух нарушены. Эйфория. При таком уровне интоксикации вождение автотранспорта является нарушением закона.

• BAC 0,13-0,15: Выраженное нарушение двигательной функции и отсутствие физического контроля. Затуманенное зрение и выраженная потеря равновесия. Эйфория снижена и начинает появляться дисфория (тревога, беспокойство). Gross motor impairment and lack of physical control.

• BAC 0,25: Пьющий нуждается в помощи при ходьбе; полная спутанность сознания. Дисфория с тошнотой и некоторой рвотой.

• BAC 0,30: Потеря сознания.

• BAC 0,40 и выше: Начало комы, возможная смерть вследствие остановки дыхания.

Термин «социальное распитие алкоголя» относится к употреблению алкоголя безопасным, законным и социально приемлемым образом, обычно без намерения достичь точки возникновения интоксикации (т.е., для достижения алкогольной интоксикации). Хотя количество алкоголя в крови, которое приводит к интоксикации, широко варьируется между индивидуумами, три или менее отмеренные дозы алкоголя (или уровень алкоголя в крови до 0,05%) в целом считаются находящимися в пределах диапазона социального распития алкоголя.

Термин «серийное распитие алкоголя» относится к распитию алкоголя в больших количествах в течение одного периода времени или серии распития алкоголя без намерения достичь развития тяжелой интоксикации. Внимание сосредоточено на социальных аспектах случая.

Термин «кутежное распитие алкоголя» относится к употреблению алкоголя исключительно с целью интоксикации, хотя для кутежного распития алкоголя вполне обычно обращение к социальной ситуации, создающее некоторое перекрытие между социальным и кутежным распитием алкоголя. В некоторых вариантах осуществления кутежное распитие алкоголя относится к женщине, употребляющей четыре дозы алкоголя, и мужчине, употребляющем пять доз алкоголя за одну серию распития алкоголя. Ввиду того, что случаи распития алкоголя могут длиться до 5-7 часов, у многих таких кутил никогда не развивается интоксикация.

Термин "t_max" относится ко времени до пика концентрации. Расчет времени, в которое возникает максимальная концентрация, после введения одной дозы, выполняется в соответствии с формулой:

,

где λ_a и λ_z представляют соответственно константы скорости видимой абсорбции и выведения.

Способы лечения и профилактики с использованием композиций метадоксинва

В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет способ уменьшения или предотвращения симптомов или воздействий употребления алкоголя у нуждающегося в нем индивидуума, особенно где индивидуум не достиг интоксикации, включающий введение композиции, содержащей метадоксин или его физиологически приемлемое производное. В некоторых таких вариантах осуществления способ включает непостоянное введение композиции, содержащей метадоксин или его физиологически приемлемое производное.

В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет способ предотвращения алкогольной интоксикации у нуждающегося в нем индивидуума, включающий введение композиции, содержащей метадоксин или его физиологически приемлемое производное. В некоторых таких вариантах осуществления способ включает непостоянное введение композиции, содержащей метадоксин или его физиологически приемлемое производное. В определенных вариантах осуществления способы предотвращения интоксикации включают лечение индивидуума композицией, содержащей метадоксин или его физиологически приемлемое производное, где индивидуум ранее достиг интоксикации и в последующем протрезвел до уровня, который находится ниже интоксикации, в течение одной серии распития алкоголя.

В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет способ предотвращения алкоголизма у нуждающегося в нем индивидуума, особенно когда индивидуум не страдает острым алкоголизмом, включающий введение композиции, содержащей метадоксин или его физиологически приемлемое производное.

В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет способ замедления прогрессирования алкоголизма у нуждающегося в нем индивидуума, особенно когда индивидуум не страдает острым алкоголизмом, включающий введение композиции, содержащей метадоксин или его физиологически приемлемое производное.

В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет способ снижения или устранения содержания алкоголя в крови у нуждающегося в нем индивидуума, особенно когда индивидуум не достиг интоксикации, включающий введение композиции, содержащей метадоксин или его физиологически приемлемое производное. В определенных таких вариантах осуществления способ включает непостоянное введение композиции, содержащей метадоксин или его физиологически приемлемое производное.

В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет способ увеличения среднего t_max метадоксина в крови у нуждающегося в нем индивидуума, включающий введение композиции, содержащей метадоксин или его физиологически приемлемое производное, и особенно, где композиция содержит метадоксин или его физиологически приемлемое производное, полностью или частично включенные в состав для длительного или контролируемого высвобождения. В определенных вариантах осуществления способ включает непостоянное введение композиции, содержащей метадоксин или его физиологически приемлемое производное, полностью или частично включенные в состав для длительного или контролируемого высвобождения. В определенных вариантах осуществления изобретения среднее t_max метадоксина в крови индивидуума увеличивается на 50%, 100%, 150%, 200%, 300%, 400%, 500% или более чем 500%.

В определенных вариантах осуществления в заявке представлен способ увеличения периода полувыведения (t_1/2) метадоксина в крови или сыворотке нуждающегося в нем индивидуума, включающий введение композиции, содержащей метадоксин или его физиологически приемлемое производное, и особенно, где композиция содержит метадоксин или его физиологически приемлемое производное, полностью или частично включенные в состав для длительного или контролируемого высвобождения, необязательно, включающей часть метадоксина, включенного в состав для немедленного высвобождения. В определенных вариантах осуществления изобретения t_max метадоксина в крови или сыворотке индивидуума увеличивается на 50%, 100%, 150%, 200%, 300%, 400%, 500% или более чем 500%. В определенных вариантах осуществления изобретения метадоксин или его физиологически приемлемое производное применяется для немедленного облегчения опьянения и восстановления трезвости у нуждающегося в нем индивидуума. В определенных вариантах осуществления индивидуум не достиг уровней алкогольной интоксикации. Такое немедленное облегчение имеет большое значение в предотвращении различных рисков, в частности дорожно-транспортных происшествий и других травматических последствий для людей. В определенных таких вариантах осуществления способ включает непостоянное введение композиции, содержащей метадоксин или его физиологически приемлемое производное, и может быть необязательно полностью или частично включено в состав для длительного или контролируемого высвобождения.

В определенных вариантах осуществления метадоксин или его физиологически приемлемое производное применяется для длительного облегчения состояния опьянения и восстановления трезвости у нуждающегося в нем индивидуума. В некоторых вариантах осуществления индивидуум не достиг уровней алкогольной интоксикации. Как указано выше, такое длительное облегчение имеет большое значение в предотвращении различных рисков, в частности дорожно-транспортных происшествий и других травматических последствий для людей, а также имеет значение при профилактике и лечении различных симптомов и состояний, связанных с длительным или частым употреблением алкоголя. В определенных таких вариантах осуществления способ включает непостоянное введение композиции, содержащей метадоксин или его физиологически приемлемое производное, и может быть необязательно полностью или частично включено в состав для длительного или контролируемого высвобождения.

В определенных вариантах осуществления способы по настоящему изобретению могут применяться для лечения индивидуума, который употребил алкоголь, но не достиг интоксикации. В определенных вариантах осуществления, способы по настоящему изобретению могут применяться для лечения индивидуума, который употребил алкоголь, но не имел увеличения психомоторного возбуждения и агрессии. Способы по настоящему изобретению предназначены для применения у разнообразных лиц перед, во время или после разнообразных типов употребления алкоголя в любом количестве. Поскольку у каждого индивидуума будут проявляться различные симптомы употребления алкоголя, часто используются только величины концентрации алкоголя в крови, но они, взятые отдельно, недостаточны для описания индивидуумов, которые могут получить выгоду от композиций и способов по настоящему изобретению.

В определенных вариантах осуществления композиции метадоксина по изобретению, например, полностью или частично включенные в состав для длительного или контролируемого высвобождения, обеспечивают возможность более эффективного применения метадоксина при лечении или профилактике нехронической или хронической алкогольной интоксикации и связанных с ней синдромов и состояний.

В определенных вариантах осуществления способы по настоящему изобретению могут использоваться для предотвращения симптомов, связанных с употреблением алкоголя. В определенных вариантах осуществления индивидуумов лечат перед употреблением алкоголя. В определенных вариантах осуществления индивидуумов лечат после употребления алкоголя, но перед возникновением симптомов. В определенных вариантах осуществления индивидуумов лечат после употребления алкоголя, но перед развитием у субъектов интоксикации. Эти варианты осуществления взаимно не исключают друг друга и могут объединяться в любую желательную комбинацию.

В определенных вариантах осуществления способы по изобретению могут предотвратить симптомы употребления алкоголя, связанные с употреблением одной дозы алкоголя или ее части. В определенных вариантах осуществления способы по изобретению могут предотвратить симптомы употребления алкоголя, связанные с употреблением 2, 3, 4, 5 или более доз алкоголя.

В еще одних вариантах осуществления изобретение предоставляет способ быстрого или немедленного восстановления трезвости после употребления алкоголя у нуждающегося в таком лечении индивидуума, включающий введение указанному индивидууму композиции, содержащей метадоксин или его физиологически приемлемое производное. В определенных вариантах осуществления индивидуум не достиг уровней алкогольной интоксикации. В определенных вариантах осуществления введение является непостоянным введением.

Кроме того, изобретение предоставляет способ лечения и/или предотвращения алкогольной интоксикации у нуждающегося в таком лечении индивидуума, включающий введение указанному индивидууму композиции, содержащей метадоксин или его физиологически приемлемое производное. В определенных вариантах осуществления индивидуум не достиг уровней алкогольной интоксикации. В определенных вариантах осуществления введение является непостоянным введением.

Кроме того, изобретение относится к способу снижения содержания алкоголя в крови, сыворотке или ткани (например, мышечных и других не жировых тканях) у нуждающегося в таком лечении, включающему введение такому индивидууму композиции, содержащей метадоксин или его физиологически приемлемое производное. В определенных вариантах осуществления индивидуум не достиг уровней алкогольной интоксикации. В определенных вариантах осуществления введение является непостоянным введением.

В определенных вариантах осуществления изобретение предоставляет способ снижения или предотвращения увеличения BAC у индивидуума, который употребляет или употреблял алкоголь. В определенных вариантах осуществления способы по настоящему изобретению могут снизить или предотвратить увеличение BAC, которая юридически достаточно низкая для разрешения индивидууму водить транспортное средство. В определенных вариантах осуществления композиции по изобретению могут предотвратить увеличение BAC за пределы 1, 2, 3 или более уровней, как описано в определениях выше. В определенных вариантах осуществления композиции по настоящему изобретению могут снизить BAC. В определенных вариантах осуществления способы по настоящему изобретению могут снизить BAC до уровня, при котором юридически разрешено управление транспортным средством. В определенных вариантах осуществления композиции по изобретению могут снизить увеличение BAC на 1, 2, 3 или более уровней, как описано в определениях выше.

В определенных из описанных выше способах по изобретению метадоксин или его физиологически приемлемое производное может быть включено в состав для немедленного высвобождения после введения индивидууму. В определенных из описанных выше способах по изобретению метадоксин или его физиологически приемлемое производное может быть включено в состав для длительного и/или контролируемого высвобождения и могут необязательно составляться для придания характеристик и немедленного высвобождения, и длительного и/или контролируемого высвобождения после введения индивидууму. В определенных вариантах осуществления метадоксин или его физиологически приемлемое производное включено в состав для непостоянного введения. Препаративные формы метадоксина более детально описаны ниже.

Препаративные формы метадоксина и схемы введения

В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет композицию, содержащую метадоксин или его физиологически приемлемое производное, включенные в состав для длительного и/или контролируемого высвобождения при ведении индивидууму.

В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет композицию, содержащую метадоксин или его физиологически приемлемое производное, где часть метадоксина или его физиологически приемлемого производного включена в состав для длительного и/или контролируемого высвобождения, а часть метадоксина или его физиологически приемлемого производного включена в состав для немедленного высвобождения при ведении индивидууму.

В определенных вариантах осуществления композиция метадоксина может уменьшать симптомы употребления алкоголя, связанные с выпитой одной дозой алкоголя или ее части. В определенных вариантах осуществления, композиция метадоксина может уменьшать симптомы употребления алкоголя, связанные с выпитыми 2, 3, 4, 5 или более дозами алкоголя.

В определенных вариантах осуществления композиция метадоксина может быть доставлена в одной лекарственной форме, например в одной дозе алкоголя. В определенных вариантах осуществления композиции по изобретению могут быть доставлены в одной дозе на серию распития алкоголя. В определенных вариантах осуществления композиция метадоксина может быть доставлена в одной дозе на серию распития алкоголя. В определенных вариантах осуществления композиция метадоксина может быть доставлена в одной дозе на один случай острого состояния или потенциального состояния, связанного с приемом алкоголя. В определенных вариантах осуществления композиция метадоксина может быть доставлена в одной дозе на один случай интоксикации или потенциальной интоксикации. Потенциальное состояние или интоксикация может представлять собой состояние, которое привело бы к состоянию или интоксикации без вмешательства. В определенных вариантах осуществления одна доза может представлять собой частичную дозу, т.е. часть одной лекарственной формы.

В определенных вариантах осуществления композиции метадоксина могут вводиться за 24 часа, 12 часов, 8 часов, 4 часа, 2 часа, 1 час, 55 минут, 50 минут, 45 минут, 40 минут, 35 минут, 30 минут, 25 минут, 20 минут, 15 минут, 10 минут, 5 минут или непосредственно перед употреблением алкоголя.

В определенных вариантах осуществления композиции метадоксина могут вводиться за 24 часа, 12 часов, 8 часов, 4 часа, 2 часа, 1 час, 55 минут, 50 минут, 45 минут, 40 минут, 35 минут, 30 минут, 25 минут, 20 минут, 15 минут, 10 минут, 5 минут или непосредственно перед возникновением симптомов, связанных с употреблением алкоголя.

В определенных вариантах осуществления композиции метадоксина могут вводиться через 24 часа, 12 часов, 8 часов, 4 часа, 2 часа, 1 час, 55 минут, 50 минут, 45 минут, 40 минут, 35 минут, 30 минут, 25 минут, 20 минут, 15 минут, 10 минут, 5 минут или непосредственно после употребления алкоголя.

В определенных вариантах осуществления композиции метадоксина могут вводиться через 24 часа, 12 часов, 8 часов, 4 часа, 2 часа, 1 час, 55 минут, 50 минут, 45 минут, 40 минут, 35 минут, 30 минут, 25 минут, 20 минут, 15 минут, 10 минут, 5 минут или непосредственно после возникновения симптомов, связанных с употреблением алкоголя.

В определенных вариантах осуществления композиции метадоксина могут вводиться ежечасно, ежедневно, еженедельно, ежемесячно, ежегодно (например, в форме высвобождения во времени) или в виде доставки в одно время. Введение может быть постоянным или непостоянным. В определенных вариантах осуществления доставка является не непрерывной. В определенных вариантах осуществления композиция метадоксина может быть доставлена в одной дозе. В определенных вариантах осуществления доставка осуществляется 1 раз, 2 раза, три раза или более в пределах от 12- до 24-часового периода, после чего лечение прекращается. В определенных вариантах осуществления доставка осуществляется 1 раз, 2 раза, три раза или более в пределах от 24- до 48-часового периода, после чего лечение прекращается. В определенных вариантах осуществления доставка не является внутривенной.

В определенном варианте осуществления доставка может представлять собой непрерывную доставку в течение периода времени, например внутривенную доставку. В одном варианте осуществления способов, описанных в настоящей заявке, композиция метадоксина вводится по меньшей мере 1 раз в час. В одном варианте осуществления способов, описанных в настоящей заявке, композиция метадоксина вводится ежечасно. В одном варианте осуществления способов, описанных в настоящей заявке, композиция метадоксина вводится по меньшей мере 1 раз в день. В одном варианте осуществления композиция метадоксина вводится через день. В одном варианте осуществления, композиция метадоксина вводится 1 раз в 6-8 дней или более, в частности 1 раз в неделю.

В определенных вариантах осуществления эффективные уровни в сыворотке активного ингредиента достигаются в пределах примерно от 10 до примерно 20 или 30 или 40 или 50 или 60 минут после введения метадоксина. В определенных вариантах осуществления эффективные уровни в сыворотке активного ингредиента достигаются в пределах примерно от 5 до примерно 20 или 30 или 40 или 50 или 60 минут после введения метадоксина. В определенных вариантах осуществления эффективные уровни в сыворотке активного ингредиента достигаются в пределах примерно от 20 до примерно 30 или 40 или 50 или 60 минут после введения метадоксина. В определенных вариантах осуществления эффективные уровни в сыворотке активного ингредиента достигаются в пределах примерно 5, 10 15, 20, 30, 40, 50 или 60 минут.

В определенных вариантах осуществления облегчение, или уменьшение, или предотвращение связанных с алкоголем симптомов достигаются в пределах примерно от 5 до примерно 20 или 30 или 40 или 50 или 60 минут после введения метадоксина. В определенных вариантах осуществления облегчение, или уменьшение, или предотвращение связанных с алкоголем симптомов достигаются в пределах примерно от 10 до примерно 20 или 30 или 40 или 50 или 60 минут после введения метадоксина. В определенных вариантах осуществления облегчение, или уменьшение, или предотвращение связанных с алкоголем симптомов достигаются в пределах примерно от 15 до примерно 20 или 30 или 40 или 50 или 60 минут после введения метадоксина.

В определенных вариантах осуществления облегчение, или уменьшение, или предотвращение связанных с алкоголем симптомов достигаются в пределах примерно от одного часа до примерно 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 часов после введения метадоксина. В определенных вариантах осуществления облегчение, или уменьшение, или предотвращение связанных с алкоголем симптомов достигаются в пределах примерно от 2 часов до примерно 3, 4, 5, 6, 7 или 8 часов после введения метадоксина. В определенных вариантах осуществления облегчение, или уменьшение, или предотвращение связанных с алкоголем симптомов достигаются в пределах примерно от 3 часов до примерно 4, 5, 6, 7 или 8 часов после введения метадоксина. В определенных вариантах осуществления облегчение, или уменьшение, или предотвращение связанных с алкоголем симптомов достигаются в пределах примерно от 4 часов до примерно 5, 6, 7 или 8 часов после введения метадоксина. В определенных вариантах осуществления облегчение, или уменьшение, или предотвращение связанных с алкоголем симптомов достигаются в пределах примерно от 5 часов до примерно 6, 7 или 8 часов после введения метадоксина. В определенных вариантах осуществления облегчение, или уменьшение, или предотвращение связанных с алкоголем симптомов достигаются в пределах примерно от 6 часов до примерно 7 или 8 часов после введения метадоксина. В определенных вариантах осуществления облегчение, или уменьшение, или предотвращение связанных с алкоголем симптомов достигаются в пределах примерно от 7 до примерно 8 часов после введения метадоксина.

В определенных вариантах осуществления облегчение, или уменьшение, или предотвращение связанных с алкоголем симптомов достигаются в пределах примерно 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50 или 60 минут после введения метадоксина. В определенных вариантах осуществления облегчение, или уменьшение, или предотвращение связанных с алкоголем симптомов достигаются в пределах примерно 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 часов после введения метадоксина.

В определенных вариантах осуществления терапевтически эффективное количество или дозировка может зависеть от количества употребленного или подлежащего употреблению алкоголя, состояния интоксикации, тяжести состояния и реактивности индивидуума или от того, предполагается ли постоянное или разовое лечение. Курс лечения метадоксином может длиться от несколько минут до нескольких дней до нескольких месяцев или до осуществленного достижения излечения или уменьшения симптома, состояния или патологического состояния. Выбранная схема лечения может быть постоянной или непостоянной. Оптимальные схемы введения могут быть рассчитаны по измерениям накопления лекарственного средства в организме пациента. Средние специалисты в данной области могут легко определить оптимальные дозировки, методологии введения и частоты повторения. В целом, дозировка рассчитывается в соответствии с массой тела и может вводиться один или более раз в день, в неделю, в месяц или в год или даже один раз в 2-20 лет. Средние специалисты в данной области могут легко оценить частоты повторения введения на основании измеренных величин времени пребывания и концентраций комбинированной композиции по изобретению в биологических жидкостях или тканях. После успешного лечения может быть желательно подвергнуть пациента поддерживающей терапии для предотвращения рецидива патологического состояния, где комбинированная композиция по изобретению вводится в поддерживающих дозах один или более раз в день.

Заявители разработали инновационные подходы к введению метадоксина на основе энтерального (через пищеварительный тракт) и/или парентерального (пути, отличные от пищеварительного тракта) путей введения. Эти подходы обеспечивают рациональное структурирование систем доставки с желательными свойствами на основании тщательного отбора носителя, например соответствующей композиции поверхностно-активных веществ/совместных поверхностно-активных веществ или микро/нано частиц (таких как липосомы или нанолипосомы), захватывающих активных ингредиентов, или других добавок или эксципиентов, для представляющей интерес системы доставки.

Системы энтеральной доставки могут быть предназначены для перорального введения (таблетки, саше, пастилки, капсулы, гелевые колпачки, капли или другую приятную на вкус форму) или ректального введения (в форме суппозитории или (мини)клизмы).

Кроме того, представляющая интерес система доставки может быть представлена в жидкой форме, например, капельного раствора, сиропа. Кроме того, представляющая интерес система доставки может быть представлена в форме напитка или изделия в виде пищевого продукта. Так, активный ингредиент(ы), используемый в изобретении, может содержаться в напитке, в частности, безалкогольных напитках, подобных сокам, нектарам, воде, газированной воде и другим газированным напиткам, коктейлям, молочным коктейлям и другим напиткам на основе молока и тому подобных. Жидкие препараты могут быть также представлены в форме концентрированных сиропов для разбавления водой или газированной водой. Альтернативно, активный ингредиент(ы) может содержаться в изделии в виде пищевого продукта, такого как закусочные батончики, оздоровительные батончики, бисквиты, печенье, конфеты, кондитерские продукты, мороженое, леденцы и тому подобные.

Кроме того, изобретение относится к пищевому продукту или напитку, содержащему физиологически активное производное пиридоксина, в частности пиридоксол-L,2-пирролидин-5 карбоксилат (метадоксин), для быстрого восстановления трезвости после употребления алкоголя у нуждающегося в нем индивидуума, в частности, где индивидуум не достиг интоксикации. В определенных вариантах осуществления композиция пищевого продукта или напитка по изобретению может вести к достижению содержания в сыворотке активного ингредиента в пределах примерно от 10 до примерно 40-60 минут после его употребления.

Парентеральные пути включают подкожное, трансдермальное (диффузией через интактную кожу), чрезсилзистое (диффузией через слизистые оболочки), сублингвальное, буккальное (абсорбцией через слизистую щеки около десенной линии) введение или введение путем ингаляции. В определенных вариантах осуществления композиции по изобретению не вводятся инвазивными способами лечения (т.е., являются неинвзивными). В определенных вариантах осуществления композиции метадоксина не вводятся внутривенной инъекцией.

В определенных вариантах осуществления композиции по изобретению доставляются в виде микрокристаллического порошка или раствора, подходящего для распыления; для интравагинального или интраректального введения, пессариев, суппозиториев, кремов или пен. Предпочтительная препаративная форма представляет собой препаративную форму для перорального введения. Другая предпочтительная препаративная форма предназначена для местного введения. Другая предпочтительная препаративная форма предназначена для введения через слизистую оболочку, сублингвального, буккального (диффузией через слизистые оболочки), сублингвального, буккального (абсорбцией через слизистую щеки около десенной линии) введения, введения путем ингаляции или введения в глаза, например в виде глазных капель.

Введение метадоксина для медицинских видов применения требует систем безопасной и эффективной доставки. Настоящее изобретение предоставляет системы доставки для безопасной доставки разнообразных веществ ввиду их особых физико-химических признаков, в частности, прямой абсорбции, неинвазивными средствами и последующего избегания побочных эффектов. Системы доставки значительно усиливают эффективность и качество абсрбции метадоксина на основании его уникальных физико-химических признаков, что обеспечивает возможность доставки индивидууму более низких концентраций или количеств активного вещества в биологически активной форме. Системы доставки по изобретению обеспечивают прямой доступ активного вещества к тканям и, таким образом, обеспечивают немедленные или почти немедленные эффекты метадоксина у нуждающегося в нем индивидуума.

Соответственно, в определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет неинвазивную фармацевтическую систему доставки для улучшенного введения физиологически активного пиридоксина, в частности, пиридоксол-L,2-пирролидин-5 карбоксилата (метадоксина) или его физиологически приемлемого производного, включающую в качестве активного ингредиента указанный физиологически активный пиридоксин в подходящем носителе, для быстрого восстановления трезвости после употребления алкоголя у нуждающегося в нем индивидуума, в частности, где индивидуум не достиг интоксикации. В определенных вариантах осуществления содержание активного ингредиента в сыворотке достигается в пределах примерно от 1 до примерно 40-60 минут после введения.

В другом варианте осуществления изобретение предоставляет неинвазивную фармацевтическую систему доставки для улучшенного введения физиологически активного пиридоксина, в частности, пиридоксол-L,2-пирролидин-5 карбоксилата (метадоксина) для применения при профилактике или лечении хронической и/или острой алкогольной интоксикации у нуждающегося в них индивидуума, содержащую в качестве активного ингредиента указанное производное пиридоксина, в подходящем носителе. В определенных вариантах осуществления уровни в сыворотке активного ингредиента достигаются в пределах примерно от 10 до примерно 40-60 минут после введения.

В определенных вариантах осуществления системы доставки лекарственного средства по изобретению могут быть предназначены для перорального, интраназального, глазного, ректального, подкожного, трансдермального, чрезслистого, сублингвального, буккального или ингаляционного введения. Системы доставки лекарственного средства могут обеспечивать активное вещество по типу контролируемого высвобождения. В определенных вариантах осуществления системы доставки лекарственного средства по изобретению могут, кроме того, содержать по меньшей мере одно дополнительное фармацевтически активное средство.

Системы доставки по изобретению могут в целом содержать забуферивающий агент в качестве агента, который регулирует его осмолярность, и, необязательно, один или более фармацевтически приемлемых носителей, эксципиентов и/или добавок, как известно в данной области. Дополнительные фармацевтически приемлемые активные ингредиенты могут быть также включены в композиции. Носитель может представлять собой растворитель или дисперсионную среду, содержащую, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль и тому подобные), их подходящие смеси и растительные масла. Соответствующая текучесть может поддерживаться, например, использованием покрытия, такого как лецитин, поддержанием требуемого размера частиц в случае дисперсии и использованием поверхностно-активных веществ.

Термин «фармацевтически приемлемый носитель», используемый в настоящем описании, включает любой и все растворители, дисперсионные среды, покрытия, антибактериальные и противогрибковые средства и тому подобные. Применение таких сред и агентов для фармацевтически активных веществ хорошо известно в данной области. За исключением случаев, когда любая обычная среда или агент несовместимы с активным ингредиентом, его применение предусмотрено в терапевтической композиции. Предусмотрено, что активный агент может доставляться любым фармацетвтически приемлемым путем и в любой фармацевтически приемлемой лекарственной форме.

Пероральные формы включают, без ограничения, таблетки, капсулы, пилюли, саше, пастилки, капли, порошки, гранулы, эликсиры, настойки, суспензии, сиропы и эмульсии. Включены также пероральные лекарственные формы быстрого высвобождения, контролируемого во времени высвобождения и отсроченного высвобождения. Активные компоненты лекарственного средства могут вводиться в смеси с подходящими фармацевтическими разбавителями, эксципиентами или носителями (совместно именуемыми «носителем»), материалами, подходящим образом выбранными с учетом предполагаемой формы введения.

Когда система доставки предназначена для перорального введения и представлена в форме таблетки или капсулы и тому подобной, активные компоненты лекарственного средства могут комбинироваться с нетоксичным, фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как лактоза, крахмал, сахароза, глюкоза, модифицированные сахара, модифицированные крахмалы, метилцеллюлоза и ее производные, дикальций фосфат, сульфат кальция, манит, сорбит и другие восстанавливающие и невосстанавливающие сахара, стеарат магния, стериновую кислоту, стеарилфумарат натрия, глицерил бегенат, стеарат кальция и тому подобные. Для перорального введения в жидкой форме активные компоненты лекарственного средства могут комбинироваться с нетоксичными фармацевтически приемлемыми инертными носителями, такими как этанол, глицерин, вода и тому подобные. При желании или необходимости, подходящие связывающие агенты, смазывающие вещества, разрыхлители и красящие и ароматизирующие агенты могут быть также включены в смесь. Стабилизирующие агенты, такие как антиоксиданты, пропилгаллат, аскорбат натрия, лимонная кислота, метабисульфат кальция, гидрохинон и 7-гидроксикумарин могут также быть включены для стабилизации лекарственных форм. Другие подходящие соединения могут включать желатин, подслащивающие агенты, натуральные и синтетические смолы, такие как акация, трагакант или альгинаты, карбоксиметилцеллюлозу, полиэтленгликоль, воски и тому подобные.

Дополнительные подходящие фармацевтически приемлемые носители, которые могут использоваться в этих фармацевтических композициях, включают, без ограничения, ионные обменники, квасцы, стеарат алюминия, стеарат магния, лецитин, сывороточные белки, такие как сывороточный альбумин человека, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбинновая кислота, сорбат калия, частичные глицеридные смеси насыщенных растительных жирных кислот, вода, соли или электролиты, такие как протамин сульфат, динатрий гидрофосфат, гидрофосфат калия, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, поливинилпирролидон, вещества на основе целлюлозы, полиэтиленгликоль, карбоксиметилцеллюлоза натрия. Полиакрилаты, воски, блок полимеры полиэтилена-полиоксипропилена, полиэтиленгликоль и ланолин. В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемый носитель представляет собой стеарат магния. Дополнительные общепринятые и используемые фармацевтические эксципиенты можно найти, например, в руководстве Remington's Pharmaceutical Sciences (Gennaro, A., ed., Mack Pub., 1990).

С целью парентерального введения могут использоваться растворы в подходящем масле, таком как кунжутное или арахисовое масло, или в водном пропиленгликоле, а также стерильные водные растворы соответствующих растворимых в воде солей. Такие водные растворы могут быть при необходимости подходящим образом забуферены, а жидкому разбавителю сначала придана изотоничность достаточным количеством солевого раствора или глюкозы. Эти водные растворы особенно подходят для целей для внутривенной, внутримышечной, подкожной и вутрибрюшинной инъекции. В этой связи, используемые стерильные водные среды могут быть легко получены стандартными методиками, хорошо известными специалистам в данной области. Способы получения различных фармацевтических композиций с определенным количеством активного ингредиента известны или станут очевидными в свете настоящего описания для специалистов в данной области.

Период полувыведения метадоксина из сыворотки человека очень короткий. Lu Yuan et al. {Chin. Med. J. 2007 120(2) 160-168) показали, что средний период полувыведения составляет примерно 0,8 часа. Путем более длительного поддержания уровней активной части является введение материала в препаративной форме длительного высвобождения. Ввиду того, что метадоксин свободно растворим в воде и в различных биологических жидкостях (см. пример 1), трудно поддерживать его высвобождение и удлинить время его абсорбции. Поэтому было неожиданно, что можно было достичь длительного высвобождения. Лекарственные формы метадоксина контролируемого высвобождения могут быть основаны на заданной постепенном высвобождении активного ингредиента в биологических жидкостях, приводя к длительному действию с небольшими колебаниями уровня в плазме в течение длительного периода времени.

В определенных вариантах осуществления система доставки по настоящему изобретению может вводиться в препаративных формах контролируемого высвобождения. В определенных вариантах осуществления способ введения будет определяться лечащим врачом или другим специалистом в данной области после оценки состоянии потребностей индивидуума. Один вариант осуществления способа по настоящему изобретению представляет собой введение терапевтического соединения, описанного в настоящей заявке, в форме длительного высвобождения. С композициями и способами по изобретению может использоваться любой способ контролируемого или длительного высвобождения, известный средним специалистам в данной области, такой как те, которые описаны в публикации Langer, Science 249(4976): 1527-33 (1990). Такой способ включает введение композиции длительного высвобождения, суппозиторий или покрытое имплантируемое медицинское устройство с тем, чтобы терапевтически эффективная доза композиции по изобретению непрерывно доставлялась индивидууму в соответствии с таким способом. Длительное высвобождение может также достигаться с использованием накладки, предназначенной и составленной для этой цели. Композиция по изобретению может доставляться посредством капсулы, которая обеспечивает возможность длительного высвобождения средства в течение периода времени. Композиции контролируемого или длительного высвобождения включают препаративную форму в липофильном депо (например, жирных кислотах, восках, маслах). Изобретением также предусмотрены композиции в вде частиц, покрытых полимерами (например, полоксамерами или полоксаминами). Составы или устройства длительного высвобождения или любые местные препаративные формы могут дополнительно содержать композиции для стабилизации композиции или проникновения через физиологические барьеры, такие как кожа или слизистая оболочка. Иллюстративные дополнительные компоненты могут включать любой физиологически приемлемый детергент или растворитель, такой как, например, диметилсульфоксид (DMSO).

В определенных вариантах осуществления метадоксин в композициях по изобретению может составляться для длительного или контролируемого высвобождения в течение периода по меньшей мере 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 часов. В определенных вариантах осуществления, метадоксин в композициях по изобретению может составляться для длительного или контролируемого высвобождения в течение периода по меньшей мере примерно 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 часов. В определенных вариантах осуществления метадоксин в композициях по изобретению может составляться для длительного или контролируемого высвобождения в течение периода примерно от 0,5 или 1 или 2 или 3 или 4 часов до примерно 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 часов. В определенных вариантах осуществления метадоксин в композициях по изобретению может составляться для длительного или контролируемого высвобождения в течение периода примерно от 5 или 6 или 7 или 8 часов до примерно 9, 10, 11 или 12 часов.

В определенных вариантах осуществления метадоксин в композициях по изобретению может быть представлен в форме немедленного, быстрого или «взрывного» высвобождения.

В определенных вариантах осуществления метадоксин в композициях по изобретению может составляться для высвобождения до 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 99, 99.5 или 100% общего количества метадоксина примерно через 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 часов. В определенных вариантах осуществления метадоксин в композициях по изобретению может составляться для высвобождения не менее чем 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 99, 99.5 или 100% общего количества метадоксина примерно через 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 часов.

В определенных вариантах осуществления метадоксин в композициях по изобретению может быть в комбинации форм длительного или медленного высвобождения и немедленного или быстрого высвобождения. В определенных вариантах осуществления пропорция метадоксина длительного или медленного высвобождения относительно метадоксина немедленного или быстрого высвобождения составляет, например, 1 к 99, 5 к 95, 10 к 90, 15 к 85, 20 к 80, 25 к 75, 30 к 70, 35 к 65, 40 к 60, 45 к 55, 50 к 50, 55 к 45, 60 к 40, 65 к 35, 70 к 30, 75 к 25, 80 к 20, 85 к 15, 90 к 10, 95 к 5, или 99 к 1.

В определенных вариантах осуществления полимерный материал используется для поддержния или регулирования высвобождения метадоксина. В определенных вариантах осуществления тип полимерного материала и используемое его количество оказывают сильное влияние на скорость высвобождения метадоксина из продукта по настоящему изобретению. Примеры полимеров включают и гидрофобные, и гидрофильные полимеры. Примеры гидрофобных полимеров включают без ограничения этилцеллюлозу и другие производные целлюлозы, жиры, такие как пальмитостерат глицерина, пчелиный воск, гликовоск, касторовый воск, воск карнаубы, моностеарат глицерина или стеариловый спирт, гидрофобные производные полиакриламида и гидрофобные производные метакриловой кислоты, а также смеси этих полимеров. Гидрофильные полимеры включают без ограничения гидрофильные производные целлюлозы, такие как метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлооза натрия и гидроксиэтилметилцеллюлоза, поливиниловый спирт, полиэтилен, полипропилен, полистирол, полиакриламид, сополимер этилена-винилацетата, полиакрилат, полиуретан, поливинилпирролидон, полиметилметакрилат, поливинилацетат, полигидроксиэтилметакрилат, а также смеси этих полимеров. Кроме того, могут необязательно использоваться смеси одного или более гидрофобных полимеров и одного или более гидрофильных полимеров.

В определенных вариантах осуществления полимерный материал, подлежащий использованию в композициях по изобретению, представляет собой микрокристаллическую целлюлозу, такую как "Avicel PH 101", выпускаемую компанией FMC BioPolymer's.

В определенных вариантах осуществления полимерный материал, подлежащий использованию в композициях по изобретению, представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу, такую как "Metholose", выпускаемую компанией Shin-Etsu Chemical Co. В определенных вариантах осуществления полимерный материал, подлежащий использованию в композициях по изобретению, представляет собой этилцеллюлозу, такую как "Ethocel™", выпускаемую компанией The Dow Chemical Company.

В определенных вариантах осуществления полимерный материал, подлежащий использованию в композициях по изобретению, представляет собой этилцеллюлозу, такую как "Eudragit RS™", выпускаемую компанией Rohm GmbH.

В определенных вариантах осуществления полимерный материал, подлежащий использованию в композициях по изобретению, представляет собой коллоидый диоксид кремния, такой как "Aerosil™", выпускаемый компанией Degussa.

В определенных вариантах осуществления полимерный материал, подлежащий использованию в композициях по изобретению, представляет собой поли(винилацетат), такой как "Kollicoat SR", выпускаемый компанией BASF.

В определенных вариантах осуществления полимерный материал, подлежащий использованию в композициях по изобретению, представляет собой раствор этилацетата и винилацетата, такой как "Duro-Tak", выпускаемый компанией Delasco Dermatologic Lab & Supply, Inc.

В определенных вариантах осуществления композиция по изобретению содержит или состоит по существу из формулы I. Формула I содержит или состоит по существу из 100-3000 мг метадоксина и 5-20000 мг метолозы.

В определенных вариантах осуществления композиция по изобретению содержит или состоит по существу из формулы 2. Формула 2 содержит или состоит из 100-3000 мг метадоксина и 5-7000 мг Ethocel E 10™.

В определенных вариантах осуществления композиция по изобретению содержит или состоит по существу из формулы 3. Формула 3 содержит или состоит из 100-3000 мг метадоксина и 5-20000 мг Eudragit RS™.

В определенных вариантах осуществления композиции по изобретению содержат или состоят из по существу примерно от 250, 300, 400, 500, 600, 700, 800 или 900 мг примерно до 1000, 1500, 2000, 2500, или 3000 мг метадоксина. В определенных вариантах осуществления композиции по изобретению содержат или состоят из по существу примерно от 5, 100, 500 или 1000 мг примерно до 2000, 4000, 10000, 15000 или 20000 мг Avicel PH 101™. В определенных вариантах осуществления композиции по изобретению содержат или состоят из по существу примерно от 25, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550 или 600 мг до примерно 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 5000, 10000, 15000 или 20000 мг полимерного материала. В определенных вариантах осуществления полимерный материал представляет собой метолозу, Ethocel E 10™ или Eudragit RS™. В определенных вариантах осуществления метолоза содержит или состоит по существу от 1 до 90% препаративной формы, предпочтительно, от 5 до 70%. В определенных вариантах осуществления Ethocel™ содержит или состоит по существу от 1 до 30% препаративной формы, предпочтительно, от 2 до 20%. В определенных вариантах осуществления Eudragit™ содержит или состоит по существу от 1 до 90% препаративной формы, предпочтительно, от 5 до 70%.

В определенных вариантах осуществления системы доставки по изобретению содержат устройства доставки. В определенных вариантах осуществления композиции по изобретению доставляются осмотическим процессом с регулируемой скоростью, например, осмотическим насосом. Система может быть сконструирована покрытием осмотически активного агента регулирующей скорость полупроницаемой мембраной. Эта мембрана может содержать отверстие критического размера, через которое доставляется средство. Лекарственная форма после вступления в контакт с водными жидкостями впитывает воду со скоростью, определяемой проницаемостью мембраны для жидкости и осмотическим давлением сердцевинного состава. Это осмотическое впитывание воды приводит к образованию насыщенного раствора активного материала с сердцевиной, который подается с регулируемой скоростью из отверстия подачи в мембране.

В определенных вариантах осуществления композиции по изобретению доставляются с использованием биологически разлагаемых микрочастиц. В определенном варианте осуществления устройство для получения микрочастиц состоит из органической фазы, содержащей летучий растворитель с растворенным полимером и подлежащий инкапсуляции материал, эмульгированный в водной фазе. В определенных вариантах осуществления биологически разлагаемые полимеры, которые могут использоваться для матрицы в виде микрочастиц, содержат полимолочную кислоту (PLA) или сополимер молочной кислоты и гликолевой кислоты (PLAGA). Полимер PLAGA гидролитически разрушается с течением времени до его мономерных компонентов, которые легко удаляются из организма посредством естественных процессов жизнедеятельности.

Препарат может также содержать усилитель абсорбции и другие необязательные компоненты. Примеры усилителей абсорбции включают, без ограничения, циклодекстрины, фосфолипиды, хитосан, DMSO, Tween, Brij, гликохолат, сапонин, фусидат и усиливающее поглощение оборудование на энергетической основе.

Необязательные компоненты, присутствующие в лекарственных формах, включают, без ограничения, разбавители, связывающие агенты, смазывающие вещества, поверхностно-активные вещества, красящие агенты, отдушки, забуферивающие агенты, консерванты, стабилизирующие агенты и тому подобные.

Разбавители, также именуемые «наполнителями», включают, например, дикальций дигидрофосфат, сульфат кальция, лактоза, целлюлоза, каолин, манит, хлорид натрия, сухой крахмал, гидролизованные крахмалы, диоксид кремния, коллоидный диоксид кремния, оксид лития, квасцы, тальк, микрокристаллическая целлюлоза и порошкообразный сахар. Для введения в жидкой форме разбавители включают, например, этанол, сорбит, глицерин, воду и тому подобные.

Связывающие агенты используются для для придания препаративной форм когезионных качеств. Подходящие материалы включают без ограничения крахмал (включая кукурузный крахмал и предварительно желатинизированный крахмал), желатин, сахара (включая сахарозу, глюкозу декстрозу, лактозу и сорбит), полиэтиленгликоль, воски, натуральные и синтетические смолы, например, акацию, трагакант, альгинат натрия, целлюлозы и Veegum, и синтетические полимеры, такие как полиметилкрилаты и поливинилпирролидон.

Смазывающие вещества используются для облечения изготовления; примеры подходящих смазывающих веществ включают, например, стеарат магния, стеарат кальция, стеариновую кислоту, глицерил бегенат и полиэтиленгликоль.

Поверхностно-активные вещества могут представлять собой анионные, катионные, амфотерические или неионные поверхностно-активные вещества, причем предпочтительны анионные поверхностно-активные вещества. Подходящие анионные поверхностно-активные вещества включают, без ограничения, те, которые содержат карбоксилатный, сульфонатные и сульфатные ионы, ассоциированные с катионами, такими как ионы натрия, калия и аммония. Особенно предпочтительные поверхностно-активные вещества включают, без ограничения: сульфонаты с длинной алкильной цепью и алкиларилсулльфонаты, такие как додецилбензолсульфонат натрия; диалкильные сульфосукцинаты натрия, такие какк бис-(2-этилгексил)сульфосукцинат натрия; и алкилсульфаты, такие как лаурилсульфат натрия.

Стабилизирующие агенты, такие как антиоксиданты, включают, без ограничения, пропилгаллат, аскорбат натрия, лимонную кислоту, метабисульфит кальция, гидрохинон и 7-гидроксикумарин.

При желании настоящие композиции могут также содержать небольшие количества нетоксичных вспомогательных веществ, таких кА смачивающие или эмульгирующие агенты, консерванты и тому подобные.

Любые из композиций по изобретению можно применять отдельно или в комбинации с одним или более дополнительными терапевтическими агентами для лечения симптомов, связанных с употреблением алкоголя. Примеры дополнительных терапевтических средств можно найти в опубликованных заявках на патенты США №№ 2005/0271739, 2004/0162270 и 2002/0192303, полное содержание которых включено в настоящее описание путем ссылки.

Количество и соединения, и дополнительного терапевтического средства, которые могут комбинироваться с материалами носителя для получения одной лекарственной формы, будут варьироваться в зависимости от подвергаемого лечению хозяина и определенного метода введения. Предпочтительно, композиции по настоящему изобретению следует составлять так, чтобы можно было ввести дозировку от 0,1 до 1 г/кг массы тела/день, предпочтительно, 0,1-300 мг/кг массы тела. Доза соединения зависит от состояния и заболевания пациента и желательной суточной дозы. При лечении людей пероральная суточная доза составляет предпочтительно 10-3000 мг. Эти дозы вводятся в стандартных лекарственных формах, которые могут быть разделены на 2-3 меньшие дозы на каждый день в определенных случаях, в частности, при пероральном лечении.

В определенных вариантах осуществления композиции по настоящему изобретению могут действовать синергически в присутствии дополнительного терапевтического средства. Поэтому количество соединения (соединений) и дополнительного терапевтического средства (средств) в таких композициях будет меньше, чем требуется при монотерапии с применением только этого терапевтического средства. В таких композициях может вводиться дозировка дополнительного терапевтического средства от 0,1 до 1 г/кг массы тела/день.

Применение метадоксина для получения терапевтических композиций

В определенных вариантах осуществления настоящее изобреие предоставляет применение метадоксина (или функционального, физиологически приемлемого производного метадоксина) при получении терапевтической композиции, которую мжно применять для введения нуждающемуся в ней индивидууму в соответствии с любым из способов по изобретению, как описано в настоящей заявке. В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет применение метадоксина (или функционального, физиологически приемлемого производного метадоксина) при получении терапевтической композиции, которую можно применять для введения нуждающемуся в ней индивидууму в соответствии с любой из композиций по изобретению, как описано в настоящей заявке.

Наборы и устройства для доставки

Настоящее изобретение также предоставляет устройства и наборы для доставки, содержащие композицию метадоксина по изобретению, и способы их применения. Устройства и наборы для доставки по изобретению могут использоваться для осуществления каждого из способов по изобретению, как описано в настоящей заявке, например, для снижения или предотвращения симптомов или воздействий употребления алкоголя; для предотвращения алкогольной интоксикации: для снижения или устранения содержания алкоголя в крови у индивидуума, или, среди других целей, для увеличения среднего t_max метадоксина в крови индивидуума.

В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения наборы и устройства для доставки по настоящему изобретению могут быть включены в контейнер, упаковку или устройство подачи отдельно или как часть набора с этикетками и инструкциями по введению. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения компоненты для выполнения способов по изобретению могут быть включены в контейнер, упаковку или устройство подачи отдельно или в виде части набора с этикетками и инструкциями по введению. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения компоненты могут включать средства для измерения или мониторинга уровней BAC перед, во время и после введения композиции метадоксина. Измерение или мониторинг уровней BAC выполняется обычными средствами, известными среднему специалисту в данной области.

Устройства доставки при использования с композициями и способами по изобретению могут включать любые устройства для доставки лекарственных средств, известные среднему специалисту в данной области. В определенных вариантах осуществления устройства доставки используются для поддержания длительного или контролируемого высвобождения композиций по изобретению.

Примеры

Следующие примеры предназначены для иллюстрации описанного изобретения. Примеры являются неограничивающими, и специалисту в данной области будет понятно, что другие варианты осуществления входят в пределы объема настоящего изобретения. При отсутствии других указаний способы выполнялись с использованием методик, которые должны быть понятны среднему специалисту в данной области.

Пример 1 - Тестирование растворимости метадоксина

200 мг порошка метадоксина отвешивали в 4 пробирки. В каждую пробирку добавляли 2 г одной водной среды. Тестированные среды представляли собой солевой раствор с фосфатным буфером (PBS )Dulbecco с pH 7,2, имитированную желудочную жидкость без пепсина в соответствии с Фармакопеей США (SGF, pH 1,2), 10 мМ фосфатного буфера с pH 4,5 и имитированную кишечную жидкость без панкреатина по Фармакопее США (SIF, pH 6,8). Материал полностью растворяли во всех четырех водных средах. Дополнительное количество порошка метадоксина добавляли порциями по 200 мг и была достигнута максимальная масса 1,4 г.

Результаты:

Метадоксин (1,4 г) растворяли в 2 г каждой среды. Конечная концентрация (об./об.) составила 70%.

Вывод:

Метадоксин свободно растворим в различных биологических жидкостях.

Пример 2 - Таблетки метадоксина немедленного высвобождения

Таблетки по 500 мг получали с использованием таких же ингредиентов, что и выпускаемый продукт: микрокристаллической целлюлозы и стеарата магния.

Метадоксин 500 мг

Avicel PH 101™ 100 мг

Стеарат магния 14 мг

Материалы смешивали вместе и прессовали в таблетки. Растворение тестировали с использованием аппарата 2 (лопаточного) по Фармакопее США при 50 об/мин, 500 мл кишечной жидкости с рН=6,8, 37°C. Таблетки немедленно растворялись, достигая 100% растворения через 30 минут (см. фиг. 1).

Пример 3 - Таблетки метадоксина медленного высвобождения

Таблетки по 500 мг получали с использованием таких же ингредиентов, что и выпускаемый продукт, плюс образующий матрицу полимер. Выбор полимера важен для достижения медленного высвобождения этой высокорастворимой молекулы. Этот полимер набухает в водной среде и образует вязкий гель, который медленно высвобождает активный материал.

Метадоксин 500 мг

Avicel PH 101™ 72 мг

Metholose 90SH 250 мг

Стеарат магния 21 мг

Материалы смешивали вместе и прессовали в таблетки. Растворение тестировали с использованием аппарата 2 (лопаточного) по Фармакопее США при 50 об/мин, 500 мл кишечной жидкости с рН=6,8, 37°C. Таблетки растворялись медленно, достигая 74% растворения через 6 часов (см. фиг. 1).

Пример 4 - Капсулы метадоксина медленного высвобождения

Гранулы получали с использованием гранулирования с высоким сдвигом и вакуумной сушки. Выбор растворителя грануляции важен, поскольку он должен растворить полимер, а не активный материал.

Метадоксин 250 мг на капсулу

Avicel PH 101™ 51,5 мг на капсулу

Metholose 90SH 125 мг на капсулу

Материалы смешивали вместе и гранулировали с помощью этанола. Гранулы заполняли внутрь желатиновых капсул. Растворение тестировали с использованием аппарата 2 (лопаточного) по Фармакопее США при 50 об/мин, 500 мл кишечной жидкости с рН=6,8, 37°C. Гранулы растворялись медленно, достигая 75% растворения через 4 часа (см. фиг. 2).

Пример 5 - Капсулы метадоксина медленного высвобождения

Гранулы получали с использованием гранулирования с высоким сдвигом и вакуумной сушки. Растворение данной композиции происходило диффузией.

Метадоксин 250 мг на капсулу

Avicel PH 101™ 83,5 мг на капсулу

Ethocel El0™ 36,5 мг на капсулу

Материалы смешивали вместе и гранулировали с помощью этанола. Гранулы заполняли внутрь желатиновых капсул. Растворение тестировали с использованием аппарата 2 (лопаточного) по Фармакопее США при 50 об/мин, 500 мл кишечной жидкости с рН=6,8, 37°C. Гранулы растворялись медленно, достигая 85% растворения через 4 часа (см. фиг. 2).

Пример 6 - Капсулы метадоксина медленного высвобождения

Гранулы получали с использованием гранулирования с высоким сдвигом и вакуумной сушки. Это пример акрилового гидрофобного полимера в качестве полимерного материала.

Метадоксин 250 мг на капсулу

Avicel PH 101™ 90 мг на капсулу

Eudragit RS™ 46 мг на капсулу

Материалы смешивали вместе и гранулировали раствором Eudragit RS™ в этаноле. Гранулы заполняли внутрь желатиновых капсул. Растворение тестировали с использованием аппарата 2 (лопаточного) по Фармакопее США при 50 об/мин, 500 мл кишечной жидкости с рН=6,8, 37°C. Гранулы растворялись медленно, достигая 100% через 2 часа (см. фиг. 2).

Пример 7 - Сироп метадоксина контролируемого высвобождения

Сироп получают с использованием головной роторной мешалки.

Гранулы метадоксина 950 мг на 5 мл

Клубничная отдушка 20 мг на 5 мл

Сорбит 70% раствор до полного объема 5 мл

Гранулы метадоксина медленного высвобождения (из примера 5) смешивают с 70% раствором сорбита. Добавляют клубничную отдушку.

Пример 8 - Саше метадоксина, готовые для приема внутрь

Два гранулирования выполняют в мешалке-грануляторе:

Гранулы № 1:

Метадоксин 600 мг

Циклодекстрин 500 мг

Гранулы № 2:

Метадоксин 600 мг

Metholose 90SH 200 мг

Ethocel E 10™ 50 мг

Конечная смесь:

Стеарат магния 10 мг

Aerosil 200™ 10 мг

Гранулы № 1 (состав с усиленным поглощением) и гранулы № 2 (состав медленного высвобождения) смешивают вместе с другими ингредиентами и засыпают внутрь саше.

Пример 9 - Мороженое с метадоксином

Микрогранулы (шарики) получают, используя технологию экструзии:

Метадоксин 2500 мг

Маннит 200 мг

Ethocel E 10™ 50 мг

Микрогранулы покрывают в сушке во псевдосжиженном слое Wurster Fluidized Bed Dryer.

Kollicoat SR 30D 200 мг

Микрогранулы смешивают с мороженым и доставляют в виде покрытыми шоколадом кубиков мороженого.

Пример 10 - Дермальная накладка метадоксина

Материалы (указанные ниже) смешивают вместе в форме прозрачного геля. Гель в виде покрытия наносят на мембрану подложки использованием оборудованием для покрытия. Слоистую структуру сушат и полиэфирную выстилка высвобождения наслаивают на высушенный гель метадоксина. Листок разрезают на накладки и хранят в прохладном месте.

Метадоксин 2500 мг

Durotak 387-2287 200 мг

Этанол 10 мл

Вода 5 мл

Пример 11 - Шоколадный батончик с метадоксином

Микрогранулы (шарики) получают, используя технологию экструзии:

Метадоксин 2000 мг

Ethocel E 10™ 70 мг

Микрогранулы смешивают с

Метадоксином 1000 мг

Смесь включают внутрь расплавленного шоколадного батончика.

Пример 12 - Растворимый с бурным выделением газа леденец с метадоксином

Микрогранулы (шарики) получают, используя технологию экструзии:

Метадоксин 70 мг

Metholose 90SH 35 мг

Микрогранулы смешивают с

Метадоксином 60 мг

Бикарбонатом натрия 60 мг

Лимонной кислотой 100 мг

Сукралозой 20 мг

Вишневой отдушкой 10 мг

Смесью заполняют саше (небольшие пакетики).

Пример 13 - Исследование фармакокинетики у свиней

Выполняли трехходовой перекрестный тест биодоступности метадоксина после однократного перорального введения трем здоровым голодающим свиньям. Одно плечо исследования включает капсулы немедленного высвобождения по 250 мг - в качестве контроля исследования (такой же препаративной формы, которая имеется в продаже в настоящее время). Второе плечо исследования включает капсулы медленного высвобождения по 250 мг - тестируемая препаративная форма. Третье плечо исследования включает прием двух капсул медленного высвобождения по 250 мг (500 мг) - тестируемая препаративная форма. Целью этого плеча было установление оптимальной дозы для доставки путем медленного высвобождения. Обычно, препаративные формы медленного высвобождения содержат более высокую дозу, чем препаративные формы немедленного высвобождения, и вводятся менее часто.

Всего лечили 3 свиней с массой тела 15-18 кг из тех, которые используются в промышленном свиноводстве. Свиньи голодали в течение 36 часов перед экспериментом с исключением жидкой пищи за 24 часа до эксперимента. Животные получали лекарственные средства перорально в соответствии с плечами лечения. 3 мл крови набирали в пробирки с EDTA перед лечением и через 20', 40', 1 ч, 2 ч, 4 ч, 8 ч и 24 ч после введения препарата. Кровь центрифугировали, сыворотку собирали и замораживали. Сыворотку анализировали для определения содержания метадоксина с использованием чувствительного, специфического способа ВЭЖХ.

Результаты показывают, что время до достижения максимальной концентрации (t_max) препаративной формы медленного высвобождения задерживается (примерно на 2 часа, по сравнению с примерно 1 часом для препаративной формы немедленного высвобождения) (фиг. 3; таблица 1). Площади под кривой (AUC) обеих препаративных форм одинаковы (таблица 1). При введении двойной дозы t_max задерживается в такой же степени, как при одной дозе медленного высвобождения, однако AUC была удвоена (фиг. 4; таблица 1).

Таблица 1 Препаративная форма AUC
(мкг/ч*мл) Cmax
(мкг/мл) Tmax
(ч) Немедленного высвобождения 32,8 8,7 1 Медленного высвобождения 34,9 8,9 2 Медленного высвобождения х 2 69,0 18,2 2

Пример 14 - Исследование фармакокинетики у людей

Выполняется рандомизированное, трехходовое, перекрестное исследование биодоступности у 9 здоровых голодающих индивидуумов, получающих препаративные формы метадоксина в трех случаях, разделенных по меньшей мере 3-дневным периодом очищения. Одно плечо исследования включает таблетки немедленного высвобождения по 500 мг - в качестве контроля исследования (такой же препаративной формы, которая имеется в продаже в настоящее время). Второе плечо исследования включает таблетки медленного высвобождения по 500 мг - тестируемая препаративная форма. Третье плечо исследования включает прием двух таблеток медленного высвобождения по 500 мг (1000 мг) - тестируемая препаративная форма. Образцы крови берут в соответствии с заданным по времени графиком в каждый период для характеристики абсорбции и выведения препарата.

Индивидуумы прибывают утром после голодания в течение ночи (по меньшей мере, 10 часов). Каждому индивидууму присваивается индивидуальный номер, который используется для включения в группы - лечен. Исходный образец крови (время 0) получают пункцией вены в асептических условиях. Затем каждый индивидуум принимает внутрь одну дозу метадоксина в виде или тестируемого, или эталонного продукта, как указано выше, с 200 мл воды из-под крана. Затем берут венозную кровь (по 6 мл в каждом случае) (с EDTA в качестве антикоагулянта) через 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12 и 24 часа после введения (всего 15 в каждый период). Каждый образец крови идентифицируется этикеткой, определяющей номер исследования, № индивидуума, период и № образца. Образцы крови сразу обрабатывают и отделяют центрифугированием, и плазму делят на 3 набора пробирок с аликвотными количествами и замораживают при -75°C (номинальная температура) для анализа концентраций метадоксина. После по меньшей мере 3-дневной очистки между периодами процедуру повторяют у каждого индивидуума, которому был введен альтернативный продукт.

Ожидается, что результаты у людей будут аналогичны результатам, полученным у свиней в примере 13. t_max препаративной формы межденного высвобождения задерживается, а AUC обеих препаративных форм одинаковые. Когда вводится двойная доза, t_max задерживается в такой же степени, как при одной дозе медленного высвобождения, однако AUC была удвоена.

Хотя некоторые варианты осуществления данного изобретения были описаны в качестве иллюстрации, должно быть очевидно, что изобретение может быть внедрено в практику со многими модификациями, вариациями и адаптациями и с использованием многочисленных эквивалентов или альтернативных решений, которые входят в объем понимания специалистов в данной области без отхода от сущности изобретения или выхода за пределы формулы изобретения.

Все публикации, патенты и патентные заявки полностью включены в настоящее описание путем ссылки в такой же степени, как если бы каждая отдельная публикация, патент или патентная заявка была конкретно и отдельно указана как полностью включенная путем ссылки.

Группа изобретений относится к композиции метадоксина и к устройству для доставки лекарственного средства, содержащего указанную композицию. Композиция для перорального введения и высвобождения метадоксина в течение по меньшей мере 8 часов включает часть метадоксина в составе для длительного высвобождения и часть метадоксина в составе для немедленного высвобождения, при этом общее количество метадоксина составляет 10-3000 мг, и пропорция метадоксина длительного высвобождения относительно метадоксина немедленного высвобождения находится в диапазоне от 60:40 до 80:20. Композиция обеспечивает оптимальный фармакокинетический профиль с небольшим значением времени достижения максимальной концентрации и стабильным значением периода полуэлиминации. Это обеспечивает улучшение когнитивных функций у субъектов с синдромом дефицита внимания и гиперактивностью уже через 90 мин после приема композиции. 2 н. и 6 з.п. ф-лы, 4 ил.

1. Композиция для перорального введения и высвобождения метадоксина в течение по меньшей мере 8 часов, где часть метадоксина включена в состав для длительного высвобождения и часть метадоксина включена в состав для немедленного высвобождения, при этом:
(a) общее количество метадоксина составляет 10-3000 мг;
(b) часть композиции, предназначенная для длительного высвобождения, обеспечивает высвобождение метадоксина в течение по меньшей мере 8 часов; и
(c) пропорция метадоксина длительного высвобождения относительно метадоксина немедленного высвобождения находится в диапазоне от 60:40 до 80:20 в целых значениях.

2. Композиция по п.1, где количество метадоксина в композиции находится в диапазоне от 250 мг до 3000 мг.

3. Композиция по п.1, где количество метадоксина в композиции находится в диапазоне от 500 мг до 1500 мг.

4. Композиция по любому из пп.1-3, где указанная композиция имеет t_max метадоксина в крови более чем примерно 1 час.

5. Композиция по любому из пп.1-3, где указанная композиция, кроме того, содержит по меньшей мере один компонент, выбранный из полимерного материала, усилителя абсорбции и приемлемого эксципиента.

6. Композиция по любому из пп.1-3, где указанная композиция содержит или состоит по существу из любого из следующих: (i) 100-3000 мг метадоксина и 5-20000 мг гидроксипропилметилцеллюлозы (Metholose^TM) («формула 1»); (ii) 100-3000 мг метадоксина и 5-7000 мг этилцеллюлозы (Ethocel E10™) («формула 2»); (iii) 100-3000 мг метадоксина и 5-20000 мг акрилового полимера (Eudragit RS™) («формула 3»).

7. Композиция метадоксина по любому из пп.1-3, где пропорция метадоксина длительного высвобождения относительно метадоксина немедленного высвобождения составляет 60:40, 65:35, 70:30, 75:25 или 80:20.

8. Устройство для доставки лекарственного средства, содержащее композицию метадоксина по любому из пп.1-7.