Перекрестная ссылка на родственную заявку
По настоящей заявке испрашивается приоритет по 35 U.S.С. $ 119(е) предварительной патентной заявки США No.60/911201, поданной 11 апреля 2007 г., причем эта предварительная заявка включена в настоящее описание в полном объеме в качестве ссылки.
Уровень техники, к которому относится изобретение
Настоящее изобретение направлено в целом на лечение или профилактику зависимостей с помощью агонистов PPARγ, одних или в сочетании с другими терапевтическими средствами.
Описание известного уровня техники
Всемирная Организация Здравоохранения (ВОЗ) определяет зависимость от наркотических веществ как многократное повторное использование вещества, несмотря на понимание и ощущение вредных эффектов. Зависимость от наркотических веществ является хроническим рецидивирующим заболеванием, характеризуемым потерей контроля над использованием наркотика, непреодолимым поиском наркотика и тягой к наркотическому веществу, использованием, которое настойчиво продолжается, несмотря на негативные последствия, и физической и/или психологической зависимостью от наркотического вещества. Зависимость от наркотического вещества обычно сопровождается периодом толерантности, абстиненцией, компульсивным поведением с непреодолимым употреблением наркотика, поведением, характеризуемым поиском наркотика, и рецидивом. Злоупотребление наркотическими веществами и зависимость от них являются проблемами здравоохранения с существенным социальным и экономическим влиянием, как на наркомана, так и на общество за счет значительной роли в преступлениях, связанных с насилием над личностью, и распространением инфекционных заболеваний. Вещества, вызывающие зависимость, включают алкоголь, кофеин, никотин, каннабиноиды (марихуану) и производные каннабиноидов, опиаты и другие морфиноподобные агонисты опиоидов, такие как героин, фенциклидин и фенциклидиноподобные соединения, седативные снотворные, такие как бензодиазепины и барбитураты, и психостимуляторы, такие как кокаин, амфетамины и амфетаминоподобные наркотики, такие как декстроамфетамин и метиламфетамин.
Алкоголь относится к наиболее распространенным злоупотребляемым наркотическим веществам в мировом масштабе. Кроме того, алкоголизм приводит к серьезным заболеваниям печени и сердечнососудистой системы и вызывает зависимость, приводящую к тяжелым психическим нарушениям, социальным проблемам и неблагоприятным последствиям, включая распад семей, трагические несчастные случаи и снижение работоспособности. Согласно ВОЗ потребление алкоголя приводит к 20-30% случаев рака пищевода и печени, циррозу печени, убийствам, эпилепсии и автокатастрофам по всему миру. В мировом масштабе злоупотребление алкоголем ведет приблизительно к 1,8 миллионам смертей в год. Компульсивное поведение в отношении употребления алкоголя является центральным симптомом нарушения. В последние годы исследовано несколько подходов для помощи больным алкоголизмом не только в отношении контроля над употреблением алкоголя, но также в отношении тяги к алкоголю и рецидивам (Monti et al., 1993; Volpicelli et al. 1992; O'Brien et al. 1997).
Лекарственные препараты, такие как налтрексон, акампросат, ондансетрон, дисульфирам, гамма-гидроксибутират (GHB) и топирамат, тестируемые на их потенциальный терапевтический эффект в отношении злоупотребления алкоголем, принадлежат к нескольким классам (Volpicelli et al. 1992; O'Brien et al. 1997). Некоторые из этих фармакологических средств, такие как налтрексон, акампросат и дисульфирам, как доказано, имеют определенную пригодность и одобрены для лечения алкоголизма. Среди этих лекарственных препаратов неселективный антагонист опиоидных рецепторов налтрексон в настоящее время рассматривается как золотой стандарт фармакологии. Однако, несмотря на некоторые многообещающие результаты, ни один из этих лекарственных препаратов, включая налтрексон, не обладают достаточной эффективностью при алкоголизме, и прогноз остается плохим.
Никотин является одним из наиболее широко используемых наркотиков, и злоупотребление никотином является наиболее обычной формой злоупотребления наркотическим веществом. По оценке ВОЗ в мире существует 1,25 миллиардов курильщиков возраста старше 15 лет, представляющих одну треть населения земного шара. ВОЗ дополнительно подсчитала, что 5 миллионов смертей происходит каждый год как прямой результат употребления табака, что делает злоупотребление никотином наиболее многочисленной отдельно предотвращаемой причиной смерти по всему миру. В индустриально развитых странах 70-90% случаев рака легких, 56-80% случаев хронических заболеваний дыхательных путей и 22% случаев сердечнососудистых заболеваний приписываются зависимости от никотина. Курение сигарет связано с 430000 смертями в год только в США и определяет цену в 80 миллиардов американских долларов ежегодно как стоимость медицинской помощи. Употребление табака ответственно за одну треть всех случаев рака, включая рак легких, рта, глотки, гортани, пищевода, шейки матки, почки, мочеточника и мочевого пузыря. Суммарные показатели смерти от рака в два раза более высоки у курильщиков по сравнению с некурящими. Курение является также причиной заболеваний легких, таких как хронический бронхит и эмфизема; обостряет симптомы астмы; и повышает риск заболеваний сердца, включая удар, сердечный приступ, сосудистое заболевание и аневризму. Как определено, 20% смертей от заболевания сердца относится за счет курения. Курящие беременные женщины имеют более высокий риск по сравнению с некурящими в отношении преждевременных родов, спонтанного аборта и рождения детей с низкой массой тела.
Употребление никотина приводит к повышенным уровням нейротрансмиттера дофамина, который активирует пути подкрепления в отношении регуляции ощущения удовольствия и опосредует желание употреблять никотин симптомы, связанные с отменой никотина включают тягу к нему, возбудимость, раздражение, враждебность, агрессию, утомляемость, депрессию и когнитивное расстройство, которые ведут наркомана к поиску большего количества никотина. Условно рефлекторные факторы окружающей среды и подверженность психологическому стрессу являются дополнительными факторами мотивации употребления никотина курильщиками. Повторяющееся употребление никотина ведет к развитию устойчивости, необходимости потребления более высоких доз никотина для получения той же самой исходной стимуляции.
Большинство разработанных способов терапии никотиновой зависимости имело только умеренный успех в профилактике рецидива, приводя к высокой частоте неудач при попытках бросить курение. Способы лечения включают использование продуктов, замещающих никотин, антидепрессантов, средств против гиперчувствительности и терапию для изменения поведения.
Национальный институт по наркотической зависимости определил, что 72 миллиона американцев, приблизительно одна треть населения, пробовала марихуану. Острые эффекты употребления марихуаны включают проблемы памяти и обучения, искаженное восприятие, трудность в принятии решений, потерю координации и ускоренное сердцебиение. Долгосрочное злоупотребление может вызывать те же респираторные проблемы, что и наблюдаемые у курильщиков табака, такие как ежедневный кашель, продукция мокроты, повышенный риск легочных инфекций и увеличенный риск развития рака головы, шеи и легких. Депрессия, тревожность и проблемы, связанные с работой, сопряжены с употреблением марихуаны. Длительное употребление марихуаны может приводить к зависимости с компульсивным употреблением, которое препятствует повседневной активности. Симптомы тяги и абстиненции, такие как возбудимость, повышенная агрессивность, бессонница и тревожность, создают трудности для наркоманов в отношении прекращения употребления марихуаны. Не существует фармакологических способов лечения, пригодных для лечения зависимости от марихуаны и рецидивов.
По оценке ВОЗ 13 миллионов людей злоупотребляют опиатами по всему миру, включая 9 миллионов наркоманов, употребляющих героин. Более 25% наркоманов, употребляющих опиаты, умирает от самоубийства, убийства или инфекционного заболевания, такого как ВИЧ и гепатит, в пределах 10-20 лет от начала наркомании. Толерантность и физическая зависимость могут развиться в течение от двух до трех дней.
Цели лечения от опиатной зависимости, как и в случае других типов зависимостей от наркотических веществ состоят в прекращении употребления опиата, при сведении к минимуму болезненных симптомов абстиненции и в предотвращении рецидива. В настоящее время варианты лечения включают замещение наркотика, вызывающего зависимость, замещающим агонистом опиоидных рецепторов или смешанным агонистом/антагонистом. Альтернативный подход состоит в использовании антагониста опиоидных рецепторов для блокады эффекта агониста. Антагонисты не обеспечивают облегчения боли или других симптомов абстиненции; скорее они могут форсировать абстиненцию, и их терапевтическое использование связано с повышением случайных передозировок опиоидных агонистов и повышенной летальностью. Использование агонистов с более низким сродством к рецепторам ведет к наименее тяжелым симптомам абстиненции, но это может приводить к зависимости от замещающего опиата. Кроме того, многие варианты заместительной терапии занимают 3-6 месяцев, давая возможность наркоманам прекратить лечение на полпути.
Психостимуляторы, такие как кокаин и амфетамины, вызывают у людей эйфорию, повышенное ощущение энергии и повышенную физическую работоспособность. Эти наркотические вещества сначала повышают дофаминэргическую передачу, но долговременное употребление наркотика ведет к снижению дофаминэргической активности, приводя к нарушению регуляции системы подкрепления мозга и дисфории. По оценке ВОЗ 33 миллиона людей по всему миру злоупотребляют амфетаминами.
Хроническое злоупотребление кокаином может приводить к гиперстимуляции, тахикардии, гипертензии, расширению зрачков, мышечным судорогам, бессоннице, крайней нервозности, галлюцинациям, паранойе, агрессивному поведению и депрессии. Передозировка кокаина может приводить к тремору, конвульсиям, делирию и смерти в результате сердечной аритмии и сердечнососудистой недостаточности. Дезипрамин, амантадин и бромокриптин, как показано, снижают симптомы кокаиновой абстиненции.
Симптомы амфетаминовой абстиненции включают изменения ЭЭГ, утомляемость и психическую депрессию. С течением времени развивается толерантность и она может быть связана с тахикардией, слуховыми и зрительными галлюцинациями, бредом, реакциями тревожности, параноидальным психозом, истощением, спутанностью сознания, потерей памяти и продолжительной депрессией с суицидальными наклонностями. В настоящее время способы лечения амфетаминовой зависимости включают фенотиазины, галоперидол и хлорпромазин в отношении галлюцинаций, но потенциальные побочные эффекты этих лекарств включают постуральную гипотензию и тяжелые экстрапирамидальные двигательные расстройства.
В прошлом лечение зависимостей от наркотических веществ было сфокусировано на терапии для изменения поведения но зависимость от многих из этих крайне сильных наркотических веществ трудно преодолеть. В частности, зависимости от алкоголя, кокаина и героина рассматриваются как хронические рецидивирующие нарушения. Кроме того, обычным является совместное злоупотребление многими наркотическими веществами, такими как никотин, героин, кокаин и алкоголь.
Долговременная, хроническая природа многих зависимостей и высокая частота рецидивов являются существенной проблемой для лечения наркотической и алкогольной зависимостей, так что понимание нейробиологической основы рецидива выступает на первый план в исследовании зависимостей. Среди главных причин рецидива перечислены эмоциональные факторы и факторы окружающей среды (условно рефлекторные стимулы). Например, известно, что конкретные состояния стресса, такие как потеря работы и экономические трудности, или предсказуемое воздействие наличия алкоголя, ассоциированное ранее с его употреблением, такое как бутылка предпочитаемого вина и сходное с баром окружение, могут существенно способствовать рецидиву у принимавших наркологическое лечение бывших алкоголиков.
Существует два главных теоретических объяснения поддержания склонности к употреблению наркотиков и уязвимости в отношении рецидива, связанных с наркотической и алкогольной зависимостью, - гомеостатические гипотезы и рефлекторные гипотезы.
Гомеостатические гипотезы относят риск рецидива к нейроадаптивным изменениям и нарушениям нейроэндокринного гомеостаза, которые, как считается, лежат в основе тревожности, нарушения регуляции настроения и соматических симптомов, которые сопровождают острую абстиненцию и которые могут продолжаться в течение существенных периодов времени, в течение так называемой фазы затяжной абстиненции. Этот взгляд, следовательно, подразумевает облегчение дискомфорта и негативного влияния как мотивационную основу для рецидива.
Рефлекторные гипотезы основываются на наблюдениях, демонстрирующих, что рецидив часто связан с воздействием стимулов окружающей среды, связанных с наркотиком. При этом взгляде придерживаются того, что конкретные стимулы окружающей среды, которые стали связанными с эффектами подкрепления наркотиком посредством классического условного рефлекса, могут вызывать субъективные состояния, которые запускают возобновление употребления наркотика. Гомеостатические и рефлекторные гипотезы не являются взаимоисключающими. Действительно, гомеостатические и рефлекторные факторы оказывают, очевидно, аддитивные эффекты так, что экспозиция со связанными с наркотиком стимулами окружающей среды может усиливать восприимчивость к рецидиву, вызываемому гомеостатическими нарушениями.
Очевидно, что в данной области техники существует потребность в новых способах лечения и профилактики зависимости и рецидива употребления наркотических средств. Настоящее изобретение отвечает этим потребностям благодаря обеспечению методами и фармацевтическими сочетаниями, пригодными для лечения и профилактики зависимости и рецидивов.
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение в целом направлено на использование агонистов PPARγ одних или в сочетании с одним или более дополнительными терапевтическими средствами для лечения и профилактики зависимостей и рецидива употребления наркотиков или склонности к зависимому поведению. Соответственно, в настоящем изобретении предлагаются способы и относящиеся к этому композиции, стандартные лекарственные формы и наборы, предназначенные для лечения и профилактики зависимостей и для лечения и профилактики рецидива употребления наркотических средств или реализации зависимого или компульсивного поведения.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение включает способ лечения или профилактики зависимости, включающий определение у индивидуума наличия развития зависимости или риска развития зависимости, предоставление индивидууму количества агониста рецептора гамма активатора пролиферации пероксисом (агониста PPARγ), эффективного для лечения или профилактики зависимости.
В связанном варианте осуществления в настоящем изобретении предлагается способ лечения или профилактики зависимости, включающий предоставление индивидууму, имеющему зависимость, агониста рецептора гамма активатора пролиферации пероксисом (агониста PPARγ) и дополнительного терапевтического средства, где каждый из агониста PPARγ и дополнительного терапевтического средства вносят вклад в эффективное лечение или профилактику зависимости.
В определенных вариантах осуществления способов лечения или профилактики Зависимости по настоящему изобретению агонист PPARγ представляетсобой тиазолидиндион (TZD). В конкретных вариантах осуществления TZD представляет собой пиоглитазон, розиглитазон, циглитазон, троглитазон, энглитазон, ривоглитазон или дарглидазон. В определенных вариантах осуществления дополнительное терапевтическое средство представляет собой антагонист опиоидных рецепторов, смешанный частичный агонист/антагонист опиоидных рецепторов, антидепрессант, противоэпилептическое средство, противорвотное средство, антагонист рецептора 1 кортикотропин-рилизинг фактора (CRF-1), селективный антагонист рецептора 3 серотонина (5-НТ3), антагонист 5-НТ2А/2С или антагонист рецептора 1 каннабиноидов (СВ1). В конкретных вариантах осуществления антагонист опиоидных рецепторов представляет собой налтрексон или налмефен. В конкретных вариантах осуществления антидепрессант представляет собой флуоксетин, миртазапин или бупропион. В конкретных вариантах осуществления противоэпилептическое средство представляет собой топирамат, леветирацетам или габапентин. В одном варианте осуществления антагонист рецептора CRF-1 представляет собой анталармин. В другом варианте осуществления селективный антагонист рецептора 3 серотонина (5-НТ3) представляет собой ондансетрон. В конкретных вариантах осуществления антагонист рецептора 1 каннабиноидов (СВ1) представляет собой римонабант или танарабант. В одном варианте осуществления смешанный агонист опиоидных рецепторов/антагонист представляет собой бупренорфин.
В определенных вариантах осуществления способов настоящего изобретения индивидуум зависим от наркотического средства или находится в состоянии риска рецидива употребления наркотического средства. В конкретных вариантах осуществления наркотическое средство включает алкоголь, никотин, марихуану, производное марихуаны, агонист опиоидов, бензодиазепин, барбитурат или психостимулятор. В определенных вариантах осуществления агонист опиоидов выбран из группы, состоящей из: морфина, метадона, фентанила, суфентанила и героина. В определенных вариантах осуществления психостимулятор представляет собой кокаин, амфетамин или производное амфетамина. Кроме того, индивидуум может находиться в зависимости от более одного наркотического средства, и фармацевтические композиции, стандартные лекарственные формы и наборы могут быть пригодны для лечения или профилактики зависимости или рецидива употребления более одного наркотического средства.
В других вариантах осуществления настоящего изобретения индивидуум имеет склонность к зависимому или компульсивному поведению, или находится в состоянии риска рецидива реализации зависимого или компульсивного поведения. В конкретных вариантах осуществления зависимое или компульсивное поведение представляет собой патологическое пристрастие к азартным играм, патологическое переедание, патологическое использование электронных устройств, патологическое использование электронных видеоигр, патологическое использование электронных средств связи, патологическое использование сотовых телефонов, зависимость от порнографии, сексуальную озабоченность, маниакальное компульсивное нарушение, компульсивное времяпровождение, анорексию, булимию, скачкообразное взрывное нарушение, клептоманию, пироманию, трихотилломанию, компульсивную перегрузку тренировкой и компульсивную перегрузку работой. Кроме того, индивидуум может иметь склонность более чем к одному зависимому или компульсивному поведению, и фармацевтические композиции, стандартные лекарственные формы и наборы могут быть пригодны для лечения или профилактики зависимости или рецидива склонности более чем к одному зависимому или компульсивному поведению.
В конкретных вариантах осуществления любого из способов настоящего изобретения наркотическое средство представляет собой алкоголь, и дополнительное терапевтическое средство представляет собой антагонист опиоидных рецепторов или смешанный антагонист/частичный агонист опиоидов. В одном варианте осуществления антагонист опиоидных рецепторов представляет собой налтрексон. В другом варианте осуществления смешанный частичный агонист/антагонист опиоидных рецепторов представляет собой бупренорфин.
В других конкретных вариантах осуществления любого из способов настоящего изобретения наркотическое средство представляет собой никотин, и дополнительное терапевтическое средство представляет собой антидепрессант. В одном варианте осуществления антидепрессант представляет собой бупропион.
В дополнительных конкретных вариантах осуществления любого из способов настоящего изобретения наркотическое средство представляет собой психостимулятор, и дополнительное терапевтическое средство представляет собой антидепрессант. В одном варианте осуществления антидепрессант представляет собой бупропион.
В других конкретных вариантах осуществления любого из способов настоящего изобретения индивидуум находится в зависимости от двух или более наркотических средств, и дополнительное терапевтическое средство представляет собой антагонист опиоидных рецепторов или смешанный частичный агонист/антагонист опиоидных рецепторов. В одних вариантах осуществления антагонист опиоидных рецепторов представляет собой налтрексон или налмефен. В других вариантах осуществления смешанный частичный агонист/антагонист опиоидных рецепторов представляет собой бупренорфин.
В дополнительных связанных вариантах осуществления в настоящем изобретении предлагается способ профилактики рецидива употребления наркотического средства или реализации склонности к зависимому или компульсивному поведению, включающий предоставление эффективного количества агониста рецептора гамма активатора пролиферации пероксисом (агониста PPARγ) индивидууму, который находится в фазе абстиненции или в фазе ограниченного или сниженного употребления наркотического средства, или реализации склонности к зависимому или компульсивному поведению. В определенных вариантах осуществления индивидуум переносит физиологическую отмену наркотического средства в течение фазы абстиненции или ограниченное или сниженное употребление наркотического средства или прекращается воздействие на него эффективного количества лекарственного вещества, принимаемого против зависимости. Лечение против зависимости может представлять собой лекарство против зависимости или может представлять собой нефармакологическую терапию, такую как консультация, психотерапия или лечение гипнозом.
В связанном варианте осуществления настоящее изобретение включает способ профилактики рецидива употребления наркотического средства или реализации склонности к зависимому или компульсивному поведению, включающий предоставление эффективного количества агониста рецептора гамма активатора пролиферации пероксисом (агониста PPARγ) индивидууму, который находится в фазе абстиненции или в фазе ограниченного или сниженного употребления наркотического средства или реализации склонности к зависимому или компульсивному поведению, и также предоставление индивидууму дополнительного терапевтического средства, где каждый агонист PPARγ и дополнительное терапевтическое средство вносят вклад в эффективную профилактику рецидива или реализацию поведения. В определенных вариантах осуществления индивидуум переносит физиологическую отмену наркотического средства в течение периода абстиненции или ограниченное или сниженное употребление наркотического средства или прекращается воздействие на него эффективного количества лекарственного вещества, принимаемого против зависимости.
В другом связанном варианте осуществления в настоящем изобретении предлагается способ лечения рецидива употребления наркотического средства или реализации склонности к зависимому или компульсивному поведению, включающий предоставление эффективного количества агониста рецептора гамма активатора пролиферации пероксисом (агониста PPARγ) индивидууму, который находится в фазе абстиненции или в фазе ограниченного или сниженного употребления наркотического средства или реализации склонности к зависимому или компульсивному поведению. В определенных вариантах осуществления индивидуум переносит физиологическую отмену наркотического средства в течение периода абстиненции или ограниченное или сниженное употребление наркотического средства или прекращается воздействие на него эффективного количества лекарственного вещества, принимаемого против зависимости.
В дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение включает способ лечения рецидива употребления наркотического средства или реализации склонности к зависимому или компульсивному поведению, включающий предоставление эффективного количества агониста рецептора гамма активатора пролиферации пероксисом (агониста PPARγ) индивидууму, который находится в фазе абстиненции или в фазе ограниченного или сниженного употребления наркотического средства или реализации склонности к зависимому или компульсивному поведению и также предоставление индивидууму дополнительного терапевтического средства, где каждый агонист PPARγ и дополнительное терапевтическое средство вносят вклад в эффективное лечение рецидива или реализации поведения. В определенных вариантах осуществления индивидуум переносит физиологическую отмену наркотического средства в течение периода абстиненции или ограниченное или сниженное употребление наркотического средства или прекращается воздействие на него эффективного количества лекарственного вещества, принимаемого против зависимости.
В другом связанном варианте осуществления в настоящем изобретении предлагается способ профилактики рецидива употребления наркотического средства или реализации склонности к зависимому. или компульсивному поведению, включающий предоставление эффективного количества агониста рецептора гамма активатора пролиферации пероксисом (агониста PPARγ) индивидууму, где индивидуум ранее снизил или прекратил употребление наркотического средства или реализацию склонности к зависимому или компульсивному поведению в ответ на лечение эффективным количеством лекарственного средства, принимаемого против зависимости, и где прекращается воздействие на индивидуум эффективного количества лекарственного средства, принимаемого против зависимости. В определенных вариантах осуществления прекращается воздействие на индивидуум эффективного количества средства, принимаемого против зависимости, так как индивидуум выработал условный рефлекс по отношению к средству, принимаемому против зависимости. В определенных вариантах осуществления прекращается воздействие на индивидуум эффективного количества лекарственного средства, принимаемого против зависимости, так как у индивидуума снизилось или прекратилось воздействие лекарственного средства, принимаемого против зависимости.
В связанном варианте осуществления в настоящем изобретении предлагается способ профилактики рецидива употребления наркотического средства или реализации склонности к зависимому или компульсивному поведению, включающий предоставление эффективного количества агониста рецептора гамма активатора пролиферации пероксисом (агониста PPARγ) индивидууму, где индивидуум ранее снизил или прекратил употребление наркотического средства или реализацию склонности, к зависимому или компульсивному поведению в ответ на лечение эффективным количеством лекарственного средства, принимаемого против зависимости, и где прекращается воздействие на индивидуум эффективного количества лекарственного средства, принимаемого против зависимости, и также предоставление индивидууму дополнительного терапевтического средства, где каждый агонист PPARγ и дополнительное терапевтическое средство вносят вклад в эффективную профилактику рецидива употребления или реализацию поведения. В определенных вариантах осуществления прекращается воздействие на индивидуум эффективного количества средства, принимаемого против зависимости, так как индивидуум выработал условный рефлекс по отношению к средству, принимаемому против зависимости. В определенных вариантах осуществления прекращается воздействие на индивидуум эффективного количества лекарственного средства, принимаемого против зависимости, так как у индивидуума снизилось или прекратилось воздействие лекарственного средства, принимаемого против зависимости.
В дополнительных вариантах осуществления настоящее изобретение включает способ лечения рецидива. употребления наркотического средства или реализации склонности к зависимому или компульсивному поведению, включающий предоставление эффективного количества агониста рецептора гамма активатора пролиферации пероксисом (агониста PPARγ) индивидууму, где индивидуум ранее снизил или прекратил употребление наркотического средства или реализацию склонности к зависимому или компульсивному поведению в ответ на лечение эффективным количеством лекарственного средства, принимаемого против зависимости, и где прекращается воздействие на индивидуум эффективного количества лекарственного средства, принимаемого против зависимости. В определенных вариантах осуществления прекращается воздействие на индивидуум эффективного количества средства, принимаемого против зависимости, так как индивидуум выработал условный рефлекс по отношению к средству, принимаемому против зависимости. В определенных вариантах осуществления прекращается воздействие на индивидуум эффективного количества лекарственного средства, принимаемого против зависимости, так как у индивидуума снизилось или прекратилось воздействие лекарственного средства, принимаемого против зависимости.
В дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение включает способ лечения рецидива употребления наркотического средства или реализации склонности к зависимому или компульсивному поведению, включающий предоставление эффективного количества агониста рецептора гамма активатора пролиферации пероксисом (агониста PPARγ) индивидууму, где индивидуум ранее снизил или прекратил употребление наркотического средства или реализацию склонности к зависимому или компульсивному поведению в ответ на лечение эффективным количеством лекарственного средства, принимаемого против зависимости, и где прекращается воздействие на индивидуум эффективного количества лекарственного средства, принимаемого против зависимости, и также предоставление индивидууму дополнительного терапевтического средства, где каждый агонист PPARγ и дополнительное терапевтическое средство вносят вклад в эффективное лечение рецидива употребления или реализации поведения. В определенных вариантах осуществления прекращается воздействие на индивидуум эффективного количества средства, принимаемого против зависимости, так как индивидуум выработал условный рефлекс по отношению к средству, принимаемому против зависимости. В определенных вариантах осуществления прекращается воздействие на индивидуум эффективного количества лекарственного средства, принимаемого против зависимости, так как у индивидуума снизилось или прекратилось воздействие лекарственного средства, принимаемого против зависимости.
В конкретных вариантах осуществления любого из способов лечения или профилактики рецидива употребления или реализации поведения по настоящему изобретению агонист PPARγ представляет собой пиоглитазон, а дополнительное терапевтическое средство представляет собой налтрексон.
В конкретных вариантах осуществления любого из способов лечения или профилактики рецидива употребления или реализации поведения по настоящему изобретению рецидив употребления или рецидив реализации поведения индуцируется стрессом.
В другом варианте осуществления в настоящем изобретении предлагается способ снижения одного или более симптомов, связанных с физиологическим синдромом отмены наркотического средства, включающий предоставление эффективного количества агониста рецептора гамма активатора пролиферации пероксисом (PPARγ) индивидууму, испытывающему физиологическую абстиненцию от наркотического средства.
В связанном варианте осуществления в настоящем изобретении предлагается способ снижения одного. или более симптомов, связанных с физиологическим синдромом отмены наркотического средства, включающий предоставление эффективного количества агониста рецептора гамма активатора пролиферации пероксисом (PPARγ) и дополнительного терапевтического средства индивидууму, испытывающему физиологическую абстиненцию от наркотического средства, где каждый из агониста PPARγ и дополнительного терапевтического средства вносят вклад в снижение одного или более симптомов, связанных с физиологическим синдромом отмены наркотического средства.
В конкретных вариантах осуществления способов снижения одного или более симптомов, связанных с физиологическим синдромом отмены наркотического средства, по настоящему изобретению агонист PPARγ представляет собой тиазолидиндион (TZD). В определенных вариантах осуществления TZD представляет собой пиоглитазон, розиглитазон, циглитазон, троглитазон, энглитазон, ривоглитазон или дарглидазон. В определенных вариантах осуществления дополнительное терапевтическое средство представляет собой антагонист опиоидных рецепторов, смешанный частичный агонист/антагонист опиоидных рецепторов, антидепрессант, противоэпилептическое средство, противорвотное средство, антагонист рецептора 1 кортикотропин-рилизинг фактора (CRF-1), селективный антагонист рецептора 3 серотонина (5-НТ3), антагонист 5-НТ2А/2С или антагонист рецептора 1 каннабиноидов (СВ1).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение включает фармацевтическую композицию, включающую агонист рецептора гамма активатора пролиферации пероксисом (PPARγ) и дополнительное терапевтическое средство, где каждый из агониста PPARγ и дополнительного терапевтического средства вносят вклад в эффективное лечение или профилактику зависимости. В определенных вариантах осуществления агонист PPARγ представляет собой тиазолидиндион (TZD). В определенных вариантах осуществления TZD представляет собой пиоглитазон, розиглитазон, циглитазон, троглитазон, энглитазон, ривоглитазон или дарглидазон.
В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция эффективна в отношении лечения зависимости от наркотического средства. В конкретных вариантах осуществления наркотическое средство представляет собой алкоголь, никотин, марихуану, производное марихуаны, агонист опиоидов, бензодиазепин, барбитурат или психостимулятор.
В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция эффективна при лечении склонности к зависимому или компульсивному поведению. В конкретных вариантах осуществления зависимое или компульсивное поведение представляет собой патологическую страсть к азартным играм, патологическое переедание, патологическое использование электронных устройств, патологическое использование электронных видеоигр, патологическое использование электронных средств связи, патологическое использование сотовых телефонов, зависимость от порнографии, сексуальную озабоченность, маниакальное компульсивное нарушение, компульсивное времяпровождение, анорексию, булимию, скачкообразное взрывное нарушение, клептоманию, пироманию, трихотилломанию, компульсивную перегрузку тренировкой и компульсивную перегрузку работой.
В определенных вариантах осуществления фармацевтических композиций настоящего изобретения дополнительное терапевтическое средство представляет собой антагонист опиоидных рецепторов, смешанный частичный агонист/антагонист опиоидных рецепторов, антидепрессант, противоэпилептическое средство, противорвотное средство, антагонист рецептора 1 кортикотропин-рилизинг фактора (CRF-1), селективный антагонист рецептора 3 серотонина (5-НТ3), антагонист 5-НТ2А/2С и антагонист рецептора 1 каннабиноидов (СВ1). В одном варианте осуществления антагонист опиоидных рецепторов представляет собой налтрексон или налмефен. В одном варианте осуществления антидепрессант представляет собой флуоксетин, миртазапин или бупропион. В одном варианте осуществления противоэпилептическое средство выбрано из группы, состоящей из: топирамата, леветирацетама или габапентина. В одном варианте осуществления антагонист рецептора CRF-1 представляет собой анталармин. В одном варианте осуществления селективный антагонист рецептора 3 серотонина (5-НТ3) представляет собой ондансетрон. В одном варианте осуществления антагонист рецептора 1 каннабиноидов (СВ1) представляет собой римонабант или танарабант. В одном варианте осуществления смешанный агонист опиоидных рецепторов/антагонист представляет собой бупренорфин.
В конкретном варианте осуществления фармацевтической композиции настоящего изобретения наркотическое средство представляет собой алкоголь, и дополнительное терапевтическое средство представляет собой антагонист опиоидных рецепторов или смешанный антагонист/частичный агонист опиоидов. В одном варианте осуществления антагонист опиоидных рецепторов представляет собой налтрексон. В одном варианте осуществления смешанный частичный агонист/антагонист опиоидных рецепторов представляет собой бупренорфин.
В конкретном варианте осуществления фармацевтической композиции настоящего изобретения наркотическое средство представляет собой никотин, и дополнительное терапевтическое средство представляет собой антидепрессант. В одном варианте осуществления антидепрессант представляет собой бупропион.
В конкретном варианте осуществления фармацевтической композиции настоящего изобретения наркотическое средство представляет собой психостимулятор, и дополнительное терапевтическое средство представляет собой антидепрессант. В одном варианте осуществления антидепрессант представляет собой бупропион.
В конкретном варианте осуществления фармацевтической композиции настоящего изобретения наркотическое средство включает два или более наркотических средства, и дополнительное терапевтическое средство представляет собой антагонист опиоидных рецепторов или смешанный частичный агонист/антагонист опиоидных рецепторов. В одном варианте осуществления антагонист опиоидных рецепторов представляет собой налтрексон или налмефен. В одном варианте осуществления смешанный частичный агонист/антагонист опиоидных рецепторов представляет собой бупренорфин.
В конкретном варианте осуществления фармацевтической композиции настоящего изобретения агонист PPARγ представляет собой пиоглитазон, а дополнительное терапевтическое средство представляет собой налтрексон.
В дополнительных связанных вариантах осуществления настоящее изобретение включает стандартные лекарственные формы фармацевтической композиции, адаптированные для лечения зависимости, где указанная стандартная лекарственная форма включает агонист рецептора гамма активатора пролиферации пероксисом (PPARγ) и дополнительное терапевтическое средство, где указанная стандартная лекарственная форма включает агонист PPARγ и дополнительное терапевтическое средство в суммарном эффективном количестве для лечения зависимости, и где каждый из агониста PPARγ и дополнительного терапевтического средства вносят вклад в эффективное лечение или профилактику зависимости. В конкретных вариантах осуществления агонист PPARγ представляет собой тиазолидиндион (TZD). В определенных вариантах осуществления TZD представляет собой пиоглитазон, розиглитазон, циглитазон, троглитазон, энглитазон, ривоглитазон или дарглидазон. В определенных вариантах осуществления дополнительное терапевтическое средство представляет собой антагонист опиоидных рецепторов, смешанный частичный агонист/антагонист опиоидных рецепторов, антидепрессант, противоэпилептическое средство, противорвотное средство, антагонист рецептора 1 кортикотропин-рилизинг фактора (CRF-1), селективный антагонист рецептора 3 серотонина (5-НТ3), антагонист 5-НТ2А/2С или антагонист рецептора 1 каннабиноидов (CB1). В одном варианте осуществления антагонист опиоидных рецепторов представляет собой налтрексон или налмефен. В одном варианте осуществления антидепрессант представляет собой флуоксетин, миртазапин или бупропион. В одном варианте осуществления противоэпилептическое средство выбрано из группы, состоящей из: топирамата, леветирацетама и габапентина. В одном варианте осуществления антагонист рецептора CRF-1 представляет собой анталармин. В одном варианте осуществления селективный антагонист рецептора 3 серотонина (5-НТ3) представляет собой ондансетрон. В одном варианте осуществления антагонист рецептора 1 каннабиноидов (CB1) представляет собой римонабант или танарабант. В одном варианте осуществления смешанный агонист опиоидных рецепторов/антагонист представляет собой бупренорфин.
В одном конкретном варианте осуществления стандартной лекарственной формы настоящего изобретения агонист PPARγ представляет собой пиоглитазон, и дополнительное терапевтическое средство представляет собой налтрексон.
В другом связанном варианте осуществления настоящее изобретение включает набор, предназначенный для лечения и профилактики зависимости, включающий: первый контейнер, включающий агонист рецептора гамма активатора пролиферации пероксисом (PPARγ); и второй контейнер, включающий дополнительное терапевтическое средство, где каждый из агониста PPARγ и дополнительного терапевтического средства вносят вклад в эффективное лечение или профилактику зависимости. В конкретных вариантах осуществления агонист PPARγ представляет собой тиазолидиндион (TZD). В определенных вариантах осуществления TZD представляет собой пиоглитазон, розиглитазон, циглитазон, троглитазон, энглитазон, ривоглитазон или дарглидазон. В определенных вариантах осуществления дополнительное терапевтическое средство представляет собой антагонист опиоидных рецепторов, смешанный частичный агонист/антагонист опиоидных рецепторов, антидепрессант, противоэпилептическое средство, противорвотное средство, антагонист рецептора 1 кортикотропинрилизинг фактора (CRF-1), селективный антагонист рецептора 3 серотонина (5-НТ3), антагонист 5-НТ2А/2С или антагонист рецептора 1 каннабиноидов (СВ1). В одном варианте осуществления антагонист опиоидных рецепторов представляет собой налтрексон или налмефен. В одном варианте осуществления.антидепрессант представляет собой флуоксетин, миртазапин или бупропион. В одном варианте осуществления противоэпилептическое средство выбрано из группы, состоящей из: топирамата, леветирацетама и габапентина. В одном варианте осуществления антагонист рецептора CRF-1 представляет собой анталармин. В одном варианте осуществления селективный антагонист рецептора 3 серотонина (5-НТ3) представляет собой ондансетрон. В одном варианте осуществления антагонист рецептора 1 каннабиноидов (СВ1) представляет собой римонабант или танарабант. В одном варианте осуществления смешанный агонист опиоидных рецепторов/антагонист представляет собой бупренорфин.
В одном конкретном варианте осуществления набора настоящего изобретения агонист PPARγ представляет собой пиоглитазон, и дополнительное терапевтическое средство представляет собой налтрексон.
В одном конкретном варианте осуществления набора настоящего изобретения наркотическое средство представляет собой алкоголь, и дополнительное терапевтическое средство представляет собой антагонист опиоидных рецепторов или смешанный антагонист опиоидных рецепторов/частичный агонист. В одном варианте. осуществления антагонистопиоидных рецепторов представляет собой налтрексон. В одном варианте осуществления смешанный частичный агонист/антагонист опиоидных рецепторов представляет собой бупренорфин.
В одном конкретном варианте осуществления набора настоящего изобретения наркотическое средство представляет собой никотин, и дополнительное терапевтическое средство представляет собой антидепрессант. В одном варианте осуществления антидепрессант представляет собой бупропион.
В одном конкретном варианте осуществления набора настоящего изобретения наркотическое средство представляет собой психостимулятор, и дополнительное терапевтическое средство представляет собой антидепрессант. В одном варианте осуществления антидепрессант представляет собой бупропион.
В одном конкретном варианте осуществления набора настоящего изобретения наркотическое средство включает два или более наркотических средства, и дополнительное терапевтическое средство представляет собой антагонист опиоидных рецепторов или смешанный частичный агонист/антагонист опиоидных рецепторов. В одном варианте осуществления антагонист опиоидных рецепторов представляет собой налтрексон или налмефен. В одном варианте осуществления смешанный частичный агонист/антагонист опиоидных рецепторов представляет собой бупренорфин.
В дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение включает набор, включающий одну или более стандартных лекарственных форм агониста рецептора гамма активатора пролиферации пероксисом (PPARγ) и одну или более стандартных лекарственных форм никотина. В одном варианте осуществления одна или более стандартных лекарственных форм никотина включает два или более различных вариантов содержания никотина. В одном варианте осуществления агонист PPARγ представляет собой тиазолидиндион (TZD). В одном варианте осуществления TZD представляет собой пиоглитазон, розиглитазон, циглитазон, троглитазон, энглитазон, ривоглитазон или дарглидазон.
В дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение включает способ профилактики развития зависимости у индивидуума или снижения вероятности развития у индивидуума зависимости от терапевтического средства, вызывающего зависимость, включающий обеспечение нуждающегося в этом индивидуума терапевтическим средством, вызывающим зависимость, и эффективным количеством агониста рецептора гамма активатора пролиферации пероксисом (агониста PPARγ), где эффективное количество агониста PPARγ представляет собой количество, эффективное для защиты индивидуума от развития зависимости или для снижения вероятности развития у индивидуума зависимости от терапевтического средства, вызывающего зависимость. В конкретном варианте осуществления этот способ дополнительно включает предоставление индивидууму дополнительного терапевтического средства, где каждый из агониста PPARγ и дополнительного терапевтического средства вносят вклад в защиту индивидуума от развития зависимости или в снижение вероятности развития у индивидуума зависимости от терапевтического средства, вызывающего зависимость. В одном варианте осуществления терапевтическое средство, вызывающее зависимость, представляет собой агонист опиоидов.
В определенных вариантах осуществления способов настоящего изобретения индивидуум находится в зависимости от наркотического средства или имеет риск рецидива употребления наркотического средства. В различных вариантах осуществления фармацевтические композиции, стандартные лекарственные формы и наборы настоящего изобретения пригодны для лечения или профилактики зависимости от наркотического средства или рецидива употребления наркотического средства. В конкретных вариантах осуществления наркотическое средство представляет собой алкоголь, никотин, марихуану, производное марихуаны, агонист опиоидов, бензодиазепин, барбитурат или психостимулятор. В определенных вариантах осуществления агонист опиоидов выбран из группы, состоящей из: морфина, метадона, фентанила, суфентанила и героина. В определенных вариантах осуществления психостимулятор представляет собой кокаин, амфетамин или производное амфетамина. Кроме того, индивидуум может находиться в зависимости от более одного наркотического средства, и фармацевтические композиции, стандартные лекарственные формы и наборы могут быть пригодны для лечения или профилактики зависимости или рецидива употребления более одного наркотического средства.
В других вариантах осуществления настоящего изобретения индивидуум характеризуется склонностью к зависимому или компульсивному поведению, или находится в состоянии риска рецидива реализации склонности к зависимому или компульсивному поведению. В различных вариантах осуществления фармацевтические композиции, стандартные лекарственные формы и наборы настоящего изобретения пригодны для лечения или профилактики склонности к зависимому или компульсивному поведению или рецидива реализации зависимого или компульсивного поведения. В конкретных вариантах зависимое или компульсивное поведение представляет собой патологическую страсть к азартным играм, патологическое переедание, патологическое использование электронных устройств, патологическое использование электронных видеоигр, патологическое использование электронных средств связи, патологическое использование сотовых телефонов, зависимость от порнографии, сексуальную озабоченность, маниакальное компульсивное нарушение, компульсивное времяпровождение, анорексию, булимию, скачкообразное взрывное нарушение, клептоманию, пироманию, трихотилломанию, компульсивную перегрузку тренировкой и компульсивную перегрузку работой. Кроме того, индивидуум может иметь склонность к более чем одному зависимому или компульсивному поведению, и фармацевтические композиции, стандартные лекарственные формы и наборы могут быть пригодны для лечения или профилактики зависимости или рецидива реализации более одного зависимого или компульсивного поведения.
Краткое описание некоторых изображений на фигурах
Фигура 1 представляет собой гистограмму, демонстрирующую эффект острого введения 10,0 или 30,0 мг/кг пиоглитазона (Pio 10 и Pio 30, соответственно) на употребление спирта Marchigian Sardinian предпочитающими спирт (msP) крысами. Контролям вводили только носитель (Veh). Величины представлены как среднее±стандартная, ошибка среднего, употребления спирта. Указана значимость различий по отношению к контролям: *р<0,05.
Фигура 2 представляет собой гистограмму, демонстрирующую эффект острого введения 0,25 мг/кг налтрексона (Ntx), одного или в сочетании с 10,0 или 30,0 мг/кг пиоглитазона (Pio 10 и Pio 30, соответственно) на употребление спирта msP крысами. Контролям вводили носители лекарств (Veh+Veh). Величины представлены как среднее±стандартная ошибка среднего употребления спирта. Указана значимость различий по отношению к контролям: **р<0,001 и *р<0,05.
Фигуры 3A-3D представляют собой графики, демонстрирующие эффект субхронического введения 10,0 или 30,0 мг/кг пиоглитазона (Pio 10 и Pio 30, соответственно) на употребление спирта msP крысами. Контролям вводили носитель лекарства (Veh). Величины, представленные на фигурах 3А-3С, обозначают среднее±стандартная ошибка среднего суточного употребления спирта, измеренные через: 2 часа (фигура 3А); 8 часов (фигура 3 В); и 24 часа (фигура 3С) от начала фазы темноты суточного цикла свет/темнота. На фигуре 3D представлено суточное употребление пищи, измеренное с интервалами в 24 часа. Указана значимость различий по отношению к контролям: *р<0,05.
Фигуры 4A-4D представляют собой графики, демонстрирующие эффект субхронического введения 0,25 мг/кг налтрексона (Ntx), одного или в сочетании с 10,0 или 30,0 мг/кг пиоглитазона (Pio 10 и Pio 30, соответственно) на употребление спирта msP крысами. Контролям вводили носитель лекарств (Veh+Veh). Величины, представленные на фигурах 4А-4С, обозначают среднее±стандартная ошибка среднего суточного употребления.спирта, измеренные через: 2 часа (фигура 43А); 8 часов (фигура 4В); и 24 часа (фигура 4С) от начала фазы темноты суточного цикла свет/темнота. На фигуре 4D представлено суточное употребление пищи, измеренное с интервалами в 24 часа. Указана значимость различий по отношению к контролям: *р<0,05.
Фигура 5 представляет собой столбчатую гистограмму, демонстрирующую эффект пиоглитазона на индуцированное иохимбином восстановление поведения поиска этанола. По сравнению с гашением (Ext) иохимбин вызывал существенное восстановление ответа, которое заметно снижалось при предварительном введении 10,0 или 30,0 мг/кг пиоглитазона (Pio 10 и Pio 30, соответственно). Величины представлены как среднее (±стандартная ошибка среднего) числа нажатий на активный рычаг.Указана значимость различий по отношению к контролям (носитель пиоглитазона; Veh): **Р<0,05.
Фигура 6 представляет собой столбчатую гистограмму, демонстрирующую отсутствие эффекта пиоглитазона на индуцированное условным раздражителем восстановление поведения поиска этанола. Представленные величины отражают среднее (±стандартная ошибка среднего) числа нажатий на активный или пассивный рычаг. Выработка условного рефлекса: нажатия в последний сеанс дискриминационной фазы - 10% спирт (закрашенные кружки) и вода (незакрашенные кружки). Гашение (EXT): нажатия в последний день этой фазы. Восстановление: нажатия у крыс, экспонированных с условными раздражителями, предсказывающими доступность спирта (SYCS*) или воды (S-/CS-). Указана значимость различий по отношению к Ext: **Р<0,01.
Фигура 7 представляет собой гистограмму, демонстрирующую эффект лечения циглитазоном 5,0 (Cig 5) или 20,0 мг/кг (Cig 20) или его носителем (Veh) на самовведение этанола у крыс Wistar по схеме FR1. Каждое нажатие на рычаг приводило к доставке 0,1 мл 10% этанола. Указана значимость различий по отношению к контролям (Veh): *Р<0,05.
Фигура 8 представляет собой график, демонстрирующий эффект введения 7,5 или 15,0 мг/кг розиглитазона (Ros) на потребление спирта крысами msP. Контролям вводили носитель лекарства (Veh). Величины представлены как среднее±стандартная ошибка среднего потребления спирта (г/кг) в указанные временные точки. Указана значимость различий по отношению к контролям: **р<0,01 и *р<0,05.
Фигуры 9А и 9В представляют собой графики, демонстрирующие эффект предварительного введения антагониста PPARγ GW9662 на индуцированное пиоглитазоном снижение потребления спирта. На фигуре 9А представлен эффект одного GW9662 (GW) (1,0 и 5,0 мг/кг) на потребление спирта крысами msP. На фигуре 9 В представлен эффект предварительной обработки GW9662 животных, которым вводили 30 мг/кг пиоглитазона (Pio) или его носитель. Контрольная группа получала носители обоих лекарств (Veh+Veh). Величины представлены как среднее±стандартная ошибка среднего потребления спирта (г/кг). Указана значимость различий по отношению к контролям: **р<0,01.
Фигура 10 представляет собой график, демонстрирующий эффект предварительного введения антагониста PPARγ GW9662, вводимого ICV, на индуцированное пиоглитазоном снижение потребления спирта. Крысы msP получали 5,0 мкг/крыса одного GW9662 (GW), 30 мг/кг одного пиоглитазона (Pio) или их сочетание. Контрольная группа получала носители обоих лекарств (Veh+Veh). Величины представлены как среднее±стандартная ошибка среднего потребления спирта (г/кг). Указана значимость различий по отношению к контролям: *р<0,05 и **р<0,01.
Фигура 11 представляет собой гистограмму, демонстрирующую эффект налтрексона (Ntx) на индуцированное иохимбином восстановление поведения поиска этанола. По сравнению с гашением (Ext) иохимбин вызывал существенное восстановление ответа, которое не модифицировалось при предварительной обработке 0,25 и 1,0 мг/кг налтрексона. Величины представлены как среднее (±стандартная ошибка среднего) числа нажатий на активный рычаг.Значимость различий по отношению к контролям (0.0) была недостоверной.
Фигура 12 представляет собой гистограмму, демонстрирующую эффект налтрексона (Ntx) на индуцированное условным раздражителем восстановление поведения поиска этанола. Величины представляют собой среднее (±стандартная ошибка среднего) числа нажатий не активный рычаг. Выработка условного рефлекса: нажатия в последний сеанс дискриминационной фазы - 10% спирт (закрашенные кружки) и вода (незакрашенные кружки). Гашение (Ext): нажатия в последний день этой фазы. Восстановление: нажатия у крыс, экспонированных с условными раздражителями, предсказывающими доступность спирта (S-/CS-) или воды (S-/CS-). Обработка 0,25 и 1,0 мг/кг налтрексона существенно снижала индуцированное условным раздражителем восстановление поведения поиска этанола; **Р<0,01.
Фигуры 13А и 13В представляют собой гистограммы, демонстрирующие эффект сочетания налтрексон (ntx). плюс пиоглитазон (Pio) на: индуцированное иохимбином восстановление поведения поиска этанола (фигура 13А) или на индуцированное условным раздражителем восстановление поведения поиска этанола (фигура 13В). По сравнению с гашением (Ext) иохимбин вызывал существенное восстановление ответа. Сочетание налтрексон (1,0 мг/кг) плюс пиоглитазон (10 и 30 мг/кг) существенно ингибировали индуцированное иохимбином восстановление поведения поиска этанола (фигура 13А). Введение 1,0 мг/кг налтрексона в сочетании с пиоглитазоном (10 и 30 мг/кг) также существенно снижало индуцированное условным раздражителем восстановление поведения поиска этанола. Выработка условного рефлекса: нажатия в последний сеанс дискриминационной фазы - 10% спирт (закрашенные кружки) и вода (незакрашенные кружки). Гашение (Ext): нажатия в последний день этой фазы. Восстановление: нажатия у крыс, экспонированных с условными раздражителями, предсказывающими доступность спирта (S+/CS+) или воды (S-/CS-). Величины представлены как среднее (±стандартная ошибка среднего) числа нажатий на активный рычаг. Указана значимость различий по отношению к Ext: *Р<0,05, **р<0,01.
Фигура 14 представляет собой график, демонстрирующий эффект введения одного пиоглитазона (Pio) 10 мг/кг или одного флуоксетина 3 мг/кг, или их сочетания на потребление спирта msP крысами. Контролям вводили носители лекарств (Veh+Veh). Величины представлены как среднее±стандартная ошибка среднего потребления спирта (г/кг) Указана значимость различий по отношению к контролям: *р<0,05 и **р<0,01.
Фигура 15 представляет собой графику демонстрирующий эффект введения одного пиоглитазона (Pio) 10 мг/кг или одного миртазапина 5 мг/кг, или их сочетания на потребление спирта msP крысами. Контролям вводили носители лекарств (Veh+Veh). Величины представлены. как среднее±стандартная ошибка среднего потребления спирта (г/кг). Указана значимость различий по отношению к контролям: *р<0,05.
Фигура 16 представляет собой график, демонстрирующий эффект введения одного пиоглитазона (Pio) 10 мг/кг или одного топирамата 30 мг/кг, или их сочетания на потребление спирта msP крысами. Контролям вводили носители лекарств (Veh+Veh). Величины представлены как среднее±стандартная ошибка среднего потребления спирта (г/кг). Указана значимость различий по отношению к контролям: *р<0,05.
Фигура 17 представляет собой график, демонстрирующий эффект введения одного пиоглитазона (Pio) 10 мг/кг или одного леветирацетама (Leve) 100 мг/кг, или их сочетания на потребление спирта msP крысами. Контролям вводили только носители (Veh+Veh). Величины представлены как среднее±стандартная ошибка среднего потребления спирта (г/кг). Указана значимость различий по отношению к контролям: *р<0,05 и **р<0,01.
Фигура 18 представляет собой график, демонстрирующий эффект введения одного пиоглитазона (Pio). 10 мг/кг или одного габапентина 30 мг/кг, или их сочетания на потребление спирта msP крысами. Контролям вводили носители (Veh+Veh). Величины представлены как среднее±стандартная ошибка среднего потребления спирта (г/кг). Указана значимость различий по отношению к контролям: **р<0,01 и *р<0,05.
Фигура 19 представляет собой график, демонстрирующий эффект введения одного пиоглитазона (Pio) 10 мг/кг или одного ондансетрона 1,0 мг/кг, или их сочетания на потребление спирта msP крысами. Контролям вводили носители лекарств (Veh+Veh). Величины представлены как среднее±стандартная ошибка среднего потребления спирта (г/кг). Указана значимость различий по отношению к контролям: **р<0,01 и *р<0,05.
Фигура 20 представляет собой график, демонстрирующий эффект введения одного пиоглитазона (Pio) 10 мг/кг или одного анталармина 15 мг/кг, или их сочетания на потребление спирта msP крысами. Контролям вводили носители (Veh+Veh). Величины представлены как среднее стандартная ошибка среднего потребления спирта (г/кг). Указана значимость различий по отношению к контролям: *р<0,05 и **р<0,01.
Фигура 21 представляет собой гистограмму, демонстрирующую влияние введения 10 и 30 мг/кг пиоглитазона (Pio) на показатель синдрома отмены спирта у крыс Wistar. Контроли получали пероральное введение носителя спирта. Величины представлены как среднее±стандартная ошибка среднего суммарного показателя синдрома отмены. Указана значимость различий по отношению к контролям: **р<0,01.
Фигуры 22А и 22В представляют собой гистограммы, демонстрирующие влияние введения 10,0 или 30,0 мг/кг пиоглитазона (10 или 30, соответственно) или его носителя (veh) на самовведение кокаина по схеме. FR5 крысами Wistar. На фигуре 22А представлено число подкреплений на активном рычаге, причем каждые пять нажатий на рычаг приводили к доставке одного подкрепления (0,25 мг/0,1. мл кокаина). На фигуре 22В представлено число нажатий на левый неактивный рычаг.Указана значимость различий по отношению к контролям (Veh): **р<0,01.
Фигуры 23А и 23В представляют собой гистограммы, демонстрирующие влияние пиоглитазона (30 мг/кг) или его носителя (veh) на самовведение никотина по схеме FR5 крысами Wistar. На фигуре 23А представлено число подкреплений на активном рычаге, причем каждые пять нажатий на рычаг приводили к доставке 0,25 мг/0,03 мл никотина. На фигуре 23В представлено число нажатий на левый неактивный рычаг. Указана значимость различий по отношению к контролям (Veh): *р<0,05.
Подробное описание
Настоящее изобретение основано большей частью на описанных в настоящем документе данных о том, что агонисты рецептора гамма активатора пролиферации пероксисом (PPARγ) пригодны для лечения и профилактики зависимостей и рецидива употребления наркотического средства или зависимого поведения. Соответственно, в настоящем изобретении предлагаются способы и относящиеся к этому композиции, составы, стандартные лекарственные формы и наборы для лечения и профилактики зависимости и рецидива употребления, которые включают один или более агонистов PPARγ, одних или в сочетании с одним или более дополнительными терапевтическими средствами, где каждый из агониста PPARγ и дополнительного(ных) терапевтического(ких) средства(тв) вносит вклад в эффективное лечение или профилактику зависимости.
Как продемонстрировано в прилагаемых примерах, установлено, что ряд различных тиазолидиндионов (TZDs) снижают употребление наркотического средства в различных моделях зависимости. Например, каждый из TZDs, пиоглитазон, циглитазон и розиглитазон существенно снижают потребление этанола в крысиных моделях алкогольной зависимости (примеры 1, 3, 7 и 8). Эффект очевиден как для острого, так и для субхронического введения TZD (примеры 1 и 2). Кроме того, показано, что TZDs снижают потребление кокаина в крысиной модели кокаиновой зависимости (пример 23) и крысиной модели никотиновой зависимости (пример 24). Этот эффект агонистов PPARγ, как установлено с использованием двух различных агонистов PPARγ, опосредуется активацией рецепторов PPARγ (примеры 9 и 10). Кроме того, результаты наблюдений за больными людьми, использующими пиоглитазон для лечения диабета, подтвердили, что этот агонист PPARγ был эффективен в снижении злоупотребления этанолом (пример 22). Эти данные доказывают, что агонисты PPARγ могут быть использованы для лечения и профилактики зависимости от ряда различных наркотических средств.
Кроме того, в прилагаемых примерах демонстрируется, что агонисты PPARγ, используемые в сочетании с рядом различных терапевтических средств, существенно снижали употребление наркотического средства. Например, показано, что острое или субхроническое лечение TZD, пиоглитазоном, повышало ингибиторное действие, антагониста опиоидных рецепторов налтрексона на потребление этанола (примеры 2 и 4). Эти данные показывают, что использование агониста PPARγ в сочетании с антагонистом опиоидных рецепторов должно увеличить, например, аддитивно или синергично, эффективность лечения или профилактики зависимости.
В дополнение к снижению употребления наркотического средства агонисты PPARγ были также способны снижать или предотвращать рецидив или восстановление употребления наркотических средств. Как описано в примере 5, лечение пиоглитазоном существенно снижало индуцированное стрессом восстановление потребления спирта. Интересно, однако, что оно значимо не снижало индуцированное условным раздражителем восстановление потребления спирта (пример 6). Напротив, антагонист опиоидных рецепторов налтрексон снижал индуцированное условным раздражителем восстановление потребления спирта, но не индуцированное стрессом восстановление потребления спирта (примеры 12 и 11). Эти данные поддерживают концепцию о том, что сочетание агониста PPARγ и антагониста опиоидных рецепторов должно обладать повышенной способностью к предотвращению рецидива употребления наркотического средства, так как такое сочетание должно предотвращать как индуцированный стрессом, так и индуцированный условным раздражителем рецидив употребления. Действительно, сочетание агониста PPARγ пиоглитазона и антагониста опиоидных рецепторов налтрексона приводило к существенному снижению восстановления как индуцированного стрессом, так и индуцированного условным раздражителем употребления спирта (пример 13).
Агонисты PPARγ синергично работают также с другими классами терапевтических средств при снижении или предотвращении зависимости и рецидива употребления. Например, TZD, пиоглитазон, используемый в сочетании с рядом различных классов антидепрессантов, включая флуоксетин и миртазапин, синергично работал при снижении потребления этанола в животной модели зависимости от этанола (примеры 14 и 15). Противоэпилептические средства, включая топирамат, леветирацетам и габапентин, проявляли синергичный эффект в сочетании с TZD в отношении снижения потребления этанола (примеры 16-18) и противорвотные средства, включая селективный антагонист рецептора 3 серотонина (5-НТ3), ондансетрон, и селективный антагонист рецептора 1 кортикотропин-рилизинг фактора, анталармин, также проявляли синергичный эффект в сочетании с TZD в отношении снижения потребления этанола (примеры 19 и 20).
Интересно, что эксперименты, описанные в прилагаемых примерах, показали также, что агонисты PPARγ существенно снижали симптомы синдрома отмены у зависимых от спирта животных (пример 21).
Суммируя, в настоящем изобретении продемонстрировано, что лечение агонистами PPARγ представляет собой новый фармакологический подход к лечению и профилактике зависимости, так как оно снижает потребление наркотического средства и рецидив, связанный со стрессорным воздействием.
Кроме того, учитывая, что патофизиология зависимости имеет черты (т.е. тягу к наркотику, компульсивное поведение, запускаемое жаждой наркотика, абстиненцию, склонность к рецидиву, неврологические нарушения, угнетение когнитивных способностей), общие для всех наркотиков при их злоупотреблении, целесообразно полагать, что агонисты PPARγ будут, пригодны также для лечения зависимости от других наркотических средств или типов зависимого поведения, включая, например, опиаты (морфин, героин, метадон), психостимуляторы (кокаин, метамфетамин и родственные амфетамину соединения в целом), никотин, гамма-гидроксибутират (GHB), фенциклидин и производные фенциклидина и т.д.
Агонисты PPARγ проявляли эффективность в сочетании с антагонистами опиоидов; совместное введение двух лекарств приводило к аддитивному эффекту в отношении влияния на потребление этанола и увеличивало эффективность действия антагониста опиоидных рецепторов на индуцированное стрессом восстановление. В режиме совместного введения особо важно отметить нейропротекторный антиконвульсантный эффект и эффект снижения синдрома отмены под действием TZDs, особенно в раннюю фазу лечения. Действительно, опиоидные антагонисты не вызывают какого либо ослабления симптомов абстиненции и это в целом может вносить вклад в раннее прекращение лечения и малую податливость, часто наблюдаемую при использовании этих лекарств.
Способность TZDs нормализовать функцию печени также может иметь положительные последствия при изучении подхода к сочетанному лечению. Фактически клиническое состояние больных алкоголиков в целом подорвано, особенно в течение ранней фазы детоксикации. Таким образом, быстрое выздоровление и облегчение патологического состояния может благоприятно влиять на поддержание курса лечения.
А. Методы лечения и профилактики зависимостей с использованием агониста(тов) PPARγ
Таким образом, настоящее изобретение включает способы лечения или профилактики зависимости, включающие предоставление одного или более агонистов PPARγ индивидууму, имеющему зависимость, или риск развития зависимости. В различных вариантах осуществления у индивидуума есть зависимость от наркотического средства или зависимое поведение, включая, но, не ограничиваясь этим, любые из описанных в настоящем документе наркотических средств и типов поведения. Индивидуум может быть физически или физиологически зависимым от вещества или поведения; индивидуум может быть психологически зависимым; или индивидуум может быть как физически, так и психологически зависимым. Индивидуум может зависеть от одного или более одного наркотического средства или типа зависимого поведения.
Как применяется в настоящем описании, если в контексте ясно не указано иначе, термин лечить и сходное слово, такое как лечение, обработка и т.д., является подходом к получению благоприятных или желаемых результатов, включая и предпочтительные клинические результаты. Лечение может необязательно вовлекать либо снижение или облегчение заболевания или состояния (например, зависимости, рецидива употребления, абстиненции), либо задержку прогрессии заболевания или состояния (например, зависимости, рецидива употребления, абстиненции).
Как применяется в настоящем описании, если в контексте ясно не указано иначе, термин предотвращать и сходное слово, такое как профилактика, предотвращение и т.д., является подходом к предотвращению возникновения или рецидива заболевания или состояния (например, зависимости, рецидива употребления, абстиненции), или к предотвращению возникновения или рецидива симптомов заболевания или состояния, или необязательно подходом к задержке возникновения или рецидива заболевания или. состояния, или к задержке возникновения или рецидива симптомов заболевания или состояния.
Обычно индивидуум обеспечивается эффективным количеством агониста PPARγ. Как применяется в настоящем описании, эффективное количество или терапевтически эффективное количество вещества, например, агониста PPARγ, представляет собой такое количество, которое достаточно для влияния на желаемый биологический или психологический эффект, такой как, благоприятные результаты, включая клинические результаты. Например, в контексте лечения зависимости с использованием методов настоящего изобретения эффективное количество агониста PPARγ представляет собой такое количество, которое, достаточно для того, чтобы вызвать у индивидуума снижение или прекращение употребления наркотического средства.
В соответствии с определенными вариантами осуществления настоящего изобретения индивидуум обеспечивается одним агонистом PPARγ в то время как в других вариантах осуществления индивидуум обеспечивается агонистом PPARγ в сочетании с дополнительным терапевтическим средством. Понятно, что эффективное количество каждого или обоих агониста PPARγ и дополнительного терапевтического средства может различаться, когда каждый предлагается в отдельности или, когда, они предлагаются в сочетании. Например, когда агонист PPARγ и дополнительное терапевтическое средство действуют синергично, то более низкое количество агониста PPARγ, более низкое количество дополнительного, терапевтического средства или. более низкие количества обоих, агониста. PPARγ или дополнительного терапевтического средства, может потребоваться для достижения того же терапевтического эффекта, чем если бы агонист PPARγ или дополнительное терапевтическое средство предлагался по отдельности. В других вариантах осуществления то же самое количество агониста PPARy и дополнительного терапевтического средства используется для обеспечения усиленного терапевтического эффекта по отношению к терапевтическому эффекту, обеспечиваемому либо агонистом PPARγ, либо дополнительным терапевтическим средством по отдельности. В качестве другого примера данные приведенных ниже примеров показывают, что больные, зависимые от алкоголя и получавшие лечение агонистом PPARγ. пиоглитазоном, характеризуются пониженной депрессией, и лечение больных с зависимостью сочетанием агониста PPARγ и антидепрессанта по настоящему изобретению может обеспечивать повышенный антидепрессивный терапевтический эффект как часть лечения нарушения, характеризующего зависимостью.
Индивидуумом может быть любое животное, включая млекопитающего, и, в частности, человек.
В одном аспекте изобретения у индивидуума сначала определяют или диагностируют наличие зависимости или риска развития зависимости путем диагностического тестирования, наблюдения или анализа с помощью организации, предоставляющей медицинские услуги. Затем индивидууму предлагается эффективное количество агониста PPARγ или эффективное количество агониста PPARγ и одного дополнительного терапевтического средства для лечения или профилактики зависимости. В другом аспекте изобретения у индивидуума впервые определено или диагностировано наличие зависимости или риск развития зависимости путем диагностического тестирования, наблюдения или анализа с помощью организации, предоставляющей медицинские услуги, но у индивидуума не диагностировано или определено наличие диабета или другого нарушения инсулиновой оси. Затем индивидууму предлагается эффективное количество агониста PPARγ или эффективное количество агониста PPARγ и одного дополнительного терапевтического средства для лечения или профилактики зависимости. Дозировка агониста PPARγ или агониста PPARγ и одного дополнительного терапевтического средства может быть конкретно определена лечащим врачом для лечения или профилактики зависимости, а не любого другого нарушения или заболевания.
В конкретных аспектах индивидууму предлагается агонист PPARγ отдельно или в сочетании с дополнительным терапевтическим средством для основной цели лечения или профилактики зависимости. В связанных аспектах способов настоящего изобретения индивидууму ранее не предоставлялся агонист PPARγ для лечения или профилактики любого заболевания или нарушения, отличного от зависимости. В частности, в определенных вариантах осуществления индивидууму ранее не предоставлялся агонист PPARγ для лечения устойчивости к инсулину или диабета. В дополнительном связанном варианте осуществления у субъекта не были диагностированы устойчивость к инсулину или диабет.
В различных вариантах осуществления настоящего изобретения индивидууму может быть предоставлен любой агонист PPARγ, включая любой из специфических агонистов PPARγ описанных ниже. В конкретных вариантах осуществления агонист PPARγ представляет собой TZD, включая любой из TZDs, описанных ниже. В определенных вариантах осуществления TZD представляет собой пиоглитазон, циглитазон, розиглитазон или троглитазон.
В конкретных вариантах осуществления индивидуум страдает зависимостью или риском развития зависимости от любого физического наркотического средства или имеет склонность к зависимому или компульсивному поведению, включая, например, любое из описанного ниже. В конкретных вариантах осуществления индивидуум страдает зависимостью от алкоголя, кокаина, никотина, марихуаны, опиата или другого агониста опиоидов, или метамфетамина, или другого психостимулятора, или фенциклидина и производных фенциклидина.
В конкретных вариантах осуществления индивидуум рассматривается как имеющий риск развития зависимости или рецидива употребления наркотического средства или реализации зависимого поведения, когда индивидуум ранее находился в состоянии зависимости от того же самого или отличного наркотического средства или в состоянии склонности к зависимому или компульсивному поведению. В определенном варианте осуществления индивидуум рассматривается как имеющий риск развития зависимости или рецидива употребления наркотического средства или реализации склонности к зависимому поведению, когда индивидуум психологически зависим от наркотического средства или зависимого или компульсивного поведения, даже если индивидуум больше не находится в состоянии физической зависимости.
В определенных вариантах осуществления индивидуум находится в состоянии зависимости или риска развития зависимости от терапевтического средства, предоставляемого больному для лечения заболевания или нарушения, например, медикаментозного лечения боли. В связанном варианте осуществления индивидуум может находиться в состоянии риска злоупотребления наркотическим терапевтическим средством, таким как используемый для лечения боли. Злоупотребление наркотическим терапевтическим средством в определенном варианте осуществления понимается как указание на использование средства для цели, отличной от его предписанного использования или в дополнение к нему. В такой ситуации индивидууму можно предоставить как наркотическое терапевтическое средство, так и агонист PPARγ, один или в сочетании с дополнительным терапевтическим средством. Например, индивидууму, страдающему от боли или риска возникновения боли, могут быть предоставлены агонист опиоидных рецепторов и агонист PPARγ или TZD, например, пиоглитазон, для обеспечения как анальгезии, так и профилактики или лечения зависимости от агониста опиоидных рецепторов. Так как агонист PPARγ, как показано, снижает невропатическую боль и воспалительные ответы (смотри, например, Oliveira A. et al., Antinociceptive and antiedematogenic activities of fenofibrate, an agonist of PPAR alpha, and pioglitazone, an agonist of PPAR gamma, Eur J Pharmacol. 561(1-3):194-201 (2007)), агонист PPARγ может дополнить или увеличить анальгезирующий эффект агониста опиоидных рецепторов.
В различных вариантах осуществления индивидууму предоставляется агонист PPARγ в то время, когда индивидуум принимает наркотическое средство, после того как индивидуум прекратил прием наркотического средства или перед тем как индивидуум начал принимать наркотическое средство.
1. Наркотические средства
Термин зависимость используется для описания повторяющегося компульсивного побуждения индивидуума к увлечению какой-либо конкретной активностью, несмотря на вредные последствия для здоровья индивидуума, психического состояния или социальной жизни. Термин часто предназначают для наркотических зависимостей, но он иногда применяется для других компульсивных побуждений, таких как проблема азартных игр и компульсивное переедание. Факторы, которые являются предполагаемыми причинами зависимости, включают генетические, биологические/фармакологические и социальные факторы.
Медицинское сообщество в настоящее время делает тщательное теоретическое разграничение между физической или физиологической зависимостью (характеризуемой симптомами абстиненции) и психологической зависимостью (иногда обозначаемой просто как зависимость). Зависимость в настоящее время определяется в узком смысле как неконтролируемое, компульсивное употребление. Если не возникает вреда, от которого страдает больной или другая часть общества, или у них не развивается нарушение, то клинически она может рассматриваться как компульсивная, но по определению некоторых она не относится к категории зависимости. На практике два вида зависимости (физиологическую зависимость и психологическую зависимость) не всегда легко различить. Зависимости часто имеют как физические, так и психологические компоненты.
Физическая зависимость (или наркотическая зависимость) относится к состоянию, возникающему из-за привычного употребления наркотика, когда негативные симптомы физической отмены возникают из-за внезапного прерывания. Примеры наркотических средств, в отношении которых у потребителя может развиться физическая зависимость, включают никотин, опиоиды, барбитураты, бензодиазепины, алкоголь, т.е. этиловый спирт, GHB и метаквалон.
Стимуляторы, которыми обычно злоупотребляют, такие как кокаин или наркотики класса амфетамина, не рассматриваются как вызывающие существенную физическую зависимость. Однако их потенциал в отношении предельной психологической зависимости может вынуждать потребителя употреблять количества, которые становятся физически повреждающими, но опасные для жизни эффекты абстиненции не наблюдаются.
Используемые в настоящем описании наркотические средства включают любые и все средства, от которых у индивидуума может развиться зависимость, либо физическая, либо психологическая, либо обе. Как отмечалось выше, зависимость включает зависимость от химических веществ, таких как наркотики, например, этиловый спирт, никотин или кокаин, а также зависимость от других типов поведения, например, от патологической страсти к азартным играм, патологического переедания, патологического использования электронных устройств, например, BlackBerry®, патологического использования электронных видеоигр, патологического использования электронных средств связи, патологического использования сотовых телефонов, зависимость от порнографии, сексуальную озабоченность, маниакальное компульсивное нарушение, компульсивное времяпровождение, анорексию, булимию, скачкообразное взрывное нарушение, клептоманию, пироманию, трихотилломанию, компульсивную перегрузку тренировкой и компульсивную перегрузку работой.
Наркотические средства включают рекреационные наркотические средства, а также наркотические лекарственные препараты. Примеры наркотических средств включают, но не ограничиваются этим, алкоголь, например, этиловый спирт, гамма-гидроксибутират (GHB), кофеин, никотин, каннабиноиды (марихуану) и производные каннабиноидов, опиаты и другие морфиноподобные агонисты опиоидов, такие как героин, фенциклидин и фенциклидиноподобные соединения, седативные снотворные, такие как бензодиазепины, метаквалон, меклоквалон, этаквалон и барбитураты, и психостимуляторы, такие как кокаин, амфетамины и родственные амфетамину наркотики, такие как декстроамфетамин и метиламфетамин. Другие примеры включают ЛСД, псилоцибин, экстази и другие галлюциногены. Примеры наркотических лекарственных препаратов включают, например, бензодиазепины, барбитураты и анальгетические лекарственные препараты, включая алфентанил, аллилпродин, алфапродин, анилеридин, бензилморфин, безитрамид, бупренорфин, буторфанол, клонитазен, кодеин, циклазоцин, десоморфин, декстроморамид, дезоцин, диампромид, дигидрокодеин, дигидроморфин, дименоксадол, димефептанол, диметилтиамбутен, и диоксафетилбутират, дипипанон, эптазоцин, этогептазин, этилметилтиамбутен, этилморфин, этонитазенфентанил, героин, гидрокодон, гидроморфон, гидроксипетидин, изометадон, кетобемидон, леваллорфан, леворфанол, левофенацилморфан, лофенитанил, меперидин, мептазинол, метазоцин, метадон, метопон, морфин, мирофин, налбуфин, нарцеин, никоморфин, норлеворфанол, норметадон, налорфин, норморфин, норпипанон, опиум, оксикодон, OXYCONTIN®, оксиморфон, папаверетум, пентазоцин, фенадоксон, феноморфан, феназоцин, феноперидин, пиминодин, пиритрамид, профептазин, промедол, проперидин, пропирам, пропоксифенсуфентанил, трамадол, тилидин, их соли, смеси любых из перечисленных выше, смешанные µ-агонисты/антагонисты и тому подобное.
В определенных вариантах осуществления индивидуум может иметь зависимость от агониста опиоидных рецепторов. Термины агонист опиоидных рецепторов, опиоид и опиат используются в настоящем описании взаимозаменяемо и применяются для обозначения группы наркотиков, которые обладают в различной степени опиумо или морфиноподобными свойствами. Они применяются главным образом для облегчения боли. Эти средства работают в результате связывания с опиоидными рецепторами, которые найдены в основном в центральной нервной системе и желудочно-кишечном тракте. Опиаты являются также наркотическими средствами. Опиаты включают алфентанил, аллилпродин, альфапродин, анилеридин, апоморфин, бензилморфин, бета-гидрокси-3-метилфентанил, безитрамид карфентаил, клонитазен, кодеин, дезоморфин, декстроморамид, диацетилморфин (героин), диампромид, дигидрокодеин, дигидроэторфин, дигидроморфин, дименоксадол, димефептанол, диметилтиамбутен, диоксафетилбутират, дипипанон, эптазоцин, этогептазин, этиметилтиамбутен, этилморфин, этонитазен, эторфин, фентанил, гидрокодон, гидроморфон, гидроксипетидин, изометадон, кетобемидон, LMM, леворфанол, левофенацилморфан, лофентанил, меперидин, метапон, метазоцин, метадон, метадилацетат, метопон, морфин, мирофин, нарцеин, никоморфин, норлеворфанол, норметадон, норморфин, норпипанон, опиум, оксикодон, оксиморфон, папаверин, фенадоксон, феноморфан, феноперидин, пиминодин, пиритрамид, профептазин, промедол, проперидин, пропоксифен, ремифентанил, суфентанил, тебаин, тилдин и трамадол.
Природные опиаты включают кодеин, морфин, носкапин, папаверин и тебаин. Полусинтетические опиоиды включают диацетилморфин, гидрокодон, гидроморфон, леворфанол, метапон, налорфин, налоксон, налтрексон, оксикодон, оксиморфон и трамадол. Синтетические опиоиды включают этогептазин, фентанил, леворфанол, меперидин, метадон, феназоцин, пропоксифен и суфентанил.
Три обширных класса опиатов составляют фенантрены, фенилгептиламины и фенилпиперидины. Примеры фенантренов включают кодеин, эторпин, гидрокодон, гидроморфон, морфин, оксикодон и оксиморфон. Примеры фенилгептиламинов включают димегептанол, дименоксадол, дипипанон, изометадон, метадон, метадилацетат и пропоксифен. Примеры фенилпиперидинов включают алфентанил, альфапродин, бета-промедол, карфентанил, фентанил, лофентанил, меперидин, проперидин и суфентанил.
Специфические психостимуляторы включают в качестве примера амфетамин, кокаин, декстроамфетамин, метамфетамин, пемолин и метилендиоксиметамфетамин.
Наряду с тем, что индивидуум может иметь зависимость от одного наркотического средства или типа поведения, часто индивидуум имеет зависимость от двух или более наркотических средств или типов поведения. Зависимость от двух или более наркотических средств или типов зависимого поведения обозначается как множественная зависимость.
2. Агонисты PPARγ
Рецепторы активатора пролиферации пероксисом (PPARs) представляют собой активируемые лигандом транскрипционные факторы надсемейства ядерных гормональных рецепторов. В настоящее время идентифицировано три различные изоформы PPAR, называемые PPARα, PPARβ/(и PPARγ (Breidert et al., 2002; Feinstain et al. 2003). Изоформа рецептора PPARγ в большом количестве экспрессируется в печени и почке и она регулирует катаболизм жирных кислот; PPARβ/(экспрессируется повсеместно и вовлечена в регуляцию различных клеточных процессов, включая дифференцировку адипоцитов, кератиноцитов и олигодендроцитов. Наконец, рецепторы PPARγ экспрессируются преимущественно в жировой ткани и макрофагах, где они вовлечены в дифференцировку адипоцитов, регуляцию гомеостаза Сахаров и липидного гомеостаза и контроль воспалительных ответов (Heneka et al. 1999; Landreth and Heneka 2001; Harris and Phipps 2002).
Эндогенные лиганды рецепторов PPAR принадлежат к различным классам соединений, составляющих ненасыщенные жирные кислоты, которые включают лейкотриены, метаболиты ретиноевой кислоты и простагландины. Например, рецептор PPARγ локализован главным образом в цитоплазматической фракции и активируется 15-дезокси-Δ12-14-простагландином J2 (Burstein 2005; Cernuda-Morollon, et al., 2002). Недавние исследования показали также, что в дополнение к различным периферическим тканям рецепторы PPARβ/(и PPARγ экспрессируются в нейронах и олигодендроцитах (но не в астроцитах) центральной нервной системы (ЦНС). Точная роль этих рецепторов в мозге до сих пор как следует не ясна (Kainu et al. 1994).
Известно, что активация PPARγ опосредует нейропротекторные ответы против процесса токсического возбуждения и воспалительных повреждений (Butcher et al. 2002). Активация этих рецепторов также связана с улучшением когнитивных способностей и с наличием защитного потенциала в отношении эпилептических инсультов (Yu-et al., 2008).
В 1997 году в Японии был разработан новый класс лекарств, тиазолидиндионов (TZDs), первоначально как антиоксидантов. Некоторые из этих соединений затем были одобрены для клинического лечения устойчивости к инсулину и диабета типа 2.
На молекулярном уровне TZDs связываются с высоким сродством и активируют рецепторы PPARγ; было предположено, что это является главным механизмом, с помощью которого эти молекулы проявляют свои терапевтические эффекты. В настоящее время два соединения TZD клинически используются для лечения людей, пиоглитазон (Actos®) и розиглитазон (Avandia®). Пиоглитазон и методы синтеза и составы пиоглитазона, а также композиции пиоглитазонов дополнительно описаны в патентах США 4687777, 5965584 и 6150383, раскрытие каждого из которых включено в настоящее описание в качестве ссылки. Другие соединения (т.е. циглитазон, троглитазон, алеглитазар, мураглитазар, тезаглитазар и рагаглитазар и т.д.) находятся в стадии разработки. Подходящие агонисты PPARγ для использования в настоящем изобретении включают селективные агонисты PPARγ, такие как циглитазон, троглитазон, пиоглитазон, розиглитазон, энглитазон, ривоглитазон и дарглидазон.
Дополнительным классом агонистов PPARγ являются агонисты PPARγ с двойным действием. Двойственно действующие агонисты PPARγ представляют собой новую группу соединений, которые активируют ядерные транскрипционные факторы. Путем активации рецепторов как PPARα, так и PPARγ, они одновременно снижают атерогенные триглицериды, повышают уровни кардиозащитных HDI и налаживают устойчивость к инсулину. Примеры двойственно действующих агонистов PPARγ, которые могут подходить для использования в настоящем изобретении, включают тезаглитазар, алеглитазар, мураглитазар и рагаглитазар.
Дополнительные агонисты PPARγ, которые, могут быть использованы по настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются этим, описанные в следующих патентах и патентных заявках: патентах США №№6294580, 7067530, 6582738, 6794154, 4812570, 4775687, 4725610, 4582839 и 4572912; и в публикациях патентных заявок США №№US2002/006942, US2007/0299047, US2004/0077525 и US 2008/0045580, раскрытия которых, включены в настоящее описание в качестве ссылок. Примеры двойных агонистов PPARγ которые могут быть использованы по настоящему изобретению, включают, например, описанные в патентных заявках США №№2007/037882, US 2006/0270722, US 2006/0211749, US 2006/0167045 и US 2005/0014833, раскрытия которых включены в настоящее описание в качестве ссылок.
В. Способы лечения и профилактики зависимости с использованием агониста(тов) PPARγ в сочетании с другими терапевтическими средствами
Как продемонстрировано в прилагаемых примерах, агонисты PPARγ могут быть эффективно использованы в сочетании с одним или более терапевтическими средствами для лечения и профилактики зависимости, включая зависимость от одного или более наркотических средств, описанных ниже, и компульсивного или зависимого поведения. Соответственно, в настоящее изобретение включены методы лечения или профилактики зависимости, включающие обеспечение индивидуума, зависимого от наркотического средства, одним или более агонистом(тами) PPARγ и одним или более дополнительных терапевтических средств, где каждый из агониста(тов) PPARγ и дополнительного(ных) терапевтического(ких) средства(тв) вносят вклад в эффективное лечение или профилактику зависимости. В одном варианте осуществления индивидууму предоставляется или вводится один агонист PPARγ и одно дополнительное терапевтическое средство. В другом варианте осуществления индивидуум имеет зависимость от двух или более наркотических средств. Как показано, в примерах ниже, сочетание агониста. PPARγ и другого терапевтического средства может иметь благоприятную аддитивную или синергичную эффективность при лечении или профилактике зависимости или рецидива употребления наркотического средства. В некоторых вариантах осуществления дополнительное средство представляет собой другой антинаркотическое средство.
Агонист PPARγ и дополнительное терапевтическое средство можно вводить в одно и то же время (т.е. одновременно) или их можно вводить один перед другим (т.е. последовательно). В целом, как агонист PPARγ, так и дополнительное терапевтическое средство присутствуют у индивидуума в одно и то же время в течение времени и на уровнях, достаточных для обеспечения терапевтического эффекта у индивидуума, т.е. во время лечения или профилактики зависимости или профилактики рецидива употребления (или восстановления) наркотического средства или компульсивного или зависимого поведения. Агонист PPARγ и дополнительное терапевтическое средство можно вводить с помощью одного и того же или различных путей введения. Обычно агонист PPARγ и дополнительное терапевтическое средство, каждый дается индивидууму в соответствии со стандартной схемой введения имеющейся в продаже или другой фармацевтической композиции. В одном варианте осуществления агонист PPARγ и дополнительное терапевтическое средство вводятся совместно с использованием композиции, включающей оба средства.
Дополнительное терапевтическое средство, предлагаемый в сочетании с агонистом PPARγ, может представлять собой любое терапевтическое средство, который вносит вклад в отношении эффективного лечения или профилактики зависимости. Например, дополнительное терапевтическое средство может представлять собой лекарство, используемое для лечения зависимости, или лекарство, используемое для облегчения побочных эффектов, связанных с физиологической отменой наркотического средства. Кроме того, дополнительное терапевтическое средство может представлять собой любое лекарство, которое влияет на серотонинергическую нейротрансмиссию в мозге, такое, как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRIs) и трициклические и тетрациклические ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (SNRIs), как описано ниже, и агонисты серотонина, такие как суматриптан, эргоновин, дигидроэрготамин и буспирон. В определенных вариантах осуществления дополнительное терапевтическое средство представляет собой антагонист опиоидных рецепторов, включая смешанные частичные агонисты/антагонисты опиоидов, антидепрессант, противоэпилептическое средство, противорвотное средство, антагонист рецептора 1 кортикотропин-рилизинг фактора (CRF-1), селективный антагонист рецептора 3 серотонина (5-НТ3), антагонист 5-НТ2А/2С такой как миансерин, миртазапин и кетансерин, или антагонист рецептора 1 каннабиноидов (СВ1), включая, но, не ограничиваясь этим, те терапевтические средства, которые конкретно описаны ниже.
В одном варианте осуществления наркотическое средство представляет собой спирт, и дополнительное терапевтическое средство представляет собой антагонист опиоидных рецепторов или смешанный антагонист опиоидных рецепторов/частичный, агонист. В конкретном варианте осуществления антагонист опиоидных рецепторов представляет собой налтрексон. В другом варианте осуществления смешанный частичный агонист/антагонист опиоидных рецепторов представляет собой бупренорфин.
В одном варианте осуществления наркотическое средство представляет собой спирт, и дополнительное терапевтическое средство представляет собой топирамат или леветирацетам.
В одном варианте осуществления наркотическое средство представляет собой никотин, и дополнительное терапевтическое средство представляет собой антидепрессант. В конкретном варианте осуществления антидепрессант представляет собой бупропион.
В одном варианте осуществления наркотическое средство представляет собой кокаин, и дополнительное терапевтическое средство представляет собой бупренорфин.
В одном варианте осуществления наркотическое средство представляет собой психостимулятор, и дополнительное терапевтическое средство представляет собой антидепрессант. В конкретном варианте осуществления антидепрессант представляет собой бупропион.
В одном варианте осуществления индивидуум находится в зависимости от двух или более наркотических средств, и дополнительное терапевтическое средство представляет собой антагонист опиоидных рецепторов или смешанный частичный агонист/антагонист опиоидных рецепторов. В конкретном варианте осуществления смешанный частичный агонист/антагонист опиоидных рецепторов представляет собой бупренорфин.
В конкретных вариантах осуществления индивидуум обеспечивается сочетанием: пиоглитазона и налтрексона; циглитазона и налтрексона; розиглитазона и налтрексона; энглитазона и налтрексона; ривоглитазона и налтрексона; дарглидазона и налтрексона; пиоглитазона и флуоксентина; циглитазона и флуоксентина; розиглитазона и флуоксентина; энглитазона и флуоксентина; ривоглитазона и флуоксентина; дарглидазона и флуоксентина; пиоглитазона и миртазапина; циглитазона и миртазапина; розиглитазона и миртазапина; энглитазона и миртазапина; ривоглитазона и миртазапина; дарглидазона и миртазапина; пиоглитазона и топирамата; циглитазона и топирамата; розиглитазона и топирамата; энглитазона и топирамата; ривоглитазона и топирамата; дарглидазона и топирамата; пиоглитазона и леветирацетама; циглитазона и леветирацетама; розиглитазона и леветирацетама; энглитазона и леветирацетама; ривоглитазона и леветирацетама; дарглидазона и леветирацетама; пиоглитазона и габапентина; циглитазона и габапентина; розиглитазона и габапентина; энглитазона и габапентина; ривоглитазона и габапентина; дарглидазона и габапентина; пиоглитазона и ондансетрона; циглитазона и ондансетрона; розиглитазона и ондансетрона; энглитазона и ондансетрона; ривоглитазона и ондансетрона; дарглидазона и ондансетрона; пиоглитазона и анталармина; циглитазона и анталармина; розиглитазона и анталармина; энглитазона и анталармина; ривоглитазона и анталармина дарглидазона и анталармина.
Для лечения алкогольной зависимости сочетания для введения по настоящему изобретению включают агонист PPARγ и агонист опиоидных рецепторов или: смешанный антагонист опиоидных рецепторов/частичный антагонист, агонист PPARγ и антидепрессант, агонист PPARγ и антагонист/обратный агонист рецептора СВ1, агонист PPARγ и варенициклин, агонист PPARγ и акампросат и агонист PPARγ и дисульфирам.
Для лечения зависимости от психостимулятора сочетания для введения по настоящему изобретению включают, например, агонист PPARγ и антидепрессант или агонист PPARγ и частичный агонист опиоидных рецепторов/антагонист, например, бупренорфин.
Для лечения никотиновой зависимости сочетания для введения по настоящему изобретению включают, например, агонист PPARγ и антидепрессант, агонист PPARγ и никотин (как заместитель в составе для перорального, чрескожного введения или другом общепринятом составе), агонист PPARγ и антагонист опиоидных рецепторов, агонист PPARγ и антагонист/обратный агонист рецептора СВ1 и агонист PPARγ и варенициклин.
Для лечения зависимости от многих наркотических соединений сочетания для введения по настоящему изобретению включают, например, агонист PPARγ и агонист опиоидных рецепторов или смешанный антагонист опиоидных рецепторов/частичный антагонист.
Для лечения зависимости от азартных игр сочетания для введения по настоящему изобретению включают, например, агонист PPARγ и антидепрессант или агонист PPARγ и средство, влияющее на дофаминэргическую нейротрансмиссию, например, прямой или непрямой антагонист дофамина.
Эффективное количество каждого или обоих, агониста PPARγ и дополнительного терапевтического средства, может быть снижено при введении их в сочетании по сравнению с введением их по отдельности. Например, когда агонист PPARγ и дополнительное терапевтическое средство действуют аддитивно или синергично, то меньшее количество агониста PPARγ, меньшее количество дополнительного терапевтического средства или меньшее количество как агониста PPARγ так и дополнительного терапевтического средства может требоваться для достижения того же самого терапевтического эффекта, чем предлагаемое либо для агониста PPARγ, либо для дополнительного терапевтического средства по отдельности.
а. Антагонисты опиоидов
Антагонист опиоидных рецепторов действует на один или более опиоидных рецепторов. Описано, по меньшей мере, три типа опиоидных рецепторов, мю, каппа и дельта опиоидные рецепторы, и опиоидные антагонисты обычно классифицируются по их эффектам на опиоидные рецепторы. Опиоидные антагонисты могут быть антагонистами центральных рецепторов, периферических рецепторов или обоих. Налоксон и налтрексон являются обычно используемыми опиоидными лекарственными антагонистами, которые конкурентно связываются с опиоидными рецепторами с более высоким сродством, чем агонисты, но это не активирует рецепторы. Это эффективно блокирует рецептор, защищая организм от ответа на опиаты и эндорфины.
Многие опиоидные антагонисты не являются чистыми антагонистами, но также оказывают некоторые слабые частичные агонистические эффекты опиоидов и могут вызывать анальгетические эффекты при введении в высоких дозах индивидуумам, не подвергавшимся воздействию опиоидов. Примеры таких соединений включают налорфин и леваллорфан. Однако анальгетические эффекты этих лекарств ограничены и обладают тенденцией к развитию сопутствующей дисфории, наиболее вероятно обусловленной действием на каппа-опиоидные рецепторы. Так как они индуцируют эффекты опиоидной абстиненции у людей, которые принимают или принимали ранее полные агонисты опиоидов, эти лекарства рассматриваются как являющиеся антагонистами.
Налоксон является одним примером антагониста опиоидных рецепторов, который не обладает эффектами частичного агониста. Вместо этого, он является слабым обратным агонистом на уровне мю-опиоидных рецепторов и используется для лечения передозировки опиоидов.
Конкретные примеры опиоидных антагонистов, которые могут быть использованы по настоящему изобретению, включают алвимопан, бинальторфимин, бупренорфин, циклазоцин, циклорфан, ципридим, диникотинат, бета-фуналтрексамин, леваллорфан, метилналтрексон, налбуфин, налид, налмефен, налмексон, налорфин, налорфиндиникотинат, налоксон, налоксоназин, налтрендол, налтрексон, налтриндол, оксилорфан и пентазоцин.
b. Антидепрессанты
Антидепрессанты представляют собой лекарства, используемые для лечения депрессии. Считается, что три нейротрансмиттера вовлеченные в развитие депрессии, представляют собой серотонин, дофамин и норадреналин. Определенные типы антидепрессантов повышают уровни одного или более из этих нейротрансмиттеров в мозге, блокируя их обратный захват.
Идентифицировано несколько различных классов антидепрессантов, включая селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRIs), трициклические и тетрациклические ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (SNRIs), ингибиторы обратного захвата норадреналина (NRIs), ингибиторы обратного захвата норадреналина и дофамина (NDRIs), азаспироны, ингибиторы моноаминооксидазы (MAOIs) и нетипичные антидепрессанты.
SSRIs включают, например, церикламин, циталопрам, кломипрамин, цианодотиепин, дапоксетин, дулоксетин, эсциталопрам, фемоксетин, флуоксетин, флувоксамин, ифоксетин, имипрамин, индалпин, инделоксазин, литоксетин, лофепрамин, миансерин, милнаципран, миртазапин, нефазадон, нортриптилин, пароксетин, сертралин, сибутрамин, томоксетин, тразодон, венлафаксин и зимелдин.
Амитриптилин, амоксапин, бутриптилин, кломипрамин, демексиптилин, дезипрамин, дибензепин, диметакрин, дотиепин, доксепин, имипрамин, иприндол, лофепрамин, мапротилин, мелитрацен, метапрамин, миансерин, миртазпин, нортриптилин, пропизепин, протриптилин, квинупрамин, сетиптилин, тианептин и тримипрамин все являются трициклическими и тетрациклическими антидепрессантами.
SNRIs включают, например, амоксапин, атомоксетин, бицифадин, дезипрамин, дезвенлафаксин, дулоксетин, мапротилин, милнаципран, нефазодон, ребоксетин, сибутрамин и венлафаксин.
Низоксетин, нортриптилин, ребоксетин, талсупрам, и томоксетин, все являются примерами NRIs.
NDRIs включают, например, бупропион, гидроксибупропион и тезофенсин.
Азаспироны включают, например, буспирон, гепирон, ипсапирон, тандоспирон и тиаспирон. Буспирон представляет собой анксиолитик (частичный агонист 5-НТ1 ауторецепторов), который может предлагаться с антидепрессантом, таким как SSRI.
Специфические MAOIs включают, например, амифламин, брофаромин, клоргилин, альфа-этилтриптамин, ипроклозид, ипрониазид, изокарбоксазид, мебаназин, моклобемид, ниаламид, паргилин, фенелзин, фенипразин, пирлиндол, сафразин, селегилин, толоксатон и транлципромин.
Нетипичные антидепрессанты включают, например, амезергид, аминептин, бенактизин, бупропион, клозапин, фезоламин, левопротилин, литий, медифоксамин, миансерин, минаприн, оланзапин, оксафлозан, окситриптан, ролипрам, тенилоксазин, тофенацин, тразодон, триптофан и вилоказин.
с. Противоэпилептические средства
Антиконвульсанты, называемые также противоэпилептическими средствами (AEDs), представляют собой разнообразную группу лекарств, применяемых для профилактики возникновения эпилептических припадков и биполярных расстройств. AEDs подавляют быстрое и избыточное возбуждение нейронов, которым начинается припадок и/или предотвращают распространение приступа в мозге и предоставляют защиту против возможных возбуждающих токсических эффектов, которые могут привести к повреждению мозга. Многие антиконвульсанты блокируют натриевые каналы, кальциевые каналы, рецепторы АМРА или NMDA рецепторы.
Противоэпилептические средства включают, но не ограничиваются этим, бензодиазепины, барбитураты, вальпроаты, средства ГАМК, иминостилибены, гидантоины, антагонисты NMDA, блокаторы натриевых каналов и сукцинамиды.
Бензодиазепины включают, например, алпразолам, хлордиазепоксид, холразепат, клобазам, клоназепам, диазепам, галазапам, лоразепам, оксазепам и празепам.
Барбитураты, используемые в качестве противоэпилептических средств, включают, например, амобарбитал, мепобарбитал, метилфенобарбитал, пентобарбитал, фенобарбитал и примидон.
Вальпроаты, используемые в качестве противоэпилептических средств, включают, например, вальпроат натрия, вальпроевую кислоту, вальпроат полунатрия и вальпромид.
Противоэпилептические ГАМК средства включают, например, габапентин, лозигамон, прегабалин, ретигабин, руфинамид и вигабатрин.
Карбамазепин и окскарбазепин являются примерами иминостильбенов.
Гидантоины включают, например, фосфенитоин натрия, мефенитоин и фенитоин натрия.
Антагонисты NMDA, такие как гаркосерамид, используются в качестве противоэпилептических средств.
Блокаторы натриевых каналов, такие как ламотригин, также являются противоэпилептическими средствами.
Сукцинимиды включают, например, этосуксимид, метсуксимид и фенсуксимид.
Другие противоэпилептические лекарства включают ацетазоламид, бриверацетам, CBD производное каннабиноидов, кломтиазолэдисилат, дивалпроекс натрия, фелбамат, изовалерамид, лакозамид, ламотригин, леветирацетам, метансульфонамид, талампанел, тиагабин, топирамат, сафинамид, селетрацетам, соретолид, стирипентол, сультиам, вальроцемид и зонисамид.
d. Противорвотные средства
Противорвотные средства представляют собой лекарства, эффективные против тошноты и рвоты. Противорвотные средства обычно используются для лечения укачивания и побочных эффектов опиоидных анальгетиков, общих анестетиков и химиотерапии.
Классы противорвотных средств включают, например, антагонисты рецептора 5-гидрокситриптамина 3 (5-НТ3), антагонисты гистаминовых рецепторов, антагонисты дофаминовых рецепторов, антагонисты мускариновых рецепторов, антагонисты ацетилхолиновых рецепторов, антагонисты каннабиноидных рецепторов, ингибиторы лимбической системы, антагонисты NK-1 рецепторов, кортикостероиды, антагонисты тахикинина, агонисты ГАМК, каннабиноиды, бензодиазепины, антихолинергические средства и ингибиторы вещества Р.
Антагонисты рецептора 5-НТ3 включают, например, алосетрон, азасетрон, бемесетрон, силансетрон, доласетрон, гранисетрон, индисетрон, итасетрон, ондансетрон, палоносетрон, прописетрон, рамосетрон, рензаприд, трописетрон и затосетрон.
Кортикостероидные противорвотные средства включают дексаметазон и метилпреднизолон.
Ингибиторы лимбической системы включают алпразолам, лоразепам и мидазолам.
Антагонисты дофаминовых рецепторов включают дифенгидрамин, дронабинол, галоперидол, метоклопрамид и прохлорперазин.
Антагонисты NK-1 рецептора, используемые в качестве противорвотных средств, включают апрепитант и морфолин, а примером агониста ГАМК является пропофол.
Тиэтилперазин представляет собой тип антагониста гистаминовых рецепторов.
Антагонисты каннабиноидных рецепторов, используемые в качестве противорвотных средств, включают дронабинол, набилон, римонабант, танарабоут и тетрагидроканнабинол.
Примеры других противорвотных средств включают ацетиллейцин, моноэтаноламин, ализаприд, бензхинамид, биэтанаутин, бромоприд, буклизин, хлорпромазин, клебоприд, циклизин, дименгидринат, дифениодол, домперидон, дранисетрон, меклизин, металлтал, метопимазин, оксипендил, пипамазин, пипрингидринат, скополамин, тиопроперзаин и триметобензамид.
е. Антагонисты каннабиноидных рецепторов
Каннабиноидные рецепторы представляют собой класс надсемейства рецепторов, сопряженных с G-белками. Их лиганды известны как каннабиноиды. В настоящее время известно два подтипа, СВ1, который экспрессируется главным образом в мозге, но также в легких, печени и почке, и СВ2, который экспрессируется главным образом в иммунной системе и в гематопоетических клетках. Считается также, что существуют новые каннабиноидные рецепторы, которые не относятся ни к СВ1, ни к СВ2, и которые экспрессируются в эндотелиальных клетках и с ЦНС.Антагонисты каннабиноидных рецепторов могут быть селективными в отношении либо СВ1, либо СВ2 рецептора. Настоящее изобретение охватывает использование антагонистов каждого или обоих рецепторов СВ1 и СВ2.
Наркотические средства (например, спирт, опиаты, дельта(9)-тетрагидроканнабинол (дельта(9)-ТНС) и психостимуляторы, включая никотин) вызывают разнообразные хронически рецидивирующие нарушения в результате взаимодействия с эндогенными нервными путями в мозге. В частности, они проявляют общее свойство активации мезолимбических дофаминовых систем подкрепления в мозге и фактически у всех злоупотребляющих наркотиками повышены уровни дофамина в прилежащем ядре. Рецепторы 1 каннабиноидов (СВ1) экспрессируются в этом центре подкрепления мозга и модулируют эффекты дельта(9)-ТНС и никотина, высвобождающие дофамин.
Римонабант (SR141716), антагонист рецептора СВ1, блокирует у животных эффекты дельта(9)-ТНС, как высвобождающие дофамин, так и дискриминационные и подкрепляющие. Хотя блокада рецептора СВ1 обычно неэффективна в отношении снижения самовведения кокаина у грызунов и приматов, она снижает восстановление угашенного поведения поиска кокаина, вызываемого связанными с кокаином условно рефлекторными стимулами и примирующими инъекциями кокаина. Сходно, блокада рецептора СВ1 эффективна в отношении снижения поведения поиска никотина, индуцированного повторной экспозицией со связанными с никотином стимулами. В клинических испытаниях на людях показано, что римонабант блокирует субъективные эффекты дельта(9)-ТНС у людей и предотвращает рецидив курения у бывших курильщиков.
Другие примеры антагонистов рецептора СВ1 каннабиноидов включают SR141716A (римонабант), розанабант, таранабант и СР-945598.
С. Методы лечения и профилактики рецидива
Рецидив употребления или восстановление относится к процессу возвращения к употреблению алкоголя или другого наркотического средства или к реализации зависимого поведения после периода абстиненции от них или ограниченного или пониженного употребления наркотического средства или реализации зависимого поведения. В определенных ситуациях рецидив употребления наркотического средства относится к возвращению употребления наркотического средства индивидуумом, который перенес физическую отмену наркотического средства. Обычно считается, что индивидуум перенес физическую отмену наркотического средства в течение периода отсутствия употребления или ограниченного или сниженного употребления наркотического средства. В одном варианте осуществления рецидив употребления возникает у индивидуума, который ранее подвергался схеме лечения эффективным количеством средства против наркотической зависимости для снижения или прекращения употребления наркотического средства, но который больше не использует эффективное количество средства против наркотической зависимости. Средства против наркотической зависимости включают любой и все средства, используемые для лечения или профилактики зависимости или симптомов абстиненции.
Алкоголизм, как и многие другие зависимости, является хроническим рецидивирующим нарушением, характеризуемым высокими степенями рецидивов. Двумя главными факторами, запускающими рецидивное поведение, являются стресс и условно рефлекторные влияния окружающей среды (O'Brien et al. 1997; Monti et al. 1993; Shaham et al. 1995), которые, очевидно, способствуют рецидиву поведения поиска алкоголя путем определенных механизмов в мозге. Например, активация мезолимбической дофаминовой системы через механизм, зависимый от опиоидов (или через прямые изменения дофаминовой трансмиссии в базолатеральном ядре амигдалы), очевидно, опосредует эффект условных раздражителей, связанных с наркотиком (Liu and Wiess 2002; Ciccocioppo et al. 2001), и внегипоталамический CRF в ядре ложа терминальной полоски и срединном ядре шва, вероятно, опосредует индуцированное стрессом восстановление поведения со склонностью к поиску наркотика (Erb et al 1998; Shaham et al. 1995; Le et al. 2000).
Несколько линий доказательств предполагают, что молекулярные механизмы, лежащие в основе рецидива зависимости, являются общими для различных классов употребляемых наркотиков. Тяга к наркотикам и потеря контроля над поведением, характеризуемым склонностью к употреблению наркотиков, связанные с рецидивом, находятся под прямым влиянием стресса и условно рефлекторных стимулов окружающей среды; двух главных факторов, влияющих на возобновление употребления наркотиков.
Хроническое злоупотребление наркотиками вызывает нейроадаптивные изменения не только в системах, вовлеченных в острые подкрепляющие эффекты этанола, но также в других мотивационных системах, особенно в механизмах регуляции стресса в мозге. Стресс характеризуется установленной ролью в инициации и поддержании злоупотребления наркотиками и является главной детерминантой рецидива у индивидуумов с абстиненцией (Brown et al. 1995; Marlatt et al. 1985; McKay et al. 1995; Wallace 198.9). Значение стресса в поведении со склонностью к поиску наркотика также подробно документировано в литературе по животным моделям. Физический, социальный и эмоциональный стресс может облегчать восприимчивость или повышать самовведение кокаина (Goeders et-al. 1995; Haney et al. 1995; Ramsey and VanRee 1993; Ahmed and Koob 1997), героина (Shaham and Stewart 2004) и этанола (Nash et al. 1998; Mollenauer et al. 1993; Blanchard et al. 1987; Higley et al. 1991) у грызунов и не человекообразных приматов. Стрессорные стимулы, как было также показано, вызывают восстановление поведения со склонностью к поиску кокаина, героина и этанола у животных, свободных от наркотика, после гашения рефлекса (Ahmed and Koob 1997; Shaham 1993; Shaham and Stewart 1995; Ie et al. 1998), и эти данные обеспечивают экспериментальное обоснование роли стресса в рецидиве.
Традиционно связанное со стрессом поведение со склонностью к поиску наркотика, как считается, опосредуется активацией гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (НРА) оси. Однако увеличиваются доказательства, предполагающие, что система кортикотропин-рилизинг фактора (CRF) в центральном ядре амигдалы (СеА), не относящаяся к нейроэндокринной регуляции, может играть существеннуюнезависимую роль в регуляции связанного со стрессом зависимого поведения. СеА богато телами и терминалиями клеток, иммунореактивными в отношении CRF, и рецепторами к нему и эта нейрональная система CRF вовлечена в опосредование поведенческих и эмоциональных ответов на стрессорные стимулы (Dunn and Berridge 1990; Koob et al. 1994). Например, иммобилизационный стресс повышает уровни внеклеточного CRF в СеА (Merlo Pich et al. 1995; Merali et al. 1998), тогда как введение в СеА антагониста рецептора CRF, α-спирального CRF9-41, снижает поведенческие признаки тревожности, вызываемые социальными стрессорными факторами и стрессорными воздействиями окружающей среды (Heinrichs et al. 1992; Swiergiel et al. 1993). Тревожность и сходные со стрессом симптомы являются центральными для синдромов абстиненции от наркотиков и алкоголя. Рассмотрение доказательств роли CRF нейронов СеА в регуляции эмоциональных и анксиогенных последствий стресса дает возможность предположить, что анксиогенные и подобные стрессу последствия отмены злоупотребления наркотиками могут быть опосредованы также системой CRF в СеА.
Изменения в регуляции активности системы CRF в СеА могут являться ключевым нейроадаптивным механизмом, ответственным за развитие зависимости и компульсивного. поведения поиска наркотика.
Обсуждавшиеся выше данные идентифицируют нейроадаптивные изменения в структурах мозга и нарушения в стрессорных системах в качестве важных элементов компульсивного поведения поиска наркотика и зависимости. Другим важным фактором в долговременном потенциале зависимости от злоупотребления наркотиками является условно рефлекторное подкрепление их употребления специфическими стимулами окружающей среды. Условные раздражители окружающей среды, неоднократно связываемые с субъективными эффектами злоупотребления наркотиками, включая алкоголь, могут провоцировать тягу к наркотику (Childress et al. 1988; Ehrman et al. 1992; Monti et al. 1993; Pomerleau et al. 1983; Stormark et al. 1995) или вызывать автоматические поведенческие ответы (Miller and Gold 1994; Tiffany and Carter 1998), которые в конечном итоге могут приводить к рецидиву. Приобретенные ответы на связанные с наркотиком стимулы могут, следовательно, вносить решающий вклад в высокие степени рецидива, связанного с зависимостью от кокаина и других наркотиков.
Данные по крысиным моделям со специфическим ответом-восстановлением при выработке условного рефлекса, разработанным для исследования поведения со склонностью к поиску наркотика, которое связано с экспозицией с условными раздражителями окружающей среды, связанными с поиском наркотика, показывают, что дискриминационные стимулы, предсказывающие доступность кокаина (Weiss et al. 2000), этанола (Katner et al. 1999; Katner and Weiss 1999) или героина (Gracy et al. 2000), достоверно выявляют сильное восстановление погашенного поведения поиска наркотика в отсутствие дополнительной доступности наркотика. Восстанавливающие ответ эффекты этих стимулов проявляют заметную устойчивость к гашению при повторяющейся экспозиции и в случае кокаина могут все еще наблюдаться после нескольких месяцев принудительной абстиненции. Кроме того, в случае этанола поведение поиска наркотика, индуцированное предсказывающими этанол дискриминационными стимулами, как обнаружено, усиливается у генетически предпочитающих алкоголь Р крыс по сравнению с не предпочитающими алкоголь (NP). и не отобранными по этому признаку крысами Wistar:(Weiss and Ciccocioppo 1999). Это наблюдение показывает, что генетическая предрасположенность к повышенному употреблению алкоголя выражается также в более высокой восприимчивости к мотивационным эффектам условных раздражителей употребления этанола (т.е. в повышении поиска наркотика в условиях, когда поведение прямо не подкрепляется самим этанолом). Совместно эти данные существенно. поддерживают гипотезу о том, что приобретенные ответы на связанные с наркотиком стимулы являются существенным фактором в долговременной восприимчивости к рецидиву.
У людей риск рецидива включает множественные детерминанты, которые, вероятно, взаимодействуют. Например, экспозиция с условными раздражителями для наркотиков может повысить восприимчивость к рецидиву, связанному с затяжными симптомами абстиненции в результате нейроадаптивных изменений у зависимых индивидуумов В недавней работе, посвященной этим проблемам, подтверждено, что дополнительные взаимодействия между восстанавливающими ответ эффектами связанных с этанолом условных раздражителей и стрессорных воздействий действительно могут быть продемонстрированы, и что эти эффекты увеличиваются у крыс с историей этанольной зависимости (Liu and Weiss 2000).
В экспериментальных лабораториях восстановление поведения поиска наркотика получают при введении антагониста α-2-адренорецептора иохимбина, который, повышая возбуждение норадренергических клеток в мозге и высвобождение норадреналина, действует в качестве фармакологического стрессорного средства. Стресс с электрическим раздражением лап и индуцируемое иохимбином восстановление типов поведения со склонностью к поиску наркотика, оба представляют собой эффективные экспериментальные модели для исследования индуцированного стрессом рецидива алкоголизма (Lee et al. 2004; Le et al. 2000).
Как показано в прилагаемых примерах, агонисты PPARγ существенно снижают индуцированный стрессом рецидив употребления наркотического средства (пример 5). Кроме того, у больных людей пиоглитазон, TZD, существенно снижает показатель OCDS (пример 22). Навязчивая зависимость от алкоголя и влечение к выпивке (которые измеряются с помощью показателя OCDS) являются главными факторами, прогнозирующими рецидив. Эти данные показывают, следовательно, что пиоглитазон обладает свойствами, препятствующими рецидиву.
Интересно, что результаты продемонстрировали, что пиоглитазон существенно не предотвращает рецидив, вызываемый условно рефлекторными факторами. Интересно, что в различных исследованиях показано, что неселективный антагонист опиоидных рецепторов налтрексон снижает влечение к выпивке, вызываемое. демонстрацией связанных с алкоголем условных раздражителей людям-алкоголикам (Monti et al. 1993) и снижает эффективность связанного с алкоголем условного раздражителя в отношении восстановления угашенного ранее ответа нажатия на связанный с наркотиком рычаг у крыс (Katner et al. 1999). Однако налтрексон не снижает рецидива поведения, обусловленного стрессом (Le A.D. Psychopharmacology 1998).
Эти данные предполагают, что использование сочетания пиоглитазона и налтрексона должно приводить к синергичному действию при снижении рецидива поведения, вызываемого как стрессом, так и условно рефлекторными факторами.
Соответственно, в настоящем изобретении предлагаются способы лечения и сочетания лекарств, которые защищают индивидуумов от эффектов более одного фактора риска окружающей среды (т.е. от стресса и условно рефлекторных факторов окружающей среды).
В одном варианте осуществления в настоящем изобретении предлагается способ лечения или профилактики индуцированного стрессом рецидива употребления наркотического средства, включающий предоставление агониста PPARγ индивидууму, который испытывает физиологическую абстиненцию от наркотического средства.
В связанном варианте осуществления изобретение включает способ лечения или профилактики рецидива употребления наркотического средства или реализации зависимого или компульсивного поведения, включающий предоставление эффективного количества агониста рецептора гамма активатора пролиферации пероксисом (агониста PPARγ) индивидууму, который ранее снизил или прекратил употребление наркотического средства или реализацию зависимого или компульсивного поведения в ответ на воздействие эффективного количества другой терапии против наркотической зависимости, где индивидуум больше не находится под воздействием эффективного количества терапии против наркотической зависимости. Терапия против наркотической зависимости может представлять собой лекарство против наркотической зависимости или может быть нефармакологической. терапией, такой как консультация, психотерапия или терапия гипнозом. Рецидив употребления может быть спровоцирован стрессом.
В определенных вариантах осуществления индивидуум больше не находится под воздействием эффективного количества средства против наркотической зависимости, так как индивидуум стал толерантным к. средству, так что концентрация в плазме крови средства против наркотической зависимости, которая ранее была эффективной для лечения зависимости, больше не является эффективной. В других вариантах осуществления индивидуум больше не находится под воздействием эффективного количества средства против наркотической зависимости, так как индивидуум в данный момент находится под воздействием более низкой концентрации антинаркотического средства в плазме крови, и эта более низкая концентрация в плазме крови неэффективна.
В определенных вариантах осуществления способов настоящего изобретения индивидуум находится в фазе абстиненции или в фазе ограниченного, или сниженного употребления. наркотического средства или реализации зависимого или компульсивного поведения. Эта фаза абстиненции или ограниченного или сниженного употребления может продолжаться, например, по меньшей мере, 24 часа, по меньшей мере, 48 часов, по меньшей мере, 3 дня, по меньшей мере, 5 дней, по меньшей мере, одну неделю, по меньшей мере, 2 недели, по меньшей мере, 1 месяц, по меньшей мере, 2 месяца, по меньшей мере, 4 месяца, по меньшей мере, 6 месяцев, по меньшей мере, 9 месяцев, по меньшей мере, один год, по меньшей мере, 2 года или, по меньшей мере, 5 лет.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение включает способ лечения или профилактики рецидива употребления наркотического средства, включающий предоставление агониста PPARγ и антагониста опиоидных рецепторов индивидууму, который испытывает физиологическую абстиненцию от наркотического средства.
В дополнительном варианте осуществления настоящее. изобретение включает способ лечения или профилактики рецидива употребления наркотического средства, включающий предоставление агониста PPARγ и антагониста СВ1, например, дисульфирама, топирамата, леветирацетама, SSRIs или ондансетрона, индивидууму, который испытывает физиологическую абстиненцию от наркотического средства.
В конкретных вариантах осуществления рецидив употребления провоцируется стрессом, условно рефлекторным фактором окружающей среды или обоими. Примерами подходящих агонистов PPARγ являются TDZs, такие как пиоглитазон и т.д. Одним примером подходящего антагониста опиоидных рецепторов является налтрексон.
Наряду с тем, что способы настоящего изобретения могут быть осуществлены на практике для индивидуумов, зависимых от одного наркотического средства, они могут также использоваться у индивидуумов, зависимых от двух или более наркотических средств.
Сходно, наряду с тем, что эти способы могут быть использованы для профилактики рецидива употребления наркотического средства, в состоянии абстиненции от которого находится индивидуум, они могут быть также адаптированы для профилактики рецидива употребления или начала употребления наркотического средства, отличного от того, в состоянии физиологической абстиненции от которого находится индивидуум.
D. Способы снижения симптомов абстиненции и лечения депрессии/тревожности
Отмена, также известная как синдром отмены/абстиненции, относится к характерным признакам и симптомам, которые появляются когда наркотик или наркотическое средство, который вызывает физическую зависимость, регулярно употребляют в течение длительного времени, и затем внезапно прекращают употреблять или снижают дозировку. Симптомы абстиненции могут существенно варьироваться среди индивидуумов, но существуют некоторые общие симптомы. Дисфункция мозга, связанная с абстиненцией, часто характеризуется депрессией, тревожностью и непреодолимой тягой и в крайних случаях может способствовать влечению индивидуума к продолжению употребления наркотика, несмотря на существенный вред по определению зависимости или даже к суициду.
Повышенная частота сердечных сокращений и/или повышенное давление, потливость и тремор являются общими признаками абстиненции. Более серьезные симптомы, такие как спутанность сознания, эпилептические припадки и зрительные галлюцинации указывают на серьезность ситуации и необходимость неотложной медицинской помощи. Алкоголь, опиаты, бензодиазепины и барбитураты являются в большинстве случаев единственными злоупотребляемыми веществами, которые могут быть губительными при абстиненции. Резкая отмена других наркотиков, таких как никотин или психостимуляторы, может усиливать от слабой до умеренной степени. нейротоксические побочные эффекты, обусловленные гипертермией и выработкой свободных радикалов, но угрожающие жизни осложнения развиваются очень редко.
Как показано в прилагаемых примерах, агонисты PPARγ снижают симптомы абстиненции (пример 21). Кроме того, они снижают тревожность и депрессию, которые также связаны с абстиненцией (пример 22). Эти данные показывают, что агонисты PPARγ могут успешно использоваться для снижения симптомов абстиненции, включая депрессию и тревожность, делая тем самым абстиненцию более легкой для индивидуумов и содействуя у них процессу полной отмены.
Настоящее изобретение включает способ снижения одного или более симптомов абстиненции, связанных со снижением или прекращением употребления наркотического средства, включающий предоставление эффективного количества агониста рецептора гамма активатора пролиферации пероксисом (PPARγ) индивидууму, который испытывает физиологическую абстиненцию от наркотического средства.
Агонист PPARγ может быть предоставлен индивидууму перед тем как индивидуум начнет отмену и/или в течение процесса абстиненции. В связанном методе индивидууму предоставляется агонист PPARγ в период времени, в течение которого индивидуум употребляет пониженное количество наркотического средства. В одном варианте осуществления индивидуум употребляет поэтапно снижаемое количество наркотического средства в то же время, что и агонист PPARγ, до тех пор, пока физиологическая отмена будет, завершена. Индивидуум может затем прекратить употребление агониста PPARγ или продолжать использовать агонист PPARγ для профилактики рецидива. В одном конкретном варианте осуществления наркотическое средство представляет собой никотин, и индивидуум снижает употребление никотина в период времени, в течение которого индивидууму предлагается агонист PPARγ, такой как TZD, например, пиоглитазон, один или в сочетании с другим терапевтическим средством.
Е. Фармацевтические композиции, пути введения, стандартные лекарственные формы, наборы
В настоящем изобретении установлена эффективность использования сочетаний агониста PPARγ, например, TZD, такого как пиоглитазон, в сочетании с одним или более, дополнительными, терапевтическими средствами, такими как антагонисты опиоидов, антидепрессанты, противоэпилептические средства, противорвотные средства и антагонисты рецептора СВ1. Таким образом, настоящее изобретение дополнительно включает композиции, включающие один или более агонистов PPARγ и один или более дополнительные терапевтические средства, такие как антагонисты опиоидов, смешанные антагонисты/частичные агонисты опиоидову антидепрессанты, противоэпилептические средства, противорвотные средства, антагонисты рецептора CRF1 и антагонисты рецептора СВ1.
В отдельных вариантах осуществления композиция включает один агонист PPARγ и одно дополнительное терапевтическое средство. В отдельном варианте осуществления композиция включает TDZ и одно дополнительное терапевтическое средство. В определенных вариантах осуществления дополнительное терапевтическое средство представляет собой антагонист, опиоидных рецепторов или смешанный антагонист/частичный агонист опиоидов. В одном варианте, осуществления антагонист опиоидных рецепторов представляет собой налтрексон. В другом варианте осуществления смешанный частичный агонист/антагонист опиоидных рецепторов представляет собой бупренорфин. В некоторых вариантах осуществления дополнительное терапевтическое средство представляет, собой антидепрессант. В отдельном варианте осуществления антидепрессант представляет собой бупропион. В некоторых вариантах осуществления дополнительное терапевтическое средство представляет собой противоэпилептическое средство, противорвотное средство или антагонист опиоидных рецепторов или смешанный частичный агонист/антагонист опиоидных рецепторов.
В различных вариантах осуществления композиция включает: пиоглитазон и налтрексон; циглитазон и налтрексон; розиглитазон и налтрексон; энглитазон и налтрексон; ривоглитазон и налтрексон; дарглидазон и налтрексон; пиоглитазон и флуоксентин; циглитазон ифлуоксентин; розиглитазон и флуоксентин; энглитазон и флуоксентин; ривоглитазон и флуоксентин; дарглидазон и флуоксентин; пиоглитазон и миртазапин; циглитазон и миртазапин; розиглитазон и,миртазапин; энглитазон и миртазапин; ривоглитазон и миртазапин; дарглидазон и миртазапин; пиоглитазон и топирамат; циглитазон и топирамат; розиглитазон и топирамат; энглитазон и топирамат; ривоглитазон и топирамат; дарглидазон и топирамат; пиоглитазон и леветирацетам; циглитазон и леветирацетам; розиглитазон и леветирацетам; энглитазон и леветирацетам; ривоглитазон и леветирацетам; дарглидазон и леветирацетам; пиоглитазон и габапентин; циглитазон и габапентин; розиглитазон и габапентин; энглитазон и габапентин; ривоглитазон и габапентин; дарглидазон и габапентин; пиоглитазон и ондансетрон; циглитазон и ондансетрон; розиглитазон и ондансетрон; энглитазон и ондансетрон; ривоглитазон и ондансетрон; дарглидазон и ондансетрон; пиоглитазон и анталармин; циглитазон и анталармин; розиглитазон и анталармин; энглитазон и анталармин; ривоглитазон и анталармин; дарглидазон и анталармин.
Композиции настоящего изобретения можно вводить индивидууму в виде фармацевтической композиции или препарата. В отдельных вариантах осуществления фармацевтические композиции настоящего изобретения могут иметь любую форму, которая позволяет введение композиции индивидууму. Например, композиция может находиться в форме твердого вещества, жидкости или газа (аэрозоля). Обычные пути введения включают без ограничений пероральное, местное, парентеральное, подъязычное, ректальное, вагинальное и интраназальное введение. Используемый в настоящем описании термин парентеральный включает методы подкожных инъекций, внутривенной, внутримышечной, эпидуральной, внутригрудинной инъекции или инфузии.
Фармацевтические композиции, используемые по настоящему изобретению, включают агонист PPARγ, другое терапевтическое средство и фармацевтически приемлемый разбавитель, эксципиент или носитель. Фармацевтически приемлемые носители для терапевтического применения хорошо известны в фармацевтической области техники и описаны, например, в Remingtons Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A.R. Gennaro edit. 1985). Например, может быть использован стерильный физиологический раствор или забуференный фосфатом физиологический раствор при физиологическом рН. В фармацевтическую композицию могут быть добавлены консерванты, стабилизирующие средства, красители и даже отдушки. Например, в качестве консервантов могут быть добавлены бензоат натрия, сорбиновая кислота и сложные эфиры п-гидроксибензойной кислоты. Там же на 1449. Кроме того, можно использовать антиоксиданты и суспендирующие средства. Там же.
Фармацевтические композиции изобретения обычно составляют так, чтобы после введения композиции индивидууму обеспечивалась биодоступность содержащихся в них активных ингредиентов. Подлежащие введению индивидууму композиции могут быть в виде одной или более стандартной лекарственной форме, где, например, таблетка, капсула или саше могут быть стандартной лекарственной формой, а контейнер, включающий сочетание средств по настоящему изобретению в форме аэрозоля, может содержать множество стандартных лекарственных форм.
В отдельных вариантах осуществления композицию, включающую агонист PPARγ и другое терапевтическое средство, вводят в одной или более дозах в составе таблетки, обычно для перорального введения. Состав таблетки может быть, например, составом с немедленным высвобождением, составом с контролируемым высвобождением или составом с продолжительным высвобождением. В одном варианте осуществления состав таблетки включает эффективное, количество композиции, включающей агонист PPARγ и другое терапевтическое средство. В отдельных вариантах осуществления таблетка включает приблизительно 1, 5, 10, 20, 30, 50 100, 150, 200, 250 или 300 мг агониста PPARγ, такого как пиоглитазон, и приблизительно 1, 5, 10, 20, 30, 50, 100, 150, 200, 250 или 300 мг другого терапевтического средства.
Настоящее, изобретение дополнительно включает стандартные лекарственные формы фармацевтических композиций, включающие агонист PPARγ и другое терапевтическое средство. Каждая стандартная лекарственная форма включает терапевтически эффективное количество фармацевтической композиции настоящего. изобретения при использовании в рекомендуемом количестве. Например, стандартная лекарственная форма может включать терапевтически эффективное количество в одной таблетке или стандартная лекарственная форма может включать терапевтически эффективное количество в двух или более таблетках, так что предписанное количество включает терапевтически эффективное количество.
Ряд агонистов PPARγ и других терапевтических средств, описанных в настоящем описании, утвержден для использования у человека в конкретных дозах. Настоящее изобретение подразумевает использование этих средств в утвержденных дозах или других эффективных дозах. Поскольку было показано, что сочетание агониста PPARγ и другого терапевтического средства оказывает синергичное действие, ясно, что эффективные количества одного или обоих средств могут быть снижены при совместном введении по сравнению с эффективным количеством каждого из них при отдельном введении. В отдельных вариантах осуществления агонист PPARγ вводят индивидууму в количестве в диапазоне 0,1-1000 мг/день, 1-1000 мг/день, 10-100 мг/день или 25-50 мг/день. В одном варианте осуществления пиоглитазон вводят больному в количестве приблизительно 30 мг/день.
В таблице 1 перечислены типичные средства, используемые в настоящем изобретении, и представлены дневные дозы, в которых эти средства традиционно вводят взрослым людям по другим показаниям, причем предполагается, что эти дозы пригодны для введения в соответствии с методами настоящего изобретения для лечения или профилактики зависимости и рецидива потребления или реализации. Перечисленные дозы являются пероральными, если это не указано иначе. Предполагается, что дозы этих средств могут быть снижены при введении в сочетаниях агониста PPARγ и дополнительного терапевтического средства по настоящему изобретению для лечения или профилактики зависимости или для лечения или профилактики рецидива потребления. Это снижение может достигать до 10% от традиционных доз или до 20% от традиционных доз, или до одной трети от традиционных доз, или до половины от традиционных доз, или до двух третей от традиционных доз. Например, пиоглитазон чаще всего вводят в дозе 30 мг в день для лечения диабета, и было обнаружено, что эта доза эффективна для лечения алкоголизма (пример 22). Предполагается, что в сочетании с 50 мг/день налтрексона по настоящему изобретению для лечения зависимости терапевтический эффект может наблюдаться при дозе пиоглитазона 10-15 мг в день.
В одном отдельном варианте осуществления стандартная лекарственная форма фармацевтической композиции настоящего изобретения включает приблизительно 30 мг пиоглитазона и приблизительно 50 мг налтрексона. Эта стандартная лекарственная форма может состоять из одной или более таблеток.
Некоторые сочетания агонистов PPARγ и других терапевтических средств не могут быть легко адаптированы к совместному нахождению в одном составе. Например, один из средств может быть более приспособлен для внутривенного введения, тогда как другое средство может быть более приспособлен для перорального введения. Или период полужизни в сыворотке двух средств может быть таким, что один из них должен вводиться чаще, чем другой. Соответственно, в настоящем изобретении предусматриваются наборы, включающие одну или более стандартную лекарственную форму агониста PPARγ и одну или более стандартную лекарственную форму другого терапевтического средства, так чтобы две стандартные лекарственные формы можно было вводить индивидууму терапевтически эффективным образом. В отдельных вариантах осуществления набор включает стандартные лекарственные формы пиоглитазона и налтрексона; циглитазона и налтрексона;, розиглитазона и налтрексона; энглитазона и налтрексона; ривоглитазона и налтрексона; дарглидазона и налтрексона;, пиоглитазона и флуоксентина; циглитазона и флуоксентина; розиглитазона и флуоксентина; энглитазона и флуоксентина; ривоглитазона и флуоксентина; дарглидазона и флуоксентина; пиоглитазона и миртазапина; циглитазона и миртазапина; розиглитазона и миртазапина; энглитазона и миртазапина; ривоглитазона и миртазапина; дарглидазона и миртазапина; пиоглитазона и топирамата; циглитазона и топирамата; розиглитазона и топирамата; энглитазона и топирамата; ривоглитазона и топирамата; дарглидазона и топирамата; пиоглитазона и леветирацетама; циглитазона и леветирацетама; розиглитазона и леветирацетама; энглитазона и леветирацетама; ривоглитазона и леветирацетама; дарглидазона и леветирацетама; пиоглитазона и габапентина; циглитазона и габапентина; розиглитазона и габапентина; энглитазона и габапентина; ривоглитазона и габапентина; дарглидазона и габапентина; пиоглитазона и ондансетрона; циглитазона и ондансетрона; розиглитазона и ондансетрона; энглитазона и ондансетрона; ривоглитазона и ондансетрона; дарглидазона и ондансетрона; пиоглитазона и анталармина; циглитазона и анталармина; розиглитазона и анталармина; энглитазона и анталармина; ривоглитазона и анталармина; дарглидазона и анталармина.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение включает набор, включающий стандартные лекарственные формы агониста PPARγ и стандартные лекарственные формы никотина. В одном варианте осуществления стандартные лекарственные формы никотина включают множество разных стандартных лекарственных форм никотина, где разные стандартные лекарственные формы никотина представляют собой снижающееся количество, которое может использоваться одно за другим во времени с тем, чтобы преодолеть зависимость и обеспечить отказ от никотина. Стандартные лекарственные формы никотина могут находиться, например, в форме кожного пластыря, жвачки или пастилки.
ПРИМЕРЫ
В следующих примерах описан ряд исследований, осуществленных для демонстрации действия различных агонистов PPARγ при лечении зависимости и профилактике рецидива для множества наркотических средств. В некоторых примерах описаны исследования, демонстрирующие действие агонистов PPARγ, используемых в сочетании с другими терапевтическими средствами для лечения алкогольной зависимости. Эти исследования были проведены с использованием хорошо зарекомендовавших себя моделей злоупотребления алкоголем и злоупотребления кокаином на лабораторных животных.
Большинство исследований, описанных в примерах 1-21, были выполнены с использованием самцов генетически отобранных крыс с предпочтением спирта, обозначаемых как Marchigian Sardinian предпочитающие спирт (msP) крысы. Этих животных разводили на кафедре фармакологических наук и экспериментальной медицины университета Camerino (Marche, Италия) на протяжении 60 поколений из Sardinian предпочитающих алкоголь крыс 13-го поколения, предложенного кафедрой неврологии университета Cagliari, Италия. Во время эксперимента их масса тела находилась в диапазоне от 300 до 350 г. Их содержали в помещении с обращенным 12-часовым циклом освещение/темнота (освещение отключается в 9:00 утра).при температуре 20-22°С и влажности 45-55%. Крысам был обеспечен свободный доступ к водопроводной воде и пищевым окатышам (4RF18, Mucedola, Settimo Milanese, Италия). В оперантных экспериментах с самовведением использовали самцов гетерогенных крыс Вистар (Charles River, Germany).
Эксперименты проводили в 9:30 утра, что соответствует началу темной фазы цикла освещение/темнота. В каждом эксперименте использовали отдельные группы животных. Все процедуры проводили в.соответствии с директивой Комитета Европейского сообщества по уходу за лабораторными животными и их использованию и правилами по уходу за лабораторными животными и их использованию Национальных институтов здоровья.
Пиоглитазон, розиглитазон, флуоксетин, миртазапин, топирамат, габапентин, ондансетрон и леветирацетам были получены из коммерческих источников. Иохимбин и циглитазон были получены от SIGMA SRL (Mi, Италия). Налтрексон и GW9662 были получены от TOCRIS. (U.К).
Перед введением пиоглитазон суспендировали в дистиллированной воде, и полученную суспензию поддерживали при постоянном встряхивании до введения. Лекарство вводили перорально (OS) с помощью желудочного зонда в объеме 1,0 мл/кг.
Иохимбин растворяли в дистиллированной воде и вводили внутрибрюшинно (в/бр) в объеме 1,0 мл/кг. Налтрексона гидрохлорид растворяли в дистиллированной воде и вводили в/бр в объеме 1,0 мл/кг. Розиглитазон, флуоксетин, миртазапин, топирамат, габапентин и леветирацетам суспендировали в дистиллированной воде, и полученные суспензии поддерживали при постоянном встряхивании до введения. Эти лекарства вводили перорально (OS) с помощью желудочного зонда в объеме 1,0 мл/кг. Иохимбин растворяли в дистиллированной воде и вводили внутрибрюшинно (в/бр) в объеме 1,0 мл/кг.GW9662 готовили в 5% ДМСО и 5% твине 80 и вводили либо в/бр (1 мл/кг), либо в желудочек мозга (ICV, 1 мкл/крысу). Анталармин готовили в 10% твине 80 и вводили в/бр (1 мл/кг). Ондансетрон готовили в водном растворе и вводили в/бр (1 мл/кг).
В начале экспериментов крысам msP обеспечивали возможность свободного выбора между водой и 10% (об./об.) спиртом 24 час/день в течение, по меньшей мере, 15 дней. Жидкости предлагались в градуированных пробирках для питья, снабженных металлическими носиками для питья. Положение (слева или справа) пробирок для питья спирта и воды меняли ежедневно во избежание развития предпочтения стороны. Вода и пища предоставлялись по потребности, а доступ к спирту был либо ограничен 2 час/день (примеры 1 и 2), либо был открыт 24 час/день (примеры 3 и 4). Измеряли потребление алкоголя, воды и пищи.
Тренировку и тестирование производили в стандартных оперантных камерах (Med Associate), расположенных в шумопоглощающих проветриваемых помещениях. Каждую камеру снабжали резервуаром для питья (объем: 0,30 мл), расположенным на расстоянии 4 см над сетчатым полом в центре передней панели камеры, и двумя удаляющимися рычагами, расположенными в 3 см справа или слева от емкости для питья. Звуковые и визуальные стимулы предъявлялись через громкоговоритель и лампу, расположенные на передней панели. С помощью микрокомпьютера контролировали доставку жидкостей, предъявление звуковых и визуальных стимулов и производили запись данных, касающихся поведения.
Крыс обучали самовведению 10% спирта (в/в) в 30-мин ежедневных сеансах программы подкрепления с постоянным коэффициентом 1, при которой каждый ответ приводил к введению 0,1 мл жидкости, как описано ранее (Economidou et al. 2006). В первые 3 дня крысам при нажатии на рычаг вводился 0,2% (масс./об.) раствор сахарина, а затем их обучали самовведению 10% спирта снижением содержания сахарина (Weiss et al. 1993). Во время первых 6 дней обучения крысам при нажатии на рычаг вводился 5,0% (об./об.) раствор спирта, содержащий 0,2% (масс./об.) сахарин. Начиная с 7 дня концентрацию спирта постепенно повышали с 5,0% до 8,0% и, наконец, до 10,0%, в то время как концентрацию сахарина оответственно снижали до 0%.
Экспериментальные процедуры вызываемого сигналом восстановления поведения по поиску спирта состояли из трех фаз: (1) фазы выработки условного рефлекса; (2) фазы гашения; и (3) фазы восстановления, как описано ниже.
Для фазы выработки условного рефлекса после завершения процедуры угасания (смотри выше) в 30-мин ежедневных сеансах животных обучали различению между 10% спиртом и водой. Начиная с обучения самовведения спирта в концентрации 10%, во время сеансов самовведения спирта и воды предъявлялись дифференцировочные раздражители (SD), предсказывающие доступность спирта или воды, соответственно. Дифференцировочный раздражитель для спирта состоял из запаха экстракта апельсинов (S+), а сигналом доступности воды (т.е. без вознаграждения) служил анисовый экстракт (S-). Обонятельные стимулы создавали нанесением от шести до восьми капель соответствующего экстракта на подстилку оперантной камеры. Кроме того, каждое нажатие на рычаг, приводящее к введению спирта, сопровождалось освещением камеры в течение 5 сек (CS+). Соответствующим условным сигналом при водных сеансах служил звук в течение 5 секунд (70 дб) (CS-). Одновременно с предъявлением этих стимулов в действительности был 5-сек перерыв, в течение которого ответы записывали, но не подкрепляли. Обонятельные стимулы,, служившие в качестве S+ и S- для доступности спирта, предъявлялись за одну минуту до выдвижения рычагов и оставались на протяжении 30-мин сеансов. Между сеансами подстилку камеры заменяли, и подносы для подстилки мыли. На протяжении первых трех дней фазы выработки условного рефлекса у крыс были только сеансы с введением спирта. Затем в дни обучения проводили сеансы со спиртом и водой в случайном порядке с тем ограничением, что у всех крыс было в общей сложности 10 спиртовых и 10 водных сеансов.
Для фазы гашения после последнего дня выработки условного рефлекса крыс подвергали 30-мин сеансам гашения на протяжении 15 следующих дней. Во время этой фазы сеансы начинали с выдвижения рычагов без предъявления SD. Воздействия на рычаг активировали механизм введения, но не приводили к введению жидкостей или предъявлению соответствующих ответу условных сигналов, (освещению помещения, или звука).
Фазу тестирования восстановления начинали на следующий день после последнего сеанса гашения. Этот тест продолжался в течение 30 мин в условиях, идентичных использовавшимся во время фазы выработки условного рефлекса, за исключением того, что спирт и вода были недоступны. Сеансы начинали с выдвижения обоих рычагов и предъявления спаренных сигналов либо спирта S+, либо воды S-. Соответствующий SD оставался на протяжении всего сеанса, и ответы на ранее активировавшийся рычаг отслеживали путем активации механизма введения и 5-сек предъявления CS+в состоянии S+ или CS- (звука) в состоянии S-. Крыс тестировали в состоянии S+/CS+на 1 день и в состоянии S+/CS+ на 2 день.
Экспериментальные процедуры индуцированного стрессом восстановления поиска спирта состояли из трех фаз: (1) фазы обучения; (2) фазы гашения; и (3) фазы восстановления, как описано ниже.
Для фазы обучения после завершения процедуры угасания крыс msP обучали самовведению 10% (об./об.) спирта в течение 15 дней в 30-мин ежедневных сеансах программы подкрепления FR1. Во время инфузии включался сигнал освещения помещения в течение 5 сек (перерыв; ТО). Нажатия на рычаг во время ТО регистрировались, но не сопровождались дополнительными инфузиями.
Для фазы гашения после последнего сеанса самовведения спирта животных подвергали 30-мин сеансам гашения на протяжении 15 последующих дней. Воздействия на рычаг активировали механизм введения, но не приводили к введению спирта.
Для фазы, восстановления на следующий день после фазы гашения крысам инъецировали иохимбин (1,25 мг/кг), и через 30 минут их помещали в оперантную камеру и отслеживали нажатия на рычаг в течение 30 мин. Известно, что введение антагониста α-2 адренорецептора иохимбина, усиливающего возбуждение норадреналиновых клеток мозга и его высвобождение, действует в качестве фармакологического стрессорного средства и облегчает рецидив поиска алкоголя (Le et al. 2005).
Для оценки результатов использовали дисперсионный анализ (ANOVA). данных. По возможности после ANOVA производили вторичные тесты. В частности, влияние острого введения пиоглитазона, налтрексона или их сочетания на потребление алкоголя (примеры 1 и 2) оценивали с помощью двустороннего ANOVA с двумя внутренними факторами (временем и лечением). Влияние хронического введения пиоглитазона, налтрексона или их сочетания на потребление алкоголя (примеры 3 и 4) оценивали с помощью трехстороннего ANOVA с одним общим фактором (лечением) и двумя общими факторами (днями и часами). Влияние пиоглитазона на восстановление поиска спирта (примеры 5 и 6) оценивали с помощью одностороннего ANOVA с повторяющимися измерениями с использованием дозы лекарства в качестве внутреннего индивидуального фактора. Самовведение спирта (пример 7) у крыс Вистар изучали с помощью одностороннего ANOVA с одним внутренним фактором (дозой). Вторичный анализ производили с помощью теста Ньюмана-Кеулса.
ПРИМЕР 1
Влияние острого введения пиоглитазона на добровольное потребление спирта
Влияние острого введения пиоглитазона на добровольное потребление спирта было продемонстрировано при первом обучений крыс принимать 10% (об./об.) спирт на протяжении 24 часов в день. (свободный выбор между водой и этанолом). После достижения стабильного фонового потребления этанола (6-8 г/кг массы тела ежедневно) доступ к этанолу был ограничен 2 часами в день в начале темной фазы. Вода и пища находились в свободном доступе.
После достижения стабильного фонового потребления этанола (и ри условиях ограниченного доступа) на крысах (n=7) тестировали влияние пиоглитазона (0,0, 10,0, 30,0 мг/кг) с использованием уравновешенного латинского квадратного плана у одного индивидуума, когда каждое животное получало все дозы лекарства. Перед началом лечения крыс приучали к процедурам кормления через желудочный зонд в течение трех дней, во время которых они получали носитель (дистиллированную воду).
Лечение проводили с интервалами, составлявшими, по меньшей мере, три дня. Перед каждым экспериментом с потреблением этанола крысы msP получали две дозы пиоглитазона или носителя за 12 часов и 1 час до обеспечения доступа к этанолу. Эксперименты с потреблением проводили сразу после начала темного цикла. Потребление спирта, воды и пищи отслеживали через 30, 60, 90 и 120 минут после обеспечения доступа к этанолу.
Дисперсионный анализ показал отсутствие значимого влияния лечения на потребление этанола [F(2,6)=1,22 NS]. Однако была выявлена значимая связь с временем лечения [F(6,18)=6,87 р<0,01]. Как показано на фигуре 1, вторичные тесты показали, что острое лечение 30 мг/кг пиоглитазона значительно снижает потребление этанола через 2 часа, но не через 30, 60 или 90 минут. Эффект избирательности был продемонстрирован отсутствием значимого влияния, на потребление воды и пищи (данные не показаны).
ПРИМЕР 2
Влияние острого введения пиоглитазона плюс налтрексон на добровольное потребление спирта
В этом эксперименте оценивали влияние совместного введения пиоглитазона и налтрексона на потребление спирта для демонстрации того, что агонисты PPARγ могут усиливать ингибирующее действие антагонистов опиоидов на потребление этанола. Ранее было показано, что использованная в этих испытаниях доза налтрексона (0,25 мг/кг) минимально эффективна в снижении потребления этанола у крыс msP в тех же экспериментальных условиях (Ciccocioppo et al. 2007).
Крыс msP (n=8) подготавливали к испытанию, как описано в примере 1. После достижения стабильного базального потребления этанола доступ к спирту был ограничен 2 часами в день в начале темной фазы. Вода и пища находились в свободном доступе. На животных проверяли влияние сочетания пиоглитазона (0,0, 10,0, 30 мг/кг), вводимого за 12 часов и 1 час до обеспечения доступа к этанолу, и налтрексона (0,0 и 0,25 мг/кг), инъецируемого через 2 минуты после второго введения пиоглитазона. Эксперимент проводили с использованием уравновешенного латинского квадратного плана у одного индивидуума, когда каждое животное получало все дозы лекарства.
Эти эксперименты проводили в начале темного цикла, и потребление спирта, воды и пищи отслеживали через 30, 60, 90 и 120 минут после открытия доступа к этанолу. Потребление воды и пищи не менялось существенно при различных режимах лечения.
Дисперсионный анализ показал значимое общее влияние лечения [F(3,7)=5,95 р<0,01] на потребление спирта. Как показано на фигуре 2, вторичные тесты продемонстрировали, что и один налтрексон, и налтрексон+пиоглитазон значимо снижают потребление этанола через 30, 60 и 90 минут. Через 120 минут лечение одним налтрексоном, и налтрексоном+пиоглитазон (10 мг/кг) не оказывало значимого влияния. Напротив, по сравнению с контролем совместное введение налтрексона+пиоглитазон (30 мг/кг) оказало значимое влияние также и через 120 минут (р<0,05). Эти данные позволяют предполагать, что совместное введение двух лекарств приводит к усилению их действия или может вести к повышению длительности эффекта налтрексона.
ПРИМЕР 3
Влияние субхронического введения пиоглитазона на добровольное потребление спирта
Влияние субхронического введения пиоглитазона было продемонстрировано при использовании крыс, обученных потреблять 10% (об./об.) спирт на протяжении 24 часов в день (свободный выбор между водой и этанолом) до достижения стабильного фонового уровня потребления этанола. В этот момент на крысах msP (N=9/группу) проверяли влияние пиоглитазона (0,0, 10,0 или 30,0 мг/кг) на потребление этанола с использованием схемы сравнения индивидуумов, при которой каждая группа животных получала разную дозу лекарства. Перед началом лечения крыс приучали к процедурам введения через желудочный зонд в течение трех дней, во время которых они получали носитель (дистиллированную воду).
Лечение пиоглитазоном продолжалось непрерывно в течение; семи дней, и лекарство (или носитель)вводили дважды в день за 12 и 1 час до начала темного периода цикла свет/темнота. Потребление спирта, воды и пищи отслеживали через 2, 8 и 24 часа. Потребление жидкостей и пищи отслеживали еще в течение трех дней после окончания периода лечения лекарством.
Субхроническое (7 дней) введение пиоглитазона значительно снижало добровольное потребление этанола крысами msP. Дисперсионный анализ показал значимый общий эффект лечения [F(2,33)=9,51; р<0,01]. Как показано с помощью вторичных тестов, эффект возникал с первого дня лечения наибольшей дозой лекарства (фигуры 3А, 3В и 3С). Эффект прогрессивно возрастал во время лечения, и начиная с 4-го дня лечения обе дозы лекарства (10 и 30 мг/кг) значительно снижали потребление этанола.
Во время лечения потребление воды было относительно низким и не менялось существенно под действием лекарства. Напротив, потребление пищи (фигура 3D) значительно увеличивалось пиоглитазоном [F (2,33)=7,34 р<0,01]. Эффект был выше после введения меньшей дозы (10 мг/кг) лекарства. В конце лечения крысы постепенно ускользали от действия лекарства, и потребление этанола постепенно возвращалось к уровню до лечения (данные не показаны).
ПРИМЕР 4
Влияние субхронического введения пиоглитазона плюс налтрексон на добровольное потребление спирта
Влияние хронического совместного введения пиоглитазона и налтрексона на потребление спирта исследовали для оценки того, могут ли агонисты PPARγ также усиливать ингибирующее действие антагонистов опиоидов на потребление этанола после повторяющегося лечения. Как и в исследованиях, описанных в примере 2, использовали дозу налтрексона (0,25 мг/кг), которая, как было ранее показано, минимально эффективна в снижении потребления этанола у крыс msP (Ciccocioppo et al. 2007). В соответствии с планом сравнения индивидуумов, готовили четыре группы крыс тозР (N=9/группу), как описано в примере 3. Конкретно, после достижения стабильного фонового ежедневного потребления этанола на разных группах крыс msP проверяли действие пиоглитазона в сочетании с налтрексоном. Непрерывно на протяжении семи дней крыс msP лечили введением пиоглитазона (0,0, 10,0 или 30,0 мг/кг) за 12 часов и 1 час до начала темного периода цикла свет/темнота, а налтрексон (0,0 и 0,25 мг/кг) инъецировали через 2 минуты после второго введения пиоглитазона. Потребление спирта, воды и пищи отслеживали через 2, 8 и 24 часа. Потребление жидкостей и пищи отслеживали еще в течение трех дней после окончания периода лечения лекарствами.
Субхроническое (7 дней) введение налтрексона или налтрексона+пиоглитазон значительно снижало добровольное потребление этанола крысами msP. Дисперсионный анализ показал значимый общий эффект лечения [F(3,32)=9,59 р<0,01]. Как показали вторичные тесты (фигуры 4А, 4В и 4С), налтрексон значительно снижал потребление этанола через 2 часа (р<0,05), но не через 8 и 24 часа. Кроме того, эффект постепенно снижался с увеличением срока лечения. В то же время у животных, получавших пиоглитазон плюс налтрексон, потребление спирта значительно снижалось во все тестированные временные точки (2, 8 и 24 часа). Этот эффект оставался значимым на протяжении всего периода лечения. Эти результаты показывают, что совместное введение пиоглитазона и налтрексона может приводить к аддитивным. или синергичным эффектам.
Во время лечения потребление воды было довольно низким и не менялось существенно при введении лекарств. Напротив, потребление пищи значительно увеличивалось под действием пиоглитазона [F(3,32)=5,34 р<0,05] (фигура 4D). Эффект был выше после введения наименьшей дозы (10 мг/кг) лекарства. К концу лечения крысы постепенно ускользали от действия лекарства, и потребление этанола постепенно возвращалось к уровню до лечения.
ПРИМЕР 5
Влияние острого введения проглитазона на индуцированное иохимбином восстановление поиска спирта
Для демонстрации влияния TZDs на индуцированный стрессом рецидив поиска спирта после достижения стабильного фонового потребления 10% этанола реагирующих msP крыс (n=10) подвергали периоду гашения (14 дней), во время которого ответ на этанол постепенно снижался. На следующий день после последнего сеанса гашения крыс подвергали тесту восстановления. Животным вводили OS пиоглитазон (0,0, 10,0 или 30,0 мг/кг) за 12 часов и 1 час до теста восстановления. Иохимбин (1,25 мг/кг, в/бр) вводили через 30 мин после последнего введения пиоглитазона.
Животные получали все лекарства в соответствии с уравновешенным латинским квадратным планом. Между тестами оставляли 3-дневный интервал, во время которого животных подвергали сеансам гашения. В тесте восстановления фиксировали нажатия на активный и неактивный рычаги.
Стабильное фоновое потребление 10% (об./об.) спирта устанавливалось за 15 дней. После этой фазы самовведения спирта начинали гасящее обучение. Во время фазы гашения потребление постепенно снижалось, и в последний день гашения величины составляли 16,1±3,9. Внутрибрюшинное введение антагониста альфа-2 адренорецептора иохимбина в дозе 1,25 мг/кг значительно восстанавливало оперантный ответ на спирт [F(1,18)=22,78 р<0,01]. Как показано с помощью дисперсионного анализа, предварительное лечение пиоглитазоном значительно снижало действие иохимбина [F(2,9)=12,21, р<0,01] (фигура 5). Вторичный анализ показал значительное ингибирование восстановления после введения 30 мг/кг пиоглитазона (р<0,01).
При наименьшей дозе (10 мг/кг) проявлялась четкая тенденция (р=0,07) к ингибированию пиоглитазоном действия иохимбина. Анализ нажатий на неактивный рычаг показал отсутствие влияния лечения на нажатия на этот рычаг.Это показывает избирательность действия иохимбина на индукцию восстановления поисков спирта.
ПРИМЕР 6
Влияние острого введения пиоглитааона на индуцируемое условным сигналом восстановление поиска спирта
В этом эксперименте для демонстрации влияния TZDs на индуцированный условным сигналом рецидив потребления спирта крыс msP (n=14) обучали оперантному самовведению 10% этанола или воды в 30-мин ежедневных сеансах по FR-1 схеме подкрепления, когда каждый ответ приводил к введению 0,1 мл жидкости. Сигналом доступности этанола являлся запах апельсинового экстракта, который служил в качестве дифференцировочного раздражителя. Кроме того, каждое нажатие на рычаг, приводящее к выделению этанола, сочеталось с включением освещения в помещении в течение 5 сек (S+/CS+). Для воды в качестве дифференцировочного и сопутствующего условных сигналов (S-/CS-) использовали, соответственно, анисовый запах и 5-сек белый шум. Затем животных подвергали ежедневным сеансам гашения, во время которых нажатия на рычаг постепенно снижались.
Тест восстановления проводили путем повторного предъявления им условных раздражителей, предсказывающих доступность этанола или воды, но в отсутствие жидкостей. Пиоглитазон (0,0, 10,0 или 30,0 мг/кг) вводили за 12 часов и 1 час до начала теста восстановления. Эксперименты проводили в начале темной фазы цикла свет/темнота. Животные получали все лекарства в соответствии с уравновешенным латинским квадратным планом, и между сеансами восстановления оставляли 3-дневный интервал. В. тесте восстановления фиксировали нажатия на активный и неактивный рычаги.
На протяжении фазы формирования условного рефлекса, при которой животные различали доступность спирта и воды, крысы отвечали в большей степени на алкоголь. ANOVA показал значительное общее влияние формирования условного рефлекса [F(1,28)=41,89, р<0,01]. В Последний день дискриминационного периода животные достигали ответа нажатием рычага приблизительно 120 раз за 30 мин, в то время как ответ на воду составлял 20. Во время гашения нажатия на рычаг постепенно снижались до 5,87±1,07 в последний день гашения. В тесте восстановления ANOVA показал, что условные сигналы оказывают значительное общее влияние на поиск спирта [F(1,28)=30,4, р<0,01]. Более детальный анализ показал выраженное восстановление реагирования при S+/CS+(р<0,01), но не при S-/CS- по сравнению с последним днем гашения. Как показано на фигуре 6, условно-рефлекторное восстановление поиска спирта не менялось существенно предварительным введением пиоглитазона. Лечение не оказывало влияния на нажатия на неактивный рычаг (данные не показаны).
ПРИМЕР 7
Влияние введения циглитазона на самовведение этанола крысами Wistra
Это исследование проводили для демонстрации того, что влияние пиоглитазона на потребление этанола распространяется и на другие агонисты PPARγ. Определяли влияние циглитазона, структурно иного TDZ, на самовведение этанола. Кроме того, для проверки применимости наблюдаемого действия пиоглитазона. на других экспериментальных моделях потребления спирта эти исследования проводили на гетерогенных крысах линии Вистар в условиях оперантного самовведения.
Крыс Wistra (n=7) обучали самовведению этанола в течение 30 мин/день по схеме FR1 подкрепления. После достижения стабильного уровня ответа крыс в уравновешенном порядке (план латинского квадрата) у одного индивидуума лечили циглитазоном (0,0, 5,0 или 20,0 мг/кг), вводимым за 30 минут до начала сеанса самовведения. Фиксировали количество реакций в отношении активного и неактивного рычагов. Между сеансами.самовведения оставляли 3-дневный интервал.
Во время самовведения этанола крысы Вистар приобретали выраженную оперантную реакцию на спирт. В конце этой фазы крысы нажимали на спиртовой рычаг в среднем 30-35 раз за 30 мин. В этот момент животным вводили циглитазон в/бр. Результаты показали, что лечение циглитазоном значительно снижает самовведение этанола [F(2,6)=5,87 p<0,05]. Реакция на неактивный рычаг была очень низкой и не зависела от введения лекарства [F(2,6)=1,52 NS]. Вторичные тесты показали, что самовведение этанола значительно снижалось после введения наибольшей дозы лекарства (фигура 7).
ПРИМЕР 8
Влияние острого введения розиглитазона на добровольное потребление этанола
Была продемонстрирована способность другого TZD, розиглитазона, снижать потребление этанола. Сначала крыс msP обучали потреблять 10% (масс./об.) спирт в течение 24 часов в день (свободный выбор между водой и этанолом). После достижения стабильного потребления этанола (6-8 г/кг/день) на крысах тестировали влияние розиглитазона (0,0, 7,5 и 15 мг/кг) с использованием плана сравнения индивидуумов. Перед началом лечения крыс приучали к процедурам кормления через желудочный зонд в течение трех дней у во время которых они получали носитель (дистиллированную воду). Розиглитазон вводили дважды, за 12 часов и 1. час до открытия доступа к этанолу. Эксперименты по приему начинали в начале темного цикла. Потребление спирта, воды и пищи отслеживали. через 2, 8 и 24 часа после обеспечения доступа к этанолу.
Дисперсионный анализ показал значимое действие лечения на потребление этанола [F(2,18)=0,4 р<0,05]. Как показано на фигуре 8, с помощью вторичных тестов Ныомана-Кеулса было обнаружено, что острое введение 15 мг/кг розиглитазона значительно снижает потребление этанола через 2 часа (р<0,05). Ингибирование потребления этанола было очень значительным через 24 часа (р<0,01). Избирательность действия была продемонстрирована отсутствием значимого влияния на потребление воды и пищи (данные не показаны).
ПРИМЕР 9
Влияние в/бр введения антагониста PPARγ GW9662 на индуцированное пиоглитазоном снижение потребления этанола
Этот эксперимент показал, что влияние пиоглитазона на потребление этанола опосредуется активацией рецепторов PPARγ. После достижения стабильного базального потребления этанола на крысах msP (n=22) тестировали влияние GW9662 на индуцированное пиоглитазоном снижение потребления этанола. Крыс лечили 30 мг/кг пиоглитазона, вводимого OS за 1 час до обеспечения доступа к этанолу. GW9662 вводили в/бр через 30 мин после введения пиоглитазона, и еще в течение 30 мин крысы ожидали открытия доступа к этанолу. Перед началом лечения крыс приучали к процедурам кормления через желудочный зонд и в/бр введения в течение трех дней. Эксперимент проводили по плану сопоставления индивидуумов (n=22). Другая группа крыс msP (n=22) получала только GW9662. для демонстрации влияния блокады PPARγ на потребление этанола. Эксперименты по потреблению начинали в начале темного цикла. Отслеживали потребление спирта, воды и пищи через 2, 8 и 24 часа после обеспечения доступа к этанолу.
Как показано на фигуре 9А, дисперсионный анализ показал, что блокада рецепторов PPARγ под действием GW9662 не влияет на потребление этанола крысами msP [F(2,18)=0,40 NS]. Однако дисперсионный анализ выявил значительное действие введения на потребление этанола F(3,24)=18,64 р<0,01] после введения пиоглитазона (фигура 9В). Тесты Ныомана-Кеулса показали, что лечение 30 мг/кг пиоглитазона значительно снижает потребление этанола через 8 и 24 часа (р<0,01). Предварительное введение GW9662 блокировало действие пиоглитазона зависимым от дозы образом. Ведение лекарств не оказывало влияния на потребление воды и пищи (данные не показаны).
ПРИМЕР 10
Влияние ICV введения антагониста PPARγ GW9662 на индуцированное пиоглитазоном снижение потребления этанола
Этот эксперимент показал, что влияние пиоглитазона на потребление этанола опосредуется активацией рецепторов PPAR (мозга с этой целью крысам msP (n=6) вводили GW9662 (5 мкг/крысу) ICV для избирательной блокады рецепторов PPARγ мозга, а пиоглитазон (30 мг/кг) вводили OS. Эксперимент проводили с использованием уравновешенного латинского квадратного плана у одного индивидуума, когда каждое животное получало все дозы лекарства.
Эксперименты по потреблению проводили в начале темного цикла, и отслеживали потребление спирта, воды и пищи через 2, 8 и 24 часа после обеспечения доступа к этанолу.
Дисперсионный анализ показал значительное влияние введения на потребление этанола [F(3,5)=12,93 р<0,001]. Как показано на фигуре 10, вторичные тесты Ныомана-Кеулса выявили, что лечение 30 мг/кг пиоглитазона значительно снижает потребление этанола через 2 часа (р<0,05), 8 часов (р<0,05) и 24 часа (р<0,01). ICV введение GW9662 само по себе не оказывало значительного влияния на потребление этанола. Однако оно полностью предотвращало влияние пиоглитазона. Ведение лекарств не оказывало влияния на потребление воды и пищи (данные не показаны).
ПРИМЕР 11
Влияние острого введения налтрексона на индуцированное иохимбином восстановление поиска спирта
Была продемонстрирована неспособность налтрексона подавлять индуцированное иохимбином восстановление потребления спирта. После достижения фонового стабильного потребления 10% этанола реагирующих крыс msP (n=10) подвергали воздействию периода гашения (14 дней), в течение которого реакция на этанол постепенно снижалась. Через день после последнего сеанса гашения крыс подвергали тестированию на восстановление.
Для определения способности налтрексона предотвращать действие фармакологического стрессора иохимбина животным (n=7) вводили в/бр антагонист опиоидных рецепторов (0,0, 0,25 и 1,0 мг/кг) за 1 час до теста восстановления. Иохимбин (1,25 мг/кг, в/бр) вводили через 30 мин после введения налтрексона. Введение лекарств животным производили в соответствии с уравновешенным латинским квадратным планом. Между тестированием лекарства оставляли 3-дневный интервал, во время которого животных подвергали сеансам гашения. В тесте восстановления фиксировали нажатия на активный и неактивный рычаги.
Стабильная фоновая реакция на 10% (об./об.) спирт устанавливалась за 15 дней. После этой фазы самовведения спирта начинали гасящее обучение. Во время фазы гашения потребление постепенно снижалось. Внутрибрюшинное введение антагониста альфа-2 адренорецептора иохимбина в дозе 1,25 мг/кг значимо восстанавливало оперантный ответ на спирт [F(1,8)=19,99 p<0,01]. Как показано с помощью дисперсионного анализа, предварительное введение налтрексона не снижало значимо действие иохимбина [F(2,8)=0,46, NS] (фигура 11). Анализ нажатий на неактивный рычаг не выявил влияния лечения на нажатия на этот рычаг (данные не показаны). Это указывает на избирательность действия иохимбина в индукции восстановления поиска спирта.
ПРИМЕР 12
Влияние острого введения налтрексона на индуцируемое условным сигналом восстановление поиска спирта
Была продемонстрирована способность налтрексона подавлять индуцированное условным сигналом восстановление поиска спирта. В этом эксперименте крыс msP (n=9) обучали оперантному самовведению 10% этанола или воды в 30-мин ежедневных сеансах по схеме FR-1 подкрепления, при которой каждый ответ приводил к введению 0,1 мл жидкости. Сигналом доступности этанола являлся запах апельсинового экстракта, который служил в качестве дифференцировочного раздражителя. Кроме того, каждое нажатие на рычаг, приводящее к выделению этанола, сочеталось с включением освещения в помещении в течение 5 сек (S+/CS+). Для воды в качестве дифференцировочного и сопутствующего условных сигналов (S-/CS-) использовали, соответственно, анисовый запах и 5-сек белый шум. Затем животных подвергали ежедневным сеансам гашения, во время которых нажатия на рычаг постепенно снижались.
Тест восстановления проводили путем повторного предъявления им условных раздражителей, предсказывающих доступность этанола или воды, но в отсутствие жидкостей. Налтрексон (0,0, 0,25 и 1,0 мг/кг) вводили за один час до начала теста восстановления. Эксперименты проводили в начале темной фазы цикла свет/темнота. Животные получали все лекарства в соответствии с уравновешенным латинским квадратным планом, и между сеансами восстановления оставляли 3-дневный интервал. В тесте восстановления фиксировали нажатия на активный и неактивный рычаги.
На протяжении фазы формирования условного рефлекса, при которой животные различали доступность спирта и воды, крысы отвечали в большей степени на алкоголь. Во время гашения нажатия на рычаг постепенно снижались. В тесте восстановления ANOVA показал значительное общее влияние условных раздражителей на поиск спирта [F(1,8)=36,31, р<0,01]. Более подробный анализ показал выраженное восстановление реагирования при S-/CS-1 (р<0,01), но не при S-/CS- по сравнению с последним днем гашения.
Как показано на фигуре 12, условно-рефлекторное восстановление поиска спирта значительно снижалось налтрексоном [F(2,8)=15,90; р<0,01]. Вторичный анализ; показал, что обе тестированные дозы: (0,25 и 1,0 мг/кг) антагониста опиоидных рецепторов значительно снижают восстановление поиска этанола (р<0,01). Лечение не оказывало влияния на нажатия на неактивный рычаг (данные, не показаны).
ПРИМЕР 13
Влияние совместного введения пиоглитазона и налтрексона на индуцированное иохимбином и условными сигналами восстановление поиска спирта
Определяли совместное влияние агониста PPARγ пиоглитазона и антагониста опиоидных рецепторов налтрексона на действие различных индукторов восстановления поиска спирта.
Для индуцированного иохимбином восстановления поиска этанола после достижения стабильного фонового потребления 10% этанола msP крыс (n=9) подвергали периоду гашения (14 дней), во время которого ответ на этанол постепенно снижался. На следующий день после последнего сеанса гашения крыс подвергали тесту восстановления.
Для оценки способности сочетания налтрексона плюс пиоглитазон предотвращать действие фармакологического стрессора иохимбина животным вводили в/бр антагонист опиоидных рецепторов (1,0 мг/кг) и OS TDZ (30 мг/кг) за 1 час до теста восстановления. Животные получали все лекарства в соответствии с уравновешенным латиыским квадратным планом. Между сеансами тестирования лекарств оставляли 3-дневный интервал, в течение которого животных подвергали сеансам гашения. В тесте восстановления фиксировали нажатия на активный и неактивный рычаги.
Для индуцированного условным раздражителем поиска спирта Другую группу крыс msP (n=10) обучали оперантному самовведению 10% этанола или воды в 30-мин ежедневных сеансах по схеме FR-1 подкрепления, при которой каждый ответ приводил к введению 0,1 мл жидкости. Сигналом доступности этанола являлся запах апельсинового экстракта, который служил в качестве дифференцировочного раздражителя. Кроме того, каждое нажатие на рычаг, приводящее к выделению этанола, сочеталось с включением освещения в помещении в течение 5 сек (S-/CS-). Для воды в качестве дифференцировочного и сопутствующего условных сигналов (S-/CS-) использовали, соответственно, анисовый запах и 5-сек белый шум. Затем крыс подвергали ежедневным сеансам гашения, во время которых нажатия на рычаг постепенно снижались.
Тест восстановления проводили путем повторного предъявления им условных раздражителей, предсказывающих доступность этанола или воды, но в отсутствие жидкостей. Налтрексон (1,0 мг/кг) и пиоглитазон совместно вводили за 1 час до теста восстановления. Эксперименты проводили в начале темной фазы цикла свет/темнота. Животные получали все лекарства в соответствии с уравновешенным латинским квадратным планом, и между сеансами восстановления оставляли 3-дневный интервал. В тесте восстановления фиксировали нажатия на активный и неактивный рычаги.
При индуцированном иохимбином восстановлении поиска этанола стабильное фоновое потребление 10% (об./об.) спирта достигалось через 15 дней. После этого периода начинали фазу обучения гашения самовведения спирта. В фазы гашения ответ постепенно снижался. Внутрибрюшинное введение антагониста альфа-2 адренорецепторов иохимбина в дозе 1,25 мг/кг значительно восстанавливало оперантный ответ на спирт [F(1,8)=12,86 p<0,01]. Как показал дисперсионный анализ,, предварительное лечение налтрексоном плюс пиоглитазон значительно снижает действие иохимбина [F(2,8)=5,71, р<0,01] (фигура 13А). Анализ нажатий на неактивный рычаг показал отсутствие влияния лечения на нажатия на этот рычаг.
При индуцированном условным раздражителем восстановлении поиска спирта крысы msP быстро обучались различать доступность спирта и воды; крысы отвечали в большей степени на алкоголь. Во время гашения нажатия на рычаг постепенно снижались. В тесте восстановления ANOVA показал значительное общее влияние условных раздражителей на поиск спирта [Р(1,9)=31,83, р<0,01]. Более подробный анализ показал выраженное восстановление реагирования при S+/CS+(p<0,01), но не при S-/CS- по сравнению с последним днем гашения. Как показано на фигуре 13 В, условно-рефлекторное восстановление поиска спирта значительно снижалось совместным введением налтрексона и пиоглитазона [Р(2,9)=16,58; р<0,01]. Лечение не оказывало влияния на нажатия на неактивный рычаг (данные не показаны).
ПРИМЕР 14
Влияние острого введения пиоглитазона плюс флуоксетин на добровольное потребление этанола
В этом эксперименте исследовали влияние совместного введения пиоглитазона и флуоксетина на потребление спирта для демонстрации того, что совместное лечение агонистами PPARγ, например, TZDs, и антидепрессантами, например, селективными ингибиторами, захвата серотонина, оказывает синергичное ингибирующее действие на потребление этанола. С этой целью использовали низкую дозу флуоксетина (3,0 мг/кг, OS), которая в пилотном исследовании не снижала потребление этанола крысами msP. Также была выбрана доза пиоглитазона (10 мг/кг, OS), которая сама по себе не оказывала заметного влияния на потребление спирта.
Сначала крыс msP обучали потреблять 10% (масс./об.) спирт в течение 24 часов в день (свободный выбор между водой и этанолом). После достижения стабильного потребления этанола (6-8 г/кг/день) на крысах msP (n=34) тестировали влияние пиоглитазона, флуоксетина или их сочетания с использованием плана сравнения индивидуумов. В качестве контроля служили крысы, получавшие носители лекарств. Перед началом лечения крыс приучали к процедурам кормления через желудочный зонд в течение трех дней, во время которых они получали носитель (дистиллированную воду). Пиоглитаэон и флуоксетин вводили дважды, за 12 часов и 1 час до открытия доступа к этанолу. Эксперименты по приему начинали в начале темного цикла. Потребление спирта, воды и пищи отслеживали через 2, 8 и 24 часа после обеспечения доступа к этанолу.
Дисперсионный анализ показал значительное общее влияние лечения на потребление этанола [Р(3,30)=5,37 р<0,01]. Как показано на фигуре 14, вторичные тесты выявили, что низкая доза одного пиоглитазона или одного флуоксетина не оказывает заметного влияния на потребление этанола крысами msP. Однако совместное введение двух средств приводило.к заметному ингибированию потребления этанола через 2 и 8 часов (р<0,01), а также через 24 часа (р<0,05). Эти данные позволяют предполагать, что совместное введение двух лекарств оказывает синергичное ингибиторное действие на потребление этанола.
После лечения лекарствами наблюдалась умеренная, недостоверная тенденция к повышению потребления пищи (данные не показаны). Потребление воды было очень низким и не менялось при введении лекарств (данные не показаны).
ПРИМЕР 15
Влияние острого введения пиоглитазона плюс миртазапин на добровольное потребление этанола
Исследовали влияние совместного введения пиоглитазона и миртазапина на потребление спирта для демонстрации того, что совместное лечение агонистами PPARγ и этим антидепрессантом оказывает синергичное ингибирующее действие на потребление этанола. С этой целью использовали низкую дозу миртазапина (5,0 мг/кг, OS), которая в пилотном исследовании не снижала потребление этанола крысами msP. Также была выбрана доза пиоглитазона (10 мг/кг, OS), которая сама по себе не.оказывала заметного влияния на потребление спирта.
Сначала крыс msP обучали потреблять 10% (масс./об.) спирт в течение 24 часов в день (свободный выбор между водой и этанолом). После достижения стабильного фонового потребления этанола (6-8 г/кг/день) на крысах msP (n=34) тестировали влияние пиоглитазона, миртазапина или их сочетания с использованием плана сравнения индивидуумов. В качестве контроля служили крысы, получавшие носители лекарств. Перед началом лечения крыс приучали к процедурам кормления через желудочный зонд в течение трех дней, во время которых они получали носитель (дистиллированную воду). Пиоглитазон и миртазапин вводили дважды, за 12 часов и 1 час до открытия доступа к этанолу. Эксперименты по приему начинали в начале темного цикла. Потребление спирта, воды и пищи отслеживали через 2, 8 и 24 часа после обеспечения доступа к этанолу.
Дисперсионный анализ показал значительное общее влияние лечения на потребление этанола [F(3,30)=12,50 р<0,01]. Как показано на фигуре 15, вторичные тесты выявили, что низкая доза одного пиоглитазона или одного миртазапина не оказывает заметного влияния на потребление этанола крысами msP. Однако совместное введение двух средств приводило к заметному ингибированию потребления этанола через 2 и 8 часов (р<0,05); значимое снижение потребления этанола через 2 часа отмечалось также для одного пиоглитазона (р<0,05). Эти данные позволяют предполагать, что совместное введение двух лекарств оказывает синергичное ингибиторное действие на потребление этанола.
После лечения лекарствами наблюдалась недостоверная тенденция к повышению потребления пищи (данные не показаны). Потребление воды было очень низким и не менялось при введении лекарств (данные не показаны).
ПРИМЕР 16
Влияние ocrporo введения пиоглитазона плюс топирамат на добровольное потребление этанола
В этом эксперименте исследовали влияние совместного введения пиоглитазона и топирамата на потребление спирта для демонстрации того, что совместное лечение агонистами PPARγ и этим противоэпилептическйм средством оказывает синергичное ингибирующее действие на потребление этанола. С этой целью использовали низкую дозу топирамата (30,0 мг/кг, OS), которая в пилотном исследовании не снижала потребление этанола крысами msP. Также была выбрана доза пиоглитазона (10 мг/кг, OS), которая сама по себе не оказывала заметного влияния на потребление спирта.
Сначала крыс msP обучали потреблять 10% (масс./об.) спирт в течение 24 часов в день (свободный выбор между водой и этанолом). После достижения стабильного фонового потребления этанола (6-8 г/кг/день) на крысах msP (n=34) тестировали влияние пиоглитазона, топирамата или их сочетания с использованием плана сравнения индивидуумов. В качестве контроля служили крысы, получавшие носители лекарств. Перед началом лечения крыс приучали к процедурам кормления через желудочный зонд в течение трех дней, во время которых они получали носитель (дистиллированную воду). Пиоглитазон и топирамат вводили дважды, за 12 часов и 1 час до открытия доступа к этанолу. Эксперименты по приему начинали в начале темного цикла. Потребление спирта, воды и пищи отслеживали через 2, 8 и 24 часа после обеспечения доступа к этанолу.
Дисперсионный анализ показал значительное общее влияние лечения на потребление этанола [F(3,30)=4,35 р<0,01]. Как показано на фигуре 16, вторичные тесты выявили, что низкая доза одного пиоглитазона или одного топирамата не оказывает заметного влияния на.потребление этанола крысами msP. Однако совместное введение двух средств приводило к заметному ингибированию потребления этанола через 2, 8 и 24 часа (р<0,05); значимое снижение потребления этанола. через, 2 часа отмечалось также для одного топирамата (р<0,05). Эти данные позволяют предполагать, что совместное введение двух лекарств оказывает синергичное ингибиторное действие на потребление этанола.
После лечения лекарствами наблюдалась недостоверная тенденция к повышению потребления пищи (данные не показаны). Потребление воды было очень низким и не менялось при введении лекарств (данные не показаны).
ПРИМЕР 17
Влияние острого введения пиоглитазона плюс леветирацетам на добровольное потребление этанола
Исследовали влияние совместного введения пиоглитазона и леветирацетама на потребление спирта для демонстрации того, что совместное лечение агонистами PPARγ и этим противоэпилептическим средством оказывает синергичное ингибирующее действие на потребление этанола. С этой целью использовали низкую дозу леветирацетама (100,0 мг/кг, OS), которая в пилотном исследовании не снижала потребление этанола крысами msP. Также была выбрана доза пиоглитазона (10 мг/кг, OS), которая сама по себе не оказывала заметного влияния на потребление спирта.
Сначала крыс msP обучали потреблять 10% (масс./об.) спирт в течение 24 часов в день (свободный выбор между водой и этанолом). После достижения стабильного фонового потребления этанола (6-8 г/кг/день) на крысах msP (n=33) тестировали влияние пиоглитазона, леветирацетама или их сочетания с использованием плана сравнения индивидуумов. В качестве контроля служили крысье получавшие носители лекарств. Перед началом лечения крыс приучали к процедурам кормления через желудочный зонд в течение трех, дней, во время которых они получали носитель (дистиллированную воду). Пиоглитазон и леветирацетам вводили дважды, за 12 часов и 1 час до открытия доступа к этанолу. Эксперименты по приему начинали в начале темного цикла. Потребление спирта, воды и пищи отслеживали через 2, 8 и 24 часа после обеспечения доступа к этанолу.
Дисперсионный анализ показал значительное общее влияние лечения на потребление этанола [Р(3,29)=3,76 р<0,05]. Как показано на фигуре 17, вторичные тесты выявили, что низкая доза одного пиоглитазона или одного леветирацетама не оказывает заметного влияния на потребление этанола крысами msP. Напротив, совместное введение двух средств приводило к заметному ингибированию потребления этанола через 2 часа (р<0,01), а также через 8 и 24 часа (р<0,05). Эти данные позволяют предполагать, что совместное введение двух лекарств оказывает синергичное ингибиторное действие на потребление этанола.
Потребление пищи и воды не менялось при введении лекарств (данные не показаны).
ПРИМЕР 18
Влияние острого введения пиоглитазона плюс габапентин на добровольное потребление этанола
Исследовали влияние совместного введения пиоглитазона и габапентина на потребление спирта для демонстрации того, что совместное лечение агонистами PPARγ и этим противоэпилептическим средством оказывает синергичное ингибирующее действие на потребление этанола. С этой целью использовали низкую дозу габапентина (60,0 мг/кг, OS), которая в пилотном исследовании не снижала потребление этанола крысами msP. Также была выбрана доза пиоглитазона (10 мг/кг, OS), которая сама по себе не оказывала заметного влияния на потребление спирта.
Сначала крыс msP обучали потреблять 10% (масс./об.) спирт в течение 24 часов в день (свободный выбор между водой и этанолом). После достижения стабильного фонового потребления этанола (6-8 г/кг/день) на крысах msP (n=36) тестировали влияние пиоглитазона, габапентина или их сочетания с использованием плана сравнения индивидуумов. В качестве контроля служили крысы, получавшие носители лекарств. Перед началом лечения крыс приучали к процедурам кормления через желудочный зонд в течение трех дней, во время которых они получали носитель (дистиллированную воду). Пиоглитазон и топираат вводили дважды, за 12 часов и 1 час до открытия доступа к этанолу. Эксперименты по приему начинали в начале темного цикла. Потребление спирта, воды и пищи отслеживали через 2, 8 и 24 часа после обеспечения доступа к этанолу.
Дисперсионный анализ показал значительное общее влияние лечения на потребление этанола [F(3,7)=3,31 p<0,05]. Как показано на фигуре 18, вторичные тесты выявили, что низкая доза одного пиоглитазона или одного габапентина не оказывает заметного влияния на потребление этанола крысами msP. Напротив, совместное введение двух средств приводило к заметному ингибированию потребления этанола через 2 и 8 часов (р<0,05). Эти данные позволяют предполагать, что совместное введение двух лекарств оказывает синергичное ингибиторное действие на потребление этанола.
После лечения лекарствами наблюдалась недостоверная тенденция к повышению потребления пищи (данные не показаны). Потребление воды было очень низким и не менялось при введении лекарств (данные не показаны).
ПРИМЕР 19
Влияние острого введения пиоглитазона плюс ондансетрон на добровольное потребление этанола
Исследовали влияние совместного введения пиоглитазона и ондансетрона на потребление спирта для демонстрации того, что совместное лечение агонистами PPARγ и селективным антагонистом рецептора 3 серотонина (5-НТ3) оказывает синергичное ингибирующее действие на потребление этанола. С этой целью использовали низкую дозу ондансетрона (1,0 мг/кг, в/бр), которая в пилотном исследовании не снижала потребление этанола крысами msP. Также была выбрана доза пиоглитазона (10 мг/кг, OS), которая сама по себе не оказывала заметного влияния на потребление спирта.
Сначала крыс msP обучали потреблять 10% (масс./об.) спирт в течение 24 часов в день (свободный выбор между водой и этанолом). После достижения стабильного фонового потребления этанола (6-8 г/кг/день) на крысах msP (n=36) тестировали влияние пиоглитазона, ондансетрона или их сочетания с использованием плана сравнения индивидуумов. В качестве контроля служили крысы, получавшие носители лекарств. Перед началом лечения крыс приучали к процедурам кормления через желудочный зонд в течение трех дней, во время которых они получали носитель (дистиллированную воду). Пиоглитазон и ондансетрон вводили дважды, за 12 часов и 1 час до открытия доступа к этанолу. Эксперименты по приему начинали в начале темного цикла. Потребление спирта, воды и пищи отслеживали через 2, 8 и 24 часа после обеспечения доступа к этанолу.
Дисперсионный анализ показал незначительное общее влияние лечения [Р(3,32)=2,73 р<0,05], но наблюдалось значимое влияние времени лечения на потребление спирта [F(6,64)=2,29 р<0,05]. Как показано на фигуре 19, вторичные тесты выявили, что низкая доза одного пиоглитазона или одного ондансетрона не оказывает заметного влияния на потребление этанола крысами msP. Однако совместное введение двух средств приводило к заметному ингибированию потребления этанола через 24 часа (р<0,05). Потребление воды и пищи было очень низким и не менялось при введении лекарств (данные не показаны). Эти данные позволяют предполагать, что совместное введение двух лекарств оказывает синергичное ингибиторное действие на потребление этанола.
ПРИМЕР 20
Влияние острого введения пиоглитазона плюс анталармин на добровольное потребление этанола
Исследовали влияние совместного введения пиоглитазона и анталармина на потребление спирта для демонстрации того, что совместное лечение агонистами PPARγ и этим селективным антагонистом рецептора CRF1 кортикотропин-рилизинг фактора оказывает синергичное ингибирующее действие на потребление этанола. С этой целью использовали низкую дозу анталармина (15,0 мг/кг, в/бр), которая в пилотном исследовании слабо снижала потребление, этанола крысами msP, Также была выбрана доза пиоглитазона (10 мг/кг, OS), которая сама по себе не оказывала заметного влияния на потребление спирта.
Сначала крыс msP обучали потреблять 10% (масс./об.) спирт в течение 24 часов в день (свободный выбор между водой и этанолом). После достижения стабильного фонового потребления этанола (6-8 г/кг/день) на крысах msP (n=32) тестировали влияние пиоглитазона, анталармина или их сочетания с использованием плана сравнения индивидуумов. В качестве контроля служили крысы, получавшие носители лекарств. Перед началом лечения крыс приучали к процедурам кормления через желудочный зонд в течение трех дней, во время которых они получали носитель (дистиллированную воду). Пиоглитазон и анталармин вводили дважды, за 12 часов и 1 час до открытия доступа к этанолу. Эксперименты по приему начинали в начале темного цикла. Потребление спирта, воды и пищи отслеживали через 2, 8 и 24 часа после обеспечения доступа к этанолу.
Дисперсионный анализ показал значительное общее влияние лечения на потребление этанола [F(3,28)=3,29 р<0,05]. Как показано на фигуре 20, вторичные тесты выявили, что низкая доза одного пиоглитазона или одного анталармина не оказывает заметного влияния на потребление этанола крысами msP. Однако совместное введение двух средств приводило к заметному ингибированию потребления этанола через 8 (р<0,01) и 24 часа (р<0,05); значимое снижение потребления этанола также отмечалось для одного анталармина (р<0,05). Эти данные позволяют предполагать, что совместное введение двух лекарств оказывает синергичное ингибиторное действие на потребление этанола.
Потребление воды и пищи не менялось при введении лекарств (данные не показаны).
ПРИМЕР 21
Влияние введения пиоглитазона на отмену спирта
Влияние введения пиоглитазона на отмену спирта определяли у крыс. Самцов крыс Вистар подвергали шестидневной периодической алкогольной интоксикации. Во время темной фаза крысам 4 раза перорально вводили 2,5-3,0 г/кг 20% этанола. Первую дозу этанола вводили в начале темной фазы. Остальные 3 ежедневные дозы вводили с 3-часовыми интервалами. Во время светлой фазы цикла свет/темнота введений крысам не производили. Желаемый уровень спирта в крови составлял 250-300 мг/дл. Через 6 дней этой обработки крыс подвергали спонтанной абстиненции, которая обычно проявлялась между 8 и 14 часами после последнего введения этанола. Пиоглитазон (0,0, 10 и 30 мг/кг) вводили дважды, за 12 часов и 1 час до оценки симптомов абстиненции. Поведенческие признаки абстиненции включали: (1) наличие ответа вентромедиального дистального изгиба; (2) неподвижность/ригидность хвоста; и (3) тремор (Schulteis et al. 1995). Каждый признак ранжировали во время 3-5 мин наблюдения по шкале 0-2 (Масеу et al., 1996; Schulteis, et al., 1995). Все признаки суммировали для получения общего показателя тяжести абстиненции.
Через двенадцать часов после последнего введения этанола у животных, получавших носитель для пиоглитазона, проявлялись выраженные симптомы абстиненции. Дисперсионный анализ показал общее влияние лечения пиоглитазоном, которое снижало ригидность хвоста [F(4,25)=11,98 р<0,001] (фигура 21). Вторичные тесты показали, что признаки алкогольной абстиненции значительно снижены после введения и 10 мг/кг, и 30 мг/кг пиоглитазона с высокозначимым влиянием на ригидность хвоста (р<0,01), тремор (р<0,01) и западение вентромедиального сегмента (р<0,01). Интересно,что во время измерения показателей абстиненции у двух из 7 животных группы, получавшей носитель, наблюдались конвульсии. Напротив, ни у одной из 12 крыс, получавших пиоглитазон, припадков не наблюдалось. Эти данные позволяют предполагать, что пиоглитазон не только способствует снижению потребления спирта (смотри предыдущие эксперименты), но и обладает способностью подавлять или контролировать синдром алкогольной абстиненции и связанные симптомы, включая припадки.
ПРИМЕР 22
Влияние пиоглитазона на злоупотребление алкоголен у человека
Было проведено исследование по данным наблюдений за пациентами, принимающими пиоаглитазон (Actos®) для лечения диабета, для демонстрации того, что агонисты PPARγ отдельно или в сочетании с антагонистами опиоидов эффективны в снижении злоупотребления этанолом.
В исследование было включено в общей сложности 12 больных. 4 больных (2 мужчины и 2 женщины) получали только психотерапию (контроль; CRT); 4 больных (мужчины) получали налтрексон 50 мг/день (NTX)+психотерапию; и 4 больных (3 мужчины и 1 женщина) получали пиоглитазон 30 мг/день (Actos®; ACT)+психотерапию. Возраст больных варьировал от 25 до 45 лет; Все больные имели предшествующий неудачный опыт детоксификации от алкоголя. Не было выявлено выраженной психиатрической сопутствующей заболеваемости. У всех больных, лечившихся Actos®, был диагностирован диабет.
Больных оценивали в момент 0 (непосредственно перед началом лечения) по разным психологическим показателям. Тревожность определяли с помощью анкеты S.T.A.I. Y-1; тягу к алкоголю определяли с помощью анкеты со шкалой маниакально-компульсивного приема алкоголя; а депрессию определяли с помощью анкеты M.A.D.R.S 10 там же. Оценивали также дневное и недельное потребление этанола. Больных также тестировали раз в неделю на тревожность, депрессию и тягу к спиртному.
Кроме того, у больных брали образцы крови в момент времени О и через четыре недели (Т1) и 12 недель (Т2) лечения. Измерявшиеся гематологические параметры включали: средний объем эритроцитов (MCV); гамма-GT; аспартатаминотрансферазу (AST); аланинаминотрансферазу (ALT); и недостаточный транспорт углеводов (CDT). MCV и CDT являются биологическими маркерами потребления этанола, a GGT, ALT и AST являются биологическими маркерами функциональной активности печени.
Данные анализировали с помощью дисперсионного анализа и при необходимости с помощью последующих вторичных тестов Ньюмана-Кеулса.
Результаты показали быструю нормализацию всех параметров крови у больных, лечившихся пиоглитазоном (ACT), как показано в таблице 2.
Снижение MCV и CDT указывало на постепенное снижение потребления этанола больными на протяжении двух месяцев лечения лекарством. Снижение GGT, ALT и AST отражало нормализацию функции печени. У больных, лечившихся налтрексоном (NTX), также наблюдалось снижение MCV и CDT, но более слабое по сравнению с группой пиоглитазона. Параметры печени также улучшались налтрексоном, но вновь действие пиоглитазона было более выраженным. В контрольной группе, получавшей только психотерапию, не наблюдалось какого-либо улучшения в течение 2-месячного лечения.
Статистический анализ выявил общее влияние лечения на все измерявшиеся параметры крови (MCV, [F(2,9)=89,7 Р<0,0001]; GGT; [F(2,9)=5328 Р<0,0001]; ALT [F(2,9)=52,57 P<0,0001]; AST [F(2,9)=771 P<0,0001]; CDT [F(2,9)=26,54 P<0,0001]). Вторичные тесты показали, что для всех пяти биологических маркеров имеется статистическое различие между контролем (только психотерапия) и больными, лечившимися налтрексоном (Р<0,0001) или пиоглитазоном (Р<0,0001). Пиоглитазон бьш эффективнее налтрексона в снижении величин MCV (Р<0,001), GGT (Р<0,001) и ALT (p<0,001). Не было выявлено значимой.разницы в действии налтрексона и пиоглитазона на CDT и AST.
Результаты также показали постепенное снижение показателя тревожности во время лечения. Пиоглитазон проявил наибольшее действие, как показано в таблице 3. У контрольных больных (только психотерапия) тревожность не снизилась за время лечения.
Дисперсионный анализ выявил общее влияние лечения ([F(2,9)=142,86 Р<0,0001]). Вторичные тесты показали статистически значимое различие между. контрольными больными и больными, лечившимися налтрексоном (Р<0,001) или пиоглитазоном (Р<0,001). Пиоглитазон был эффективнее налтрексона, и наблюдалась также статистически значимая разница между пиоглитазоном и налтрексоном (Р<0,001).
Результаты также показали постепенное снижение показателя маниакально-компульсивного приема алкоголя. Эффект был сильно выражен в случае пиоглитазона. Как показано в таблице, 4, OCDS у контрольных больных оставался на уровне до лечения.
Т=1.1 соответствует 1 неделе 1 месяца;
Дисперсионный анализ выявил общее влияние лечения ([F(2,9)=329,27 Р<0,0001]). Вторичные тесты показали статистически значимое различие между контрольными больными и больными, лечившимися налтрексоном (Р<0,001) или пиоглитазоном (Р<0,001). Пиоглитазон был эффективнее налтрексона, и наблюдалась также статистически значимая разница между пиоглитазоном и налтрексоном (Р<0,001).
Исходный показатель по шкале MADRS показал, что эта популяция больных не имеет сопутствующей заболеванию тяжелой депрессии. Во время лечения пиоглитазоном показатель депрессии снижался, начиная со второй недели лечения, как показано в таблице 5. На 3 неделе он достигал плато. Однако в быстрое установление плато мог вносить эффект низкий уровень величины.
Т=1.1 соответствует 1 неделе 1 месяца;
Дисперсионный анализ выявил общее влияние лечения ([F(2,9)=42,12 Р<0,0001]). Вторичные тесты показали статистически значимое различие между контрольными больными и больными, лечившимися пиоглитазоном (Р<0,001), но не налтрексоном. Пиоглитазон также значительно отличался от налтрексона (р<0,001).
В целом, определенные в ходе этого исследования параметры крови показали нормализацию различных связанных с потреблением алкоголя маркеров у больных, лечившихся пиоглитазоном или налтрексоном. Эффект был более выраженным в случае пиоглитазона. У больных, лечившихся только психотерапией, улучшения за время лечения не выявлялось. Это указывает на то, что разница между контрольными больными и больными, получавшими лекарство, зависела от фармакологического вмешательства.
Существует тесная связь между злоупотреблением алкоголем, тревожностью и депрессией. Симптомы этих связанных с настроением нарушений имеют тенденцию к обострению во время ранней фазы алкогольной детоксификации, что вносит вклад в пониженную податливость больных к лечению. В этом плане очень важно, что пиоглитазон снижает симптомы тревожности и депрессии у больных алкоголизмом. Это могло бы также объяснить, почему после двух месяцев введения лекарства все 4 больных, получавших пиоглитазон, все еще продолжали лечение, в то время как 2 больных из контрольной группы и 1 больной из группы, получавшей налтрексон, отказались от лечения. Также очень важно, что пиоглитазон постоянно снижал показатель OCDS. Тяга к алкоголю и побуждение к выпивке (которые измеряются по шкале OCDS) служат основными предикторами рецидива. Эти данные, таким образом, показывают, что пиоглитазон обладает способностью предотвращать рецидив.
Отсутствие лечения плацебо в контрольной (только психотерапия) группе, возможно, повлияло на высокую эффективность лечения лекарствами, поскольку эффект налтрексона был выше эффекта, обычно наблюдавшегося в контролируемых рандомизированных клинических испытаниях. Однако эффект плацебо не может быть причиной разницы между эффективностью пиоглитазона и налтрексона. Действительно, в этом случае обе группы больных получали фармакологическое лекарственное лечение совместно с психотерапией. На этом основании, хотя и нельзя исключить, что эффект пиоглитазона в этих исследованиях был в некоторой степени завышен, очевидно, что это лекарство обладает значительной эффективностью в контроле злоупотребления алкоголем, и его действие может превышать действие налтрексона.
ПРИМЕР 23
Влияние пиоглитаэона на самовведение кокаина
Способность пиоглитазона снижать потребление кокаина была продемонстрирована на крысиной модели привыкания к кокаину. Кокаина гидрохлорид (полученный из Национального института злоупотребления наркотиками, Bethesda, MD) растворяли в стерильном физиологическом растворе в концентрации 0,25 мг/0,1 мл. Раствор наркотика или носитель вводили в объеме 0,1 мл на протяжении 4 сек. Пиоглитазон, полученный из коммерческого источника, суспендировали в дистиллированной воде, и полученную суспензию поддерживали при постоянном встряхивании до введения. Пиоглитазон вводили перорально (OS) через желудочный зонд за 12 часов и 1 час до начала самовведения кокаина.
Использовали самцов крыс Вистар с массой тела от 180 до 200 г на момент поступления в лабораторию. Животных размещали в группы по три в виварии с контролируемой влажностью и температурой (22°С) при обращенном цикле свет/темнота 12 час: 12 час (включение 17:00, выключение 05:00) при свободном доступе к пище и воде. Через одну неделю после прибытия крыс подвергали хирургической операции по имплантации силастикового катетера в правую яремную вену.
Крыс (n=6) обучали самовведению кокаина в 2-час ежедневных сеансах по схеме с постоянным коэффициентом 5, при которой каждый ответ приводил к введению 0,25 мг/0,1 мл жидкого раствора кокаина. Обучение самовведению кокаина продолжалось до достижения стабильного фонового уровня ответа (отклонение менее 10% непрерывно на протяжении 3 дней, рассчитанное для каждой отдельной крысы) В этот момент начинали тестирование лекарства.
Животных лечили пиоглитазоном (0,0, 10,0 или 30,0 мг/кг), вводимым OS за 12 часов и 1 час до начала сеанса самовведения в соответствии с уравновешенным порядком (латинский квадратный план) для индивидуума. Фиксировали количество нажатий на активный и неактивный рычаги. Между сеансами тестирования лекарства оставляли 3-дневный интервал. Во время этих интервалов продолжали самовведение кокаина для восстановления фонового уровня нажатий на рычаг.
Влияние введения пиоглитазона на самовведение кокаина оценивали с помощью одностороннего внутрифакторного ANOVA с последующим вторичным тестом Ньюмана-Кеулса.
Лечение пиоглитазоном значительно снижало самовведение кокаина [F(2,5)=13,189 р<0,01]. Вторичные тесты показали значительное (р<0,01) снижение самовведения кокаина и при 10,0, и при 30,0 мг/кг пиоглитазона (фигура 22А). Нажатия на левый неактивный рычаг были очень редкими и не изменялись при лечении пиоглитазоном (фигура 22 В).
ПРИМЕР 24
Влияние пиоглитазона на потребление никотина
Способность агонистов PPARγ и антидепрессанта снижать потребление никотина была продемонстрирована на животной модели привыкания к никотину.
Бупропиона гидрохлорид (Sigma, Milan, Италия) растворяли в физиологическом растворе. Никотина тартрат (Sigma, Milan, Италия) растворяли в изотоническом физиологическом растворе в концентрации 0,03 мг/0,1 мл свободного основания. рН раствора никотина доводили до 7 разбавленным NaOH. Раствор наркотика или носитель вводили в объеме 0,1 мл на протяжении 4 сек. Пиоглитазон получали из коммерческого источника; его суспендировали в дистиллированной воде, и полученную суспензию поддерживали, при постоянном встряхивании до введения. Пиоглитазон вводили перорально (OS) через желудочный зонд за 12 часов и 1 час до начала самовведения никотина.
Использовали самцов крыс Вистар с массой тела от 180 до 200 г на момент поступления в лабораторию. Животных размещали в группы по три. в виварии с контролируемой влажностью и температурой (22°С) при обращенном цикле свет/темнота 12 час: 12 час (включение 17:00, выключение 05:00) при свободном доступе к пище и воде. Через одну неделю после прибытия крыс подвергали хирургической операции по имплантации силастикового катетера в правую яремную вену.
Крыс (n=9) обучали в течение одной недели самовведению кокаина в 2-час ежедневных сеансах по схеме с постоянным коэффициентом 5, при которой каждый пятый ответ приводил к введению 0,25 мг/0,1 мл жидкого раствора кокаина. После успешного завершения обучения самовведению кокаина крысам давали возможность вводить себе никотин в дозе 0,03 мг/кг/введение путем переключения введения кокаина на введение никотина. Обучение самовведению никотина продолжалось до достижения стабильного фонового уровня ответа (отклонение менее 20% непрерывно на протяжении 3 дней, рассчитанное для каждой отдельной крысы). В этот момент начинали тестирование лекарства.
Животных лечили пиоглитазоном (0,0 и 30,0 мг/кг), вводимым OS за 12 часов и 1 час до начала сеанса самовведения в соответствии, с уравновешенным порядком (латинский квадратный план) для индивидуума. Фиксировали количество нажатий на активный и неактивный рычаги. Между сеансами тестирования лекарства оставляли 3-дневный интервал. Во время этих интервалов продолжали самовведение никотина для восстановления фонового уровня нажатий на рычаг.
Влияние введения пиоглитазона на самовведение никотина оценивали с помощью парного t-критерия. Статистическая значимость устанавливалась Р<0,05.
После нескольких дней обучения крысы Вистар приобретали выраженный оперантный ответ на никотин. Как показано на фиг.23А, лечение 30 мг/кг пиоглитазона значительно снижало самовведение никотина [tdf8=-2,70 р<0,05]. Нажатия на левый неактивный рычаг были очень редкими и не изменялись при лечении пиоглитазоном (фиг.23 В). Эти результаты показывают, что агонисты PPARγ эффективны в снижении потребления никотина.
ПРИМЕР 25
Влияние пиоглитазона и отдельных терапевтических средств на потребление никотина
Способность агонистов PPARγ в сочетании с другими терапевтическими средствами, такими как бупропион, замещающие никотин составы, налтрексон, варенициклин и антагонисты/обратные агонисты рецептора СВ1, например, римонабант, розонабант, таранабант и СР-945598, синергично снижать потребление никотина определяют на крысиной модели привыкания к никотину.
Эксперименты проводят с использованием парадигм оперантного самовведения, как описано в примере 23 (смотри также Bruijnzeel and Markou, 2003; Rauhut et al 2003). Вкратце, самцам крыс Вистар имплантируют постоянный силастиковый катетер в правую яремную вену для внутривенного самовведения никотина (0,03 мг/введение). С помощью оперантных. камер самовведения крыс обучают самовведению никотина по схеме с постоянным коэффициентом 5 подкрепления (пять нажатий на рычаг для получения инфузии никотина). Обучение самовведению никотина продолжают до установления стабильного фонового уровня ответа. В этот момент начинают тестирование лекарства.
В соответствии с уравновешенным порядком (латинский-квадратный план) для индивидуума крыс лечат пиоглитазоном (предсказываемый диапазон доз 5-30,0 мг/кг) или другими агонистами PPARγ в сочетании с бупропионом, никотином (замещающие составы; т.е. никотиновые пластыри), налтрексоном, варенициклином или римонабантом. Для оценки синергизма между агонистами PPARγ и этими перечисленными выше лекарствами тестируют наименьшую эффективную дозу каждого из соединений вместе с агонистом PPARγ. Диапазон доз для бупропиона составляет 10-100 мг, вводимых OS; диапазон доз для налтрексона составляет 0,25-2,5 мг/кг, вводимых в/бр; диапазон доз для варениклина составляет 0,25-2,5 мг/кг, вводимых в/бр, и диапазон доз для римонабанта составляет (0,1-3,0 мг/кг, вводимых в/бр) (Bruijnzeel and Markou, 2003; Rauhut et al. 2003; Steensland P et al. 2007; Cohen et al. 2005). Фиксируют количество нажатий на активный и неактивный рычаги. Между сеансами тестирования лекарств оставляют 3-дневный интервал. Во время этих интервалов продолжают самовведение никотина для восстановления фонового уровня нажатий на рычаг.
Данные анализируют с помощью дисперсионного анализа с последующими подходящими вторичными тестами (Ныомана-Кеулса или Дуннетса). Статистическую значимость устанавливают на уровне Р<0,05. Ожидается, что эти эксперименты должны продемонстрировать то, что сочетание агониста PPARγ и любого из перечисленных лекарств должно действовать синергично в снижении самовведения никотина, тем самым демонстрируя эффективность использования PPARγ и любого из этих лекарств для лечения привыкания.
ПРИМЕР 26
Влияние пиоглитазона и антидепрессантов или частичных агонистов/антагонистов опиоидов на потребление кокаина
Способность агонистов PPARγ в сочетании с антидепрессантами, бупропионом, флуоксетином, или частичным агонистом/антагонистом опиоидных рецепторов, бупренорфином, синергично снижать потребление кокаина определяют на крысиной модели зависимости от кокаина.
Эксперименты проводят с использованием парадигм оперантного самовведения, как описано в примере 23 (смотри также Glatz et al, 2002; Peltier et al. 1993). Вкратце, самцам крыс Вистар имплантируют постоянный силастиковый катетер в правую яремную вену для внутривенного самовведения кокаина (0,25 мг/введение). С помощью оперантных камер самовведения крыс обучают самовведению кокаина по схеме с постоянным коэффициентом 5 подкрепления (пять нажатий на рычаг для получения одной инфузии кокаина). Обучение самовведению никотина продолжают до установления стабильного фонового уровня ответа. В этот момент начинают тестирование лекарств.
В соответствии с уравновешенным порядком (латинский квадратный план) для индивидуума крыс лечат пиоглитазоном (предсказываемый диапазон доз 5-30,0 мг/кг) или другим агонистом PPARγ в сочетании с бупропионом, флуоксетином или бупренорфином. Для оценки синергизма между агонистами PPARγ и этими перечисленными выше лекарствами тестируют наименьшую эффективную дозу каждого из соединений вместе с агонистом PPARγ. Диапазон доз для бупропиона составляет 10,0-100,0 мг/кг, вводимых OS; диапазон доз для флуоксетина составляет 3,0-15,0 мг/кг, вводимых OS; а диапазон доз для бупренорфина составляет 0,1-5,0 мг/кг, вводимых в/бр (Glatz et al. 2002; Peltier et al. 1993; Sorge et al. 2005). Фиксируют количество нажатий на активный и неактивный рычаги. Между сеансами тестирования лекарств оставляют 3-дневный интервал. Во время этих интервалов продолжают самовведение никотина для восстановления фонового уровня нажатий на рычаг.
Данные анализируют с помощью дисперсионного анализа с последующими подходящими вторичными тестами (Ныомана-Кеулса или Дуннетса). Статистическую значимость устанавливают на уровне Р<0,05. Ожидается, что эти эксперименты должны продемонстрировать то, что сочетание агониста PPARγ и любого из перечисленных лекарств должно действовать синергично в снижении самовведения кокаина, тем самым демонстрируя эффективность использования PPARγ и любого из этих лекарств для лечения зависимости.
ПРИМЕР 27
Влияние пиоглитазона на развитие опиатной зависимости
Способность агонистов PPARγ снижать потребление опиата и предотвращать опиатную зависимость определяют на крысиной модели опиатной зависимости.
Эксперименты проводят с использованием аппарата предпочтения условного места, а также принятой процедуры для изучения индуцированного морфином предпочтения условного места (Ciccocioppo et al. 2000). Вкратце, с помощью двухкамерного аппарата условного места самцов крыс Вистар обучают связывать действие морфина с одной стороной домика, а физиологического раствора с другой стороной. Используют много групп крыс, и эксперимент проводят по плану сравнения между индивидуумами. Животным предварительно вводят носитель пиоглитазона до инъекции носителя морфина. Контрольная группа получает носители морфина и пиоглитазона в обоих отсеках.
У крыс вырабатывают условный рефлекс во время фазы выработки условного рефлекса в течение шести дней. Через день три раза крысы получают подкожные инъекции 3 мг/кг морфина или его носителя. Пиоглитазон (5,0-30,0 мг/кг) вводят за один час до морфина. Во время выработки условного рефлекса подъемная дверь остается закрытой, и крысы держатся взаперти в течение 1 часа в одном отсеке домика. Через день после последнего сеанса выработки условного рефлекса крысам дают исследовать весь домик в течение 15 мин, и измеряют время, проведенное в каждом отсеке.
Показатель предпочтения места (обозначаемый как Δ время) для каждой крысы получают вычитанием времени, проведенного в отсеке, ассоциируемом с носителем морфина, из времени, проведенного в отсеке, ассоциируемом с инъекциями морфина. Величины Δ времени подвергают статистическому анализу. Данные анализируют с помощью. дисперсионного анализа с последующими подходящими вторичными тестами (Ньюмана-Кеулса или Дуннетса). Статистическую значимостьустанавливают на уровне Р<0,05.
Предсказывается, что морфин должен вызывать выраженное условно-рефлекторное предпочтение места, а лечение пиоглитазоном должно снижать выработку индуцируемого морфином условного рефлекса места (смотри в качестве обзора Sanchis-Segura and Spanagel 2006). Эти результаты должны продемонстрировать способность агонистов PPARγ предотвращать развитие опиоидной зависимости и, более конкретно, от морфина.
Различные варианты осуществления, описанные выше, могут быть объединены с получением дополнительных вариантов осуществления. Все патенты США, публикации патентных заявок США, патентные заявки США, иностранные патенты, иностранные патентные заявки и непатентные публикации, относящиеся к этому описанию и/или перечисленные в спецификации заявки, включены в настоящее описание в качестве ссылки во всем их объеме. Аспекты вариантов осуществления могут быть модифицированы, если это необходимо для использования концепций разных больных, приложений и публикаций с получением дополнительных вариантов осуществления.
Эти и другие изменения могут быть произведены в вариантах осуществления в свете представленного выше подробного описания. В целом, в представленной далее формуле изобретения используемые термины не следует толковать как ограничивающие формулу изобретения конкретными вариантами осуществления, раскрытыми в описании и формуле изобретения, но их следует толковать как включающие все возможные варианты осуществления вместе с полным объемом эквивалентов пунктов формулы изобретения, которые им посвящены. Соответственно, формула изобретения не ограничивается раскрытием.
Предложены способы лечения или профилактики зависимости и рецидива потребления наркотических агентов: алкоголя, никотина, марихуаны, производного марихуаны, агониста опиоидных рецепторов, бензодиазепина, барбитурата и психостимулятора путем введения агониста рецептора гамма активатора пролиферации пероксисом (PPARγ) тиазолидиндиона, одного или в сочетании с другим терапевтическим агентом - агонистом опиоидных рецепторов, смешанным частичным агониста/антагонистом опиоидных рецепторов, антидепрессантом, противоэпилептическим, противорвотным средством, антагонистом рецептора 1 кортикотропин-рилизинг фактора (CRF-1), избирательным антагонистом рецептора 3 серотонина (5-НТ3), антагонистом 5-НТ2А/2С или антагонистом рецептора 1 каннабиноидов (СВ1) (варианты), соответствующие фармацевтические композиции с вышеперечисленными сочетаниями (варианты), стандартная лекарственная форма (варианты) и наборы (варианты). Показано, что агонист PPARγ пиоглитазон не влиял на повышение чувствительности к амфетамину, но снижал потребление опиата и опиатную зависимость, снижал самовведение никотина у крыс, синергетически с топираматом снижал потребление алкоголя. Циоглитазон снижал самовведение этанола у крыс. 10 н. и 23 з.п. ф-лы, 23 ил., 27 пр.
1. Способ лечения или профилактики зависимости, включающий: определение наличия зависимости или риска развития зависимости от наркотического средства у индивидуума, выбранного из группы, состоящей из: алкоголя, никотина, марихуаны, производного марихуаны, агониста опиоидных рецепторов, бензодиазепина, барбитурата и психостимулятора; и введение индивидууму агониста рецептора гамма активатора пролиферации пероксисом (агониста PPARγ) в количестве, эффективном для лечения или профилактики зависимости, где агонист PPARγ представляет собой тиазолидиндион (TZD).
2. Способ по п.1, где индивидууму необходимо наркотическое терапевтическое средство, выбранное из группы, состоящей из: алкоголя, никотина, марихуаны, производного марихуаны, агониста опиоидных рецепторов, бензодиазепина, барбитурата и психостимулятора, дополнительно включающий введение индивидууму наркотического терапевтического средства, где эффективное количество агониста PPARγ представляет собой количество, эффективное для профилактики наступления зависимости у индивидуума или снижения вероятности наступления зависимости индивидуума от наркотического терапевтического средства.
3. Способ лечения или профилактики рецидива потребления наркотического средства, выбранного из группы, состоящей из: алкоголя, никотина, марихуаны, производного марихуаны, агониста опиоидных рецепторов, бензодиазепина, барбитурата и психостимулятора, включающий введение эффективного количества агониста рецептора гамма активатора пролиферации пероксисом (агониста PPARγ), который представлен тиазолидиндионом (TZD), индивидууму, который находится в фазе абстиненции или ограниченного или сниженного приема наркотического средства.
4. Способ по п.3, где индивидуум ранее сократил или прекратил прием наркотического средства в результате лечения эффективным количеством лекарства против зависимости и где индивидуум больше не получает лечение эффективным количеством лекарства против зависимости.
5. Способ снижения одного или более симптомов, связанных с физиологическим синдромом отмены приема наркотического средства, выбранного из группы, состоящей из: алкоголя, никотина, марихуаны, производного марихуаны, агониста опиоидных рецепторов, бензодиазепина, барбитурата и психостимулятора; включающий введение эффективного количества агониста рецептора гамма активатора пролиферации пероксисом (PPARγ), который представляет собой тиазолидиндион (TZD), индивидууму с физиологическим синдромом отмены приема наркотического средства.
6. Способ по п.1, дополнительно включающий введение индивидууму дополнительного терапевтического средства, выбранного из группы, состоящей из: агониста опиоидных рецепторов, смешанного частичного агониста/антагониста опиоидных рецепторов, антидепрессанта, противоэпилептического средства, противорвотного средства, антагониста рецептора 1 кортикотропин-рилизинг фактора (CRF-1), избирательного антагониста рецептора 3 серотонина (5-НТ3), антагониста 5-НТ2А/2С и антагониста рецептора 1 каннабиноидов (СВ1), где и агонист PPARγ, и дополнительное терапевтическое средство вносят вклад в эффективное лечение или профилактику зависимости или рецидива потребления или снижение одного или более симптомов, связанных с физиологическим синдромом отмены приема наркотического средства.
7. Способ по п.1, где у индивидуума имеется зависимость или риск развития зависимости от наркотического средства.
8. Способ по п.1, где наркотическое средство представляет собой алкоголь.
9. Способ по п.1, где наркотическое средство представляет собой никотин.
10. Способ по п.1, где наркотическое средство представляет собой: агонист опиоидных рецепторов, выбранный из группы, состоящей из: морфина, метадона, фентанила, суфентанила и героина; или психостимулятор, выбранный из группы, состоящей из кокаина, амфетамина и производного амфетамина.
11. Способ по любому из пп.1-10, где TZD выбран из группы, состоящей из: пиоглитазона, розиглитазона, циглитазона, троглитазона, энглитазона, ривоглитазона и дарглидазона.
12. Способ по п.11, где TZD представляет собой пиоглитазон.
13. Способ по п.2, где наркотическое терапевтическое средство представляет собой агонист опиоидных рецепторов.
14. Способ по п.13, где агонист PPARγ представляет собой пиоглитазон, а агонист опиоидных рецепторов выбран из группы, состоящей из: морфина, метадона, фентанила, суфентанила, диацетилморфина (героина), алфентанила, аллилпродина, альфапродина, анилеридина, апоморфина, бензилморфина, бета-гидрокси-3-метилфентанила, безитрамида, карфентанила, клонитазена, кодеина, дезоморфина, декстроморамида, диампромида, дигидрокодеина, дигидроэторфина, дигидроморфина, дименоксадола, димефептанола, диметилтиамбутена, диоксафетилбутирата, дипипанона, эптазоцина, этогептазина, этилметилтиамбутена, этилморфина, этонитазена, эторфина, гидрокодона, гидроморфона, гидроксипетидина, изометадона, кетобемидона, LMM, леворфанола, левофенацилморфана, лофентанила, меперидина, метопона, метазоцина, метадилацетата, метапона, мирофина, нарцеина, никоморфина, норлеворфанола, норметадона, норморфина, норпипанона, опия, оксикодона, оксиморфона, папаверина, фенадоксона, феноморфана, феноперидина, пиминодина, пиритрамида, профептазина, промедола, проперидина, пропоксифена, ремифентанила, суфентанила, тебаина, тилдина, трамадола, носкапина, налорфина, налоксона, налтрексона, феназоцина и пропоксифена.
15. Фармацевтическая композиция, содержащая агонист рецептора гамма активатора пролиферации пероксисом (PPARγ), который представляет собой тиазолидиндион (TZD), и дополнительное терапевтическое средство, выбранное из группы, состоящей из: агониста опиоидных рецепторов, смешанного частичного агониста/антагониста опиоидных рецепторов, антидепрессанта, противоэпилептического средства, противорвотного средства, антагониста рецептора 1 кортикотропин-рилизинг фактора (CRF-1), избирательного антагониста рецептора 3 серотонина (5-НТ3), антагониста 5-НТ2А/2С и антагониста рецептора 1 каннабиноидов (СВ1), где каждый из агониста PPARγ и дополнительного терапевтического средства вносят вклад в эффективное лечение и профилактику зависимости.
16. Фармацевтическая композиция, включающая агонист рецептора гамма активатора пролиферации пероксисом (PPARγ), который представляет собой тиазолидиндион (TZD), и наркотическое терапевтическое средство, выбранное из группы, состоящей из: алкоголя, никотина, марихуаны, производного марихуаны, агониста опиоидных рецепторов, бензодиазепина, барбитурата и психостимулятора, для профилактики наступления зависимости у индивидуума или снижения вероятности наступления у индивидуума зависимости от наркотического терапевтического средства, где индивидууму вводят это наркотическое терапевтическое средство.
17. Композиция по п.16, где TZD выбран из группы, состоящей из: пиоглитазона, розиглитазона, циглитазона, троглитазона, энглитазона, ривоглитазона и дарглидазона.
18. Композиция по п.17, где TZD представляет собой пиоглитазон.
19. Композиция по п.16, где наркотическое терапевтическое средство представляет собой агонист опиоидных рецепторов.
20. Композиция по п.19, где PPARγ агонист представляет собой пиоглитазон, а агонист опиоидных рецепторов выбран из группы, состоящей из морфина, метадона, фентанила, суфентанила, диацетилморфина (героина), алфентанила, аллилпродина, альфапродина, анилеридина, апоморфина, бензилморфина, бета-гидрокси-3-метилфентанила, безитрамида, карфентанила, клонитазена, кодеина, дезоморфина, декстроморамида, диампромида, дигидрокодеина, дигидроэторфина, дигидроморфина, дименоксадола, димефептанола, диметилтиамбутена, диоксафетилбутирата, дипипанона, эптазоцина, этогептазина, этилметилтиамбутена, этилморфина, этонитазена, эторфина, гидрокодона, гидроморфона, гидроксипетидина, изометадона, кетобемидона, LMM, леворфанола, левофенацилморфана, лофентанила, меперидина, метопона, метазоцина, метадилацетата, метапона, мирофина, нарцеина, никоморфина, норлеворфанола, норметадона, норморфина, норпипанона, опия, оксикодона, оксиморфона, папаверина, фенадоксона, феноморфана, феноперидина, пиминодина, пиритрамида, профептазина, промедола, проперидина, пропоксифена, ремифентанила, суфентанила, тебаина, тилдина, трамадола, носкапина, налорфина, налоксона, налтрексона, феназоцина и пропоксифена.
21. Стандартная лекарственная форма фармацевтической композиции, адаптированная для лечения зависимости, где указанная стандартная лекарственная форма содержит агонист рецептора гамма активатора пролиферации пероксисом (PPARγ), который представляет собой тиазолидиндион (TZD), и дополнительное терапевтическое средство, выбранное из группы, состоящей из: агониста опиоидных рецепторов, смешанного частичного агониста/антагониста опиоидных рецепторов, антидепрессанта, противоэпилептического средства, противорвотного средства, антагониста рецептора 1 кортикотропинрилизинг фактора (CRF-1), избирательного антагониста рецептора 3 серотонина (5-НТ3), антагониста 5-НТ2А/2С и антагониста рецептора 1 каннабиноидов (СВ1), где указанная стандартная лекарственная форма включает агонист PPARγ и дополнительное терапевтическое средство в сочетанном количестве, эффективном для лечения зависимости, и где и агонист PPARγ, и дополнительное терапевтическое средство вносят вклад в эффективное лечение или профилактику зависимости.
22. Стандартная лекарственная форма фармацевтической композиции, где указанная стандартная лекарственная форма содержит агонист рецептора гамма активатора пролиферации пероксисом (PPARγ), который представляет собой тиазолидиндион (TZD), и наркотическое терапевтическое средство, выбранное из группы, состоящей из: алкоголя, никотина, марихуаны, производного марихуаны, агониста опиоидных рецепторов, бензодиазепина, барбитурата и психостимулятора, где указанная стандартная лекарственная форма включает агонист PPARγ в количестве, эффективном для профилактики наступления зависимости у индивидуума или снижения вероятности наступления у индивидуума зависимости от наркотического терапевтического средства, где индивидууму вводят это наркотическое терапевтическое средство.
23. Стандартная лекарственная форма по п.22, где TZD выбран из группы, состоящей из: пиоглитазона, розиглитазона, циглитазона, троглитазона, энглитазона, ривоглитазона и дарглидазона.
24. Стандартная лекарственная форма по п.23, где TZD представляет собой пиоглитазон.
25. Стандартная лекарственная форма по п.22, где наркотическое терапевтическое средство представляет собой агонист опиоидных рецепторов.
26. Стандартная лекарственная форма по п.25, где агонист PPARγ представляет собой пиоглитазон, а агонист опиоидных рецепторов выбран из групппы, состоящей из морфина, метадона, фентанила, суфентанила, диацетилморфина (героина), алфентанила, аллилпродина, альфапродина, анилеридина, апоморфина, бензилморфина, бета-гидрокси-3-метилфентанила, безитрамида, карфентанила, клонитазена, кодеина, дезоморфина, декстроморамида, диампромида, дигидрокодеина, дигидроэторфина, дигидроморфина, дименоксадола, димефептанола, диметилтиамбутена, диоксафетилбутирата, дипипанона, эптазоцина, этогептазина, этилметилтиамбутена, этилморфина, этонитазена, эторфина, гидрокодона, гидроморфона, гидроксипетидина, изометадона, кетобемидона, LMM, леворфанола, левофенацилморфана, лофентанила, меперидина, метопона, метазоцина, метадилацетата, метапона, мирофина, нарцеина, никоморфина, норлеворфанола, норметадона, норморфина, норпипанона, опия, оксикодона, оксиморфона, папаверина, фенадоксона, феноморфана, феноперидина, пиминодина, пиритрамида, профептазина, промедола, проперидина, пропоксифена, ремифентанила, суфентанила, тебаина, тилдина, трамадола, носкапина, налорфина, налоксона, налтрексона, феназоцина и пропоксифена.
27. Набор, предназначенный для лечения или профилактики зависимости, содержащий: первый контейнер, содержащий агонист рецептора гамма активатора пролиферации пероксисом (PPARγ), который представляет собой тиазолидиндион (TZD); и второй контейнер, включающий дополнительное терапевтическое средство, выбранное из группы, состоящей из: агониста опиоидных рецепторов, смешанного частичного агониста/антагониста опиоидных рецепторов, антидепрессанта, противоэпилептического средства, противорвотного средства, антагониста рецептора 1 кортикотропин-рилизинг фактора (CRF-1), избирательного антагониста рецептора 3 серотонина (5-НТ3), антагониста 5-HT2A/2C и антагониста рецептора 1 каннабиноидов (СВ1), где и агонист PPARγ, и дополнительное терапевтическое средство вносят вклад в эффективное лечение или профилактику зависимости.
28. Набор, предназначенный для профилактики зависимости от наркотического терапевтического агента, содержащий: первый контейнер, включающий агонист рецептора гамма активатора пролиферации пероксисом (PPARγ), который представляет собой тиазолидиндион (TZD); и второй контейнер, содержащий наркотическое терапевтическое средство, выбранное из группы, состоящей из: алкоголя, никотина, марихуаны, производного марихуаны, опиоидного агониста, бензодиазепина, барбитурата и психостимулятора.
29. Набор, содержащий одну или более стандартных лекарственных форм агониста рецептора гамма активатора пролиферации пероксисом (PPARγ), который представляет собой тиазолидиндион (TZD), и одну или более стандартных лекарственных форм никотина, для профилактики наступления зависимости у индивидуума или снижения вероятности наступления зависимости у индивидуума от никотина, где индивидууму вводят никотин.
30. Набор по п.29, где TZD выбран из группы, состоящей из: пиоглитазона, розиглитазона, циглитазона, троглитазона, энглитазона, ривоглитазона и дарглидазона.
31. Набор по п.30, где TZD представляет собой пиоглитазон.
32. Набор по п.28, где наркотическое терапевтическое средство представляет собой агонист опиоидных рецепторов.
33. Набор по п.32, где агонист PPARγ представляет собой пиоглитазон, а агонист опиоидных рецепторов выбран из группы, состоящей из морфина, метадона, фентанила, суфентанила, диацетилморфина (героина), алфентанила, аллилпродина, альфапродина, анилеридина, апоморфина, бензилморфина, бета-гидрокси-3-метилфентанила, безитрамида, карфентанила, клонитазена, кодеина, дезоморфина, декстроморамида, диампромида, дигидрокодеина, дигидроэторфина, дигидроморфина, дименоксадола, димефептанола, диметилтиамбутена, диоксафетилбутирата, дипипанона, эптазоцина, этогептазина, этилметилтиамбутена, этилморфина, этонитазена, эторфина, гидрокодона, гидроморфона, гидроксипетидина, изометадона, кетобемидона, LMM, леворфанола, левофенацилморфана, лофентанила, меперидина, метопона, метазоцина, метадилацетата, метапона, мирофина, нарцеина, никоморфина, норлеворфанола, норметадона, норморфина, норпипанона, опия, оксикодона, оксиморфона, папаверина, фенадоксона, феноморфана, феноперидина, пиминодина, пиритрамида, профептазина, промедола, проперидина, пропоксифена, ремифентанила, суфентанила, тебаина, тилдина, трамадола, носкапина, налорфина, налоксона, налтрексона, феназоцина и пропоксифена.
| MAEDA Т | |||
| et al | |||
| Peroxisome proliferator-activated receptor gamma activation relieves expression of behavioral sensitization to meth-amphetamine in mice | |||
| Neuropsychopharmacology | |||
| Пресс для выдавливания из деревянных дисков заготовок для ниточных катушек | 1923 |
|
SU2007A1 |
| Пломбировальные щипцы | 1923 |
|
SU2006A1 |
