КОНЦЕНТРИРОВАННАЯ ГИДРОГЕЛЕВАЯ МИКРОКАПСУЛЬНАЯ КОМПОЗИЦИЯ И ПЕРЕВЯЗОЧНОЕ СРЕДСТВО ИЗ НЕЕ Российский патент 2014 года по МПК A61K9/50 A61L15/22 A61L15/44 A61P17/02 

Группа изобретений относится к медицине, а именно к фармацевтической композиции и медицинским средствам для лечения (заживления) ран различной этиологии, в том числе пролежней, диабетической стопы, трофических язв, герпесных высыпаний на губах и коже людей, ожогов любой степени тяжести, для профилактики образования послеоперационных швов, послеожоговых и келоидных рубцов и может найти применение в хирургии, дерматологии, акушерстве, гинекологии и отоларингологии для лечения воспалительных процессов мягких тканей.

Известна (патент №2157243 C1, МПК⁷ A6L 15/22) принятая за прототип для объектов заявленной группы изобретений гидрогелевая композиция и перевязочное средство из нее для лечения ран различной этиологии. Известная гидрогелевая композиции содержит акриламид и/или акрилат натрия, сшивающий агент, биологически активные вещества (БАВ), поливинилпирролидон, глицерин, пропандиол и воду при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Акриламид 0,005-4,8 Акрилат натрия 0-4,5 Сшивающий агент 0,015-0,16 Глицерин 1,5-2,5 Пропандиол 1,0-3,5 Биологически активные вещества 0-1,5 Поливинилпирролидон 0,1-0,5 Вода Остальное

К недостаткам известной фармацевтической композиции и, соответственно, перевязочного средства на ее основе, препятствующим получению ниже указанного технического результата, относятся: наличие в ее составе (по одному из альтернативных вариантов) высокотоксичного вещества (акриламид), а также низкая концентрация акрилата натрия.

Задачей заявленной группы изобретений является создание эффективных фармацевтических композиций для лечения ран различной этиологии и улучшенных и совершенных по структуре и свойствам медицинских средств, обладающих высокой биологической активностью.

Единый технический результат, получаемый при осуществлении и использовании группы изобретений, заключается в повышении эффективности гидрогелевой композиции и перевязочного средства на ее основе, снижении трудоемкости способа производства указанной композиции.

Указанный технический результат для объекта «гидрогелевая композиция» достигается за счет того, что в гидрогелевой композиции, содержащей акрилат натрия, сшивающий агент, биологически активные вещества, поливинилпирролидон, глицерин, пропандиол и воду, сшивающий агент наряду с катализатором и инициатором радикальной полимеризации входит в состав комплексного катализатора при следующем соотношении компонентов, мас.%:

акрилат натрия 2,0-10,0 комплексный катализатор 0,045-0,48 глицерин 4,5-7,5 пропандиол 3,0-10,5 биологически активные вещества 0-1,5 поливинилпирролидон 0,3-1,5 вода остальное

Вышеуказанный единый технический результат для объекта «перевязочное средство» достигается за счет того, что перевязочное средство содержит подложку с нанесенной на нее гидрогелевой композицией, содержащей сшивающий агент, катализатор и инициатор радикальной полимеризации в составе комплексного катализатора, акрилат натрия, биологически активные вещества, глицерин, поливинилпирролидон, пропандиол и воду при следующем соотношении компонентов, мас.%:

акрилат натрия 2,0-10,0 комплексный катализатор 0,045-0,48 глицерин 4,5-7,5 пропандиол 3,0-10,5 биологически активные вещества 0-1,5 поливинилпирролидон 0,3-1,5 вода остальное

Исключение из состава гидрогелевой композиции (прототип) акриламида, являющегося высокотоксичным веществом, позволяет говорить об улучшении экологии (дополнительный технический результат) способа ее производства (при использовании акриламида, остатки его попадают в окружающую среду со сточными водами от мытья посуды и оборудования для получения гидрогеля), а также о повышении чистоты (исключается попадание остаточных высокотоксичных мономеров акриламида в гидрогель) конечной гидрогелевой композиции. В конечной композиции акрилат натрия существует уже в виде полиакрилата, допускается присутствие незначительного количества мономера акрилата натрия, который не является токсичным веществом.

Увеличение концентрации акрилата натрия до 10% мас.% приводит к более полной полимеризации, что позволяет исключить стадию промывки геля и уменьшить расход дистиллированной воды (экономия водных ресурсов) и количество сточных вод (снижение отходов производства). При небольших значениях (менее 2%) концентрации мономера и концентрации сшивающего агента полиакрилатный гель нельзя считать жесткой регулярной пространственной решеткой. Скорее это - длинные нити полимера, лишь в отдельных точках случайным образом связанные между собой. Степень сшивания такого геля небольшая, вязкость низкая. С повышением (до 10%) концентрации мономера и, соответственно, концентрации сшивающего агента, степень сшивки полимерной композиции растет, полимерный гель получается более регулярной и упорядоченной структуры.

Глицерин и пропандиол в данной гидрогелевой композиции являются пластификаторами. Глицерин используют для смягчения композиции, предохранения от испарения жидкости, улучшения растворения лекарственных препаратов, в качестве антисептика. Применение пропандиола также обусловлено способностью размягчать поверхностный слой эпидермиса и транспортировать молекулы гидрофобных и гидрофильных биологически активных веществ внутрь клеток. Пропандиол дополнительно обладает бактерицидными свойствами.

Поливинилпирролидон применяется в качестве сополимера при производстве полимерных материалов, а также вводится для пролонгации действия лекарственных средств.

Данная композиция содержит однофазный водный коллоид, в котором полимер (акрилат натрия) поглощает воду или буферный раствор. Гидрогель содержит многократные «звенья», где каждое звено представляет молекулярно сшитый гидрогель. Степень сшивания полимера влияет на некоторые функциональные свойства гидрогеля, включая его способность поглощать раневую жидкость, и ее можно регулировать варьированием концентрации сшивающего агента в составе комплексного катализатора, изменением условий реакции и т.д.

В результате полимеризации акрилата натрия получаются длинные нити полиакрилата. Нити полиакрилата расположены хаотически. Эти нити ковалентно связаны («сшиты») между собой мостиками N,N-метилен-бис-акриламида (сшивающий агент). Получаются неправильной формы поры пространственной решетки, средний размер которых определяется частотой расположения сшивок и концентрацией основных нитей полиакрилата. Образование пространственной сетки геля происходит в растворе выбранного буфера, который благодаря этому заполняет все поры геля.

Компонентами комплексного катализатора помимо сшивающего агента являются катализатор и инициатор радикальной полимеризации.

В качестве ускоряющего процесс полимеризации катализатора используется N,N,N,N-тетраметилэтилендиамин, а инициатором радикальной полимеризации (инициирует начало процесса полимеризации) является персульфат аммония. Эти два вещества используются в малых количествах в качестве стимулирующих добавок.

Гидрогелевую композицию получают полимеризацией гидрофильного мономера (акрилата натрия) в присутствии комплексного катализатора, содержащего в своем составе:

N,N,N,N-тетраметилэтилендиамин в количестве 0,045-0,06%,

N,N-метилен-бис-акриламид в количестве 0,195-0,21%,

аммоний персульфат в количестве 0,045-0,06%,

В качестве биологически активных веществ гидрогелевая композиция может содержать антисептик (например, йодовидон) и/или антибиотик (например, гентамицин сульфат), протеолитические ферменты (например, террилитин); локальный анестетик (например, анилокаин) и/или антисептик.

При данном подборе и соотношении исходных компонентов гидрогель получается более упорядоченной сетчатой структуры по сравнению с известной композицией (патент №2157243), что способствует повышению поглотительной способности и лучшему удержанию гелем раневого экссудата.

Биологическую активность композиции оценивали двумя параметрами: антимикробная активность и обезболивающий эффект.

Определение антимикробной активности проводили по отношению к грамположительной микрофлоре Staphylococus aureus, грамотрицательной микрофлоре Ps. Aeruginosa.

Для оценки обезболивающего эффекта был применен разработанный в Институте хирургии им. А.В. Вишневского РАМН метод оценки экспериментальной боли по изучению информационной характеристики электроэнцефалограммы.

Данные по биологической активности применяемых композиций приведены в таблице 1.

Способ получения заявленной гидрогелевой композиции состоит из следующих этапов.

В стеклянную емкость с бидистиллированной водой при постоянном перемешивании вносят акрилат натрия и N,N-метилен-бис-акриламид. К полученной смеси добавляют глицерин и пропандиол. Затем смесь вакуумируют для удаления растворенного воздуха. Давление поднимают до атмосферного и вводят остальные компоненты комплексного катализатора полимеризации (персульфат аммония и N,N,N,N-тетраметилэтилендиамин) с образованием биологически инертного гидрофильного полимера (гелеобразный сшитый материал, гидрогель). Полученный гидрогель диспергируют (путем продавливания через вакуумные сита) с целью получения микрокапсул и насыщают водой с растворенными в ней лекарственными препаратами до состояния эластичного геля. Водорастворимый лекарственный препарат, таким образом, включается в состав полиакрилатного геля. В результате получают мелкодисперсную систему частиц полимера, насыщенных БАВ.

Данный способ введения водорастворимых лекарственных препаратов имеет общее значение и а) практически не ограничивает номенклатуру используемых водорастворимых биологически активных веществ, б) обеспечивает пролонгацию действия БАВ за счет более медленного их высвобождения из отдельных частиц полимера по сравнению с раствором. За счет пролонгированного действия БАВ увеличивается время пребывания гидрогеля или перевязочного средства на его основе на раневой поверхности с оказанием лечебного воздействия, что дает возможность сократить количество перевязок и время лечения раны.

Гидрогель можно поместить в отдельную стерильную бутылку, сосуд, флакон, пузырек, тубу, нанести на подложку, аппликатор и т.д.

В качестве доказательств, подтверждающих возможность осуществления изобретения с получением вышеуказанного технического результата, ниже приведены примеры гидрогелевой композиции различного состава.

Пример 1

Гидрогелевая микрокапсулярная полимерная композиция, содержащая акрилат натрия, комплексный катализатор, биологически активные вещества, поливинилпирролидон, глицерин, пропандиол и воду при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Акрилат натрия 3,0

Комплексный катализатор:

N,N-метилен-бис-акриламид 0,195 N,N,N,N-тетраметилэтилендиамин 0,045 аммоний персульфат 0,045 Глицерин 4,5 Пропандиол 3,0

БАВ:

Йодовидон 1,0 Анилокаин 1,0 Поливинилпирролидон 0,3 Вода Остальное

Композицию, приведенную в примере 1, используют при лечении раневых поверхностей путем нанесения геля на подложку, т.е. в виде повязки.

Пример 2

Гидрогелевая микрокапсулярная полимерная композиция, содержащая акрилат натрия, комплексный катализатор, биологически активные вещества, поливинилпирролидон, глицерин, пропандиол и воду при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Акрилат натрия 8,0

Комплексный катализатор:

N,N-метилен-бис-акриламид 0,21 N,N,N,N-тетраметилэтилендиамин 0,06 аммоний персульфат 0,06 Глицерин 7,5 Пропандиол 10,5

БАВ:

Мирамистин 0,01 Анилокаин 1,0 Поливинилпирролидон 1,5 Вода Остальное

Композицию, приведенную в примере 2, используют при лечении раневых поверхностей путем нанесения геля непосредственно на раневую поверхность, так как из нее практически невозможно получить повязки на основе подложки из-за относительно высокой вязкости композиции.

Разнообразны способы хранения и применения данных композиций.

Гидрогелевую композицию можно содержать в отдельной стерильной бутылке, сосуде, пузырьке, тубусе и наносить непосредственно на обработанную раневую поверхность или на подложку, аппликатор и т.п. Способы нанесения геля: через подающее устройство тубуса (сопло), лопаточкой, с помощью аппликатора, нанесенной на армирующую основу, вручную путем нанесения на рану или любыми другими известными средствами.

Подложкой могут служить: перфорированная подложка из натурального и/или синтетического материала, в том числе армирующая сетка или хлопчатобумажная марля, сетчатый материал из натуральных и/или синтетических волокон.

Эффективность перевязочного средства, содержащего подложку с гидрогелевой композицией заявленного состава, определяется эффективностью указанной композиции.

Таблица 1 № Биологически активные добавки и их количество Биологическая активность 1 Йодовидон 10% + Анилокаин 1% St. Aureus 2-3 мм     Обезболивание 2-5 час 2 Йодовидон 10% St. Aureus 2-3 мм 3 Мирамистин 0,1% + Анилокаин 1,5% St. Aureus 2-5 мм     Обезболивание 2-5 час 4 Мирамистин 0,1% St. Aureus 2-5 мм 5 Гентамицин сульфат 0,1% + Анилокаин 1,5% St. Aureus 2-5 мм     Ps. Aer. 6-7 мм     Обезболивание 2-5 час 6 Гентамицин сульфат 0,1% St. Aureus 2-5 мм     Ps. Aer.6-7 мм 7 Хлоргексидин 0,5% + Анилокаин 1% St. Aureus 7-8 мм     Ps. Aer.3-5 мм     Обезболивание 2-5 час 8 Хлоргексидин 0,5% St. Aureus 7-8 мм     Ps. Aer. 3-5 мм 9 Диоксидин 2% + Террилитин 100 Пе/г St. Aureus 8-11 мм     Ps. Aer. 12-15 мм 10 Диоксидин 2% + Анилокаин 2,5% St. Aureus 8-11 мм     Ps. Aer. 12-15 мм     Обезболивание 5-8 час 11 Диоксидин 2% St. Aureus 8-11 мм     Ps. Aer. 12-15 мм 11 Линкомицина гидрохлорид 2% St. Aureus 8-11 мм 12 Линкомицина гидрохлорид 2% + Анилокаин 2,5% St. Aureus 2-5 мм     Обезболивание 5-8 час 13 Катапол 1% + Тримекаин 1% St. Aureus 2-4 мм     Обезболивание 4-5 час 14 Катапол 1% St. Aureus 2-4 мм

15 Левомицитин 1% + Анилокаини 2% St. Aureus 9-10 мм     Ps. Aer. 3-4 мм     Обезболивание 5-8 час 16 Левомицитин 1% St. Aureus 9-10 мм     Ps. Aer. 3-4 мм 17 Фурагин калия 0,5% + лидокаин 0,25% St. Aureus 5-7 мм     Обезболивание 1-2 час 18 Фурагин калия 0,5% St. Aureus 5-7 мм 19 Хлоргексидин 0,5% + анилокаин 1% St. Aureus 7-8 мм     Ps. Aer. 3-5 мм     Обезболивание 2-5 час 20 Хлоргексидин 0,5% St. Aureus 7-8 мм     Ps. Aer. 3-5 мм 21 Террилитин St. Aureus 2-4 мм

Изобретение относится к медицине, а именно к фармацевтической композиции и медицинским средствам для лечения (заживления) ран различной этиологии. Описана гидрогелевая композиция, содержащая акрилат натрия, сшивающий агент, биологически активные вещества, поливинилпирролидон, глицерин, пропандиол, воду, катализатор и инициатор радикальной полимеризации при следующем соотношении компонентов, мас.%: акрилат натрия 2,0-10,0, катализатор 0,045-0,48, сшивающий агент 0,195-0,21, инициатор радикальной полимеризации 0,045-0,06, глицерин 4,5-7,5, пропандиол 3,0-10,5, биологически активные вещества 0-1,5, поливинилпирролидон 0,3-1,5, вода остальное. Описано перевязочное средство, содержащее подложку с нанесенной на нее гидрогелевой композицией. Технический результат заключается в повышении эффективности гидрогелевой композиции и перевязочного средства на ее основе, снижении трудоемкости способа производства указанной композиции. 2 н. и 8 з.п. ф-лы, 1 табл., 2 пр.

1. Гидрогелевая композиция для лечения ран различной этиологии, содержащая акрилат натрия, сшивающий агент, биологически активные вещества, поливинилпирролидон, глицерин, пропандиол и воду, отличающаяся тем, что дополнительно содержит катализатор N,N,N,N-тетраметилэтилендиамин, инициатор радикальной полимеризации аммоний персульфат, а в качестве сшивающего агента используется N,N-метилен-бис-акриламид при следующем соотношении компонентов, мас.%:
катализатор N,N,N,N-тетраметилэтилендиамин 0,045-0,06 сшивающий агент N,N-метилен-бис-акриламид 0,195-0,21 инициатор радикальной полимеризации аммоний персульфат 0,045-0,06 акрилат натрия 2,0-10,0 глицерин 4,5-7,5 пропандиол 3,0-10,5 биологически активные вещества 0-1,5 поливинилпирролидон 0,3-1,5 вода остальное

2. Гидрогелевая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве биологически активного вещества содержит антисептик и/или антибиотик.

3. Гидрогелевая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве биологически активного вещества содержит протеолитические ферменты.

4. Гидрогелевая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве биологически активного вещества содержит локальный анестетик и/или антисептик.

5. Перевязочное средство, характеризующееся тем, что включает подложку с нанесенной на нее гидрогелевой композицией, содержащей акрилат натрия, сшивающий агент N,N-метилен-бис-акриламид, катализатор N,N,N,N-тетраметилэтилендиамин, инициатор радикальной полимеризации аммоний персульфат, биологически активные вещества, глицерин, поливинилпирролидон, пропандиол и воду при следующем соотношении компонентов, мас.%:
катализатор N,N,N,N-тетраметилэтилендиамин 0,045-0,06 сшивающий агент N,N-метилен-бис-акриламид 0,195-0,21 инициатор радикальной полимеризации аммоний персульфат 0,045-0,06 акрилат натрия 2,0-10,0 глицерин 4,5-7,5 пропандиол 3,0-10,5 биологически активные вещества 0-1,5 поливинилпирролидон 0,3-1,5

вода остальное

6. Перевязочное средство по п.5, отличающееся тем, что в качестве подложки используется армирующая сетка или хлопчатобумажная марля.

7. Перевязочное средство по п.5, отличающееся тем, что в качестве подложки используется перфорированная подложка из натурального и/или синтетического материала.

8. Перевязочное средство по п.5, отличающееся тем, что в качестве биологически активного вещества содержит антисептик и/или антибиотик.

9. Перевязочное средство по п.5, отличающееся тем, что в качестве биологически активного вещества содержит протеолитические ферменты.

10. Перевязочное средство по п.5, отличающееся тем, что в качестве биологически активного вещества содержит анестетик и/или антисептик.