МЕСТНОЕ ГЕМОСТАТИЧЕСКОЕ ПОРОШКООБРАЗНОЕ СРЕДСТВО Российский патент 2018 года по МПК A61K31/00 A61K33/06 A61P7/04 A61K31/4178 

Изобретение относится к области медицины, а именно к гемостатическим средствам, применяемым для остановки массированных кровотечений при оказании первой помощи, в том числе в условиях боевых действий, и в сфере деятельности медицины катастроф, а также для использования в условиях стационара.

Из уровня техники известны следующие технические решения.

Существует способ остановки артериальных и венозных кровотечений, в котором цеолит смешивают с глиной и накладывают непосредственно на источник кровотечения (США №4822349, 18.04.1989). При этом достигается достаточно быстрый гемостатический эффект. Однако данное изобретение имеет серьезный недостаток. Взаимодействие цеолита с плазмой крови сопровождается экзотермическим эффектом с достижением высокой температуры, вызывающей ожог тканей.

Известно средство перевязочное гемостатическое, содержащее носитель и сухое минеральное лекарственное вещество, распределенное на поверхности носителя (РФ №2328312, 10.07.2008). В качестве сухого минерального лекарственного вещества применяется порошок стерильного механохимически активированного природного цеолита или смеси его с солевой добавкой. Недостатком указанного медицинского изделия является его низкая гемостатическая активность, обусловленная недостаточным количеством порошка цеолита на поверхности носителя.

Также известно средство перевязочное гемостатическое для местной остановки сильных кровотечений у человека и животных на основе цеолита, включающее тонкодисперсный карбонат кальция, а также наночастицы бемита и полисахарид (РФ №2333002, 10.09.2008).

Препарат позволяет уменьшить экзотермический эффект, не вызывает болезненных ощущений и химического ожога открытых тканей. Недостатком данного препарата является его низкая гемостатическая эффективность.

Наиболее близким аналогом предлагаемого решения является местное гемостатическое средство для остановки артериальных и венозных кровотечений (РФ №2414225, 20.03.2011), состоящее из смеси синтетических цеолитов типа СаА и типа СаХ, при определенном соотношении указанных компонентов. Недостатком данного изобретения является высокая температура (до 85°С), сопровождающая реакцию с плазмой крови, что приводит к термическому ожогу тканей.

Техническим результатом патентуемого решения является повышение эффективности гемостаза в сочетании с минимальным побочным экзотермическим воздействием на рану и антисептическим действием.

Технический результат достигается за счет выполнения местного гемостатического средства на основе синтетического цеолита СаА-СО, характеризующегося высокой кровоостанавливающей способностью и небольшой теплоотдачей при взаимодействии с кровью, имеющего среднюю химическую формулу CaO⋅Al₂O₃⋅2SiO₂⋅H₂O и содержащего в качестве антимикробного компонента антисептик фурадонин.

Предлагаемое гемостатическое средство герметично упаковано в пакет из многослойного комбинированного материала или в полимерную тубу.

Гемостатический эффект средства основан на быстром поглощении влаги. При контакте с кровью поглощается достаточно большой объем жидкой фракции крови относительно объема и массы средства - это приводит к локальной концентрации крупных белковых, клеточных компонентов крови, что формирует кровяной сгусток. Средство также содержит в составе кальций, являющийся кофактором в звеньях коагуляционного каскада. Фурадонин, входящий в состав средства, предотвращает развитие инфекции в ране. Фурадонин - противомикробное средство широкого спектра действия, относится к группе нитрофуранов. Активен в отношении грамположительных кокков: Streptococcus spp., Staphylococcus spp.; грамотрицательных палочек: Escherichia coli, Salmonella spp., Shigella spp., Proteus spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp.; простейших: Lamblia intestinalis и других микроорганизмов, резистентных к антибиотикам.

В отношении Staphylococcus spp., Escherichia coli, Aerobacter aerogenes, Bacterium citrovorum, Proteus mirabilis, Proteus morganii фурадонин, по сравнению с другими нитрофуранами, более активен.

В результате действия нитрофуранов микроорганизмы выделяют меньше токсинов, в связи с этим улучшение общего состояния пациента возможно еще до выраженного подавления роста микрофлоры. Нитрофураны активизируют иммунную систему организма: повышают титр комплемента и способность лейкоцитов фагоцитировать микроорганизмы. Фурадонин в терапевтических дозах стимулирует лейкопоэз.

Резистентность к фурадонину развивается медленно и не достигает высокой степени. Для наружного и местного применения используется для обработки инфицированных ран, а также при инфекционно-воспалительных заболеваниях полости рта и глотки.

Гемостатическое порошкообразное средство изготавливается из синтетического гранулированного цеолита специального назначения СаА-СО, производимого по ТУ 2163-015-21742510-2007. ООО Завод Молекулярных Сит «РеалСорб» или аналогичного синтетического цеолита любого другого производителя. Данный цеолит представляет собой экструдат со средним диаметром гранул 2,8 мм, обладает высокой емкостью по сорбируемым компонентам, размер рабочих пор . Для повышения сорбционной способности проводится прокаливание исходного материала при температуре 250°С в течение 60 мин, что позволяет удалить остаточную влагу из пор цеолита. Подготовленный цеолит пропускается через щековую дробилку и отбирается фракция 0,25±1,0 мм. В готовую цеолитную основу средства вносится субстанция фурадонина в количестве 1,2% и тщательно перемешивается. Внешний вид средства представляет собой неравномерно-зернистый порошок, от серовато-бежевого до розовато-бежевого цвета, без запаха, с низким коэффициентом пыления.

Сорбционная емкость порошкообразного средства по воде составляет не менее 1,0 г/г. Скорость смачивания водой - не более 15 сек. Цеолитная основа не растворяется в воде и физиологическом растворе (0,9% раствор NaCl). Фурадонин хорошо растворим в воде и физиологических жидкостях.

Данные характеристики обеспечивают остановку обильных кровотечений за счет гигроскопических свойств материала, связывающего воду и биологические жидкости в месте повреждения сосуда. Это ведет к увеличению концентрации форменных элементов крови и способствует формированию сгустка в месте кровотечения. Присутствие кальция, являющегося кофактором в звеньях коагуляционного каскада, усиливает гемостатический эффект. Фурадонин обладает бактерицидным и бактериостатическим действием.

С целью исследования возможного нежелательного воздействия гемостатического средства на организм животных и человека были проведены санитарно-химические и токсикологические испытания образцов заявляемого средства.

В санитарно-химическом эксперименте изучались химические характеристики гемостатического средства. В данном случае оценивалось содержание восстановительных примесей и формальдегида, что дает представление о природе мигрирующих из изделия химических соединений и содержании в вытяжках из образцов тяжелых металлов - свинца и кадмия (Таблица 1).

В санитарно-химических испытаниях экстракт из образцов гемостатического средства готовили на дистиллированной воде в соотношении N/V (г/мл) 50 г/250 мл воды при температуре 37°С, продолжительность экстракции 1 сутки.

В токсикологическом эксперименте исследовали общую токсичность при накожных аппликациях и внутрибрюшинном введении экстракта опытным животным.

Экстракт для токсикологических исследований (общая токсичность, исследование гемостатических свойств in vitro) готовили аналогично, как и для санитарно-химических исследований, но на стерильном физиологическом растворе (0,9% раствор NaCl).

Гемостатическое действие материала исследовали как ex vivo, так и in vitro.

«С» - ИЗДЕЛИЕ СООТВЕТСТВУЕТ ТРЕБОВАНИЯМ НД

«Н» - ИЗДЕЛИЕ НЕ СООТВЕТСТВУЕТ ТРЕБОВАНИЯМ НД

Изучение общетоксического, раздражающего и сенсибилизирующего действия гемостатического средства проводили в условиях повторных накожных аппликаций с использованием провокационной внутрикожной пробы экстрактом из образцов средства опытным животным, а также в условиях внутрибрюшинного введения экстракта опытным животным из расчета 50 мл на 1 кг массы тела.

Не отмечено гибели опытных животных, изменений внешнего вида, поведения, двигательной активности по сравнению с контрольными животными. Клинических симптомов интоксикации не выявлено. Провокационная внутрикожная проба отрицательная. На вскрытии макроскопически не отмечено патологических изменений внутренних органов и тканей у опытных животных. Коэффициенты масс внутренних органов опытных животных, в том числе иммунокомпетентных (тимус и селезенка), не имеют статистически достоверных отличий от аналогичных показателей контрольных животных.

Как следует из таблицы 2, коэффициенты масс внутренних органов опытных животных, в том числе иммунокомпетентных (тимус и селезенка), не имеют статистически достоверных отличий от аналогичных показателей контрольных животных.

Экстракты из образцов гемостатического средства не оказали гемолитического действия в опытах «ин витро» с изолированными эритроцитами кроликов: гемолиз составил 0,18-0,7% при допустимом значении показателя ≤2,00%.

Для оценки эффективности гемостатических свойств предлагаемого материала были проведены эксперименты на кроликах породы шиншилла.

Были отобраны 10 животных, по 5 особей в контрольной и опытной группах. В эксперименте имитировались ранения с повреждением крупных вен. Гемостатическое средство вносили непосредственно в раны опытной группы и фиксировали время остановки кровотечения. Данные эксперимента приведены в таблице 3, где также приведено сравнение с данными, полученными при использовании средства, известного из наиболее близкого аналога («прототип»).

Как видно из таблицы 3, скорость образования кровяного сгустка при добавлении материала в открытую рану опытных животных выше в 2,6 раза, чем без добавления (контрольная группа), а также в 1,25 раза выше, чем у материала прототипа.

Гемостатические свойства исследуемого материала также изучали на автоматизированном коагулометре SYSMEX СА-50, производства Sysmex, Япония.

Для этого брали из сердца у трех кроликов породы шиншилла кровь в вакуумные пробирки с наполнителем ЭДТА-К3, центрифугировали, отбирали сыворотку и добавляли экстракт из гемостатического материала. Контролем служила сыворотка без добавления экстракта из материала. На коагулометре сравнивали количество оставшегося (не свернувшегося) фибриногена (Fbg, мг/дл) в сыворотке, время определения свободного фибриногена (Fbg, сек), оставшегося в сыворотке, активированное частичное тромбопластиновое время (АРТТ, сек), процентное содержание свободного протромбина (РТ, %), протромбиновое время (РТ, сек) и тромбиновое (ТТ, сек) время.

Результаты исследования гемостатических свойств материала приведены в таблице 4, где также приведено сравнение с данными, полученными при использовании средства, известного из наиболее близкого аналога («прототип»).

Из приведенных в таблице 4 данных видно, что процентное содержание протромбина достоверно увеличилось, протромбиновое и тромбиновое время достоверно уменьшилось, в сыворотках, содержащих экстракты из заявленного гемостатического материала. Также, необходимо обратить внимание на тенденцию к снижению количества свободного фибриногена в сыворотке крови, свидетельствующую об образовании связанного фибриногена, столь необходимого для начала процесса образования кровяного сгустка.

Эти результаты подтверждают исследования, проведенные на животных, и свидетельствуют о процессах ускорения свертываемости за счет адсорбции жидкой фракции крови и высвобождении крупных белковых фракций (протромбина, в частности).

Проверку антимикробной активности заявляемого гемостатического средства проводили в соответствии с Методическими рекомендациями №28-6/32 по оценке антимикробной активности материалов, содержащих антимикробные препараты, утвержденными 18.11.83 г. Антимикробная активность, определяемая зоной задержки роста, составила: 1) по Staphylococcus aureus, мм - 5, при норме - не менее 3 мм.

2) по Ps. Aeroginosa, мм - 6, при норме - не менее 5 мм.

Из приведенных данных видно, что заявляемое гемостатическое средство обладает достаточной антимикробной активностью для предотвращения развития инфекции в ране в период доставки раненого до стационара.

Также, было исследовано термическое воздействие гемостатического средства на ткани раны. При многократном измерении температуры в области раны на протяжении всего времени эксперимента было установлено, что показания не превышали значения в 42°С, что практически в 2 раза ниже, чем у аналога. Снижение теплового эффекта в процессе экзотермической реакции взаимодействия заявленного гемостатического средства с жидкой фракцией крови связано с отсутствием в формуле используемого цеолита молекул Na₂O.

Порошкообразное гемостатическое средство при использовании с легкостью заполняет всю полость раны, не обладает адгезией к окружающим тканям, не всасывается, легко удаляется механически.

Порошкообразное гемостатическое средство упаковано под вакуумом в герметичный пакет из многослойного комбинированного материала, тубу или флакон. Упакованное средство подвергается радиационной стерилизации.

Средство отличается простотой состава и простотой использования. Порошкообразное средство засыпается прямо на источник кровотечения после стандартного туалета раны. После заполнения полости раны прижимается вручную ватно-марлевым тампоном в течение 3-5 минут. Как правило, одной дозы гемостатического порошка (50 г) хватает для остановки кровотечения из мелких, средних и довольно крупных сосудов. В случае если кровотечение не остановилось, необходимо подсыпать на рану дополнительное количество гемостатического средства, вскрыв следующую упаковку. После первичной остановки кровотечения, на рану накладывается тугая повязка с помощью перевязочного пакета, и пострадавший отправляется на дальнейшее лечение.

Таким образом, заявленное средство перевязочное гемостатическое порошкообразное позволяет значительно сократить время остановки кровотечения при местном применении, избежать отрицательного термического воздействия на рану при взаимодействии с кровью, а также предотвращает развитие инфекции в ране.

Изобретение относится к медицине, в частности к местному гемостатическому средству, изготовленному на основе синтетического цеолита CaC-CO, имеющему химическую формулу CaO⋅Al₂O₃⋅2SiO₂⋅H₂O и содержащему дополнительно антисептик фурадонин. Местное гемостатическое порошкообразное средство обладает кровоостанавливающей способностью, небольшой теплоотдачей при взаимодействии с кровью, а также антимикробной активностью. Осуществление изобретения позволяет повысить эффективность гемостаза в сочетании с минимальным побочным экзотермическим воздействием на рану и антисептическим действием. 1 з.п. ф-лы, 4 табл.

1. Местное гемостатическое средство, изготовленное на основе синтетического цеолита СаА-СО, имеющее химическую формулу CaO·Al₂O₃·2SiO₂·H₂O и содержащее дополнительно антисептик фурадонин.

2. Местное гемостатическое средство по п. 1, герметично упакованное в тубу.