СТЕРИЛЬНЫЙ КАПЕЛЬНОЖИДКИЙ ОФТАЛЬМОЛОГИЧЕСКИЙ ГЕЛЬ-ПРЕПАРАТ И СПОСОБ ЕГО ПРОИЗВОДСТВА Российский патент 2001 года по МПК A61K9/107 A61P43/00 

Описание патента на изобретение RU2172169C2

Предметами данного изобретения является капельно-жидкий стерильный офтальмологический гель-препарат, предназначенный, в частности, для использования в качестве искусственной слезной жидкости и для обработки "сухого глаза", а также способ производства такого гель-препарата.

Известно, что уже с давних пор в качестве заменителей естественной слезной жидкости, а также для обработки "сухого глаза" применяются водные препараты, которые содержат, например, пленкообразующие компоненты на основе поливинилового спирта (PVOH), поливинил-пирролидона (PVP), производные целлюлозы или декстран. Обзор таких препаратов (авторы - Sucker, Fuchs, Speiser) можно найти, например, в "Pharmazeutische Technologie" ("Фармацевтические технологии") за 1978 год. При этом рассматриваются системы, в которых присутствует только одна жидкая фаза - как правило, водный раствор других компонентов. В тех случаях, когда среди этих компонентов имеются труднорастворимые или нерастворимые в воде, их суспендируют в водной фазе в виде мелкой взвеси.

Производство полусинтетических препаратов, например, выполненных на основе производных целлюлозы или декстрана, осложняется тем, что от этих веществ трудно отделить нерастворимые компоненты. Поэтому необходимость предотвращения механического раздражения глаза делает процесс приготовления растворов таких препаратов очень дорогостоящим. Кроме того, такие препараты очень трудно поддаются стерилизации, так как удаление из них микробов путем фильтрации очень затруднительно или невозможно вовсе. Также невозможно автоклавирование этих препаратов без потери их качества. Так, автоклавирование препаратов на основе производных целлюлозы ведет к необратимому уменьшению их вязкости, автоклавирование препаратов на основе декстрана приводит к частичному разложению.

Поливиниловый спирт также можно стерилизовать только путем нагрева при условии использования очень чистой омыленной формы, поскольку в противном случае происходит деполимеризация PVOH-компонента. Поскольку как PVOH-, так и PVP-компоненты обеспечивают относительно небольшое сгущение, доля этих компонентов в препарате для достижения требуемых значений вязкости должна быть большой. Это влечет за собой повышение концентрации офтальмологических препаратов, например в препаратах на основе поливинилового спирта концентрация последнего превышает 10%.

К настоящему моменту из DE 3440352 и DE 4303818, а также из US 5252318 уже известно применение полиакриловой кислоты и ее производных, таких как Карбопол®("Carbopol®" 940 выпускается компанией "B.F. Goodrich Company"), в качестве гелевой основы для капельно-жидких стерильных глазных гелей. В US 5441732, опубликованном уже после даты приоритета настоящей заявки, описывается комбинация двух специальных гелевых компонентов, один из которых желатинизируют тепловым способом, а второй - изменением водородного показателя pH. При этом указывается, что в качестве термореактивного гелевого полимера выступают различные производные целлюлозы, а в качестве полимера, желатинизируемого путем изменения водородного показателя pH упоминаются полиакрилаты, в частности полиакрилаты с поперечными связями. Образование геля в этом случае, по-видимому (вследствие изменения водородного показателя pH), должно происходить в глазу. Эти смеси полимеров должны применяться вместе с органическими маслами, в которых можно растворить множество активных веществ. Витамин A при этом не упоминается.

К офтальмологическим препаратам, используемым в качестве пленкообразующих, а также смазывающих средств, должны предъявляться очень высокие требования в отношении переносимости, отсутствия раздражающего действия и стабильности при хранении. В частности, если офтальмологические препараты предполагается использовать в течение длительного периода времени, что характерно для обработки "сухого глаза", даже временное раздражение типа жжения в глазу является крайне неприятным ощущением, что делает невозможным продолжительное терапевтическое лечение. Само собой разумеется, что при применении таких офтальмологических средств не допускаются ослабление зрения, пелена перед глазами или другие острые раздражения.

При обработке "сухого глаза" показало свою эффективность введение в препараты витамина А, в основном в виде пальмитата витамина А. Так, после даты приоритета настоящей заявки было налажено массовое производство капельных гель-препаратов на основе Карбопола®, содержащих наряду с другими обычными компонентами пальмитат витамина А. В данном случае речь идет об однофазных гелях с одной сплошной водной жидкой фазой, не содержащих никакой другой гидрофобной жидкой фазы. Срок годности таких продуктов при хранении (при более чем 40%-ном начальном избытке витамина А в препарате) составляет около одного года. Как показали экспериментальные исследования, через шесть месяцев содержание витамина А снижается примерно на 20%, так что 40%-ное перенасыщение препарата витамином А гарантирует в течение одного года сохранение его минимального содержания в препарате.

В состав естественной слезной жидкости, кроме прочего, входят жирные компоненты, содержащие триглицериды и фосфолипиды. Уже были проведены исследования по применению триглицеридов в синтетической слезной жидкости, что, однако, оказалось возможным только с добавлением эмульгатора и в форме эмульсии для местного нанесения на глаз. Недостатком такого подхода является то, что желательное остаточное количество естественной слезной жидкости глаза разрушается эмульгирующим компонентом синтетической слезной жидкости.

Важной задачей данного изобретения является создание офтальмологических препаратов, в частности гель-препаратов, отличающихся значительно увеличенной долговечностью при хранении, особенно если эти препараты содержат легкоразрушаемые вещества, такие как витамин А и его производные.

Следующей важной задачей настоящего изобретения является создание таких препаратов, которые не вызывают острых раздражений и нарушений зрения, особенно если предусмотрена возможность длительного хранения таких препаратов.

И еще одна задача очень большой важности заключается в создании таких препаратов, которые могут повторно применяться в течение продолжительного периода времени и/или обеспечивают длительное воздействие на глаз после каждого отдельного применения, не вызывая при этом непереносимости препарата, раздражения глаза и других неудобств.

В основе изобретения лежат несколько неожиданных открытий.

С одной стороны, неожиданно было установлено, что в искусственных слезных жидкостях и препаратах для обработки "сухого глаза" относительно быстрое разрушение витамина А и его производных, в частности пальмитата витамина А, может быть радикально замедлено в том случае, когда препарат является двухкомпонентным и состоит из жидкой водной фазы и жидкой гидрофобной фазы. При этом особенно предпочтительно, если препарат представляет собой сплошную жидкую водную фазу, в которой жидкая гидрофобная фаза распределена в виде мелких капель. Простого объяснения этому эффекту не найдено. Наиболее вероятными факторами разрушения витамина А являются воздействие кислорода и/или света, и, что касается этих двух факторов, совершенно безразлично, состоит ли препарат из одной жидкой фазы или двух отдельных фаз. Более того, если компонент на основе витамина А растворен в гидрофобной жидкой фазе, то представляется логичным, что витамин А является более восприимчивым к воздействию кислорода из воздуха и/или света.

Возможно, некоторое влияние на такие препараты оказывает одновременная добавка антиокислителей, таких как витамин E и его производные, в частности ацетат витамина Е. В любом случае, в предложенных настоящим изобретением препаратах витамин А предпочтительно применяется вместе с такими антиокислителями.

Следующий неожиданный эффект изобретения состоит в том, что оно позволяет изготавливать препараты с водной и гидрофобной жидкими фазами, которые по своему составу очень близко подходят к естественным слезным жидкостям и, в частности, соответствуют им по содержанию триглицеридов, не требуя при этом применения эмульгаторов. Это возможно благодаря тому, что такие предложенные препараты выполнены в форме капельно-жидких гель-препаратов. В отличие от препаратов, выполненных не на гелевой основе, триглицериды в предложенных гель-препаратах также могут находиться в виде мелких капель длительное время, причем эти капли достаточно стабильно сохраняются без введения в гель эмульгаторов. Подобные препараты без проблем могут производиться стерильными и обладают отличной переносимостью.

Предложенные в изобретении препараты, включая гель-препараты, характеризуются показателем преломления, практически совпадающим с показателем преломления естественной слезной жидкости, и, кроме того, оказывают на глаз длительное действие.

Предложенные в изобретении препараты, по-видимому, уменьшают силы поверхностного натяжения водных глазных гелей, что способствует их лучшему распределению по роговице. При этом также достигается более равномерное распределение суспендированных или растворенных в масляной (гидрофобной) фазе активных веществ. Улучшается смачиваемость накладываемых на роговицу глаза предметов, таких как контактные линзы или фронтальные линзы офтальмологических приборов.

Результаты продолжительных исследований показывают, что предложенные в изобретении препараты, расфасованные по 5 г в стандартные тюбики, не только в условиях умеренного климата (температура 21oC, относительная влажность 45%), но и в условиях средиземноморского субтропического климата (температура 26oC, относительная влажность 60%) и даже в очень жарких и влажных климатических условиях (температура 31oC, относительная влажность 70%) являются очень стабильными, оставаясь практически без изменений или с незначительными изменениями содержания витамина А (если он предусмотрен в составе), водородного показателя pH, осмотичности, вязкости и внешнего вида.

В основном, в качестве жидких гидрофобных компонентов, входящих в состав предложенных в изобретении двухфазных препаратов, в особенности - гелей, подходят такие приемлемые для применения в офтальмологии органические масла, которые можно диспергировать в водной фазе в виде капель без добавления эмульгаторов. Примерами этих масел являются такие производные жирных кислот, как сложный эфир жирной кислоты, триглицериды и сложный эфир фталевой кислоты. В настоящее время особенно предпочтительным гидрофобным компонентом являются триглицериды, в особенности - гомогенные или смешанные триглицериды, составленные преимущественно или полностью из жирных кислот класса C8 - C12. Наиболее предпочтительны в этом смысле среднецепные триглицериды типа описываемых в "Deutsches Arzneibuch" DAB 10 ("Немецкая книга лекарственных средств") за 1993 год. При этом кислотный компонент таких триглицеридов представлен в виде смеси n-октановой кислоты и n-декановой кислот, составляющей по крайней мере 95%, а остаток составляют жирные короткоцепные кислоты.

Такие среднецепные триглицериды получаются полусинтетическим способом из масла твердой и сухой части эндосперма Cocos nucifera L. путем гидролиза кокосового масла, получаемого из этого эндосперма, разложения его на фракции с выделением жирных кислот и их повторной этерификации.

Такие среднецепные триглицериды уже используются в качестве основ в косметике, в качестве присадок и наполнителей в фармацевтике, а также для производства высококачественных пищевых продуктов. Несмотря на известные достоинства таких среднецепных триглицеридов, о потенциальных возможностях и масштабах их использования в офтальмологических препаратах на сегодняшний день известно очень мало.

Предложенные в изобретении препараты, выполненные, в частности, на гелевой основе, содержащие, в общем случае, от 0,1 до 3,0%, а в частности - примерно 0,2% по массе полиакриловой кислоты, играющей роль гелеобразователя в водной фазе, содержат такие среднецепные триглицериды в количестве обычно от 0,5 до 10%, а в частности - около 1% по массе.

Предложенные в изобретении гель-препараты предпочтительно имеют вязкость примерно в пределах 2000 - 6000 мПа•с при значении водородного показателя pH, равном 6 - 8.

Предложенные в изобретении препараты предпочтительно содержат консерванты, в частности, такие как цетримид, хлористый бензальконий или тиомерсал. Кроме того, предпочтительным является введение в состав препарата по крайней мере одного изотоника, для чего наиболее подходит сорбитол.

Содержание компонента на основе витамина А, в частности пальмитата витамина А, в наиболее предпочтительном варианте изобретения составляет примерно от 500 международных единиц на грамм препарата. Также предпочтительно для стабилизации компонента на основе витамина А наличие в составе препарата по крайней мере одного антиокислителя, для чего наиболее подходят витамин Е и ацетат витамина E.

Способ производства предложенного в изобретении стерильного препарата, в частности - гель-препарата, состоит из нескольких этапов. Предпочтительно для приготовления геля получают суспензию стерильной полиакриловой кислоты, как описано в DE 4300818, т.е. обработкой в автоклаве при температуре примерно 120oC и избыточном давлении 1 бар (0,1 МПа) в течение 20 минут. Одновременно с этим приготавливают водный раствор, содержащий консервант и изотоник, т. е. предпочтительно цетримид и сорбитол. Этот водный раствор смешивают с полученной в автоклаве суспензией полиакриловой кислоты путем фильтрации до стерильного состояния с использованием в качестве поддавливающего газа азота или - в более простом варианте - сжатого воздуха. Затем, путем осторожного введения стерильного раствора едкого натра выполняется нейтрализация смеси, при этом начинается образование геля. По окончании нейтрализации в составе образующегося геля больше не остается непрореагировавшего основания. Затем в антисептических условиях в стерильный гель вводят гидрофобный жидкий компонент, т.е. предпочтительно среднецепной триглицерид. Этот гидрофобный жидкий компонент перемешивают до получения полностью однородной дисперсии. Величина полученных при этом масляных капель в дисперсии согласно изобретению составляет максимум 100 мкм и соответствует размерам капель в обычной эмульсии, получаемой без добавки сильных эмульгаторов.

После выполнения этих этапов стерильный гель можно расфасовывать обычным способом.

В другом варианте в полученный таким образом стерильный гель добавляют активное вещество, например пальмитат витамина А. Для этого компонент на основе витамина А, а также предпочтительно гораздо меньшее количество антиокислителя растворяют в нейтральном масле, которое затем фильтруют до стерильного состояния. После этого масляный раствор, перемешивая, соединяют с гелем.

Похожий способ используют, если препарат должен быть приготовлен без использования гелевой основы, например в виде капельного раствора.

Используемыми в соответствии с изобретением гелеобразователями являются предпочтительно полиакриловые кислоты с молекулярным весом, составляющим примерно 3 - 5 миллионов. Особое предпочтение отдается известным продуктам, таким как полимерные кислоты Carbopol® (производства компании "B.F. Goodrich Chemicals Co."). Наиболее предпочтителен Carbopol 980 ®. Концентрация гелеобразователей в препаратах предпочтительно составляет около 0,2% по массе.

Нейтрализацию, необходимую для образования геля, обычно проводят с использованием стерильного разбавленного раствора едкого натра, при этом наибольший эффект приносит использование 1-N-едкого натра. Вместе с тем, возможно использование и других неорганических оснований, щелочных карбонатов или органических оснований, таких как амины, в частности триэтиламин и диизопропиламин.

Полученные таким способом гели обладают вязкостью в пределах 2000 - 6000 мПа•с при температуре 20oC.

Применяемый согласно изобретению консервант обычного типа, такой как цетримид, хлористый бензальконий или тиомерсал, содержится в обычной концентрации. Например, для цетримида эта концентрация составляет примерно 0,01% по массе. Изотоники, например такие многофункциональные спирты, как маннитол, декстроза, глицерин, пропиленгликоль или сорбитол (последний особенно предпочтителен), используются в своих обычных концентрациях. Использование сорбитола дает наибольший эффект при его концентрации около 4,85% по массе.

Сущность изобретения более подробно поясняется ниже на двух примерах.

Пример 1
В специальное устройство через волокнистый фильтр с размером ячеек 25 - 40 мкм вводят однородную суспензию, содержащую около 375 кг воды, предназначенной для впрыскивания, и 2000 кг полиакриловой кислоты (Carbopol 980 ®). Эту суспензию автоклавируют с перемешиванием в течение 20 минут в условиях температуры 121oC и избыточного давления 1 бар (0,1 МПа), после чего остужают до комнатной температуры при свободной вентиляции через стерилизованный воздушный фильтр.

Параллельно с этим примерно 469 кг воды, предназначенной для впрыскивания, размещают в соответствующей емкости, далее в этой воде путем перемешивания растворяют сначала 0,100 кг цетримида, а затем 48,510 кг сорбитола. Этот раствор добавляют в уже автоклавированную суспензию полиакриловой кислоты, применяя при этом стерилизованный паром мембранный фильтр патронного типа с размером ячеек 0,2 мкм, а также используя азот в качестве поддавливающего газа. Затем с целью удаления возникающей при этом пены в упомянутом устройстве несколько раз создается разрежение.

В стерильных условиях в примерно 20 кг воды, предназначенной для впрыскивания, перемешивая, растворяют 0,832 кг едкого натра. Растворенный едкий натр путем фильтрования через стерилизованный паром мембранный фильтр патронного типа добавляют в суспензию полиакриловой кислоты с цетримидом и сорбитолом, после чего в эту суспензию добавляют остаток воды, предназначенной для впрыскивания. Образующийся при этом гель размешивают циркуляционным способом до однородного состояния.

Затем в стерильный гель после фильтрации через стерильный фильтр с размером ячеек 0,2 мкм добавляют среднецепные триглицериды, размешивая до получения полностью однородного состояния. Далее измеряют значение водородного показателя pH полученного таким образом геля, которое при температуре 20oC должно составлять 6 - 8. Осмотичность препарата согласно изобретению должна находиться в пределах 260 - 320 мОсм/кг. Затем этот гель в стерильных условиях расфасовывают по 5 г в тюбики.

Пример 2
В 9,37 г нейтрального масла (Myritol ®) растворяют 0,6 г пальмитата витамина А и 0,03 г ацетата витамина E.

Этот раствор отфильтровывают до стерильного состояния с помощью фильтра (Millipore®) с размером ячеек 0,22 мкм.

К 990 г геля, изготовленного в соответствии с описанием примера 1, добавляют 10 г упомянутого нейтрального масляного раствора и перемешивают с применением лопастной мешалки. После 20-минутного перемешивания готовый продукт расфасовывают по 10 г в тюбики. В одном грамме этого геля содержится 500 международных единиц витамина А, при этом содержание витамина А характеризуется 20%-ным избытком.

Противопоставляемый пример
Гель из карбопола изготавливают способом, описанным в примере 1, но без добавления компонента среднецепного триглицерида.

Сравнительное испытание
Как и в примере 2, гель, полученный в противопоставляемом примере, насыщают пальмитатом витамина А в той же концентрации.

Образцы препарата с витамином А, полученного без добавления компонента триглицерида, а также соответствующие образцы препарата, полученного в примере 2, хранились в стандартных условиях. По истечении в общей сложности шести месяцев хранения содержание витамина А в образцах препарата, полученного в противопоставляемом примере, без применения компонента триглицерида, уменьшилось в общей сложности на 20%. В образцах препарата, полученного в примере 2, содержание витамина А осталось неизменным в пределах точности измерений.

Похожие патенты RU2172169C2

название год авторы номер документа
СТЕРИЛЬНЫЙ МНОГОФАЗНЫЙ КАПЕЛЬНЫЙ ГЛАЗНОЙ ПРЕПАРАТ 2006
  • Клаус-Герц Гудрун
  • Кесслер Кристоф
RU2414887C2
ОФТАЛЬМОЛОГИЧЕСКИЙ СОСТАВ 2006
  • Бельманн Гюнтер
  • Клаус-Герц Гудрун
RU2397776C2
КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ГЛАЗ, СОДЕРЖАЩАЯ ОМЕГА-3 ЖИРНЫЕ КИСЛОТЫ И ОМЕГА-6 ЖИРНЫЕ КИСЛОТЫ 2005
  • Клаус-Герц Гудрун
  • Бельманн Др. Гюнтер
RU2381025C2
ОФТАЛЬМИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ 2012
  • Стил Фрейзер
RU2639472C2
СЛОЖНЫЕ ЭФИРЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОФТАЛЬМОЛОГИЧЕСКИХ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ 2012
  • Галлуа Аннабелль
RU2747953C2
РАСТВОР ЛИПОСОМАЛЬНЫХ ГЛАЗНЫХ КАПЕЛЬ И ВАРИАНТЫ ЕГО ПРИМЕНЕНИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СИНДРОМА СУХОГО ГЛАЗА 2019
  • Ламберт, Рольф
  • Кавалло, Джованни
RU2781131C1
ОФТАЛЬМОЛОГИЧЕСКИЙ ГЕЛЬ И СПОСОБ ЕГО ПРИГОТОВЛЕНИЯ 2007
  • Раснецов Лев Давидович
  • Шварцман Яков Юделевич
  • Яшнова Ольга Константиновна
  • Мельникова Нина Борисовна
  • Кольчик Ольга Владимировна
  • Гусихина Мария Сергеевна
RU2340327C1
СЛОЖНЫЕ ЭФИРЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОФТАЛЬМОЛОГИЧЕСКИХ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ 2012
  • Галлуа Аннабелль
RU2627438C2
СЛОЖНЫЕ ЭФИРЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОФТАЛЬМОЛОГИЧЕСКИХ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ 2012
  • Галлуа Аннабелль
RU2673230C1
ОФТАЛЬМОЛОГИЧЕСКИЙ ГЕЛЬ ТАУРИНА 2016
  • Суслов Василий Викторович
  • Кедик Станислав Анатольевич
  • Шняк Елизавета Александровна
  • Домнина Юлия Михайловна
  • Кочкина Юлия Вячеславовна
  • Панов Алексей Валерьевич
RU2623205C1

Реферат патента 2001 года СТЕРИЛЬНЫЙ КАПЕЛЬНОЖИДКИЙ ОФТАЛЬМОЛОГИЧЕСКИЙ ГЕЛЬ-ПРЕПАРАТ И СПОСОБ ЕГО ПРОИЗВОДСТВА

Новый гель-препарат может быть использован в офтальмологии в качестве искусственной слезной жидкости для лечения "сухого глаза". Капельный гелевый препарат имеет вязкость от 2000 до 6000 мПа•с и величину pH 6-8. Он содержит водную непрерывную фазу и жидкую гидрофобную фазу. Последняя состоит из капель, диспергированных в водной фазе, капли не содержат эмульгаторов. Водная фаза содержит не менее одного полимерного гелеобразующего компонента, например, в виде полимеров акриловой кислоты. Предпочтительно она содержится в количестве 0,1-3 вес. %. Гидрофобная фаза содержит приемлемое органическое масло. Предпочтительно масло содержит триглицерид средней длины цепи. Препарат получают путем диспергирования гидрофобной фазы в непрерывной водной фазе, предпочтительно в предварительно подготовленном стерильном гидрогеле. Новый препарат предотвращает механическое раздражение глаза, является стерильным. Он долговечен при хранении, даже когда дополнительно содержит легкоразрушаемые вещества, такие как витамин А и его производные. 2 с. и 13 з. п. ф-лы.

Формула изобретения RU 2 172 169 C2

1. Офтальмологический капельный гелевый препарат, в частности, соответствующий гелевому препарату, имеющий вязкость в пределах приблизительно от 2000 до 6000 мПа•с и величину pH порядка 6 - 8, содержащий жидкую водную фазу как непрерывную фазу и жидкую гидрофобную фазу, состоящую из капель, диспергированных в указанной водной фазе и не содержащих эмульгаторов. 2. Препарат по п. 1, отличающийся тем, что водная фаза содержит, по меньшей мере, один полимерный гелеобразующий компонент, главным образом, в виде полиакриловой кислоты или полимера производного акриловой кислоты в количестве, достаточном для обеспечения способности к гелеобразованию. 3. Препарат по п.2, отличающийся тем, что препарат содержит полиакриловую кислоту в количестве от 0,1 до 3 вес.% предпочтительно приблизительно 0,2 вес.%. 4. Препарат по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что гидрофобная фаза содержит офтальмологически приемлемое органическое масло, особенно масло, которое может быть диспергировано и поддерживаться в диспергированном состоянии в виде капель в водной среде без добавки эмульгатора. 5. Препарат по п. 4, отличающийся тем, что масло содержит, по меньшей мере, одну производную жирной кислоты, один триглицерид и/или один сложный эфир фталевой кислоты. 6. Препарат по п.5, отличающийся тем, что масло содержит триглицерид, особенно триглицерид средней цепи, и особенно предпочтительно смешанный состав триглецирида, в основном или полностью сформированный жирными кислотами C8 - C12. 7. Препарат по п.4 или 6, отличающийся тем, что масло содержит триглицерид средней цепи. 8. Препарат по любому из пп.5-7, отличающийся тем, что препарат содержит триглицериды средней цепи в количестве от 0,5 до 10 вес.%, предпочтительно 1 вес.%. 9. Препарат по любому из пп.5-8, отличающийся тем, что препарат содержит, по меньшей мере, один офтальмологически активный агент в терапевтически эффективном количестве. 10. Препарат по п.9, отличающийся тем, что препарат включает компонент, содержащий витамин А, в частности эфир пальмитиновой кислоты, и особенно предпочтительно в комбинации с антиоксидантом, таким как витамин Е или ацетат витамина Е. 11. Препарат по любому пп.1-10, отличающийся тем, что препарат содержит консервирующий агент, в частности изотонирующий агент. 12. Препарат по п.11, отличающийся тем, что консервирующий агент представляет собой центримид, бензалкониумхлорид или тиомерсал, а изотонирующий агент, в данном случае, сорбитол. 13. Способ производства препарата по любому из пп.1-12, отличающийся тем, что гидрофобная фаза, особенно компонент триглицерида средней цепи, равномерно диспергируется в непрерывной водной фазе, особенно в предварительно подготовленном стерильном гидрогеле. 14. Способ по п.13, отличающийся тем, что в нем используется составляющая полиакриловой кислоты, которая реагирует с подходящим основанием, в частности с раствором едкого натра, для образования геля путем нейтрализации карбоксильных групп кислот. 15. Способ по п.14, отличающийся тем, что активное вещество добавляется в стерильный препарат в асептических условиях и равномерно смешивается с препаратом.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2001 года RU2172169C2

Прибор для очистки паром от сажи дымогарных трубок в паровозных котлах 1913
  • Евстафьев Ф.Ф.
SU95A1
Погрузочное приспособление для автомобилей 1931
  • Комаров А.П.
SU28110A1
МАШКОВСКИЙ М.Д
Лекарственные средства
- М.: Медицина, 1986, ч.1, с.218.

RU 2 172 169 C2

Авторы

Беллманн Гюнтер

Клаус-Херц Гудрун

Реймер Хевиа Корнелия

Даты

2001-08-20Публикация

1996-02-20Подача