ВЕТЕРИНАРНАЯ АНТИПРОЛАКТИНОВАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЖВАЧНЫХ Российский патент 2014 года по МПК A61K31/473 A61K31/48 

Это изобретение касается антипролактиновой ветеринарной композиции, предназначенной для введения жвачным. Эта композиция состоит, по меньшей мере, из одного антипролактинового агониста дофаминовых рецепторов и особенно пригодна для содействия инволюции молочной железы, регенерации ткани молочной железы и состояниям снижения лактации. Кроме этого композиции по настоящему изобретению могут вводиться в течение периодов беременности, так они не вызывают каких-либо вредных или абортивных эффектов на беременность у жвачных.

У жвачных лактация обычно продолжается от 5 до 20 месяцев, а у дойных коров продолжается приблизительно 10 месяцев. После этого периода лактации доение обычно внезапно прекращается и корова уходит на отдых в течение периода времени, традиционно продолжающегося приблизительно 60 дней (известного как сухой период) до отела, который является исходной точкой для последующей лактации. На молочных фермах этот сухой период, как известно, существенно улучшает здоровье и благополучие жвачных. Этот вид физиологического отдыха, обеспечиваемый вымени, необходим для регенерации молочных желез и получения последующей лактации. Он также ограничивает возникновение связанных со здоровьем нарушений, обусловленных доением и отелом, таких как возникновение воспаления внутри молочной железы и инфекций внутри молочной железы, что вносит существенный экономический вклад.

Антипролактиновые соединения в медицине назначают человеку для лечения гиперпролактинемии, гипофизарных аденом, болезни Паркинсона или даже для провокации остановки лактации у определенных женщин, которые не могут быть кормящими матерями по медицинским показаниям. Такие лекарства содержат в качестве активного ингредиента ингибиторы гипофизарного пролактина, гормона, который активирует секрецию молока. Это касается таких лекарств, как Parlodel® (бромокриптин, Novartis), Dostinex® или Cabaser® (каберголин, Pfizer), использование которых однозначно запрещено в течение беременности из-за их вредного влияния на плод. При предписании для остановки лактации рекомендуется вводить их непосредственно после родов для того, чтобы остановить рост продукции молока в пределах двадцати четырех часов.

В ветеринарной медицине составы, основанные на таких ингибиторах пролактина как Galastop^® (каберголин, Ceva Santé Animale), могут дополнительно вводиться в качестве лечения лактации, возникающей в результате псевдобеременности у самок кошек и собак. Их также назначают после раннего отнятия от груди или абортов или при немедленной отмене после рождения или родов. У животных, так же как у больных людей, ингибиторы секреции пролактина всегда назначают после гестации или беременности из-за их токсичности, риска уродств плода и риска спонтанных абортов.

У жвачных млекопитающих установлено, что пролактин играет важную роль в созревании молочных желез и запуске лактации после отнятия от груди, но не влияет на продукцию молока в течение установившейся лактации (Karg H. & Shams D., J. Reprod Fertil., 1974 Aug; 39(2); 463-72 - Shams et al., Experentia, 1972; (28):697-699 - Akers et al., Endocrinology, 1981; (109):23-30 - Plant K. et al., Domest Anim Endocrinol, 1987; (4); 279-290 - Knight, Livestock Production Science, 2001, (70); 87-93 - Dalh et al, J; Anim. Sci., 2003; (81), supl 3; 11-17).

В противоположность многим публикациям, указывающим на то, что снижение пролактина не оказывает или оказывает очень слабый эффект на продукцию молока в течение лактации у основных молочных животных, таких как коровы и козы, заявитель неожиданно обнаружил, что однократная доза антипролактинового соединения, агониста дофаминовых рецепторов, ведет к существенному снижению лактации и позволяет эффективно индуцировать начальную фазу сухого периода, которая заключается в инволюции молочных желез.

Сходно и против всяческих ожиданий, заявитель обнаружил, что ветеринарные композиции, включающие антипролактиновые соединения, которые являются агонистами дофаминовых рецепторов, могут вводиться жвачным для того, чтобы индуцировать снижение лактации, стимулировать инволюцию молочной железы и состояния сухого периода для ткани, и это осуществляется в период беременности без создания вредных или абортивных эффектов.

Введение этих ветеринарных композиций жвачным выявило, что оно особенно выгодно, так как оно позволяет существенно снизить лактацию и стимулировать инволюцию молочной железы, и это происходит даже в течение периода беременности, приводя к улучшению состояний сухого периода. Кроме этого ветеринарные композиции обеспечивают существенное улучшение состояния вымени, более успешную регенерацию поврежденных секреторных тканей вымени, а также снижение частоты заболеваний и/или инфекций внутри молочной железы и, например, мастита жвачных в течение последующих периодов лактации.

Краткое изложение сущности изобретения

Это изобретение относится к ветеринарным композициям, включающим, по меньшей мере, одно антипролактиновое соединение - агонист дофаминовых рецепторов, предназначенным для введения жвачным. Антипролактиновые соединения ветеринарных композиций по настоящему изобретению выбирают среди агонистов дофаминовых рецепторов, являющихся производными эрголина, или агониста дофаминовых рецепторов, не являющегося производным эрголина.

По настоящему изобретению эти композиции вводят в терапевтически эффективных количествах, особенно в виде однократного введения, для того, чтобы индуцировать снижение лактации. Кроме того, эти композиции можно также вводить жвачным в состоянии беременности, не вызывая аборта или какого-либо вредного влияния на беременность. Они обеспечивают существенное благополучие состояния здоровья у жвачных и особенно пригодны для инволюции молочной железы у жвачных при лечении и/или профилактике воспалений внутри молочной железы и инфекций внутри молочной железы жвачных. Настоящее изобретение дополнительно относится к способам индукции инволюции молочной железы у жвачных, а также к способам профилактики и/или лечения инфекций внутри молочной железы жвачных, таких как, например, мастит. Настоящее изобретение наконец относится к наборам для стимуляции инволюции молочной железы и снижения продукции молока у жвачных, а также к наборам для лечения и/или профилактики мастита у указанных жвачных.

Краткое описание фигур

Фигура 1: представляет собой график, демонстрирующий вариацию процента продукции молока утром и вечером в день D-7 и день D7 (по сравнению с исходным уровнем 100) после однократного введения 5 мкг/кг каберголина в день D0 в группе плацебо и в группе животных с введением (C646).

Фигура 2: представляет собой график, демонстрирующий вариацию процента изменения пролактина каждые 24 часа в течение периода I (D-2 и D-1) и периода II (между D0 и D7) по сравнению с исходным уровнем 100, после однократного введения 5 мкг/кг каберголина в день D0 в группе плацебо и в группе животных с введением (C646).

Подробное описание изобретения

Это изобретение относится к ветеринарной композиции, состоящей, по меньшей мере, из одного антипролактинового соединения - агониста дофаминовых рецепторов, вводимого в однократной дозе для того, чтобы индуцировать снижение лактации у животного, подвергаемого лечению, как во время первого доения после лечения, так и следующего доения. Это изобретение относится к применению указанной ветеринарной композиции, вводимой в достаточных терапевтических количествах в однократной дозе для индукции существенного снижения лактации.

Пролактин является гипофизарным гормоном, который обладает маммотропным и лактогенным эффектами, что означает, что он активирует рост молочных желез и секрецию молока. Секреция пролактина стимулируется пролактолиберином и ингибируется дофамином. Ингибирующее действие дофамина на гипофиз опосредуется постсинаптическими рецепторами дофамина, такими как в особенности рецептор D2.

Соединения известны как антипролактиновые, когда они ингибируют секрецию пролактина. Это может касаться дофаминергических соединений или серотонинергических соединений. Дофаминергические соединения являются агонистами рецепторов дофамина, которые связываются с дофаминовыми рецепторами, присутствующими, в частности, на клетках аденогипофиза, секретирующих пролактин, для того, чтобы ингибировать секрецию пролактина.

Предпочтительно эти антипролактиновые дофаминергические соединения связываются с дофаминовыми рецепторами. Более предпочтительно эти соединения специфически связываются с D2 рецепторами дофамина. Эти антипролактиновые антисеротонинергические соединения действуют путем стимуляции высвобождения дофамина в гипоталамусе, приводя к ингибированию секреции пролактина. Ветеринарные композиции по настоящему изобретению предпочтительно включают антипролактиновые дофаминергические соединения.

Эти антипролактиновые соединения могут быть выбраны из агонистов дофаминовых рецепторов, являющихся производными эрголина и/или его производных. Эти производные эрголина хорошо известны в общем доступе и имеют следующую общую формулу:

Примерами антипролактиновых агонистов, являющихся производными эрголина, являются каберголин, метерголин, лизурид, бромокриптин, эргометрин, а также все производные соединений, проявляющие антипролактиновую активность.

Каберголин, имеющий химическое название N-[3-(диметиламино)пропил]-N-[(этиламино)карбонил]-6-(2-пропенил)8g-эрголин-8-карбоксамид, представляет собой антипролактиновый агонист, специфичный для D2 рецепторов дофамина. В частности, он описан в патенте США 4526892. Его развернутая химическая формула является следующей:

Каберголин является активной составной частью лекарств для человека, продаваемый под такими названиями, как Dostinex^® и Cabaser^®. Также он является основной активной составной частью ветеринарных композиций, продаваемых под названием Galastop^®, предназначенных для сук собак, склонных к лактации при псевдобеременности. Будь то Dostinex^® или Galastop^®, эти композиции, сделанные на основе каберголина, никогда не вводят в течение беременности или гестации.

Метерголин представляет собой синтетическое соединение, известное под химическим названием бензил I ((6aR,9S,10aR)-4,7-диметил-4,6,6a,7,8,9,10,10a-октагидроиндол-[4,3-fg]хинолин-9-ил)метилкарбамат. Он является антипролактиновым соединением, которое связывается с дофаминовыми рецепторами, а также с серотониновым рецептором 5HT, и, следовательно, активирует высвобождение дофамина и ингибирование секреции пролактина. Метерголин имеет следующую химическую структуру:

Лизурид, также известный по своему химическому названию 1,1-диэтил-3-((6aR,9S)-7-метил-4,6,6a,7,8,9-гексагидроиндол[4,3-fg]хинолин-9-ил) мочевина, представлен в следующей развернутой химической формуле:

Он является соединением-агонистом, которое является дофаминергическим ингибитором пролактина. Он продается под названием Arolac^® для лечения аменореи и гиперпролактинемии у больных людей.

Бромокриптин известен под именем бром-2-эргокриптина и под химическим названием эрготаман-3',6',18-трион,2-бром-12'-гидрокси-2'-(1-метилэтил)-5'альфа-(2-метилпропил). Его химическая формула является следующей:

Такие композиции, как Parlodel^® и Bromo-Kin^®, используемые, в частности, для лечения опухолей гипофиза и гиперпролактинемии или в гинекологии для ингибирования лактации после родов, включают терапевтически эффективное количество бромокриптина, который представляет собой дофаминергический агонист, являющийся производным эрголина.

Эргометрин или эргоновин, обозначаемый далее как бета-пропаноламид d-лизергиновой кислоты, также может быть включен в ветеринарные композиции в качестве антипролактинового дофаминергического агониста. Его химическая формула является следующей:

Другие антипролактиновые соединения, которые являются агонистами дофаминовых рецепторов, могут быть использованы в композициях настоящего изобретения и могут быть введены жвачным, особенно в течение периода беременности. Они могут быть выбраны из антипролактиновых соединений, которые представляют собой агонисты рецепторов дофамина, не являющиеся производными эрголина. Примерами таких соединений являются ропинирол, прамипексол, ротиготин и хинаголид, а также их производные, обладающие антипролактиновой активностью.

Ропинирол, чье химическое название представляет собой 4-(2-дипропиламиноэтил)-1,3-дигидроиндол-2-он, действует в качестве агониста D2 и D3 рецепторов дофамина. Его химическая формула является следующей:

Ропинирол находится в композициях таких продуктов, как Requip® и Ropark®, назначаемых в медицине человеку для лечения болезни Паркинсона.

Прамипексол представляет собой другой дофаминергический агонист, который связывается, в частности, с D2 и D3 рецепторами дофамина. Его химическим названием является (6S)-N⁶-пропил-4,5,6,7-тетрагидро-1,3-бензотиазол-2,6-диамин, и его формула является следующей:

Прамипексол хорошо известен в фармацевтической области, так как он продается под названиями Mirapex^®, Mirapexin^® или Sifrol^® для лечения болезни Паркинсона и синдрома усталых ног.

Ротиготин, который в равной степени известен под химическим названием 6-(пропил-(2-тиофен-2-илэтил)амино)тетралин-1-ол. Его химическая формула является следующей:

Ротиготин был недавно одобрен для лечения болезни Паркинсона с помощью чрескожного введения в форме пластыря под обозначением названия Neupro^®.

Хинаголид или (3R,4aR,10aS)-3-(диэтилсульфамоиламино)-6-гидрокси-1-пропил-3,4,4a,5,10,10a-гексагидро-2H-бензо[g]хинолин также представляет собой ингибитор секреции пролактина. Он является специфическим агонистом D2 рецепторов дофамина. Его химическая формула является следующей:

Хинаголид продается под коммерческим названием Norprolac® (Ferring Pharmaceuticals) для лечения макропролактиномы или гиперпролактинемии.

Эти серии соединений всегда вводятся до настоящего времени вне беременности или гестации.

Заявитель, однако, неожиданно обнаружил, что эти соединения при введении жвачным в терапевтически эффективном количестве и однократном введении действительно вызывали значительное снижение лактации, способствуя инволюции молочной железы и улучшая подавление лактации. В отличие от того, что было известно до сих пор, заявителем было обнаружено, что эти соединения особенно благоприятны, поскольку они обеспечивают эффективное снижение продукции молока, особенно в период беременности жвачных, без провоцирования каких-либо вредных или абортивных эффектов. Наконец, композиции по этому изобретению обеспечивали значительное снижение риска мастита у подвергнутых лечению жвачных.

Как показано в примерах ниже, одну однократную дозу можно вводить отличным от человека млекопитающим для стимуляции инволюции молочной железы и снижения лактации либо в периоды беременности, либо после отела. Количества или терапевтически эффективные дозы могут варьировать в зависимости от подлежащих лечению жвачных и способа введения композиций. Эти дозы могут быть легко определены с помощью систематических испытаний на основе приводимых ниже примеров и могут быть легко использованы специалистами в данной области техники. Примеры терапевтически эффективных доз по настоящему изобретению включают от 5 до 50 мкг/кг или от 5 до 25 мкг/кг.

Согласно настоящему изобретению композиции предпочтительно вводят в виде однократных доз на лечение и животное с тем, чтобы получить значительное снижение лактации, составляющее от 5 до 60%, от 20 до 50% или даже от 25 до 35%, на протяжении периода от 1 дня, 2 дней, 3 дней, 4 дней, 5 дней или 6 дней и до 7 дней после введения композиции. Как показано в примере 2, снижение лактации является значительным при первом доении, но даже и во время последующего доения.

Композиции по настоящему изобретению можно вводить жвачным во время беременности и, точнее, во время двух последних третей беременности без индукции абортивных или повреждающих эффектов. В качестве примеров ветеринарные композиции можно вводить с 3-го месяца или более во время периода беременности молочных коров. Их предпочтительно вводят беременным жвачным между 3-м и 8-м месяцами беременности.

Согласно настоящему изобретению термин жвачные относится к травоядным млекопитающим, таким как коровы, овцы, козы или верблюды. Композиции настоящего изобретения вводят продуцирующим молоко жвачным, предпочтительно таким как молочные коровы и овцы.

Согласно настоящему изобретению композиции можно вводить во время периода беременности или вне периода беременности. Они способствуют снижению лактации и действуют на последующие гормональные, физиологические или морфологические изменения, которые затрагивают вымя во время периода опустошения, и особенно с начальной фазы опустошения, вызывают инволюцию молочной железы, во время которой секретирующая ткань разрушается и атрофируется. Удивительно, что не было сообщений о повреждающем или токсичном действии, пороках развития плода или даже абортивном действии при их введении во время периода беременности жвачных.

Ветеринарные композиции по настоящему изобретению можно вводить с помощью многих путей введения, хорошо известных в данной области техники и адаптированных для лечения каждого из этих животных. Их предпочтительно вводят кожным путем, перорально или парентерально. Даже более предпочтительно вводить их парентерально, и в особенности посредством внутримышечной или подкожной инъекции. Они находятся в подходящих формах для выбранного способа введения. Поэтому они могут находиться в форме раствора или жидкой суспензии для перорального введения или инъекций или в твердой или полутвердой форме, в форме порошка, капсул, гранул, покрытых сахаром таблеток, мягких капсул, спреев, таблеток в виде капсул, пилюль, таблеток или паст.

Преимущественно ветеринарную композицию вводят в виде однократной инъецируемой дозы.

В зависимости от составов и лекарств ветеринарные композиции могут дополнительно включать фармацевтические традиционные ингредиенты для получения жидких или твердых составов для введения перорально или парентерально. Более того, в случае пероральных составов их можно вводить прямо жвачным или можно смешивать с пищей.

Более того, композиции по настоящему изобретению в зависимости от типа и состава могут включать растворитель, текучий агент, смазывающий агент и любой подходящий объемный наполнитель, такой как лактоза, целлюлоза или крахмал. В качестве смазывающего агента можно использовать стеариновую кислоту, стеарат магния, L-лейцин или, например, глицерилтрибегенат. В качестве разрыхляющего агента можно использовать карбоксиметилкрахмал натрия или сетчатый карбоксиметилкрахмал натрия. В качестве текучего агента можно использовать чистый кремний или коллоидный диоксид кремния. Пероральные твердые формы могут находиться в форме таблеток, покрытых глазурью.

Препараты для инъекций получают путем смешивания эффективных терапевтических количеств, по меньшей мере, одного антипролактинового соединения, как описано ранее, с растворителем, регулятором pH, буферным агентом, суспендирующим агентом, солюбилизирующим агентом, стабилизатором, агентом тоничности и/или консервантом, и путем трансформации смеси с помощью традиционного способа для кожной или внутримышечной инъекции. Примерами растворителей являются маслянистые растворители, такие как среднецепочечные триглицериды C₈-C₁₀ или смесь каприновой кислоты, каприловой кислоты и триглицеридов, таких как имеющиеся в продаже под названием Mygliol®812. Препараты для инъекций можно замораживать-размораживать согласно традиционному способу.

Примеры суспендирующих агентов включают метилцеллюлозу, полисорбат 80, гидроксиэтилцеллюлозу, ксантановую камедь, карбоксиметилцеллюлозу натрия, монолауреатполиэтилен сорбитана. Примеры солюбилизирующих агентов включают рициновое масло, загущенное полиоксиэтиленом, полисорбат 80, никотинамид, полиэтоксилированный сорбитанмонолауреат, макрогол и сложный этиловый эфир жирной рициновой кислоты. Кроме того, стабилизирующий агент включает сульфат натрия, метасульфат натрия и сложный эфир, тогда как консервант включает метил п-гидроксибензоат, этил п-гидроксибензоат, сорбиновую кислоту, бензиловый спирт, фенол, крезол и хлоркрезол. Одним примером тоничного агента служит маннит. Во время получения растворов или суспензий для инъекций лучше обеспечить их изотоничность крови.

Преимущественно ветеринарные композиции настоящего изобретения можно вводить совместно со стандартными способами лечения мастита у жвачных. Примерами стандартных лечебных или профилактических композиций для мастита являются местные дезинфицирующие средства для вымени, антибиотики, такие как пенициллины группы M, цефалоспорин, гентамицин или колистин, или даже ферменты, такие как лизоцимы или мурамидаза.

Это настоящее изобретение дополнительно относится к использованию терапевтически эффективного количества, по меньшей мере, одного антипролактинового соединения, действующего в качестве агониста рецепторов дофамина, как описано ранее, для получения ветеринарных композиций для введения жвачным во время или вне периода беременности для улучшения их самочувствия и здоровья, для индукции снижения продукции молока, для индукции инволюции молочной железы и для лечения и/или профилактики воспалений в молочной железе и инфекций в молочной железе. При введении этих ветеринарных композиций во время периода беременности в терапевтических дозах, которые совместимы с сохранением беременности, они не вызывают повреждающих или абортивных эффектов.

Это изобретение дополнительно относится к способам снижения продукции молока, а также к методам лечения и/или профилактики мастита, включающим введение ветеринарных композиций, как ранее описано, в терапевтически эффективном количестве путем кожного, перорального или парентерального введения жвачным. Методы по этому изобретению особенно выгодны, поскольку они способствуют инволюции молочной железы и снижению лактации жвачных, даже во время беременности без оказания каких-либо повреждающих и абортивных эффектов.

Кроме того, настоящее изобретение относится к ветеринарному набору, пригодному для индукции снижения продукции молока у жвачных, для улучшения состояния и здоровья жвачных, а также для стимуляции инволюции молочной железы, лечения и/или профилактики заболеваний и/или инфекций в молочной железе и особенно мастита. Наборы по данному изобретению состоят из, по меньшей мере, одного отделения для создания в конечном итоге стерильных условий, включающее терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного антипролактинового соединения-агониста рецепторов дофамина, как описано ранее, для введения жвачным. Набор включает средства кожного, перорального или парентерального введения композиций, а также инструкцию, касающуюся способа введения ветеринарных композиций настоящего изобретения.

Примеры

Пример 1: Получение ветеринарных композиций с основанием каберголина

Получение 9 литров раствора для инъекций, содержащего 500 мкг/мл каберголина.

Состав:

Активное начало: 4,53 г каберголина (титруемое количество 100%)

Наполнитель: триглицериды со средней цепью по потребности, 9 л.

Стадия 1: 4,53 г каберголина и 1,5 кг триглицеридов со средней цепью отмеряли в емкости соответствующего размера и затем смесь встряхивали с помощью магнитного встряхивателя (500 оборотов в минуту) в течение, по меньшей мере, 60 минут для полного растворения.

Стадия 2: В сухой емкости отмеряли 5 кг триглицеридов со средней цепью, устанавливали продув азота и смеситель и затем в емкость добавляли концентрированный раствор каберголина, полученный на стадии 1. Встряхивание продолжали в течение 30 минут и затем объем доводили до конечного объема 9 литров добавлением триглицеридов со средней цепью. Встряхивание продолжали еще в течение 30 минут и затем раствор фильтровали под сжатым азотом через калиброванный картридж 0,45 микрон. Фильтрат собирали в подходящий сосуд, предварительно дезинфицированный паром и высушенный струей азота. Полученный раствор стерилизовали при 121°С в течение 15 минут и затем помещали в стерилизованные непирогенные сосуды, закрываемые резиновыми пробками, и алюминиевые капсулы, промытые и пропущенные через автоклав.

Пример 2: Клиническое испытание эффективности ветеринарных композиций на основе каберголина у жвачных

Это испытание было предназначено для оценки снижения продукции молока у 8 многократно рожавших коров породы Prim Holstein, лактирующих в течение 6 месяцев. Эти коровы были в возрасте от 3 до 9 лет с уровнем продукции от 20 до 31 кг в день на момент начала этого испытания. Испытание было организовано в соответствии с перекрестной схемой (2 лечения × 2 периода).

В этом испытании был использован состав, описанный в примере 1, содержащий 500 мкг/мл каберголина в растворе для инъекций.

Лечебный тест (C646): Раствор для инъекций каберголина 500 мкг/мл, 1 однократная внутримышечная инъекция дозы 5 мкг/кг, то есть 1 мл на 100 кг массы тела.

Лечебный контроль (плацебо): вода для получения пригодной для инъекции 1 внутримышечной инъекции в объеме, идентичном объему лечебного теста, приблизительно 1 мл на 100 кг.

Последовательность лечения была рандомизирована (A-B или B-A) с периодом выведения 3 недели между 2 лечениями. Индивидуальную продукцию молока наблюдали при каждом доении на протяжении периода 7 дней до лечения и 7 дней после лечения. Ежедневно отбирали образцы крови для отслеживания изменений в концентрации пролактина в плазме на протяжении периода, продолжавшегося от 2 дней до лечения до 7 дней после лечения.

Результаты, представленные на фигуре 1, показывают, что инъекция лечебного теста в дозе 5 мкг/кг вызывала снижение продукции молока:

- с 1-го доения после инъекции лечебного теста (12 час) снижение продукции молока составляло приблизительно 27% и могло достигать 42% в зависимости от индивидуума;

- на протяжении периода наблюдения 7 дней после лечебного теста суммарное снижение продукции молока составляло приблизительно 15% и могло достигать 27% в зависимости от индивидуума.

При распространении результатов на популяцию коров эти результаты дают оценку снижения продукции молока при 1-м доении от 5 до 60% в зависимости от животного. Снижение продукции молока после инъекции лечебного теста составляет предположительно от 25 до 35% от следующего доения. Это снижение сохранялось в течение приблизительно 2 дней. Затем наблюдали постепенное восстановление продукции молока, тем не менее, однако, без достижения исходного уровня через неделю.

Параллельно снижалась концентрация пролактина в плазме, как показано на фигуре 2. Снижение концентрации пролактина в плазме было очень быстрым, уже через 24 часа после инъекции, и все еще сохранялось через одну неделю после лечения. Это снижение пролактина варьировало от 10 до 80% в зависимости от животного.

Однократное введение каберголина продемонстрировало корреляцию между значительным снижением продукции молока и снижением пролактина плазмы.

Пример 3: Клиническое испытание безопасности ветеринарных композиций на основе каберголина у жвачных

Это испытание было предназначено для того, чтобы показать отсутствие рисков, таких как аборты и токсичность для плода при использовании каберголина у беременных жвачных даже в случае передозировки ветеринарных композиций на основе каберголина в соответствии с режимом, предписанным в настоящем изобретении. Группы коров на разных стадиях беременности получают лечение в разных дозах:

- 3 месяца беременности (6 животных), доза 15 мкг/кг - 2 инъекции с интервалом 48 часов,

- от 7 до 8 месяцев беременности: (5 животных), доза 15 мкг/кг - 2 инъекции с интервалом 48 часов,

- от 6,5 до 7,5 месяцев беременности: (11 животных), доза 25 мкг/кг - 2 инъекции с интервалом 48 часов.

В этом испытании используют состав, описанный в примере 1, содержащий 500 мкг/мл каберголина в растворе для инъекций.

Регулярные клинические обследования проводили на протяжении последних 7 дней до лечения и 15 дней после лечения:

- ежедневный общий осмотр и аборты,

- клиническое обследование половых путей, включая трансректальную пальпацию и ультразвуковое обследование, для оценки безопасности и жизнеспособности плода.

Отбор образцов крови производят за один день до лечения и через 15 дней после лечения для отслеживания концентраций различных гормонов и белков в плазме, указывающих на здоровое состояние плаценты и плода, таких как прогестерон, эстрона сульфат и PAG (связанный с беременностью гликопротеин). За животными наблюдают до родов для оценки состояния здоровья новорожденных телят.

Результаты показывают, что две инъекции каберголина с интервалом 48 часов в дозе 25 мкг/кг не провоцируют аборта; они также не оказывают какого-либо опасного влияния на беременность или жизнеспособность или состояние здоровья новорожденных телят. Не наблюдали изменений гормонов, указывающих на плацентарную или фетальную токсичность, связанную с лечением разными дозами.

Кроме того, в целом, животные хорошо переносили лечение. В заключение, однократное или повторное введение каберголина с интервалом 48 часов в дозе до 25 мкг/кг, по меньшей мере, не является опасным у беременных коров.

Пример 4: Клиническое испытание эффективности и безопасности в отношении аборта ветеринарных композиций на основе хинаголида у жвачных

В это испытание включены 9 многократно рожавших коров породы Prim'Holstein (приблизительно 600 кг), беременных на протяжении приблизительно 7 месяцев с уровнем продукции молока приблизительно 18 кг. Испытание организовано в виде «перекрестной схемы»: 2 лечения × 2 периода с 3-недельным периодом «выведения».

Животные получают лечебный тест посредством составов для внутримышечной инъекции.

Лечебный тест: раствор для инъекций хинаголида 0,5 мг/мл, 1 однократная внутримышечная инъекция в дозе от 1 до 3 мг на корову 1 мл на 100 кг массы тела.

Лечебный контроль (плацебо): вода для получения пригодного для инъекции препарата, 1 однократная внутримышечная инъекция в объеме, идентичном объему лечебного теста, т.е. 1 мл на 100 кг.

Организовано отслеживание продукции молока на протяжении 7 дней до и после дня лечения каждого периода, а также производится проверка аборта, сходно с примером 3, на протяжении всего периода испытания.

Пример 5: Клиническое испытание эффективности и безопасности в отношении аборта ветеринарных композиций на основе бромокриптина у жвачных

В это испытание включены 9 многократно рожавших коров породы Prim'Holstein (приблизительно 600 кг), беременных на протяжении приблизительно 7 месяцев с уровнем продукции молока приблизительно 18 кг. Испытание организовано в виде перекрестной схемы: 2 лечения × 2 периода с 3-недельным периодом «выведения».

Животные получают лечебный тест посредством составов для внутримышечной инъекции.

Лечебный тест (бромокриптин): раствор для инъекций бромокриптина 10 мг/мл, 1 однократная внутримышечная инъекция в дозе от 100 до 200 мкг/кг, то есть 1 мл на от 100 до 50 кг массы тела.

Лечебный контроль (плацебо): вода для получения пригодного для инъекции препарата, 1 однократная внутримышечная инъекция в объеме, идентичном объему лечебного теста, т.е. 1 мл на 100 кг.

Организовано отслеживание продукции молока на протяжении 7 дней до и после дня лечения каждого периода, а также производится проверка аборта, сходно с примером 3, на протяжении всего периода испытания.

Группа изобретений относится к применению антипролактиновой ветеринарной композиции для введения жвачным в гестационный период для стимуляции существенного снижения лактации, инволюции молочной железы и для лечения и/или профилактики заболеваний или инфекций внутри молочной железы у жвачных. Указанная композиция включает, по меньшей мере, одно антипролактиновое соединение, которое является агонистом рецепторов дофамина, где агонист рецептора дофамина являющийся производным эрголина, выбран из каберголина, метерголина, лизурдина, бромокриптина, эргометрина и/или их производных или агонист рецептора дофамина, не являющийся производными эрголина, выбран из ропинирола, прамипексола, ротиготина, хинаголида и/или их производных. Ветеринарный набор включает указанную композицию и инструкцию. Группа изобретений обеспечивает существенное снизижение лактации и стимулирование инволюции молочной железы, в течение периода беременности, приводя к улучшению состояний сухостойного периода, а также обеспечивают существенное улучшение состояния вымени, более успешную регенерацию поврежденных секреторных тканей вымени, снижение частоты заболеваний и/или инфекций внутри молочной железы и, например, мастита жвачных в течение последующих периодов лактации.2 н.и 16 з.п-тов ф-лы, 5 пр., 2 ил.

1. Применение ветеринарной композиции, включающей, по меньшей мере, одно антипролактиновое соединение-агонист рецепторов дофамина, для индукции снижения лактации жвачных и стимуляции инволюции молочной железы, где указанная композиция вводится в течение гестационного периода жвачных.

2. Применение по п.1, где композицию вводят в терапевтически эффективном количестве для индуцирования снижения лактации, составляющего от 5 до 60%, от 20 до 50% или от 25 до 35%.

3. Применение по любому из пп.1-2, где композицию вводят в терапевтически эффективном количестве без оказания каких-либо вредных или абортивных влияний на беременных жвачных.

4. Применение по п.1, где антипролактиновое соединение выбрано из агонистов рецептора дофамина - производных эрголина и/или их производных.

5. Применение по п.1, где агонист рецептора дофамина, являющийся производным эрголина, выбран из каберголина, метерголина, лизурдина, бромокриптина, эргометрина и/или их производных.

6. Применение по п.1, где антипролактиновое соединение выбрано из агонистов рецептора дофамина, не являющихся производными эрголина, и/или их производных.

7. Применение по п.6, где агонисты рецептора дофамина, не являющиеся производными эрголина, выбраны из ропинирола, прамипексола, ротиготина, хинаголида и/или их производных.

8. Применение по п.1, где ветеринарную композицию вводят парентеральным, кожным или пероральным путем.

9. Применение по п.1, где ветеринарную композицию вводят посредством инъекции.

10. Применение по п.9, где композицию вводят однократно посредством внутримышечной инъекции или кожной инъекции.

11. Применение по п.1 для лечения и/или профилактики заболеваний и/или инфекций внутри молочной железы жвачных.

12. Применение по п.1, где жвачные представляют собой травоядных животных, выбранных из коров, овец, коз или верблюдов.

13. Применение по любому из предыдущих пунктов, где ветеринарную композицию вводят в одной однократной терапевтически эффективной дозе на жвачное и на курс лечения.

14. Применение по любому из предыдущих пунктов, где снижение лактации достигается не более чем за 7 дней после введения указанной композиции.

15. Применение по любому из предыдущих пунктов, где снижение лактации происходит при первом доении после начала лечения и во время следующего доения.

16. Ветеринарный набор, включающий ветеринарную композицию по любому из пп.1-15, в терапевтически эффективной дозе с тем, чтобы улучшить состояние жвачных путем индукции снижения лактации и стимуляции инволюции молочной железы.

17. Набор по п.16, дополнительно включающий вкладыш с инструкцией по способу действия и способу введения ветеринарной композиции.

18. Набор по любому из пп.16 и 17, включающий ветеринарную композицию для индукции снижения лактации жвачных и для стимуляции инволюции молочной железы.