СПОСОБ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ЯЗВЕННЫХ ПОРАЖЕНИЙ ЖЕЛУДКА, ВЫЗЫВАЕМЫХ ПРИЕМОМ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Российский патент 2014 года по МПК A61K31/16 A61P1/04 

Изобретение относится к медицине, а именно к средствам профилактики и лечения язвенных поражений желудка, вызываемых лекарственными средствами, содержащими нестероидные противовоспалительные препараты класса салицилатов и класса производных уксусной кислоты. Сущность изобретения состоит в использовании в качестве профилактического средства одного из производных фенилтиоацетамидов общей формулы:

где R¹=H, Me; R²=H; R³=CH₂COOMe, CH(Me)COOMe, CH(Et)COOMe, CH(CH₂CH₂SMe)COOMe, CH₂COOH, CH(Me)COOH, CH(Et)COOH, CH(CH₂CH₂SMe)COOH, CH₂CH₂CH₂CH₂CH(NH₂)COOH, CH₂CH₂CH₂CH(NH₂)COOH; R², R³=CH₂CH₂CH₂CH(COOMe); R², R³=CH₂CH₂CH₂CH(COOH). Данные соединения вводят внутрибрюшинно, внутривенно или перорально в дозе 0.5-90 мг/кг, в частности в дозе 1-3 мг/кг, за 10-120 минут до приема нестероидных противовоспалительных лекарственных средств (например, аспирина или индометацина), в частности за 30 минут до приема нестероидных противовоспалительных лекарственных средств (например, аспирина или индометацина), что позволяет снизить площадь эрозивно-язвенных поражений слизистой оболочки желудка в 2-4 раза по сравнению с контрольной группой, получающей нестероидные противовоспалительные лекарственные средства и не получившей заявляемых соединений. Указанные производные фенилтиоацетамидов могут использоваться для профилактики и лечения язвенной болезни желудка, вызываемой приемом лекарственных средств, содержащих нестероидные противовоспалительные препараты класса салицилатов и класса производных уксусной кислоты.

Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НПВЛС) относятся к самым распространенным препаратам, предписываемым к применению по широкому спектру симптомов и заболеваний. В 1989 г. было зафиксировано 458 миллионов рецептурных предписаний НПВЛС [Halter F., Tarnawski A., Schmassmann A., Peskar В. Cyclooxygenase 2-implications on maintenance of gastric mucosal integrity and ulcer healing: controversial issues and perspectives. // Gut. - 2001. - Vol.49. - P.443-453]. Основные показания к применению НПВЛС включают остеоартроз (119 млн) и ревматоидный артрит (32 млн.). Также НПВЛС, в частности аспирин, используются в профилактике сердечно-сосудистых и нейродегенеративных заболеваний. Прием НПВЛС класса салицилатов (например, аспирина) или класса производных уксусной кислоты (например, индометацина) является установленным фактором риска возникновения язвенной болезни желудка и кровотечений [Hawkey C.J. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and peptic ulcers. Facts and figures multiply, but do they add up? // BMJ. - 1990. - Vol.300. - P.278-284.] У 15-30% пациентов, регулярно принимающих НПВЛС, при эндоскопическом обследовании обнаруживается от одного или более язвообразований в желудочно-кишечном тракте. У пациентов, принимающих аспирин в малых дозах (75-325 мг/день) для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний более трех месяцев, эрозии и язвы в желудочно-кишечном тракте диагностируются в 48% случаев [Yuan Y., Padol I.Т., Hunt R.H. Peptic ulcer disease today. // Nature Clinical Practice. Gastroenterology & Hepatology. - 2006. - Vol.3 - P.80-89]. Однако многочисленные показания к применению НПВЛС, в том числе аспиринсодержащих и индометацинсодержащих, не позволяют полностью отказаться от их применения и требуют разработки эффективных терапевтических методов защиты слизистой оболочки желудка (СОЖ) при приеме, как кратковременном, так и длительном, НПВЛС.

Наиболее распространенными в настоящее время методами снижения ульцерогенности НПВЛС являются применение комплексной терапии ингибиторами протонной помпы (ИПП), антагонистами гистаминовых H₂-рецепторов, синтетическим простагландиновым аналогом мизопростола и замены традиционных НПВЛС ингибиторами COX-2 [Ng S.C., Chan F.K.L. NSAID-induced gastrointestinal and cardiovascular injury // Curr. Opin. Gastroenterol. - 2010. - Vol.26. - P.611-617].

Прототипом патентуемого способа профилактики и лечения язвенных поражений желудка, вызываемых НПВЛС класса салицилатов и класса производных уксусной кислоты, является использование для указанных целей мизопростола, синтетического аналога простагландина PGE₁ [Laine L., Takeuchi K., Tarnawski A. Gastric mucosal defense and cytoprotection: bench to bedside. // Gastroenterology. - 2008. - Vol.135. - P.41-60]. Несмотря на эффективность мизопростола в уменьшении НПВЛС-ассоциируемых язвообразований, рецептурные рекомендации его применения выдаются только 2% пациентов, использующих НПВЛС, что связывается с побочными эффектами, такими как диарея и недомогания в области живота.

Техническим результатом, на достижение которого направлено данное изобретение, является уменьшение площади язвообразования, вызываемого действием НПВЛС класса салицилатов (например, аспиринсодержащих) и класса производных уксусной кислоты (например, индометацинсодержащих), в слизистой оболочке желудка (СОЖ) млекопитающих при использовании заявляемых производных фенилтиоацетамидов; увеличение растворимости заявляемых производных фенилтиоацетамидов в водных средах за счет образования солей между фенольным и/или карбоксильным фрагментом и неорганическими и органическими основаниями.

Технический результат достигается тем, что используются производные фенилтиоацетамидов общей формулы:

где R¹=H, Me; R²=H; R³=CH₂COOMe, CH(Me)COOMe, CH(Et)COOMe, CH(CH₂CH₂SMe)COOMe, CH₂COOH, CH(Me)COOH, CH(Et)COOH, CH(CH₂CH₂SMe)COOH, CH₂CH₂CH₂CH₂CH(NH₂)COOH, CH₂CH₂CH₂CH(NH₂)COOH; R², R³=CH₂CH₂CH₂CH(COOMe); R², R³=CH₂CH₂CH₂CH(COOH), обладающие гастропротекторной активностью и значительно снижающие язвенные поражения слизистой оболочки желудка (СОЖ) млекопитающих, вызываемые приемом лекарственных средств, содержащих нестероидные противовоспалительные препараты класса салицилатов и класса производных уксусной кислоты.

Предлагаемое изобретение представлено химической структурой используемых соединений класса амидов 2-(2-гидроксифенилтио)уксусной кислоты и 2-(2-метоксифенилтио)уксусной кислоты общей формулы:

где R¹=H, Me; R²=H; R³=CH₂COOMe, CH(Me)COOMe, CH(Et)COOMe, CH(CH₂CH₂SMe)COOMe, CH₂COOH, CH(Me)COOH, CH(Et)COOH, CH(CH₂CH₂SMe)COOH, CH₂CH₂CH₂CH₂CH(NH₂)COOH, CH₂CH₂CH₂CH(NH₂)COOH; R², R³=CH₂CH₂CH₂CH(COOMe); R², R³=CH₂CH₂CH₂CH(COOH), обладающих гастропротекторной активностью и значительно снижающих язвенные поражения слизистой оболочки желудка (СОЖ) млекопитающих, вызываемые приемом лекарственных средств, содержащих нестероидные противовоспалительные препараты класса салицилатов и класса производных уксусной кислоты.

Для заявляемых соединений была показана выраженная антиоксидантная активность и разработан метод синтеза [патент RU 2473540 от 27.01.2013 «Амиды 2-(2-гидроксифенилтио)уксусной кислоты, обладающие антиоксидантной активностью, и способ их получения», МПК C07C 323/18, A61K 31/095, A61P 39/06]. Заявляемые соединения могут быть получены по указанному методу и представляют собой бесцветные или слабоокрашенные кристаллические вещества, хорошо растворимые в хлористом метилене, хлороформе, тетрагидрофуране, спирте, диметилсульфоксиде, воде. Улучшение растворимости в воде может быть достигнуто путем солеобразования с эквимолярными количествами неорганических (NaOH, KON и др.) или органических (NaOMe, KOMe, триэтиламин, пиперидин и др.) оснований. Химическая структура и индивидуальность заявляемых соединений подтверждены элементным анализом, данными ЯМР ¹H, ЯМР ¹³C, тонкослойной хроматографией.

Технический результат достигается также тем, что производные фенилтиоацетамидов общей формулы:

где R¹=H, Me; R²=H; R³=CH₂COOMe, CH(Me)COOMe, CH(Et)COOMe, CH(CH₂CH₂SMe)COOMe, CH₂COOH, CH(Me)COOH, CH(Et)COOH, CH(CH₂CH₂SMe)COOH, CH₂CH₂CH₂CH₂CH(NH₂)COOH, CH₂CH₂CH₂CH(NH₂)COOH; R², R³=CH₂CH₂CH₂CH(COOMe); R², R³=CH₂CH₂CH₂CH(COOH), растворяют в водосодержащей среде (физиологический раствор, водный раствор диметилсульфоксида и т.д.) в концентрации 0.25-45.00 г/л и вводят внутрибрюшинно или внутривенно в дозе 0.5-90 мг/кг, в частности, применяют концентрацию раствора действующего вещества 0.50-1.50 г/л и вводят в дозе 1-3 мг/кг за 10-120 минут до нанесения ульцерогенного фактора, в частности за 30 минут до нанесения ульцерогенного фактора. Также технический результат может быть достигнут пероральным введением заявляемых производных фенилтиоацетамидов в твердом виде или в виде раствора в водосодержащей среде (физиологический раствор, водный раствор диметилсульфоксида и т.д.) в дозе 0.5-90 мг/кг, в частности в дозе 1-3 мг/кг, за 10-120 минут до нанесения ульцерогенного фактора, в частности за 30 минут до нанесения ульцерогенного фактора. Последующее введение НПВЛС, в том числе аспиринсодержащих и индометацинсодержащих, вызывает значительно меньшие язвенные поражения слизистой оболочки желудка (СОЖ) млекопитающих по сравнению с особями, не получившими профилактического введения заявляемых производных фенилтиоацетамидов. Терапевтический эффект заявляемых соединений проявляется при однократном или многократном периодическом применении.

Краткое описание чертежей (фигур).

На фиг.1 представлена диаграмма, иллюстрирующая профилактическое действие фенилтиоацетамида I (1 мг/кг, в/б) на эрозивно-язвенные поражения СОЖ, вызываемые приемом индометацина.

На фиг.2 представлена диаграмма, иллюстрирующая профилактическое действие фенилтиоацетамида II (1 мг/кг, в/б) на эрозивно-язвенные поражения СОЖ, вызываемые приемом индометацина.

На фиг.3 представлена диаграмма, иллюстрирующая профилактическое действие фенилтиоацетамида III (1 мг/кг, в/б) на эрозивно-язвенные поражения СОЖ, вызываемые приемом индометацина.

На фиг.4 представлена диаграмма, иллюстрирующая профилактическое действие фенилтиоацетамида IV (1 мг/кг, в/б) на эрозивно-язвенные поражения СОЖ, вызываемые приемом индометацина.

На фиг.5 представлена диаграмма, иллюстрирующая профилактическое действие фенилтиоацетамида IV (3 мг/кг, в/б) на язвенные поражения СОЖ, вызываемые приемом индометацина.

На фиг.6 представлена диаграмма, иллюстрирующая профилактическое действие фенилтиоацетамида IV (1 мг/кг, в/б) на эрозивно-язвенные поражения СОЖ, вызываемые приемом аспирина.

На фиг.7 представлена диаграмма, иллюстрирующая профилактическое действие фенилтиоацетамида IV (3 мг/кг, в/б) на язвенные поражения СОЖ, вызываемые приемом аспирина.

На фиг.8 представлена диаграмма, иллюстрирующая профилактическое действие фенилтиоацетамида II (1 мг/кг, в/б) на эрозивно-язвенные поражения СОЖ, вызываемые приемом аспирина.

На фиг.9 представлена диаграмма, иллюстрирующая профилактическое действие фенилтиоацетамида III (1 мг/кг, в/б) на эрозивно-язвенные поражения СОЖ, вызываемые приемом аспирина.

Осуществление изобретения

Пример 1. Экспериментальный метод исследования эрозивно-язвенных поражений желудка, вызываемых приемом индометацина.

Исследования проводили на белых лабораторных крысах линии Wistar (самцы весом 220-250 г). За сутки до проведения эксперимента животные были подвергнуты пищевой депривации со свободным доступом к воде. Использовали 21-28 крыс для изучения каждого соединения/каждой дозы соединения. Первая (I) группа из 7 животных представляла собой группу интактного контроля. Крысам I группы за 30 мин до умерщвления внутрибрюшинно (в/б) вводили 0.4 мл физиологического раствора (плацебо) на 200 г веса крысы. Вторая (II) группа из 7 животных представляла собой контрольную группу. Крысам II группы за 30 минут до ульцерогенного фактора (введение индометацина) в/б вводили 0.4 мл физиологического раствора (плацебо) на 200 г веса крысы. Третья (III) группа из 7 животных представляла собой вторую контрольную группу. Крысам III группы за 30 минут до ульцерогенного фактора (введение индометацина) в/б вводили 0.4 мл физиологического раствора, содержащего 1% диметилсульфоксида, (плацебо) на 200 г веса крысы. Четвертая (IV) группа из 7 животных являлась основной группой. Крысам IV группы за 30 минут до ульцерогенного фактора (введение индометацина) в/б вводили растворы низкомолекулярных органических соединений в физиологическом растворе или физиологическом растворе, содержащем 1% диметилсульфоксида, в дозе 1-3 мг/кг, в объеме 0.4 мл на 200 г веса крысы. Язвенно-эрозивные поражения слизистой оболочки желудка крыс во второй, третьей и четвертой группах были вызваны внутрижелудочным введением раствора индометацина в физиологическом растворе в дозе 20 мг/кг дважды с интервалом в 4 часа [Seo P.J., Kim N., Kim J.-H., Lee B.H., Nam R.H., Lee H.S., Park J.H., Lee M.K., Chang H., Jung H.C., Song I.S. Comparison of Indomethacin, Diclofenac and Aspirin-Induced Gastric Damage according to Age in Rats. // Gut Liver. - 2012. - Vol.6. - P.210-217]. Через 6 часов после введения индометацина животных умертвляли при помощи летальной дозы наркоза (уретан, 3 г/кг, в/б) и анализировали состояние СОЖ. Для этого извлекали желудок, разрезали его по малой кривизне, выворачивали слизистой наружу и тщательно промывали физиологическим раствором. При помощи экспериментального оптического прибора при трансиллюминационном освещении исследовали состояние СОЖ при четырехкратном увеличении (лупа). В каждом изученном желудке рассчитывали количество и площадь язв и эрозий. После этого рассчитывали площадь язв и эрозий в среднем на один желудок в каждой группе крыс.

Пример 2. Экспериментальный метод исследования эрозивно-язвенных поражений желудка, вызываемых приемом аспирина.

Исследования проводили на белых лабораторных крысах линии Wistar (самцы весом 220-250 г). За сутки до проведения эксперимента животные были подвергнуты пищевой депривации со свободным доступом к воде. Использовали 21-28 крыс для изучения каждого соединения/каждой дозы соединения. Первая (I) группа из 7 животных представляла собой группу интактного контроля. Крысам I группы за 30 мин до умерщвления внутрибрюшинно (в/б) вводили 0.4 мл физиологического раствора (плацебо) на 200 г веса крысы. Вторая (II) группа из 7 животных представляла собой контрольную группу. Крысам II группы за 30 минут до ульцерогенного фактора (введение аспирина) в/б вводили 0.4 мл физиологического раствора (плацебо) на 200 г веса крысы. Третья (III) группа из 7 животных представляла собой вторую контрольную группу. Крысам III группы за 30 минут до ульцерогенного фактора (введение аспирина) в/б вводили 0.4 мл физиологического раствора, содержащего 1% диметилсульфоксида, (плацебо) на 200 г веса крысы. Четвертая (IV) группа из 7 животных являлась основной группой. Крысам IV группы за 30 минут до ульцерогенного фактора (введение аспирина) в/б вводили растворы низкомолекулярных органических соединений в физиологическом растворе или физиологическом растворе, содержащем 1% диметилсульфоксида, в дозе 1-3 мг/кг, в объеме 0.4 мл на 200 г веса крысы. Язвенно-эрозивные поражения слизистой оболочки желудка крыс во второй, третьей и четвертой группах были вызваны внутрижелудочным введением аспирина в дозе 100 мг/кг. Аспирин производства ЗАО «Технолог», Украина, растворяли в 0.2 N HCl (20 мг/0.5 мл); крысе весом 200 г вводили 0.5 мл раствора аспирина в HCl [Shea-Donohue Т., Steel L., Montcalm-Mazzilli E., Dubois A. Aspirin-induced changes in gastric function: role of endogenous prostaglandins and mucosal damage. // Gastroenterology. - 1990. - Vol.98. - P.284-292]. Через 2 часа животных умертвляли при помощи летальной дозы наркоза (уретан, 3 г/кг, в/б) и анализировали состояние СОЖ. Для этого извлекали желудок, разрезали его по малой кривизне, выворачивали слизистой наружу и тщательно промывали физиологическим раствором. При помощи экспериментального оптического прибора при трансиллюминационном освещении исследовали состояние СОЖ при четырехкратном увеличении (лупа). В каждом изученном желудке рассчитывали количество и площадь язв и эрозий. После этого рассчитывали площадь язв и эрозий в среднем на один желудок в каждой группе крыс.

Пример 3. Статистические методы обработки биологических экспериментов.

Статистическую и математическую обработку результатов биологических исследований проводили с помощью методов вариационной статистики. Полученные результаты исследований проверяли на нормальность распределения с помощью W-теста Шапиро-Уилкоксона. Если данные не соответствовали закону нормального распределения, то сравнение двух несвязанных выборок производили по критерию Манна-Уитни. При нормальном распределении сравнение разницы между контрольными и опытными замерами проводили с помощью t-критерия Стьюдента для независимых выборок, уровень значимости p<0.05. Данные представляли в виде среднего значения (M) и ошибки среднего (m).

Пример 4. Профилактическое действие (S)-2-амино-6-(2-((2-гидроксифенил)тио)-ацетамидо)гексановой кислоты (I) на эрозивно-язвенные поражения желудка, вызываемые приемом индометацина.

Фенилтиоацетамид I (R¹=H; R²=H; R³=CH₂CH₂CH₂CH₂CH(NH₂)COOH) растворяли в физиологическом растворе и изучали в дозе 1 мг/кг в соответствии с экспериментальным методом исследования эрозивно-язвенных поражений желудка, вызываемых приемом индометацина, изложенным в Примере 1. Площадь эрозивно-язвенных поражений в СОЖ у крыс II группы составила 43.7±9.0 мм². Профилактическое введение фенилтиоацетамида I в дозе 1 мг/кг оказывало выраженное защитное действие на СОЖ. Площадь эрозивно-язвенных поражений в СОЖ у крыс IV группы составила 23.2±5.6 мм², что на 46.9% (p<0.05) меньше, чем у II группы крыс (фиг.1).

Пример 5. Профилактическое действие метилового эфира (2-((2-гидроксифенил)тио)ацетил)-L-аланина (II) на эрозивно-язвенные поражения желудка, вызываемые приемом индометацина.

Фенилтиоацетамид II (R¹=H; R²=H; R³=CH(Me)COOMe) растворяли в физиологическом растворе, содержащем 1% диметилсульфоксида, и изучали в дозе 1 мг/кг в соответствии с экспериментальным методом исследования эрозивно-язвенных поражений желудка, вызываемых приемом индометацина, изложенным в Примере 1. Площадь эрозивно-язвенных поражений в СОЖ у крыс II группы составила 43.7±9.0 мм². Площадь эрозивно-язвенных поражений в СОЖ у крыс III группы составила 62.6±11.1 мм². Профилактическое введение фенилтиоацетамида II в дозе 1 мг/кг оказывало выраженное защитное действие на СОЖ. Площадь эрозивно-язвенных поражений в СОЖ у крыс IV группы составила 15.9±3.8 мм², что на 63.6% (p<0.05) меньше, чем у II группы крыс, и на 74.6% (p<0.01) меньше, чем у III группы крыс (фиг.2).

Пример 6. Профилактическое действие метилового эфира (2-((2-метоксифенил)тио)ацетил)-L-метионина (III) на эрозивно-язвенные поражения желудка, вызываемые приемом индометацина.

Фенилтиоацетамид III (R¹=Me; R²=H; R³=CH(CH₂CH₂SMe)COOMe) растворяли в физиологическом растворе, содержащем 1% диметилсульфоксида, и изучали в дозе 1 мг/кг в соответствии с экспериментальным методом исследования эрозивно-язвенных поражений желудка, вызываемых приемом индометацина, изложенным в Примере 1. Площадь эрозивно-язвенных поражений в СОЖ у крыс II группы составила 43.7±9.0 мм². Площадь эрозивно-язвенных поражений в СОЖ у крыс III группы составила 62.6±11.1 мм². Профилактическое введение фенилтиоацетамида III в дозе 1 мг/кг оказывало выраженное защитное действие на СОЖ. Площадь эрозивно-язвенных поражений в СОЖ у крыс IV группы составила 33.6±8.1 мм, что на 46.3% (p<0.05) меньше, чем у III группы крыс (фиг.3).

Пример 7. Профилактическое действие метилового эфира (2-((2-гидроксифенил)тио)ацетил)-L-пролина (IV) на эрозивно-язвенные поражения желудка, вызываемые приемом индометацина.

Фенилтиоацетамид IV (R¹=H; R², R³=CH₂CH₂CH₂CH(COOMe)) растворяли в физиологическом растворе, содержащем 1% диметилсульфоксида, и изучали в дозе 1 мг/кг в соответствии с экспериментальным методом исследования эрозивно-язвенных поражений желудка, вызываемых приемом индометацина, изложенным в Примере 1. Площадь эрозивно-язвенных поражений в СОЖ у крыс II группы составила 43.7±9.0 мм². Площадь эрозивно-язвенных поражений в СОЖ у крыс III группы составила 62.6±11.1 мм². Профилактическое введение фенилтиоацетамида IV в дозе 1 мг/кг оказывало выраженное защитное действие на СОЖ. Площадь эрозивно-язвенных поражений в СОЖ у крыс IV группы составила 14.2±6.2 мм², что на 67.5% (p<0.05) меньше, чем у II группы крыс, и на 77.3% (p<0.01) меньше, чем у III группы крыс (фиг.4).

Пример 8. Профилактическое действие метилового эфира (2-((2-гидроксифенил)тио)ацетил)-L-пролина (IV) на эрозивно-язвенные поражения желудка, вызываемые приемом индометацина.

Фенилтиоацетамид IV (R¹=H; R², R³=CH₂CH₂CH₂CH(COOMe)) растворяли в физиологическом растворе, содержащем 1% диметилсульфоксида, и изучали в дозе 3 мг/кг в соответствии с экспериментальным методом исследования эрозивно-язвенных поражений желудка, вызываемых приемом индометацина, изложенным в Примере 1. Площадь язвенных поражений в СОЖ у крыс II группы составила 38.6±6.7 мм². Площадь язвенных поражений в СОЖ у крыс III группы составила 44.7±7.6 мм². Площадь эрозивных поражений в СОЖ у крыс II группы составила 9.5±3.7 мм². Площадь эрозивных поражений в СОЖ у крыс III группы составила 8.9±1.4 мм². Профилактическое введение фенилтиоацетамида IV в дозе 3 мг/кг оказывало выраженное защитное действие на СОЖ. Площадь язвенных поражений в СОЖ у крыс IV группы составила 20.6±7.7 мм², что на 46.6% (p<0.05) меньше, чем у II группы крыс, и на 53.9% (p<0.05) меньше, чем у III группы крыс (фиг.5). Площадь эрозивных поражений в СОЖ у крыс IV группы составила 4.9±2.1 мм².

Пример 9. Профилактическое действие метилового эфира (2-((2-гидроксифенил)тио)ацетил)-L-пролина (IV) на эрозивно-язвенные поражения желудка, вызываемые приемом аспирина.

Фенилтиоацетамид IV (R¹=H; R², R³=CH₂CH₂CH₂CH(COOMe)) растворяли в физиологическом растворе, содержащем 1% диметилсульфоксида, и изучали в дозе 1 мг/кг в соответствии с экспериментальным методом исследования эрозивно-язвенных поражений желудка, вызываемых приемом аспирина, изложенным в Примере 2. Площадь эрозивно-язвенных поражений в СОЖ у крыс II группы составила 55.5±15.3 мм². Площадь эрозивно-язвенных поражений в СОЖ у крыс III группы составила 67.6±13.9 мм². Профилактическое введение фенилтиоацетамида IV в дозе 1 мг/кг оказывало выраженное защитное действие на СОЖ. Площадь эрозивно-язвенных поражений в СОЖ у крыс III группы составила 14.9±3.0 мм², что на 73.2% (p<0.05) меньше, чем у II группы крыс, и на 78.0% (p<0.001) меньше, чем у III группы крыс (фиг.6).

Пример 10. Профилактическое действие метилового эфира (2-((2-гидроксифенил)тио)ацетил)-L-пролина (IV) на эрозивно-язвенные поражения желудка, вызываемые приемом аспирина.

Фенилтиоацетамид IV (R¹=H; R², R³=CH₂CH₂CH₂CH(COOMe)) растворяли в физиологическом растворе, содержащем 1% диметилсульфоксида, и изучали в дозе 3 мг/кг в соответствии с экспериментальным методом исследования эрозивно-язвенных поражений желудка, вызываемых приемом аспирина, изложенным в Примере 2. Площадь язвенных поражений в СОЖ у крыс II группы составила 69.5±16.0 мм². Площадь язвенных поражений в СОЖ у крыс III группы составила 81.0±15.2 мм². Площадь эрозивных поражений в СОЖ у крыс II группы составила 16.9±5.4 мм². Площадь эрозивных поражений в СОЖ у крыс III группы составила 16.6±6.2 мм². Профилактическое введение фенилтиоацетамида IV в дозе 3 мг/кг оказывало выраженное защитное действие на СОЖ. Площадь язвенных поражений в СОЖ у крыс IV группы составила 22.7±11.6 мм², что на 67.3% (p<0.05) меньше, чем у II группы крыс, и на 72.0% (p<0.01) меньше, чем у III группы крыс (фиг.7). Площадь эрозивных поражений в СОЖ у крыс IV группы составила 10.4±3.4 мм².

Пример 11. Профилактическое действие метилового эфира (2-((2-гидроксифенил)тио)ацетил)-L-аланина (II) на эрозивно-язвенные поражения желудка, вызываемые приемом аспирина.

Фенилтиоацетамид II (R¹=H; R²=H; R³=CH(Me)COOMe) растворяли в физиологическом растворе, содержащем 1% диметилсульфоксида, и изучали в дозе 1 мг/кг в соответствии с экспериментальным методом исследования эрозивно-язвенных поражений желудка, вызываемых приемом аспирина, изложенным в Примере 2. Площадь эрозивно-язвенных поражений в СОЖ у крыс II группы составила 55.5±15.3 мм². Площадь эрозивно-язвенных поражений в СОЖ у крыс III группы составила 67.6±13.9 мм². Профилактическое введение фенилтиоацетамида II в дозе 1 мг/кг оказывало выраженное защитное действие на СОЖ. Площадь эрозивно-язвенных поражений в СОЖ у крыс IV группы составила 16.3±3.8 мм², что на 70.6% (p<0.05) меньше, чем у II группы крыс, и на 75.9% (p<0.01) меньше, чем у III группы крыс (фиг.8).

Пример 12. Профилактическое действие метилового эфира (2-((2-метоксифенил)тио)ацетил)-L-метионина (III) на эрозивно-язвенные поражения желудка, вызываемые приемом аспирина.

Фенилтиоацетамид III (R¹=Me; R²=H; R³=CH(CH₂CH₂SMe)COOMe) растворяли в физиологическом растворе, содержащем 1% диметилсульфоксида, и изучали в дозе 1 мг/кг в соответствии с экспериментальным методом исследования эрозивно-язвенных поражений желудка, вызываемых приемом аспирина, изложенным в Примере 2. Площадь эрозивно-язвенных поражений в СОЖ у крыс II группы составила 55.5±15.3 мм². Площадь эрозивно-язвенных поражений в СОЖ у крыс III группы составила 67.6±13.9 мм². Профилактическое введение фенилтиоацетамида III в дозе 1 мг/кг оказывало выраженное защитное действие на СОЖ. Площадь эрозивно-язвенных поражений в СОЖ у крыс IV группы составила 34.0±8.0 мм², что на 38.7% (p<0.05) меньше, чем у II группы крыс, и на 49.7% (p<0.01) меньше, чем у III группы крыс (фиг.9).

Изобретение относится к медицине, а именно к средствам профилактики и лечения язвенных поражений желудка, вызываемых лекарственными средствами, содержащими нестероидные противовоспалительные препараты класса салицилатов и класса производных уксусной кислоты. В качестве профилактического средства используют одно из производных фенилтиоацетамидов общей формулы:

где R¹=H, Me; R²=H; R³=CH₂COOMe, CH(Me)COOMe, CH(Et)COOMe, CH(CH₂CH₂SMe)COOMe, CH₂COOH, CH(Me)COOH, CH(Et)COOH, CH(CH₂CH₂SMe)COOH, CH₂CH₂CH₂CH₂CH(NH₂)COOH, CH₂CH₂CH₂CH(NH₂)COOH; R², R³=CH₂CH₂CH₂CH(COOMe); R², R³=CH₂CH₂CH₂CH(COOH). Данные соединения вводят парентерально в дозе 0.5-90 мг/кг, в частности в дозе 1-3 мг/кг, за 10-120 минут до приема нестероидных противовоспалительных лекарственных средств (например, аспирина или индометацина), в частности за 30 минут до приема нестероидных противовоспалительных лекарственных средств (например, аспирина или индометацина), что позволяет снизить площадь эрозивно-язвенных поражений слизистой оболочки желудка в 2-4 раза по сравнению с контрольной группой, получающей нестероидные противовоспалительные лекарственные средства и не получившей заявляемых соединений. Указанные производные фенилтиоацетамидов могут использоваться для профилактики и лечения язвенной болезни желудка, вызываемой приемом лекарственных средств, содержащих нестероидные противовоспалительные препараты класса салицилатов и класса производных уксусной кислоты. После приема производных фенилтиоацетамидов в слизистой оболочке желудка млекопитающих уменьшаются площади язвообразования, вызываемые действием нестероидных противовоспалительных лекарственных средств класса салицилатов (например, аспиринсодержащих) и класса производных уксусной кислоты (например, индометацинсодержащих).

2 н. и 4 з.п. ф-лы, 12 пр., 9 ил.

1. Применение амидов 2-(2-гидроксифенилтио)уксусной кислоты или 2-(2-метоксифенилтио)уксусной кислоты общей формулы:

где R¹=H, Me; R²=H; R³=CH₂COOMe, CH(Me)COOMe, CH(Et)COOMe, CH(CH₂CH₂SMe)COOMe, CH₂COOH, CH(Me)COOH, CH(Et)COOH, CH(CH₂CH₂SMe)COOH, CH₂CH₂CH₂CH₂CH(NH₂)COOH, CH₂CH₂CH₂CH(NH₂)COOH; R², R³=CH₂CH₂CH₂CH(COOMe); R², R³=CH₂CH₂CH₂CH(COOH), для снижения эрозивно-язвенных поражений слизистой оболочки желудка млекопитающих, вызываемых приемом лекарственных средств, содержащих нестероидные противовоспалительные препараты класса салицилатов и класса производных уксусной кислоты.

2. Способ лечения и/или профилактики язвенных поражений желудка млекопитающих, вызываемых приемом лекарственных средств, содержащих нестероидные противовоспалительные препараты класса салицилатов и класса производных уксусной кислоты, включающий введение млекопитающему одного или нескольких амидов 2-(2-гидроксифенилтио)уксусной кислоты или 2-(2-метоксифенилтио)уксусной кислоты общей формулы:

где R¹=H, Me; R²=H; R³=CH₂COOMe, CH(Me)COOMe, CH(Et)COOMe, CH(CH₂CH₂SMe)COOMe, CH₂COOH, CH(Me)COOH, CH(Et)COOH, CH(CH₂CH₂SMe)COOH, CH₂CH₂CH₂CH₂CH(NH₂)COOH, CH₂CH₂CH₂CH(NH₂)COOH; R², R³=CH₂CH₂CH₂CH(COOMe); R², R³=CH₂CH₂CH₂CH(COOH), в терапевтически эффективном количестве.

3. Способ по п.2, отличающийся тем, что указанные амиды 2-(2-гидроксифенилтио)уксусной кислоты или 2-(2-метоксифенилтио)уксусной кислоты вводят внутрибрюшинно в количестве от 0.5 до 90 мг/кг за 10-120 минут до приема нестероидных противовоспалительных лекарственных средств

4. Способ по п.2, отличающийся тем, что указанные амиды 2-(2-гидроксифенилтио)уксусной кислоты или 2-(2-метоксифенилтио)уксусной кислоты вводят внутривенно в количестве от 0.5 до 90 мг/кг за 10-120 минут до приема нестероидных противовоспалительных лекарственных средств.

5. Способ по п.2, отличающийся тем, что указанные амиды 2-(2-гидроксифенилтио)уксусной кислоты или 2-(2-метоксифенилтио)уксусной кислоты вводят перорально в количестве от 0.5 до 90 мг/кг за 10-120 минут до приема нестероидных противовоспалительных лекарственных средств.

6. Способ по любому из пп.3-5, отличающийся тем, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства представляют собой аспирин или индометацин.