ПРОТИВОМИКРОБНЫЙ ЛЕКАРСТВЕННЫЙ ПРЕПАРАТ В ВИДЕ БЫСТРОРАСТВОРИМЫХ ШИПУЧИХ ТАБЛЕТОК ДЛЯ ПРИГОТОВЛЕНИЯ РАСТВОРА ДЛЯ МЕСТНОГО ПРИМЕНЕНИЯ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2014 года по МПК A61K31/345 A61K47/02 A61K47/12 A61K9/20 A61J3/10 A61P31/02 

Настоящее изобретение относится к области медицины, а именно к составу шипучих таблеток, используемых для приготовления раствора для местного и наружного применения, содержащих фармацевтическую субстанцию - производное нитрофурана - фурацилин (нитрофурал, 2-[(5-нитро-2-фуранил)метилен]гидразинкарбоксамид) в качестве действующего вещества, и вспомогательные вещества, способу их получения, способу применения в качестве противомикробного лекарственного препарата при гнойных ранах, пролежнях; мелких повреждениях кожи, в том числе ссадины, царапины, трещины, порезы; инфекционно-воспалительных заболеваниях ротовой полости и горла, в том числе ангине, стоматите, гингивите, тонзиллите. Противомикробный лекарственный препарат в виде шипучих таблеток, используемых для приготовления раствора для местного и наружного применения, содержит действующее и вспомогательные вещества в следующем соотношении, мас.%: фурацилин (нитрофурал) 1,5-2,5; наполнитель 0-80; газообразующая смесь 20-70, регулятор кислотности 0-30, лубрикант 0-7. Таблетки получают методом прямого прессования.

Известны такие лекарственные формы, как аэрозоль для наружного применения, мазь для наружного применения, раствор для наружного применения (водный), раствор для наружного применения (спиртовой), таблетки для приготовления раствора для местного или наружного применения. Все перечисленные лекарственные формы применяются в медицине только наружно или местно для лечения гнойных ран, пролежней, ожогов, мелких повреждений кожи (в том числе ссадины, царапины, трещины, порезы) и для лечения блефарита, конъюнктивита, фурункулов наружного слухового прохода, остеомиелита, эмпиемы околоносовых пазух, плевры (для промывания полостей), острого и среднего отита, ангины, стоматита, гингивита и др. (см. http://grls.rosminzdrav.ru/grls.aspx?s=).

Ближайшим аналогом заявленного противомикробного лекарственного препарата является лекарственный препарат в виде таблеток для приготовления раствора для местного и наружного применения, содержащих 20 мг нитрофурала (фурацилина) и в качестве вспомогательного вещества натрия хлорид [2]. Данные таблетки получают методом прямого прессования смеси фурацилина и натрия хлорида.

Особенностью фармацевтической субстанции фурацилин (нитрофурал) является то, что она очень мало растворима в воде [2], поэтому недостатком таблеток для приготовления раствора для местного и наружного применения, содержащих фурацилин (нитрофурал), является неудобство и длительное время приготовления раствора для применения. Для приготовления 0,02% водного раствора фурацилина (нитрофурала) одну таблетку, содержащую 20 мг фурацилина (нитрофурала), необходимо растворять при постоянном перемешивании в 100 мл кипящей воды, при этом для более быстрого растворения таблетку предварительно необходимо измельчить. Затем полученный раствор перед применением необходимо остудить до температуры приблизительно 36-37°C.

Сложность и длительность приготовления из указанных таблеток раствора для непосредственного применения обуславливает актуальность разработки предлагаемого лекарственного препарата в виде быстрорастворимых шипучих таблеток. Одним из способов решения проблемы улучшения растворения таблеток лекарственного препарата, содержащего в качестве действующего вещества фурацилин (нитрофурал), является разработка состава таблеток в виде быстрорастворимых шипучих таблеток, способа их получения и способа их применения.

Таким образом, технический результат, на достижение которого направлено изобретение, заключается в разработке состава и способа получения противомикробного лекарственного препарата в виде быстрорастворимых шипучих таблеток, используемых для приготовления раствора для местного и наружного применения, содержащих в качестве действующего вещества фурацилин (нитрофурал), растворяющихся в воде при комнатной температуре в течение 5 мин, стабильных при хранении в течение двух лет, получаемых методом прямого прессования при условии соответствия требованиям, предъявляемым к лекарственной форме «шипучие таблетки» [1].

Указанный технический результат достигается тем, что разработан противомикробный лекарственный препарат в виде шипучих таблеток, используемых для приготовления раствора для местного и наружного применения, содержащих в качестве действующего вещества фурацилин (нитрофурал) и вспомогательные вещества: наполнитель, газообразующая смесь, регулятор кислотности, лубрикант; получаемых методом прямого прессования; отличающихся тем, что содержат компоненты в следующем соотношении, мас.%: нитрофурал (фурацилин) 1,5-2,5; наполнитель 0-80; газообразующая смесь 20-70; регулятор кислотности 0-30; лубрикант 0-7.

При этом заявленный противомикробный препарат содержит:

1) действующее вещество: фурацилин (нитрофурал);

2) наполнитель - натрия хлорид или известный аналог;

3) газообразующую смесь - смесь кислотного компонента: органической кислоты (винная, лимонная или янтарная кислота, или известный аналог, или их смесь) со щелочным компонентом: гидрокарбонатами (натрия гидрокарбонат или известный аналог, или их смесь);

4) регулятор кислотности: карбонат натрия, дигидроцитрат натрия, гидроцитрат натрия или цитрат натрия, или известный аналог, или их смесь;

5) лубрикант: бензоат натрия, стеарил фумарат натрия, макрогол, растворимые стеараты растительного происхождения, глицерил бегенат или известный аналог, или их смесь.

Сущностью изобретения является то, что в заявленном составе по сравнению с известным:

- изменена лекарственная форма: вместо таблеток для приготовления раствора для местного и наружного применения разработаны шипучие таблетки, используемые для приготовления раствора для местного и наружного применения, в связи с чем введены дополнительные требования к качеству в соответствии с существующими требованиями к шипучим таблеткам [1];

- заявлен новый состав и новое соотношение действующего и вспомогательных веществ;

- изменен способ получения раствора из таблеток. Взамен растворения одной таблетки при постоянном перемешивании в 100 мл кипящей воды и последующего остужения раствора до температуры, позволяющей его применять, предложено растворять таблетки в воде комнатной температуры и затем подогревать раствор до необходимой температуры или растворять таблетки в воде необходимой температуры. При этом нет необходимости проводить дополнительные манипуляции в виде постоянного перемешивания. Время растворения таблетки не превышает 5 мин.

Технический результат: получение противомикробного лекарственного препарата в виде шипучих таблеток для дальнейшего приготовления раствора для местного и наружного применения, отличающегося:

- удобством применения;

- стабильностью при производстве и хранении;

- эффективностью (оптимальным составом, получением при растворении таблетки раствора, по осмотическому давлению близкого к изотоничному, и нейтральной средой полученного раствора pH от 6,5 до 7,5).

Таким образом, новым в заявленном составе противомикробного лекарственного препарата является:

1) В качестве компонента, обеспечивающего растворение фурацилина (нитрофурала) в течение 5 мин, используется газообразующаяся смесь.

2) Использование веществ, обеспечивающих при растворении таблетки, получение растворов с pH от 6,5 до 7,5.

3) Использование гидрофильных лубрикантов позволяет получать раствор без видимых включений.

Это позволяет:

- упростить приготовления 0,02% раствора из таблетки, при этом время приготовления раствора, готового к применению, снижается до 5 мин, полученный раствор обладает нейтральной реакцией среды pH от 6,5 до 7,5 и по осмотическому давлению близок к изотоничному;

- получать таблетки, стабильные при хранении в течение 2 лет.

Предлагаемое соотношение действующего вещества и вспомогательных веществ и нормы ведения технологического процесса являются оптимальными и позволяют получать таблетки, распадающиеся в течение 5 мин, соответствующие требованиям Государственной Фармакопеи XI издания. Государственной Фармакопеи XII издания. Европейской Фармакопеи 7 издания [1, 2, 3, 4, 5] с использованием промышленного оборудования.

Противомикробный лекарственный препарат получают следующим образом. Предварительно проводят совместное измельчение фурацилина (нитрофурала) и натрия хлорида.

В смеситель загружают ингредиенты в следующем соотношении, мас.%: нитрофурал 1,5-2,5; наполнитель - 0-80; газообразующая смесь 20-70; регулятор кислотности 0-30, лубрикант 0-7.

Данное соотношение необходимо для обеспечения качества таблеток, количество действующего вещества в одной таблетке в пределах ±7,5% от заявленного содержания.

Нижний предел содержания газообразующей смеси выбран из расчета распадаемости таблетки в течение 5 мин. Верхний предел установлен по прочности опытных образцов таблеток.

При разработке состава заявленного лекарственного препарата исследовалась возможность применения различных органических кислот (лимонная, винная, янтарная кислота или известный аналог, или их смесь) в составе газообразующей смеси. В результате экспериментов установлено, что перечисленные органические кислоты, а также их смесь, возможно применять в качестве кислотного компонента газообразующей смеси. При этом в зависимости от выбранной кислоты меняется массовое соотношение кислотного и щелочного компонента газообразующей смеси, соотношение «наполнитель:газообразующая смесь», а также количество регулятора кислотности.

Кроме того, заявленный настоящим изобретением состав позволяет реализовать способ получения таблеток методом прямого прессования.

Для наиболее лучшего прессования и более однородного цвета полученных таблеток допускается измельчение органической кислоты газообразующей смеси, как в присутствии натрия хлорида, так и отдельно, а также измельчение натрия хлорида. Однако это не является обязательным условием, так как это зависит от формы и размеров кристаллов конкретного вещества. При этом не допускается совместное измельчение фармацевтической субстанции фурацилин (нитрофурал) со щелочным компонентом газообразующей смеси и регулятором кислотности.

Содержание лубриканта (бензоат натрия, стеарил фумарат натрия, макрогол, растворимые стеараты растительного происхождения, глицерил бегенат, или известный аналог, или их смесь) 0-7 мас.% является оптимальным и установлено экспериментально. Допускается полное отсутствие лубриканта, так как технологические параметры смеси для таблетирования позволяют получать таблетки, удовлетворяющие предъявляемым требованиям.

Введение в состав таблетки регулятора кислотности (карбонат натрия, дигидроцитрат натрия, гидроцитрат натрия или цитрат натрия, или известный аналог, или их смесь) необходимо для того, чтобы получаемый раствор обладал нейтральной pH среды от 6,5 до 7,5. Его количество варьируется от 0 до 30 мас.% в зависимости от содержания фурацилина (нитрофурала) в таблетке (от этого зависит и объем воды, в которой растворяется таблетка, так как в итоге должен получится 0,02% раствор), вида используемого регулятора кислотности, органической кислоты, входящей в состав газообразующей смеси, и соотношения кислотного и щелочного компонента газообразующей смеси.

Полученную смесь таблетируют на промышленном таблетпрессе. Диаметр пуансонов и масса таблетки зависит от содержания фурацилина (нитрофурала) в таблетке.

Как видно из вышеизложенного, предложенные интервалы соотношений действующего и вспомогательных веществ являются оптимальными и позволяют получить эффективный противомикробный лекарственный препарат в виде шипучих таблеток, используемых для получения раствора для местного и наружного применения. В соответствии с данным составом возможно получить таблетку с широким диапазоном содержания действующего вещества фурацилин (нитрофурал) в одной таблетке (при этом меняется объем воды, необходимый для растворения одной таблетки) и средней массы таблетки. При этом получаемые таблетки соответствуют существующим требованиям к качеству [1, 2, 3, 4, 5] и стабильны при хранении.

Пример 1

Получали образцы таблеток заявленного противомикробного препарата методом прямого прессования. В смеситель загружали расчетные навески фурацилина (нитрофурала), предварительно измельченного с натрия хлоридом, измельченной винной кислоты, измельченного натрия хлорида, гидрокарбоната натрия и карбоната натрия, перемешивали.

Опытные таблеточные массы прессовали пуансонами диаметром 14 мм таблеточного пресса РТМ-12 со скоростью вращения ротора 20 об/мин. Масса таблеток от 1045 мг до 1155 мг, высота 3,8-4,2 мм.

Состав заявленного средства представлен в таблице 1. Все опыты находятся в пределах, заявленных формулой изобретения.

Таблица 1 Опыт № 42 44 45 46 Наименование ингредиента Масса, мг % Масса, мг % Масса, мг % Масса, мг % Фурацилин 20,0 1,82 20,0 1,82 20,0 1,82 20,0 1,82 Натрия хлорид 760,0 69,09 470,0 42,73 450,0 40,91 400,0 36,36 Винная кислота 100,0 9,09 200,0 18,18 200,0 18,18 200,0 18,18 Натрия гидрокарбонат 140,0 12,73 260,0 23,64 260,0 23,64 260,0 23,64 Натрия карбонат 80,0 7,27 150,0 13,63 170,0 15,45 220,0 20,0 Масса таблетки 1100,0 100,0 1100,0 100,0 1100,0 100,0 1100,0 100,0

Полученные таблетки подвергали испытаниям на соответствие требованиям к качеству [1, 2, 3, 4, 5]. Результаты представлены в Таблице 2.

Таблица 2 Опыт № 42 44 45 46 Средняя масса таблеток, мг 1106 1095 1109 1105 Отклонение в массе отдельных таблеток, % +2,0-1,4 +2,0-2,7 +2,0-1,3 +2,7-1.8 Время растворения, мин 4 мин 55 сек 3 мин 30 сек 3 мин 25 сек 3 мин 10 сек pH раствора 6,75 6,57 6,7 7,1 Содержание фурацилина, мг 19,1 20,5 19,8 21,1 Содержание натрия хлорида, мг 756,6 473,5 456,0 392,8

Из Таблицы 2 видно, что таблетки операций 42, 44, 45, 46 соответствуют существующим требованиям к качеству.

Пример 2

Таблетки заявленного лекарственного препарата получали в полном соответствии, как указано в Примере 1. Прессовали пуансонами диаметром 15 мм таблеточного пресса со скоростью вращения ротора 20 об/мин. Масса таблеток от 1140 мг до 1260 мг, высота 3,8-4,2 мм.

Состав заявленного средства представлен в Таблице 3. Все опыты находятся в пределах, заявленных формулой изобретения.

Таблица 3 Опыт № 43 47 48 Наименование ингредиента Масса, мг % Масса, мг % Масса, мг % Фурацилин 20,0 1,67 20,0 1,67 20,0 1,67 Натрия хлорид 670,0 55,83 500,0 41,67 490,0 40,83 Винная кислота 150,0 12,5 200,0 16,67 200,0 16,67 Натрия гидрокарбонат 210,0 17,5 260,0 21,67 260,0 21,67 Натрия карбонат 150,0 12,5 220,0 18,32 230,0 19,16 Масса таблетки 1200,0 100,0 1200,0 100,0 1200,0 100,0

Полученные таблетки подвергали испытаниям на соответствие требованиям к качеству [1, 2, 3, 4, 5]. Результаты представлены в Таблице 4.

Таблица 4 Опыт № 43 47 48 Средняя масса таблеток, мг 1210 1194 1211 Отклонение в массе отдельных таблеток, % +3,2-1,7 +2,1-3,7 +2,5-0,9 Время растворения, мин 3 мин 50 сек 3 мин 10 сек 3 мин 10 сек pH раствора 6,75 6,91 7,1 Содержание фурацилина, мг 18,9 20,2 20,4 Содержание натрия хлорида, мг 675 492 496

Из Таблицы 4 видно, что таблетки операций 43, 47, 48 соответствуют существующим требованиям к качеству.

Пример 3

В лабораторных условиях получали образцы таблеток заявленного противомикробного препарата методом прямого прессования. В смеситель загружали расчетные навески фурацилина (нитрофурала), предварительно измельченного с натрия хлоридом и макроголом 4000, винной кислоты, гидрокарбоната натрия и карбоната натрия, перемешивали.

Прессовали пуансонами диаметром 15 мм таблеточного пресса со скоростью вращения ротора 20 об/мин. Масса таблеток от 1140 мг до 1260 мг, высота 4,0-4,6 мм.

Состав заявленного средства представлен в Таблице 5. Все опыты находятся в пределах, заявленных формулой изобретения.

Таблица 5 Наименование ингредиента Масса, мг % Фурацилин 20,0 1,67 Натрия хлорид 100,0 8,33 Винная кислота 300,0 25,0 Натрия гидрокарбонат 390,0 32,5 Натрия карбонат 330,0 27,5 Макрогол 4000 60,0 5,0 Масса таблетки 1200,0 100

Полученные таблетки подвергали испытаниям на соответствие требованиям к качеству [1, 2, 3, 4, 5]. Результаты представлены в таблице 6.

Таблица 6 Средняя масса таблеток, мг 1190,9 Отклонение в массе отдельных таблеток, % -061/+1.65 Время растворения, мин 1 мин 58 сек pH раствора 6,86 Содержание фурацилина, мг 19,49

Из Таблицы 6 видно, что таблетки соответствуют существующим требованиям к качеству.

Литература

1. Европейская фармакопея, издание 7,0, часть 1, стр.737.

2. Европейская фармакопея, издание 7,0, часть 2, стр.2582.

3. Государственная Фармакопея, издание XI, часть 2, стр.154-157.

4. Государственная Фармакопея, издание XI, часть 1, стр.159-165.

5. Государственная Фармакопея, издание XII, часть 1, стр.89.

6. Государственная Фармакопея, издание XII, часть 1, стр.160.

Настоящее изобретение относится к области медицины, а именно к противомикробному лекарственному препарату в виде шипучих таблеток, используемых для приготовления раствора для местного и наружного применения. Препарат содержит действующее вещество фурацилин (нитрофурал, 2-[(5-нитро-2-фуранил)метилен]гидразинкарбоксамид), наполнитель - натрия хлорид, газообразующую смесь, регулятор кислотности для создания рН от 6,5 до 7,5 и, при необходимости, лубрикант. Газообразующая смесь состоит из органической кислоты и гидрокарбоната натрия. Согласно способу получения шипучих таблеток фурацилина проводят совместное измельчение фурацилина и натрия хлорида, загружают все ингредиенты в смеситель и полученную смесь таблетируют методом прямого прессования. Противомикробный лекарственный препарат фурацилина в виде шипучих таблеток применяют при гнойных ранах, пролежнях, мелких повреждениях кожи, в том числе ссадинах, царапинах, трещинах, порезах; инфекционно-воспалительных заболеваниях ротовой полости и горла, в том числе ангине, стоматите, гингивите, тонзиллите. Шипучие таблетки фурацилина стабильны при хранении в течение двух лет и растворяются в воде при комнатной температуре в течение 5 минут. 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 6 табл., 3 пр.

1. Противомикробный лекарственный препарат в виде шипучих таблеток, используемых для приготовления раствора для местного и наружного применения, содержащих действующее вещество фурацилин (нитрофурал) и наполнитель - натрия хлорид, отличающийся тем, что дополнительно содержит газообразующую смесь, регулятор кислотности для создания pH от 6,5 до 7,5 и, при необходимости, лубрикант, при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Нитрофурал 1,5-2,5 Натрия хлорид 8,33-69,09 Газообразующая смесь 20-70 Регулятор кислотности 7,27-27,5 Лубрикант до 7

2. Противомикробный препарат по п.1, отличающийся тем, что газообразующая смесь состоит из органической кислоты и гидрокарбоната натрия.

3. Противомикробный препарат по п.1 или 2, отличающийся тем, что дополнительно содержит лубрикант в количестве до 7 мас.%.

4. Способ получения противомикробного лекарственного препарата в виде шипучих таблеток, используемых для приготовления раствора для местного и наружного применения, по которому проводят совместное измельчение фурацилина (нитрофурала) и наполнителя - натрия хлорида, загружают в смеситель ингредиенты в следующем соотношении, мас.%:
Нитрофурал 1,5-2,5 Натрия хлорид 8,33-69,09 Газообразующая смесь 20-70 Регулятор кислотности   для создания pH от 6,5 до 7,5 7,27-27,5 Лубрикант, при необходимости, до 7,