Область изобретения
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения диабета 2 типа, в частности относится к фармацевтической композиции, содержащей комбинации фиксированных доз (R)-7-[3-амино-4-(2,4,5-трифторфенил)-бутирил]-3-трифторметил-5,6,7,8-тетрагидро-имидазо[1,5-а]пиразин-1-карбоновой кислоты метилового эфира или его соли и метформина или его соли (такой, как соль гидрохлорид). Настоящее изобретение также относится к способу получения этой композиции и к применению этой композиции для лечения диабета 2 типа.
Предшествующий уровень техники
Диабет 2 типа является хроническим и прогрессирующим заболеванием, возникающим вследствие комплексной патофизиологии, в которую вовлечены двойные эндокринные нарушения, представляющие собой устойчивость к инсулину и нарушенную секрецию инсулина. Лечение диабета 2 типа типично начинают с диеты и физической нагрузки, за которыми следует Пероральная противодиабетическая монотерапия. Для многих пациентов эти схемы лечения недостаточно контролируют гликемию во время долгосрочного лечения, что приводит к потребности в комбинированной терапии в течение нескольких лет после постановки диагноза. Однако совместное назначение двух или более чем двух пероральных противодиабетических лекарств может привести в результате к схемам лечения, которые являются сложными и затруднительными для выполнения многими пациентами. Комбинирование двух или более чем двух противодиабетических агентов в одной таблетке обеспечивает потенциальные средства доставки комбинированной терапии без дополнения к сложности ежесуточных режимов пациентов. Такие комбинированные препараты хорошо приемлемы при показаниях для лечения других заболеваний, таких как гипертензия (HYZAAR™, который представляет собой комбинацию лосартана калия и гидрохлортиазида) и снижение уровня холестерина (VYTORIN™, который представляет собой комбинацию симвастатина и эзетимиба). Выбор эффективных и хорошо переносимых терапий является ключевой стадией в разработке комбинированной таблетки. Кроме того, существенно, чтобы ингредиенты обладали комплементарным механизмом и совместимыми фармакокинетическими профилями. Примеры имеющихся в продаже комбинированных таблеток, содержащих два пероральных противодиабетических агента, включают Glucovance™ (метформин и глибурид), Avandamet™ (метформин и розиглитазон) и Metaglip™ (метформин и глипизид).
Метформин является только пероральным противодиабетическим агентом, который, как доказано, снижает общий груз микрососудистых и макрососудистых диабетических осложнений и продлевает сроки жизни пациентов с диабетом 2 типа. Кроме того, лечение метформином обычно сопровождается потерей массы у пациентов с избыточной массой тела и улучшениями липидных профилей у пациентов с дислипидемией.
Ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (DPP-4) представляют собой новый класс агентов, которые находятся в разработке для лечения или улучшения гликемического контроля у пациентов с диабетом 2 типа. Конкретные лекарства, находящиеся в настоящее время в клинических испытаниях для лечения диабета 2 типа, включают MK-0431, вилдаглиптин (LAF-237), саксаглиптин (BMS-47718), Р93/01 (Prosidion), SYR322 (Takeda), GSK823093, Roche0730699, TS021 (Taisho), E3024 (Eisai) и PHX-1149 (Phenomix). Например, обнаружено, что пероральное введение вилдаглиптина людям-пациентам с диабетом 2 типа снижает уровень глюкозы натощак и амплитуду колебаний уровня глюкозы после приема пищи в сочетании со значительно сниженными уровнями HbAIC. Для обзора применения ингибиторов DPP-4 для лечения диабета 2 типа сделана ссылка на следующие публикации: (1) Н. -U. Demuth. et al. "Type 2 diabetes - Therapy with dipeptidyl peptidase IV inhibitors", Biochim. Biophvs. Acta. 1751:33-44 (2005) and (2) K. Augustyns. et al. "Inhibitors of proline-specific dipeptidyl peptidases: DPP4 inhibitors as a novel approach for the treatment of Type 2 diabetes", Expert Opin. Then Patants, 15:1387-1407 (2005).
Краткое изложение сущности изобретения
(Р)-7-[3-амино-4-(2,4,5-трифторфенил)-бутирил]-3-трифторметил-5,6,7,8-тетрагидро-имидазо[1,5-а]пиразин-1-карбоновой кислоты метиловый эфир, имеющий приведенную ниже структурную формулу, является соединением А.
Соединение А
В настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция комбинации фиксированных доз соединения А или его соли и метформина, которую готовят способами сухой или влажной обработки. Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению обеспечивает быстрое высвобождение двух активных ингредиентов, соединения А или его соли и метформина и быстрое высвобождение соединения А или его соли вместе с медленным высвобождением метформина. В одной форме осуществления фармацевтическая композиция по настоящему изобретению находится в форме таблетки и, в частности, таблетки, покрытой пленочной оболочкой. Она может также находиться в других пероральных лекарственных формах, таких как капсула.
В настоящем изобретении также предложен способ получения фармацевтических композиций комбинации фиксированных доз соединения А или его соли и метформина способами сухой или влажной обработки. Способы сухой обработки включают сухое прессование и сухое гранулирование, а способы влажной обработки включают влажное гранулирование.
В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения диабета 2 типа путем введения пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по настоящему изобретению.
Эти и другие аспекты станут легко очевидными на основании нижеследующего подробного описания.
Настоящее изобретение относится к новой фармацевтической композиции, содержащей комбинацию фиксированных доз соединения А или его фармацевтически приемлемой соли и метформина или его фармацевтически приемлемой соли, к способу получения такой фармацевтической композиции и к способу лечения диабета 2 типа такой фармацевтической композицией. В частности, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей комбинацию фиксированных доз соединения А или его фармацевтически приемлемой соли и метформина гидрохлорида.
Время ингибирования соединения А или его соли в отношении активности DPP-4 является более длительным, чем для MK-0431, и интенсивность ингибирования сильнее, чем для MK-0431. Поэтому композиция, содержащая соединение А или его соль и метформин или его соль, имеет большое значение в клинической практике.
Подробное описание изобретения
В одном аспекте настоящее изобретение относится к лекарственной форме для лекарственного введения комбинации фиксированных доз соединения А или его фармацевтически приемлемой соли и метформина или его фармацевтически приемлемой соли. Такая лекарственная форма может находиться в порошкообразной или твердой форме и включает таблетку, капсулу, пакетик и т.д. Конкретная твердая лекарственная форма относится к таблеткам, содержащим комбинацию фиксированных доз соединения А или его фармацевтически приемлемой соли и метформина гидрохлорида (1,1-диметилбигуанида гидрохлорида).
Время ингибирования соединения А или его соли в отношении активности DPP-4 является более длительным, чем для MK-0431, и интенсивность ингибирования сильнее, чем для MK-0431. Поэтому композиция, содержащая соединение А или его соль и метформин или его соль (такую, как соль гидрохлорид), имеет большое значение в клинической практике.
В конкретном аспекте настоящего изобретения композиция содержит (1) соединение А или его фармацевтически приемлемую соль в качестве одного из двух активных фармацевтических ингредиентов; (2) метформин или его соль, такую как гидрохлорид, в качестве второго активного фармацевтического ингредиента и (3) смазывающее вещество или скользящее вещество. В форме осуществления этого аспекта настоящего изобретения фармацевтическая композиция может также содержать один или более эксципиентов, выбранных из группы, состоящей из одного или более связующих агентов (связующих веществ); одного или более разбавителей одного или более сурфактантов или увлажняющих агентов; одного или более разрыхлителей и одного или более антиоксидантов.
Фармацевтически приемлемые соли соединения А включают, но не ограничены ими, соль фосфат, соль гидрохлорид, соль сульфат, соль нитрат, соль гидробромид, соль мезилат, соль малеат, соль тартрат, соль сукцинат, соль ацетат, соль трифторацетат, соль фумарат, соль цитрат, соль бензолсульфонат, соль бензоат, соль нафталинсульфонат, соль лактат, соль малат.
Концентрация единичной дозы соединения А или его соли, включенного в фармацевтическую композицию по настоящему изобретению, составляет от примерно 1 мг до примерно 500 мг активного вещества. Предпочтительная концентрация единичной дозы соединения А или его соли составляет от примерно 25 мг до примерно 250 мг активного вещества. Дискретные концентрации дозы равны 25, 50, 75, 100, 150, 200, 300, 400 и 500 мг активного вещества соединения А или его соли.
Концентрация единичной дозы соединения А или активного вещества его соли, включенная в комбинацию фиксированных доз фармацевтической композиции по настоящему изобретению, составляет 25, 50, 75, 100, 150, 200, 300, 400 и 500 мг. Предпочтительная концентрация дозы соединения А или его соли составляет 50 или 100 мг.
Концентрация единичной дозы метформина гидрохлорида, включенная в комбинацию фиксированных доз по настоящему изобретению, составляет 250, 500, 625, 750, 850, 1000 и 1500 мг. Эта концентрация единичной дозы метформина гидрохлорида представляет собой концентрацию дозы, одобренную в Китае и/или в США для продажи для лечения диабета 2 типа.
Конкретные формы осуществления концентрации дозы соединения А или его соли и метформина или его соли, такой как соль гидрохлорид, в комбинациях фиксированных доз по настоящему изобретению, приведены ниже:
(1) 25 мг соединения А или его соли (например, 30,25 мг соли фосфат) и 250 мг метформина гидрохлорида;
(2) 25 мг соединения А или его соли (например, 30,25 мг соли фосфат) и 500 мг метформина гидрохлорида;
(3) 50 мг соединения А или его соли (например, 60,5 мг соли фосфат) и 250 мг метформина гидрохлорида;
(4) 50 мг соединения А или его соли (например, 60,5 мг соли фосфат) и 500 мг метформина гидрохлорида;
(5) 50 мг соединения А или его соли (например, 60,5 мг соли фосфат) и 850 мг метформина гидрохлорида;
(6) 50 мг соединения А или его соли (например, 60,5 мг соли фосфат) и 1000 мг метформина гидрохлорида;
(7) 100 мг соединения А или его соли (например, 121,0 мг соли фосфат) и 250 мг метформина гидрохлорида;
(8) 100 мг соединения А или его соли (например, 121,0 мг соли фосфат) и 500 мг метформина гидрохлорида;
(9) 100 мг соединения А или его соли (например, 121,0 мг соли фосфат) и 850 мг метформина гидрохлорида;
(10) 100 мг соединения А или его соли (например, 121,0 мг соли фосфат) и 1000 мг метформина гидрохлорида;
(11) 100 мг соединения А или его соли (например, 121,0 мг соли фосфат) и 1500 мг метформина гидрохлорида.
Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению готовят способами влажной или сухой обработки. В одной форме осуществления фармацевтическую композицию готовят способами влажной обработки. В классе этой формы осуществления фармацевтическую композицию готовят способами влажного гранулирования. Для влажного гранулирования можно использовать либо гранулирование с большим усилием сдвига, либо гранулирование в псевдоожиженном слое. В одной форме осуществления применение гранулирования в псевдоожиженном слое имеет преимущество получения таблеток с более высоким радиальным сопротивлением.
Во второй форме осуществления фармацевтическую композицию готовят способами сухой обработки. В классе этой формы осуществления фармацевтическую композицию готовят путем прямого прессования или способами сухого гранулирования. Формой осуществления сухого гранулирования является вальцевание.
Фармацевтическую композицию, полученную способами сухой или влажной обработки, можно прессовать в таблетки, инкапсулировать или отмерять в пакетики.
Фармацевтическая композиция содержит одно или более чем одно смазывающее вещество или скользящее вещество. Примеры смазывающих веществ включают стеарат магния, стеарат кальция, стеариновую кислоту, стеарилфумарат натрия, гидрогенизированное касторовое масло и их смесь. Предпочтительным смазывающим веществом является стеарат магния или стеарилфумарат натрия либо их смесь. Примеры скользящих веществ включают коллоидный диоксид кремния, фосфат кальция, силикат магния и тальк.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению необязательно содержит один или более связующих агентов. Примеры связующих агентов включают гидроксипропилцеллюлозу (ГПЦ), гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ), гидроксиэтилцеллюлозу, крахмал 1500, поливинилпирролидон (повидон) и сополимер повидона. Предпочтительным связующим агентом является поливинилпирролидон.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может также необязательно содержать один или более разбавителей. Примеры разбавителей включают маннит, сорбит, дигидрофосфат кальция дигидрат, микрокристаллическую целлюлозу и порошкообразную целлюлозу. Предпочтительным разбавителем является микрокристаллическая целлюлоза. Микрокристаллическая целлюлоза имеется в продаже от нескольких поставщиков, включая Avicel РН 101, Avicel РН 102, Avicel РН 103, Avicel РН 105 и Avicel РН 200, изготавливаемые корпорацией FMC.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может также необязательно содержать разрыхлитель. Разрыхлитель может представлять собой один из нескольких модифицированных крахмалов, модифицированные полимеры целлюлозы или поликарбоновые кислоты, такие как натриевая соль сшитой гидроксиметилцеллюлозы, натриевая соль гликолята крахмала, полакриллин калий и кальциевая соль гидроксиметилцеллюлозы (КМЦ кальций). В одной форме осуществления разрыхлитель представляет собой натриевую соль сшитой гидроксиметилцеллюлозы. Натриевая соль сшитой гидроксиметилцеллюлозы NF типа А имеется в продаже под торговым названием "Ac-di-sol."
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может также необязательно содержать один или более сурфактантов или увлажняющих агентов. Сурфактант может быть анионным, катионным или нейтральным. Анионные сурфактанты включают лаурилсульфат натрия, додекансульфонат натрия, олеилсульфат натрия и лаурат натрия, смешанный со стеаратами и тальком. Катионные сурфактанты включают бензалкония хлориды и алкилтриметиламмония бромиды. Нейтральные сурфактанты включают глицерилмоноолеат, сложный эфир полиоксиэтилена - дегидратированного сорбитана и жирной кислоты, поливиниловый спирт и сложный эфир дегидратированного сорбитана. Формы осуществления увлажняющих агентов включают полоксамер, полиоксиэтиленалкиловый эфир, полиоксиэтиленовые производные касторового масла и полиоксиэтиленстеарат.
Антиоксидант можно необязательно добавлять в препарат для придания химической стабильности. Антиоксидант выбран из группы, состоящей из α-токоферола, токоферола, γ-токоферола, δ-токоферола, экстрактов природного происхождения, богатых токоферолом, L-аскорбиновой кислоты и ее натриевых или кальциевых солей, аскорбилпальмитата, пропилгаллата, октилгаллата, додецилгаллата, бутилированного гидрокситолуола (БГТ) и бутилированного гидроксианизола (БГА). В одной форме осуществления антиоксидант представляет собой БГТ или БГА.
Предпочтительной лекарственной формой для фармацевтической композиции по настоящему изобретению является таблетка, которую готовят способами прессования. Такая таблетка может быть покрыта пленочной оболочкой, которая представляет собой смесь гидроксипропилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы. Эта смесь содержит диоксид титана и/или другие красители, такие как оксид железа, краски и лаки; смесь поливинилового спирта (ПВС) и полиэтиленгликоля (ПЭГ), содержащая диоксид титана и/или другие красители, такие как оксид железа, краски и лаки; или любой другой подходящий агент(ы) пленочного покрытия быстрого высвобождения. Покрытие обеспечивает маскировку вкуса и дополнительную стабильность готовой таблетки. Имеющимся в продаже пленочным покрытием является Opadry®, которое представляет собой препарат в виде порошкообразной смеси, поставляемой фирмой Colorcon.
Наконец, при желании можно добавлять подслащивающий агент и/или корригент.
В одной форме осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция содержит примерно от 3 до 20 масс.% соединения А или его соли в качестве одного из двух фармацевтически активных ингредиентов; примерно от 25 до 94 масс.% метформина или его соли (такой, как соль гидрохлорид) в качестве второго фармацевтически активного ингредиента; примерно от 0 до 35 масс.% связующего агента и примерно от 0,1 до 10 масс.% смазывающего вещества. В классе данной формы осуществления связующий агент представляет собой поливинилпирролидон или гидроксипропилцеллюлозу, и смазывающее вещество представляет собой стеарат магния или стеарилфумарат натрия. В подклассе этого класса связующий агент представляет собой поливинилпирролидон, а смазывающее вещество представляет собой стеарилфумарат натрия. В другом классе фармацевтическая композиция необязательно содержит примерно от 0 до 3 масс.% сурфактанта и/или примерно от 0 до 70 масс.% разбавителя. В подклассе этого класса сурфактант представляет собой лаурилсульфат натрия, а разбавитель представляет собой микрокристаллическую целлюлозу.
Во второй форме осуществления фармацевтическую композицию по настоящему изобретению готовят способами влажного гранулирования и она содержит примерно от 5 до 18 масс.% соединения А или его соли в качестве одного из двух фармацевтически активных ингредиентов; примерно от 65 до 77 масс.% метформина или его соли (такой, как соль гидрохлорид) в качестве второго фармацевтически активного ингредиента; примерно от 4 до 9 масс.% связующего агента и примерно от 1 до 2 масс.% смазывающего вещества. В классе данной формы осуществления связующий агент представляет собой поливинилпирролидон или гидроксипропилцеллюлозу, а смазывающее вещество представляет собой стеарат магния или стеарилфумарат натрия. В подклассе этого класса связующий агент представляет собой поливинилпирролидон. В другом классе фармацевтическая композиция необязательно содержит примерно от 0,5 до 1 масс.% сурфактанта и/или примерно от 5 до 15 масс.% разбавителя. В подклассе этого класса сурфактант представляет собой лаурилсульфат натрия, а разбавитель представляет собой микрокристаллическую целлюлозу.
В следующей форме осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция, рассматриваемая для коммерческой разработки, является такой, как описано ниже.
Таблетки с содержанием действующих веществ: 50 мг соединения А или его соли/500 мг метформина или его соли, такой как соль гидрохлорид:
Примерно 9 масс.% соединения А или его соли; примерно 73 масс.% метформина или его соли, такой как соль гидрохлорид; примерно 7 масс.% связующего агента; примерно от 1 до 2 масс.% смазывающего вещества и необязательно примерно 10 масс.% разбавителя и/или примерно 0.5 масс.% сурфактанта. В классе данной формы осуществления активный ингредиент представляет собой соединение А или его соль, связующий агент представляет собой поливинилпирролидон, смазывающее вещество представляет собой стеарат магния или стеарилфумарат натрия, разбавитель представляет собой микрокристаллическую целлюлозу, а сурфактант представляет собой лаурилсульфат натрия.
Таблетки с содержанием действующих веществ: 50 мг соединения А или его соли/850 мг метформина или его соли, такой как соль гидрохлорид:
Примерно 6 масс.% соединения А или его соли; примерно 76 масс.% метформина или его соли, такой как соль гидрохлорид; примерно 7 масс.% связующего агента; примерно от 1 до 2 масс.% смазывающего вещества и необязательно примерно 10 масс.% разбавителя и/или примерно 0,5 масс.% сурфактанта. В классе этой формы осуществления смазывающее вещество представляет собой стеарат магния или стеарилфумарат натрия, разбавитель представляет собой микрокристаллическую целлюлозу, а сурфактант представляет собой лаурилсульфат натрия.
Таблетки с содержанием действующих веществ 50 мг соединения А или его соли/1000 мг метформина или его соли, такой как соль гидрохлорид:
Примерно 5 масс.% соединения А или его соли; примерно 77 масс.% метформина гидрохлорида; примерно 7 масс.% связующего агента; примерно от 1 до 2 масс.% смазывающего вещества и необязательно примерно 10 масс.% разбавителя и/или примерно 0,5 масс.% сурфактанта. В классе данной формы осуществления активный ингредиент представляет собой соединение А или его соль; связующий агент представляет собой поливинилпирролидон, смазывающее вещество представляет собой стеарат магния или стеарилфумарат натрия, разбавитель представляет собой микрокристаллическую целлюлозу, а сурфактант представляет собой лаурилсульфат натрия.
Таблетки с содержанием действующих веществ 100 мг соединения А или его соли/500 мг метформина или его соли, такой как соль гидрохлорид:
Примерно 17 масс.% соединения А или его соли; примерно 65 масс.% метформина гидрохлорида; примерно 7 масс.% связующего агента; примерно от 1 до 2 масс.% смазывающего вещества и необязательно примерно 9 масс.% разбавителя и/или примерно 0,5 масс.% сурфактанта. В классе данной формы осуществления активный ингредиент представляет собой соединение А или его соль; связующий агент представляет собой поливинилпирролидон, смазывающее вещество представляет собой стеарат магния или стеарилфумарат натрия, разбавитель представляет собой микрокристаллическую целлюлозу, а сурфактант представляет собой лаурилсульфат натрия.
Таблетки с содержанием действующих веществ: 100 мг соединения А или его соли/850 мг метформина или его соли, такой как соль гидрохлорид:
Примерно 11 масс.% соединения А или его соли; примерно 75 масс.% метформина гидрохлорида; примерно 7 масс.% связующего агента; примерно от 1 до 2 масс.% смазывающего вещества и необязательно примерно 4 масс.% разбавителя и/или примерно 0,5 масс.% сурфактанта. В классе данной формы осуществления активный ингредиент представляет собой соединение А или его соль; связующий агент представляет собой поливинилпирролидон, смазывающее вещество представляет собой стеарат магния или стеарилфумарат натрия, разбавитель представляет собой микрокристаллическую целлюлозу, а сурфактант представляет собой лаурилсульфат натрия.
Таблетки с содержанием действующих веществ: 100 мг соединения А или его соли/1000 мг метформина или его соли, такой как гидрохлорид:
Примерно 10 масс.% соединения А или его соли; примерно 77 масс.% метформина гидрохлорида; примерно 7 масс.% связующего агента; примерно от 1 до 2 масс.% смазывающего вещества и необязательно примерно 4 масс.% разбавителя и/или примерно 0,5 масс.% сурфактанта. В классе данной формы осуществления активный ингредиент представляет собой соединение А или его соль; связующий агент представляет собой поливинилпирролидон, смазывающее вещество представляет собой стеарат магния или стеарилфумарат натрия, разбавитель представляет собой микрокристаллическую целлюлозу, а сурфактант представляет собой лаурилсульфат натрия.
Метформин или его соль, такая как соль гидрохлорид, по настоящему изобретению может быть быстрого высвобождения или медленного высвобождения.
Фармацевтическая композиция в виде таблетки по настоящему изобретению может также содержать один или более дополнительных ингредиентов препарата, выбранных из широкого ряда эксципиентов, известных в области приготовления фармацевтических препаратов. В соответствии с желаемыми свойствами фармацевтических композиций может быть выбран любой вид ингредиентов, отдельно или в комбинации, на основании их известных применений при приготовлении композиций в виде таблеток. Такие ингредиенты включают, но не ограничены ими, разбавители, добавки для прессования, скользящие вещества, разрыхлители, смазывающие вещества, корригенты, усилители вкуса и аромата, подсластители и консерванты.
Термин "таблетка", как используют в данной заявке, подразумевает прессованные фармацевтические лекарственные препараты любых форм и размеров с покрытием или без покрытия. Вещества, которые можно использовать для покрытия, включают гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, диоксид титана, тальк, подсластители, красители и усилители вкуса и аромата.
В одной форме осуществления фармацевтическую композицию по настоящему изобретению готовят путем влажного гранулирования (с большим усилием сдвига и/или в псевдоожиженном слое). Гранулирование представляет собой процесс, при котором связующий агент добавляют либо в раствор для гранулирования, либо в гранулятор для образования гранул. Стадии, вовлеченные в способ влажного гранулирования, включают приведенные ниже:
(1) активные фармацевтические ингредиенты метформин или его соль, такую как соль гидрохлорид, и соединение А или его соль добавляют в гранулятор;
(2) необязательные разрыхлители добавляют на стадии 1;
(3) что касается гранулирования с большим усилием сдвига, связующий агент (такой, как поливинилпирролидон или гидроксипропилцеллюлоза) высушивают и добавляют в гранулятор и смешивают в сухом виде в течение короткого периода с последующим добавлением воды с сурфактантом или без сурфактанта (такого, как лаурилсульфат натрия). Что касается гранулирования в псевдоожиженном слое, оба активных фармацевтических ингредиента добавляют в гранулятор, и раствор для гранулирования, состоящий из водного раствора связующего агента, добавляют при псевдоожижении с сурфактантом или без сурфактанта;
(4) гранулы, полученные путем гранулирования с большим усилием сдвига, высушивают в лотках в печи или высушивают в сушилке с псевдоожиженным слоем. Для гранул, полученных путем гранулирования в псевдоожиженном слое, эти гранулы высушивают в сушилке с псевдоожиженным слоем;
(5) изменяют размер высушенных гранул в подходящем аппарате для измельчения;
(6) необязательные разбавители (такие, как микрокристаллическая целлюлоза и дигидрофосфат кальция дигидрат) смешивают с высушенными гранулами в подходящем смесителе;
(7) смазывающие вещества или скользящие вещества (такие, как стеарат магния и стеарилфумарат натрия) добавляют в смесь со стадии 6 в подходящем смесителе;
(8) смазанную смесь гранул со стадии 7 можно заполнять в бутылочки, пакетики или капсулы или прессовать с получением желаемого вида таблетки;
(9) и при желании полученные в результате таблетки можно покрыть пленочной оболочкой.
Стадии, вовлеченные в способы сухой обработки (прямое прессование или сухое гранулирование), включают:
(1) активные фармацевтические ингредиенты метформина гидрохлорид и соединение А или его соль добавляют в подходящий смеситель;
(2) необязательные разрыхлители добавляют на стадии 1;
(3) необязательные связующие вещества и/или разбавители добавляют на стадии 2;
(4) смазывающие вещества или скользящие вещества добавляют на стадии 3;
(5) смесь со стадии 4 можно заполнять в бутылочки, пакетики или капсулы или прессовать с получением желаемого вида таблетки либо обрабатывать с помощью роликового пресса;
(6) при обработке с помощью роликового пресса при необходимости можно изменить размер гранул в подходящей мельнице;
(7) необязательные разбавители можно добавлять к полученным в результате гранулам в подходящем смесителе для улучшения свойств прессования;
(8) необязательные смазывающие вещества или скользящие вещества добавляют к смеси со стадии 7;
(9) смазанную смесь гранул со стадии 8 можно заполнять в бутылочки, пакетики или капсулы или прессовать с получением желаемого вида таблетки;
(10) и при желании полученные в результате таблетки со стадии 5 или со стадии 9 можно покрыть пленочной оболочкой.
В настоящем изобретении также предложены способы лечения диабета 2 типа путем перорального введения субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества одной из композиций комбинации фиксированных доз по настоящему изобретению. В одной форме осуществления субъектом, нуждающимся в таком лечении, является человек. В другой форме осуществления фармацевтическая композиция находится в форме таблетки. Фармацевтическую композицию, содержащую комбинацию фиксированных доз, можно вводить один раз в сутки (QD), два раза в сутки (BID) или три раза в сутки (TID).
Приведенные ниже примеры дополнительно описывают и демонстрируют формы осуществления в пределах объема настоящего изобретения. Эти примеры приведены только с целью иллюстрации и не должны рассматриваться как ограничения настоящего изобретения, поскольку многие его вариации возможны без отклонения от сущности и объема изобретения.
Способ изготовления:
Соединение А и метформина гидрохлорид загружали в гранулятор с большим усилием сдвига или в гранулятор с псевдоожиженным слоем. В случае гранулирования с большим усилием сдвига в дополнение к связующему агенту поливинилпирролидону к АФИ (активным фармацевтическим ингредиентам) добавляли дистиллированную воду, содержащую лаурилсульфат натрия, за период 3-5 минут. Влажные вещества либо высушивали в лотках при 40°С, либо высушивали в сушилке с псевдоожиженным слоем при температуре на входе 45-60°С в течение 3-6 минут. В случае гранулирования в псевдоожиженном слое дистиллированную воду, содержащую поливинилпирролидон и лаурилсульфат натрия, добавляли к АФИ за период 30-60 минут. Влажные вещества высушивали в сушилке с псевдоожиженным слоем при температуре на входе 45-60°С. Затем высушенный материал измельчали, используя совмещенную мельницу, до достижения получения тонкоизмельченных гранул. После измельчения к гранулам добавляли микрокристаллическую целлюлозу и смешивали в V-образном миксере за 200 оборотов. Затем добавляли смазывающее вещество (стеарилфумарат натрия) и смешивали дополнительно за 100 оборотов. Смазанную смесь прессовали, используя роторный таблеточный пресс, с получением 675 мг таблетки без покрытия. Таблетки необязательно покрывали суспензией Opadry®II (поливиниловый спирт, полиэтиленгликоль, диоксид титана и тальк, с красителями или без красителей) с приращением массы примерно на 2,5% с получением 692 мг таблетки с покрытием.
Особое описание: 50 мг соединения А в препарате могут также представлять собой фармацевтически приемлемую соль соединения А, как, например, 60,5 мг фосфата соединения А, по аналогии то же верно для нижеследующих примеров 2-7 и не будет повторяться. Метформина гидрохлорид может также представлять собой метформин или другую фармацевтически приемлемую соль. То же верно для нижеследующих примеров 2-7 и не будет повторяться снова.
Способ изготовления
Таблетки были получены с помощью влажного гранулирования по существу с использованием методики Примера 1 с получением 1103 мг таблетки без покрытия. Таблетки необязательно покрывали 27,9 мг стандартных препаратов пленочных оболочек Opadry®II с получением 1131 мг таблетки с покрытием.
Способ изготовления
Таблетки были получены с помощью влажного гранулирования по существу с использованием методики Примера 1 с получением 1286 мг таблетки без покрытия. Полученные таблетки необязательно покрывали суспензией Opadry®II (поливиниловый спирт, полиэтиленгликоль, диоксид титана и тальк с красителями или без красителей) с приращением массы примерно на 2,5% с получением 1319 мг таблетки с покрытием.
Способ изготовления
Соединение А и метформина гидрохлорид загружали в гранулятор с большим усилием сдвига или в гранулятор с псевдоожиженным слоем. В случае гранулирования с большим усилием сдвига в дополнение к связующему агенту поливинилпирролидону к АФИ добавляли дистиллированную воду за период 3-5 минут. Влажные вещества либо высушивали в лотках при 40°С, либо высушивали в сушилке с псевдоожиженным слоем при температуре на входе 45-60°С в течение 3-6 минут. В случае гранулирования в псевдоожиженном слое дистиллированную воду, содержащую поливинилпирролидон и лаурилсульфат натрия, добавляли к АФИ за период 30-60 минут. Влажные вещества высушивали в сушилке с псевдоожиженным слоем при температуре на входе 45-60°С. Затем высушенный материал измельчали, используя совмещенную мельницу, до достижения получения тонкоизмельченных гранул. После измельчения к гранулам добавляли микрокристаллическую целлюлозу и смешивали в V-образном миксере за 200 оборотов. Затем добавляли смазывающее вещество (стеарат магния) и смешивали дополнительно за 100 оборотов. Смазанную смесь прессовали, используя роторный таблеточный пресс, с получением 675 мг таблетки без покрытия. Затем таблетку необязательно покрывали пленочной оболочкой суспензией Opadry®II (поливиниловый спирт, полиэтиленгликоль, диоксид титана и тальк с красителями или без красителей) с приращением массы примерно на 2,5% с получением 692 мг таблетки с покрытием.
Способ изготовления
Соединение А и метформина гидрохлорид загружали в гранулятор с большим усилием сдвига или в гранулятор с псевдоожиженным слоем. В случае гранулирования с большим усилием сдвига в дополнение к связующему агенту поливинилпирролидону к АФИ (активным фармацевтическим ингредиентам) добавляли дистиллированную воду, содержащую лаурилсульфат натрия, за период 3-5 минут. Влажные вещества либо высушивали в лотках при 40°С, либо высушивали в сушилке с псевдоожиженным слоем при температуре на входе 45-60°С в течение 3-6 минут. В случае гранулирования в псевдоожиженном слое дистиллированную воду, содержащую поливинилпирролидон, добавляли к АФИ за период 30-60 минут. Влажные вещества высушивали в сушилке с псевдоожиженным слоем при температуре на входе 45-60°С. Затем высушенный материал измельчали, используя совмещенную мельницу, до достижения получения тонкоизмельченных гранул. После измельчения к гранулам добавляли микрокристаллическую целлюлозу и смешивали в V-образном миксере за 200 оборотов. Затем добавляли смазывающее вещество (стеарат магния) и смешивали дополнительно за 100 оборотов. Смазанную смесь прессовали, используя роторный таблеточный пресс, с получением 1286 мг таблетки без покрытия. Затем таблетку необязательно покрывали пленочной оболочкой суспензией Opadry®II (поливиниловый спирт, полиэтиленгликоль, диоксид титана и тальк с красителями или без красителей) с приращением массы примерно на 2,5% с получением 1319 мг таблетки с покрытием.
Способ изготовления
Таблетки готовили с помощью гранулирования в псевдоожиженном слое, используя по существу методику Примера 1, с получением 1271,50 мг таблетки без покрытия.
Способ изготовления
Таблетки готовили с помощью гранулирования в псевдоожиженном слое, используя по существу методику Примера 1, с получением 739,50 мг таблетки без покрытия.
Тест 1: Исследование активности in vitro и селективности соединения А и MK-0431
Способ
Оттаянный фермент DPP4-GIO забуферивали и уравновешивали до комнатной температуры, и замороженный тестируемый агент флуоресцеин забуферивали перед использованием. DPP4-GIO суспендировали в субстрате и добавляли особо чистую воду, смесь слегка перемешивали до однородности с получением 1 мМ субстрата. Тестируемый агент флуоресцеин помещали в бутылку из желтого стекла и добавляли DPP4-Glo. Тестируемый агент флуоресцеин должен раствориться за 1 мин. Тестируемое соединение растворяли в ДМСО до 50-кратной конечной концентрации после обработки. 2 мкл тестируемого соединения 50-кратной концентрации добавляли в каждую пробирку, и 2 мкл ДМСО добавляли в отрицательный контроль и чистый контроль. В каждую пробирку добавляли 46 мкл буферного раствора Трис, и 48 мкл буферного раствора Трис добавляли в чистый контроль. 2 мкл фермента DPP4 добавляли в каждую пробирку отрицательного контроля и тестируемого образца, пробирки встряхивали и перемешивали, а затем центрифугировали. Все вещества в пробирках переносили в 96-луночный планшет, и субстраты и DDP4-GIO смешивали в соотношении 1:49. Смесь встряхивали и соответствующим образом перемешивали. 50 мкл смеси DDP4-GIO и субстрата добавляли в каждую лунку 96-луночного планшета после стояния в течение 30-60 минут при комнатной температуре, планшет герметично закрывали пленкой. Вещества в 96 лунках медленно перемешивали встряхивателем для планшетов при 300-500 об/30 с. После культивирования в течение периода от 30 минут до 3 часов при комнатной температуре значение хемилюминесценции измеряли многофункциональным считывающим устройством для планшетов NOVOstar.
Результат: Как ингибирующая активность, так и селективность ингибирования для соединения А на DPP4 является лучшей, чем для контрольного лекарства MK-0431.
Тест 2: Ингибирование соединения А и MK-0431 в отношении активности DPP4 сыворотки Масаса fascicularis в результате однократного введения соответственно
Подопытными животными были 8 здоровых взрослых Масаса fascicularis, половина самцов и половина самок. Масаса fascicularis перорально вводили тестируемые соединения после голодания в течение более чем 8 часов при свободном употреблении воды. Венозную кровь собирали перед введением или через 1, 3, 9, 12 и 24 часа после введения соответственно. Сыворотку отделяли после центрифугирования при 3000 об/мин в течение 10 минут. Определяли активность DPP4 и наблюдали ингибирование и продолжительность активности сывороточного DPP4 после однократного введения 10 мг/кг соединения А или MK-0431 Масаса fascicularis. Концентрации соединения А или MK-0431 в сыворотке определяли жидкостной хроматографией - тандемной масс-спектрометрией. В эксперименте применяли перекрестное введение, животным можно было вводить соединения только еще один раз после покоя в течение по меньшей мере 7-10 суток после последнего введения.
Таблица 2 показывает, что соединение А значительно ингибирует активность сывороточного DPP4 Масаса fascicularis после однократного перорального введения. Как интенсивность, так и продолжительность ингибирования лучше, чем для MK-0431 при такой же дозировке. 10 мг/кг соединения А может поддерживать активность ингибирования сывороточного DPP4 более чем при 75% в течение 12 часов.
Тест 3: Эффект соединения А и MK-0431 в комбинации с метформином соответственно на крысах с генетическим ожирением линии Вистар с диабетом
Самцов крыс линии Вистар в возрасте 14-19 недель делили на 5 групп, по 5-6 в каждой группе. Соединение А (10 мг/кг массы тела/сутки, р.о.), MK-0431 (10 мг/кг массы тела/сутки, р.о.), метформин (10 мг/кг массы тела/сутки; смешанный с коммерческим кормом в доле 5 млн-1) вводят крысам Вистар в течение 14 суток. Кровь собирают из хвостовой вены. Уровень глюкозы в плазме и гемоглобина А1 определяли соответственно коммерческим набором (NC-ROPET, Nippon Chemiphar СО.) ферментативным способом. Результаты выражены в виде среднего значения каждой группы (n=5-6)± стандартное отклонение посредством анализа с помощью критерия Дуннетта, что показано в таблице 3. Использовали уровень значимости 1%.
В таблице 3 введение соединения А в комбинации с метформином значимо снижает концентрации глюкозы в плазме и гемоглобина, и интенсивность выше, чем при введении MK-0431 в комбинации с метформином.
Тест 4: Активность в глюкозотолерантном тесте фосфата соединения А, фосфата MK-0431 в комбинации с метформином соответственно в отношении крыс с генетическим ожирением линии Вистар с диабетом
Самцов крыс Вистар в возрасте 13-14 недель делили на 5 групп, по 5 в каждой группе. Фосфат соединения А (30 мг/кг массы тела/сутки, р.о.), фосфат MK-0431 (30 мг/кг массы тела/сутки, р.о.), метформин (100 мг/кг массы тела/сутки) вводят крысам Вистар в течение 7 суток. Пероральный глюкозотолерантный тест проводили сразу после голодания в течение ночи (2 г глюкозы/кг/5 мл, р.о.). Кровь собирали из хвостовой вены до теста или через 120 минут и 240 минут после теста, и глюкозу в плазме анализировали ферментативным способом (Encore Chemical System; Baker). Результаты выражены в виде среднего значения каждой группы (n=5)±SD с помощью анализа критерия Дуннетта, что показано в таблице 4.
В таблице 4 четко показано, что введение фосфата соединения А в комбинации с метформином значимо ингибирует повышение глюкозы в плазме после глюкозотолерантного теста, и его интенсивность выше, чем при введении MK-0431 в комбинации с метформином.
Тест 5: Тест на острую токсичность у крыс при внутрижелудочном введении
a. М: Метформина гидрохлорид
b. А: Соединение А
c. введение лекарственных средств от низкой дозы к высокой дозе через день;
d. вводят однократно и наблюдают непрерывно в течение 12 дней после конечной дозы.
Из представленных результатов можно сделать вывод, что токсичность комбинации метформина и соединения А намного меньше, чем у комбинации метформина и МК-0431.
Тест 6: Эффект соединения 2 и МК-0431 в комбинации с метформином соответственно на тучных крысах линии Вистар, страдающих генетическим ожирением и диабетом
14-19-недельных самцов тучных крыс линии Вистар разделили на 5 групп (5-6 в каждой группе). Соединение 2 (WO 2009/082881 А1 (D2), пример 2, IC50 0,008 µМ) и МК-0431 (10 мг/кг массы тела/сутки, пероральное введение каждого лекарственного средства), метформин (100 мг/кг массы тела/сутки, смешанный с коммерчески доступным кормом в концентрации 5 м.д. для перорального введения) вводили в течение 14 дней. После получения образцов крови из хвостовой вены определяли содержание глюкозы в плазме и гемоглобина с помощью ферментативного теста набором (NC-ROPET, Nippon Chemiphar CO.). Результаты выражали как среднее значение ± стандартное отклонение для каждой группы (n=5-6) и анализировали с помощью теста Дуннетта. Результаты показаны в таблице 7. Уровень достоверности 1%.
Как показано в таблице 7, хотя соединение 2 имеет более низкое значение IC50 по сравнению с МК-0431, эффект соединения 2 в комбинации с метформином слабее, чем у МК-0431 в комбинации с метформином.
Тест 7: Эффект соединения 8 и соединения А в комбинации с метформином соответственно на тучных крысах линии Вистар, страдающих генетическим ожирением и диабетом
14-19-недельных самцов тучных крыс линии Вистар разделили на 5 групп (5-6 в каждой группе). Соединение 8 (WO 2009/082881 А1, пример 8, IC50 0,008 µM) и соединение А (10 мг/кг массы тела/сутки, пероральное введение каждого лекарственного средства), метформин (100 мг/кг массы тела/сутки, смешанный с коммерчески доступным кормом в концентрации 5 м.д. для перорального введения) вводили в течение 14 дней. После получения образцов крови из хвостовой вены определяли содержание глюкозы в плазме и гемоглобина с помощью ферментативного теста набором (NC-ROPET, Nippon Chemiphar CO.). Результаты выражали как среднее значение ± стандартное отклонение для каждой группы (n=5-6) и анализировали с помощью теста Дуннетта. Результаты показаны в таблице 8. Уровень достоверности 1%.
Как показано в таблице 8, хотя соединение 8 имеет меньшее значение IC50 по сравнению с соединением А, эффект соединения 8 в комбинации с метформином является более слабым по сравнению с соединением А в комбинации с метформином.
Изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения диабета 2 типа, которая включает(R)-7-[3-амино-4-(2,4,5-трифторфенил)-бутирил]-3-трифторметил-,6,7,8-тетрагидро-имидазо[1,5-а]пиразин-1-карбоновой кислоты метиловый эфир или его фармацевтически приемлемую соль, метформин или его соль и вспомогательные вещества. Также изобретение относится к способу лечения диабета 2 типа, включающему введение указанной фармацевтической композиции. Изобретение обладает повышенной эффективностью при лечении диабета 2 типа и более низкой токсичностью, чем известные аналоги. 3 н. и 18 з.п. ф-лы, 8 табл., 7 пр.
1. Фармацевтическая композиция для лечения диабета 2 типа, содержащая:
(a) от 3 до 20 масс.% (R)-7-[3-амино-4-(2,4,5-трифторфенил)-бутирил]-3-трифторметил-5,6,7,8-тетрагидро-имидазо[1,5-а]пиразин-1-карбоновой кислоты метилового эфира или его фармацевтически приемлемой соли;
(b) от 25 до 94 масс.% метформина или его соли, такой как гидрохлорид;
(c) от 0,1 до 10 масс.% смазывающего вещества; и
(d) от 7 до 35 масс.% связующего агента.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, дополнительно содержащая один или более эксципиентов, выбранных из группы, состоящей из (а) разбавителя, (b) разрыхлителя, (с) сурфактанта, (d) увлажняющего агента и (е) антиоксиданта.
3. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая:
(a) от 5 до 18 масс.% (R)-7-[3-амино-4-(2,4,5-трифторфенил)-бутирил]-3-трифторметил-5,6,7,8-тетрагидро-имидазо[1,5-а]пиразин-1-карбоновой кислоты метилового эфира или его фармацевтически приемлемой соли;
(b) от 65 до 77 масс.% метформина или его соли, такой как гидрохлорид;
(c) от 1 до 2 масс.% смазывающего вещества; и
(d) от 7 до 9 масс.% связующего агента.
4. Фармацевтическая композиция по п.3, дополнительно содержащая от 0,5 до 1 масс.% сурфактанта и/или от 5 до 15 масс.% разбавителя.
5. Фармацевтическая композиция по п.3, где смазывающее вещество представляет собой стеарат магния или стеарилфумарат натрия, а связующий агент представляет собой поливинилпирролидон.
6. Фармацевтическая композиция по п.3, содержащая:
(a) 9 масс.% (R)-7-[3-амино-4-(2,4,5-трифторфенил)-бутирил]-3-трифторметил-5,6,7,8-тетрагидро-имидазо[1,5-а]пиразин-1-карбоновой кислоты метилового эфира или его фармацевтически приемлемой соли;
(b) 73 масс.% метформина или его соли, такой как гидрохлорид;
(c) от 1 до 2 масс.% смазывающего вещества; и
(d) 7 масс.% связующего агента.
7. Фармацевтическая композиция по п.6, дополнительно содержащая 0,5 масс.% сурфактанта и/или 10 масс.% разбавителя.
8. Фармацевтическая композиция по п.3, содержащая:
(a) 5 масс.% (R)-7-[3-амино-4-(2,4,5-трифторфенил)-бутирил]-3-трифторметил-5,6,7,8-тетрагидро-имидазо[1,5-а]пиразин-1-карбоновой кислоты метилового эфира или его фармацевтически приемлемой соли;
(b) 77 масс.% метформина или его соли, такой как гидрохлорид;
(c) от 1 до 2 масс.% смазывающего вещества; и
(d) 7 масс.% связующего агента.
9. Фармацевтическая композиция по п.8, дополнительно содержащая 0,5 масс.% сурфактанта и/или 10 масс.% разбавителя.
10. Фармацевтическая композиция для лечения диабета 2 типа, содержащая:
(a) (R)-7-[3-амино-4-(2,4,5-трифторфенил)-бутирил]-3-трифторметил-5,6,7,8-тетрагидро-имидазо[1,5-а]пиразин-1-карбоновой кислоты метиловый эфир или его фармацевтически приемлемую соль в концентрации от 25 до 500 мг на единичную дозу;
(b) метформин или его соль, такая как гидрохлорид, присутствует в концентрации 250, 500, 625, 750, 850, 1000, 1250 или 1500 мг на единичную дозу;
(c) от 1 до 2 масс.% смазывающего вещества;
(d) 7 масс.% связующего агента; и, при необходимости,
(e) 10 масс.% разбавителя; и, при необходимости,
(f) 0,5 масс.% сурфактанта.
11. Фармацевтическая композиция по п.10, где смазывающее вещество представляет собой стеарилфумарат натрия; связующий агент представляет собой поливинилпирролидон; необязательный разбавитель представляет собой микрокристаллическую целлюлозу, а необязательный сурфактант представляет собой лаурилсульфат натрия.
12. Фармацевтическая композиция по п.10, где (R)-7-[3-амино-4-(2,4,5-трифторфенил)-бутирил]-3-трифторметил-5,6,7,8-тетрагидро-имидазо[1,5-а]пиразин-1-карбоновой кислоты метиловый эфир или его фармацевтически приемлемая соль присутствует в концентрации 25, 50, 75, 100, 150, 200, 300, 400 или 500 мг на единичную дозу, и метформин или его соль, такая как гидрохлорид, присутствует в концентрации 250, 500, 850, 1000, 1250 или 1500 мг на единичную дозу.
13. Фармацевтическая композиция по п.12, где (R)-7-[3-амино-4-(2,4,5-трифторфенил)-бутирил]-3-трифторметил-5,6,7,8-тетрагидро-имидазо[1,5-а]пиразин-1-карбоновой кислоты метиловый эфир или его фармацевтически приемлемая соль присутствует в концентрации 50, 100 мг на единичную дозу, и метформин или его соль, такая как гидрохлорид, присутствует в концентрации 500, 850 или 1000 мг на единичную дозу.
14. Фармацевтическая композиция по п.1 или 12 в форме таблетки или в другой пероральной лекарственной форме.
15. Способ лечения диабета 2 типа у человека, нуждающегося в этом, включающий пероральное введение фармацевтической композиции по п.1 и/или 12.
16. Фармацевтическая композиция по п.1 или 12, которая дополнительно содержит один или более агентов, выбранных из группы, состоящей из корригентов, красителей и подсластителей.
17. Фармацевтическая композиция по п.1 или 12, полученная способами влажного гранулирования.
18. Фармацевтическая композиция по п.1 или 12, где фармацевтически приемлемая соль выбрана из группы, состоящей из фосфата, гидрохлорида, сульфата, нитрата, гидробромида, мезилата, малеата, тартрата, сукцината, ацетата, трифторацетата, фумарата, цитрата, бензолсульфоната, бензоата, нафталинсульфоната, лактата или малата.
19. Фармацевтическая композиция по п.1 или 12, где метформин или его соль, такая как гидрохлорид, имеет быстрое высвобождение или медленное высвобождение.
20. Фармацевтическая композиция по п.1 или 12, где суточная доза (R)-7-[3-амино-4-(2,4,5-трифторфенил)-бутирил]-3-трифторметил-5,6,7,8-тетрагидро-имидазо[1,5-а]пиразин-1-карбоновой кислоты метилового эфира или его фармацевтически приемлемой соли для человека составляет от 25 мг до 1000 мг, суточная доза метформина или его соли, такой как гидрохлорид, для человека составляет от 250 мг до 3000 мг.
21. Фармацевтическая композиция по п.1 или 12, которую вводят один раз в сутки, дважды в сутки или трижды в сутки.
Пресс для выдавливания из деревянных дисков заготовок для ниточных катушек | 1923 |
|
SU2007A1 |
Колосоуборка | 1923 |
|
SU2009A1 |
Авторы
Даты
2014-11-20—Публикация
2010-03-08—Подача