СПОСОБ ДИАГНОСТИКИ ОПУХОЛИ МОЗГА У ПАЦИЕНТА Российский патент 2014 года по МПК G01N33/53 

Изобретение относится к медицине, в частности к нейрохирургии, и может быть использовано для уточняющей диагностики пациентов с опухолью мозга с выделением их из когорты здоровых лиц на основании определения параметров иммунограммы у индивида и соотнесения результатов с выведенной нами дискриминантной формулой между группами нормы и нейроонкологическими пациентами.

Развитие новообразования головного мозга в полости черепа оказывает многогранное влияние на организм больного, сопровождаясь не только структурными изменениями вещества мозга, но и нарушениями центральной регуляции многих систем, в частности иммунной системы, гемостаза, эндокринной системы и обменных процессов [1]. Это означает, что в распознавании опухоли мозга возможно использовать не только прямые признаки новообразования, но и вызываемые опухолью разнообразные дисфункции организма.

В настоящее время ведущим способом идентификации опухоли головного мозга [2] является методика нейровизуализации - компьютерная (КТ) или магнитно-резонасная томография (МРТ), основанная на построении структурного (виртуального) изображения головного мозга, изменяющегося в зоне роста мозговой опухоли.

Однако на ранних стадиях новообразования или при некоторых других обстоятельствах патологическую «тень» в мозге не всегда возможно однозначно трактовать как «опухоль» [3]. Это может быть «след» бывшего ранее повреждения или порок развития и другие явления. В этих случаях используют повторные исследования КТ или МРТ через интервал времени или применяют другие уточняющие методы.

Одной из характеристик опухолевого процесса головного мозга является нарушение «иммунного надзора», сформулированное Ф. Бернетом в середине XX века [4]. С тех пор исследование совокупности иммунных показателей у больных первичными опухолями головного мозга нашло широкое распространение в уточнении изменений состояния иммунного гомеостаза нейроонкологического больного.

При этом проводимые иммунологические исследования, по данным литературы [5-6], использовались в 3-х аспектах: 1) для характеристики иммунного статуса у больных опухолью мозга; 2) как индикатор операционного риска - инфекционных осложнений; 3) как критерий обоснования дополнительного лечебного фактора - иммунотерапии опухолей или иммунокоррекции - при ослаблении иммунной защиты.

У нейроонкологических пациентов были установлены облигатные отклонения параметров в спектре иммунограммы от нормальных значений, иллюстрирующие недостаточность иммунной защиты различной степени выраженности.

Однако ранее в литературе не сообщалось о попытке использовать иммунологические отличия у больных как индикатор опухолевой патологии мозга в отличие от здоровых лиц и в подкреплении других диагностических процедур.

Предлагаемый нами «Способ диагностики опухоли мозга у пациента» основан на статистически достоверных количественных отличиях иммунного статуса пациентов первичной опухолью мозга в сравнении с нормой. Это позволило с помощью дискриминатного анализа [7] выделить из спектра показателей иммунограммы различительные критерии развития нейроонкологического процесса у больных.

Первоначально исследовано 26 показателей иммунограммы, используемых в клинической практике, характеризующих состояние различных звеньев иммунитета - клеточное и гуморальное звено, неспецифическая резистентность, факторы регуляции и цитокины. В полученных матрицах переменных проведен пошаговый дискриминантный анализ по Wilks в группах больных с опухолью мозга и здоровых лиц (табл.1) с целью выявления наиболее значимых факторов.

Таблица 1 Результаты пошагового включения разделяющих переменных в разделяющие функции Номер шага Включенный признак Частный F-критерий p-level 1 CD₂₅ 814,7 0,00000 2 CD₁₆ 13,9 0,00035 3 CD₉₅ 2,62 0,10892 4 ИФН-α 2,66 0,10635 5 ФАН 3,07 0,08321

Как видно из табл.1, уже на втором шаге дискриминантного анализа групп здоровых лиц и больных опухолью мозга частный F-критерий для второй переменной (CD₁₆) становится в десятки раз меньше по сравнению с уже включенной переменной CD₂₅. Из этого следует, что функция, включающая лишь одну переменную - CD₂₅, забирает большую часть информации иммунологической матрицы и дает безошибочное распознавание здоровых и больных как на обучающей, так и на экзаменующей матрице (табл.2).

Таким образом, в результате пошагового дискриминантного анализа выделена только одна переменная иммунограммы - CD₂₅, которая обладает наибольшей разделяющей силой нормы и патологии мозга.

Полученные дискриминантные функции, обозначаемые далее как D₁ и D₂, содержат только одну переменную CD₂₅ и имеют следующий вид:

(1) D₁=2,0177×CD₂₅ - 26,7;

D₂=0,0933×CD₂₅ - 0,40,

где CD₂₅ - фактор регуляции лимфоцитов,

D₁ и D₂ - дискриминантные функции.

Решающее правило имеет два возможных варианта: если D₁>D₂, то обследуемый распределяется в группу здоровых лиц (норма); если же D₁<D₂, то принимается диагноз «опухоль мозга».

В дальнейшем проведено упрощение решающего правила дискриминации здоровых и больных опухолью испытуемых. Поскольку распознаваемых классов всего два, то возможно перейти к одной дискриминантной функции:

(2) D=D₁-D₂=1,9244×CD₂₅ - 26,4,

То есть при D>0 состояние обследуемого расценивается как «норма»; если же D<0, то принимается диагноз «опухоль».

Для облегчения практического использования найденной формулы предложено ее преобразование. Как следует из формулы (3), разделяющая граница между состояниями нормы и больных с опухолью мозга проходит через точку D=0. Решение уравнения приводит к очень простому правилу принятия диагностического решения (4).

(3) 1,9244×CD₂₅ - 26,4=0 и следовательно →

(4) $$C{D}_{25}=\frac{\mathrm{26,4}}{\mathrm{1,9244}}=\mathrm{13,7}$$

В окончательном виде (4) решающее правило сводится к сравнению значения параметра CD₂₅ у индивидуального испытуемого с выведенным в формуле числом 13,7 - границей между нормой и опухолью мозга. При этом если значение параметра CD₂₅ у испытуемого больше 13,7, то решение принимается в пользу «отсутствия опухоли». Если же величина параметра CD₂₅ меньше 13,7, то принимается решение в пользу «наличия опухоли».

Для наглядности избирательное (100%) распределение параметров CD₂₅ в исследуемых когортах показано на графике (фиг.1), где разделительная линия, выделенная красным цветом, соответствует значению 13,7 по оси ординат. В норме величина CD₂₅ выше «разделительной» линии, равной 13,7; у больных с опухолью мозга все значения данного маркера расположены ниже контрольной величины 13,7.

Доказательством высокой вероятности диагностики состояния здоровья у испытуемых - из 50 здоровых лиц и 117 больных с первичной опухолью головного мозга (позднее верифицированной посредством операции и биопсии) - явилось нулевое значение ошибок по обучающей и экзаменующей выборкам (см. табл.2).

Таблица 2 Распределение испытуемых в зависимости от показателей иммунограммы по группам «норма» и «больные опухолью мозга» в обучающей и экзаменующей выборках Показатели Группа Обучение Экзамен Ряд Число Норма 25 24 49 % 51.02% 48.98%   Число Опухоль 59 58 117 % 50,43% 49,57%     Всего 84 82 166

Из табл.2 следует, что машинный анализ иммунограмм обеспечивает корректное распределение испытуемых по искомым группам в 100% случаев - как при обучении, так и экзаменации дискриминантной формулы.

То же следует из графика распределения параметров показателя CD₂₅ относительно разделительной линии, равной 13,7 (фиг.1). Видно, что для групп испытуемых - «норма» и «опухоль» - расположение значений CD₂₅ происходит по различным сторонам разделительной линии. Это иллюстрирует нулевое значение ошибок при проверке решающего правила и, следовательно, его высокое диагностическое значение.

Таким образом, предлагаемый «способ диагностики опухоли мозга у пациента» имеет ряд принципиальных отличий от аналогов. Предлагаемый способ диагностики основан на исследовании состояния иммунной защиты - на показателях иммунограммы у обследуемых лиц, в частности на уровне компонента CD₂₅, что принципиально отличается от используемых до настоящего времени методов распознавания опухоли мозга - нейровизуализации головного мозга (т.е. выявления структурных изменений головного мозга на МРТ или КТ), хирургической биопсии измененного участка мозга, требующей мини-операции с забором кусочка измененной мозговой ткани для анализа.

Предлагаемый способ диагностики хотя и основан на известном методе оценки иммунной защиты по комплексу показателей иммунограммы, но использован в ином направлении - для диагностики состояния нормы и нейроонкологической патологии.

При этом посредством дискриминантного анализа из всего спектра показателей иммунного статуса вычленен главный фактор, отражающий внутренние различия иммунограммы у здоровых лиц и у больных опухолью мозга. Этот фактор - CD₂₅ - вбирает до 96% всей информации и потому служит диагностическим маркером состояния здоровья в группах здоровых лиц и больных нейроонкологическим заболеванием.

Нулевой уровень ошибок свидетельствует о высокой вероятности (до 100%) правильного распределения испытуемых по группам здоровых и больных с опухолью головного мозга, что позволяет реально использовать данный метод в дополнительной диагностике церебральной патологии по патологической перестройке иммунной защиты у больных (в комплексе с методиками нейровизуализации и другими).

Предлагаемый метод реален в связи с тем, что иммунограмма входит в стандарт обследования больных с предполагаемой опухолью мозга (как показатель состояния иммунной защиты для определения риска операции и показания к иммунотерапии). Эти полезные стороны иммунного анализа расширены в нашем предложении использовать значение параметра CD₂₅ для дифференциации групп больных опухолью мозга от здоровых лиц согласно рассчитанной формуле дискриминантной функции и диагностического правила.

Преобразованная дискриминантная формула различения состояния нормы и опухоли мозга по значению показателя CD₂₅ предельно проста для практического применения.

Источники информации

1. Бейн Б.Н., Мухачева М.В., Кочмашев В.Ф. и др. Нарушение адаптации больных церебральной опухолью // Вестник неврол., психиат., нейрохир., 2011, 6.

2. Холин А.В. Магнитно-резонасная томография при заболеваниях центральной нервной системы. - Изд-во Гиппократ: СПб, 1999. - 191 с.

3. Методы исследования в неврологии и нейрохирургии / руководство для врачей (ред. акад. Е.И. Гусев). - Изд-во Нолидж: М., 2000. - 336 с.

4. Бернет. Целостность организма и иммунитет. - М.: Изд-во Мир, 1964. - 184 с.

5. Старченко А.А. Клиническая иммунопатология хирургических заболеваний головного мозга (в 2 частях). - СПб.: 2001. - 651 с

6. Противоопухолевый иммунитет и его нарушения при церебральных опухолях / учебное пособие для врачей (сост. - Б.Н. Бейн, М.В. Селюкова и другие). - Кировская ГМА: Киров, 2004. - 49 с. с илл.

7. Иванов Ю.И., Погорелюк О.Н. Статистическая обработка результатов медико-биологических исследований. - М.: Медицина, 1990. - с.117-141.

Изобретение относится к области медицины, в частности к нейрохирургии, и касается способа диагностики опухоли мозга у пациентов. Сущность способа: в забранной крови определяют процентное количество CD₂₅-лимфоцитов. При его значении 13,7 устанавливают отсутствие опухоли мозга, а при его значении меньше 13,7 диагностируют наличие опухоли мозга у пациента. Изобретение обеспечивает нулевой уровень ошибок, что свидетельствует о высокой вероятности правильного распределения испытуемых по группам здоровых и больных с опухолью головного мозга, что позволяет реально использовать данный метод в дополнительной диагностике церебральной патологии. Способ прост для практического применения. 2 табл., 1 ил.

Способ диагностики опухоли мозга у пациента, характеризующийся тем, что в забранной крови определяют процентное количество CD₂₅-лимфоцитов, и при его значении 13,7 устанавливают отсутствие опухоли мозга, а при его значении меньше 13,7 диагностируют наличие опухоли мозга у пациента.