ПРОИЗВОДНЫЕ АМИНОПИРАЗИНА И ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА Российский патент 2014 года по МПК C07D401/14 C07D401/12 C07D403/12 C07D403/14 C07D417/14 C07D491/113 C07D413/14 A61K31/497 A61K31/506 A61K31/551 A61K31/541 A61K31/438 A61P35/00 A61P35/02 A61P7/02 A61P9/10 A61P9/14 A61P19/10 A61P19/02 

Описание патента на изобретение RU2535217C2

Область техники, к которой относится изобретение

[0001] Настоящее изобретение относится к новым производным аминопиразина и фармацевтическим композициям, содержащим производные аминопиразина в качестве активного ингредиента.

Уровень техники

[0002] Миелоидпролиферативные неоплазмы (хронические миелоидные пролиферативные заболевания) представляют собой класс заболеваний, главным образом, включающий аномальный рост гемоцитов, который вызывается аберрантными гематопоэтическими стволовыми клетками. Более конкретно, известны заболевания, такие как истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия и идиопатический миелофиброз (см., например, непатентный документ 1). В настоящее время не существует доступного лечения для миелоидпролиферативных новообразований (хронические миелоидные пролиферативные заболевания), и поэтому существует необходимость в терапевтическом агенте для лечения таких заболеваний.

В 2005 г. сообщалось об активированной мутации JAK2, JAK типа семейства тирозинкиназ (JAK2 V617F мутация), у пациента, страдающего миелоидпролиферативным новообразованием (хроническое миелоидное пролиферативное заболевание) (см., например, непатентный документ 2). При дальнейшем исследовании существование активированной мутации было подтверждено у около 95% пациентов с истинной полицитемией, у около 50% пациентов с эссенциальной тромбоцитемией и у около 50% пациентов с идиопатическим миелофиброзом (см., например, непатентный документ 3). Кроме того, была обнаружена другая активированная мутация JAK2 (JAK2 D620E мутация) в нескольких случаях у пациентов с истинной полицитемией (см., например, непатентный документ 4). Более того, активированные мутации c-Mpl в рецепторе тромбопоэтина (MPL W515L мутация и MPL W515K мутация) были обнаружены у около 10% пациентов с идиопатическим миелофиброзом, у которых JAK2 V617F был негативным.

Так как JAK2 расположен в прямом направлении от внутриклеточного пути сигнальной трансдукции c-Mpl, ожидается, что соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении JAK2 тирозинкиназы, будет активным ингредиентом в терапевтических средствах для лечения заболеваний, вызываемых не только JAK2-актививроанными мутациями, но также c-Mpl мутациями, например, миелоидпролиферативных новообразований (хронических миелоидных пролиферативных заболеваний) (см., например, непатентные документы 5 и 6).

JAK2-активированные мутации были также обнаружены в других, отличающихся от миелоидпролиферативных, новообразованиях (хронических миелоидных пролиферативных заболеваниях). Например, сообщалось, что JAK2 V617F мутация обнаружена в значительном количестве у пациентов, относящихся к классу миелодиспластического синдрома (RARS-T) (см., например, непатентный документ 7). JAK2-активированная мутация (JAK2 R683S/G мутация и т.д.) была также обнаружена в 16 (около 9%) из 187 случаев у пациентов с детским острым лимфоцитарным лейкозом (см., например, непатентный документ 8) и у около 20% пациентов с детским острым лимфоцитарным лейкозом с синдромом Дауна (см., например, непатентный документ 9).

Сообщалось также, что активация JAK2 тирозинкиназы, генерируемой гибридным геном JAK2, участвует в процессе возникновения патологий. Например, TEL-JAK2 слитый белок был обнаружен у пациентов с миелоидпролиферативными новообразованиями (острыми миелоидными пролиферативными заболеваниями) и с острым миелоидным лейкозом, и BCR-JAK2 слитый белок и PCM1-JAK2 слитый белок были обнаружены у пациентов с хроническим подобно миелоидному лейкозу гематологическим раком (см., например, непатентный документ 10). JAK2 путь сигнальной трансдукции принимает участие в росте Bcr-Ab1-позитивных клеток хронического миелоидного лейкоза, что позволяет предположить, что соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении JAK2 тирозинкиназы, окажется эффективным при лечении иматиниб-резистентного хронического миелоидного лейкоза (см., например, непатентный документ 11). Как правило, JAK2 путь сигнальной трансдукции представляет собой один из важных путей роста клеток гематологического рака, и, таким образом, ожидают, что соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении JAK2 тирозинкиназы, будет иметь терапевтический эффект в отношении различных гематологических раковых заболеваний (см., например, непатентный документ 10).

JAK2 тирозинкиназа участвует также во внутриклеточной сигнальной трансдукции цитокиновых рецепторов или рецепторов гормонов. Интерлейкин-6 (IL-6) представляет собой воспалительный цитокин, который играет важную роль в воспалениях, иммунных реакциях и в возникновении раковых заболеваний (см., например, непатентные документы 12, 13 и 14), и сигнал IL-6 передается через JAK2 тирозинкиназу (см., например, непатентный документ 15). Заболевания, в которых принимает участие IL-6, включают воспалительные заболевания (например, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, остеопороз, рассеянный склероз), гематологические раковые заболевания (например, множественную миелому), солидный рак (например, рак простаты) и ангиопатию (например, легочную гипертензию, артериосклероз, аневризму, варикозные вены) (см., например, непатентные документы 16, 17 и 18). Кроме того, известно, что JAK2 тирозинкиназа вносит вклад во внутриклеточную сигнальную трансдукцию пролактиновых рецепторов, и экспрессируемое количество пролактиновых рецепторов возрастает при раке молочной железы, что приводит к усилению пролиферации раковых клеток за счет пролактина (см., например, непатентный документ 19).

Таким образом ожидают, что соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении JAK2 тирозинкиназы, будет демонстрировать терапевтический эффект в отношении различных заболеваний, таких как воспалительные заболевания, гематологические раковые заболевания, солидные формы рака и ангиопатия, так как JAK2 тирозинкиназа участвует в передаче внеклеточной стимуляции.

JAK3 представляет собой тирозинкиназу, которая играет важную роль в сигнальной трансдукции цитокинов, и привлекла к себе значительное внимание в качестве молекулы-мишени иммуносупрессоров 10 или более лет назад. Действительно, соединения, обладающие ингибирующей активностью в отношении JAK3 тирозинкиназы, были подвергнуты клиническим испытаниям в качестве лекарственных средств при трансплантации органов и при ревматоидном артрите (см., например, непатентный документ 20)

Ссылки на предшествующий уровень техники

Непатентные документы

[0003] Непатентный документ 1: Van Etten, et al., 2004, Cancer Cell, 6, 547-552

Непатентный документ 2: Robert Kralovics, et al., 2005, New England Journal of Medicine, 352, 1779-1790

Непатентный документ 3: Peter J. Campbell, et al., 2006, New England Journal of Medicine, 355, 2452-2466

Непатентный документ 4: L. Richeldi, et al., 2006, Leukemia, 20, 2210-2211

Непатентный документ 5: Yana Pikman, et al., 2006, PLoS Medicine, 3, 1140-1151

Непатентный документ 6: Animesh D, et al., 2006, Blood, 108, 3472-3476

Непатентный документ 7: М.М. Ceesay, et al., 2006, Leukemia, 20, 2060-2061

Непатентный документ 8: C. Mullighan, et al., 2009, Proceedings of the National Academy of Science U.S.A, 106, 9414-9418

Непатентный документ 9: A. Gaikwad, et al., 2008, British Journal of Haematology, 144, 930-932

Непатентный документ 10: Lyne Valentino, et al., 2006, Biochemical Pharmacology, 71, 713-721

Непатентный документ 11: Ajoy K. Samanta, et al., 2006, Cancer Research, 66, 6468-6472

Непатентный документ 12: H. Yu, et al., 2009, Nature Reviews Cancer, 9, 798-809

Непатентный документ 13: H.Ogura, et al., 2008, Immunity, 29, 628-636

Непатентный документ 14: R. Catlett-Falcone, et al., 1999, Immunity, 10, 105-115

Непатентный документ 15: M. Narazaki, et al., 1994, Proceedings of the National Academy of Science U.S.A, 91, 2285-2289

Непатентный документ 16: P. Heinrich, et al., 2003, Biochemical Journal, 374, 1-20

Непатентный документ 17: M. Steiner, et al., 2009, Circulation Research, 104, 236-244

Непатентный документ 18: H. Alexander, et al., 2009, Biochemical Pharmacology, 78, 539-552

Непатентный документ 19: L. Neilson, et al., 2007, Molecular Endocrinology, 21, 2218-2232

Непатентный документ 20: Paul S. Changelian, et al., 2003, Science, 302, 875-878

Сущность изобретения

Задача, которую следует решить в изобретении

[0004] Основной целью настоящего изобретения является получение новых производных аминопиразина. Другой целью настоящего изобретения является создание фармацевтических композиций, которые содержит такие производные аминопиразина в качестве активного ингредиента.

Средства для решения указанных задач

[0005] В настоящем изобретении соединение, представленное следующей общей формулой [1] (здесь и далее называемое как ”соединение настоящего изобретения”), или его фармацевтически приемлемая соль представлено примерами, в которых указанное соединение определено следующими значениями (I) или (II).

(I):

X представляет собой CH или N;

R1 представляет собой галоген;

R2 представляет собой:

(1) H,

(2) галоген,

(3) циано,

(4) группу, представленную следующей общей формулой [2]:

(где * указывает на положение связывания; и RC, RD и RE являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой (a) H или (b) алкил, необязательно замещенный гидрокси или алкокси, или, альтернативно, два из RC, RD и RE, взятые вместе с соседним атомом C, представляют собой N-содержащую насыщенную гетероциклическую группу, и оставшийся представляет собой H, насыщенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную алкилсульфонилом),

(5) группу, представленную следующей общей формулой [3]:

(где * имеет значения, как определено выше; и RF и RG являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой (a) H, (b) алкил, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, амино, диалкиламино, насыщенной циклической аминогруппы, алкилкарбониламино, алкилсульфониламино, арила, гетероарила, необязательно замещенного алкилом, тетрагидрофуранила и карбамоила, (c) алкилкарбонил, (d) алкилсульфонил, (e) карбамоил или (f) гетероарил, необязательно замещенный алкилом, или, альтернативно, RF и RG, взятые вместе с соседним атомом N, представляют собой насыщенную циклическую аминогруппу, которая может быть необязательно замещена одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из (a) галогена, (b) циано, (c) гидрокси, (d) алкила, необязательно замещенного одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, алкокси, амино, алкоксикарбониламино, алкилсульфониламино и алкилкарбониламино, (e) циклоалкила, (f) галогеналкила, (g) алкокси, (h) оксо, (i) группы, представленной следующей общей формулой [4]:

(где * имеет значения, как определено выше; и RH представляет собой алкил или арил), (j) группы, представленной следующей общей формулой [5]:

(где * имеет значения, как определено выше; и RI и RJ являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой H, алкил, карбамоил, алкилкарбонил или алкилсульфонил), (k) группы, представленной следующей общей формулой [6]:

(где * имеет значения, как определено выше; и RK представляет собой алкил, гидрокси, амино, алкиламино, диалкиламино, циклоалкиламино, (циклоалкил)алкиламино, (гидроксиалкил)амино, (алкоксиалкил)амино, алкокси, алкилсульфониламино или насыщенную циклическую аминогруппу), и (l) насыщенную циклическую аминогруппу, необязательно замещенную гидроксигруппой; и насыщенную циклическую аминогруппу, которая образована в результате объединения RF, RG и соседнего N, и может образовывать спиро-связь с группой, представленной следующей общей формулой [7A] или [7B]:

(где * имеет значения, как определено выше)),

(6) группу, представленную следующей общей формулой [8]:

(где * имеет значения, как определено выше; и RL представляет собой (a) алкил, (b) гидрокси, (c) алкокси, (d) насыщенную циклическую аминогруппу, необязательно замещенную алкилом или алкилсульфонилом, или (e) амино, необязательно замещенную одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, (циклоалкил)алкила, аралкила, галогеналкила, диалкиламиноалкила, алкоксиалкила и гидроксиалкила),

(7) группу, представленную следующей общей формулой [9]:

(где * имеет значения, как определено выше; и RM, RN и RO являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой H, галоген, циано, алкокси, карбамоил, сульфамоил, моноалкиламиносульфонил или алкилсульфонил, или, альтернативно, два из RM, RN и RO, взятые вместе, представляют собой метилендиокси),

(8) -ORP (RP представляет собой алкил, необязательно замещенный группой, выбранной из группы, состоящей из гидрокси, диалкиламино, алкокси, тетрагидрофуранила и циклоалкила, или необязательно O-содержащую насыщенную циклическую группу, необязательно замещенную гидрокси) или

(9) гетероарил, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из циано, галогена, гидрокси, алкокси, алкилкарбонила, карбамоила, алкила, циклоалкила, (циклоалкил)алкила, аралкила, гидроксикарбонила и алкоксиалкила;

R3 представляет собой H или гидрокси;

R4 представляет собой H или алкил; и

R5 представляет собой H или алкил;

(II):

X представляет собой -CRA;

RA представляет собой группу, представленную следующей общей формулой [10]:

(где * имеет значения, как определено выше; и RB представляет собой (a) амино, необязательно замещенную одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, (циклоалкил)алкила и алкоксиалкила, (b) алкокси, (c) гидрокси, или (d) насыщенную циклическую аминогруппу);

R1 представляет собой галоген;

R2 представляет собой H;

R3 представляет собой H или гидрокси;

R4 представляет собой H или алкил; и

R5 представляет собой H или алкил.

[0006] Среди соединений настоящего изобретения предпочтительны соединения, представленные общей формулой [1], особенно соединения, как определено следующими значениями [i] или [ii], или их фармацевтически приемлемые соли:

[i]:

X представляет собой CH или N; и

R2 представляет собой:

(1) группу, представленную следующей общей формулой [11]:

(где * имеет значения, как определено выше указывает; и RF1 и RG1 являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой (a) H, (b) алкил, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, амино, диалкиламино, насыщенной циклической аминогруппы, алкилкарбониламино, алкилсульфониламино, арила, гетероарила, необязательно замещенного алкилом, тетрагидрофуранила и карбамоила, (c) алкилкарбонил, (d) алкилсульфонил, (e) карбамоил или (f) гетероарил, необязательно замещенный алкилом, или альтернативно, RF и RG, взятые вместе с соседним атомом N, представляют собой насыщенную циклическую аминогруппу, которая может быть необязательно замещена одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из (a) галогена, (b) циано, (c) гидрокси, (d) алкила, необязательно замещенного одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, алкокси, амино, алкоксикарбониламино, алкилсульфониламино и алкилкарбониламино, (e) циклоалкила, (f) галогеналкила, (g) алкокси, (h) оксо, (i) группы, представленной следующей общей формулой [4]:

(где * и RH имеют значения, как определено выше), (j) группы, представленной следующей общей формулой [5]:

(где *, RI и RJ имеют значения, как определено выше), и (k) группы, представленной следующей общей формулой [6]:

(где * и RK имеют значения, как определено выше),

(2) группу, представленную следующей общей формулой [8]:

(3) группу, представленную следующей общей формулой [9]:

(где *, RM, RN и RO имеют значения, как определено выше),

(4) -ORP1 (где RP1 представляет собой алкил, необязательно замещенный группой, выбранной из группы, состоящей из гидрокси, диалкиламино, алкокси, тетрагидрофуранила и циклоалкила), или

(5) гетероарил, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из циано, галогена, гидрокси, алкокси, алкилкарбонила, карбамоила, алкила, циклоалкила, (циклоалкил)алкила, аралкила, гидроксикарбонила и алкоксиалкила;

[ii]:

X представляет собой -CRA;

RA представляет собой группу, представленную следующей общей формулой [10]:

(где * и RB имеют значения, как определено выше), и

R2 представляет собой H.

[0007] Среди соединений настоящего изобретения, такие соединения, где:

X представляет собой CH;

R2 представляет собой:

(1) группу, представленную следующей общей формулой [11]:

(где *, RF1 и RG1 имеют значения, как определено выше),

(2) группу, представленную следующей общей формулой [8]:

(где * и RL имеют значения, как определено выше),

(3) группу, представленную следующей общей формулой [9]:

(где *, RM, RN и RO имеют значения, как определено выше),

(4) -ORP1 (где RP1 имеет значения, как определено выше), или

(5) гетероарил, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из циано, галогена, гидрокси, алкокси, алкилкарбонила, карбамоила, алкила, циклоалкила, (циклоалкил)алкила, аралкила, гидроксикарбонила и алкоксиалкила;

или их фармацевтически приемлемые соли являются особенно предпочтительными.

[0008] Среди соединений настоящего изобретения, следующие конкретные соединения или их фармацевтически приемлемые соли являются предпочтительными:

(1) (S)-4-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}пиперазин-2-он,

(2) N-{(S)-1-[2-{[(S)-1-(4-фторфенил)этил]амино}-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамид,

(3) (S)-6-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N4-(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамин,

(4) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N6-(пиразин-2-ил)пиридин-2,6-диамин,

(5) (S)-N2'-[1-(4-фторфенил)этил]-N6'-(пиразин-2-ил)-3,4'-бипиридин-2',6'-диамин,

(6) (S)-N2'-[1-(4-фторфенил)этил]-6-метокси-N6'-(пиразин-2-ил)-3,4'-бипиридин-2',6'-диамин,

(7) (S)-2'-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6'-(пиразин-2-иламино)-3,4'-бипиридин-6-ол,

(8) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-4-(оксазол-5-ил)-N6-(пиразин-2-ил)пиридин-2,6-диамин,

(9) (S)-6-хлор-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N4-(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамин,

(10) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-6-[4-(метилсульфонил)фенил]-N4-(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамин,

(11) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N4-(пиразин-2-ил)-6-(1H-пиразол-4-ил)пиримидин-2,4-диамин,

(12) (S)-2-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиридин-4-илокси}этанол,

(13) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N4-(пиразин-2-ил)-6-(пиридин-3-ил)пиримидин-2,4-диамин,

(14) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N4-(пиразин-2-ил)-6-(пиридин-2-ил)пиримидин-2,4-диамин,

(15) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N4-(пиразин-2-ил)-6-(пиридин-4-ил)пиримидин-2,4-диамин,

(16) (S)-1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}пирролидин-2-он,

(17) (S)-4-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}пиперазин-2,6-дион,

(18) (S)-1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}тетрагидропиримидин-2(1H)-он,

(19) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N4-(пиразин-2-ил)-6-(пирролидин-1-ил)пиримидин-2,4-диамин,

(20) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-6-морфолино-N4-(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамин,

(21) (S)-1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}имидазолидин-2-он,

(22) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-6-(оксазол-5-ил)-N4-(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамин,

(23) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-6-(6-метоксипиридин-3-ил)-N4-(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамин,

(24) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N4-(пиразин-2-ил)-6-(1H-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамин,

(25) (S)-4-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}пиридин-2-ол,

(26) (S)-5-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}пиридин-2-ол,

(27) N-((R)-1-{2-[(S)-1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}пирролидин-3-ил)ацетамид,

(28) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N6-(пиразин-2-ил)-4-(1H-пиразол-4-ил)пиридин-2,6-диамин,

(29) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N6-(пиразин-2-ил)-4-(1H-пиразол-3-ил)пиридин-2,6-диамин,

(30) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-6-[3-(метилсульфонил)фенил]-N4-(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамин,

(31) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-4-[4-(метилсульфонил)фенил]-N6-(пиразин-2-ил)пиридин-2,6-диамин,

(32) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-4-(1-изопропил-1H-пиразол-4-ил)-N6-(пиразин-2-ил)пиридин-2,6-диамин,

(33) N-{(S)-1-[2-{[(S)-1-(4-фторфенил)этил]амино}-6-(пиразин-2-иламино)пиридин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамид,

(34) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-4-морфолино-N6-(пиразин-2-ил)пиридин-2,6-диамин,

(35) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N6-(пиразин-2-ил)-4-тиоморфолинопиридин-2,6-диамин,

(36) (S)-3-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиридин-4-ил}пропан-1-ол,

(37) (S)-N-(1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}азетидин-3-ил)ацетамид,

(38) (S)-6-(азетидин-1-ил)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N4-(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамин,

(39) (S)-6-(3-фторазетидин-1-ил)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N4-(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамин,

(40) (S)-1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}азетидин-2-он,

(41) (S)-4-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N6-(пиразин-2-ил)пиридин-2,6-диамин,

(42) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-4-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)-N6-(пиразин-2-ил)пиридин-2,6-диамин,

(43) (S)-4-[1-(циклопропилметил)-1H-пиразол-4-ил]-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N6-(пиразин-2-ил)пиридин-2,6-диамин,

(44) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N4-(пиразин-2-ил)-6-(тиазол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин,

(45) 1-{2-[(S)-1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}пирролидин-3-ол,

(46) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N4-(5-метилтиазол-2-ил)-N6-(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4,6-триамин,

(47) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N6-(пиразин-2-ил)-4,5'-бипиримидин-2,6-диамин,

(48) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-6-(2-метокситиазол-5-ил)-N4-(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамин,

(49) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N4-(пиразин-2-ил)-6-(тиазол-2-ил)пиримидин-2,4-диамин,

(50) (S)-5-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}пиколинонитрил,

(51) (S)-1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}пиперидин-4-карбоксамид,

(52) (S)-5-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}пиколинамид,

(53) 4-{2-[(S)-1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}пиперазин-2-карбоксамид,

(54) 6-(3-аминопирролидин-1-ил)-N2-[(S)-1-(4-фторфенил)этил]-N4-(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамин,

(55) N-(1-{2-[(S)-1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}пирролидин-3-ил)метансульфонамид,

(56) (S)-2-({2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}(2-гидроксиэтил)амино)этан-1-ол,

(57) (S)-N4-[2-(диметиламино)этил]-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N6-(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4,6-триамин,

(58) 1-{2-[(S)-1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}пиперидин-3-карбоксамид,

(59) (S)-1-{2-[(S)-1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}пирролидин-2-карбоксамид,

(60) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-6-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]-N4-(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамин,

(61) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N4-(пиразин-2-ил)-6-(1H-пиррол-3-ил)пиримидин-2,4-диамин,

(62) (R)-1-{2-[(S)-1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}-4-гидроксипирролидин-2-он,

(63) N2-[(S)-1-(4-фторфенил)этил]-N4-(пиразин-2-ил)-N6-[(тетрагидрофуран-2-ил)метил]пиримидин-2,4,6-триамин,

(64) ((S)-1-{2-[(S)-1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}пирролидин-2-ил)метанол,

(65) ((R)-1-{2-[(S)-1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}пирролидин-2-ил)метанол,

(66) (S)-1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}пиперидин-4-ол,

(67) (S)-1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}азетидин-3-ол,

(68) 1-{2-[(S)-1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}пиперидин-3-ол,

(69) (S)-5-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}никотинонитрил,

(70) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N4-(пиразин-2-ил)-6-(2H-тетразол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин,

(71) (S)-N4-(2-аминоэтил)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N6-(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4,6-триамин,

(72) (S)-N-(2-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-иламино}этил)метансульфонамид,

(73) (S)-N-(2-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-иламино}этил)ацетамид,

(74) (S)-2-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-иламино}ацетамид,

(75) (S)-4-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}бензамид,

(76) (S)-3-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}бензонитрил,

(77) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-6-(фуран-3-ил)-N4-(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамин,

(78) этил (S)-1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}пиперидин-4-карбоксилат,

(79) (S)-5-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}никотинамид,

(80) (S)-1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}пиперазин-4-карбоновая кислота,

(81) (S)-2-{2-[(S)-1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-иламино}-2-фенилэтанол,

(82) (S)-2-{2-[(S)-1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-иламино}-3-фенилпропан-1-ол,

(83) (R)-2-{2-[(S)-1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-иламино}-4-метилпентан-1-ол,

(84) (S)-6-[2-(диметиламино)этокси]-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N4-(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамин,

(85) (S)-1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}-1H-пиразол-4-карбоновая кислота,

(86) (S)-3-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}бензамид,

(87) (S)-6-(бензо[d]-1,3-диоксол-5-ил)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N4-(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамин,

(88) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-6-(2-фторпиридин-4-ил)-N4-(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамин,

(89) N2-[(S)-1-(4-фторфенил)этил]-N4-(пиразин-2-ил)-6-[(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]пиримидин-2,4-диамин,

(90) (S)-2-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-илокси}этанол,

(91) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N4-(пиразин-2-ил)-N6-[2-(пирролидин-1-ил)этил]пиримидин-2,4,6-триамин,

(92) (S)-3-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}изоникотинамид,

(93) (S)-3-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}изоникотинонитрил,

(94) (S)-2-{2-[(S)-1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-иламино}-3-метилбутан-1-ол,

(95) (S)-N2-[1-(4-хлорфенил)этил]-6-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]-N4-(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамин,

(96) (1S,2S)-2-{2-[(S)-1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-илокси}циклогексанол,

(97) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N4-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]-N6-(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4,6-триамин,

(98) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N4-(фуран-2-илметил)-N6-(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4,6-триамин,

(99) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N4-(пиразин-2-ил)-N6-[1-(пиридин-3-ил)этил]пиримидин-2,4,6-триамин,

(100) (S)-1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}-4-(гидроксиметил)пиперидин-4-ол,

(101) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N4-(пиразин-2-ил)-N6-(пиридин-2-илметил)пиримидин-2,4,6-триамин,

(102) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N4-(пиразин-2-ил)-N6-(пиридин-3-илметил)пиримидин-2,4,6-триамин,

(103) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N4-(пиразин-2-ил)-N6-(пиридин-4-илметил)пиримидин-2,4,6-триамин,

(104) (S)-2-{2-[(S)-1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-иламино}-3-гидроксипропанамид,

(105) (3S,4S)-1-{2-[(S)-1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}пирролидин-3,4-диол,

(106) N2-[(S)-1-(4-фторфенил)этил]-N4-(пиразин-2-ил)-6-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)пиримидин-2,4-диамин,

(107) (S)-8-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}-1,3-диоксо-8-азаспиро[4.5]декан-2-он,

(108) (S)-4-(1-бензил-1H-пиразол-4-ил)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N6-(пиразин-2-ил)пиридин-2,6-диамин,

(109) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-6-[4-(фенилсульфонил)пиперазин-1-ил]-N4-(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамин,

(110) (S)-4-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиридин-4-ил}бензамид,

(111) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N6-(пиразин-2-ил)-4-(1H-пиррол-3-ил)пиридин-2,6-диамин,

(112) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N6-(пиразин-2-ил)пиридин-2,6-диамин,

(113) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-6-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-N4-(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамин,

(114) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-4-(4-метоксифенил)-N6-(пиразин-2-ил)пиридин-2,6-диамин,

(115) (S)-4-(4-фторфенил)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N6-(пиразин-2-ил)пиридин-2,6-диамин,

(116) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-4-метил-N6-(пиразин-2-ил)пиридин-2,6-диамин,

(117) (S)-1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}-N-(метилсульфонил)пиперидин-4-карбоксамид,

(118) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-4-(фуран-3-ил)-N6-(пиразин-2-ил)пиридин-2,6-диамин,

(119) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-4-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]-N6-(пиразин-2-ил)пиридин-2,6-диамин,

(120) (S)-1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиридин-4-ил}-4-(гидроксиметил)пиперидин-4-ол,

(121) (S)-4-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиридин-4-ил}бензолсульфонамид,

(122) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-4-метокси-N6-(пиразин-2-ил)пиридин-2,6-диамин,

(123) 4-{2-[(1S)-1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиридин-4-ил}-1λ6,4-тиоморфолин-1,1-дион,

(124) (S)-1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиридин-4-ил}пиперидин-4-ол,

(125) (S)-1-(4-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиридин-4-ил}-1,4-диазепан-1-ил)этанон,

(126) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N6-(пиразин-2-ил)-N4-(пиримидин-2-ил)пиридин-2,4,6-триамин,

(127) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N6-(пиразин-2-ил)-N4-(пиридин-2-ил)пиридин-2,4,6-триамин,

(128) N2-[(S)-1-(4-фторфенил)этил]-N6-(пиразин-2-ил)-4-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)пиридин-2,6-диамин,

(129) метил (S)-2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)изоникотинат,

(130) (S)-4-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}-N-метилбензолсульфонамид,

(131) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-N6-(пиразин-2-ил)пиридин-2,6-диамин,

(132) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N4,N6-ди(пиразин-2-ил)пиридин-2,4,6-триамин

(133) (S)-4-(циклопропилметокси)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N6-(пиразин-2-ил)пиридин-2,6-диамин,

(134) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N2-метил-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N6-(пиразин-2-ил)пиридин-2,6-диамин,

(135) (S)-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиридин-4-ил}метанол,

(136) (S)-2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)изоникотиновая кислота,

(137) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-4-(2-метоксиэтокси)-N6-(пиразин-2-ил)пиридин-2,6-диамин,

(138) (S)-2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-карбонитрил,

(139) (S)-2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)изоникотинонитрил,

(140) (S)-2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)изоникотинамид,

(141) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-6-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)-N4-(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамин,

(142) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-4-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)-N6-(пиразин-2-ил)пиридин-2,6-диамин,

(143) метил (S)-2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)никотинат,

(144) (S)-2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-N,N-диметил-6-(пиразин-2-иламино)изоникотинамид,

(145) (S)-N-[2-(диметиламино)этил]-2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)изоникотинамид,

(146) (S)-N-трет-бутил-2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)изоникотинамид,

(147) (S)-N-этил-2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)изоникотинамид,

(148) (S)-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиридин-4-ил}[4-(метансульфонил)пиперазин-1-ил]метанон,

(149) (S)-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиридин-4-ил}(пирролидин-1-ил)метанон,

(150) (S)-2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-N-изопропил-6-(пиразин-2-иламино)изоникотинамид,

(151) (S)-1-{2-[(S)-1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}азетидин-2-карбоксамид,

(152) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N6-(пиразин-2-ил)-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-илокси)пиридин-2,6-диамин,

(153) (S)-1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}азетидин-3-карбоксамид,

(154) (S)-2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-N-(2-гидроксиэтил)-6-(пиразин-2-иламино)изоникотинамид,

(155) (S)-2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-N-метил-6-(пиразин-2-иламино)изоникотинамид,

(156) (S)-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиридин-4-ил}(морфолино)метанон,

(157) (S)-N-бензил-2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)изоникотинамид,

(158) (S)-N-циклопропил-2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)изоникотинамид,

(159) (S)-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиридин-4-ил}(4-метилпиперазин-1-ил)метанон,

(160) (S)-2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-N-(2-метоксиэтил)-6-(пиразин-2-иламино)изоникотинамид,

(161) (S)-2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-N-пропил-6-(пиразин-2-иламино)изоникотинамид,

(162) (S)-N-циклопропилметил-2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)изоникотинамид,

(163) (S)-N-циклобутил-2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)изоникотинамид,

(164) (S)-N-бутил-2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)изоникотинамид,

(165) (S)-2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-N-изобутил-6-(пиразин-2-иламино)изоникотинамид,

(166) (S)-2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)-N-(2,2,2-трифторэтил)изоникотинамид,

(167) (S)-2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-N-(3-гидроксипропил)-6-(пиразин-2-иламино)изоникотинамид,

(168) (S)-N-(2-этоксиэтил)-2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)изоникотинамид,

(169) (S)-1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}-N-метилазетидин-3-карбоксамид,

(170) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-4-(метоксиметил)-N6-(пиразин-2-ил)пиридин-2,6-диамин,

(171) (S)-1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}-N,N-диметилазетидин-3-карбоксамид,

(172) (S)-N-(1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}азетидин-3-ил)метансульфонамид,

(173) (S)-1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}азетидин-3-карбонитрил,

(174) 2-(4-фторфенил)-2-[4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-6-(пиразин-2-иламино)пиридин-2-иламино]этанол,

(175) (S)-N-этил-1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}азетидин-3-карбоксамид,

(176) (S)-N,N-диэтил-1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}азетидин-3-карбоксамид,

(177) (S)-1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиридин-4-ил}этанон,

(178) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-6-(3-метоксиазетидин-1-ил)-N4-(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамин,

(179) (S)-1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}-3-метилазетидин-3-ол,

(180) (S)-2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-N-метил-6-(пиразин-2-иламино)никотинамид,

(181) (S)-2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-N,N-диметил-6-(пиразин-2-иламино)никотинамид,

(182) (S)-2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)никотинамид,

(183) (S)-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиридин-3-ил}(морфолино)метанон,

(184) (S)-N-(циклопропилметил)-2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)никотинамид,

(185) (S)-N-(1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}азетидин-3-ил)этансульфонамид,

(186) (S)-1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}-N-изопропилазетидин-3-карбоксамид,

(187) (S)-1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}-3-(трифторметил)азетидин-3-ол,

(188) (S)-(1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}азетидин-3-ил)(пирролидин-1-ил)метанон,

(189) (S)-1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}-N-(2-метоксиэтил)азетидин-3-карбоксамид,

(190) (S)-(1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}азетидин-3-ил)(пиперидин-1-ил)метанон,

(191) (S)-(1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}азетидин-3-ил)(морфолино)метанон,

(192) (S)-N-(циклопропил)-1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}азетидин-3-карбоксамид,

(193) (S)-N-(циклопропилметил)-1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}азетидин-3-карбоксамид,

(194) (S)-1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}-N-(2-гидроксиэтил)азетидин-3-карбоксамид,

(195) (S)-3-циклопропил-1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}азетидин-3-ол,

(196) (S)-1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}-3-изопропилазетидин-3-ол,

(197) (S)-1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиридин-4-ил}азетидин-3-ол,

(198) (S)-3-циклопропил-1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиридин-4-ил}азетидин-3-ол,

(199) (S)-1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиридин-4-ил}-3-изопропилазетидин-3-ол,

(200) (S)-1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиридин-4-ил}-3-метилазетидин-3-ол,

(201) (S)-1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиридин-4-ил}-3-(трифторметил)азетидин-3-ол,

(202) (S)-4-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N6-(пиразин-2-ил)пиридин-2,6-диамин,

(203) (S)-N-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиридин-4-ил}ацетамид,

(204) (S)-N-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиридин-4-ил}метансульфонамид,

(205) (S)-1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиридин-4-ил}мочевина,

(206) (S)-4-(3-циклопропил-3-метоксиазетидин-1-ил)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N6-(пиразин-2-ил)пиридин-2,6-диамин,

(207) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-4-(3-изопропил-3-метоксиазетидин-1-ил)-N6-(пиразин-2-ил)пиридин-2,6-диамин,

(208) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-4-(3-метокси-3-метилазетидин-1-ил)-N6-(пиразин-2-ил)пиридин-2,6-диамин,

(209) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N6-(5-метилпиразин-2-ил)пиридин-2,6-диамин,

(210) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-4-[1-(метансульфонил)пиперидин-4-ил]-N6-(пиразин-2-ил)пиридин-2,6-диамин,

(211) (S)-N-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиридин-4-ил}пропионамид,

(212) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-4-[1-(2-метоксиэтил)-1H-пиразол-4-ил]-N6-(пиразин-2-ил)пиридин-2,6-диамин,

(213) (S)-4-(1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N6-(пиразин-2-ил)пиридин-2,6-диамин,

(214) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-4-[1-(метоксиметил)-1H-пиразол-4-ил]-N6-(пиразин-2-ил)пиридин-2,6-диамин,

(215) (S)-6-[3-(диметиламино)азетидин-1-ил]-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N4-(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамин,

(216) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-6-[3-(метиламино)азетидин-1-ил]-N4-(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамин,

(217) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N4-(пиразин-2-ил)-6-[3-(пирролидин-1-ил)азетидин-1-ил]пиримидин-2,4-диамин,

(218) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-6-(3-морфолиноазетидин-1-ил)-N4-(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамин,

(219) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-6-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил]-N4-(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамин,

(220) (S)-(1-{1-[2-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}азетидин-3-ил)пиперидин-4-ол,

(221) 4-{2-[(1S)-1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}-1λ6,4-тиоморфолин-1,1-дион,

(222) (S)-1-(1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}азетидин-3-ил)мочевина,

(223) (S)-(1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}азетидин-3-ил)метанол,

(224) трет-бутил (S)-(1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}азетидин-3-ил)метилкарбамат,

(225) (S)-6-[3-(аминометил)азетидин-1-ил]-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N4-(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамин,

(226) (S)-N-[(1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}азетидин-3-ил)метил]этансульфонамид,

(227) (S)-N-[(1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}азетидин-3-ил)метил]ацетамид,

(228) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-4-[3-морфолиноазетидин-1-ил]-N6-(пиразин-2-ил)пиридин-2,6-диамин и

(229) (S)-1-(1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиридин-4-ил}азетидин-3-ил)пиперидин-4-ол.

[0009] Соединения настоящего изобретения или их фармацевтически приемлемые соли можно использовать в качестве лекарственных средств.

Далее подробно описан каждый из терминов, использованных в настоящем изобретении.

Термин “галоген” включает, например, фтор, хлор, бром и йод.

Термин “алкил” означает, например, неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-8 атомов углерода, более конкретно, включающий метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, н-гексил, изогексил, н-гептил, изогептил и н-октил. В частности, предпочтительны алкилы, содержащие 1-6 атомов углерода и более предпочтительны алкилы, содержащие 1-3 атома углерода.

Алкильный фрагмент “алкилсульфонила”, “алкилкарбониламино”, “гидроксиалкила”, “(циклоалкил)алкила”, “алкоксиалкила”, “алкиламино”, “(гидроксиалкил)амино”, “(алкоксиалкил)амино”, “диалкиламино”, "диалкиламиноалкила”, “(циклоалкил)алкиламино”, “алкилкарбонила”, “алкилкарбониламино”, “алкилсульфонила”, “алкилсульфониламино” и “моноалкиламиносульфонила” может быть проиллюстрирован такими же примерами, как описано выше для термина “алкил”.

Термин “галогеналкил” означает, например, алкил с неразветвленной или разветвленной цепью, содержащей 1-8 атомов углерода, один или несколько из которых замещен атомами галогена в любом необязательно замещаемом положении (положениях). Алкильный и галогеновый фрагменты могут быть проиллюстрированы такими же примерами, как описано выше для терминов “алкил” и “галоген”, соответственно.

Термин “циклоалкил” означает, например, циклоалкил, содержащий 3-8 атомов углерода, более конкретно, включающий циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и т.п.

Циклоалкильный фрагмент “(циклоалкил)алкила”, “циклоалкиламино” и “(циклоалкил)алкиламино” может быть проиллюстрирован такими же примерами, как описано выше для термина “циклоалкил”.

Термин “алкокси” означает, например, неразветвленный или разветвленный алкокси, цепь которого содержит 1-8 атомов углерода, более конкретно, включающий метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-пентилокси, н-гексилокси, н-гептилокси и н-октилокси.

Алкокси фрагмент “алкоксиалкила” и “(алкоксиалкил)амино” может быть проиллюстрирован такими же примерами, как описано выше для термина “алкокси”.

Термин “арил” означает арил, содержащий 6-10 атомов углерода, включающий, например, фенил, 1-нафтил и 2-нафтил. В частности, предпочтительным является фенил.

Термин “аралкил” означает, например, неразветвленную или разветвленную алкильную цепь, содержащую 1-8 атомов углерода, на которой арил, содержащий 6-10 атомов углерода, необязательно замещен в любом замещаемом положении, включающий, например, бензил, фенилэтил (например, 1-фенилэтил, 2-фенилэтил), фенилпропил (1-фенилпропил, 2-фенилпропил, 3-фенилпропил и т.д.) и нафтилметил (например, 1-нафтилметил, 2-нафтилметил и т.д.).

Термин “насыщенная циклическая аминогруппа” означает, например, 4-7-членную насыщенную циклическую аминогруппу, которая может содержать один из атомов O или S и один или два атома N в качестве образующих кольцо атомов, более конкретно, включающую 1-азетидинил, 1-пирролидинил, 1-имидазолидинил, пиперидино, 1-пиперазинил, 1-тетрагидропиримидинил, морфолино, тиоморфолино и 1-гомопиперазинил.

Термин “N-содержащая насыщенная гетероциклическая группа” означает, например, 5- или 6-членную насыщенную гетероциклическую группу, содержащую один N в качестве составляющего кольцо атома, более конкретно, включающую, например, 2-пирролидинил, 3-пирролидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил и 4-пиперидинил.

Термин “необязательно O-содержащая насыщенная циклическая группа” означает, например, 5- или 6-членную насыщенную циклическую группу, которая может содержать один O в качестве составляющего кольцо атома, более конкретно, включающую, например, циклопентил, циклогексил, тетрагидрофуранил и тетрагидропиранил.

Термин “гетероарил” означает, например, 5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1-4 атома N, O и S в качестве (a) составляющих кольцо атомов, более конкретно, включающий, например, фурил (например, 2-фурил, 3-фурил), тиенил (например, 2-тиенил, 3-тиенил), пирролил (например, 1-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил), имидазолил (например, 1-имидазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил), пиразолил (например, 1-пиразолил, 3-пиразолил, 4-пиразолил), триазолил (например, 1,2,4-триазолил-1-ил, 1,2,4-триазолил-3-ил, 1,2,4-триазолил-4-ил), тетразолил (например, 1-тетразолил, 2-тетразолил, 5-тетразолил), оксазолил (например, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил), изоксазолил (например, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил), оксадиазолил (например, 1,3,4-оксадиазол-2-ил), тиазолил (например, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил), тиадиазолил, изотиазолил (например, 3-изотиазолил, 4-изотиазолил, 5-изотиазолил), пиридил (например, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил), пиридазинил (например, 3-пиридазинил, 4-пиридазинил), пиримидинил (например, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил) и пиразинил (например, 2-пиразинил).

Термин “тетрагидрофуранил” включает, например, 2-тетрагидрофуранил и 3-тетрагидрофуранил.

Термин “тетрагидропиранил” включает, например, 2-тетрагидропиранил, 3-тетрагидропиранил и 4-тетрагидропиранил.

Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения

[0010] Соединения настоящего изобретения можно получить из известных соединений или из легко синтезируемых промежуточных соединений, например, согласно следующим способам. При получении соединений настоящего изобретения, если у исходного вещества имеются заместители, оказывающие существенное влияние на ход реакции, такую реакцию обычно осуществляют после предварительной защиты исходного вещества подходящими защитными группами, согласно известным методам. Защитные группы можно удалить после завершения указанной реакции, используя известные способы.

[0011] Способ 1: В случае, когда R 2 представляет собой галоген

(где R1 и R5 имеют значения, как определено выше; X1 представляет собой CH или N; и Hal1 и Hal2 являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой галоген).

Указанная реакция представляет собой реакцию конденсации соединения [12] с соединением [13] с использованием палладиевого катализатора, и поэтому она может быть осуществлена per se, согласно известным методам. Используемые растворители включают, например, углеводороды, такие как толуол, ксилол; простые эфиры, такие как 1,4-диоксан, тетрагидрофуран; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метил-2-пирролидон; или их смеси, но конкретных ограничений не существует до тех пор, пока растворители не оказывают вредного воздействия на ход реакции. Указанную реакцию осуществляют при температуре от 20°C до 200°C в присутствии основания. Используемые палладиевые катализаторы включают, например, трис(дибензилиденацетон)(хлороформ)дипалладий(0), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) и ацетат палладия(II). Количество используемого палладиевого катализатора составляет, предпочтительно, интервал от 0,001 до 0,1 моль на 1 моль арилгалогенида. Используемые лиганды для палладиевых катализаторов включают, например, 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен, 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9'-диметилксантен, 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил, (±)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил, 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил, простой бис[2-(дифенилфосфино)фениловый] эфир и три-трет-бутилфосфин. Используемые основания включают, например, трет-бутоксид натрия, трикалийфосфат и карбонат цезия. Время указанной реакции зависит от типа используемого исходного вещества, и температура указанной реакции обычно составляет интервал от 10 минут до 24 часов.

Соединение [12] в качестве исходного вещества можно получить, используя известные способы (Bioorg. Med. Chem. Lett., 14, 2004, 4249-4252; Org. Lett., 6, 2004, 3671-3674).

[0012] Способ 2: В случае, когда R 2 представляет собой -OR P (где RP имеет значения, как определено выше).

[0013] Способ 2-1

(где X1, R1, R5 и Hal2 имеют значения, как определено выше; и R6 представляет собой алкил, необязательно замещенный группой, выбранной из группы, состоящей из гидрокси, диалкиламино, алкокси, тетрагидрофуранила и циклоалкила, или необязательно O-содержащую насыщенную циклическую группу).

Указанную реакцию осуществляют путем конденсации соединения [1a] со спиртом, соединением [14], с использованием палладиевого катализатора. Используемые растворители включают, например, углеводороды, такие как толуол, ксилол; простые эфиры, такие как 1,4-диоксан, тетрагидрофуран; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метил-2-пирролидон; или их смеси, но не существует конкретных ограничений, если только растворители не оказывают влияния на ход реакции. Указанную реакцию осуществляют при температуре в интервале от 20°C до 200°C в присутствии основания. Используемые палладиевые катализаторы включают, например, трис(дибензилиденацетон)(хлороформ)дипалладий(0), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) и ацетат палладия(II). Количество используемого палладиевого катализатора составляет, предпочтительно, интервал от 0,001 до 0,1 моль на 1 моль арилгалогенида. Используемые лиганды для палладиевых катализаторов включают, например, 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9'-диметилксантен, 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил, (±)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил, 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил и простой бис[2-(дифенилфосфино)фениловый] эфир. Используемые основания включают, например, трет-бутоксид натрия и трикалийфосфат. Время указанной реакции зависит от типа используемого исходного вещества и температуры указанной реакции и обычно составляет интервал от 10 минут до 24 часов.

[0014] Способ 2-2

(где X1, R1, R5, R6 и Hal1 имеют значения, как определено выше).

Указанная реакция представляет собой реакцию конденсации соединения [15] с соединением [13] с использованием палладиевого катализатора, и поэтому она может быть осуществлена по методике, аналогичной примеру 1, как описано выше.

[0015] Соединение [15] в качестве исходного соединения может быть получено, например, согласно следующему способу.

(где X1, R1, R6, Hal1 и Hal2 имеют значения, как определено выше).

Стадия 1

Соединение [18] можно получить взаимодействием соединения [16] со спиртом, соединением [17], в подходящем растворителе в присутствии основания при температуре от -20°C до 100°C. Используемые основания включают, например, гидрид натрия, гидроксид натрия и т.п. Используемые растворители включают, например, углеводороды, такие как толуол, ксилол; простые эфиры, такие как 1,4-диоксан, тетрагидрофуран; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метил-2-пирролидон; воду; или их смеси, но не существует конкретных ограничений, если только растворители не оказывают влияния на ход реакции. Время указанной реакции зависит от типа используемого исходного вещества и температуры указанной реакции, и обычно составляет интервал от 30 минут до 24 часов.

Стадия 2

Указанная реакция представляет собой реакцию конденсации соединения [18] с соединением [19] с использованием палладиевого катализатора, и поэтому она может быть осуществлена per se, согласно известным методам. Используемые растворители включают, например, углеводороды, такие как толуол, ксилол; простые эфиры, такие как 1,4-диоксан, тетрагидрофуран; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метил-2-пирролидон; или их смеси, но не существует конкретных ограничений, если только растворители не оказывают влияния на ход реакции. Указанную реакцию осуществляют при температуре от 20°C до 200°C в присутствии основания. Используемые палладиевые катализаторы включают, например, трис(дибензилиденацетон)(хлороформ)дипалладий(0), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) и ацетат палладия(II). Количество используемого палладиевого катализатора составляет, предпочтительно, интервал от 0,001 до 0,1 моль на 1 моль арилгалогенида. Используемые лиганды для палладиевых катализаторов включают, например, 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9'-диметилксантен, (±)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил, 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил, простой бис[2-(дифенилфосфино)фениловый] эфир и три-трет-бутилфосфин. Используемые основания включают, например, трет-бутоксид натрия, трикалийфосфат и карбонат цезия. Время указанной реакции зависит от типа используемого исходного вещества и температуры указанной реакции и обычно составляет интервал от 10 минут до 24 часов.

[0016] Способ 3: В случае, когда R 2 представлен следующей общей формулой [9]:

(где R M , R N , R O и * имеют значения, как определено выше), или в случае, если R 2 представляет собой гетероарил, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из циано, галогена, гидрокси, алкокси, алкилкарбонила, карбамоила, алкила, циклоалкила, (циклоалкил)алкила, аралкила, гидроксикарбонила и алкоксиалкила (но сайт связывания ограничен C).

[0017] Способ 3-1

(где X1, R1, R5 и Hal2 имеют значения, как определено выше; и R7 и R8 каждый представляет собой гидрокси, или R7 и R8, взятые вместе, представляют собой -O-C(CH3)2-C(CH3)2-O-, -O-(CH2)3-O- или -O-CH2-C(CH3)2-CH2-O-; и

R9 представляет собой группу, представленную следующей общей формулой [9]:

(где RM, RN, RO и * имеют значения, как определено выше),

или гетероарил, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из циано, галогена, гидрокси, алкокси, алкилкарбонила, карбамоила, алкила, циклоалкила, (циклоалкил)алкила, аралкила, гидроксикарбонила и алкоксиалкила (но сайт связывания ограничен C).

Указанная реакция представляет собой реакцию перекрестного сочетания с использованием соединения [1a] и соединения органоборана [20], и поэтому она может быть осуществлена per se, согласно известным методам. Указанную реакцию можно осуществить, например, в присутствии палладиевого катализатора и основания в подходящем растворителе при температуре 20-200°C. Используемые палладиевые катализаторы включают, например, тетракис(трифенилфосфин)палладий, дихлорбис(трифенилфосфин)палладий и комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладий(II)дихлорид-дихлорметан. Количество используемого палладиевого катализатора составляет, предпочтительно, интервал от 0,001 до 0,1 моль на 1 моль арилгалогенида. Используемые растворители включают, например, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан; спирты, такие как метанол, этанол; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид; углеводороды, такие как бензол, толуол; воду; или их смеси, но не существует конкретных ограничений, если только растворители не оказывают влияния на ход реакции. Используемые основания включают, например, гидроксид натрия, карбонат калия и карбонат натрия. Время указанной реакции зависит от типа используемого исходного вещества и температуры указанной реакции и обычно составляет интервал от 30 минут до 24 часов.

[0018] Способ 3-2

(где X1, R1, R5, R9 и Hal1 имеют значения, как определено выше).

Указанная реакция представляет собой реакцию конденсации соединения [21] с соединением [13] с использованием палладиевого катализатора и поэтому она может быть осуществлена per se, согласно известным методам. Используемые растворители включают, например, углеводороды, такие как толуол, ксилол; простые эфиры, такие как 1,4-диоксан, тетрагидрофуран; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метил-2-пирролидон; или их смеси, но не существует конкретных ограничений, если только растворители не оказывают влияния на ход реакции. Указанную реакцию осуществляют при температуре от 20°C до 200°C в присутствии основания. Используемые палладиевые катализаторы включают, например, трис(дибензилиденацетон)(хлороформ)дипалладий(0), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) и ацетат палладия(II). Количество используемого палладиевого катализатора составляет, предпочтительно, интервал от 0,001 до 0,1 моль на 1 моль арилгалогенида. Используемые лиганды для палладиевых катализаторов включают, например, 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен, 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9'-диметилксантен, 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил, (±)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил, 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил, простой бис[2-(дифенилфосфино)фениловый] эфир и три-трет-бутилфосфин. Используемые основания включают, например, трет-бутоксид натрия, трикалийфосфат и карбонат цезия. Время указанной реакции зависит от типа используемого исходного вещества и температуры указанной реакции и обычно составляет интервал от 10 минут до 24 часов.

[0019] Соединение [21] в качестве исходного соединения может быть получено, например, согласно следующим 3 способам.

[0020] Способ A

(где X1, R1, R7, R8, R9, Hal1 и Hal2 имеют значения, как определено выше; и Hal3 представляет собой галоген).

Стадия 1

Указанная реакция представляет собой реакцию перекрестного сочетания с использованием соединения [22] и соединения органоборана [20], и поэтому она может быть осуществлена per se, согласно известным методам. Указанную реакцию можно осуществить, например, в присутствии палладиевого катализатора и основания в подходящем растворителе при температуре в интервале 20-200°C. Используемые палладиевые катализаторы включают, например, тетракис(трифенилфосфин)палладий, дихлорбис(трифенилфосфин)палладий и комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладий(II)дихлорид-дихлорметан. Количество используемого палладиевого катализатора составляет, предпочтительно, интервал от 0,001 до 0,1 моль на 1 моль арилгалогенида. Используемые растворители включают, например, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан; спирты, такие как метанол, этанол; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид; углеводороды, такие как бензол, толуол; воду; или их смеси, но не существует конкретных ограничений, если только растворители не оказывают влияния на ход реакции. Используемые основания включают, например, гидроксид натрия, карбонат калия и карбонат натрия. Время указанной реакции зависит от типа используемого исходного вещества и температуры указанной реакции и обычно составляет интервал от 30 минут до 24 часов.

Стадия 2

Указанная реакция представляет собой реакцию конденсации соединения [23] с соединением [19] с использованием палладиевого катализатора, и поэтому она может быть осуществлена per se, согласно известным методам. Используемые растворители включают, например, углеводороды, такие как толуол, ксилол; простые эфиры, такие как 1,4-диоксан, тетрагидрофуран; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метил-2-пирролидон; или их смеси, но не существует конкретных ограничений, если только растворители не оказывают влияния на ход реакции. Указанную реакцию осуществляют при температуре от 20°C до 200°C в присутствии основания. Используемые палладиевые катализаторы включают, например, трис(дибензилиденацетон)(хлороформ)дипалладий(0), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) и ацетат палладия(II). Количество используемого палладиевого катализатора составляет, предпочтительно, интервал от 0,001 до 0,1 моль на 1 моль арилгалогенида. Используемые лиганды для палладиевых катализаторов включают, например, 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9'-диметилксантен, (±)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил, 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил, простой бис[2-(дифенилфосфино)фениловый] эфир и три-трет-бутилфосфин. Используемые основания включают, например, трет-бутоксид натрия, трикалийфосфат и карбонат цезия. Время указанной реакции зависит от типа используемого исходного вещества и температуры указанной реакции и обычно составляет интервал от 10 минут до 24 часов.

[0021] Способ B

(где X1, R1, R9, Hal1 и Hal2 имеют значения, как определено выше; и R10, R11 и R12 являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой алкил).

Указанная реакция представляет собой реакцию перекрестного сочетания с использованием соединения [12] и соединения органоборана [24], и поэтому она может быть осуществлена per se, согласно известным методам. Указанную реакцию можно осуществить, например, в присутствии палладиевого катализатора в подходящем растворителе при температуре в интервале 20-200°C. Используемые палладиевые катализаторы включают, например, тетракис(трифенилфосфин)палладий, дихлорбис(трифенилфосфин)палладий, комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладий(II)дихлорид-дихлорметан и ацетат палладия. Количество используемого палладиевого катализатора составляет, предпочтительно, интервал от 0,001 до 0,1 моль на 1 моль арилгалогенида. Используемые растворители включают, например, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид; углеводороды, такие как бензол, толуол; или их смеси, но не существует конкретных ограничений, если только растворители не оказывают влияния на ход реакции. Можно также использовать добавки, такие как оксид меди или оксид серебра. Время указанной реакции зависит от типа используемого исходного вещества и температуры указанной реакции и обычно составляет интервал от 1 до 24 часов.

[0022] Способ C

(где X1, R1, R7, R8, R9, Hal1 и Hal2 имеют значения, как определено выше).

Указанная реакция представляет собой реакцию перекрестного сочетания с использованием соединения [12] и соединения органоборана [20], и поэтому она может быть осуществлена per se, согласно известным методам. Указанную реакцию можно осуществить, например, в присутствии палладиевого катализатора и основания в подходящем растворителе при температуре в интервале 20-200°C. Используемые палладиевые катализаторы включают, например, тетракис(трифенилфосфин)палладий, дихлорбис(трифенилфосфин)палладий и комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладий(II)дихлорид-дихлорметан. Количество используемого палладиевого катализатора составляет, предпочтительно, интервал от 0,001 до 0,1 моль на 1 моль арилгалогенида. Используемые реакционные растворители включает, например, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан; спирты, такие как метанол, этанол; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид; углеводороды, такие как бензол, толуол; воду; или их смеси, но конкретных ограничений не существует до тех пор, пока растворители не оказывают влияния на ход реакции. Используемые основания включают, например, гидроксид натрия, карбонат калия и карбонат натрия. Время указанной реакции зависит от типа используемого исходного вещества и температуры указанной реакции и обычно составляет интервал от 30 минут до 24 часов.

[0023] Способ 4: В случае, когда R 2 представлен следующей общей формулой [3]:

(где R F и R G , каждый имеет значения, как определено выше).

[0024] Способ 4-1

(где X1, R1, R5 и Hal2, каждый имеет значения, как определено выше; и R13 представляет собой группу, представленную следующей общей формулой [3]:

(где RF и RG, каждый имеет значения, как определено выше).

Указанная реакция представляет собой реакцию перекрестного сочетания с использованием соединения [1a] и соединения [25], и поэтому она может быть осуществлена per se, согласно известным методам. Используемые растворители включают, например, углеводороды, такие как толуол, ксилол; простые эфиры, такие как 1,4-диоксан, тетрагидрофуран; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метил-2-пирролидон; или их смеси, но конкретных ограничений не существует до тех пор, пока растворители не оказывают влияния на ход реакции. Указанную реакцию можно осуществить, например, в присутствии палладиевого катализатора и основания в подходящем растворителе при температуре в интервале 20-200°C. Используемые палладиевые катализаторы включают, например, трис(дибензилиденацетон)(хлороформ)дипалладий(0), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) и ацетат палладия(II). Количество используемого палладиевого катализатора составляет, предпочтительно, интервал от 0,001 до 0,1 моль на 1 моль арилгалогенида. Используемые лиганды для палладиевых катализаторов включает, например, 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен, 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9'-диметилксантен, 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил, (±)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил, 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил, простой бис[2-(дифенилфосфино)фениловый] эфир и три-трет-бутилфосфин. Используемые основания включают, например, трет-бутоксид натрия, трикалийфосфат и карбонат цезия. Время указанной реакции зависит от типа используемого исходного вещества и температуры указанной реакции и обычно составляет интервал от 30 минут до 24 часов.

[0025] Способ 4-2

(где X1, R1, R5, R13 и Hal1, каждый имеет значения, как определено выше).

Указанная реакция представляет собой реакцию конденсации соединения [26] с соединением [13] с использованием палладиевого катализатора, и поэтому она может быть осуществлена per se, согласно известным методам. Используемые растворители включают, например, углеводороды, такие как толуол, ксилол; простые эфиры, такие как 1,4-диоксан, тетрагидрофуран; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метил-2-пирролидон; или их смеси, но конкретных ограничений не существует до тех пор, пока растворители не оказывают влияния на ход реакции. Указанную реакцию осуществляют при температуре от 20°C до 200°C в присутствии основания. Используемые палладиевые катализаторы включают, например, трис(дибензилиденацетон)(хлороформ)дипалладий(0), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) и ацетат палладия(II). Количество используемого палладиевого катализатора составляет, предпочтительно, интервал от 0,001 до 0,1 моль на 1 моль арилгалогенида. Используемые лиганды для палладиевых катализаторов включает, например, 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен, 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9'-диметилксантен, 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил, (±)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил, 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил, простой бис[2-(дифенилфосфино)фениловый] эфир и три-трет-бутилфосфин. Используемые основания включают, например, трет-бутоксид натрия, трикалийфосфат и карбонат цезия. Время указанной реакции зависит от типа используемого исходного вещества и температуры указанной реакции, и обычно составляет интервал от 10 минут до 24 часов.

[0026] Соединение [26] в качестве исходного соединения может быть получено, например, согласно следующим 2 способам.

(где X1, R1, R13, Hal1 и Hal2, каждый имеет значения, как определено выше).

[0027] Способ a

Соединение [26] можно получить взаимодействием соединения [12] с соединением [25] в подходящем растворителе в присутствии основания при температуре от 20°C до 200°C. Используемые основания включают, например, пиридин, триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, карбонат калия и бикарбонат натрия. Используемые растворители включают спирты, такие как 1-бутанол, 2-метоксиэтанол; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид; углеводороды, такие как бензол, толуол; ацетонитрил; или их смеси, но конкретных ограничений не существует до тех пор, пока растворители не оказывают влияния на ход реакции. Время указанной реакции зависит от типа используемого исходного вещества и температуры указанной реакции, и обычно составляет, предпочтительно, интервал от 1 до 24 часов.

[0028] Способ b

Соединение [26] можно получить реакцией конденсации соединения [12] с соединением [25] с использованием палладиевого катализатора per se, согласно известному способу. Используемые растворители включают, например, углеводороды, такие как толуол, ксилол; простые эфиры, такие как 1,4-диоксан, тетрагидрофуран; или их смеси, но конкретных ограничений не существует до тех пор, пока растворители не оказывают влияния на ход реакции. Указанную реакцию можно осуществить в присутствии основания при температуре от 20°C до 200°C. Используемые палладиевые катализаторы включают, например, трис(дибензилиденацетон)(хлороформ)дипалладий(0), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) и ацетат палладия(II). Количество используемого палладиевого катализатора составляет, предпочтительно, интервал от 0,001 до 0,1 моль на 1 моль арилгалогенида. Используемые лиганды для палладиевых катализаторов включают, например, 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен, 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9'-диметилксантен, 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил, (±)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил, 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил, простой бис[2-(дифенилфосфино)фениловый] эфир и три-трет-бутилфосфин. Используемые основания включают, например, трет-бутоксид натрия, трикалийфосфат и карбонат цезия. Время указанной реакции зависит от типа используемого исходного вещества и температуры указанной реакции, и обычно составляет интервал от 10 минут до 24 часов.

[0029] Способ 5: В случае, когда R 2 представляет собой гетероарил, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из циано, галогена, гидрокси, алкокси, алкилкарбонила, карбамоила, алкила, циклоалкила, (циклоалкил)алкила, аралкила, гидроксикарбонила и алкоксиалкила (но сайт связывания ограничен N).

(где X1, R1, R5 и Hal1, каждый имеет значения, как определено выше; и R14 представляет собой гетероарил, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из циано, галогена, гидрокси, алкокси, алкилкарбонила, карбамоила, алкила, циклоалкила, (циклоалкил)алкила, аралкила, гидроксикарбонила и алкоксиалкила (но сайт связывания ограничен N)).

Указанная реакция представляет собой реакцию конденсации соединения [27] с соединением [13] с использованием палладиевого катализатора, и она может быть осуществлена по методике, аналогичной примеру 4-2, как описано выше.

[0030] Соединение [27] в качестве исходного соединения может быть получено согласно следующему способу.

(где X1, R1, R14, Hal1 и Hal2, каждый имеет значения, как определено выше).

Указанная реакция представляет собой реакцию перекрестного сочетания с использованием соединения [12] и соединения [28], и она может быть осуществлена per se, согласно известным методам. Указанную реакцию можно осуществить, например, в присутствии или отсутствии медного катализатора в подходящем растворителе при температуре от 20 до 200°C. Используемые медные катализаторы включают, например, иодид меди и ацетат меди. Количество используемого медного катализатора составляет, предпочтительно, интервал от 0,01 до 0,2 моль на 1 моль арилгалогенида. В качестве лигандов для меди можно использовать такие лиганды, как транс-N,N'-диметилциклогексан-1,2-диамин, транс-1,2-циклогександиамин, 1,10-фенантролин и т.д. Используемые реакционные растворители включают, например, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан; спирты, такие как метанол, этанол; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид; углеводороды, такие как бензол, толуол; или их смеси, но конкретных ограничений не существует до тех пор, пока растворители не оказывают влияния на ход реакции. Используемые основания включают, например, трикалийфосфат, карбонат калия, карбонат натрия и карбонат цезия. Время указанной реакции зависит от типа используемого исходного вещества и температуры указанной реакции, и обычно составляет, предпочтительно, интервал от 30 минут до 24 часов.

[0031] Способ 6: В случае, когда R 2 представляет собой алкоксикарбонил

(где X1, R1, R5 и Hal1, каждый имеет значения, как определено выше; и R15 представляет собой алкил).

Указанная реакция представляет собой реакцию конденсации соединения [29] с соединением [13] с использованием палладиевого катализатора, и она может быть осуществлена по методике, аналогичной примеру 4-2, как описано выше.

[0032] Соединение [29] в качестве исходного соединения может быть получено согласно следующему способу.

(где X1, R1, R15 и Hal1, каждый имеет значения, как определено выше).

Указанная реакция представляет собой реакцию конденсации соединения [30] с соединением [19] с использованием палладиевого катализатора, и она может быть осуществлена по методике, аналогично описанной на стадии 2 способа получения соединения [15] в качестве исходного соединения, как описано выше.

[0033] Способ 7: В случае, когда R 2 представляет собой гидроксикарбонил

(где X1, R1, R5 и R15, каждый имеет значения, как определено выше).

Указанная реакция представляет собой реакцию гидролиза соединения [1f], и ее можно осуществить per se, согласно известному методу. Как правило, указанная реакция может быть осуществлена гидролизом соединения [1f] в присутствии кислоты или основания, с получением соединения [1g]. Кислоты, которые можно использовать в указанной реакции, включают, например, неорганические кислоты, такие как хлористоводородная кислота и серная кислота; основания включают, например, неорганические основания, такие как гидроксид натрия и гидроксид калия. Растворители, которые можно использовать в указанной реакции включают, например, спирты, такие как метанол, этанол; простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан; воду; или их смеси. Указанную реакцию осуществляют при температуре от 0°C до 100°C, обычно в течение промежутка времени от 30 минут до 24 часов.

[0034] Способ 8: В случае, когда R 2 представляет собой (a) насыщенную циклическую аминогруппу, необязательно замещенную алкилом или алкилсульфонилом; или (b) аминокарбонил, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, (циклоалкил)алкила, аралкила, галогеналкила, диалкиламиноалкила, алкоксиалкила и гидроксиалкила

(где X1, R1 и R5, каждый имеет значения, как определено выше; R16 и R17 являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой H, алкил, циклоалкил, (циклоалкил)алкил, аралкил, галогеналкил, диалкиламиноалкил, алкоксиалкил или гидроксиалкил, или взятые вместе с соседним атомом N, они представляют собой насыщенную циклическую аминогруппу; причем указанная насыщенная циклическая аминогруппа может быть необязательно замещена алкилом или алкилсульфонилом).

Указанная реакция представляет собой реакцию конденсации соединения [1g] с соединением [31], и она может быть осуществлена per se, согласно известным методам. Соединение [1h] можно синтезировать путем взаимодействия соединения [1g] в виде карбоновой кислоты или ее реакционноспособного производного с соединением [31]. Реакционноспособные соединения [1g] включают такие, которые обычно используют в реакциях конденсации амидов, например, галогенангидриды (например, хлорангидрид, бромангидрид), смешанные ангидриды кислот, имидазолиды, активные амиды и т.п. В случае использования соединения [1g] указанную реакцию осуществляют в присутствии или отсутствии основания, используя конденсирующий агент при температуре от -20 до 100°C. Конденсирующие агенты, которые можно использовать в указанной реакции, включают, например, 1,1'-оксалилдиимидазол, 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид, дициклогексилкарбодиимид, диэтилцианофосфат, гексафторфосфат O-(бензотриазолил-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония и гексафторфосфат 1H-бензотриазолил-1-илокситрипирролидинoфосфония. Основания, которые можно использовать в указанной реакции, включают органические основания, например, триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, N,N-диметиланилин, пиридин и 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен. Используемые растворители включают, например, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, диэтиловый эфир; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид; нитрилы, такие как ацетонитрил, пропионитрил; углеводороды, такие как бензол, толуол; галогенированные углеводороды, такие как хлороформ, метиленхлорид; или их смеси, но конкретных ограничений не существует до тех пор, пока растворители не оказывают влияния на ход реакции. При необходимости можно использовать добавки. Используемые добавки включают, например, 1-гидроксибензотриазолил и 1-гидрокси-7-азабензотриазолил. Время указанной реакции зависит от типа используемого исходного вещества и температуры указанной реакции и обычно составляет, предпочтительно, интервал от 10 минут до 24 часов. Количество соединения [31] и конденсирующего агента находится, предпочтительно, например, в интервале 1-3 эквимолярных количеств на 1 моль соединения [1g].

[0035] Способ 9: В случае, когда R 2 представляет собой H, алкилкарбонил, N-содержащую насыщенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную алкилсульфонилом или алкилом, необязательно замещенным гидрокси или алкокси

(где X1, R1, R5 и Hal1, каждый имеет значения, как определено выше; и R18 представляет собой H или алкил, необязательно замещенный алкокси).

Указанная реакция представляет собой реакцию конденсации соединения [32] с соединением [13] с использованием палладиевого катализатора, и она может быть осуществлена по методике, аналогично описанной выше в способе 1.

[0036] Способ 10: В случае, когда R 2 представляет собой циано

(где X1, R1, R5 и Hal2, каждый имеет значения, как определено выше).

Указанная реакция представляет собой реакцию цианирования соединения [1a], и она может быть осуществлена per se, согласно известным методам. Указанную реакцию можно осуществить, используя цианосоединение, например, в присутствии или отсутствии палладиевого катализатора при температуре от 20 до 200°C, при необходимости используя микроволновое облучение. Используемые палладиевые катализаторы включают, например, тетракис(трифенилфосфин)палладий, комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладий(II)дихлорид-дихлорметан и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0). Количество используемого палладиевого катализатора составляет, предпочтительно, интервал от 0,001 до 0,1 моль на 1 моль арилгалогенида. При необходимости можно использовать лиганды палладия, такие как 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9'-диметилксантен, 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил, 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил и т.п. Используемые цианосоединения включают цианид меди(I), цианид цинка(II), цианид калия и цианид натрия. Используемые растворители включают, например, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан; спирты, такие как метанол, этанол; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метил-2-пирролидон; углеводороды, такие как бензол, толуол; диметилдиметилсульфоксид; воду; или их смеси, но конкретных ограничений не существует до тех пор, пока растворители не оказывают влияния на ход реакции. Время указанной реакции зависит от типа используемого исходного вещества и температуры указанной реакции, и обычно составляет, предпочтительно, интервал от 30 минут до 24 часов.

[0037] Способ 11: В случае, когда X представляет собой -CR A , и R A представляет собой алкоксикарбонил

(где R1, R5 и Hal1, каждый имеет значения, как определено выше; и R19 представляет собой алкил).

Указанная реакция представляет собой реакцию конденсации соединения [33] с соединением [13], с использованием палладиевого катализатора, и она может быть осуществлена по методике, аналогичной примеру 4-2, как описано выше.

[0038] Соединение [33] в качестве исходного соединения можно получить согласно следующему способу.

(где R1, R19, Hal1 и Hal3, каждый имеет значения, как определено выше).

Указанная реакция представляет собой реакцию конденсации соединения [34] с соединением [19] с использованием палладиевого катализатора, и она может быть осуществлена по методике, аналогично стадии 2 способа A, способа 3-2, как описано выше.

[0039] Способ 12: В случае, когда X представляет собой -CR A , и R A представляет собой гидроксикарбонил

(где R1, R5, R19, Hal1 и Hal3, каждый имеет значения, как определено выше).

Указанная реакция представляет собой гидролитическую реакцию соединения [1k], и она может быть осуществлена по методике, аналогичной примеру 7, как описано выше.

[0040] Способ 13: В случае, когда X представляет собой -CR A ; и R A представляет собой группу, как представлено общей формулой [35]:

(где * имеет значения, как определено выше; R 20 и R 21 являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой H, алкил, циклоалкил, (циклоалкил)алкил или алкоксиалкил, или, взятые вместе с соседним атомом N, они представляют собой насыщенную циклическую аминогруппу).

(где R1, R5, R20 и R21, каждый имеет значения, как определено выше).

Указанная реакция представляет собой реакцию конденсации соединения [1j] с соединением [36], и она может быть осуществлена по методике, аналогичной примеру 8, как описано выше.

[0041] Способ 14: В случае, когда R 4 представляет собой алкил

(где X, R1, R2, R3, R5 и Hal1, каждый имеет значения, как определено выше; и R22 представляет собой алкил).

Указанная реакция представляет собой реакцию конденсации соединения [37] с соединением [13] с использованием палладиевого катализатора, и она может быть осуществлена по методике, аналогичной примеру 4-2, как описано выше.

[0042] Соединение [37] в качестве исходного соединения можно получить согласно следующему способу.

(где X, R1, R2, R5, R22 и Hal1, каждый имеет значения, как определено выше; и Hal4 представляет собой галоген).

На этой стадии соединению [38] дают возможность взаимодействовать с соединением [39] в подходящем растворителе в присутствии основания при температуре от 20°C до 200°C, при необходимости с использованием микроволнового облучения. Используемые основания включают, например, гидрид натрия, диизопропиламид лития и н-бутиллитий. Используемые растворители включают, например, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид; углеводороды, такие как бензол, толуол; ацетонитрил; или их смеси, но конкретных ограничений не существует до тех пор, пока растворители не оказывают влияния на ход реакции. Время указанной реакции зависит от типа используемого исходного вещества и температуры указанной реакции, и обычно составляет, предпочтительно, интервал от 10 минут до 24 часов.

[0043] Способ 15: В случае, когда R 3 представляет собой гидрокси

(где X1, R1, R2, R5 и Hal1, каждый имеет значения, как определено выше).

Указанная реакция представляет собой реакцию конденсации соединения [40] с соединением [13] с использованием палладиевого катализатора, и она может быть осуществлена по методике, аналогичной примеру 1, как описано выше. Что касается основания, которое можно использовать в указанной реакции, то подходящим является трет-бутоксид натрия.

[0044] Соединение [40] в качестве исходного соединения может быть получено согласно следующему способу.

(где X1, R1, R2, R5, Hal1 и Hal3, каждый имеет значения, как определено выше).

Стадия 1

Соединение [42] можно получить, используя известные способы (J. Org. Chem., 65, 2000, 9059-9068).

Стадия 2

На этой стадии соединение [42] подвергают реакции конденсации с соединением [43] с использованием палладиевого катализатора, и указанную реакцию можно осуществить по методике, аналогичной примеру 1, как описано выше.

[0045] Хотя соединения настоящего изобретения можно использовать в качестве лекарственных средств как таковые, их можно также использовать в форме фармацевтически приемлемых солей, согласно известным методам. Такие соли включают соли минеральных кислот, например, хлористоводородной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислота, фосфорной кислоты, или соли органических кислот, например, уксусной кислоты, лимонной кислоты, винной кислоты, малеиновой кислоты, янтарной кислоты, фумаровой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, метансульфоновой кислоты и т.д.

Например, гидрохлориды соединений настоящего изобретения можно получить, растворяя соединения настоящего изобретения в растворе хлористого водорода в спирте или этилацетате, или диэтиловом эфире.

[0046] Так как некоторые соединения настоящего изобретения содержат асимметричный углерод, все оптические изомеры и их смеси включены в настоящее изобретение. Оптические изомеры можно получить путем оптического разделения рацематов, полученных, как описано выше, с оптически активной кислотой (винная кислота, дибензоилвинная кислота, миндальная кислота, 10-камфорсульфоновая кислота и т.д.), используя их основность, согласно известным способам, или, альтернативно, оптические изомеры можно получить из оптически активных исходных соединений, полученных заранее. С другой стороны, их можно получить путем оптического разделения, используя хиральную колонку или асимметричный синтез.

Когда соединения настоящего изобретения существуют в форме геометрических изомеров или таутомеров, не только каждый из таких изомеров, но и их смеси включены в настоящее изобретение.

[0047] Соединения настоящего изобретения или их фармацевтически приемлемые соли можно использовать в качестве лекарственных средств. Фармацевтические композиции, содержащие соединения настоящего изобретения или их фармацевтически приемлемые соли в качестве активных ингредиентов, можно использовать в профилактических или терапевтических лекарственных средствах при раковых заболеваниях (например, при гематологических раковых заболеваниях (например, при истинной полицитемии, эссенциальной тромбоцитемии, миелоидпролиферативных новообразованиях, таких как идиопатический миелофиброз (хронические миелоидные пролиферативные заболевания), синдром остеомиелоидисплазии, острый лимфоцитарный лейкоз, острый миелоидный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз, множественная миелома), при солидных формах рака (например, при раке простаты, раке молочной железы), воспалительных заболеваниях (например, при ревматоидном артрите, воспалительном заболевании кишечника, остеопорозе, рассеянном склерозе) и ангиопатии (например, при легочной гипертензии, артериосклерозе, аневризме, варикозных венах).

[0048] Когда соединения настоящего изобретения или их фармацевтически приемлемые соли вводят в качестве лекарственных средств, их можно вводить как таковые или в виде фармацевтических композиций, содержащих, например, от 0,001% до 99,5%, предпочтительно от 0,1% до 90% активного ингредиента в (a) фармацевтически приемлемом нетоксичном и неактивном носителе (носителях) млекопитающим, включая людей.

Что касается носителей, то можно использовать один или более из членов твердых, полутвердых или жидких эксципиентов, наполнителей и других вспомогательных агентов для фармацевтических композиций. Фармацевтические композиции настоящего изобретения желательно вводить в единичной дозированной форме. Фармацевтическую композицию можно вводить через ткань, перорально, внутривенного, местно (чрескожно, в виде глазных капель и т.д.) или ректально. Композиции можно вводить в дозированной форме, соответственно подходящей для выбранных способов введения.

Дозу в качестве лекарственного средства желательно определять в зависимости от состояния пациента, такого как возраст, масса, тип и состояние заболевания и способа введения, и, как правило, такая доза соответствует введению в интервале 0,1 мг-5 г/день, предпочтительно 1 мг-500 мг/день для взрослых в виде соединения настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного ингредиента при пероральном введении. В некоторых случаях указанная доза может быть ниже, чем указанные выше интервалы, или при необходимости может быть выше. Обычно дозу можно вводить в виде единичной дозы или в виде разделенных доз, или путем непрерывного введения в течение от 1 до 24 часов.

ПРИМЕРЫ

[0049] Далее настоящее изобретение будет более подробно описано с использованием сравнительных примеров, примеров, тестовых примеров и примеров композиций соединений настоящего изобретения, которыми настоящее изобретение не ограничивается.

Сравнительный пример 1

(S)-4,6-дихлор-N-[1-(4-фторфенил)этил]пиримидин-2-амин

2,4 г 2,4,6-трихлорпиримидина растворяют в 24 мл тетрагидрофурана, добавляют 2,0 мл триэтиламина при комнатной температуре и добавляют по каплям раствор 2,0 г (S)-(-)-1-(4-фторфенил)этиламина в 12 мл тетрагидрофурана, затем полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 9,5 часа. Реакционную смесь фильтруют для удаления осадка, и затем полученный фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с получением 1,77 г указанного в заголовке соединения.

МС (ESI, ионизация электрораспылением) m/z 286 (M+H)+

Сравнительный пример 2

(S)-4-хлор-N 2 -[1-(4-фторфенил)этил]-N 6 -(пиразин-2-ил)пиридин-2,6-диамин

Стадия 1

(S)-4,6-дихлор-N-[1-(4-фторфенил)этил]пиридин-2-амин

7,2 г 2,4,6-трихлорпиридина и 2,74 г (S)-(-)-1-(4-фторфенил)этиламина растворяют в 25 мл 1-бутанола, к раствору добавляют 13,7 мл N,N-диизопропилэтиламина и полученную смесь перемешивают при температуре 120°C в течение 42 часов. Реакционный раствор охлаждают на воздухе до комнатной температуры и затем разбавляют этилацетатом. Полученный раствор промывают водой и затем сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, затем полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с получением 2,57 г указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.

МС (ESI) m/z 285 (M+H)+

Стадия 2

(S)-4-хлор-N 2 -[1-(4-фторфенил)этил]-N 6 -(пиразин-2-ил)пиридин-2,6-диамин

К 734 мг (S)-4,6-дихлор-N-[1-(4-фторфенил)этил]пиридин-2-амина, 343 мг 2-аминопиразина, 1,39 г трикалийфосфата, 190 мг 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9'-диметилксантена и 170 мг трис(дибензилиденацетон)(хлороформ)дипалладия добавляют 17 мл 1,4-диоксана, полученную смесь дегазируют, объем заполняют аргоном, и смесь перемешивают при температуре 100°C в течение 19 часов. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом. Полученный раствор промывают поочередно водой и насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, затем полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с получением 654 мг указанного в заголовке соединения в виде коричневого порошка.

МС (ESI) m/z 344 (M+H)+

[0050] Пример 1

(S)-4-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}пиперазин-2-он

Стадия 1

(S)-4-{6-хлор-2-[1-(4-фторфенил)этиламино]пиримидин-4-ил}пиперазин-2-он

К раствору 150 мг (S)-4,6-дихлор-N-[1-(4-фторфенил)этил]пиримидин-2-амина и 58 мг пиперазин-2-она в 1,5 мл 1-бутанола добавляют 183 мкл N,N-диизопропилэтиламина и полученную смесь перемешивают при температуре 60°C в течение 20 часов. Реакционный раствор охлаждают на воздухе до комнатной температуры и затем разбавляют этилацетатом. Полученный раствор промывают поочередно водой и насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, с получением 196 мг указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.

МС (ESI) m/z 355 (M+H)+

Стадия 2

(S)-4-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}пиперазин-2-он

196 мг (S)-4-{6-хлор-2-[1-(4-фторфенил)этиламино]пиримидин-4-ил}пиперидин-2-она, 55 мг 2-аминопиразина, 50 мг 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенила, 101 мг трет-бутоксида натрия и 27 мг трис(дибензилиденацетон)(хлороформ)дипалладия добавляют в указанном порядке к 6 мл дегазированного толуола и полученную смесь перемешивают при температуре 100°C в течение 2 часов в атмосфере аргона. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом. Полученный раствор промывают поочередно водой и насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, затем полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с получением 196 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-коричневого порошка.

МС (ESI) m/z 409 (M+H)+

Пример 2

Гидрохлорид N-{(S)-1-[2-{[(S)-1-(4-фторфенил)этил]амино}-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамида

N-{(S)-1-[2-{[(S)-1-(4-фторфенил)этил]амино}-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамид получают по методике, аналогичной примеру 1, используя (S)-N-(пирролидин-3-ил)ацетамид вместо пиперазин-2-она. Полученное соединение растворяют в метаноле, к полученному раствору добавляют 1н хлористоводородную кислоту и затем растворитель удаляют, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.

МС (ESI) m/z 437 (M+H)+

Пример 3

Гидрохлорид (S)-6-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-N 2 -[1-(4-фторфенил)этил]-N 4 -(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамина

(S)-6-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-N2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-N 4 -(пиразин-2-иламино)пиримидин-2,4-диамин получают по методике, аналогичной примеру 1, используя гидрохлорид 3,3-дифторазетидина вместо пиперазин-2-она. Полученное соединение растворяют в метаноле, добавляют 1н хлористоводородную кислоту и затем растворитель удаляют, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.

МС (ESI) m/z 402 (M+H)+

Пример 4

Гидрохлорид (S)-N 2 -[1-(4-фторфенил)этил]-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N 6 -(пиразин-2-ил)пиридин-2,6-диамина

Стадия 1

2,6-дихлор-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин

500 мг 2,6-дихлор-4-иодопиридина, 379 мг 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола, 753 мг карбоната калия и 74 мг комплекса 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладий(II)дихлорид-дихлорметан добавляют в указанном порядке к дегазированной смеси растворителей, состоящей из 7,5 мл 1,4-диоксана и 2,5 мл воды, и полученную смесь перемешивают при температуре 90°C в течение 2 часов в атмосфере аргона. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом. Полученный раствор промывают поочередно водой и насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, затем полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с получением 257 мг указанного в заголовке соединения.

МС (ESI) m/z 228 (M+H)+

Стадия 2

(S)-6-хлор-N-[1-(4-фторфенил)этил]-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-амин

257 мг 2,6-дихлор-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридина, полученного на стадии 1, 164 мг (S)-(-)-1-(4-фторфенил)этиламина, 66 мг 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенила, 271 мг трет-бутоксида натрия и 25 мг ацетата палладия добавляют в указанном порядке к 6 мл дегазированного толуола и полученную смесь перемешивают при температуре 85°C в течение 2 часов в атмосфере аргона. Реакционный раствор очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с получением 240 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого порошка.

МС (ESI) m/z 331 (M+H)+

Стадия 3

Гидрохлорид (S)-N 2 -[1-(4-фторфенил)этил]-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N 6 -(пиразин-2-ил)пиридин-2,6-диамина

235 мг (S)-6-хлор-N-[1-(4-фторфенил)этил]-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-амина, 74 мг 2-аминопиразина, 68 мг 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенила, 95 мг трет-бутоксида натрия и 37 мг трис(дибензилиденацетон)(хлороформ)дипалладия добавляют в указанном порядке к 6 мл дегазированного толуола и полученную смесь перемешивают при температуре 100°C в течение 1,5 часа в атмосфере аргона. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом. Полученный раствор промывают поочередно водой и насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, затем полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с получением 204 мг (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N6-(пиразин-2-ил)пиридин-2,6-диамина в виде бледно-желтого порошка. Полученное соединение растворяют в этаноле, добавляют 1н хлористоводородную кислоту и затем растворитель удаляют, с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого порошка.

МС (ESI) m/z 390 (M+H)+

Пример 5

Гидрохлорид (S)-N 2' -[1-(4-фторфенил)этил]-N 6' -(пиразин-2-ил)-3,4'-бипиридин-2',6'-диамина

(S)-N2'-[1-(4-фторфенил)этил]-N6'-(пиразин-2-ил)-3,4'-бипиридин-2',6'-диамин получают по методике, аналогичной примеру 4, используя 3-(1,3,2-диоксаборинан-2-ил)пиридин вместо 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола. Полученное соединение растворяют в этаноле, добавляют 1н хлористоводородную кислоту, затем растворитель удаляют, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого порошка.

МС (ESI) m/z 387 (M+H)+

[0051] Пример 6

(S)-N 2' -[1-(4-фторфенил)этил]-6-метокси-N 6' -(пиразин-2-ил)-3,4'-бипиридин-2',6'-диамин

Указанное в заголовке соединение получают в виде бледно-желтого порошка по методике, аналогичной примеру 4, используя 2-метокси-5-пиридинбороновую кислоту вместо 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола.

МС (ESI) m/z 417 (M+H)+

Пример 7

Гидрохлорид (S)-2'-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6'-(пиразин-2-иламино)-3,4'-бипиридин-6-ола

108 мг (S)-N2'-[1-(4-фторфенил)этил]-6-метокси-N6'-(пиразин-2-ил)-3,4'-бипиридин-2',6'-диамина растворяют в 3 мл ацетонитрила, добавляют 116 мг иодида натрия и 99 мкл триметилсилилхлорида и полученную смесь перемешивают при температуре 70°C в течение 3,5 часа в атмосфере аргона. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом и водой и pH смеси доводят до 9, используя насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с получением 78 мг (S)-2'-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6'-(пиразин-2-иламино)-3,4'-бипиридин-6-ола в виде бледно-желтого порошка. Полученное соединение растворяют в метаноле, к раствору добавляют 1н хлористоводородную кислоту и затем растворитель удаляют, с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого порошка.

МС (ESI) m/z 403 (M+H)+

Пример 8

(S)-N 2 -[1-(4-фторфенил)этил]-4-(оксазол-5-ил)-N 6 -(пиразин-2-ил)пиридин-2,6-диамин

Стадия 1

5-(2,6-дихлорпиридин-4-ил)оксазол

528 мг 2,6-дихлоризоникотинальдегида (это соединение было получено способом, описанным в J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1998, 1567-1568) растворяют в 10 мл метанола, добавляют 586 мг п-толуолсульфонилметилизоцианида и 415 мг карбоната калия и полученную смесь перемешивают при температуре 50°C в течение 30 минут. Реакционный раствор концентрируют, затем разбавляют этилацетатом, органический слой промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, с получением 630 мг указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.

МС (ESI) m/z 215 (M+H)+

Стадия 2

(S)-N 2 -[1-(4-фторфенил)этил]-4-(оксазол-5-ил)-N 6 -(пиразин-2-ил)пиридин-2,6-диамин

630 мг 5-(2,6-дихлорпиридин-4-ил)оксазола, полученного на стадии 1, 408 мг (S)-(-)-1-(4-фторфенил)этиламина, 182 мг 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила, 1,9 г карбоната цезия и 66 мг ацетата палладия добавляют в указанном порядке к 30 мл дегазированного толуола и полученную смесь перемешивают при температуре 100°C в течение 1,5 часа в атмосфере аргона. Реакционный раствор очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с получением 600 мг (S)-6-хлор-N-[1-(4-фторфенил)этил]-4-(оксазол-5-ил)пиридин-2-амина в виде бледно-желтого порошка. 10 мл дегазированного толуола добавляют к полученному порошку и 180 мг 2-аминопиразина, 180 мг 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенила, 254 мг трет-бутоксида натрия и 98 мг трис(дибензилиденацетон)дипалладия добавляют в указанном порядке, полученную смесь перемешивают при температуре 100°C в течение 2 часов в атмосфере аргона. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом. Полученный раствор промывают поочередно водой и насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, затем полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с получением 390 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого порошка.

МС (ESI) m/z 377 (M+H)+

Пример 9

(S)-6-хлор-N 2 -[1-(4-фторфенил)этил]-N 4 -(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамин

К 1,37 г (S)-4,6-дихлор-N-[1-(4-фторфенил)этил]пиримидин-2-амина (сравнительный пример 1), 460 мг 2-аминопиразина, 277 мг 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9'-диметилксантена, 2,04 г трикалийфосфата и 248 мг трис(дибензилиденацетон)(хлороформ)дипалладия добавляют 30 мл 1,4-диоксана, полученную смесь подвергают дегазированию, затем объем заполняют газообразным аргоном и затем перемешивают при температуре 100°C в течение 2 часов. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом. Полученный раствор промывают поочередно водой и насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, затем полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с получением 960 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого порошка.

МС (ESI) m/z 345 (M+H)+

Пример 10

Гидрохлорид (S)-N 2 -[1-(4-фторфенил)этил]-6-[4-(метилсульфонил)фенил]-N 4 -(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамина

100 мг (S)-6-хлор-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N4-(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамина, 145 мг 4-(метилсульфонил)фенилбороновой кислоты, 123 мг карбоната натрия и 17 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия добавляют в указанном порядке к дегазированной смеси растворителей, состоящей из 3 мл 1,4-диоксана и 1,2 мл воды, и полученную смесь перемешивают при температуре 100°C в течение 3 часов в атмосфере аргона. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом. Полученный раствор промывают поочередно водой и насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, затем полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с получением 124 мг (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-6-[4-(метилсульфонил)фенил]-N4-(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамина в виде белого порошка. Полученное соединение растворяют в метаноле, добавляют 1н хлористоводородную кислоту и затем растворитель удаляют, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.

МС (ESI) m/z 465 (M+H)+

[0052] Пример 11

Гидрохлорид (S)-N 2 -[1-(4-фторфенил)этил]-N 4 -(пиразин-2-ил)-6-(1H-пиразол-4-ил)пиримидин-2,4-диамина

(S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N4-(пиразин-2-ил)-6-(1H-пиразол-4-ил)пиримидин-2,4-диамин получают по методике, аналогичной примеру 10, используя трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборан-2-ил)-1H-пиразол-1-карбамат вместо 4-(метилсульфонил)фенилбороновой кислоты. Кроме того, полученное соединение подвергают гидрохлорированию, используя обычный способ, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.

МС (ESI) m/z 377 (M+H)+

Пример 12

Гидрохлорид (S)-2-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиридин-4-илокси}этанола

К 150 мг (S)-4-хлор-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N6-(пиразин-2-ил)пиридин-2,6-диамина, 187 мг трикалийфосфата, 84 мг 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенила и 46 мг трис(дибензилиденацетон)(хлороформ)дипалладия добавляют 3 мл этилeнгликоля и 1,5 мл 1,4-диоксана, полученную смесь дегазируют, объем заполняют газообразным аргоном и полученную смесь перемешивают при температуре 100°C в течение 13 часов. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом. Полученный раствор промывают поочередно водой и насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, затем полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с получением 62 мг (S)-2-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиридин-4-илокси}этанола в виде бледно-коричневого порошка. Кроме того, полученное соединение подвергают гидрохлорированию, используя обычный способ, с получением 52 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого порошка.

МС (ESI) m/z 370 (M+H)+

Пример 13

(S)-N 2 -[1-(4-фторфенил)этил]-N 4 -(пиразин-2-ил)-6-(пиридин-3-ил)пиримидин-2,4-диамин

Стадия 1

(S)-4-хлор-N-[1-(4-фторфенил)этил]-6-(пиридин-3-ил)пиримидин-2-диамин

500 мг (S)-4,6-дихлор-N-[1-(4-фторфенил)этил]пиримидин-2-амина (сравнительный пример 1), 314 мг 3-(1,3,2-диоксаборинан-2-ил)пиридина, 927 мг карбоната натрия и 202 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия добавляют в указанном порядке к дегазированной смеси растворителей, состоящей из 15 мл толуола, 7 мл этанола и 10 мл воды, и полученную смесь перемешивают при температуре 110°C в течение 3 часов в атмосфере аргона. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом. Полученный раствор промывают поочередно водой и насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, затем полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с получением 218 мг указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.

Стадия 2

(S)-N 2 -[1-(4-фторфенил)этил]-N 4 -(пиразин-2-ил)-6-(пиридин-3-ил)пиримидин-2,4-диамин

К 100 мг (S)-4-хлор-N-[1-(4-фторфенил)этил]-6-(пиридин-3-ил)пиримидин-2-диамина, 35 мг 2-аминопиразина, 18 мг 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9'-диметилксантена, 129 мг трикалийфосфата и 16 мг трис(дибензилиденацетон)(хлороформ)дипалладия, добавляют 2 мл 1,4-диоксана, полученную смесь дегазируют, объем заполняют газообразным аргоном и затем перемешивают при температуре 100°C в течение 1 часа. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом. Полученный раствор промывают поочередно водой и насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, затем полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с получением 54 мг указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.

МС (ESI) m/z 388 (M+H)+

Удельное вращение [α]D20=-29,60° (c=0,5, метанол)

Пример 14

(S)-N 2 -[1-(4-фторфенил)этил]-N 4 -(пиразин-2-ил)-6-(пиридин-2-ил)пиримидин-2,4-диамин

Стадия 1

(S)-4-хлор-N-[1-(4-фторфенил)этил]-6-(пиридин-2-ил)пиримидин-2-диамин

200 мг (S)-4,6-дихлор-N-[1-(4-фторфенил)этил]пиримидин-2-амина (сравнительный пример 1), 0,22 мл 2-(трибутилстаннил)пиридина, 55 мг оксида меди и 81 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия добавляют в указанном порядке к дегазированному толуолу и полученную смесь перемешивают при температуре 110°C в течение 4 часов в атмосфере аргона. Реакционный раствор очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с получением 63 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.

Стадия 2

(S)-N 2 -[1-(4-фторфенил)этил]-N 4 -(пиразин-2-ил)-6-(пиридин-2-ил)пиримидин-2,4-диамин

К 62 мг (S)-4-хлор-N-[1-(4-фторфенил)этил]-6-(пиридин-2-ил)пиримидин-2-диамина, 22 мг 2-аминопиразина, 22 мг 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9'-диметилксантена, 80 мг трикалийфосфата и 20 мг трис(дибензилиденацетон)(хлороформ)дипалладия добавляют 2 мл 1,4-диоксана, полученную смесь дегазируют, объем заполняют газообразным аргоном и затем перемешивают при температуре 100°C в течение 2 часов. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом. Полученный раствор промывают поочередно водой и насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, затем полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с получением 25 мг указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.

МС (ESI) m/z 388 (M+H)+

Удельное вращение [α]D20=-61,20° (c=0,5, метанол)

Пример 15

(S)-N 2 -[1-(4-фторфенил)этил]-N 4 -(пиразин-2-ил)-6-(пиридин-4-ил)пиримидин-2,4-диамин

Указанное в заголовке соединение получают в виде бледно-желтого порошка по методике, аналогичной примеру 14, используя 4-(трибутилстаннил)пиридин вместо 2-(трибутилстаннил)пиридина.

МС (ESI) m/z 388 (M+H)+

[0053] Пример 16

(S)-1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}пирролидин-2-он

Стадия 1

(S)-1-{6-хлор-2-[1-(4-фторфенил)этиламино]пиримидин-4-ил}пирролидин-2-он

100 мг (S)-4,6-дихлор-N-[1-(4-фторфенил)этил]пиримидин-2-амина (сравнительный пример 1), 33 мг 2-пирролидона, 20 мг 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9'-диметилксантена, 149 мг трикалийфосфата и 19 мг трис(дибензилиденацетон)(хлороформ)дипалладия добавляют в указанном порядке к 3 мл дегазированного 1,4-диоксана и полученную смесь перемешивают при температуре 100°C в течение 3 часов в атмосфере аргона. Реакционный раствор фильтруют для удаления осадков, растворитель отгоняют при пониженном давлении и затем полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с получением 106 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.

Стадия 2

(S)-1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}пирролидин-2-он

104 мг (S)-1-{6-хлор-2-[1-(4-фторфенил)этиламино]пиримидин-4-ил}пирролидин-2-она, 33 мг 2-аминопиразина, 18 мг 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9'-диметилксантена, 132 мг трикалийфосфата и 17 мг трис(дибензилиденацетон)(хлороформ)дипалладия добавляют в указанном порядке к 3 мл дегазированного 1,4-диоксана и затем полученную смесь перемешивают при температуре 100°C в течение 11 часов в атмосфере аргона. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, затем полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с получением 74 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-коричневого порошка.

МС (ESI) m/z 394 (M+H)+

Удельное вращение [α]D20=-19,60° (c=0,5, метанол)

Пример 17

(S)-4-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}пиперазин-2,6-дион

Стадия 1

(S)-4-{6-хлор-2-[1-(4-фторфенил)этиламино]пиримидин-4-ил}пиперазин-2,6-дион

182 мг (S)-4,6-дихлор-N-[1-(4-фторфенил)этил]пиримидин-2-амина (сравнительный пример 1) и 80 мг пиперазин-2,6-диона растворяют в 2 мл тетрагидрофурана и 2 мл N,N-диметилформамида, к раствору добавляют 122 мкл N,N-диизопропилэтиламина и полученную смесь перемешивают при температуре 80°C в течение 32 часов. Реакционный раствор охлаждают на воздухе до комнатной температуры и затем разбавляют этилацетатом. Полученный раствор промывают водой и затем сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, с получением 136 мг указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.

Стадия 2

(S)-4-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}пиперазин-2,6-дион

119 мг (S)-4-{6-хлор-2-[1-(4-фторфенил)этиламино]пиримидин-4-ил}пиперазин-2,6-диона, 34 мг 2-аминопиразина, 19 мг 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9'-диметилксантена, 139 мг трикалийфосфата и 17 мг трис(дибензилиденацетон)(хлороформ)дипалладия добавляют к 2,5 мл дегазированного 1,4-диоксана и затем полученную смесь перемешивают при температуре 100°C в течение 2 часов в атмосфере аргона. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом. Полученный раствор промывают водой и затем сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, затем полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с получением 26 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого порошка.

МС (ESI) m/z 423 (M+H)+

Пример 18

(S)-1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}тетрагидропиримидин-2(1H)-он

Указанное в заголовке соединение получают в виде бледно-желтого порошка по методике, аналогично пример 16, используя тетрагидро-2-пиримидинон вместо 2-пирролидона.

МС (ESI) m/z 409 (M+H)+

Пример 19

(S)-N 2 -[1-(4-фторфенил)этил]-N 4 -(пиразин-2-ил)-6-(пирролидин-1-ил)пиримидин-2,4-диамин

Указанное в заголовке соединение получают в виде аморфного бледно-желтого твердого вещества по методике, аналогичной примеру 1, используя пирролидин вместо пиперазин-2-она.

МС (ESI) m/z 380 (M+H)+

Пример 20

(S)-N 2 -[1-(4-фторфенил)этил]-6-морфолино-N 4 -(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамин

Указанное в заголовке соединение получают в виде аморфного бледно-желтого твердого вещества по методике, аналогичной примеру 1, используя морфолин вместо пиперазин-2-она.

МС (ESI) m/z 396 (M+H)+

Удельное вращение [α]D20=-25,19° (c=0,5, метанол)

[0054] Пример 21

Гидрохлорид (S)-1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}имидазолидин-2-она

150 мг (S)-6-хлор-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N4-(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамина (пример 9), 224 мг 2-имидазолидинона, 26 мг 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9'-диметилксантена, 185 мг трикалийфосфата и 23 мг трис(дибензилиденацетон)(хлороформ)дипалладия добавляют в указанном порядке к 5 мл дегазированного 1,4-диоксана, затем полученную смесь перемешивают при температуре 100°C в течение 2 часов в атмосфере аргона. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом. Полученный раствор промывают водой и затем сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, затем полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с получением 80 мг (S)-1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}имидазолидин-2-она в виде белого порошка. Кроме того, полученное соединение подвергают гидрохлорированию, используя обычный способ, с получением 56 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого порошка.

МС (ESI) m/z 395 (M+H)+

Элементный анализ (для C19H19FN8O·HCl+0,5H2O+0,1C2H5OH)

Вычислено (%) C: 51,88, H: 4,90, N: 25,21

Найдено (%) C: 51,71, H: 4,77, N: 24,87

Пример 22

Гидрохлорид (S)-N 2 -[1-(4-фторфенил)этил]-6-(оксазол-5-ил)-N 4 -(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамина

Стадия 1

(S)-N 2 -[1-(4-фторфенил)этил]-N 4 -(пиразин-2-ил)-6-[2-(триизопропилсилил)оксазол-5-ил]пиримидин-2,4-диамин

150 мг (S)-6-хлор-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N4-(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамина (пример 9), 246 мг 5-(трибутилстаннил)-2-(триизопропилсилил)оксазола (синтезирован согласно способу, описанному в WO2007/17096) и 25 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия добавляют в указанном порядке к 5 мл дегазированного диметилформамида, затем полученную смесь перемешивают при температуре 100°C в течение 2,5 часа в атмосфере аргона. К смеси добавляют 246 мг 5-(трибутилстаннил)-2-(триизопропилсилил)оксазола и полученную смесь продолжают перемешивать в течение четырех часов. Реакционный раствор разбавляют водой и затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают поочередно водой и насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, затем полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с получением 153 мг (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N4-(пиразин-2-ил)-6-[2-(триизопропилсилил)оксазол-5-ил]пиримидин-2,4-диамина в виде бледно-оранжевого масла.

Стадия 2

Гидрохлорид (S)-N 2 -[1-(4-фторфенил)этил]-6-(оксазол-5-ил)-N 4 -(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамина

122 мг (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N4-(пиразин-2-ил)-6-[2-(триизопропилсилил)оксазол-5-ил]пиримидин-2,4-диамина растворяют в 1,2 мл тетрагидрофурана и добавляют 0,5 мл 1M тетрагидрофуранового раствора тетрабутиламмонийфторида. Реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин и затем разбавляют этилацетатом. Полученный раствор промывают поочередно водой и насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, затем полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с получением 60 мг (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-6-(оксазол-5-ил)-N4-(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамина в виде белого порошка. Полученное соединение подвергают гидрохлорированию, используя обычный способ, с получением 45 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-оранжевого порошка.

МС (ESI) m/z 378 (M+H)+

Элементный анализ (для C19H16FN7O·HCl)

Вычислено (%) C: 55,14, H: 4,14, N: 23,69

Найдено (%) C: 54,94, H: 3,92, N: 23,81

Пример 23

Гидрохлорид (S)-N 2 -[1-(4-фторфенил)этил]-6-(6-метоксипиридин-3-ил)-N 4 -(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамина

(S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-6-(6-метоксипиридин-3-ил)-N4-(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамин получают по методике, аналогичной примеру 10, используя 2-метокси-5-пиридинбороновую кислоту вместо 4-(метилсульфонил)фенилбороновой кислоты. Кроме того, полученное соединение подвергают гидрохлорированию, используя обычный способ, с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого порошка.

МС (ESI) m/z 418 (M+H)+

Элементный анализ (для C22H20FN7O·HCl)

Вычислено (%) C: 58,21, H: 4,66, N: 21,60

Найдено (%) C: 57,80, H: 4,48, N: 21,54

Удельное вращение [α]D20=-24,80° (c=0,5, метанол)

Пример 24

Гидрохлорид (S)-N 2 -[1-(4-фторфенил)этил]-N 4 -(пиразин-2-ил)-6-(1H-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамина

(S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N4-(пиразин-2-ил)-6-(1H-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамин получают по методике, аналогичной примеру 10, используя 1H-пиразол-3-бороновую кислоту вместо 4-(метилсульфонил)фенилбороновой кислоты. Кроме того, полученное соединение подвергают гидрохлорированию, используя обычный способ, с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого порошка.

МС (ESI) m/z 377 (M+H)+

Элементный анализ (для C19H17FN8·HCl+0,8H2O)

Вычислено (%) C: 53,41, H: 4,62, N: 26,23

Найдено (%) C: 53,21, H: 4,31, N: 26,25

Удельное вращение [α]D20=-86,40° (c=0,5, метанол)

Пример 25

(S)-4-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}пиридин-2-ол

Стадия 1

(S)-N 2 -[1-(4-фторфенил)этил]-6-(2-фторпиридин-4-ил)-N 4 -(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамин

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной примеру 5, используя 2-фторпиридин-4-бороновую кислоту вместо 4-(метилсульфонил)фенилбороновой кислоты.

Стадия 2

(S)-4-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}пиридин-2-ол

1 мл 1,2-диметоксиэтана и 10% хлористоводородную кислоту добавляют к 80 мг (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-6-(2-фторпиридин-4-ил)-N4-(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамина и полученную смесь перемешивают при температуре 85°C в течение 2 часов. Затем добавляют 0,5 мл 10% хлористоводородной кислоты и полученную смесь продолжают перемешивать в течение 2 часов. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом и подщелачивают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Полученную смесь экстрагируют и органический слой сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, затем полученный твердый продукт промывают диэтиловым эфиром, отфильтровывают и затем сушат при пониженном давлении, с получением 54 мг указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.

МС (ESI) m/z 404 (M+H)+

[0055] Пример 26

(S)-5-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}пиридин-2-ол

Указанное в заголовке соединение получают в виде бледно-коричневого порошка по методике, аналогичной примеру 7, используя (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-6-(6-метоксипиридин-3-ил)-N4-(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамин (пример 23) вместо (S)-N2'-[1-(4-фторфенил)этил]-6-метокси-N6'-(пиразин-2-ил)-3,4'-бипиридин-2',6'-диамина.

МС (ESI) m/z 404 (M+H)+

Удельное вращение[α]D20=-39,60° (c=0,5, метанол)

Пример 27

Гидрохлорид N-((R)-1-{2-[(S)-1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}пирролидин-3-ил)ацетамида

N-((R)-1-{2-[(S)-1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}пирролидин-3-ил)ацетамид получают по методике, аналогичной примеру 1, используя (R)-N-(пирролидин-3-ил)ацетамид вместо пиперазин-2-она. Полученное соединение подвергают гидрохлорированию, используя обычный способ, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.

МС (ESI) m/z 437 (M+H)+

Элементный анализ (для C22H25FN8O·HCl)

Вычислено (%) C: 55,87, H: 5,54, N: 23,69

Найдено (%) C: 55,49, H: 5,21, N: 23,59

Удельное вращение [α]D20=113,59° (c=0,5, метанол)

Пример 28

(S)-N 2 -[1-(4-фторфенил)этил]-N 6 -(пиразин-2-ил)-4-(1H-пиразол-4-ил)пиридин-2,6-диамин

Стадия 1

2,6-дихлор-4-(1H-пиразол-4-ил)пиридин

188 мг 2,6-дихлор-4-иодопиридина, 201 мг трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксарборан-2-ил)-1H-пиразол-1-карбамата, 284 мг карбоната калия и 56 мг комплекса 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладий(II)дихлорид-дихлорметан добавляют в указанном порядке к дегазированному смешанному раствору, состоящему из 3 мл 1,4-диоксана и 1 мл воды, и затем полученную смесь перемешивают при температуре 90°C в течение 5 часов в атмосфере аргона. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом. Полученный раствор промывают поочередно водой и насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, затем полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с получением 90 мг указанного в заголовке соединения.

Стадия 2

2,6-дихлор-4-(1-{[2-(триметилсилил)этокси)метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин

В атмосфере аргона 90 мг 2,6-дихлор-4-(1H-пиразол-4-ил)пиридина растворяют в 2 мл тетрагидрофурана, добавляют 20 мг 60% гидрида натрия при 0°C и полученную смесь перемешивают при температуре 0°C в течение 15 минут. Затем к полученной смеси добавляют 82 мкл (2-хлорметокси)этилтриметилсилана, полученную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляют воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, затем полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с получением 106 мг указанного в заголовке соединения.

Стадия 3

(S)-6-хлор-N-[1-(4-фторфенил)этил]-4-(1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-амин

100 мг 2,6-дихлор-4-(1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридина, полученного на стадии 2, 44 мг (S)-(-)-1-(4-фторфенил)этиламина, 17 мг 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенила, 70 мг трет-бутоксида натрия и 6 мг ацетата палладия добавляют в указанном порядке к 3 мл дегазированного толуола и затем полученную смесь перемешивают при температуре 85°C в течение 1,5 часа в атмосфере аргона. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом. Полученный раствор промывают поочередно водой и насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, затем полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с получением 70 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.

Стадия 4

(S)-N 2 -[1-(4-фторфенил)этил]-N 6 -(пиразин-2-ил)-4-(1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2,6-диамин

68 мг (S)-6-хлор-N-[1-(4-фторфенил)этил]-4-(1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-амина, полученного на стадии 3, 17 мг 2-аминопиразина, 15 мг 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенила, 21 мг трет-бутоксида натрия и 8 мг трис(дибензилиденацетон)(хлороформ)дипалладия добавляют в указанном порядке и полученную смесь перемешивают при температуре 100°C в течение 1 часа в атмосфере аргона. Реакционный раствор очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с получением 70 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.

Стадия 5

(S)-N 2 -[1-(4-фторфенил)этил]-N 6 -(пиразин-2-ил)-4-(1H-пиразол-4-ил)пиридин-2,6-диамин

К 53 мг (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N6-(пиразин-2-ил)-4-(1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2,6-диамина, полученного на стадии 4, добавляют смешанный растворитель, состоящий из 1 мл трифторуксусной кислоты и 0,1 мл воды, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, затем полученный остаток разбавляют водой и подщелачивают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Реакционный раствор экстрагируют этилацетатом, органический слой промывают водой и затем сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют, затем полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с получением 15 мг указанного в заголовке соединения в виде аморфного бледно-желтого твердого вещества.

МС (ESI) m/z 376 (M+H)+

Удельное вращение [α]D20=-103,59° (c=0,5, метанол)

Пример 29

(S)-N 2 -[1-(4-фторфенил)этил]-N 6 -(пиразин-2-ил)-4-(1H-пиразол-3-ил)пиридин-2,6-диамин

Стадия 1

2,6-дихлор-N-метокси-N-метилизоникотинамид

586 мг 2,6-дихлоризоникотиновой кислоты растворяют в 10 мл диметилформамида, добавляют 690 мг гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида, 490 мг 1-гидроксибензотриазолила, 440 мг гидрохлорида N,O-диметилгидроксиамина и 1,67 мл триэтиламина и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 17 часов. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь разбавляют этилацетатом. Полученную смесь промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, затем полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с получением 500 мг указанного в заголовке соединения.

Стадия 2

1-(2,6-дихлорпиридин-4-ил)этанон

490 мг 2,6-дихлор-N-метокси-N-метилизоникотинамида растворяют в тетрагидрофуране, по каплям добавляют 2,1 мл 3M тетрагидрофуранового раствора метилмагнийбромида при 0°C и полученную смесь перемешивают при температуре 0°C в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляют водный раствор аммонийхлорида и смесь разбавляют этилацетатом. Полученную смесь промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, с получением 325 мг указанного в заголовке соединения.

Стадия 3

2,6-дихлор-4-(1H-пиразол-3-ил)пиридин

5 мл N,N-диметилформамиддиэтилацеталя добавляют к 325 мг 1-(2,6-дихлорпиридин-4-ил)этанона и полученную смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 30 минут. N,N-диметилформамиддиэтилацеталь отгоняют при пониженном давлении, к полученному остатку добавляют 5 мл этанола и 91 мкл гидразинмоногидрата и полученную смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 1 часа. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, затем полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с получением 320 мг указанного в заголовке соединения.

Стадия 4

2,6-дихлор-4-(1-{[2-(триметилсилил)этокси)метил}-1H-пиразол-3-ил)пиридин

В атмосфере аргона 250 мг 2,6-дихлор-4-(1H-пиразол-3-ил)пиридина растворяют в 6 мл тетрагидрофурана, небольшими порциями добавляют 56 мг 60% гидрида натрия при 0°C и полученную смесь перемешивают при температуре 0°C в течение 30 минут. Затем 0,25 мл (2-хлорметокси)этилтриметилсилана добавляют к полученной смеси, смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляют воду. Полученный раствор экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, с получением 440 мг указанного в заголовке соединения.

Стадия 5

(S)-6-хлор-N-[1-(4-фторфенил)этил]-6-(1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пиразол-3-ил)пиридин-2-амин

100 мг 2,6-дихлор-4-(1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пиразол-3-ил)пиридина, полученного на стадии 4, 45 мг (S)-(-)-1-(4-фторфенил)этиламина, 17 мг 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенила, 70 мг трет-бутоксида натрия и 7 мг ацетата палладия добавляют в указанном порядке к 3 мл дегазированного толуола, затем полученную смесь перемешивают при температуре 85°C в течение 1 часа в атмосфере аргона. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом. Полученный раствор промывают поочередно водой и насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, затем полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с получением 130 мг указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла.

Стадия 6

(S)-N 2 -[1-(4-фторфенил)этил]-N 6 -(пиразин-2-ил)-4-(1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пиразол-3-ил)пиридин-2,6-диамин

130 мг (S)-6-хлор-N-[1-(4-фторфенил)этил]-6-(1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пиразол-3-ил)пиридин-2-амина, полученного на стадии 5, 35 мг 2-аминопиразина, 30 мг 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенила, 42 мг трет-бутоксида натрия и 18 мг трис(дибензилиденацетон)(хлороформ)дипалладия добавляют в указанном порядке и полученную смесь перемешивают при температуре 100°C в течение 1 часа в атмосфере аргона. Реакционный раствор очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с получением 95 мг указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла.

Стадия 7

(S)-N 2 -[1-(4-фторфенил)этил]-N 6 -(пиразин-2-ил)-4-(1H-пиразол-3-ил)пиридин-2,6-диамин

Смешанный растворитель, состоящий из 3 мл трифторуксусной кислоты и 0,3 мл воды, добавляют к 95 мг (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N6-(пиразин-2-ил)-4-(1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1H-пиразол-3-ил)пиридин-2,6-диамина, полученного на стадии 6, и смесь перемешивают при температуре 60°C в течение 1 часа. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, затем полученный остаток разбавляют водой и подщелачивают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Реакционный раствор экстрагируют этилацетатом, органический слой промывают водой и затем сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, с получением 20 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого порошка.

МС (ESI) m/z 376 (M+H)+

Пример 30

Малеат (S)-N 2 -[1-(4-фторфенил)этил]-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N 6 -(пиразин-2-ил)пиридин-2,6-диамина

1,34 г (S)-6-хлор-N-[1-(4-фторфенил)этил]-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-амина, синтезированного по аналогичной методике стадий 1 и 2 примера 4, 423 мг 2-аминопиразина, 154 мг 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенила, 544 мг трет-бутоксида натрия и 74 мг трис(дибензилиденацетон)дипалладия добавляют в указанном порядке к 13 мл дегазированного толуола и полученную смесь перемешивают при температуре 100°C в течение 1 часа в атмосфере аргона. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом. Полученный раствор промывают водой и затем сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с получением 1,26 г (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N6-(пиразин-2-ил)пиридин-2,6-диамина в виде бледно-желтого порошка. Затем 1,0 г полученного (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N6-(пиразин-2-ил)пиридин-2,6-диамина растворяют в 1 мл метанола и добавляют 300 мг малеиновой кислоты. К реакционному раствору добавляют 6 мл этилацетата и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Полученный твердый осадок отфильтровывают, получая 1,1 г указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.

МС (ESI) m/z 390 (M+H)+

Элементный анализ (для C25H24FN7O4)

Вычислено (%) C: 59,40, H: 4,79, N: 19,40

Найдено (%) C: 59,19, H: 4,58, N: 19,36

Удельное вращение[α]D20=68,40° (c=0,5, метанол)

[0056] Пример 31

Малеат (S)-N 2 -[1-(4-фторфенил)этил]-6-морфолино-N 4 -(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамина

(S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-6-морфолино-N4-(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамина, синтезированного в примере 20, преобразовывают в малеат по методике, аналогичной примеру 30.

МС (ESI) m/z 396 (M+H)+

Элементный анализ (для C24H26FN7O5)

Вычислено (%) C: 56,35, H: 5,12, N: 19,17

Найдено (%) C: 56,42, H: 5,07, N: 19,41

Удельное вращение [α]D20=81,20° (c=0,5, метанол)

Пример 32

1/2 малеат (S)-N 2 -[1-(4-фторфенил)этил]-N 4 -(пиразин-2-ил)-6-(пиридин-3-ил)пиримидин-2,4-диамина

(S)-N2-([1-(4-фторфенил)этил]-N4-(пиразин-2-ил)-6-(пиридин-3-ил)пиримидин-2,4-диамин, синтезированный в примере 15, преобразовывают в малеат по методике, аналогичной примеру 30.

МС (ESI) m/z 388 (M+H)+

Элементный анализ (для C23H20FN7O2)

Вычислено (%) C: 62,02, H: 4,53, N: 22,01

Найдено (%) C: 61,79, H: 4,50, N: 22,14

Удельное вращение [α]D20=-42,00° (c=0,5, метанол)

Пример 33

Малеат N-{(S)-1-[2-{[(S)-1-(4-фторфенил)этил]амино}-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамида

N-{(S)-1-[2-{[(S)-1-(4-фторфенил)этил]амино}-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамид, синтезированный в примере 2, преобразовывают в малеат по методике, аналогичной примеру 30.

МС (ESI) m/z 437 (M+H)+

Элементный анализ (для C26H29FN8O5)

Вычислено (%) C: 56,52, H: 5,29, N: 20,28

Найдено (%) C: 56,49, H: 5,24, N: 20,45

Удельное вращение [α]D20=26,39° (c=0,5, метанол)

Пример 34

Малеат (S)-N 2 -[1-(4-фторфенил)этил]-N 4 -(пиразин-2-ил)-6-(1H-пиразол-4-ил)пиримидин-2,4-диамина

(S)-N2-([1-(4-фторфенил)этил]-N4-(пиразин-2-ил)-6-(1H-пиразол-4-ил)пиримидин-2,4-диамин, синтезированный в примере 11, преобразовывают в малеат по методике, аналогичной примеру 30.

МС (ESI) m/z 377 (M+H)+

Элементный анализ (для C23H21FN8O4+0,2H2O)

Вычислено (%) C: 55,69, H: 4,35, N: 22,59

Найдено (%) C: 55,32, H: 4,33, N: 22,61

Удельное вращение [α]D20=-51,60° (c=0,5, метанол)

Пример 35

Гидрохлорид (S)-N 2 -[1-(4-фторфенил)этил]-6-[3-(метилсульфонил)фенил]-N 4 -(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамина

(S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-6-[3-(метилсульфонил)фенил]-N4-(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамин получают по методике, аналогичной примеру 10, используя 3-(метилсульфонил)фенилбороновую кислоту вместо 4-(метилсульфонил)фенилбороновой кислоты. Кроме того, полученное соединение подвергают гидрохлорированию, используя обычный способ, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.

МС (ESI) m/z 465 (M+H)+

Элементный анализ (для C23H21FN6O2S·HCl+0,5H2O)

Вычислено (%) C: 54,17, H: 4,55, N: 16,48

Найдено (%) C: 54,04, H: 4,35, N: 16,10

Удельное вращение [α]D20=-12,40° (c=0,5, метанол)

[0057] Пример 36

Гидрохлорид (S)-N 2 -[1-(4-фторфенил)этил]-4-[4-(метилсульфонил)фенил]-N 6 -(пиразин-2-ил)пиридин-2,6-диамина

(S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-4-[4-(метилсульфонил)фенил]-N6-(пиразин-2-ил)пиридин-2,6-диамин получают по методике, аналогичной примеру 4, используя 4-(метилсульфонил)фенилбороновую кислоту вместо 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксарборан-2-ил)-1H-пиразола. Полученное соединение подвергают гидрохлорированию, используя обычный способ, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого порошка.

МС (ESI) m/z 464 (M+H)+

Элементный анализ (для C24H22FN5O2S·HCl+0,2H2O)

Вычислено (%) C: 57,24, H: 4,68, N: 13,91

Найдено (%) C: 56,97, H: 4,35, N: 13,71

Удельное вращение [α]D20=74,00° (c=0,5, метанол)

Пример 37

Гидрохлорид (S)-N 2 -[1-(4-фторфенил)этил]-4-(1-изопропил-1H-пиразол-4-ил)-N 6 -(пиразин-2-ил)пиридин-2,6-диамина

Стадия 1

4-йод-1-изопропил-1H-пиразол

В атмосфере аргона 96 мг 60% гидрида натрия суспендируют в 6 мл N,N-диметилформамида, добавляют 388 мг 4-йод-1H-пиразола при 0°C и полученную смесь перемешивают при температуре 0°C в течение 30 минут. Затем добавляют 0,21 мл 2-бромпропана и полученную реакционную смесь перемешивают при температуре 100°C в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляют воду. Полученный раствор экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, затем полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с получением 328 мг указанного в заголовке соединения.

Стадия 2

2,6-дихлор-4-(1-изопропил-1H-пиразол-4-ил)пиридин

251 мг 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксарборан-2-ил)пиридина (синтезирован способом, описанным в J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, 7792-7793), 325 мг 4-йод-1-изопропил-1H-пиразола, 381 мг карбоната калия и 22 мг комплекса 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладий(II)дихлорид-дихлорметан добавляют в указанном порядке к дегазированной смеси растворителей, состоящей из 6 мл 1,4-диоксана и 2 мл воды, и полученную смесь перемешивают при температуре 90°C в течение 2 часов в атмосфере аргона. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом. Полученный раствор промывают поочередно водой и насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, затем полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с получением 145 мг указанного в заголовке соединения.

Стадия 3

(S)-6-хлор-N-[1-(4-фторфенил)этил]-4-(1-изопропил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-амин

145 мг 2,6-дихлор-4-(1-изопропил-1H-пиразол-4-ил)пиридина, полученного на стадии 2, 87 мг (S)-(-)-1-(4-фторфенил)этиламина, 34 мг 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенила, 109 мг трет-бутоксида натрия и 13 мг ацетата палладия добавляют в указанном порядке к 6 мл дегазированного толуола и затем полученную смесь перемешивают при температуре 85°C в течение 2 часов в атмосфере аргона. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом. Полученный раствор промывают поочередно водой и насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, затем полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с получением 59 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого порошка.

Стадия 4

Гидрохлорид (S)-N 2 -[1-(4-фторфенил)этил]-4-(1-изопропил-1H-пиразол-4-ил)-N 6 -(пиразин-2-ил)пиридин-2,6-диамина

59 мг (S)-6-хлор-N-[1-(4-фторфенил)этил]-4-(1-изопропил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-амина, 19 мг 2-аминопиразина, 16 мг 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенила, 22 мг трет-бутоксида натрия и 9 мг трис(дибензилиденацетон)(хлороформ)дипалладия добавляют в указанном порядке к 5 мл дегазированного толуола и полученную смесь перемешивают при температуре 85°C в течение 1,5 часа в атмосфере аргона. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом. Полученный раствор промывают поочередно водой и насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, затем полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с получением 40 мг (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-4-(1-изопропил-1H-пиразол-4-ил)-N6-(пиразин-2-ил)пиридин-2,6-диамина в виде бледно-желтого порошка. Полученное соединение подвергают гидрохлорированию, используя обычный способ, с получением 30 мг указанного в заголовке соединения в виде коричневого порошка.

МС (ESI) m/z 418 (M+H)+

Удельное вращение [α]D20=76,40° (c=0,5, метанол)

Пример 38

Гидрохлорид N-{(S)-1-[2-{[(S)-1-(4-фторфенил)этил]амино}-6-(пиразин-2-иламино)пиридин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамида

100 мг (S)-4-хлор-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N6-(пиразин-2-ил)пиридин-2,6-диамина (сравнительный пример 2), 112 мг (S)-N-(пирролидин-3-ил)ацетамида, 69 мг 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенила, 92 мг трет-бутоксида натрия и 30 мг трис(дибензилиденацетон)(хлороформ)дипалладия добавляют в указанном порядке к 6 мл дегазированного толуола и полученную смесь перемешивают при температуре 100°C в течение 2 часов в атмосфере аргона. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом. Полученный раствор промывают поочередно водой и насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, затем полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с получением 115 мг N-{(S)-1-[2-{[(S)-1-(4-фторфенил)этил]амино}-6-(пиразин-2-иламино)пиридин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамида в виде бледно-коричневого порошка. Полученное соединение подвергают гидрохлорированию, используя обычный способ, с получением 67 мг указанного в заголовке соединения в виде коричневого порошка.

МС (ESI) m/z 436 (M+H)+

Удельное вращение [α]D20=63,20° (c=0,5, метанол)

Пример 39

(S)-N 2 -[1-(4-фторфенил)этил]-4-морфолино-N 6 -(пиразин-2-ил)пиридин-2,6-диамин

Указанное в заголовке соединение получают в виде коричневого порошка по методике, аналогичной примеру 38, используя морфолин вместо (S)-N-(пирролидин-3-ил)ацетамида.

МС (ESI) m/z 395 (M+H)+

Удельное вращение [α]D20=-38,80° (c=0,5, метанол)

Пример 40

(S)-N 2 -[1-(4-фторфенил)этил]-N 6 -(пиразин-2-ил)-4-тиоморфолинопиридин-2,6-диамин

Указанное в заголовке соединение получают в виде коричневого порошка по методике, аналогичной примеру 38, используя тиоморфолин вместо (S)-N-(пирролидин-3-ил)ацетамида.

МС (ESI) m/z 411 (M+H)+

[0058] Пример 41

Гидрохлорид (S)-3-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиридин-4-ил}пропан-1-ола

Указанное в заголовке соединение получают в виде желтого порошка по методике, аналогичной примеру 12, используя 1,3-пропандиол вместо этиленгликоля.

МС (ESI) m/z 384 (M+H)+

Пример 42

(S)-N-(1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}азетидин-3-ил)ацетамид

100 мг трет-бутил азетидин-3-илкарбамата растворяют в 5 мл метиленхлорида и добавляют 225 мг N,N-диизопропилэтиламина. При охлаждении льдом к реакционной смеси добавляют 68 мг ацетилхлорида и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом, органический слой промывают поочередно 5% водным раствором лимонной кислоты и насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, с получением 146 мг маслянистого коричневого вещества. Полученный остаток растворяют в 2,5 мл метиленхлорида, добавляют 1 мл трифторуксусной кислоты и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, с получением 66 мг N-(азетидин-3-ил)ацетамидтрифторацетата. Затем 33 мг трифторацетата N-(азетидин-3-ил)ацетамида, 148 мг триэтиламина, 100 мг (S)-6-хлор-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N4-(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамина, 28 мг 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенила, 56 мг трет-бутоксида натрия и 30 мг трис(дибензилиденацетон)(хлороформ)дипалладия добавляют в указанном порядке к 3 мл дегазированного 1,4-диоксана и полученную смесь перемешивают при температуре 90°C в течение 2 часов в атмосфере аргона. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом. Полученный раствор промывают поочередно водой и насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, затем полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с получением 17 мг указанного в заголовке соединения в виде ярко золотисто-желтого порошка.

МС (ESI) m/z 423 (M+H)+

Пример 43

(S)-6-(азетидин-1-ил)-N 2 -[1-(4-фторфенил)этил]-N 4 -(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамин

Указанное в заголовке соединение получают в виде аморфного белого твердого вещества по методике, аналогичной примеру 1, используя гидрохлорид азетидина вместо пиперазин-2-она.

МС (ESI) m/z 366 (M+H)+

Пример 44

(S)-6-(3-фторазетидин-1-ил)-N 2 -[1-(4-фторфенил)этил]-N 4 -(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамин

Указанное в заголовке соединение получают в виде аморфного бледно-желтого твердого вещества по методике, аналогичной примеру 1, используя гидрохлорид 3-фторазетидина вместо пиперазин-2-она.

МС (ESI) m/z 384 (M+H)+

Удельное вращение [α]D20=84,00° (c=0,5, метанол)

Пример 45

(S)-1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}азетидин-2-он

100 мг (S)-6-хлор-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N4-(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамина (пример 9), 41 мг 2-азетидинона, 34 мг 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9'-диметилксантена, 123 мг трикалийфосфата и 30 мг трис(дибензилиденацетон)(хлороформ)дипалладия добавляют в указанном порядке к 3 мл дегазированного 1,4-диоксана и полученную смесь перемешивают при температуре 90°C в течение 5 часов в атмосфере аргона. Реакционную смесь фильтруют для удаления осадка, растворитель отгоняют при пониженном давлении, затем полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с получением 58 мг указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.

МС (ESI) m/z 380 (M+H)+

Удельное вращение [α]D20=-62,40° (c=0,5, метанол)

[0059] Пример 46

(S)-4-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)-N 2 -[1-(4-фторфенил)этил]-N 6 -(пиразин-2-ил)пиридин-2,6-диамин

Указанное в заголовке соединение получают в виде бледно-желтого порошка по методике, аналогичной примеру 37, используя йодэтан вместо 2-бромпропана.

МС (ESI) m/z 404 (M+H)+

Удельное вращение [α]D20=-83,60° (c=0,5, метанол)

Пример 47

(S)-N 2 -[1-(4-фторфенил)этил]-4-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)-N 6 -(пиразин-2-ил)пиридин-2,6-диамин

Указанное в заголовке соединение получают в виде белого порошка по методике, аналогичной примеру 4, используя 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол вместо 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола.

МС (ESI) m/z 390 (M+H)+

Пример 48

(S)-4-[1-(циклопропилметил)-1H-пиразол-4-ил]-N 2 -[1-(4-фторфенил)этил]-N 6 -(пиразин-2-ил)пиридин-2,6-диамин

Указанное в заголовке соединение получают в виде охристо-желтого порошка по методике, аналогичной примеру 37, используя (бромметил)циклопропан вместо 2-бромпропана.

МС (ESI) m/z 430 (M+H)+

Пример 49

(S)-N 2 -[1-(4-фторфенил)этил]-N 4 -(пиразин-2-ил)-6-(тиазол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин

Стадия 1

(S)-4-хлор-N-[1-(4-фторфенил)этил]-6-(тиазол-5-ил)пиримидин-2-амин

286 мг (S)-4,6-дихлор-N-[1-(4-фторфенил)этил]пиримидин-2-амина (сравнительный пример 1), 411 мг 5-(трибутилстаннил)тиазола и 115 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия добавляют в указанном порядке к дегазированному диметилформамиду и затем полученную смесь перемешивают при температуре 100°C в течение 5 часов в атмосфере аргона. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом. Полученный раствор промывают поочередно водой и насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, затем полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с получением 175 мг (S)-4-хлор-N-[1-(4-фторфенил)этил]-6-(тиазол-5-ил)пиримидин-2-амина в виде белого твердого вещества.

Стадия 2

(S)-N 2 -[1-(4-фторфенил)этил]-N 4 -(пиразин-2-ил)-6-(тиазол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин

К 155 мг (S)-4-хлор-N-[1-(4-фторфенил)этил]-6-(тиазол-5-ил)пиримидин-2-амина, 53 мг 2-аминопиразина, 72 мг 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9'-диметилксантена, 196 мг трикалийфосфата и 81 мг трис(дибензилиденацетон)(хлороформ)дипалладия добавляют 4 мл 1,4-диоксан, полученную смесь дегазируют, объем заполняют газообразным аргоном и затем перемешивают при температуре 100°C в течение 5 часов. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом. Полученный раствор промывают поочередно водой и насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, затем полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с получением 105 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого порошка.

МС (ESI) m/z 394 (M+H)+

Пример 50

Гидрохлорид 1-{2-[(S)-1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}пирролидин-3-ола

Стадия 1

1-{6-хлор-2-[(S)-1-(4-фторфенил)этиламино]пиримидин-4-ил}пирролидин-3-ол

Указанное в заголовке соединение получают в виде белого порошка по методике, аналогичной примеру 1, стадия 1, используя DL-3-пирролидинол вместо пиперазин-2-она.

Стадия 2

Гидрохлорид 1-{2-[(S)-1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}пирролидин-3-ола

119 мг 1-{6-хлор-2-[(S)-1-(4-фторфенил)этиламино]пиримидин-4-ил}пирролидин-3-ола, 40 мг 2-аминопиразина, 20 мг 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9'-диметилксантена, 150 мг трикалийфосфата и 19 мг трис(дибензилиденацетон)дипалладия добавляют в указанном порядке к 3 мл дегазированного 1,4-диоксана и полученную смесь перемешивают при температуре 100°C в течение 2,5 часа в атмосфере аргона. Указанную реакционную смесь фильтруют для удаления осадка, полученный фильтрат концентрируют при пониженном давлении, затем полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с получением 47 мг 1-{2-[(S)-1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}пирролидин-3-ола. Кроме того, полученное соединение подвергают гидрохлорированию, используя обычный способ, с получением 32 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого порошка.

МС (ESI) m/z 396 (M+H)+

Элементный анализ (для C20H22FN7O·HCl+0,25H2O)

Вычислено (%) C: 55,04, H: 5,43, N: 22,47

Найдено (%) C: 55,06, H: 5,12, N: 22,50

[0060] Пример 51

(S)-N 2 -[1-(4-фторфенил)этил]-N 4 -(5-метилтиазол-2-ил)-N 6 -(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4,6-триамин

Указанное в заголовке соединение получают в виде бледно-желтого порошка по методике, аналогичной примеру 16, используя 2-амино-5-метилтиазол вместо 2-пирролидона.

МС (ESI) m/z 423 (M+H)+

Пример 52

(S)-N 2 -[1-(4-фторфенил)этил]-N 6 -(пиразин-2-ил)-4,5'-бипиримидин-2,6-диамин

Стадия 1

(S)-6-хлор-N-[1-(4-фторфенил)этил]-4,5'-бипиримидин-2-амин

210 мг (S)-4,6-дихлор-N-[1-(4-фторфенил)этил]пиримидин-2-амина (сравнительный пример 1), 91 мг пиримидин-5-бороновой кислоты, 304 мг карбоната калия и 60 мг комплекса 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладий(II)дихлорид-дихлорметан добавляют в указанном порядке к дегазированному смешанному раствору, состоящему из 3 мл 1,4-диоксана и 1 мл воды, и полученную смесь перемешивают при температуре 90°C в течение 6 часов в атмосфере аргона. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом. Полученный раствор промывают поочередно водой и насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, затем полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с получением 73 мг (S)-6-хлор-N-[1-(4-фторфенил)этил]-4,5'-бипиримидин-2-амина в виде аморфного белого твердого вещества.

Стадия 2

(S)-N 2 -[1-(4-фторфенил)этил]-N 6 -(пиразин-2-ил)-4,5'-бипиримидин-2,6-диамин

К 90 мг (S)-6-хлор-N-[1-(4-фторфенил)этил]-4,5'-бипиримидин-2-амина, 31 мг 2-аминопиразина, 31 мг 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9'-диметилксантена, 116 мг трикалийфосфата и 28 мг трис(дибензилиденацетон)(хлороформ)дипалладия добавляют 2 мл 1,4-диоксана, полученную смесь дегазируют, объем заполняют газообразным аргоном и затем перемешивают при температуре 100°C в течение 3 часов. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом. Полученный раствор промывают поочередно водой и насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, затем полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с получением 30 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого порошка.

МС (ESI) m/z 389 (M+H)+

Пример 53

(S)-N 2 -[1-(4-фторфенил)этил]-6-(2-метокситиазол-5-ил)-N 4 -(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамин

Указанное в заголовке соединение получают в виде бледно-оранжевого порошка по методике, аналогичной примеру 49, используя 2-метокси-5-(трибутилстаннил)тиазол вместо 5-(трибутилстаннил)тиазола.

МС (ESI) m/z 424 (M+H)+

Пример 54

(S)-N 2 -[1-(4-фторфенил)этил]-N 4 -(пиразин-2-ил)-6-(тиазол-2-ил)пиримидин-2,4-диамин

Стадия 1

Трет-бутил((S)-4,6-дихлорпиримидин-2-ил)[1-(4-фторфенил)этил]карбамат

300 мг (S)-4,6-дихлор-N-[1-(4-фторфенил)этил]пиримидин-2-амина растворяют в 7 мл тетрагидрофурана и добавляют 0,70 мл ди-трет-бутилдикарбоната и 58 мг 4-диметиламинопиридина и затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом. Полученный раствор промывают поочередно водой и насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, затем полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с получением 285 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.

Стадия 2

Трет-бутил((S)-4-хлор-6-(тиазол-2-ил)пиримидин-2-ил)[1-(4-фторфенил)этил]карбамат

270 мг трет-бутил((S)-4,6-дихлорпиримидин-2-ил)[1-(4-фторфенил)этил]карбамата, 314 мг 2-(трибутилстаннил)тиазола и 81 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия добавляют в указанном порядке к 5 мл дегазированного толуола и полученную смесь перемешивают при температуре 100°C в течение 3 часов в атмосфере аргона. Растворитель реакционного раствора отгоняют при пониженном давлении, затем полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с получением 150 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.

Стадия 3

(S)-N 2 -[1-(4-фторфенил)этил]-N 4 -(пиразин-2-ил)-6-(тиазол-2-ил)пиримидин-2,4-диамин

130 мг трет-бутил((S)-4-хлор-6-(тиазол-2-ил)пиримидин-2-ил)[1-(4-фторфенил)этил]карбамата, 34 мг 2-аминопиразина, 35 мг 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9'-диметилксантена, 127 мг трикалийфосфата и 31 мг трис(дибензилиденацетон)(хлороформ)дипалладия добавляют в указанном порядке к 4 мл дегазированного 1,4-диоксана и полученную смесь перемешивают при температуре 100°C в течение 3 часов в атмосфере аргона. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом. Полученный раствор промывают поочередно водой и насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, затем полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с получением 90 мг бледно-желтого масла. К полученному маслу добавляют 2 мл трифторуксусной кислоты и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Трифторуксусную кислоту отгоняют при пониженном давлении, затем полученный остаток разбавляют водой и подщелачивают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Реакционный раствор экстрагируют этилацетатом, органический слой поочередно промывают водой и насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, затем полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с получением 25 мг указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.

МС (ESI) m/z 394 (M+H)+

Пример 55

(S)-5-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}пиколинонитрил

Указанное в заголовке соединение получают в виде бледно-желтого порошка по методике, аналогичной примеру 52, используя пинаколовый эфир 2-цианопиридин-5-бороновой кислоты вместо пиримидин-5-бороновой кислоты.

МС (ESI) m/z 413 (M+H)+

[0061] Пример 56

Гидрохлорид (S)-1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}пиперидин-4-карбоксамида

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной примеру 1, используя изонипекотамид вместо пиперазин-2-она. Кроме того, полученное соединение подвергают гидрохлорированию, используя обычный способ, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.

МС (ESI) m/z 437 (M+H)+

Пример 57

(S)-5-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}пиколинамид

К 38 мг (S)-5-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}пиколинонитрила добавляют трет-бутанол и 60 мг фторида калия на подложке из активированного оксида алюминия и полученную смесь перемешивают при температуре 90°C в течение 4 часов. Реакционный раствор фильтруют для удаления осадка, затем фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с получением 25 мг указанного в заголовке соединения в виде аморфного твердого вещества.

МС (ESI) m/z 431 (M+H)+

Пример 58

4-{2-[(S)-1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}пиперазин-2-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение получают в виде аморфного бледно-желтого твердого вещества по методике, аналогичной примеру 1, используя пиперазин-2-карбоксамид вместо пиперазин-2-она.

МС (ESI) m/z 438 (M+H)+

Пример 59

6-(3-аминопирролидин-1-ил)-N 2 -[(S)-1-(4-фторфенил)этил]-N 4 -(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамин

Трет-бутил 1-{2-[(S)-1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}пирролидин-3-илкарбамат получают по методике, аналогичной примеру 1, используя 3-(трет-бутоксикарбониламино)пирролидин вместо пиперазин-2-она. 2 мл трифторуксусной кислоты добавляют к полученному соединению и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Трифторуксусную кислоту отгоняют, затем полученный остаток разбавляют водой и подщелачивают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Реакционный раствор экстрагируют этилацетатом, органический слой промывают водой и затем сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого порошка.

МС (ESI) m/z 395 (M+H)+

Пример 60

Гидрохлорид N-(1-{2-[(S)-1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}пирролидин-3-ил)метансульфонамида

110 мг 6-(3-аминопирролидин-1-ил)-N2-[(S)-1-(4-фторфенил)этил]-N4-(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамина (пример 59) растворяют в 3 мл тетрагидрофурана и 91 мкл N,N-диизопропилэтиламина, добавляют 21 мкл метансульфонилхлорида при 0°C и полученную смесь перемешивают при температуре 0°C в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляют воду, затем реакционный раствор экстрагируют этилацетатом, органический слой поочередно промывают водой и насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с получением 92 мг N-(1-{2-[(S)-1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}пирролидин-3-ил)метансульфонамида в виде аморфного бледно-желтого твердого вещества. Полученное соединение подвергают гидрохлорированию, используя обычный способ, с получением 70 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого порошка.

МС (ESI) m/z 473 (M+H)+

Элементный анализ (для C21H25FN8O2S·HCl+0,5H2O+0,2CH3CO2C2H5)

Вычислено (%) C: 48,88, H: 5,38, N: 20,92

Найдено (%) C: 48,64, H: 5,17, N: 20,73

[0062] Пример 61

Гидрохлорид (S)-2-({2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}(2-гидроксиэтил)амино)этан-1-ола

(S)-2-({2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}(2-гидроксиэтил)амино)этан-1-ол получают по методике, аналогичной примеру 1, используя диэтаноламин вместо пиперазин-2-она. Кроме того, полученное соединение подвергают гидрохлорированию, используя обычный способ, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.

МС (ESI) m/z 414 (M+H)+

Элементный анализ (для C20H24FN7O2·HCl+H2O)

Вычислено (%) C: 52,97, H: 5,65, N: 21,62

Найдено (%) C: 52,91, H: 5,45, N: 21,37

Пример 62

Дигидрохлорид (S)-N 4 -[2-(диметиламино)этил]-N 2 -[1-(4-фторфенил)этил]-N 6 -(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4,6-триамина

(S)-N4-[2-(диметиламино)этил]-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N6-(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4,6-триамин получают по методике, аналогичной примеру 1, используя N,N-диметилэтилeндиамин вместо пиперазин-2-она. Кроме того, полученное соединение подвергают гидрохлорированию, используя обычный способ, с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-коричневого порошка.

МС (ESI) m/z 397 (M+H)+

Элементный анализ (для C20H25FN8 2HCl+1,5H2O)

Вычислено (%) C: 48,39, H: 6,09, N: 22,57

Найдено (%) C: 48,30, H: 5,81, N: 22,45

Пример 63

Гидрохлорид 1-{2-[(S)-1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}пиперидин-3-карбоксамида

1-{2-[(S)-1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}пиперидин-3-карбоксамид получают по методике, аналогичной примеру 1, используя нипекотамид вместо пиперазин-2-она. Кроме того, полученное соединение подвергают гидрохлорированию, используя обычный способ, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.

МС (ESI) m/z 437 (M+H)+

Пример 64

Гидрохлорид (S)-1-{2-[(S)-1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}пирролидин-2-карбоксамида

(S)-1-{2-[(S)-1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}пирролидин-2-карбоксамид получают по методике, аналогичной примеру 1, используя L-пролинамид вместо пиперазин-2-она. Кроме того, полученное соединение подвергают гидрохлорированию, используя обычный способ, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого порошка.

МС (ESI) m/z 423 (M+H)+

Элементный анализ (для C21H23FN8O·HCl+1,5H2O)

Вычислено (%) C: 51,90, H: 5,60, N: 23,06

Найдено (%) C: 51,89, H: 5,26, N: 22,97

Пример 65

Гидрохлорид (S)-N 2 -[1-(4-фторфенил)этил]-6-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]-N 4 -(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамина

(S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-6-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]-N4-(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамин получают по методике, аналогичной примеру 1, используя 1-метансульфонилпиперазин вместо пиперазин-2-она. Кроме того, полученное соединение подвергают гидрохлорированию, используя обычный способ, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.

МС (ESI) m/z 473 (M+H)+

Элементный анализ (для C21H25FN8O2S·HCl+1,6H2O)

Вычислено (%) C: 46,90, H: 5,47, N: 20,83

Найдено (%) C: 46,52, H: 5,09, N: 20,69

[0063] Пример 66

(S)-N 2 -[1-(4-фторфенил)этил]-N 4 -(пиразин-2-ил)-6-(1H-пиррол-3-ил)пиримидин-2,4-диамин

Стадия 1

(S)-N 2 -[1-(4-фторфенил)этил]-N 4 -(пиразин-2-ил)-6-[1-(триизопропилсилил)-1H-пиррол-3-ил]пиримидин-2,4-диамин

Указанное в заголовке соединение получают по методике, аналогичной примеру 52, используя 1-(триизопропилсилил)-1H-пиррол-3-бороновую кислоту вместо пиримидин-5-бороновой кислоты.

Стадия 2

(S)-N 2 -[1-(4-фторфенил)этил]-N 4 -(пиразин-2-ил)-6-(1H-пиррол-3-ил)пиримидин-2,4-диамин

305 мг (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N4-(пиразин-2-ил)-6-[1-(триизопропилсилил)-1H-пиррол-3-ил]пиримидин-2,4-диамина растворяют в 3 мл тетрагидрофурана, добавляют 0,86 мл 1М раствора тетрабутиламмонийфторид/тетрагидрофуран при охлаждении ледяной водой и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 минут. К реакционному раствору добавляют воду. Полученный раствор экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают поочередно водой и насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, затем полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с получением 199 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-коричневого порошка.

МС (ESI) m/z 376 (M+H)+

Пример 67

(R)-1-{2-[(S)-1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}-4-гидроксипирролидин-2-он

Указанное в заголовке соединение получают в виде аморфного бледно-желтого твердого вещества по методике, аналогичной примеру 16, используя (R)-(+)-4-гидрокси-2-пирролидинон вместо 2-пирролидона.

МС (ESI) m/z 410 (M+H)+

Пример 68

N 2 -[(S)-1-(4-фторфенил)этил]-N 4 -(пиразин-2-ил)-N 6 -[(тетрагидрофуран-2-ил)метил]пиримидин-2,4,6-триамин

Указанное в заголовке соединение получают в виде аморфного твердого вещества по методике, аналогичной примеру 1, используя тетрагидрофурфуриламин вместо пиперазин-2-она.

МС (ESI) m/z 410 (M+H)+

Пример 69

Гидрохлорид ((S)-1-{2-[(S)-1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}пирролидин-2-ил)метанола

((S)-1-{2-[(S)-1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}пирролидин-2-ил)метанол получают по методике, аналогичной примеру 1, используя L-пролинол вместо пиперазин-2-она. Кроме того, полученное соединение подвергают гидрохлорированию, используя обычный способ, с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого порошка.

МС (ESI) m/z 410 (M+H)+

Элементный анализ (для C21H24FN7O·HCl+0,4H2O+0,5CH3OH)

Вычислено (%) C: 55,04, H: 5,97, N: 20,90

Найдено (%) C: 55,05, H: 5,75, N: 20,57

Пример 70

Гидрохлорид ((R)-1-{2-[(S)-1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}пирролидин-2-ил)метанола

((R)-1-{2-[(S)-1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}пирролидин-2-ил)метанол получают по методике, аналогичной примеру 1, используя D-пролинол вместо пиперазин-2-она. Кроме того, полученное соединение подвергают гидрохлорированию, используя обычный способ, с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого порошка.

МС (ESI) m/z 410 (M+H)+

Элементный анализ (для C21H24FN7O·HCl+0,4H2O+0,5CH3OH)

Вычислено (%) C: 55,04, H: 5,97, N: 20,90

Найдено (%) C: 54,74, H: 5,70, N: 20,70

[0064] Пример 71

Гидрохлорид (S)-1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}пиперидин-4-ола

(S)-1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}пиперидин-4-ол получают по методике, аналогичной примеру 1, используя 4-гидроксипиперидин вместо пиперазин-2-она. Кроме того, полученное соединение подвергают гидрохлорированию, используя обычный способ, с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого порошка.

МС (ESI) m/z 410 (M+H)+

Элементный анализ (для C21H24FN7O·HCl)

Вычислено (%) C: 56,56, H: 5,65, N: 21,99

Найдено (%) C: 56,23, H: 5,53, N: 21,99

Пример 72

Гидрохлорид (S)-1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}азетидин-3-ола

(S)-1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}азетидин-3-ол получают по методике, аналогичной примеру 1, используя гидрохлорид 3-гидроксиазетидина вместо пиперазин-2-она. Кроме того, полученное соединение подвергают гидрохлорированию, используя обычный способ, с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого порошка.

МС (ESI) m/z 382 (M+H)+

Элементный анализ (для C19H20FN7O/HCl+1,2H2O+0,2CH3OH)

Вычислено (%) C: 51,72, H: 5,47, N: 21,99

Найдено (%)C: 51,45, H: 5,14, N: 22,29

Пример 73

Гидрохлорид 1-{2-[(S)-1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}пиперидин-3-ола

1-{2-[(S)-1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}пиперидин-3-ол получают по методике, аналогичной примеру 1, используя 3-гидроксипиперидин вместо пиперазин-2-она. Кроме того, полученное соединение подвергают гидрохлорированию, используя обычный способ, с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого порошка.

МС (ESI) m/z 410 (M+H)+

Элементный анализ (для C21H24FN7O·HCl+0,9H2O+0,4CH3OH)

Вычислено (%) C: 54,12, H: 6.03, N: 20,64

Найдено (%) C: 53,90, H: 5,78, N: 20,93

Пример 74

(S)-5-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}никотинонитрил

Стадия 1

5-(триметилстаннил)никотинонитрил

300 мг 5-бром-3-цианопиридина, 750 мг гексаметилдиолова и 185 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия добавляют в указанном порядке к 5 мл дегазированного 1,4-диоксана и полученную смесь перемешивают при температуре 100°C в течение 3 часов в атмосфере аргона. Растворитель реакционного раствора отгоняют при пониженном давлении, затем полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с получением 178 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.

Стадия 2

(S)-5-{6-хлор-2-[1-(4-фторфенил)этиламино]пиримидин-4-ил}никотинонитрил

187 мг (S)-4,6-дихлор-N-[1-(4-фторфенил)этил]пиримидин-2-амина (сравнительный пример 1), 175 мг 5-(триметилстаннил)никотинонитрила, 25 мг иодида меди и 75 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия добавляют в указанном порядке к 3 мл дегазированного толуола и полученную смесь перемешивают при температуре 110°C в течение 17 часов в атмосфере аргона. Реакционный раствор очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с получением 58 мг (S)-5-{6-хлор-2-[1-(4-фторфенил)этиламино]пиримидин-4-ил}никотинонитрила в виде бесцветного масла.

Стадия 3

(S)-5-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}никотинонитрил

55 мг (S)-5-{6-хлор-2-[1-(4-фторфенил)этиламино]пиримидин-4-ил}никотинонитрила, 16 мг 2-аминопиразина, 15 мг 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенила, 21 мг трет-бутоксида натрия и 8 мг трис(дибензилиденацетон)(хлороформ)дипалладия добавляют в указанном порядке к 2 мл дегазированного толуола и полученную смесь перемешивают при температуре 100°C в течение 1 часа в атмосфере аргона. Реакционный раствор очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с получением 21 мг указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.

МС (ESI) m/z 413 (M+H)+

Пример 75

(S)-N 2 -[1-(4-фторфенил)этил]-N 4 -(пиразин-2-ил)-6-(2H-тетразол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин

Стадия 1

(S)-6-[2-(бензилоксиметил)-2H-тетразол-5-ил]-N 2 -[1-(4-фторфенил)этил]-N 4 -(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамин

(S)-6-[2-(бензилоксиметил)-2H-тетразол-5-ил]-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N4-(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамин получают по методике, аналогичной примеру 74, используя 2-(бензилоксиметил)-5-(трибутилстаннил)-2H-тетразол (синтезирован согласно способу, описанному в Тетраhedron Lett., 2000, 41, 2805-2809) вместо 5-(трибутилстаннил)никотинонитрила.

Стадия 2

(S)-N 2 -[1-(4-фторфенил)этил]-N 4 -(пиразин-2-ил)-6-(2H-тетразол-5-ил)пиримидин-2,4-диамин

50 мг (S)-6-[2-(бензилоксиметил)-2H-тетразол-5-ил]-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N4-(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамина растворяют в 1,5 мл метанола, добавляют 1,5 мл 10% хлористоводородной кислоты и полученную смесь перемешивают при температуре 80°C в течение 20 часов. Реакционный раствор охлаждают на воздухе до комнатной температуры, затем разбавляют этилацетатом и pH смеси доводят до 4, используя насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Органический слой экстрагируют, промывают поочередно водой и насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, затем полученный остаток промывают метанолом, фильтруют и сушат при пониженном давлении, с получением 15 мг указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.

МС (ESI) m/z 379 (M+H)+

[0065] Пример 76

Дигидрохлорид (S)-N 4 -(2-аминоэтил)-N 2 -[1-(4-фторфенил)этил]-N 6 -(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4,6-триамина

(S)-N4-(2-аминоэтил)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N6-(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4,6-триамин получают по методике, аналогичной примеру 59, используя трет-бутил N-(2-аминоэтил)карбамат вместо 3-(трет-бутоксикарбониламино)пирролидина. Кроме того, полученное соединение подвергают гидрохлорированию, используя обычный способ, с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого порошка.

МС (ESI) m/z 369 (M+H)+

Элементный анализ (для C18H21FN8.2HCl+0,5H2O)

Вычислено (%) C: 48,01, H: 5,37, N: 24,88

Найдено (%) C: 47,72, H: 5,51, N: 24,70

Пример 77

Гидрохлорид (S)-N-(2-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-иламино}этил)метансульфонамида

(S)-N-(2-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-иламино}этил)метансульфонамид получают по методике, аналогичной примеру 60, используя (S)-N4-(2-аминоэтил)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N6-(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4,6-триамин вместо 6-(3-аминопирролидин-1-ил)-N2-[(S)-1-(4-фторфенил)этил]-N4-(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамина. Кроме того, полученное соединение подвергают гидрохлорированию, используя обычный способ, с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого порошка.

МС (ESI) m/z 447 (M+H)+

Элементный анализ (для C19H23FN8O2S·HCl+H2O)

Вычислено (%) C: 45,55, H: 5,23, N: 22,37

Найдено (%) C: 45,61, H: 5,07, N: 22,24

Пример 78

Гидрохлорид (S)-N-(2-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-иламино}этил)ацетамида

Насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и хлороформ добавляют к 141 мг дигидрохлорида (S)-N4-(2-аминоэтил)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N6-(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4,6-триамина (пример 76) и полученную смесь экстрагируют. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, затем полученный остаток растворяют в 3 мл тетрагидрофурана, добавляют 223 мкл диизопропилэтиламина и 23 мкл ацетилхлорида при 0°C и полученную смесь перемешивают при температуре 0°C в течение 30 минут. Реакционный раствор добавляют в воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, затем полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с получением 95 мг (S)-N-(2-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-иламино}этил)ацетамида в виде белого порошка. Полученное соединение подвергают гидрохлорированию, используя обычный способ, с получением 74 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого порошка.

МС (ESI) m/z 411 (M+H)+

Элементный анализ (для C20H23FN8O·HCl)

Вычислено (%) C: 53,75, H: 5,41, N: 25,07

Найдено (%) C: 53,47, H: 5,55, N: 24,87

Пример 79

Гидрохлорид (S)-2-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-иламино}ацетамида

(S)-2-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-иламино}ацетамид получают по методике, аналогичной примеру 1, используя 2-аминоацетамид вместо пиперазин-2-она. Кроме того, полученное соединение подвергают гидрохлорированию, используя обычный способ, с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-коричневого порошка.

МС (ESI) m/z 383 (M+H)+

Элементный анализ (для C18H19FN8O·HCl+1,2H2O)

Вычислено (%) C: 49,08, H: 5,13, N: 25,44

Найдено (%) C: 49,33, H: 5,45, N: 25,14

Пример 80

Гидрохлорид (S)-4-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}бензамида

(S)-4-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}бензамид получают по методике, аналогичной примеру 10, используя 4-карбамоилфенилбороновую кислоту вместо 4-(метилсульфонил)фенилбороновой кислоты. Кроме того, полученное соединение подвергают гидрохлорированию, используя обычный способ, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.

МС (ESI) m/z 430 (M+H)+

Элементный анализ (для C23H20FN7O·HCl+H2O)

Вычислено (%) C: 57,09, H: 4,79, N: 20,26

Найдено (%) C: 57,16, H: 4,68, N: 20,45

[0066] Пример 81

(S)-3-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}бензонитрил

Указанное в заголовке соединение получают в виде аморфного бледно-желтого твердого вещества по методике, аналогичной примеру 10, используя 3-цианофенилбороновую кислоту вместо 4-(метилсульфонил)фенилбороновой кислоты.

МС (ESI) m/z 412 (M+H)+

Пример 82

Гидрохлорид (S)-N 2 -[1-(4-фторфенил)этил]-6-(фуран-3-ил)-N 4 -(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамина

(S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-6-(фуран-3-ил)-N4-(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамин получают по методике, аналогичной примеру 10, используя 3-фурилбороновую кислоту вместо 4-(метилсульфонил)фенилбороновой кислоты. Кроме того, полученное соединение подвергают гидрохлорированию, используя обычный способ, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.

МС (ESI) m/z 377 (M+H)+

Элементный анализ (для C20H17FN6O·HCl)

Вычислено (%) C: 58,18, H: 4,39, N: 20,36

Найдено (%) C: 57,88, H: 4,58, N: 20,24

Пример 83

Этил (S)-1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}пиперидин-4-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получают в виде аморфного бледно-желтого твердого вещества по методике, аналогичной примеру 1, используя этилизонипекотат вместо пиперазин-2-она.

МС (ESI) m/z 466 (M+H)+

Пример 84

(S)-5-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}никотинамид

Указанное в заголовке соединение получают в виде твердого аморфного соединения по методике, аналогичной примеру 57, используя (S)-5-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}никотинонитрил вместо (S)-5-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}пиколинонитрила.

МС (ESI) m/z 431 (M+H)+

Пример 85

(S)-1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}пиперазин-4-карбоновая кислота

128 мг этил (S)-1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}пиперидин-4-карбоксилата (пример 83) растворяют в 3 мл этанола, добавляют 0,28 мл 12% водного раствора гидроксида натрия и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов. Этанол отгоняют, затем полученный остаток разбавляют водой и водный слой промывают диэтиловым эфиром. Водный слой нейтрализуют 10% хлористоводородной кислотой до pH 7, экстрагируют этилацетатом, органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, затем полученный остаток промывают диэтиловым эфиром, фильтруют и сушат при пониженном давлении, с получением 58 мг указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.

МС (ESI) m/z 438 (M+H)+

[0067] Пример 86

(S)-2-{2-[(S)-1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-иламино}-2-фенилэтанол

Указанное в заголовке соединение получают в виде коричневого порошка по методике, аналогичной примеру 1, используя (S)-(+)-2-фенилглицинол вместо пиперазин-2-она и этоксиэтанол в качестве реакционного растворителя на стадии 1, который подвергают взаимодействию при 135°C.

МС (ESI) m/z 446 (M+H)+

Пример 87

(S)-2-{2-[(S)-1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-иламино}-3-фенилпропан-1-ол

Указанное в заголовке соединение получают в виде коричневого порошка по методике, аналогичной примеру 1, используя L-фенилаланинол вместо пиперазин-2-она и этоксиэтанол в качестве реакционного растворителя на стадии 1, который подвергают взаимодействию при 135°C.

МС (ESI) m/z 460 (M+H)+

Пример 88

(R)-2-{2-[(S)-1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-иламино}-4-метилпентан-1-ол

Указанное в заголовке соединение получают в виде коричневого порошка по методике, аналогичной примеру 1, используя D-лейцинол вместо пиперазин-2-она и этоксиэтанол в качестве реакционного растворителя на стадии 1, который подвергают взаимодействию при 135°C.

МС (ESI) m/z 426 (M+H)+

Пример 89

Дигидрохлорид (S)-6-[2-(диметиламино)этокси]-N 2 -[1-(4-фторфенил)этил]-N 4 -(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамина

К 172 мг (S)-6-хлор-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N4-(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамина, 212 мг трикалийфосфата, 95 мг 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенила и 52 мг трис(дибензилиденацетон)(хлороформ)дипалладия добавляют 4 мл 2-диметиламиноэтанола, полученную смесь дегазируют, объем заполняют газообразным аргоном и затем перемешивают при температуре 100°C в течение 1 часа. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом. Полученный раствор промывают поочередно водой и насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с получением 118 мг (S)-6-[2-(диметиламино)этокси]-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N4-(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамина. Кроме того, полученное соединение подвергают гидрохлорированию, используя обычный способ, с получением 101 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого порошка.

МС (ESI) m/z 398 (M+H)+

Элементный анализ (для C20H24FN7O·2HCl+1,2H2O)

Вычислено (%) C: 48,83, H: 5,82, N: 19,93

Найдено (%) C: 48,89, H: 5,63, N: 19,86

Пример 90

(S)-1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}-1H-пиразол-4-карбоновая кислота

Стадия 1

Этил (S)-1-{6-хлор-2-[1-(4-фторфенил)этиламино]пиримидин-4-ил}-1H-пиразол-4-карбоксилат

500 мг (S)-4,6-дихлор-N-[1-(4-фторфенил)этил]пиримидин-2-амина (сравнительный пример 1), 270 мг этил 4-пиразолкарбоксилата, 0,20 мл транс-N,N'-диметилциклогексан-1,2-диамина, 780 мг трикалийфосфата и 100 мг иодида меди добавляют в указанном порядке к 10 мл дегазированного 1,4-диоксана и полученную смесь перемешивают при температуре 100°C в течение 6 часов в атмосфере аргона. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом. Полученный раствор промывают поочередно водой и насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, затем полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с получением 51 мг указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.

МС (ESI) m/z 390 (M+H)+

Стадия 2

Этил (S)-1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}-1H-пиразол-4-карбоксилат

50 мг этил (S)-1-{6-хлор-2-[1-(4-фторфенил)этиламино]пиримидин-4-ил}-1H-пиразол-4-карбоксилата, 15 мг 2-аминопиразина, 12 мг 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенила, 17 мг трет-бутоксида натрия и 7 мг трис(дибензилиденацетон)(хлороформ)дипалладия добавляют в указанном порядке к 10 мл дегазированного толуола и полученную смесь перемешивают при температуре 100°C в течение 2 часов в атмосфере аргона. Реакционный раствор очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с получением 45 мг указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.

МС (ESI) m/z 449 (M+H)+

Стадия 3

(S)-1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}-1H-пиразол-4-карбоновая кислота

2 мл этанола, 1 мл тетрагидрофурана и 80 мкл 12% водного раствора гидроксида натрия добавляют к 35 мг этил (S)-1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}-1H-пиразол-4-карбоксилата и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. К смеси добавляют 160 мкл 12% водного раствора гидроксида натрия и полученную смесь продолжают перемешивать в течение 3 часов. Этанол отгоняют. Полученный остаток разбавляют этанолом, разбавляют водой и pH смеси доводят до 7, используя 10% хлористоводородную кислоту; полученную смесь экстрагируют этилацетатом, органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, с получением 14 мг указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.

МС (ESI) m/z 421 (M+H)+

[0068] Пример 91

(S)-3-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}бензамид

192 мг (S)-3-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}бензонитрила (пример 81) добавляют к 5 мл трет-бутанола и добавляют 384 мг фторида калия, нанесенного на активированный оксид алюминия, и полученную смесь перемешивают при температуре 80°C в течение 2 часов. Добавляют 384 мг фторида калия, нанесенного на активированный оксид алюминия, и полученную смесь продолжают перемешивать в течение 15 часов. Реакционный раствор фильтруют для удаления осадка, затем фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с получением 158 мг указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.

МС (ESI) m/z 430 (M+H)+

Пример 92

Гидрохлорид (S)-6-(бензо[d]1,3-диоксол-5-ил)-N 2 -[1-(4-фторфенил)этил]-N 4 -(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамина

(S)-6-(бензо[d]1,3-диоксол-5-ил)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N4-(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамин получают по методике, аналогичной примеру 10, используя 3,4-(метилендиокси)фенилбороновую кислоту вместо 4-(метилсульфонил)фенилбороновой кислоты. Кроме того, полученное соединение подвергают гидрохлорированию, используя обычный способ, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.

МС (ESI) m/z 431 (M+H)+

Элементный анализ (для C23H19FN6O2·HCl+H2O)

Вычислено (%) C: 56,97, H: 4,57, N: 17,33

Найдено (%) C: 56,58, H: 4,38, N: 17,45

Пример 93

(S)-N 2 -[1-(4-фторфенил)этил]-6-(2-фторпиридин-4-ил)-N 4 -(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамин

Указанное в заголовке соединение получают в виде белого порошка по методике, аналогичной примеру 10, используя 2-фторпиридин-4-бороновую кислоту вместо 4-(метилсульфонил)фенилбороновой кислоты.

МС (ESI) m/z 406 (M+H)+

Пример 94

N 2 -[(S)-1-(4-фторфенил)этил]-N 4 -(пиразин-2-ил)-6-[(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]пиримидин-2,4-диамин

К 200 мг (S)-6-хлор-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N4-(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамина, 246 мг трикалийфосфата, 111 мг 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенила и 60 мг трис(дибензилиденацетон)(хлороформ)дипалладия добавляют 4 мл тетрагидрофурфурилового спирта и 2 мл 1,4-диоксана, полученную смесь дегазируют, объем заполняют газообразным аргоном и затем перемешивают при температуре 100°C в течение 1 часа. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом, промывают поочередно водой и насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, затем полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с получением 77 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого порошка.

МС (ESI) m/z 411 (M+H)+

Пример 95

Гидрохлорид (S)-2-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-илокси}этанола

(S)-2-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-илокси}этанол получают по методике, аналогичной примеру 94, используя этиленгликоль вместо тетрагидрофурфурилового спирта. Полученное соединение подвергают гидрохлорированию, используя обычный способ, с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого порошка.

МС (ESI) m/z 371 (M+H)+

Элементный анализ (для C18H19FN6O2·HCl)

Вычислено (%) C: 53,14, H: 4,95, N: 20,66

Найдено (%) C: 52,94, H: 4,95, N: 20,52

[0069] Пример 96

(S)-N 2 -[1-(4-фторфенил)этил]-N 4 -(пиразин-2-ил)-N 6 -[2-(пирролидин-1-ил)этил]пиримидин-2,4,6-триамин

Указанное в заголовке соединение получают в виде коричневого порошка по методике, аналогичной примеру 1, используя 1-(2-аминоэтил)пирролидин вместо пиперазин-2-она.

МС (ESI) m/z 423 (M+H)+

Пример 97

(S)-3-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}изоникотинамид

150 мг (S)-6-хлор-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N4-(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамина, 235 мг неопентилгликолевого эфира 4-цианопиридин-3-бороновой кислоты, 184 мг карбоната натрия и 25 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия добавляют в указанном порядке к дегазированному смешанному раствору, состоящему из 3,5 мл 1,4-диоксана и 1,5 мл воды, и полученную смесь перемешивают при температуре 100°C в течение 5 часов в атмосфере аргона. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом. Полученный раствор промывают поочередно водой и насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, затем полученный порошок промывают этилацетатом, фильтруют и сушат при пониженном давлении, с получением 31 мг (S)-3-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}изоникотинамида в виде белого порошка.

МС (ESI) m/z 431 (M+H)+

Пример 98

(S)-3-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}изоникотинонитрил

Фильтрат, полученный в примере 97, отгоняют при пониженном давлении, полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с получением 15 мг (S)-3-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}изоникотинонитрила в виде белого порошка.

МС (ESI) m/z 413 (M+H)+

Пример 99

Гидрохлорид (S)-2-{2-[(S)-1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-иламино}-3-метилбутан-1-ола

Указанное в заголовке соединение получают в виде бледно-желтого порошка по методике, аналогичной примеру 1, используя L-валинол вместо пиперазин-2-она.

МС (ESI) m/z 412 (M+H)+

Элементный анализ (для C21H26FN7O·HCl+H2O)

Вычислено (%) C: 54,13, H: 6,27, N: 21,04

Найдено (%) C: 54,18, H: 5,91, N: 21,14

Пример 100

Гидрохлорид (S)-N 2 -[1-(4-хлорфенил)этил]-6-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]-N 4 -(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамина

Стадия 1

(S)-6-хлор-N-[1-(4-хлорфенил)этил]-4-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]пиримидин-2-амин

200 мг (S)-4,6-дихлор-N-[1-(4-хлорфенил)этил]пиримидин-2-амина и 119 мг 1-метансульфонилпиперазина растворяют в 3 мл 1-бутанола, добавляют 0,23 мл N,N-диизопропилэтиламина и полученную смесь перемешивают при температуре 60°C в течение 20 часов. Реакционный раствор охлаждают на воздухе до комнатной температуры и затем разбавляют этилацетатом. Полученный раствор промывают поочередно водой и насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, затем полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с получением 196 мг указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.

МС (ESI) m/z 430 (M+H)+

Стадия 2

Гидрохлорид (S)-N 2 -[1-(4-хлорфенил)этил]-6-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]-N 4 -(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамина

210 мг (S)-6-хлор-N-[1-(4-хлорфенил)этил]-4-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]пиримидин-2-амина, 56 мг 2-аминопиразина, 47 мг 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенила, 66 мг трет-бутоксида натрия и 25 мг трис(дибензилиденацетон)(хлороформ)дипалладия добавляют в указанном порядке к 6 мл дегазированного толуола и полученную смесь перемешивают при температуре 100°C в течение 4 часов в атмосфере аргона. Реакционный раствор очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с получением 120 мг (S)-N2-[1-(4-хлорфенил)этил]-6-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]-N4-(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамина. Кроме того, полученное соединение подвергают гидрохлорированию, используя обычный способ, с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого порошка.

МС (ESI) m/z 489 (M+H)+

Элементный анализ (для C21H25ClFN8O2S·HCl+0,4H2O)

Вычислено (%) C: 47,35, H: 5,07, N: 21,04

Найдено (%) C: 47,24, H: 4,79, N: 20,97

[0070] Пример 101

Гидрохлорид (1S,2S)-2-{2-[(S)-1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-илокси}циклогексанола

(1S,2S)-2-{2-[(S)-1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-илокси}циклогексанол получают по методике, аналогичной примеру 94, используя (1S,2S)-транс-1,2-циклогександиол вместо тетрагидрофурфурилового спирта. Кроме того, полученное соединение подвергают гидрохлорированию, используя обычный способ, с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого порошка.

МС (ESI) m/z 425 (M+H)+

Элементный анализ (для C22H25FN6O2·HCl+0,2H2O)

Вычислено (%) C: 56,88, H: 5,73, N: 18,09

Найдено (%) C: 56,94, H: 5,53, N: 18,14

Пример 102

Гидрохлорид (S)-N 2 -[1-(4-фторфенил)этил]-N 4 -[(5-метилпиразин-2-ил)метил]-N 6 -(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4,6-триамина

(S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N4-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]-N6-(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4,6-триамин получают по методике, аналогичной примеру 1, используя 2-(аминометил)-5-метилпиразин вместо пиперазин-2-она. Кроме того, полученное соединение подвергают гидрохлорированию, используя обычный способ, с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого порошка.

МС (ESI) m/z 432 (M+H)+

Элементный анализ (для C22H22FN9·HCl+H2O+0,5CH3OH)

Вычислено (%) C: 53,84, H: 5,42, N: 25,11

Найдено (%) C: 53,44, H: 5,05, N: 25,40

Пример 103

Гидрохлорид (S)-N 2 -[1-(4-фторфенил)этил]-N 4 -(фуран-2-илметил)-N 6 -(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4,6-триамина

(S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N4-(фуран-2-илметил)-N6-(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4,6-триамин получают по методике, аналогичной примеру 1, используя фурфуриламин вместо пиперазин-2-она. Кроме того, полученное соединение подвергают гидрохлорированию, используя обычный способ, с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого порошка.

МС (ESI) m/z 406 (M+H)+

Элементный анализ (для C21H20FN7O·HCl+1,5H2O)

Вычислено (%) C: 53,79, H: 5,16, N: 20,91

Найдено (%) C: 53,85, H: 4,84, N: 20,85

Пример 104

(S)-N 2 -[1-(4-фторфенил)этил]-N 4 -(пиразин-2-ил)-N 6 -[1-(пиридин-3-ил)этил]пиримидин-2,4,6-триамин

Указанное в заголовке соединение получают в виде коричневого порошка по методике, аналогичной примеру 1, используя 1-(3-пиридил)этиламин вместо пиперазин-2-она и этоксиэтанол в качестве реакционного растворителя на стадии 1, который подвергают взаимодействию при 135°C.

МС (ESI) m/z 431 (M+H)+

Пример 105

(S)-1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}-4-(гидроксиметил)пиперидин-4-ол

Стадия 1

Гидрохлорид 4-(гидроксиметил)пиперидин-4-ола

500 мг 1-бензил-4-(гидроксиметил)пиперидин-4-ола (синтезирован согласно способу, описанному в J. Med. Chem., 1988, 486-491), растворяют в 10 мл этанола, добавляют 300 мг 10% палладия-на-углероде и 0,38 мл концентрированной хлористоводородной кислоты и полученную смесь подвергают гидрированию при комнатной температуре в течение ночи. Указанную реакционную смесь фильтруют для удаления осадка, осадок промывают этанолом и водой и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток растирают в диэтиловом эфире, с получением 374 мг указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.

Стадия 2

(S)-1-{6-хлор-2-[1-(4-фторфенил)этиламино]пиримидин-4-ил}-4-(гидроксиметил)пиперидин-4-ол

150 мг (S)-4,6-дихлор-N-[1-(4-фторфенил)этил]пиримидин-2-амина и 97 мг гидрохлорида 4-(гидроксиметил)пиперидин-4-ола растворяют в 3 мл 2-этоксиэтанола, добавляют 274 мкл N,N-диизопропилэтиламина и полученную смесь перемешивают при температуре 135°C в течение 20 часов. Реакционный раствор охлаждают на воздухе до комнатной температуры и затем разбавляют этилацетатом. Полученный раствор промывают поочередно водой и насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, с получением 194 мг указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла.

Стадия 3

(S)-1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}-4-(гидроксиметил)пиперидин-4-ол

100 мг (S)-1-{6-хлор-2-[1-(4-фторфенил)этиламино]пиримидин-4-ил}-4-(гидроксиметил)пиперидин-4-ола, 32 мг 2-аминопиразина, 45 мг 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенила, 38 мг трет-бутоксида натрия и 27 мг трис(дибензилиденацетон)(хлороформ)палладия добавляют в указанном порядке к дегазированному смешанному раствору, состоящему из 3 мл толуола и 2 мл 1,4-диоксана, и полученную смесь перемешивают при температуре 100°C в течение 1 часа в атмосфере аргона. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом. Полученный раствор промывают поочередно водой и насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, затем полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с получением 80 мг указанного в заголовке соединения в виде коричневого порошка.

МС (ESI) m/z 440 (M+H)+

[0071] Пример 106

(S)-N 2 -[1-(4-фторфенил)этил]-N 4 -(пиразин-2-ил)-N 6 -(пиридин-2-илметил)пиримидин-2,4,6-триамин

Указанное в заголовке соединение получают в виде коричневого порошка по методике, аналогичной примеру 1, используя 2-(аминометил)пиридин вместо пиперазин-2-она и этоксиэтанол в качестве реакционного растворителя на стадии 1, который подвергают взаимодействию при 135°C.

МС (ESI) m/z 417 (M+H)+

Пример 107

(S)-N 2 -[1-(4-фторфенил)этил]-N 4 -(пиразин-2-ил)-N 6 -(пиридин-3-илметил)пиримидин-2,4,6-триамин

Указанное в заголовке соединение получают в виде коричневого порошка по методике, аналогичной примеру 1, используя 3-(аминометил)пиридин вместо пиперазин-2-она и этоксиэтанол в качестве реакционного растворителя на стадии 1, который подвергают взаимодействию при 135°C.

МС (ESI) m/z 417 (M+H)+

Пример 108

(S)-N 2 -[1-(4-фторфенил)этил]-N 4 -(пиразин-2-ил)-N 6 -(пиридин-4-илметил)пиримидин-2,4,6-триамин

Указанное в заголовке соединение получают в виде коричневого порошка по методике, аналогичной примеру 1, используя 4-(аминометил)пиридин вместо пиперазин-2-она и этоксиэтанол в качестве реакционного растворителя на стадии 1, который подвергают взаимодействию при 135°C.

МС (ESI) m/z 417 (M+H)+

Пример 109

(S)-2-{2-[(S)-1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-иламино}-3-гидроксипропанамид

Указанное в заголовке соединение получают в виде белого порошка по методике, аналогичной примеру 1, используя L-серинамид вместо пиперазин-2-она и этоксиэтанол в качестве реакционного растворителя на стадии 1, который подвергают взаимодействию при 135°C.

МС (ESI) m/z 413 (M+H)+

Пример 110

(3S,4S)-1-{2-[(S)-1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}пирролидин-3,4-диол

Указанное в заголовке соединение получают в виде желтого порошка по методике, аналогичной примеру 1, используя (3S,4S)-3,4-пирролидинол вместо пиперазин-2-она.

МС (ESI) m/z 412 (M+H)+

[0072] Пример 111

N 2 -[(S)-1-(4-фторфенил)этил]-N 4 -(пиразин-2-ил)-6-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)пиримидин-2,4-диамин

Указанное в заголовке соединение получают в виде коричневого порошка по методике, аналогичной примеру 1, используя 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан вместо пиперазин-2-она и этоксиэтанол в качестве реакционного растворителя на стадии 1, который подвергают взаимодействию при 135°C.

МС (ESI) m/z 452 (M+H)+

Пример 112

(S)-8-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}-1,3-диоксо-8-азаспиро[4.5]декан-2-он

50 мг (S)-1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}-4-(гидроксиметил)пиперидин-4-ола (пример 105) и 24 мг N,N'-карбонилдиимидазола растворяют в 2 мл метиленхлорида и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 минут. Реакционный раствор очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с получением 52 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-коричневого порошка.

МС (ESI) m/z 466 (M+H)+

Пример 113

(S)-4-(1-бензил-1H-пиразол-4-ил)-N 2 -[1-(4-фторфенил)этил]-N 6 -(пиразин-2-ил)пиридин-2,6-диамин

Указанное в заголовке соединение получают в виде бледно-желтого порошка по методике, аналогичной примеру 3, используя 1-бензил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол вместо 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола.

МС (ESI) m/z 466 (M+H)+

Пример 114

Гидрохлорид (S)-N 2 -[1-(4-фторфенил)этил]-6-[4-(фенилсульфонил)пиперазин-1-ил]-N 4 -(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамина

(S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-6-[4-(фенилсульфонил)пиперазин-1-ил]-N4-(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамин получают по методике, аналогичной примеру 50, используя 1-фенилсульфонилпиперазин вместо DL-3-пирролидинола. Полученное соединение подвергают гидрохлорированию, используя обычный способ, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.

МС (ESI) m/z 535 (M+H)+

Элементный анализ (для C26H27FN8O2S·HCl+1,3H2O)

Вычислено (%) C: 52,53, H: 5,19, N: 18,85

Найдено (%) C: 52,65, H: 5,02, N: 18,54

Пример 115

Дигидрохлорид (S)-4-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиридин-4-ил}бензамида

150 мг (S)-4-хлор-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N6-(пиразин-2-ил)пиридин-2,6-диамина (сравнительный пример 2), 108 мг 4-карбамоилфенилбороновой кислоты, 567 мг карбоната цезия, 21 мг 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенила и 13 мг трис(дибензилиденацетон)дипалладия добавляют в указанном порядке к дегазированному смешанному раствору, состоящему из 3 мл 1,4-диоксана и 0,6 мл воды, и полученную смесь перемешивают при температуре 100°C в течение 17 часов в атмосфере аргона. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом. Полученный раствор промывают поочередно водой и насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, затем полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с получением 39 мг (S)-4-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиридин-4-ил}бензамида. Кроме того, полученное соединение подвергают гидрохлорированию, используя обычный способ, с получением 31 мг указанного в заголовке соединения в виде оранжевого порошка.

МС (ESI) m/z 429 (M+H)+

Элементный анализ (для C24H21FN6O·2HCl+H2O)

Вычислено (%) C: 55,50, H: 4,85, N: 16,18

Найдено (%) C: 55,57, H: 4,70, N: 16,25

[0073] Пример 116

Дигидрохлорид (S)-N 2 -[1-(4-фторфенил)этил]-N 6 -(пиразин-2-ил)-4-(1H-пиррол-3-ил)пиридин-2,6-диамина

(S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N6-(пиразин-2-ил)-4-(1H-пиррол-3-ил)пиридин-2,6-диамин получают по методике, аналогичной примеру 115, используя 1-(триизопропилсилил)-1H-пирролe-3-бороновую кислоту вместо 4-карбамоилфенилбороновой кислоты. Полученное соединение подвергают гидрохлорированию, используя обычный способ, с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого порошка.

МС (ESI) m/z 375 (M+H)+

Элементный анализ (для C21H19FN6·2HCl+0,4H2O)

Вычислено (%) C: 55,49, H: 4,83, N: 18,49

Найдено (%) C: 55,70, H: 4,80, N: 18,11

Пример 117

Дигидрохлорид (S)-N 2 -[1-(4-фторфенил)этил]-N 6 -(пиразин-2-ил)пиридин-2,6-диамина

Стадия 1

(S)-6-хлор-N-[1-(4-фторфенил)этил]пиридин-2-амин

300 мг 2,6-дихлорпиридина, 296 мг (S)-(-)-1-(4-фторфенил)этиламина, 119 мг 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенила, 487 мг трет-бутоксида натрия и 45 мг ацетата палладия добавляют в указанном порядке к 6 мл дегазированного толуола и полученную смесь перемешивают при температуре 85°C в течение 2 часов в атмосфере аргона. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом. Полученный раствор промывают поочередно водой и насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, затем полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с получением 210 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла.

Стадия 2

Дигидрохлорид (S)-N 2 -[1-(4-фторфенил)этил]-N 6 -(пиразин-2-ил)пиридин-2,6-диамина

207 мг (S)-6-хлор-N-[1-(4-фторфенил)этил]пиридин-2-амина, 86 мг 2-аминопиразина, 79 мг 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенила, 111 мг трет-бутоксида натрия и 43 мг трис(дибензилиденацетон)(хлороформ)дипалладия добавляют в указанном порядке к 4 мл дегазированного толуола и полученную смесь перемешивают при температуре 100°С в течение 1 часа в атмосфере аргона. Реакционный раствор очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с получением 202 мг (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N6-(пиразин-2-ил)пиридин-2,6-диамина в виде бледно-желтого порошка. Кроме того, полученное соединение подвергают гидрохлорированию, используя обычный способ, с получением 128 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-оранжевого порошка.

МС (ESI) m/z 310 (M+H)+

Пример 118

Гидрохлорид (S)-N 2 -[1-(4-фторфенил)этил]-6-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-N 4 -(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамина

Стадия 1

(S)-4-хлор-N-[1-(4-фторфенил)этил]-6-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)пиримидин-2-амин

200 мг (S)-4,6-дихлор-N-[1-(4-фторфенил)этил]пиримидин-2-амина и 63 мг 4-метилимидазола растворяют в 2 мл диметилформамида, добавляют 193 мг карбоната калия и полученную смесь перемешивают при температуре 100°C в течение 17 часов. Реакционный раствор разбавляют водой и затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают поочередно водой и насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, затем полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с получением 62 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.

Стадия 2

Гидрохлорид (S)-N 2 -[1-(4-фторфенил)этил]-6-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-N 4 -(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамина

60 мг (S)-4-хлор-N-[1-(4-фторфенил)этил]-6-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)пиримидин-2-амина, 19 мг 2-аминопиразина, 17 мг 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенила, 35 мг трет-бутоксида натрия и 9 мг трис(дибензилиденацетон)дипалладия добавляют в указанном порядке к 2 мл дегазированного толуола и полученную смесь перемешивают при температуре 100°C в течение 2 часов в атмосфере аргона. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом. Полученный раствор промывают поочередно водой и насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, затем полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с получением 69 мг (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-6-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-N4-(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамина. Кроме того, полученное соединение подвергают гидрохлорированию, используя обычный способ, с получением 48 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого порошка.

МС (ESI) m/z 391 (M+H)+

Пример 119

Гидрохлорид (S)-N 2 -[1-(4-фторфенил)этил]-4-(4-метоксифенил)-N 6 -(пиразин-2-ил)пиридин-2,6-диамина

(S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-4-(4-метоксифенил)-N6-(пиразин-2-ил)пиридин-2,6-диамин получают по методике, аналогичной примеру 37, используя 4-броманизол вместо 4-йод-1-изопропил-1H-пиразола. Полученное соединение подвергают гидрохлорированию, используя обычный способ, с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого порошка.

МС (ESI) m/z 416 (M+H)+

Элементный анализ (для C24H22FN5O·HCl+1,5H2O)

Вычислено (%) C: 60,19, H: 5,47, N: 14,62

Найдено (%) C: 60,37, H: 5,08, N: 14,71

Пример 120

Гидрохлорид (S)-4-(4-фторфенил)-N 2 -[1-(4-фторфенил)этил]-N 6 -(пиразин-2-ил)пиридин-2,6-диамина

(S)-4-(4-фторфенил)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N6-(пиразин-2-ил)пиридин-2,6-диамин получают по методике, аналогичной примеру 37, используя 4-бромфторбензол вместо 4-йод-1-изопропил-1H-пиразола. Полученное соединение подвергают гидрохлорированию, используя обычный способ, с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого порошка.

МС (ESI) m/z 404 (M+H)+

[0074] Пример 121

Гидрохлорид (S)-N 2 -[1-(4-фторфенил)этил]-4-метил-N 6 -(пиразин-2-ил)пиридин-2,6-диамина

Стадия 1

(S)-6-хлор-N-[1-(4-фторфенил)этил]-4-метилпиридин-2-амин

500 мг 2,6-дихлор-4-иодпиридина, 0,51 мл триметилбороксина, 1,0 г карбоната калия и 208 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия добавляют в указанном порядке к 6 мл дегазированного диметилформамида и полученную смесь перемешивают при температуре 110°C в течение 3 часов в атмосфере аргона. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом. Полученный раствор промывают поочередно водой и насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с получением 330 мг в виде бледно-желтого твердого вещества. Полученный твердый продукт растворяют в 6 мл дегазированного толуола, добавляют в указанном порядке 253 мг (S)-(-)-1-(4-фторфенил)этиламина, 147 мг простого бис[2-(дифенилфосфино)фенилового] эфира, 244 мг трет-бутоксида натрия и 40 мг ацетата палладия и полученную смесь перемешивают при температуре 80°C в течение 1 часа в атмосфере аргона. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом. Полученный раствор промывают поочередно водой и насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, затем полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с получением 100 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.

Стадия 2

Гидрохлорид (S)-N 2 -[1-(4-фторфенил)этил]-4-метил-N 6 -(пиразин-2-ил)пиридин-2,6-диамина

95 мг (S)-6-хлор-N-[1-(4-фторфенил)этил]-4-метилпиридин-2-амина, 40 мг 2-аминопиразина, 34 мг 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенила, 48 мг трет-бутоксида натрия и 19 мг трис(дибензилиденацетон)(хлороформ)дипалладия добавляют в указанном порядке к 6 мл дегазированного толуола и полученную смесь перемешивают при температуре 100°C в течение 1 часа в атмосфере аргона. Реакционный раствор очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с получением 85 мг (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-4-метил-N6-(пиразин-2-ил)пиридин-2,6-диамина. Кроме того, полученное соединение подвергают гидрохлорированию, используя обычный способ, с получением 38 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого порошка.

МС (ESI) m/z 324 (M+H)+

Элементный анализ (для C18H18FN5·HCl+0,5H2O)

Вычислено (%) C: 58,62, H: 5,47, N: 18,99

Найдено (%) C: 58,86, H: 5,68, N: 18,61

Пример 122

(S)-1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}-N-(метилсульфонил)пиперидин-4-карбоксамид

В атмосфере аргона 92 мг (S)-1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}пиперидин-4-карбоновой кислоты (пример 85) растворяют в 2 мл тетрагидрофурана, добавляют 41 мг N,N'-карбонилдиимидазола и полученную смесь перемешивают при температуре 70°C в течение 1 часа. Реакционный раствор охлаждают на воздухе до комнатной температуры, добавляют 80 мг метансульфонамида и 63 мкл 1,8-диазабицикло[5,4,0]-7-ундецена и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционный раствор разбавляют водой и pH смеси доводят до 4, используя уксусную кислоту. Реакционный раствор экстрагируют этилацетатом, органический слой промывают поочередно водой и насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, с получением 42 мг указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.

МС (ESI) m/z 515 (M+H)+

Пример 123

(S)-N 2 -[1-(4-фторфенил)этил]-4-(фуран-3-ил)-N 6 -(пиразин-2-ил)пиридин-2,6-диамин

Указанное в заголовке соединение получают в виде бледно-желтого порошка по методике, аналогичной примеру 37, используя 3-бромфуран вместо 4-йод-1-изопропил-1H-пиразола.

МС (ESI) m/z 376 (M+H)+

Пример 124

Гидрохлорид (S)-N 2 -[1-(4-фторфенил)этил]-4-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]-N 6 -(пиразин-2-ил)пиридин-2,6-диамина

(S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-4-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]-N6-(пиразин-2-ил)пиридин-2,6-диамин получают по методике, аналогичной примеру 38, используя 1-метансульфонилпиперазин вместо (S)-N-(пирролидин-3-ил)ацетамида и 1,4-диоксан в качестве реакционного растворителя. Кроме того, полученное соединение подвергают гидрохлорированию, используя обычный способ, с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого порошка.

МС (ESI) m/z 472 (M+H)+

Пример 125

(S)-1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиридин-4-ил}-4-(гидроксиметил)пиперидин-4-ол

(S)-4-(2,2-диметил-1,3-диокса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N6-(пиразин-2-ил)пиридин-2,6-диамин получают по методике, аналогичной примеру 38, используя 2,2-диметил-1,3-диокса-8-азаспиро[4.5]декан вместо (S)-N-(пирролидин-3-ил)ацетамида и 1,4-диоксан в качестве реакционного растворителя. 46 мг полученного соединения растворяют в 1 мл хлороформа, добавляют 0,5 мл 50% водного раствора трифторуксусной кислоты при 0°C и полученную смесь перемешивают. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, затем полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с получением 21 мг указанного в заголовке соединения в виде коричневого порошка.

МС (ESI) m/z 439 (M+H)+

[0075] Пример 126

(S)-4-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиридин-4-ил}бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получают в виде коричневого порошка по методике, аналогичной примеру 37, используя 4-бромбензолсульфонамид вместо 4-йод-1-изопропил-1H-пиразола.

МС (ESI) m/z 465 (M+H)+

Пример 127

(S)-N 2 -[1-(4-фторфенил)этил]-4-метокси-N 6 -(пиразин-2-ил)пиридин-2,6-диамин

Указанное в заголовке соединение получают в виде белого порошка по методике, аналогичной примеру 4, используя 2,6-дихлор-4-метоксипиридин (синтезирован согласно способу, описанному в WO2007/21710A1) вместо 2,6-дихлор-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридина.

МС (ESI) m/z 340 (M+H)+

Пример 128

4-{2-[(1S)-1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиридин-4-ил}-1λ 6 ,4-тиоморфолин-1,1-дион

Указанное в заголовке соединение получают в виде коричневого порошка по методике, аналогичной примеру 38, используя тиоморфолин-1,1-диоксид вместо (S)-N-(пирролидин-3-ил)ацетамида и 1,4-диоксан в качестве реакционного растворителя.

МС (ESI) m/z 443 (M+H)+

Пример 129

(S)-1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиридин-4-ил}пиперидин-4-ол

Указанное в заголовке соединение получают в виде коричневого порошка по методике, аналогичной примеру 38, используя 4-гидроксипиперидин вместо (S)-N-(пирролидин-3-ил)ацетамида и 1,4-диоксан в качестве реакционного растворителя.

МС (ESI) m/z 409 (M+H)+

Пример 130

(S)-1-(4-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиридин-4-ил}-1,4-диазепан-1-ил)этанон

Указанное в заголовке соединение получают в виде коричневого порошка по методике, аналогичной примеру 38, используя N-ацетилгомопиперазин вместо (S)-N-(пирролидин-3-ил)ацетамида.

МС (ESI) m/z 450 (M+H)+

[0076] Пример 131

(S)-N 2 -[1-(4-фторфенил)этил]-N 6 -(пиразин-2-ил)-N 4 -(пиримидин-2-ил)пиридин-2,4,6-триамин

Указанное в заголовке соединение получают в виде коричневого порошка по методике, аналогичной примеру 38, используя 2-аминопиримидин вместо (S)-N-(пирролидин-3-ил)ацетамида и 1,4-диоксан в качестве реакционного растворителя.

МС (ESI) m/z 403 (M+H)+

Пример 132

(S)-N 2 -[1-(4-фторфенил)этил]-N 6 -(пиразин-2-ил)-N 4 -(пиридин-2-ил)пиридин-2,4,6-триамин

Указанное в заголовке соединение получают в виде коричневого порошка по методике, аналогичной примеру 38, используя 2-аминопиридин вместо (S)-N-(пирролидин-3-ил)ацетамида и 1,4-диоксан в качестве реакционного растворителя.

МС (ESI) m/z 402 (M+H)+

Пример 133

N 2 -[(S)-1-(4-фторфенил)этил]-N 6 -(пиразин-2-ил)-4-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)пиридин-2,6-диамин

Указанное в заголовке соединение получают в виде коричневого порошка по методике, аналогичной примеру 38, используя 1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан вместо (S)-N-(пирролидин-3-ил)ацетамида и 1,4-диоксан в качестве реакционного растворителя.

МС (ESI) m/z 451 (M+H)+

Пример 134

Метил (S)-2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)изоникотинат

Стадия 1

Метил (S)-2-хлор-6-[1-(4-фторфенил)этиламино]изоникотинат

8,3 г метил 2,6-дихлоризоникотината, 6,1 мл (S)-(-)-1-фенилэтиламина, 20,5 г карбоната цезия, 2,1 г (±)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила и 505 мг ацетата палладия добавляют в указанном порядке к 100 мл дегазированного 1,4-диоксана и полученную смесь перемешивают при температуре 70°C в течение 7 часов в атмосфере аргона. Указанную реакционную смесь очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с получением 4,4 г указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого порошка.

Стадия 2

Метил (S)-2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)изоникотинат

4,4 г метил (S)-2-хлор-6-[1-(4-фторфенил)этиламино]изоникотината, 1,3 г 2-аминопиразина, 2,67 г 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенила, 5,0 г трикалийфосфата и 1,28 г трис(дибензилиденацетон)дипалладия добавляют в указанном порядке к 100 мл дегазированного толуола и полученную смесь перемешивают при температуре 100°C в течение 24 часов в атмосфере аргона. Указанную реакционную смесь фильтруют через целит, фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с получением 4,9 г указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.

МС (ESI) m/z 368 (M+H)+

Пример 135

Гидрохлорид (S)-4-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}-N-метилбензолсульфонамида

(S)-4-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}-N-метилбензолсульфонамид получают по методике, аналогичной примеру 10, используя пинаколовый эфир 4-(N-метилсульфамоил)фенилбороновой кислоты вместо 4-(метилсульфонил)фенилбороновой кислоты. Кроме того, полученное соединение подвергают гидрохлорированию, используя обычный способ, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.

МС (ESI) m/z 480 (M+H)+

Элементный анализ (для C23H22FN7O2S·HCl+0,2H2O)

Вычислено (%) C: 53,17, H: 4,54, N: 18,87

Найдено (%) C: 52,98, H: 4,34, N: 18,84

[0077] Пример 136

Дигидрохлорид (S)-N 2 -[1-(4-фторфенил)этил]-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-N 6 -(пиразин-2-ил)пиридин-2,6-диамина

1,10 г 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5,-тетраметил-1,3,2-диоксарборан-2-ил)пиридина, 164 мг 4-метилимидазола, 0,56 мл триэтиламина и 0,32 мл пиридина растворяют в 4 мл метиленхлорида, добавляют 545 мг ацетата меди и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакционный раствор разбавляют водой и хлороформом, добавляют концентрированный водный раствор аммиака и полученную смесь экстрагируют. Водный слой затем экстрагируют хлороформом, органические слои объединяют и сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, затем полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с получением 117 мг 2,6-дихлор-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)пиридина. Затем (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)-N6-(пиразин-2-ил)пиридин-2,6-диамин получают по методике, аналогичной стадиям 2 и 3 примера 4, используя 2,6-дихлор-4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)пиридин вместо 2,6-дихлор-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридина. Полученное соединение подвергают гидрохлорированию, используя обычный способ, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого порошка.

МС (ESI) m/z 390 (M+H)+

Пример 137

(S)-N 2 -[1-(4-фторфенил)этил]-N 4 ,N 6 -ди(пиразин-2-ил)пиридин-2,4,6-триамин

Указанное в заголовке соединение получают в виде коричневого порошка по методике, аналогичной примеру 38, используя 2-аминопиразин вместо (S)-N-(пирролидин-3-ил)ацетамида.

МС (ESI) m/z 403 (M+H)+

Пример 138

(S)-4-(циклопропилметокси)-N 2 -[1-(4-фторфенил)этил]-N 6 -(пиразин-2-ил)пиридин-2,6-диамин

Стадия 1

2,6-дихлор-4-(циклопропилметокси)пиридин

109 мг циклопропилкарбинола растворяют в 2 мл диметилформамида, добавляют 60 мг 60% гидрида натрия при охлаждении ледяной водой и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 минут. К реакционному раствору добавляют 400 мг 2,4,6-трихлорпиридина и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционному раствору добавляют воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, затем полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с получением 133 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.

Стадия 2

(S)-6-хлор-4-(циклопропилметокси)-N-[1-(4-фторфенил)этил]пиридин-2-амин

130 мг 2,6-дихлор-4-(циклопропилметокси)пиридина, 92 мг (S)-(-)-1-(4-фторфенил)этиламина, 36 мг 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенила, 144 мг трет-бутоксида натрия и 14 мг ацетата палладия добавляют в указанном порядке к 2 мл дегазированного толуола и полученную смесь перемешивают при температуре 80°C в течение 15 минут в атмосфере аргона. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом. Полученный раствор промывают поочередно водой и насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, затем полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с получением 122 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.

Стадия 3

(S)-4-(циклопропилметокси)-N 2 -[1-(4-фторфенил)этил]-N 6 -(пиразин-2-ил)пиридин-2,6-диамин

112 мг (S)-6-хлор-4-(циклопропилметокси)-N-[1-(4-фторфенил)этил]пиридин-2-амина, 43 мг 2-аминопиразина, 67 мг 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенила, 51 мг трет-бутоксида натрия и 36 мг трис(дибензилиденацетон)(хлороформ)дипалладия добавляют в указанном порядке к 2 мл дегазированного 1,4-диоксана и полученную смесь перемешивают при температуре 100°C в течение 1,5 часа в атмосфере аргона. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом. Полученный раствор промывают поочередно водой и насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, затем полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с получением 103 мг указанного в заголовке соединения в виде коричневого порошка.

МС (ESI) m/z 380 (M+H)+

Пример 139

Гидрохлорид (S)-N 2 -[1-(4-фторфенил)этил]-N 2 -метил-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N 6 -(пиразин-2-ил)пиридин-2,6-диамина

Стадия 1

(S)-6-хлор-N-[1-(4-фторфенил)этил]-N-метил-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-амин

92 мг (S)-6-хлор-N-[1-(4-фторфенил)этил]-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-амина растворяют в 1,5 мл тетрагидрофурана, добавляют 17 мг 60% гидрида натрия и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 минут. Добавляют 26 мкл метилиодида и реакционный раствор подвергают микроволновому облучению при 100°C в течение 5 минут. К реакционному раствору добавляют 8 мг 60% гидрида натрия и 26 мкл метилиодида и реакционный раствор перемешивают при температуре 130°C в течение 10 минут, кроме того, добавляют 17 мг 60% гидрида натрия и 26 мкл метилиодида и полученную смесь перемешивают при температуре 130°C в течение 10 минут. К реакционному раствору добавляют воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают поочередно водой и насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, затем полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с получением 62 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла.

Стадия 2

Гидрохлорид (S)-N 2 -[1-(4-фторфенил)этил]-N 2 -метил-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N 6 -(пиразин-2-ил)пиридин-2,6-диамина

60 мг (S)-6-хлор-N-[1-(4-фторфенил)этил]-N-метил-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-амина, 18 мг 2-аминопиразина, 16 мг 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенила, 24 мг трет-бутоксида натрия и 9 мг трис(дибензилиденацетон)(хлороформ)дипалладия добавляют в указанном порядке к 2 мл дегазированного толуола и полученную смесь перемешивают при температуре 100°C в течение 1 часа в атмосфере аргона. Реакционный раствор очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с получением 60 мг (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N2-метил-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N6-(пиразин-2-ил)пиридин-2,6-диамина в виде бледно-желтого масла. Кроме того, полученное соединение подвергают гидрохлорированию, используя обычный способ, с получением 29 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого порошка.

МС (ESI) m/z 404 (M+H)+

Элементный анализ (для C22H22FN7·HCl+2,2H2O)

Вычислено (%) C: 55,10, H: 5,76, N: 20,45

Найдено (%) C: 55,27, H: 5,44, N: 20,09

Пример 140

(S)-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиридин-4-ил}метанол

100 мг метил (S)-2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)изоникотината растворяют в 1 мл тетрагидрофурана, небольшими порциями добавляют 20 мг литийалюминийгидрида и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов. Реакционный раствор разбавляют тетрагидрофураном, охлаждают до 0°C и затем добавляют 25 мкл воды, 25 мкл 2н водного раствора гидроксид натрия, затем 75 мкл воды и полученную реакционную смесь сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, затем полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с получением 60 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого порошка.

МС (ESI) m/z 340 (M+H)+

[0078] Пример 141

(S)-2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)изоникотиновая кислота

К 500 мг метил (S)-2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)изоникотината (пример 134) добавляют 5 мл метанола и затем добавляют 2,7 мл 2н водного раствора гидроксида натрия, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом и водой, экстрагируют и добавляют 2н хлористоводородную кислоту к водному слою. Полученный твердый осадок отфильтровывают и сушат при пониженном давлении, с получением 160 мг указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.

МС (ESI) m/z 354 (M+H)+

Пример 142

Гидрохлорид (S)-N 2 -[1-(4-фторфенил)этил]-4-(2-метоксиэтокси)-N 6 -(пиразин-2-ил)пиридин-2,6-диамина

(S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-4-(2-метоксиэтокси)-N6-(пиразин-2-ил)пиридин-2,6-диамин получают по методике, аналогичной примеру 12, используя 2-метоксиэтанол вместо этиленгликоля. Кроме того, полученное соединение подвергают гидрохлорированию, используя обычный способ, с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого порошка.

МС (ESI) m/z 384 (M+H)+

Пример 143

(S)-2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-карбонитрил

К 500 мг (S)-6-хлор-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N4-(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамина (пример 9), 197 мг цианида цинка, 66 мг 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенила и 66 мг трис(дибензилиденацетон)дипалладия добавляют смешанный раствор диметилформамида и воды (99/1), барботируют газообразный аргон через полученный раствор в течение трех минут и подвергают микроволновому облучению при 150°C в течение 15 минут. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом. Полученный раствор промывают поочередно водой и насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, затем полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с получением 323 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого порошка.

МС (ESI) m/z 336 (M+H)+

Пример 144

(S)-2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)изоникотинонитрил

Указанное в заголовке соединение получают в виде бледно-желтого порошка по методике, аналогичной примеру 143, используя (S)-4-хлор-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N6-(пиразин-2-ил)пиридин-2,6-диамин вместо (S)-6-хлор-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N4-(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамина (пример 9).

МС (ESI) m/z 335 (M+H)+

Пример 145

(S)-2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)изоникотинамид

К 500 мг (S)-2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)изоникотинaтовой кислоты (пример 141) добавляют 15 мл 7н раствора аммиак/метанол и полученную смесь перемешивают при температуре 100°C в течение 3 дней в запаянной ампуле. Растворитель реакционного раствора отгоняют при пониженном давлении, затем полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с получением 310 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого порошка.

МС (ESI) m/z 353 (M+H)+

[0079] Пример 146

Гидрохлорид (S)-N 2 -[1-(4-фторфенил)этил]-6-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)-N 4 -(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамина

150 мг (S)-2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-карбонитрила (пример 143) растворяют в 5 мл безводного этанола и 156 мг гидрохлорида гидроксиамина, добавляют 309 мкл триэтиламина и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционный раствор разбавляют водой и полученную смесь экстрагируют этилацетатом, органический слой промывают поочередно водой и насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с получением 140 мг аморфного коричневого твердого вещества. К указанному реакционному раствору добавляют 5 мл триэтилортоформиата и 7 мг п-толуолсульфоновой кислоты и полученную смесь перемешивают при температуре 60°C в течение 4 часов. Реакционный раствор выливают в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают поочередно водой и насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с получением 141 мг (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-6-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)-N4-(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамина. Полученное соединение подвергают гидрохлорированию, используя обычный способ, с получением 67 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого порошка.

МС (ESI) m/z 379 (M+H)+

Элементный анализ (для C18H15FN8O·HCl)

Вычислено (%) C: 52,12, H: 3,89, N: 27,01

Найдено (%) C: 52,33, H: 3,97, N: 26,90

Пример 147

Гидрохлорид (S)-N 2 -[1-(4-фторфенил)этил]-4-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)-N 6 -(пиразин-2-ил)пиридин-2,6-диамина

(S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-4-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)-N6-(пиразин-2-ил)пиридин-2,6-диамин получают по методике, аналогичной примеру 146, используя (S)-2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)изоникотинонитрил вместо (S)-2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-карбонитрила. Кроме того, полученное соединение подвергают гидрохлорированию, используя обычный способ, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.

МС (ESI) m/z 378 (M+H)+

Пример 148

Метил (S)-2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)никотинат

Стадия 1

Метил (S)-6-хлор-2-[1-(4-фторфенил)этиламино]никотинат

5,0 г метил 2,6-дихлорникотината растворяют в 50 мл диметилформамида и добавляют 4,39 г (S)-(-)-1-(4-фторфенил)этиламина, 6,27 г диизопропилэтиламина и 150 мг 4-диметиламинопиридина и полученную смесь перемешивают при температуре 60°C в течение 24 часов. Реакционный раствор охлаждают, затем разбавляют этилацетатом, промывают поочередно водой и насыщенным раствором соли и органический слой сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, затем полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с получением 2,83 г указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.

Стадия 2

Метил (S)-2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)никотинат

2,83 г метил (S)-6-хлор-2-[1-(4-фторфенил)этиламино]никотината, 870 мг 2-аминопиразина, 1,06 г 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенила, 4,09 г трикалийфосфата и 475 мг трис(дибензилиденацетон)(хлороформ)дипалладия добавляют в указанном порядке к 15 мл дегазированного 1,4-диоксана и полученную смесь перемешивают при температуре 100°C в течение 1 часа в атмосфере аргона. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом. Полученный раствор промывают поочередно водой и насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, затем полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с получением 3,14 г указанного в заголовке соединения в виде оранжевого порошка.

МС (ESI) m/z 368 (M+H)+

Пример 149

(S)-2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-N,N-диметил-6-(пиразин-2-иламино)изоникотинамид

70 мг (S)-2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)изоникотиновой кислоты (пример 141) растворяют в 0,5 мл диметилформамида, добавляют 81 мг гидрохлорида диметиламина, 37 мг гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида, 32 мг 1-гидрокси-7-азабензотриазолила и 0,18 мл диизопропилэтиламина и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом, органический слой промывают поочередно водой и насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют, затем полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с получением 45 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого порошка.

МС (ESI) m/z 381 (M+H)+

Пример 150

(S)-N-[2-(диметиламино)этил]-2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)изоникотинамид

Указанное в заголовке соединение получают в виде бледно-желтого порошка по методике, аналогичной примеру 149, используя N,N-диметилэтилeндиамин вместо гидрохлорида диметиламина.

МС (ESI) m/z 424 (M+H)+

[0080] Пример 151

(S)-N-трет-бутил-2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)изоникотинамид

Указанное в заголовке соединение получают в виде белого порошка по методике, аналогичной примеру 149, используя трет-бутиламин вместо гидрохлорида диметиламина.

МС (ESI) m/z 409 (M+H)+

Пример 152

(S)-N-этил-2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)изоникотинамид

К диметилформамидному раствору 450 мг (S)-2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)изоникотиновой кислоты (пример 141) и 2,2 мл диизопропиламина добавляют 1,32 г гексафторфосфата 1H-бензотриазолил-1-илокситрипирролидинoфосфония и полученную смесь перемешивают в течение 15 минут. Добавляют 520 мг гидрохлорида этиламина и полученную смесь перемешивают в течение 2 дней. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом, органический слой промывают поочередно водой и насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют, затем полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с получением 390 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого порошка.

МС (ESI) m/z 381 (M+H)+

Пример 153

(S)-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиридин-4-ил}[4-(метансульфонил)пиперазин-1-ил]метанон

Указанное в заголовке соединение получают в виде бледно-желтого порошка по методике, аналогичной примеру 152, используя 1-метансульфонилпиперазин вместо гидрохлорида диметиламина.

МС (ESI) m/z 500 (M+H)+

Пример 154

(S)-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиридин-4-ил}(пирролидин-1-ил)метанон

В качестве побочного продукта примера 153 (S)-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиридин-4-ил}(пирролидин-1-ил)метанон получают в виде бледно-желтого порошка.

МС (ESI) m/z 407 (M+H)+

Пример 155

(S)-2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-N-изопропил-6-(пиразин-2-иламино)изоникотинамид

Указанное в заголовке соединение получают в виде бледно-желтого порошка по методике, аналогичной примеру 149, используя изопропиламин вместо гидрохлорида диметиламина.

МС (ESI) m/z 395 (M+H)+

[0081] Пример 156

(S)-1-{2-[(S)-1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}азетидин-2-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение получают в виде коричневого порошка по методике, аналогичной примеру 1, используя (S)-азетидин-2-карбоксамид (синтезирован согласно способу, описанному в Chem. Phram. Bull., 1998, 787-796) вместо пиперазин-2-она, и используя 1,4-диоксан в качестве реакционного растворителя на стадии 2.

МС (ESI) m/z 409 (M+H)+

Пример 157

Гидрохлорид (S)-N 2 -[1-(4-фторфенил)этил]-N 6 -(пиразин-2-ил)-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-илокси)пиридин-2,6-диамина

(S)-N2-([1-(4-фторфенил)этил]-N6-(пиразин-2-ил)-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-илокси)пиридин-2,6-диамин получают по методике, аналогичной примеру 138, используя тетрагидро-2H-пиран-4-ол вместо циклопропилкарбинола. Кроме того, полученное соединение подвергают гидрохлорированию, используя обычный способ, с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого порошка.

МС (ESI) m/z 410 (M+H)+

Пример 158

(S)-1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}азетидин-3-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение получают в виде коричневого порошка по методике, аналогичной примеру 1, используя 3-азетидинкарбоксамид вместо пиперазин-2-она и 1,4-диоксан в качестве реакционного растворителя на стадии 2.

МС (ESI) m/z 409 (M+H)+

Пример 159

(S)-2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-N-(2-гидроксиэтил)-6-(пиразин-2-иламино)изоникотинамид

Указанное в заголовке соединение получают в виде красно-коричневого порошка по методике, аналогичной примеру 149, используя 2-изопропиламин вместо гидрохлорида диметиламина.

МС (ESI) m/z 397 (M+H)+

Пример 160

(S)-2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-N-метил-6-(пиразин-2-иламино)изоникотинамид

Указанное в заголовке соединение получают в виде бледно-желтого порошка по методике, аналогичной примеру 149, используя гидрохлорид метиламина вместо гидрохлорида диметиламина.

МС (ESI) m/z 367 (M+H)+

[0082] Пример 161

(S)-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиридин-4-ил}(морфолино)метанон

Указанное в заголовке соединение получают в виде бледно-желтого порошка по методике, аналогичной примеру 149, используя морфолин вместо гидрохлорида диметиламина.

МС (ESI) m/z 423 (M+H)+

Пример 162

Гидрохлорид (S)-N-бензил-2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)изоникотинамида

(S)-N-бензил-2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)изоникотинамид получают по методике, аналогичной примеру 152, используя бензиламин вместо гидрохлорида диметиламина. Кроме того, полученное соединение подвергают гидрохлорированию, используя обычный способ, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого порошка.

МС (ESI) m/z 443 (M+H)+

Пример 163

(S)-N-циклопропил-2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)изоникотинамид

Указанное в заголовке соединение получают в виде бледно-желтого порошка по методике, аналогичной примеру 149, используя циклопропиламин вместо гидрохлорида диметиламина.

МС (ESI) m/z 393 (M+H)+

Пример 164

Гидрохлорид (S)-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиридин-4-ил}(4-метилпиперазин-1-ил)метанона

(S)-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиридин-4-ил}(4-метилпиперазин-1-ил)метанон получают по методике, аналогичной примеру 152, используя 1-метилпиперазин вместо гидрохлорида диметиламина. Кроме того, полученное соединение подвергают гидрохлорированию, используя обычный способ, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого порошка.

МС (ESI) m/z 436 (M+H)+

Пример 165

(S)-2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-N-(2-метоксиэтил)-6-(пиразин-2-иламино)изоникотинамид

Указанное в заголовке соединение получают в виде желтого порошка по методике, аналогичной примеру 152, используя метоксиэтиламин вместо гидрохлорида диметиламина.

МС (ESI) m/z 411 (M+H)+

[0083] Пример 166

(S)-2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-N-пропил-6-(пиразин-2-иламино)изоникотинамид

Указанное в заголовке соединение получают в виде розового порошка по методике, аналогичной примеру 152, используя 1-пропиламин вместо гидрохлорида диметиламина.

МС (ESI) m/z 395 (M+H)+

Пример 167

(S)-N-циклопропилметил-2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)изоникотинамид

Указанное в заголовке соединение получают в виде бледно-желтого порошка по методике, аналогичной примеру 152, используя циклопропилметиламин вместо гидрохлорида диметиламина.

МС (ESI) m/z 407 (M+H)+

Пример 168

(S)-N-циклобутил-2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)изоникотинамид

Указанное в заголовке соединение получают в виде красно-коричневого порошка по методике, аналогичной примеру 152, используя циклобутиламин вместо гидрохлорида диметиламина.

МС (ESI) m/z 407 (M+H)+

Пример 169

(S)-N-бутил-2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)изоникотинамид

Указанное в заголовке соединение получают в виде желтого порошка по методике, аналогичной примеру 152, используя н-бутиламин вместо гидрохлорида диметиламина.

МС (ESI) m/z 409 (M+H)+

Пример 170

(S)-2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-N-изобутил-6-(пиразин-2-иламино)изоникотинамид

Указанное в заголовке соединение получают в виде бледно-желтого порошка по методике, аналогичной примеру 152, используя изобутиламин вместо гидрохлорида диметиламина.

МС (ESI) m/z 409 (M+H)+

[0084] Пример 171

(S)-2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)-N-(2,2,2-трифторэтил)изоникотинамид

Указанное в заголовке соединение получают в виде бледно-желтого порошка по методике, аналогичной примеру 152, используя 2,2,2-трифторэтиламин вместо гидрохлорида диметиламина.

МС (ESI) m/z 435 (M+H)+

Пример 172

(S)-2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-N-(3-гидроксипропил)-6-(пиразин-2-иламино)изоникотинамид

Указанное в заголовке соединение получают в виде желтого порошка по методике, аналогичной примеру 152, используя 3-гидроксипропиламин вместо гидрохлорида диметиламина.

МС (ESI) m/z 411 (M+H)+

Пример 173

(S)-N-(2-этоксиэтил)-2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)изоникотинамид

Указанное в заголовке соединение получают в виде желтого порошка по методике, аналогичной примеру 152, используя 2-этоксиэтиламин вместо гидрохлорида диметиламина.

МС (ESI) m/z 425 (M+H)+

Пример 174

(S)-1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}-N-метилазетидин-3-карбоксамид

Стадия 1

1-бензгидрил-N-метилазетидин-3-карбоксамид

400 мг 1-бензгидрилазетидин-3-карбоновой кислоты (синтезирована согласно способу, описанному в WO2005/49602), растворяют в 4 мл диметилформамида, к раствору добавляют 683 мг триэтиламина, 122 мг гидрохлорида метиламина, 304 мг 1-гидроксибензотриазолила и 431 мг гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом. Полученный раствор промывают поочередно водой и насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, затем полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с получением 158 мг указанного в заголовке соединения.

Стадия 2

(S)-1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}-N-метилазетидин-3-карбоксамид

150 мг 1-бензгидрил-N-метилазетидин-3-карбоксамида растворяют в 6 мл метанола, к раствору добавляют 535 мкл 4н этилацетатного раствора хлористого водорода и 150 мг 20% гидроксида палладия и полученную смесь подвергают гидрированию при давлении 4 атмосферы при комнатной температуре в течение ночи. Гидроксид палладия отфильтровывают, фильтрат концентрируют при пониженном давлении, с получением 150 мг бледно-желтого масла. 81 мг полученного соединения растворяют в 5 мл дегазированного 1,4-диоксана, добавляют 81 мг триэтиламина, 184 мг (S)-6-хлор-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N4-(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамина, 51 мг 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенила, 103 мг трет-бутоксида натрия и 55 мг трис(дибензилиденацетон)(хлороформ)дипалладия в указанном порядке и полученную смесь перемешивают при температуре 90°C в течение 3,5 часа в атмосфере аргона. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом, промывают поочередно водой и насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, затем полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с получением 24 мг (S)-1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}-N-метилазетидин-3-карбоксамида в виде желтого порошка.

МС (ESI) m/z 423 (M+H)+

Пример 175

(S)-N 2 -[1-(4-фторфенил)этил]-4-(метоксиметил)-N 6 -(пиразин-2-ил)пиридин-2,6-диамин

20 мг (S)-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиридин-4-ил}метанола (пример 140) растворяют в метиленхлориде, добавляют 59 мг четырехбромистого углерода и 47 мг трифенилфосфина при охлаждении льдом и полученную смесь перемешивают в течение 30 минут. Затем добавляют 90 мкл 9,8М метанольного раствор метоксида натрия и полученную смесь перемешивают в течение ночи. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом, промывают поочередно водой и насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, затем полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с получением 7 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого порошка.

МС (ESI) m/z 354 (M+H)+

[0085] Пример 176

(S)-1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}-N,N-диметилазетидин-3-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение получают в виде белого порошка по методике, аналогичной примеру 174, используя гидрохлорид диметиламина вместо гидрохлорида метиламина.

МС (ESI) m/z 437 (M+H)+

Пример 177

(S)-N-(1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}азетидин-3-ил)метансульфонамид

100 мг 1-(трет-бутоксикарбонил)-3-аминоазетидина растворяют в 5 мл метиленхлорида и добавляют 225 мг диизопропилэтиламина. Затем добавляют 100 мг метансульфонилхлорида при охлаждении льдом, полученную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом. Полученный раствор промывают поочередно 5% водным раствором лимонной кислоты и насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, с получением 199 мг бесцветного масла. Полученное масло растворяют в 2,5 мл метиленхлорида, добавляют 1 мл трифторуксусной кислоты и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, с получением желтого масла. Полученное масло растворяют в 6 мл дегазированного 1,4-диоксана и добавляют 200 мг (S)-6-хлор-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N4-(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамина, 55 мг 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенила, 111 мг трет-бутоксида натрия, 294 мг триэтиламина и 60 мг трис(дибензилиденацетон)(хлороформ)дипалладия в указанном порядке и полученную смесь перемешивают при температуре 90°C в течение 3 часов в атмосфере аргона. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом. Полученный раствор промывают поочередно водой и насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, затем полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с получением 12 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого порошка.

МС (ESI) m/z 459 (M+H)+

Пример 178

(S)-1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}азетидин-3-карбонитрил

216 мг 1-(трет-бутоксикарбонил)-3-цианоазетидина растворяют в 2,5 мл метиленхлорида, добавляют 1 мл трифторуксусной кислоты и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, с получением коричневого масла. Полученное масло растворяют в 4 мл дегазированного 1,4-диоксана и добавляют 302 мг триэтиламина, 205 мг (S)-6-хлор-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N4-(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамина, 57 мг 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенила, 229 мг трет-бутоксида натрия и 62 мг трис(дибензилиденацетон)(хлороформ)дипалладия в указанном порядке и полученную смесь перемешивают при температуре 90°C в течение 3 часов в атмосфере аргона. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом. Полученный раствор промывают поочередно водой и насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, затем полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с получением 58 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого порошка.

МС (ESI) m/z 391 (M+H)+

Пример 179

2-(4-фторфенил)-2-[4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-6-(пиразин-2-иламино)пиридин-2-иламино]этанол

Стадия 1

4-(4-фторфенил)оксазолидин-2-он

600 мг 2-амино-2-(4-фторфенил)этан-1-ола и 80 мг карбоната калия суспендируют в 914 мг диэтилкарбоната, полученную смесь перемешивают при температуре 130°C в течение 2,5 часа и затем перемешивают при 100°C в течение 2,5 часа, удаляя, при этом, образующийся этанол. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом. Полученный раствор промывают поочередно водой и насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, с получением 610 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла.

Стадия 2

3-[6-хлор-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил]-4-(4-фторфенил)оксазолидин-2-он

379 мг 2,6-дихлор-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридина, 300 мг 4-(4-фторфенил)оксазолидин-2-она, 192 мг 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9'-диметилксантена, 705 мг трикалийфосфата и 172 мг трис(дибензилиденацетон)(хлороформ)дипалладия добавляют в указанном порядке к 10 мл дегазированного 1,4-диоксана и полученную смесь перемешивают при температуре 90°C в течение 5 часов в атмосфере аргона. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом. Полученный раствор промывают поочередно водой и насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, затем полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с получением 212 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого порошка.

Стадия 3

2-(4-фторфенил)-2-[4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-6-(пиразин-2-иламино)пиридин-2-иламино]этанол

80 мг 3-[6-хлор-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-ил]-4-(4-фторфенил)оксазолидин-2-она, 20 мг 2-аминопиразина, 20 мг 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенила, 41 мг трет-бутоксида натрия и 22 мг трис(дибензилиденацетон)(хлороформ)дипалладия добавляют в указанном порядке к 2,5 мл дегазированного 1,4-диоксана и полученную смесь перемешивают при температуре 90°C в течение 1 часа в атмосфере аргона. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом. Полученный раствор промывают поочередно водой и насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, затем полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с получением 34 мг указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.

МС (ESI) m/z 406 (M+H)+

Пример 180

(S)-N-этил-1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}азетидин-3-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение получают в виде бледно-желтого порошка по методике, аналогичной примеру 174, используя гидрохлорид этиламина вместо гидрохлорида метиламина.

МС (ESI) m/z 437 (M+H)+

[0086] Пример 181

(S)-N,N-диэтил-1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}азетидин-3-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение получают в виде белого порошка по методике, аналогичной примеру 174, используя диэтиламин вместо гидрохлорид метиламина.

МС (ESI) m/z 465 (M+H)+

Пример 182

Гидрохлорид (S)-1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиридин-4-ил}этанона

Стадия 1

(S)-1-{2-хлор-6-[1-(4-фторфенил)этиламино]пиридин-4-ил}этанон

535 мг 1-(2,6-дихлорпиридин-4-ил)этанона (стадии 1 и 2 примера 29), 391 мг (S)-(-)-1-(4-фторфенил)этиламина, 262 мг (±)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила, 1,28 г карбоната цезия и 63 мг ацетата палладия добавляют в указанном порядке к 10 мл дегазированного толуола и полученную смесь перемешивают при температуре 100°C в течение 3 часов в атмосфере аргона. Реакционный раствор очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с получением 132 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого порошка.

МС (ESI) m/z 293 (M+H)+

Стадия 2

Гидрохлорид (S)-1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиридин-4-ил}этанона

150 мг (S)-1-{2-хлор-6-[1-(4-фторфенил)этиламино]пиридин-4-ил}этанона, 51 мг 2-аминопиразина, 49 мг 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенила, 59 мг трет-бутоксида натрия и 23 мг трис(дибензилиденацетон)дипалладия добавляют в указанном порядке к 6 мл дегазированного толуола и полученную смесь перемешивают при температуре 100°C в течение 20 минут в атмосфере аргона. Реакционный раствор очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с получением 77 мг (S)-1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиридин-4-ил}этанона. Полученное соединение подвергают гидрохлорированию, используя обычный способ, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого порошка.

МС (ESI) m/z 352 (M+H)+

Элементный анализ (для C19H18FN5O·HCl+0,8H2O)

Вычислено (%) C: 56,73. H: 5,16, N: 17,41

Найдено (%) C: 57,06, H: 5,20, N: 17,02

Пример 183

Гидрохлорид (S)-N 2 -[1-(4-фторфенил)этил]-6-(3-метоксиазетидин-1-ил)-N 4 -(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамина

(S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-6-(3-метоксиазетидин-1-ил)-N4-(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамин получают по методике, аналогичной примеру 1, используя гидрохлорид 3-метоксиазетидина вместо пиперазин-2-она. Полученное соединение подвергают гидрохлорированию, используя обычный способ, с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого порошка.

МС (ESI) m/z 396 (M+H)+

Элементный анализ (для C20H22FN7O·HCl+0,3H2O)

Вычислено (%) C: 54,93, H: 5,44, N: 22,42

Найдено (%) C: 55,14, H: 5,44, N: 22,16

Пример 184

Гидрохлорид (S)-1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}-3-метилазетидин-3-ола

(S)-1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}-3-метилазетидин-3-ол получают по методике, аналогичной примеру 1, используя гидрохлорид 3-метилазетидин-3-ола вместо пиперазин-2-она. Полученное соединение подвергают гидрохлорированию, используя обычный способ, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.

МС (ESI) m/z 396 (M+H)+

Пример 185

(S)-2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-N-метил-6-(пиразин-2-иламино)никотинамид

Стадия 1

(S)-2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)никотиновая кислота

1,0 г метил (S)-2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)никотината растворяют в 60 мл метанола, к полученному раствору добавляют 20 мл 10% водного раствора гидроксида натрия и реакционный раствор нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 4 часов. Реакционный раствор перегоняют при пониженном давлении для удаления метанола. Полученный водный слой промывают диэтиловым эфиром и pH смеси доводят до 3, используя 10% хлористоводородную кислоту. Полученный твердый осадок отфильтровывают и промывают водой. Полученный твердый продукт сушат при пониженном давлении, с получением 880 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого порошка.

Стадия 2

(S)-2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-N-метил-6-(пиразин-2-иламино)никотинамид

80 мг (S)-2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)никотиновой кислоты растворяют в 1 мл тетрагидрофурана, к раствору добавляют 86 мг гексафторфосфата O-(бензотриазолил-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (HBTU) и 59 мг триэтиламина. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут, затем добавляют 119 мкл 2M раствора метиламин/тетрагидрофуран и полученную смесь перемешивают в течение 5 часов. Реакционный раствор очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с получением 45 мг указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.

МС (ESI) m/z 367 (M+H)+

[0087] Пример 186

(S)-2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-N,N-диметил-6-(пиразин-2-иламино)никотинамид

Указанное в заголовке соединение получают в виде белого порошка по методике, аналогичной примеру 185, используя гидрохлорид диметиламина вместо 2M раствора метиламин/тетрагидрофуран.

МС (ESI) m/z 381 (M+H)+

Пример 187

(S)-2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)никотинамид

2 мл оксалилхлорида добавляют к 82 мг (S)-2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)никотиновой кислоты (стадия 1 примера 185) и полученную смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 30 минут. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, к полученному остатку добавляют 5 мл концентрированного водного раствора аммиака и полученную смесь перемешивают при температуре 100°C в течение 30 минут. Реакционный раствор охлаждают на воздухе до комнатной температуры и затем разбавляют этилацетатом. Полученный раствор промывают водой и затем сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, затем полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с получением 13 мг указанного в заголовке соединения в виде коричневого порошка.

МС (ESI) m/z 353 (M+H)+

Пример 188

Дигидрохлорид (S)-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиридин-3-ил}(морфолино)метанона

(S)-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиридин-3-ил}(морфолино)метанон получают по методике, аналогичной примеру 185, используя морфолин вместо 2М раствора метиламин/тетрагидрофуран. Кроме того, полученное соединение подвергают гидрохлорированию, используя обычный способ, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.

МС (ESI) m/z 423 (M+H)+

Элементный анализ (для C22H23FN6O2·2HCl)

Вычислено (%) C: 53,34, H: 5,09, N: 16,96

Найдено (%) C: 53,18, H: 4,86, N: 16,99

Пример 189

(S)-N-(циклопропилметил)-2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)никотинамид

Указанное в заголовке соединение получают в виде белого порошка по методике, аналогичной примеру 185, используя циклопропилметиламин вместо 2M раствора метиламин/тетрагидрофуран.

МС (ESI) m/z 407 (M+H)+

Пример 190

(S)-N-(1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}азетидин-3-ил)этансульфонамид

Указанное в заголовке соединение получают в виде бледно-оранжевого порошка по методике, аналогичной примеру 177, используя этансульфонилхлорид вместо метансульфонилхлорида.

МС (ESI) m/z 473 (M+H)+

[0088] Пример 191

(S)-1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}-N-изопропилазетидин-3-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение получают в виде бледно-желтого порошка по методике, аналогичной примеру 174, используя изопропиламин вместо гидрохлорида метиламина.

МС (ESI) m/z 451 (M+H)+

Пример 192

Гидрохлорид (S)-1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}-3-(трифторметил)азетидин-3-ола

(S)-1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}-3-(трифторметил)азетидин-3-ол получают по методике, аналогичной примеру 1, используя гидрохлорид 3-(трифторметил)азетидин-3-ола (синтезирован согласно способу, описанному в US 2007/275930) вместо пиперазин-2-она. Полученное соединение подвергают гидрохлорированию, используя обычный способ, с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого порошка.

МС (ESI) m/z 450 (M+H)+

Элементный анализ (для C20H19F4N7O·HCl+H2O)

Вычислено (%) C: 47,67, H: 4,40, N: 19,46

Найдено (%) C: 48,05, H: 4,11, N: 19,23

Пример 193

(S)-(1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}азетидин-3-ил)(пирролидин-1-ил)метанон

Указанное в заголовке соединение получают в виде белого порошка по методике, аналогичной примеру 174, используя пирролидин вместо гидрохлорида метиламина.

МС (ESI) m/z 463 (M+H)+

Пример 194

(S)-1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}-N-(2-метоксиэтил)азетидин-3-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение получают в виде белого порошка по методике, аналогичной примеру 174, используя 2-метоксиэтиламин вместо гидрохлорида метиламина.

МС (ESI) m/z 467 (M+H)+

Пример 195

(S)-(1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}азетидин-3-ил)(пиперидин-1-ил)метанон

Указанное в заголовке соединение получают в виде белого порошка по методике, аналогичной примеру 174, используя пиперидин вместо гидрохлорида метиламина.

МС (ESI) m/z 477 (M+H)+

[0089] Пример 196

(S)-(1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}азетидин-3-ил)(морфолино)метанон

Указанное в заголовке соединение получают в виде белого порошка по методике, аналогичной примеру 174, используя морфолин вместо гидрохлорида метиламина.

МС (ESI) m/z 479 (M+H)+

Пример 197

(S)-N-(циклопропил)-1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}азетидин-3-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение получают в виде белого порошка по методике, аналогичной примеру 174, используя циклопропиламин вместо гидрохлорида метиламина.

МС (ESI) m/z 449 (M+H)+

Пример 198

(S)-N-(циклопропилметил)-1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}азетидин-3-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение получают в виде белого порошка по методике, аналогичной примеру 174, используя циклопропилметиламин вместо гидрохлорида метиламина.

МС (ESI) m/z 463 (M+H)+

Пример 199

(S)-1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}-N-(2-гидроксиэтил)азетидин-3-карбоксамид

Указанное в заголовке соединение получают в виде бледно-желтого порошка по методике, аналогичной примеру 174, используя 2-гидроксиэтиламин вместо гидрохлорида метиламина.

МС (ESI) m/z 453 (M+H)+

Пример 200

Гидрохлорид (S)-3-циклопропил-1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}азетидин-3-ола

(S)-3-циклопропил-1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}азетидин-3-ол получают по методике, аналогичной примеру 1, используя гидрохлорид 3-циклопропилазетидин-3-ола (синтезирован согласно способу, описанному в US 2007/275930) вместо пиперазин-2-она. Полученное соединение подвергают гидрохлорированию, используя обычный способ, с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого порошка.

МС (ESI) m/z 422 (M+H)+

Элементный анализ (для C22H24FN7O·HCl+0,5H2O)

Вычислено (%) C: 56,59, H: 5,61, N: 21,00

Найдено (%) C: 56,35, H: 5,24, N: 20,97

[0090] Пример 201

Гидрохлорид (S)-1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}-3-изопропилазетидин-3-ола

(S)-1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}-3-изопропилазетидин-3-ол получают по методике, аналогичной примеру 1, используя гидрохлорид 3-изопропилазетидин-3-ола (синтезирован согласно способу, описанному в US 2007/275930) вместо пиперазин-2-она. Полученное соединение подвергают гидрохлорированию, используя обычный способ, с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого порошка.

МС (ESI) m/z 424 (M+H)+

Элементный анализ (для C22H26FN7O·HCl+0,4H2O)

Вычислено (%) C: 56,56, H: 6.00, N: 20,99

Найдено (%) C: 56,81, H: 5,82, N: 20,94

Пример 202

Гидрохлорид (S)-1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиридин-4-ил}азетидин-3-ола

100 мг гидрохлорида 3-гидроксиазетидина растворяют в 2 мл метанола, к раствору добавляют 43 мг трет-бутоксида натрия и растворитель отгоняют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют 4 мл дегазированного 1,4-диоксана, затем 105 мг (S)-4-хлор-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N6-(пиразин-2-ил)пиридин-2,6-диамин (сравнительный пример 2), 57 мг 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенила, 96 мг трет-бутоксида натрия и 32 мг трис(дибензилиденацетон)(хлороформ)дипалладия добавляют в указанном порядке и полученную смесь перемешивают при температуре 100°C в течение 1 часа в атмосфере аргона. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом. Полученный раствор промывают поочередно насыщенным водным раствором аммонийхлорида и насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, затем полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с получением 78 мг (S)-1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиридин-4-ил}азетидин-3-ола. Кроме того, полученное соединение подвергают гидрохлорированию, используя обычный способ, с получением 60 мг указанного в заголовке соединения в виде коричневого порошка.

МС (ESI) m/z 381 (M+H)+

Пример 203

Гидрохлорид (S)-3-циклопропил-1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиридин-4-ил}азетидин-3-ола

(S)-3-циклопропил-1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиридин-4-ил}азетидин-3-ол получают по методике, аналогичной примеру 202, используя гидрохлорид 3-циклопропилазетидин-3-ола вместо гидрохлорида 3-гидроксиазетидина. Полученное соединение подвергают гидрохлорированию, используя обычный способ, с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого порошка.

МС (ESI) m/z 421 (M+H)+

Пример 204

Гидрохлорид (S)-1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиридин-4-ил}-3-изопропилазетидин-3-ола

(S)-1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиридин-4-ил}-3-изопропилазетидин-3-ол получают по методике, аналогичной примеру 202, используя гидрохлорид 3-изопропилазетидин-3-ола вместо гидрохлорида 3-гидроксиазетидина и толуол вместо 1,4-диоксана в качестве растворителя. Полученное соединение подвергают гидрохлорированию, используя обычный способ, с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого порошка.

МС (ESI) m/z 423 (M+H)+

Пример 205

Гидрохлорид (S)-1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиридин-4-ил}-3-метилазетидин-3-ола

(S)-1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиридин-4-ил}-3-метилазетидин-3-ол получают по методике, аналогичной примеру 202, используя гидрохлорид 3-метилазетидин-3-ола вместо гидрохлорида 3-гидроксиазетидина и толуол вместо 1,4-диоксана в качестве растворителя. Полученное соединение подвергают гидрохлорированию, используя обычный способ, с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого порошка.

МС (ESI) m/z 395 (M+H)+

[0091] Пример 206

Гидрохлорид (S)-1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиридин-4-ил}-3-(трифторметил)азетидин-3-ола

(S)-1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиридин-4-ил}-3-(трифторметил)азетидин-3-ол получают по методике, аналогичной примеру 202, используя гидрохлорид 3-(трифторметил)азетидин-3-ола вместо гидрохлорида 3-гидроксиазетидина и толуол вместо 1,4-диоксана в качестве растворителя. Полученное соединение подвергают гидрохлорированию, используя обычный способ, с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого порошка.

МС (ESI) m/z 449 (M+H)+

Пример 207

Гидрохлорид (S)-4-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-N 2 -[1-(4-фторфенил)этил]-N 6 -(пиразин-2-ил)пиридин-2,6-диамина

(S)-4-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N6-(пиразин-2-ил)пиридин-2,6-диамин получают по методике, аналогичной примеру 202, используя гидрохлорид 3,3-дифторазетидина вместо гидрохлорида 3-гидроксиазетидина и толуол вместо 1,4-диоксана в качестве растворителя. Полученное соединение подвергают гидрохлорированию, используя обычный способ, с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого порошка.

МС (ESI) m/z 401 (M+H)+

Пример 208

(S)-N-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиридин-4-ил}ацетамид

Стадия 1

Трет-бутил 2,6-дихлорпиридин-4-илкарбамат

1,0 г 2,6-дихлоризоникотиновой кислоты растворяют в 20 мл трет-бутилового спирта, к раствору добавляют 0,87 мл триэтиламина и 1,2 мл дифенилфосфорилазида и полученную смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель реакционной смеси отгоняют при пониженном давлении, полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с получением 969 мг указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.

Стадия 2

Трет-бутил (S)-2-хлор-6-[1-(4-фторфенил)этиламино]пиридин-4-илкарбамат

390 мг трет-бутил 2,6-дихлорпиридин-4-илкарбамата, 220 мкл (S)-(-)-1-(4-фторфенил)этиламина, 243 мг бис[2-(дифенилфосфино)фенил]этилового эфира, 199 мг трет-бутоксида натрия и 67 мг ацетата палладия добавляют в указанном порядке к 10 мл дегазированного 1,4-диоксана и полученную смесь перемешивают при температуре 100°C в течение 10 часов в атмосфере аргона. 118 мкл уксусной кислоты добавляют к реакционному раствору и затем полученную смесь разбавляют этилацетатом. Реакционную смесь фильтруют через целит для удаления осадка, полученный фильтрат концентрируют при пониженном давлении, полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с получением 210 мг указанного в заголовке соединения в виде аморфного белого твердого вещества.

Стадия 3

Трет-бутил (S)-2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиридин-4-илкарбамат

195 мг трет-бутил (S)-2-хлор-6-[1-(4-фторфенил)этиламино]пиридин-4-илкарбамата, 61 мг 2-аминопиразина, 152 мг 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенила, 71 мг трет-бутоксида натрия и 73 мг трис(дибензилиденацетон)(хлороформ)дипалладия добавляют в указанном порядке к 10 мл дегазированного толуола и полученную смесь перемешивают при температуре 100°C в течение ночи в атмосфере аргона. 43 мкл уксусной кислоты добавляют к реакционному раствору и полученную смесь разбавляют этилацетатом. Указанную реакционную смесь фильтруют через целит для удаления осадка, фильтрат концентрируют при пониженном давлении, полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с получением 203 мг указанного в заголовке соединения в виде аморфного бледно-желтого твердого вещества.

Стадия 4

(S)-N 2 -[1-(4-фторфенил)этил]-N 6 -(пиразин-2-ил)пиридин-2,4,6-триамин

210 мг трет-бутил (S)-2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиридин-4-илкарбамат растворяют в 3 мл метиленхлорида, к раствору добавляют 1 мл трифторуксусной кислоты и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционный раствор выливают в охлажденный льдом насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают поочередно водой и насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, затем полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с получением 151 мг указанного в заголовке соединения в виде аморфного бледно-желтого твердого вещества.

Стадия 5

(S)-N-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиридин-4-ил}ацетамид

50 мг (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N6-(пиразин-2-ил)пиридин-2,4,6-триамин растворяют в 1 мл метиленхлорида и 43 мкл триэтиламина, к раствору добавляют 22 мкл уксусного ангидрида и 1 мг 4-диметиламинопиридина и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор разбавляют водой. Полученный раствор экстрагируют этилацетатом, органический слой промывают поочередно водой и насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, затем полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с получением 32 мг указанного в заголовке соединения в виде желтого порошка.

МС (ESI) m/z 367 (M+H)+

Пример 209

Гидрохлорид (S)-N-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиридин-4-ил}метансульфонамида

(S)-N-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиридин-4-ил}метансульфонамид получают по методике, аналогичной стадии 5 примера 208, используя метансульфоновый ангидрид вместо уксусного ангидрида. Полученное соединение подвергают гидрохлорированию, используя обычный способ, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого порошка.

МС (ESI) m/z 403 (M+H)+

Пример 210

(S)-1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиридин-4-ил}мочевина

50 мг (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N6-(пиразин-2-ил)пиридин-2,4,6-триамина растворяют в 2 мл метиленхлорида, к раствору добавляют 49 мг N,N'-карбонилдиимидазола и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К указанной реакционной смеси добавляют насыщенный метанольный раствор аммиака и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель реакционного раствора отгоняют при пониженном давлении, полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с получением 23 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого порошка.

МС (ESI) m/z 368 (M+H)+

[0092] Пример 211

Гидрохлорид (S)-4-(3-циклопропил-3-метоксиазетидин-1-ил)-N 2 -[1-(4-фторфенил)этил]-N 6 -(пиразин-2-ил)пиридин-2,6-диамина

Стадия 1

1-бензгидрил-3-циклопропилазетидин-3-ол

300 мг 1-бензгидрилазетидин-3-она, растворенного в 3,8 мл тетрагидрофурана, добавляют к 2 мл 1М раствора циклопропилмагнийбромид/тетрагидрофуран при охлаждении ледяной водой, полученную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение 30 минут. Реакционный раствор выливают в насыщенный водный раствор карбоната натрия, полученную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром и сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, затем полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с получением 334 мг указанного в заголовке соединения.

Стадия 2

1-бензгидрил-3-циклопропил-3-метоксиазетидин

334 мг 1-бензгидрил-3-циклопропилазетидин-3-ола растворяют в диметилформамиде, к раствору добавляют 72 мг 60% гидрида натрия и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Добавляют 112 мкл метилиодида и полученную смесь продолжают перемешивать при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляют воду, полученную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром и сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, затем полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с получением 280 мг указанного в заголовке соединения.

Стадия 3

Гидрохлорид (S)-4-(3-циклопропил-3-метоксиазетидин-1-ил)-N 2 -[1-(4-фторфенил)этил]-N 6 -(пиразин-2-ил)пиридин-2,6-диамина

275 мг 1-бензгидрил-3-циклопропил-3-метоксиазетидина растворяют в 15 мл метанола, к раствору добавляют 0,70 мл 2н хлористоводородной кислоты и 150 мг 20% гидроксида палладия и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи при давлении водорода 3,43 бар. Реакционную смесь фильтруют для удаления осадка, затем фильтрат концентрируют при пониженном давлении, с получением 146 мг белого порошка. 62 мг полученного соединения растворяют в 2 мл метанола и к раствору добавляют 41 мг трет-бутоксида натрия, затем растворитель отгоняют при пониженном давлении. 4 мл дегазированного толуола добавляют к полученному остатку, затем добавляют 100 мг (S)-4-хлор-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N6-(пиразин-2-ил)пиридин-2,6-диамина (сравнительный пример 2), 55 мг 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенила, 41 мг трет-бутоксида натрия и 27 мг трис(дибензилиденацетон)дипалладия в указанном порядке и полученную смесь перемешивают при температуре 100°C в течение 1 часа в атмосфере аргона. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом. Полученный раствор промывают поочередно насыщенным водным раствором аммонийхлорида и насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с получением 47 мг (S)-4-(3-циклопропил-3-метоксиазетидин-1-ил)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N6-(пиразин-2-ил)пиридин-2,6-диамина. Кроме того, полученное соединение подвергают гидрохлорированию, используя обычный способ, с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого порошка.

МС (ESI) m/z 435 (M+H)+

Пример 212

Гидрохлорид (S)-N 2 -[1-(4-фторфенил)этил]-4-(3-изопропил-3-метоксиазетидин-1-ил)-N 6 -(пиразин-2-ил)пиридин-2,6-диамина

(S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-4-(3-изопропил-3-метоксиазетидин-1-ил)-N6-(пиразин-2-ил)пиридин-2,6-диамин получают по методике, аналогичной примеру 211, используя 0,79М раствор изопропилмагнийбромид/тетрагидрофуран вместо 1М раствора циклопропилмагнийбромид/тетрагидрофуран. Кроме того, полученное соединение подвергают гидрохлорированию, используя обычный способ, с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого порошка.

МС (ESI) m/z 437 (M+H)+

Пример 213

Гидрохлорид (S)-N 2 -[1-(4-фторфенил)этил]-4-(3-метокси-3-метилазетидин-1-ил)-N 6 -(пиразин-2-ил)пиридин-2,6-диамина

(S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-4-(3-метокси-3-метилазетидин-1-ил)-N6-(пиразин-2-ил)пиридин-2,6-диамин получают по методике, аналогичной примеру 211, используя 3M раствор изопропилмагнийбромид/тетрагидрофуран вместо 1M раствора циклопропилмагнийбромид/тетрагидрофуран. Кроме того, полученное соединение подвергают гидрохлорированию, используя обычный способ, с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого порошка.

МС (ESI) m/z 409 (M+H)+

Пример 214

(S)-N 2 -[1-(4-фторфенил)этил]-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N 6 -(5-метилпиразин-2-ил)пиридин-2,6-диамин

250 мг 2-амино-5-бромопиразина, 0,40 мл триметилбороксина, 794 мг карбоната калия и 166 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия добавляют в указанном порядке к 4 мл дегазированного диметилформамида и полученную смесь перемешивают при температуре 110°C в атмосфере аргона в течение ночи. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом. Полученный раствор промывают поочередно водой и насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, затем полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с получением 100 мг бледно-желтого масла. Полученный остаток растворяют в 6 мл дегазированного толуола и добавляют 100 мг (S)-6-хлор-N-[1-(4-фторфенил)этил]-4-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-2-амина, 29 мг 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенила, 41 мг трет-бутоксида натрия и 14 мг трис(дибензилиденацетон)дипалладия в указанном порядке и полученную смесь перемешивают при температуре 100°C в течение 1 часа в атмосфере аргона. Реакционный раствор очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с получением 90 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого порошка.

МС (ESI) m/z 404 (M+H)+

Пример 215

(S)-N 2 -[1-(4-фторфенил)этил]-4-[1-(метансульфонил)пиперидин-4-ил]-N 6 -(пиразин-2-ил)пиридин-2,6-диамин

Стадия 1

Трет-бутил 4-(2,6-дихлорпиридин-4-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбамат

874 мг 2,6-дихлор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксарборан-2-ил)пиридина, 1,06 г трет-бутил 4-(трифторметилсульфонилокси)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбамата, 1,33 г карбоната калия и 26 мг комплекса 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладий(II)дихлорид-дихлорметан добавляют в указанном порядке к 16 мл дегазированного диметилформамида и полученную смесь перемешивают при температуре 80°C в течение 1,5 часа в атмосфере аргона. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом. Полученный раствор промывают поочередно водой и насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, затем полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с получением 631 мг указанного в заголовке соединения.

Стадия 2

2,6-дихлор-4-[1-(метилсульфонил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]пиридин

327 мг трет-бутил 4-(2,6-дихлорпиридин-4-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2H)-карбамата растворяют в 4 мл метиленхлорида, к раствору добавляют 2 мл трифторуксусной кислоты и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор выливают в 2н водный раствор гидроксида натрия и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают поочередно водой и насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, с получением 221 мг коричневого твердого вещества. Полученный твердый продукт растворяют в 10 мл метиленхлорида, к раствору добавляют 270 мкл триэтиламина, 251 мг метансульфонового ангидрида и 1 мг 4-диметиламинопиридина и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, затем полученную смесь экстрагируют этилацетатом, органический слой промывают поочередно водой и насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, затем полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с получением 236 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-коричневого порошка.

Стадия 3

(S)-6-хлор-N-[1-(4-фторфенил)этил]-4-[1-(метилсульфонил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]пиридин-2-амин

225 мг 2,6-дихлор-4-[1-(метилсульфонил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]пиридина, 104 мкл (S)-(-)-1-(4-фторфенил)этиламина, 68 мг (±)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила, 359 мг карбоната цезия и 17 мг ацетата палладия добавляют в указанном порядке к 5 мл дегазированного тетрагидрофурана и полученную смесь перемешивают при температуре 60°C в течение 10 часов в атмосфере аргона. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом, фильтруют для удаления осадка, затем фильтрат концентрируют при пониженном давлении, полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с получением 118 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого порошка.

Стадия 4

(S)-N 2 -[1-(4-фторфенил)этил]-4-[1-(метилсульфонил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-N 6 -(пиразин-2-ил)пиридин-2,6-диамин

115 мг (S)-6-хлор-N-[1-(4-фторфенил)этил]-4-[1-(метилсульфонил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]пиридин-2-амина, 40 мг 2-аминопиразина, 53 мг 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенила, 40 мг трет-бутоксида натрия и 26 мг трис(дибензилиденацетон)дипалладия добавляют в указанном порядке к 5 мл дегазированного толуола и полученную смесь перемешивают при температуре 100°C в течение 5 часов в атмосфере аргона. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом. Полученный раствор промывают поочередно водой и насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, затем полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с получением 89 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-коричневого порошка.

Стадия 5

(S)-N 2 -[1-(4-фторфенил)этил]-4-[1-(метансульфонил)пиперидин-4-ил]-N 6 -(пиразин-2-ил)пиридин-2,6-диамин

88 мг (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-4-[1-(метилсульфонил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-N6-(пиразин-2-ил)пиридин-2,6-диамина растворяют в 5 мл метанола, добавляют 599 мг формиата аммония и 18 мг гидроксида палладия (20% на углероде) и полученную смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 3 часов. 599 мг формиата аммония и 18 мг гидроксида палладия (20% на угле) добавляют к реакционному раствору, реакционный раствор затем нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционный раствор фильтруют для удаления осадка, затем фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток разбавляют этилацетатом. Полученный раствор промывают поочередно водой и насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, затем полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с получением 34 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого порошка.

МС (ESI) m/z 471 (M+H)+

[0093] Пример 216

(S)-N-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиридин-4-ил}пропионамид

Указанное в заголовке соединение получают в виде желтого твердого аморфного вещества по методике, аналогичной стадии 5 примера 208, используя пропионовый ангидрид вместо уксусного ангидрида.

МС (ESI) m/z 381 (M+H)+

Пример 217

(S)-N 2 -[1-(4-фторфенил)этил]-4-[1-(2-метоксиэтил)-1H-пиразол-4-ил]-N 6 -(пиразин-2-ил)пиридин-2,6-диамин

Указанное в заголовке соединение получают в виде бледно-желтого порошка по методике, аналогичной примеру 37, используя 2-бромэтилметиловый эфир вместо 2-бромпропана.

МС (ESI) m/z 434 (M+H)+

Пример 218

(S)-4-(1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)-N 2 -[1-(4-фторфенил)этил]-N 6 -(пиразин-2-ил)пиридин-2,6-диамин

Стадия 1

1-циклопропил-4-йод-1H-пиразол

100 мг пиразола, 253 мг циклопропилбороновой кислоты и 312 мг карбоната натрия добавляют к 2,5 мл 1,2-дихлорэтана, к полученной смеси по каплям добавляют 5 мл 1,2-дихлорэтановой суспензии, содержащей 267 мг ацетата меди и 230 мг 2,2-бипиридина, и полученную смесь перемешивают при температуре 70°C в течение 4 часов. Указанный реакционный раствор разбавляют этилацетатом. Полученный раствор промывают поочередно насыщенным водным раствором аммонийхлорида, водой и насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, с получением 148 мг желтого масла. Полученное масло растворяют в 3 мл ацетонитрила, к раствору добавляют 209 мг йода и 451 мг нитрата диаммонийцерия(IV) при охлаждении ледяной водой и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. Добавляют 6 мл 5% водного раствора бисульфита натрия и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 минут. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом. Полученный раствор промывают поочередно водой и насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, затем полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с получением 167 мг указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла.

Стадия 2

(S)-4-(1-циклопропил-1H-пиразол-4-ил)-N 2 -[1-(4-фторфенил)этил]-N 6 -(пиразин-2-ил)пиридин-2,6-диамин

Указанное в заголовке соединение получают в виде бледно-желтого порошка по методике, аналогичной примеру 37, используя 1-циклопропил-4-йод-1H-пиразол вместо 4-йод-1-изопропил-1H-пиразола.

МС (ESI) m/z 416 (M+H)+

Пример 219

(S)-N 2 -[1-(4-фторфенил)этил]-4-[1-(метоксиметил)-1H-пиразол-4-ил]-N 6 -(пиразин-2-ил)пиридин-2,6-диамин

Указанное в заголовке соединение получают в виде коричневого порошка по методике, аналогичной примеру 37, используя бромметилметиловый эфир вместо 2-бромпропана.

МС (ESI) m/z 420 (M+H)+

Пример 220

(S)-6-[3-(диметиламино)азетидин-1-ил]-N 2 -[1-(4-фторфенил)этил]-N 4 -(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамин

Стадия 1

(S)-1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}азетидин-3-он

156 мг (S)-1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}азетидин-3-ола (пример 79) растворяют в 1 мл диметилдиметилсульфоксида, к полученному раствору добавляют 571 мкл триэтиламина и охлаждают до 15°C. К раствору добавляют 0,5 мл суспензии диметилдиметилсульфоксида, содержащей 388 мг комплекса пиридин-триоксид серы, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляют лед и насыщенный водный раствор аммонийхлорида, полученную смесь перемешивают в течение 15 минут, разбавляют этилацетатом, органический слой поочередно промывают насыщенным водным раствором аммонийхлорида и водой и сушат над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, затем полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с получением 50 мг указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого аморфного вещества.

МС (ESI) m/z 380 (M+H)+

Стадия 2

(S)-6-[3-(диметиламино)азетидин-1-ил]-N 2 -[1-(4-фторфенил)этил]-N 4 -(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамин

300 мг (S)-1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}азетидин-3-она растворяют в 5 мл 1,2-дихлорэтана, к полученному раствору добавляют 12 мл 2М раствора диметиламин/тетрагидрофуран и 290 мкл уксусной кислоты и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Добавляют 340 мг триацетоксиборгидрида натрия и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом. Полученный раствор промывают поочередно насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом натрия. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, затем полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с получением 187 мг указанного в заголовке соединения в виде коричневого порошка.

МС (ESI) m/z 409 (M+H)+

[0094] Пример 221

(S)-N 2 -[1-(4-фторфенил)этил]-6-[3-(метиламино)азетидин-1-ил]-N 4 -(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамин

Указанное в заголовке соединение получают в виде белого порошка по методике, аналогичной примеру 220, используя 2М раствор метиламин/тетрагидрофуран вместо 2М раствора диметиламин/тетрагидрофуран.

МС (ESI) m/z 395 (M+H)+

Пример 222

(S)-N 2 -[1-(4-фторфенил)этил]-N 4 -(пиразин-2-ил)-6-[3-(пирролидин-1-ил)азетидин-1-ил]пиримидин-2,4-диамин

Указанное в заголовке соединение получают в виде белого порошка по методике, аналогичной примеру 220, используя пирролидин вместо 2М раствора диметиламин/тетрагидрофуран.

МС (ESI) m/z 435 (M+H)+

Пример 223

(S)-N 2 -[1-(4-фторфенил)этил]-6-(3-морфолиноазетидин-1-ил)-N 4 -(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамин

Указанное в заголовке соединение получают в виде белого порошка по методике, аналогичной примеру 220, используя морфолин вместо 2М раствора диметиламин/тетрагидрофуран.

МС (ESI) m/z 451 (M+H)+

Пример 224

(S)-N 2 -[1-(4-фторфенил)этил]-6-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил]-N 4 -(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамин

Указанное в заголовке соединение получают в виде коричневого порошка по методике, аналогичной примеру 220, используя N-метилпиперазин вместо 2М раствора диметиламин/тетрагидрофуран.

МС (ESI) m/z 464 (M+H)+

Пример 225

(S)-(1-{1-[2-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}азетидин-3-ил)пиперидин-4-ол

Указанное в заголовке соединение получают в виде белого порошка по методике, аналогичной примеру 220, используя 4-гидроксипиперидин вместо 2М раствора диметиламин/тетрагидрофуран.

МС (ESI) m/z 465 (M+H)+

[0095] Пример 226

4-{2-[(1S)-1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}-1λ 6 ,4-тиоморфолин-1,1-дион

Стадия 1

4-{6-хлор-2-[(1S)-1-(4-фторфенил)этиламино]пиримидин-4-ил}-1λ 6 ,4-тиоморфолин-1,1-дион

Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного аморфного твердого вещества по методике, аналогичной стадии 1 примера 1, используя тиоморфолин-1,1-диоксид вместо пиперазин-2-она.

МС (ESI) m/z 385 (M+H)+

Стадия 2

4-{2-[(1S)-1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}-1λ 6 ,4-тиоморфолин-1,1-дион

Указанное в заголовке соединение получают в виде коричневого аморфного твердого вещества по методике, аналогичной стадии 2 примера 1, используя 4-{6-хлор-2-[(1S)-1-(4-фторфенил)этиламино]пиримидин-4-ил}-1λ6,4-тиоморфолин-1,1-дион в качестве исходного вещества и смешанный растворитель толуол/1,4-диоксан вместо толуола в качестве реакционного растворителя.

МС (ESI) m/z 444 (M+H)+

Пример 227

(S)-1-(1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}азетидин-3-ил)мочевина

Стадия 1

(S)-1-(1-{6-хлор-2-[1-(4-фторфенил)этиламино]пиримидин-4-ил}азетидин-3-ил)мочевина

105 мг трет-бутил 3-(карбамоиламино)азетидин-1-карбоксилата растворяют в 2 мл метиленхлорида, к раствору добавляют 0,5 мл трифторуксусной кислоты и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, затем полученный остаток растворяют в 3 мл 1-бутанoла. 108 мг (S)-4,6-дихлор-N-[1-(4-фторфенил)этил]пиримидин-2-амина и 331 мкл N,N-диизопропилэтиламина добавляют к полученной смеси и полученную смесь перемешивают при температуре 60°C в течение 20 часов. Реакционный раствор охлаждают на воздухе до комнатной температуры и затем разбавляют этилацетатом. Полученный раствор промывают поочередно водой и насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, с получением 89 мг указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.

Стадия 2

(S)-1-(1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}азетидин-3-ил)мочевина

73 мг (S)-1-(1-{6-хлор-2-[1-(4-фторфенил)этиламино]пиримидин-4-ил}азетидин-3-ил)мочевины, 25 мг 2-аминопиразина, 38 мг 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенила, 29 мг трет-бутоксида натрия и 18 мг трис(дибензилиденацетон)дипалладия добавляют в указанном порядке к 3 мл дегазированного смешанного растворителя, состоящего из смеси толуол/1,4-диоксан (1/1), и полученную смесь перемешивают при температуре 90°C в течение 1 часа в атмосфере аргона. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом. Полученный раствор промывают поочередно насыщенным водным раствором аммонийхлорида и насыщенным раствором соли и затем сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, затем полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с получением 31 мг указанного в заголовке соединения в виде коричневого порошка.

МС (ESI) m/z 424 (M+H)+

Пример 228

(S)-(1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}азетидин-3-ил)метанол

Стадия 1

(S)-(1-{6-хлор-2-[1-(4-фторфенил)этиламино]пиримидин-4-ил}азетидин-3-ил)метанол

Указанное в заголовке соединение получают в виде белого порошка по методике, аналогичной стадии 1 примера 1, используя азетидин-3-илметанол вместо пиперазин-2-она.

МС (ESI) m/z 323 (M+H)+

Стадия 2

(S)-(1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}азетидин-3-ил)метанол

Указанное в заголовке соединение получают в виде коричневого аморфного твердого вещества по методике, аналогичной стадии 2 примера 1, используя (S)-(1-{6-хлор-2-[1-(4-фторфенил)этиламино]пиримидин-4-ил}азетидин-3-ил)метанол в качестве исходного вещества и 1,4-диоксан вместо толуола в качестве реакционного растворителя.

МС (ESI) m/z 396 (M+H)+

Пример 229

Трет-бутил (S)-(1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}азетидин-3-ил)метилкарбамат

Указанное в заголовке соединение получают в виде коричневого аморфного твердого вещества по методике, аналогичной примеру 1, используя трет-бутил азетидин-3-илметилкарбамат вместо пиперазин-2-она.

МС (ESI) m/z 495 (M+H)+

Пример 230

(S)-6-[3-(аминометил)азетидин-1-ил]-N 2 -[1-(4-фторфенил)этил]-N 4 -(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамин

80 мг трет-бутил (S)-(1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}азетидин-3-ил)метилкарбамата растворяют в 4 мл дихлорметана, к раствору добавляют 0,8 мл трифторуксусной кислоты и полученный смешанный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, затем полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с получением 63 мг указанного в заголовке соединения в виде коричневого аморфного твердого вещества.

МС (ESI) m/z 395 (M+H)+

[0096] Пример 231

(S)-N-[(1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}азетидин-3-ил)метил]этансульфонамид

23 мг (S)-6-[3-(аминометил)азетидин-1-ил]-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N4-(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамина растворяют в 2 мл 1,2-дихлорэтана, к раствору добавляют 8,1 мг этансульфонилхлорида и 22 мкл N,N-диизопропилэтиламина и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, затем полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с получением 15 мг указанного в заголовке соединения в виде коричневого аморфного твердого вещества.

МС (ESI) m/z 487 (M+H)+

Пример 232

(S)-N-[(1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}азетидин-3-ил)метил]ацетамид

23 мг (S)-6-[3-(аминометил)азетидин-1-ил]-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N4-(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамина растворяют в 2 мл 1,2-дихлорэтана, к раствору добавляют 7 мкл уксусного ангидрида и 11 мкл пиридина и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, затем полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, с получением 20 мг указанного в заголовке соединения в виде коричневого аморфного твердого вещества.

МС (ESI) m/z 437 (M+H)+

Пример 233

(S)-N 2 -[1-(4-фторфенил)этил]-4-[3-морфолиноазетидин-1-ил]-N 6 -(пиразин-2-ил)пиридин-2,6-диамин

Указанное в заголовке соединение получают в виде коричневого порошка по методике, аналогичной примеру 38, используя дигидрохлорид 4-(азетидин-3-ил)морфолина вместо (S)-N-(пирролидин-3-ил)ацетамида.

МС (ESI) m/z 450 (M+H)+

Пример 234

(S)-1-(1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиридин-4-ил}азетидин-3-ил)пиперидин-4-ол

Указанное в заголовке соединение получают в виде коричневого порошка по методике, аналогичной примеру 38, используя дигидрохлорид 1-(3-азетидинил)-4-пиперидинола вместо (S)-N-(пирролидин-3-ил)ацетамида.

МС (ESI) m/z 464 (M+H)+

Структурные формулы соединений примеров 1-234 представлены в таблицах 1-12.

Тест 1: Тест на ингибирующую активность в отношении JAK2 и JAK3 тирозинкиназ

1. Подготовка тестируемого вещества

Тестируемое вещество растворяют в диметилсульфоксиде (ДМСО) до концентрации 10 мМ и далее разводят ДМСО до уменьшенных в 100 раз концентраций для измерений (1000, 300, 100, 30, 10, 3, 1, 0,3, 0,1, 0,03, 0,01 мкМ). Кроме того, растворы, разведенные аналитическим буфером вплоть до 20 раз, используют в качестве растворов тестируемого вещества. В качестве негативного контроля используют раствор в ДМСО, разведенный в 20 раз аналитическим буфером. В качестве аналитического буфера используют 15 мМ Трис-Cl (pH 7,5), 0,01 об/об% Tween-20 и 1 мМ дитиотреитол.

2. Измерение активности JAK2 и JAK3 тирозинкиназ

Активность измеряют, используя ELISA. Полученный раствор тестируемого вещества (10 мкл каждый; n=2) помещают в 96-луночный планшет, покрытый стрептавидином (DELFIA Strip Plate 8×12 лунок; Perkin Elmer), в который добавляют по 20 мкл каждого из субстратных растворов (625 нМ биотином меченного пептидного субстрата, 25 мМ ATP, 25 мМ MgCl2, 15 мМ Трис-Cl (pH 7,5), 0,01 об/об% Tween-20 и 1 мМ дитиотреитол) и перемешивают. В конце добавляют по 20 мкл каждой из JAK2 тирозинкиназы (Carnabioscience Co.) (разведенной до 0,75 нМ аналитическим буфером) или JAK3 тирозинкиназы (Carnabioscience Co.) (разведенной до 0,75 нМ аналитическим буфером), перемешивают и оставляют выстаиваться при 30°C в течение 1 часа. Планшет промывают 4 раза промывочным буфером (50 мМ Трис-Cl, pH 7,5, 150 мМ NaCl, 0,02 об/об% Tween-20) и затем добавляют блокирующий буфер (0,1% альбумин бычьей сыворотки) (по 150 мкл каждый) для блокирования при 30°C в течение 30 минут. Блокирующий буфер удаляют, добавляют по 100 мкл каждого из меченных пероксидазой хрена антифосфорилированных тирозинкиназой антител (BD Bioscience Co.) (разведенных в 10000 раз блокирующим буфером). Планшет инкубируют при 30°C в течение 30 минут и затем промывают 4 раза промывочным буфером, добавляют по 100 мкл 3,3',5,5'-тетраметилбензидина (Sigma-Aldrich Co.) для проявления цвета в течение 10 минут. Для остановки реакции добавляют 0,1М серную кислоту (по 100 мкл). Поглощение измеряют, используя микропланшет-ридер (BIO-RAD; Model 3550) на длине волны 450 нм.

3. Анализ результатов измерений

Величины, полученные при измерениях, обрабатывают, используя нелинейный регрессионный анализ, используя систему SAS (SAS Institute Inc.), и оценивают концентрации (IC50) тестируемого вещества, при которых ингибируется 50% активности каждой из тирозинкиназ. Полученные результаты представлены в таблицах 13-18.

Таблица 13 Тестируемое вещество Ингибирующая активность в отношении JАК2 тирозинкиназы (IC 50 , нМ) Ингибирующая активность в отношении JАКЗ тирозинкиназы (IC 50 , нМ) Пример 1 0,94 45 Пример 2 0,49 43 Пример 3 1,2 130 Пример 4 0,59 44 Пример 5 0,62 62 Пример 6 5,7 500 Пример 7 0,42 39 Пример 8 1,1 82 Пример 9 16 360 Пример 10 0,89 95 Пример 11 0,82 36 Пример 12 0,92 79 Пример 13 1,3 71 Пример 14 1,9 120 Пример 15 1,3 72 Пример 16 8,0 630 Пример 17 4,4 340 Пример 18 3,0 130 Пример 19 2,6 59 Пример 20 0,69 21 Пример 21 8,7 950 Пример 22 1,6 88 Пример 23 4,2 210 Пример 24 1,1 53 Пример 25 0,97 100 Пример 26 0,27 28 Пример 27 0,52 42 Пример 28 1,2 110 Пример 29 2,0 160 Пример 30 1,5 75 Пример 31 0,41 26 Пример 32 0,50 68 Пример 33 0,40 30 Пример 34 0,51 59 Пример 35 2,5 440 Пример 36 2,8 200 Пример 37 3,2 130 Пример 38 2,3 85 Пример 39 0,93 90 Пример 40 3,4 310 Пример 41 1,1 51 Пример 42 1,0 66 Пример 43 1,2 130

Таблица 14 Тестируемое вещество Ингибирующая активность в отношении JАК2 тирозинкиназы (IC 50 , нМ) Ингибирующая активность в отношении JАКЗ тирозинкиназы (IC 50 , нМ) Пример 44 2,1 140 Пример 45 9,0 2300 Пример 46 3,7 93 Пример 47 12 1300 Пример 48 6,0 140 Пример 49 2,3 170 Пример 50 0,84 29 Пример 51 3,1 51 Пример 52 2,0 160 Пример 53 5,9 390 Пример 54 22 1800 Пример 55 2,0 190 Пример 56 0,79 24 Пример 57 1,3 82 Пример 58 0,69 26 Пример 59 1,7 60 Пример 60 0,71 28 Пример 61 6,0 150 Пример 62 2,2 65 Пример 63 1,0 36 Пример 64 7,0 220 Пример 65 0,27 8,9 Пример 66 1,8 37 Пример 67 11 470 Пример 68 1,5 34 Пример 69 2,6 83 Пример 70 1,5 65 Пример 71 0,72 26 Пример 72 0,96 31 Пример 73 1,3 48 Пример 74 3,8 230 Пример 75 12 630 Пример 76 2,5 57 Пример 77 0,73 37 Пример 78 1,4 35 Пример 79 4,3 140 Пример 80 1,1 60 Пример 81 5,6 480 Пример 82 1,7 99 Пример 83 3,7 58 Пример 84 2,0 170 Пример 85 0,51 20 Пример 86 2,4 87

Таблица 15 Тестируемое вещество Ингибирующая активность в отношении JАК2 тирозинкиназы (IC 50 , нМ) Ингибирующая активность в отношении JАКЗ тирозинкиназы (IC 50 , нМ) Пример 87 14 450 Пример 88 13 200 Пример 89 3,8 150 Пример 90 6,1 380 Пример 91 1,4 97 Пример 92 9,8 460 Пример 93 3,0 220 Пример 94 1,7 77 Пример 95 2,2 110 Пример 96 1,4 33 Пример 97 37 610 Пример 98 19 1300 Пример 99 2,4 200 Пример 100 0,52 47 Пример 101 11 600 Пример 102 2,6 140 Пример 103 4,1 310 Пример 104 1,0 39 Пример 105 0,55 27 Пример 106 1,9 110 Пример 107 0,77 56 Пример 108 1,1 56 Пример 109 2,4 130 Пример 110 0,67 44 Пример 111 1,6 110 Пример 112 0,69 67 Пример 113 4,9 200 Пример 114 4,8 66 Пример 115 2,3 210 Пример 116 5,3 340 Пример 117 2,7 190 Пример 118 1,6 290 Пример 119 28 1600 Пример 120 23 1700 Пример 121 2,7 170 Пример 122 0,40 30 Пример 123 5,4 330 Пример 124 1,3 66 Пример 125 1,6 130 Пример 126 8,8 630

Таблица 16 Тестируемое вещество Ингибирующая активность в отношении JАК2 тирозинкиназы (IC 50 , нМ) Ингибирующая активность в отношении JАКЗ тирозинкиназы (IC 50 , нМ) Пример 127 2,9 200 Пример 128 0,65 46 Пример 129 3,4 380 Пример 130 7,7 570 Пример 131 2,8 180 Пример 132 7,8 350 Пример 133 3,0 230 Пример 134 9,2 620 Пример 135 2,6 320 Пример 136 1,1 170 Пример 137 2,2 160 Пример 138 3,4 420 Пример 139 5,0 290 Пример 140 1,4 61 Пример 141 14 440 Пример 142 1,2 66 Пример 143 14 2100 Пример 144 2,1 210 Пример 145 0,34 36 Пример 146 9,5 1400 Пример 147 9,2 920 Пример 148 21 810 Пример 149 2,6 690 Пример 150 1,7 150 Пример 151 7,4 490 Пример 152 0,71 93 Пример 153 8,4 300 Пример 154 16 340 Пример 155 2,4 390 Пример 156 6,7 580 Пример 157 2,0 150 Пример 158 0,65 39 Пример 159 1,0 170 Пример 160 1,0 100 Пример 161 12 230 Пример 162 3,4 370 Пример 163 0,74 170 Пример 164 12 470 Пример 165 3,1 360

Таблица 17 Тестируемое вещество Ингибирующая активность в отношении JАК2 тирозинкиназы (IC 50 , нМ) Ингибирующая активность в отношении JАКЗ тирозинкиназы (IC 50 , нМ) Пример 166 2,2 380 Пример 167 1,6 350 Пример 168 17 1300 Пример 169 3,0 500 Пример 170 1,2 180 Пример 171 1,9 570 Пример 172 0,85 150 Пример 173 1,5 200 Пример 174 0,99 47 Пример 175 4,9 400 Пример 176 0,96 35 Пример 177 0,74 87 Пример 178 1,0 82 Пример 179 2,6 330 Пример 180 2,5 52 Пример 181 2,2 56 Пример 182 6,4 440 Пример 183 1,8 59 Пример 184 0,92 45 Пример 185 4,2 380 Пример 186 5,5 240 Пример 187 2,4 400 Пример 188 3,7 120 Пример 189 12 1500 Пример 190 1,2 58 Пример 191 1,4 31 Пример 192 1,9 120 Пример 193 0,80 35 Пример 194 0,79 84 Пример 195 1,2 50 Пример 196 0,64 35 Пример 197 1,6 58 Пример 198 1,6 60 Пример 199 1,6 64 Пример 200 0,39 26 Пример 201 0,41 35 Пример 202 4,7 470 Пример 203 4,5 120 Пример 204 8,1 220

Таблица 18 Тестируемое вещество Ингибирующая активность в отношении JАК2 тирозинкиназы (IC 50 , нМ) Ингибирующая активность в отношении JАКЗ тирозинкиназы (IC 50 , нМ) Пример 205 2,8 170 Пример 206 10 360 Пример 207 7,0 300 Пример 208 1,4 100 Пример 209 7,1 440 Пример 210 3,2 180 Пример 211 5,6 86 Пример 212 15 160 Пример 213 3,2 130 Пример 214 5,5 380 Пример 215 2,3 210 Пример 216 1,4 49 Пример 217 1,5 36 Пример 218 2,2 85 Пример 219 2,6 69 Пример 220 0,98 24 Пример 221 1,5 59 Пример 222 0,75 18 Пример 223 0,65 11 Пример 224 1,1 16 Пример 225 0,69 13 Пример 226 1,1 24 Пример 227 1,1 20 Пример 228 1,1 19 Пример 229 3,9 180 Пример 230 1,2 63 Пример 231 0,59 33 Пример 232 0,55 32 Пример 233 5,8 140 Пример 234 5,4 170

Как описано выше, соединения настоящего изобретения или их фармацевтически приемлемые соли демонстрируют высокую ингибирующую активность в отношении JAK2 тирозинкиназы и при этом низкую ингибирующую активность в отношении JAK3 тирозинкиназы; и поэтому фармацевтические композиции, содержащие соединения настоящего изобретения или их фармацевтически приемлемые соли, можно использовать для профилактики или лечения раковых заболеваний (например, раковых заболеваний крови (например, истинной полицитемии, эссенциальной тромбоцитемии, миелоидпролиферативных новообразований, таких как идиопатический миелофиброз (хронические миелоидные пролиферативные заболевания), синдрома остеомиелоидисплазии, острого лимфоцитарного лейкоза, острого миелоидного лейкоза, хронического миелоидного лейкоза, множественной миеломы), солидных форм рака (например, рака простаты, рака молочной железы)), воспалительных заболеваний (например, ревматоидного артрита, воспалительного заболевания кишечника, остеопороза, рассеянного склероза) и ангиопатии (например, легочной гипертензии, артериосклероза, аневризмы, варикозных вен). Кроме того, соединения настоящего изобретения или их фармацевтически приемлемые соли являются превосходными с точки зрения присутствия вредных эффектов, так как их ингибирующая активность в отношении других семейств тирозинкиназ невелика.

[0116] Тест 2: Ингибирующая рост активность в отношении варианта JAK2 экспрессируемых клеток

BaF3 клетки, в которые встроен ген JAK2 V617F (BaF3/JAK3 V617F клетки), инокулируют в 96-луночный планшет в количестве 1×103 клеток/лунка, и оставляют выстаиваться в CO2 инкубаторе. На следующий день тестируемое вещество добавляют к клеткам. Тестируемое вещество разводят ДМСО, получая растворы концентрации 10 мМ, 6 мМ, 3 мМ, 1 мМ, 600 мкМ, 300 мкМ, 100 мкМ, 60 мкМ, 30 мкМ или 10 мкМ. Полученные растворы разводят 100 раз дистиллированной водой, получая растворы концентрации 100 мкМ, 60 мкМ, 30 мкМ, 10 мкМ, 6 мкМ, 3 мкМ, 1 мкМ, 600 нМ, 300 нМ или 100 нМ. Полученные растворы тестируемого вещества добавляют в лунки в количестве 10 мкл/лунка. В качестве негативного контроля, 1% ДМСО раствор добавляют в лунки в количестве 10 мкл/лунка. В результате проделанных операций конечная концентрация тестируемого вещества становится равной 10 мкМ, 6 мкМ, 3 мкМ, 1 мкМ, 600 нМ, 300 нМ, 100 нМ, 60 нМ, 30 нМ, 10 нМ или 0 нМ (0,1% ДМСО раствор). Раствор тестируемого вещества добавляют в лунки в трех повторах.

После непрерывного инкубирования в течение 3 дней отсчет жизнеспособных осуществляют с помощью способа MTT. MTT способ осуществляют следующим образом. Сначала 10 мл раствора, содержащего 5 мг/мл MTT (3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолийбромид) добавляют в каждую лунку. Планшет оставляют выстаиваться в CO2 инкубаторе в течение 4 часов, затем в каждую лунку добавляют 100 мл 0,04н раствора HCl/2-пропанол для остановки реакции. Образующийся MTT-формазан тщательно растворяют многоканальной пипеткой и измеряют поглощение на длине волны 595 нм относительно поглощения на длине волны 655 нм (Thermo Co.; Multiskan FC). Нелинейный регрессионный анализ с использованием SAS системы (SAS Institute Inc.) позволил определить концентрации (IC50) тестируемого вещества, которые ингибируют 50% клеточного роста. Полученные результаты представлены в таблице 19.

[0117]

Таблица 19 Тестируемое вещество (IC 50 , нМ) Пример 1 83 Пример 2 70 Пример 4 71 Пример 7 90 Пример 11 100 Пример 20 55 Пример 24 100 Пример 27 89 Пример 28 94 Пример 30 60 Пример 31 87 Пример 50 53 Пример 56 81 Пример 60 80 Пример 65 93 Пример 71 100 Пример 105 60 Пример 112 64 Пример 152 100 Пример 166 64 Пример 167 63 Пример 170 77 Пример 200 70 Пример 220 64 Пример 222 66 Пример 223 57 Пример 224 94 Пример 225 64 Пример 228 89 Пример 231 97 Пример 232 88

[0118] Пример композиции 1

Таблетки (для перорального введения)

Состав композиции: Каждая таблетка (80 мг) содержит:

Соединение примера 1 5,0 мг Кукурузный крахмал 46,6 мг Кристаллическую целлюлозу 24,0 мг Метилцеллюлозу 4,0 мг Стеарат магния 0,4 мг

Смешанный порошок в вышеуказанных соотношениях прессуют в таблетки обычным способом, получая таблетки для перорального введения.

Пример композиции 2

Таблетки (для перорального введения)

Состав композиции: Каждая таблетка (80 мг) содержит:

Соединение примера 2 5,0 мг Кукурузный крахмал 46,6 мг Кристаллическую целлюлозу 24,0 мг Метилцеллюлозу 4,0 мг Стеарат магния 0,4 мг

Смешанный порошок в указанных выше соотношениях прессуют в таблетки обычным способом, получая таблетки для перорального введения.

Промышленная применимость

[0119] Как описано выше, соединения настоящего изобретения или их фармацевтически приемлемые соли демонстрируют высокую ингибирующую активность в отношении JAK2 тирозинкиназы; поэтому соединения настоящего изобретения или их фармацевтически приемлемые соли можно использовать в качестве профилактических или терапевтических лекарственных средств при раковых заболеваниях (например, при гематологических раковых заболеваниях (например, при истинной полицитемии, эссенциальной тромбоцитемии, миелоидпролиферативных новообразованиях, таких как идиопатический миелофиброз (хронические миелоидные пролиферативные заболевания), при синдроме остеомиелоидисплазии, при остром лимфоцитарном лейкозе, остром миелоидном лейкозе, хроническом миелоидном лейкозе, множественной миеломе), при солидных формах рака (например, при раке простаты, раке молочной железы)), при воспалительных заболеваниях (например, ревматоидном артрите, воспалительном заболевании кишечника, остеопорозе, рассеянном склерозе) и ангиопатии (например, легочной гипертензии, артериосклерозе, аневризме, варикозных венах).

Похожие патенты RU2535217C2

название год авторы номер документа
ПИРИМИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ, ОБЛАДАЮЩИЕ АКТИВНОСТЬЮ В ОТНОШЕНИИ МСН 2005
  • Секигути Йосинори
  • Канума Косуке
  • Омодера Кацунори
  • Тран Туй-Анх
  • Сэмпл Грэем
  • Крамер Брайан А.
RU2373197C2
ИМИДАЗОПИРАЗИНЫ 2012
  • Люк Кин-Чунь Томас
  • Сот Майкл
RU2600327C2
ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ PDK1 2010
  • Арндт Джозеф
  • Чань Тимоти
  • Гукиан Кевин
  • Кумаравел Гианасамбандам
  • Ли Вен-Чернг
  • Лин Эдвард Инь-Шиан
  • Скотт Дэниел
  • Сунь Лихун
  • Томас Джермейн
  • Ван Влотен Курт
  • Ван Дэпин
  • Чжан Лей
  • Эрлансон Дэниел
RU2615130C2
ИНГИБИТОРНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ 2013
  • Хелдер Свен
  • Благг Джулиан
  • Соланки Саваде
  • Вудуард Ханнах
  • Науд Себастьен
  • Баветсиас Вассилиос
  • Шелдрейк Питер
  • Инноченти Паоло
  • Чеунг Квай-Мин Дз.
  • Атраш Бетрас
RU2673079C2
ИНГИБИТОРЫ FGFR4 2014
  • Рейнолдс Доминик
  • Хао Мин-Хун
  • Ван Джон
  • Праджапати Судип
  • Сатох Такаси
  • Селварадж Ананд
RU2715708C2
ГЕТЕРОАРИЛЬНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, СОДЕРЖАЩИЕ ИХ КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ С ПРИМЕНЕНИЕМ ЭТИХ СОЕДИНЕНИЙ 2007
  • Мортенсен Дебора Сью
  • Медерос Мария Мерседес Дельгадо
  • Сапиенза Джон Джозеф
  • Альберс Роналд Дж.
  • Ли Брэнден Г.
  • Харрис Рой Леонард Iii
  • Шевлин Гразиэлла Изабел
  • Хуан Дехуа
  • Шварц Кимберли Лин
  • Пакард Гаррик К.
  • Парнс Джейсон Саймон
  • Папа Патрик Уилльям
  • Терани Лида Радния
  • Перрен-Нинкович Софи
  • Риггз Дженнифер Р.
RU2478635C2
ПРОИЗВОДНЫЕ БИЦИКЛИЧЕСКИХ АМИНОВ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ТИРОЗИНКИНАЗЫ 2007
  • Бердини Валерио
  • Безонг Гилберт Эбай
  • Каллаган Оуэн
  • Карр Мария Грация
  • Конгрив Майлз Стюарт
  • Джилл Эдриан Лиэм
  • Гриффитс-Джоунз Шарлотт Мэри
  • Мэдин Эндрю
  • Мюррей Кристофер Уилльям
  • Ниджар Радждип Каур
  • О'Брайен Майкл Алистэр
  • Пайк Эндрю
  • Саксти Гордон
  • Тэйлор Ричард Дэвид
  • Викерстафф Эмма
RU2465275C2
5-ФТОРПИРИМИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ФУНГИЦИДОВ 2009
  • Бенко Золтан
  • Бебель Тимоти
  • Бро Ннека
  • Брайан Кристи
  • Дэвис Джордж
  • Эпп Джеффри
  • Лорсбах Бет
  • Мартин Тимоти
  • Мейер Кевин
  • Надер Бассам
  • Оуэн В.
  • Побанс Марк
  • Руис Джеймс
  • Смит Фрисби
  • Салленбергер Майкл
  • Вебстер Джеффри
  • Яо Чэнлинь
  • Янг Дэвид
RU2522430C2
N-ПИРИДИН-3-ИЛ ИЛИ N-ПИРАЗИН-2-ИЛ КАРБОКСАМИДЫ В КАЧЕСТВЕ АГЕНТОВ, ПОВЫШАЮЩИХ УРОВЕНЬ ХОЛЕСТЕРИНА ЛПВП 2011
  • Гретер Уве
  • Хебайзен Пауль
  • Хоффманн Торстен
  • Рёфер Штефан
RU2540069C2
ИНГИБИТОРЫ JAK 2010
  • Хавьер Де-Висенте-Фидальго
  • Иоганнес Корнелиус Германн
  • Реми Лемуан
  • Хоню Ли
  • Аллен Джон Лави
  • Эрик Брайан Шогрен
  • Майкл Сот
RU2538204C2

Реферат патента 2014 года ПРОИЗВОДНЫЕ АМИНОПИРАЗИНА И ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы [1] или их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают свойствами ингибитора активности JAK2 тирозинкиназы. Соединения могут найти применение для профилактики или лечения рака, например гематологического ракового заболевания или солидной формы рака, воспалительного нарушения, например ревматоидного артрита, воспалительного заболевания кишечника, остеопороза или рассеянного склероза, и ангиопатии, например легочной гипертензии, артериосклероза, аневризма или варикозных вен. В общей формуле [1]

радикалы выбираются из группы (I) или (II). При этом в группе (I) X представляет собой CH или N; R1 представляет собой атом галогена и R2 представляет собой H, атом галогена, CN, или выбираются группы формул [2]-[9]

, или группы -ORP или 5-6-членного гетероарила, содержащего 1-4 атома азота и необязательно дополнительно содержащего атом кислорода или серы или содержащего атом кислорода в качестве гетероатома, необязательно замещенного; либо (II) X представляет собой -CRA; и RA представляет собой группу формулы [10] , RB представляет собой (a) амино, необязательно замещенную одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из C1-6алкила, C3-6циклоалкила, (C3-6циклоалкил)C1-6алкила и C1-3алкоксиC1-3алкила, (b) C1-3алкокси, (c) гидрокси или (d) 5-6-членную насыщенную циклическую аминогруппу, которая дополнительно может содержать гетероатом, выбранный из атома кислорода; R1 представляет собой атом галогена и R2 представляет собой H; R3 -R5 имеют вышеуказанные значения. Другие значения радикалов указаны в формуле изобретения. 2 н. и 12 з.п. ф-лы, 19 табл., 234 пр.

Формула изобретения RU 2 535 217 C2

1. Соединение, представленное следующей общей формулой [1], или его фармацевтически приемлемая соль, где указанное соединение определено следующими значениями (I) или (II)

(I)
X представляет собой CH или N;
R1 представляет собой галоген;
R2 представляет собой:
(1) H,
(2) галоген,
(3) циано,
(4) группу, представленную следующей общей формулой [2]

(где * указывает на положение связывания; и RC, RD и RE являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой (а) H или (b) C1-3алкил, необязательно замещенный гидрокси или С1-3алкокси, или альтернативно два из RC, RD и RE, взятые вместе с соседним атомом C, представляют собой 6-членную N-содержащую насыщенную гетероциклическую группу и оставшийся представляет собой H, 6-членную насыщенную гетероциклическую группу, необязательно замещенную алкилсульфонилом),
(5) группу, представленную следующей общей формулой [3]

(где * имеет значения, как определено выше; и RF и RG являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой (а) H, (b) C1-6алкил, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, амино, диC1-3алкиламино, насыщенной 5-6-членной циклической аминогруппы, содержащей атом азота в качестве гетероатома, (C1-3алкил)карбониламино, C1-3алкилсульфониламино, арила, выбранного из фенила, 5-6-членного гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода или серы, необязательно замещенного C1-3алкилом, тетрагидрофуранила и карбамоила, (c) (C1-3алкил)карбонил, (e) карбамоил или (f) 6-членный гетероарил, содержащий 1-2 атома азота, необязательно замещенный C1-3алкилом, или альтернативно RF и RG, взятые вместе с соседним атомом N, представляют собой насыщенную 4-7-членную циклическую аминогруппу, необязательно дополнительно содержащую 1-3 атом(a) азота в цикле или атом кислорода или серы, которая необязательно замещена одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из (a) галогена, (b) циано, (c) гидрокси, (d) C1-6алкила, необязательно замещенного одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, C1-3алкокси, амино, (C1-3алкокси)карбониламино, C1-3алкилсульфониламино и (Cl-3алкил)карбониламино, (e) C3-6циклоалкила, (g) C1-3алкокси, (h) оксо, (i) группы, представленной следующей общей формулой [4]

(где * имеет значения, как определено выше; и RH представляет собой C1-3алкил или C6-10арил), (j) группы, представленной следующей общей формулой [5]

(где * имеет значения, как определено выше; и RI и RJ являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой H, C1-3алкил, карбамоил, (C1-3алкил)карбонил или C1-3алкилсульфонил), (k) группы, представленной следующей общей формулой [6]

(где * имеет значения, как определено выше; и RK представляет собой C1-6алкил, гидрокси, амино, C1-3алкиламино, диC1-3алкиламино, (C1-3алкоксиC1-3алкил)амино, C1-3алкокси или 5-6-членную насыщенную циклическую аминогруппу, содержащую 1-2 гетероатома в цикле, выбранных из атомов азота и кислорода), и (l) 5-6-членной насыщенной циклической аминогруппы, содержащей 1-2 гетероатома в цикле, необязательно замещенной гидроксигруппой; и насыщенной циклической аминогруппы, которая образована в результате комбинирования RF, RG и соседнего N, и может образовывать спиро-связь с группой, представленной следующей общей формулой [7A] или [7B]

(где * имеет значения, как определено выше),
(6) группу, представленную следующей общей формулой [8]

(где * имеет значения, как определено выше; и RL представляет собой (а) C1-3алкил, (b) гидрокси, (с) C1-3алкокси, (d) 5-6-членную насыщенную циклическую аминогруппу, необязательно дополнительно содержащую атом азота в цикле, необязательно замещенную C1-3алкилом или C1-3алкилсульфонилом, или (e) амино, необязательно замещенную одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из C1-6алкила, C3-6циклоалкила, (C3-6циклоалкил)C1-3алкила, аралкила, выбранного из бензила, галогенC1-3алкила, диC1-3алкиламиноC1-3алкила, C1-3алкоксиC1-3алкила и гидроксиC1-3алкила),
(7) группу, представленную следующей общей формулой [9]

(где * имеет значения, как определено выше; и RM, RN и RO являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой Н, галоген, циано, C1-3алкокси, карбамоил, сульфамоил, моноC1-3алкиламиносульфонил или C1-3алкилсульфонил, или альтернативно два из RM, RN и RO, взятые вместе, представляют собой метилендиокси),
(8) -ORP (RP представляет собой C1-3алкил, необязательно замещенный группой, выбранной из группы, состоящей из гидрокси, диC1-3алкиламино, C1-3алкокси и тетрагидрофуранила, или необязательно O-содержащую 6-членную насыщенную циклическую группу, необязательно замещенную гидрокси) или
(9) 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-4 атома азота и необязательно дополнительно содержащий атом кислорода или серы в качестве дополнительного гетероатома или содержащий атом кислорода в качестве гетероатома, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из циано, галогена, гидрокси, C1-3алкокси, (C1-3алкил)карбонила, карбамоила, C1-6алкила, C3-6циклоалкила, (C3-6циклоалкил)C1-3алкила, гидроксикарбонила и C1-3алкоксиC1-3алкила;
R3 представляет собой H или гидрокси;
R4 представляет собой H или C1-3алкил; и
R5 представляет собой H или C1-6алкил;
(II):
X представляет собой -CRA;
RA представляет собой группу, представленную следующей общей формулой [10]

(где * имеет значения, как определено выше; и RB представляет собой (a) амино, необязательно замещенную одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из C1-6алкила, C3-6циклоалкила, (C3-6циклоалкил)C1-6алкила и C1-3алкоксиC1-3алкила, (b) C1-3алкокси, (c) гидрокси или (d) 5-6-членную насыщенную циклическую аминогруппу, которая дополнительно может содержать гетероатом, выбранный из атома кислорода);
R1 представляет собой галоген;
R2 представляет собой H;
R3 представляет собой H или гидрокси;
R4 представляет собой H или C1-3алкил; и
R5 представляет собой H или C1-6алкил.

2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где указанное соединение, представленное общей формулой [1], определено следующими значениями [i] или [ii],
[i]
X представляет собой CH или N; и
R2 представляет собой
(1) группу, представленную следующей общей формулой [11]:

(где * указывает положение связывания; и RF1 и RG1 являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой (a) H, (b) C1-6алкил, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, амино, диC1-3алкиламино, 5-6-членной насыщенной циклической аминогруппы, содержащей атом азота в качестве гетероатома, (C1-3алкил)карбониламино, C1-3алкилсульфониламино, арила, выбранного из фенила, 5-6-членного гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода или серы, необязательно замещенного C1-3алкилом, тетрагидрофуранила и карбамоила, (c) (C1-3алкил)карбонил, (e) карбамоил или (f) 6-членный гетероарил, содержащий 1-2 атома азота, необязательно замещенный C1-3алкилом, или альтернативно RF1 и RG1, взятые вместе с соседним атомом N, представляют собой 4-7-членную насыщенную циклическую аминогруппу, необязательно дополнительно содержащую 1-3 атом(a) азота в цикле или атом кислорода или серы, которая необязательно замещена одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из (a) галогена, (b) циано, (c) гидрокси, (d) C1-6алкила, необязательно замещенного одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, C1-3алкокси, амино, (C1-3алкокси)карбониламино, C1-3алкилсульфониламино и (C1-3алкил)карбониламино, (e) C3-6циклоалкила, (g) C1-3алкокси, (h) оксо, (i) группы, представленной следующей общей формулой [4]

(где * имеет значения, как определено выше; и RH представляет собой C1-3алкил или C6-10арил), (j) группы, представленной следующей общей формулой [5]

(где * имеет значения, как определено выше; и RI и RJ являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой H, C1-3алкил, карбамоил, (C1-3алкил)карбонил или C1-3алкилсульфонил), (k) группы, представленной следующей общей формулой [6]

(где * имеет значения, как определено выше; и RK представляет собой C1-6алкил, гидрокси, амино, C1-3алкиламино, диC1-3алкиламино, (C1-3алкоксиC1-3алкил)амино, C1-3алкокси или 5-6-членную насыщенную циклическую аминогруппу, содержащую 1-2 гетероатома в цикле, выбранных из атомов азота и кислорода), и (1) 5-6-членной насыщенной циклической аминогруппы, содержащей 1-2 гетероатома в цикле, необязательно замещенной гидроксилом,
(2) группу, представленную следующей общей формулой [8]

(где * имеет значения, как определено выше; и RL представляет собой (a) C1-3алкил, (b) гидрокси, (c) C1-3алкокси, (d) 5-6-членную насыщенную циклическую аминогруппу, необязательно дополнительно содержащую атом азота в цикле, необязательно замещенную C1-3алкилом или C1-3алкилсульфонилом, или (e) амино, необязательно замещенную одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из C1-6алкила, C3-6циклоалкила, (C3-6циклоалкил)C1-3алкила, аралкила, выбранного из бензила, галогенC1-3алкила, диC1-3алкиламиноC1-3алкила, C1-3алкоксиC1-3алкила и гидроксиC1-3алкила),
(3) группу, представленную следующей общей формулой [9]

(где * имеет значения, как определено выше; и RM, RN и RO являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой H, галоген, циано, C1-3алкокси, карбамоил, сульфамоил, моноC1-3алкиламиносульфонил или C1-3алкилсульфонил, или альтернативно два из RM, RN и RO, взятые вместе, представляют собой метилендиокси),
(4) -ORP1 (где RP1 представляет собой C1-3алкил, необязательно замещенный группой, выбранной из группы, состоящей из гидрокси, диC1-3алкиламино, C1-3алкокси и тетрагидрофуранила) или
(5) 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-4 атома азота и необязательно дополнительно содержащий атом кислорода или серы в качестве дополнительного гетероатома или содержащий атом кислорода в качестве гетероатома, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из циано, галогена, гидрокси, C1-3алкокси, (C1-3алкил)карбонила, карбамоила, C1-6алкила, C3-6циклоалкила, (C3-6циклоалкил)C3-6алкила, гидроксикарбонила и C1-3алкоксиC1-3алкила;
[ii]
X представляет собой -CRA;
RA представляет собой группу, представленную следующей общей формулой [10]

(где * имеет значения, как определено выше; и RB представляет собой (a) амино, необязательно замещенную одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из C1-6алкила, C3-6циклоалкила, (C3-6циклоалкил)C1-6алкила и C1-3алкоксиC1-3алкила, (b) C1-3алкокси, (c) гидрокси или (d) 5-6-членную насыщенную циклическую аминогруппу, которая дополнительно может содержать гетероатом, выбранный из атома кислорода); и
R2 представляет собой H.

3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где
X представляет собой СН;
R2 представляет собой
(1) группу, представленную следующей общей формулой [11]

(где * указывает положение связывания; и RF1 и RG1 являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой (a) H, (b) C1-6алкил, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, амино, диС1-3алкиламино, 5-6-членной насыщенной циклической аминогруппы, содержащей атом азота в качестве гетероатома, (C1-3алкил)карбониламино, C1-3алкилсульфониламино, арила, выбранного из фенила, 5-6-членного гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода или серы, необязательно замещенного C1-3алкилом, тетрагидрофуранила и карбамоила, (c) (C1-3алкил)карбонил, (e) карбамоил или (f) 6-членный гетероарил, содержащий 1-2 атома азота, необязательно замещенный C1-3алкилом, или альтернативно RF1 и RG1, взятые вместе с соседним атомом N, представляют собой 4-7-членную насыщенную циклическую аминогруппу, необязательно дополнительно содержащую атом (a) азота в цикле или атом кислорода или серы, которая необязательно замещена одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из (a) галогена, (b) циано, (c) гидрокси, (d) C1-6алкила, необязательно замещенного одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, С1-3алкокси, амино, (C1-3алкокси)карбониламино, (C1-3алкил)сульфониламино и (C1-3алкил)карбониламино, (e) C3-6циклоалкила, (g) C1-3алкокси, (h) оксо, (i) группы, представленной следующей общей формулой [4]

(где * имеет значения, как определено выше; и RH представляет собой C1-3алкил или C6-10арил), (j) группы, представленной следующей общей формулой [5]

(где * имеет значения, как определено выше; и RI и RJ являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой H, C1-3алкил, карбамоил, (C1-3алкил)алкилкарбонил или C1-3алкилсульфонил), (k) группы, представленной следующей общей формулой [6]

(где * имеет значения, как определено выше; и RK представляет собой C1-6алкил, гидрокси, амино, C1-3алкиламино, диC1-3алкиламино, (C1-3алкоксиC1-3алкил)амино, C1-3алкокси, алкилсульфониламино или 5-6-членную насыщенную циклическую аминогруппу, содержащую 1-2 гетероатома в цикле, выбранных из атомов азота и кислорода), и (l) 5-6-членной насыщенной циклической аминогруппы, содержащей 1-2 гетероатома в цикле, необязательно замещенной гидроксилом,
(2) группу, представленную следующей общей формулой [8]

(где * имеет значения, как определено выше; и RL представляет собой (a) C1-3алкил, (b) гидрокси, (с) C1-3алкокси, (d) 5-6-членную насыщенную циклическую аминогруппу, необязательно дополнительно содержащую атом азота в цикле, необязательно замещенную C1-3алкилом или C1-3алкилсульфонилом, или (e) амино, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из C1-6алкила, C3-6циклоалкила, (C3-6циклоалкил)C1-3алкила, аралкила, выбранного из бензила, галогенC1-3алкила, диC1-3алкиламиноC1-3алкила, C1-3алкоксиC1-3алкила и гидроксиC1-3алкила),
(3) группу, представленную следующей общей формулой [9]

(где * имеет значения, как определено выше; и RM, RN и RO являются одинаковыми или различными и каждый представляет собой H, галоген, циано, C1-3алкокси, карбамоил, сульфамоил, моноC1-3алкиламиносульфонил или C1-3алкилсульфонил, или альтернативно два из RM, RN и RO, взятые вместе, представляют собой метилендиокси),
(4) -ORP1 (где RP1 представляет собой C1-3алкил, необязательно замещенный группой, выбранной из группы, состоящей из гидрокси, диC1-3алкиламино, C1-3алкокси и тетрагидрофуранила) или
(5) 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-4 атома азота и необязательно дополнительно содержащий атом кислорода или серы в качестве дополнительного гетероатома или содержащий атом кислорода в качестве гетероатома, необязательно замещенный одной или двумя группами, выбранными из группы, состоящей из циано, галогена, гидрокси, C1-3алкокси, (C1-3алкил)карбонила, карбамоила, C1-6алкила, C3-6циклоалкила, (C3-6циклоалкил)C1-3алкила, гидроксикарбонила и C1-3алкоксиC1-3алкила.

4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из следующих соединений (1)-(219):
(1) (S)-4-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}пиперазин-2-она,
(2) N-{(S)-1-[2-{[(S)-1-(4-фторфенил)этил]амино}-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамида,
(3) (S)-6-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N4-(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамина,
(4) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-N6-(пиразин-2-ил)пиридин-2,6-диамина,
(5) (S)-N2′-[1-(4-фторфенил)этил]-N6′-(пиразин-2-ил)-3,4′-бипиридин-2′,6′-диамина,
(6) (S)-N2′-[1-(4-фторфенил)этил]-6-метокси-N6′-(пиразин-2-ил)-3,4′-бипиридин-2′,6′-диамина,
(7) (S)-2′-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6′-(пиразин-2-иламино)-3,4′-бипиридин-6-ола,
(8) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-4-(оксазол-5-ил)-N6-(пиразин-2-ил)пиридин-2,6-диамина,
(9) (S)-6-хлор-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N4-(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамина,
(10) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-6-[4-(метилсульфонил)фенил]-N4-(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамина,
(11) (S)-N2-[1-(4-фторфенил) этил]-N4-(пиразин-2-ил)-6-(1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2,4-диамина,
(12) (S)-2-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиридин-4-илокси}этанола,
(13) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N4-(пиразин-2-ил)-6-(пиридин-3-ил)пиримидин-2,4-диамина,
(14) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N4-(пиразин-2-ил)-6-(пиридин-2-ил)пиримидин-2,4-диамина,
(15) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N4-(пиразин-2-ил)-6-(пиридин-4-ил)пиримидин-2,4-диамина,
(16) (S)-1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}пирролидин-2-она,
(17) (S)-4-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}пиперазин-2,6-диона,
(18) (S)-1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}тетрагидропиримидин-2(1Н)-она,
(19) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N4-(пиразин-2-ил)-6-(пирролидин-1-ил)пиримидин-2,4-диамина,
(20) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-6-морфолино-N4-(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамина,
(21) (S)-1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}имидазолидин-2-она,
(22) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-6-(оксазол-5-ил)-N4-(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамина,
(23) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-6-(6-метоксипиридин-3-ил)-N4-(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамина,
(24) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N4-(пиразин-2-ил)-6-(1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамина,
(25) (S)-4-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}пиридин-2-ола,
(26) (S)-5-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}пиридин-2-ола,
(27) N-((R)-1-{2-[(S)-1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}пирролидин-3-ил)ацетамида,
(28) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N6-(пиразин-2-ил)-4-(1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2,6-диамина,
(29) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N6-(пиразин-2-ил)-4-(1H-пиразол-3-ил)пиридин-2,6-диамина,
(30) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-6-[3-(метилсульфонил)фенил]-N4-(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамина,
(31) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-4-[4-(метилсульфонил)фенил]-N6-(пиразин-2-ил)пиридин-2,6-диамина,
(32) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-4-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)-N6-(пиразин-2-ил)пиридин-2,6-диамина,
(33) N-{(S)-1-[2-{[(S)-1-(4-фторфенил)этил]амино}-6-(пиразин-2-иламино)пиридин-4-ил]пирролидин-3-ил}ацетамида,
(34) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-4-морфолино-N6-(пиразин-2-ил)пиридин-2,6-диамина,
(35) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N6-(пиразин-2-ил)-4-тиоморфолинопиридин-2,6-диамина,
(36) (S)-3-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиридин-4-ил}пропан-1-ола,
(37) (S)-N-(1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}азетидин-3-ил)ацетамида,
(38) (S)-6-(азетидин-1-ил)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N4-(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамина,
(39) (S)-6-(3-фторазетидин-1-ил)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N4-(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамина,
(40) (S)-1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}азетидин-2-она,
(41) (S)-4-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N6-(пиразин-2-ил)пиридин-2,6-диамина,
(42) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-N6-(пиразин-2-ил)пиридин-2,6-диамина,
(43) (S)-4-[1-(циклопропилметил)-1Н-пиразол-4-ил]-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N6-(пиразин-2-ил)пиридин-2,6-диамина,
(44) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N4-(пиразин-2-ил)-6-(тиазол-5-ил)пиримидин-2,4-диамина,
(45) 1-{2-[(S)-1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}пирролидин-3-ола,
(46) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N4-(5-метилтиазол-2-ил)-N6-(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4,6-триамина,
(47) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N6-(пиразин-2-ил)-4,5′-бипиримидин-2,6-диамина,
(48) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-6-(2-метокситиазол-5-ил)-N4-(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамина,
(49) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N4-(пиразин-2-ил)-6-(тиазол-2-ил)пиримидин-2,4-диамина,
(50) (S)-5-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}пиколинонитрила,
(51) (S)-1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}пиперидин-4-карбоксамида,
(52) (S)-5-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}пиколинамида,
(53) 4-{2-[(S)-1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}пиперазин-2-карбоксамида,
(54) 6-(3-аминопирролидин-1-ил)-N2-[(S)-1-(4-фторфенил)этил]-N4-(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамина,
(55) N-(1-{2-[(S)-1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}пирролидин-3-ил)метансульфонамида,
(56) (S)-2-({2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}(2-гидроксиэтил)амино)этан-1-ола,
(57) (S)-N4-[2-(диметиламино)этил]-N2-[1-(4-фторфенил)этил] N6-(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4,6-триамина,
(58) 1-{2-[(S)-1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}пиперидин-3-карбоксамида,
(59) (S)-1-{2-[(S)-1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}пирролидин-2-карбоксамида,
(60) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-6-[4-(метилсульфонил) пиперазин-1-ил]-N4-(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамина,
(61) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N4-(пиразин-2-ил)-6-(1H-пиррол-3-ил)пиримидин-2,4-диамина,
(62) (R)-1-{2-[(S)-1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}-4-гидроксипирролидин-2-она,
(63) N2-[(S)-1-(4-фторфенил)этил]-N4-(пиразин-2-ил)-N6-[(тетрагидрофуран-2-ил)метил]пиримидин-2,4,6-триамина,
(64) ((S)-1-{2-[(S)-1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}пирролидин-2-ил)метанола,
(65) ((R)-1-{2-[(S)-1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}пирролидин-2-ил)метанола,
(66) (S)-1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}пиперидин-4-ола,
(67) (S)-1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}азетидин-3-ола,
(68) 1-{2-[(S)-1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}пиперидин-3-ола,
(69) (S)-5-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}никотинонитрила,
(70) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N4-(пиразин-2-ил)-6-(2Н-тетразол-5-ил)пиримидин-2,4-диамина,
(71) (S)-N4-(2-аминоэтил)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N6-(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4,6-триамина,
(72) (S)-N-(2-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-иламино}этил)метансульфонамида,
(73) (S)-N-(2-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-иламино}этил)ацетамида,
(74) (S)-2-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-иламино}ацетамида,
(75) (S)-4-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}бензамида,
(76) (S)-3-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}бензонитрила,
(77) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-6-(фуран-3-ил)-N4-(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамина,
(78) этил (S)-1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}пиперидин-4-карбоксилата,
(79) (S)-5-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}никотинамида,
(80) (S)-1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}пиперазин-4-карбоновой кислоты,
(81) (S)-2-{2-[(S)-1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-иламино}-2-фенилэтанола,
(82) (S)-2-{2-[(S)-1- (4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-иламино}-3-фенилпропан-1-ола,
(83) (R)-2-{2-[(S)-1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-иламино}-4-метилпентан-1-ола,
(84) (S)-6-[2-(диметиламино)этокси]-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N4-(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамина,
(85) (S)-1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты,
(86) (S)-3-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}бензамида,
(87) (S)-6-(бензо[d]-1,3-диоксол-5-ил)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N4-(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамина,
(88) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-6-(2-фторпиридин-4-ил)-N4-(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамина,
(89) N2-[(S)-1-(4-фторфенил)этил]-N4-(пиразин-2-ил)-6-[(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]пиримидин-2,4-диамина,
(90) (S)-2-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-илокси}этанола,
(91) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N4-(пиразин-2-ил)-N6-[2-(пирролидин-1-ил)этил]пиримидин-2,4,6-триамина,
(92) (S)-3-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}изоникотинамида,
(93) (S)-3-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}изоникотинонитрила,
(94) (S)-2-{2-[(S)-1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-иламино}-3-метилбутан-1-ола,
(95) (S)-N2-[1-(4-хлорфенил)этил]-6-[4-(метилсульфонил) пиперазин-1-ил]-N4-(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамина,
(96) (1S,2S)-2-{2-[(S)-1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-илокси}циклогексанола,
(97) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N4-[(5-метилпиразин-2-ил)метил]-N6-(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4,6-триамина,
(98) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N4-(фуран-2-илметил)-N6-(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4,6-триамина,
(99) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N4-(пиразин-2-ил)-N6-[1-(пиридин-3-ил)этил]пиримидин-2,4,6-триамина,
(100) (S)-1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}-4-(гидроксиметил)пиперидин-4-ола,
(101) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N4-(пиразин-2-ил)-N6-(пиридин-2-илметил)пиримидин-2,4,6-триамина,
(102) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N4-(пиразин-2-ил)-N6-(пиридин-3-илметил)пиримидин-2,4,6-триамина,
(103) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N4-(пиразин-2-ил)-N6-(пиридин-4-илметил)пиримидин-2,4,6-триамина,
(104) (S)-2-{2-[(S)-1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-иламино}-3-гидроксипропанамида,
(105) (3S,4S)-1-{2-[(S)-1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}пирролидин-3,4-диола,
(106) N2-[(S)-1-(4-фторфенил)этил]-N4-(пиразин-2-ил)-6-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)пиримидин-2,4-диамина,
(107) (S)-8-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}-1,3-диоксо-8-азаспиро[4.5]декан-2-она,
(108) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-6-[4-(фенилсульфонил)пиперазин-1-ил]-N4-(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамина,
(109) (S)-4-{2-[1- (4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиридин-4-ил}бензамида,
(110) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N6-(пиразин-2-ил)-4-(1Н-пиррол-3-ил)пиридин-2,6-диамина,
(111) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N6-(пиразин-2-ил)пиридин-2,6-диамина,
(112) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-6-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-N4-(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамина,
(113) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-4-(4-метоксифенил)-N6-(пиразин-2-ил)пиридин-2,6-диамина,
(114) (S)-4-(4-фторфенил)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N6-(пиразин-2-ил)пиридин-2,6-диамина,
(115) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-4-метил-N6-(пиразин-2-ил)пиридин-2,6-диамина,
(116) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-4-(фуран-3-ил)-N6-(пиразин-2-ил)пиридин-2,6-диамина,
(117) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-4-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]-N6-(пиразин-2-ил)пиридин-2,6-диамина,
(118) (S)-1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиридин-4-ил}-4-(гидроксиметил)пиперидин-4-ола,
(119) (S)-4-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиридин-4-ил}бензолсульфонамида,
(120) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-4-метокси-N6-(пиразин-2-ил)пиридин-2,6-диамина,
(121) 4-{2-[(1S)-1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиридин-4-ил}-1λ6,4-тиоморфолин-1,1-диона,
(122) (S)-1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиридин-4-ил}пиперидин-4-ола,
(123) (S)-1-(4-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиридин-4-ил}-1,4-диазепан-1-ил)этанона,
(124) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N6-(пиразин-2-ил)-N4-(пиримидин-2-ил)пиридин-2,4,6-триамина,
(125) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N6-(пиразин-2-ил)-N4-(пиридин-2-ил)пиридин-2,4,6-триамина,
(126) N2-[(S)-1-(4-фторфенил)этил]-N6-(пиразин-2-ил)-4-(1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)пиридин-2,6-диамина,
(127) метил(S)-2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)изоникотината,
(128) (S)-4-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}-N-метилбензолсульфонамида,
(129) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-4-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-N6-(пиразин-2-ил)пиридин-2,6-диамина,
(130) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N4,N6-ди(пиразин-2-ил)пиридин-2,4,6-триамина,
(131) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N2-метил-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-N6-(пиразин-2-ил)пиридин-2,6-диамина,
(132) (S)-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиридин-4-ил}метанола,
(133) (S)-2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)изоникотиновой кислоты,
(134) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-4-(2-метоксиэтокси)-N6-(пиразин-2-ил)пиридин-2,6-диамина,
(135) (S)-2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-карбонитрила,
(136) (S)-2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)изоникотинонитрила,
(137) (S)-2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)изоникотинамида,
(138) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-6-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)-N4-(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамина,
(139) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-4-(1,2, 4-оксадиазол-3-ил)-N6-(пиразин-2-ил)пиридин-2,6-диамина,
(140) метил(S)-2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)никотината,
(141) (S)-2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-N,N-диметил-6-(пиразин-2-иламино)изоникотинамида,
(142) (S)-N-[2-(диметиламино)этил]-2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)изоникотинамида,
(143) (S)-N-трет-бутил-2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)изоникотинамида,
(144) (S)-N-этил-2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)изоникотинамида,
(145) (S)-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиридин-4-ил}[4-(метансульфонил)пиперазин-1-ил]метанона,
(146) (S)-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиридин-4-ил}(пирролидин-1-ил)метанона,
(147) (S)-2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-N-изопропил-6-(пиразин-2-иламино)изоникотинамида,
(148) (S)-1-{2-[(S)-1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}азетидин-2-карбоксамида,
(149) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N6-(пиразин-2-ил)-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)пиридин-2,6-диамина,
(150) (S)-1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}азетидин-3-карбоксамида,
(151) (S)-2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-N-метил-6-(пиразин-2-иламино)изоникотинамида,
(152) (S)-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиридин-4-ил}(морфолино)метанона,
(153) (S)-N-бензил-2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)изоникотинамида,
(154) (S)-N-циклопропил-2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)изоникотинамида,
(155) (S)-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиридин-4-ил}(4-метилпиперазин-1-ил)метанона,
(156) (S)-2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-N-(2-метоксиэтил)-6-(пиразин-2-иламино)изоникотинамида,
(157) (S)-2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-N-пропил-6-(пиразин-2-иламино)изоникотинамида,
(158) (S)-N-бутил-2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)изоникотинамида,
(159) (S)-2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-N-изобутил-6-(пиразин-2-иламино)изоникотинамида,
(160) (S)-2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)-N-(2,2,2-трифторэтил)изоникотинамида,
(161) (S)-N-(2-этоксиэтил)-2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)изоникотинамида,
(162) (S)-1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}-N-метилазетидин-3-карбоксамида,
(163) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-4-(метоксиметил)-N6-(пиразин-2-ил)пиридин-2,6-диамина,
(164) (S)-1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}-N,N-диметилазетидин-3-карбоксамида,
(165) (S)-N-(1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}азетидин-3-ил)метансульфонамида,
(166) (S)-1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}азетидин-3-карбонитрила,
(167) 2-(4-фторфенил)-2-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-6-(пиразин-2-иламино)пиридин-2-иламино]этанола,
(168) (S)-N-этил-1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}азетидин-3-карбоксамида,
(169) (S)-N,N-диэтил-1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}азетидин-3-карбоксамида,
(170) (S)-1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиридин-4-ил}этанона,
(171) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-6-(3-метоксиазетидин-1-ил)-N4-(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамина,
(172) (S)-1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}-3-метилазетидин-3-ола,
(173) (S)-2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-N-метил-6-(пиразин-2-иламино)никотинамида,
(174) (S)-2-[1-(4-фторфенил) этиламино]-N-диметил-6-(пиразин-2-иламино)никотинамида,
(175) (S)-2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)никотинамида,
(176) (S)-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиридин-3-ил}(морфолино)метанона,
(177) (S)-N-(циклопропилметил)-2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)никотинамида,
(178) (S)-N-(1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}азетидин-3-ил)этансульфонамида,
(179) (S)-1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}-N-изопропилазетидин-3-карбоксамида,
(180) (S)-(1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}азетидин-3-ил)(пирролидин-1-ил)метанона,
(181) (S)-1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}-N-(2-метоксиэтил)азетидин-3-карбоксамида,
(182) (S)-(1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}азетидин-3-ил)(пиперидин-1-ил)метанона,
(183) (S)-(1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}азетидин-3-ил)(морфолино)метанона,
(184) (S)-N-(циклопропил)-1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}азетидин-3-карбоксамида,
(185) (S)-N-(циклопропилметил)-1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6- (пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}азетидин-3-карбоксамида,
(186) (S)-1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}-N-(2-гидроксиэтил)азетидин-3-карбоксамида,
(187) (S)-3-циклопропил-1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}азетидин-3-ола,
(188) (S)-1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}-3-изопропилазетидин-3-ола,
(189) (S)-1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиридин-4-ил}азетидин-3-ола,
(190) (S)-3-циклопропил-1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиридин-4-ил}азетидин-3-ола,
(191) (S)-1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиридин-4-ил}-3-изопропилазетидин-3-ола,
(192) (S)-1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиридин-4-ил}-3-метилазетидин-3-ола,
(193) (S)-4-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N6-(пиразин-2-ил)пиридин-2,6-диамина,
(194) (S)-N-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиридин-4-ил}ацетамида,
(195) (S)-1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиридин-4-ил}мочевины,
(196) (S)-4-(3-циклопропил-3-метоксиазетидин-1-ил)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N6-(пиразин-2-ил)пиридин-2,6-диамина,
(197) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-4-(3-изопропил-3-метоксиазетидин-1-ил)-N6-(пиразин-2-ил)пиридин-2,6-диамина,
(198) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-4-(3-метокси-3-метилазетидин-1-ил)-N6-(пиразин-2-ил)пиридин-2,6-диамина,
(199) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-N6-(5-метилпиразин-2-ил)пиридин-2,6-диамина,
(200) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-4-[1-(метансульфонил)пиперидин-4-ил]-N6-(пиразин-2-ил)пиридин-2,6-диамина,
(201) (S)-N-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиридин-4-ил}пропионамида,
(202) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-4-[1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-N6-(пиразин-2-ил)пиридин-2,6-диамина,
(203) (S)-4-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N6-(пиразин-2-ил)пиридин-2,6-диамина,
(204) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-4-[1-(метоксиметил)-1Н-пиразол-4-ил]-N6-(пиразин-2-ил)пиридин-2,6-диамина,
(205) (S)-6-[3-(диметиламино)азетидин-1-ил]-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N4-(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамина,
(206) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-6-[3-(метиламино)азетидин-1-ил]-N4-(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамина,
(207) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N4-(пиразин-2-ил)-6-[3-(пирролидин-1-ил)азетидин-1-ил]пиримидин-2,4-диамина,
(208) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-6-(3-морфолиноазетидин-1-ил)-N4-(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамина,
(209) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-6-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)азетидин-1-ил]-N4-(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамина,
(210) (S)-(1-{1-[2-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}азетидин-3-ил)пиперидин-4-ола,
(211) 4-{2-[(1S)-1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}-1λ6, 4-тиоморфолин-1,1-диона,
(212) (S)-1-(1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}азетидин-3-ил)мочевины,
(213) (S)-(1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}азетидин-3-ил)метанола,
(214) трет-бутил (S)-(1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}азетидин-3-ил)метилкарбамата,
(215) (S)-6-[3-(аминометил)азетидин-1-ил]-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-N4-(пиразин-2-ил)пиримидин-2,4-диамина,
(216) (S)-N-[(1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}азетидин-3-ил)метил]этансульфонамида,
(217) (S)-N-[(1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиримидин-4-ил}азетидин-3-ил)метил]ацетамида,
(218) (S)-N2-[1-(4-фторфенил)этил]-4-[3-морфолиноазетидин-1-ил]-N6-(пиразин-2-ил)пиридин-2,6-диамина и
(219) (S)-1-(1-{2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-6-(пиразин-2-иламино)пиридин-4-ил}азетидин-3-ил)пиперидин-4-ола.

5. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами ингибитора активности JAK2 тирозинкиназы, содержащая терапевтически эффективное количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-4 в качестве активного ингредиента.

6. Фармацевтическая композиция по п.5, где указанная композиция пригодна для профилактики или лечения рака, воспалительного нарушения, ангиопатии.

7. Фармацевтическая композиция по п.6, где рак представляет собой гематологическое раковое заболевание или солидную форму рака.

8. Фармацевтическая композиция по п.7, где гематологическое раковое заболевание представляет собой миелоидпролиферативное новообразование, миелоидиспластические синдромы, острый лимфоцитарный лейкоз, острый миелоидный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз или множественную миелому.

9. Фармацевтическая композиция по п.8, где миелоидпролиферативное новообразование представляет собой абсолютную полицитемию.

10. Фармацевтическая композиция по п.8, где миелоидпролиферативное новообразование представляет собой эссенциальную тромбоцитемию.

11. Фармацевтическая композиция по п.8, где миелоидпролиферативное новообразование представляет собой идиопатический миелофиброз.

12. Фармацевтическая композиция по п.7, где солидная форма рака представляет собой рак простаты или рак молочной железы.

13. Фармацевтическая композиция по п.6, где воспалительное нарушение представляет собой ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, остеопороз или рассеянный склероз.

14. Фармацевтическая композиция по п.6, где ангиопатия представляет собой легочную гипертензию, артериосклероз, аневризму или варикозные вены.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2014 года RU2535217C2

WO2004043936 A1,27.05.2004
Устройство для подачи сыпучих материалов сжатым воздухом 1952
  • Понин В.М.
  • Сергиенко Ф.И.
  • Стрельников Н.П.
SU100213A1
0
SU162900A1
WO2009017838 A2,05.02.2009
Фрикционная передача 1947
  • Домбровский Г.Ф.
SU71536A1
ПРОИЗВОДНЫЕ N-ГЕТЕРОАРИЛ-ПИРИДИНСУЛЬФОНАМИДА, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБ ПРОТИВОДЕЙСТВИЯ ОДНОМУ ИЛИ БОЛЕЕ ВОЗДЕЙСТВИЯМ ЭНДОТЕЛИНА 1996
  • Роберт Хью Брэдбери
  • Роджер Джон Батлин
  • Роджер Джеймс
RU2172738C2

RU 2 535 217 C2

Авторы

Фудзихара Хидетака

Асаки Тецуо

Хори Кацутоси

Наито Харуна

Даты

2014-12-10Публикация

2010-02-05Подача