Область изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям, которые действуют в качестве антагонистов рецепторов MCH, и к применению этих соединений в фармацевтических композициях.
Предшествующий уровень техники
Меланинконцентрирующий гормон (MCH), циклический пептид, идентифицирован как эндогенный лиганд связанного с G-белками орфанового рецептора SLC-1. См., например, Shimomura et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 261, 622-26 (1999). Исследования показали, что MCH действует как нейротрансмиттер/нейромодулятор для изменения ряда поведенческих реакций, таких как пищевые привычки. Например, сообщалось, что инъекция MCH крысам увеличивает потребление ими пищи. Сообщения показывают, что генетически модифицированные мыши с отсутствием MCH демонстрируют меньшую массу тела и усиленный метаболизм. См. Saito et al., TEM, vol. 11, 299 (2000). По существу, данные литературы дают возможность предположить, что открытие антагонистов MCH, взаимодействующих с экспрессирующими SCL-1 клетками, будет полезно в разработке способов лечения ожирения. См. Shimomura et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 261, 622-26 (1999).
Связанные с G-белками рецепторы (GPCR) обладают общим структурным мотивом. У всех этих рецепторов есть семь последовательностей размером от 22 до 24 гидрофобных аминокислот, формирующих семь альфа-спиралей, каждая из которых проходит через мембрану. Четвертая и пятая трансмембранные спирали на наружной стороне клеточной мембраны связаны цепью аминокислот, формирующих относительно большую петлю. Другая большая петля, состоящая в основном из гидрофильных аминокислот, связывает пятую и шестую трансмембранные спирали на внутренней стороне клеточной мембраны. Карбокси-конец рецептора находится внутри клетки, и амино-конец находится во внеклеточном пространстве. Полагают, что связанные петлей пятая и шестая спирали, а также карбокси-конец взаимодействуют с G-белком. В настоящее время в качестве возможных белков, взаимодействующих с рецептором, идентифицированы G-белки Gq, Gs, Gi и Go.
В физиологических условиях GPCR находятся в клеточной мембране в равновесии между двумя различными состояниями или конформациями: "неактивное" состояние и "активное" состояние. Рецептор в неактивном состоянии не способен связываться с внеклеточным путем передачи сигнала для формирования биологического ответа. Изменение конформации рецептора на активное состояние дает возможность связывания путем передачи сигнала и формирует биологический ответ.
Рецептор может быть стабилизирован в активном состоянии эндогенным лигандом или экзогенным лигандом-агонистом. Недавние исследования, включающие, но без ограничения, модификации аминокислотной последовательности рецептора, предоставили альтернативные отличные от лигандов механизмы для стабилизации конформации активного состояния. Эти подходы эффективно стабилизируют рецептор в активном состоянии, имитируя эффект связывания лиганда с рецептором. Стабилизацию с использованием таких независимых от лигандов подходов назвали "конститутивная активация рецептора". В отличие от этого антагонисты могут конкурентным образом связываться с рецептором в том же участке, что и агонисты, но не активировать внутриклеточный ответ, инициируемый активной формой рецептора, и, следовательно, ингибировать внутриклеточные ответы, вызываемые агонистами.
Сообщалось, что некоторые производные 2-аминохиназолина являются антагонистами NPY, которые, как указывалось, являются эффективными для лечения нарушений и заболеваний, ассоциированных с подтипом Y5 рецептора NPY. См. патентную заявку PCT 97/20823. Также обнаружено, что производные хиназолина пригодны для усиления противоопухолевой активности. См. патентную заявку PCT 92/07844. Также из указанных патентных заявок WO03/070244, WO03/105850, WO03/45313, WO03/045920 и WO04/04726 известны производные хинолина, которые обладают активностью в качестве антагонистов рецепторов MCH.
В последнее время современное знание об ожирении человека заметно расширилось. Ранее ожирение рассматривали как характер изменения, противодействующий несоответствующему питанию в параметрах привлекательных пищевых продуктов. Исследования на моделях ожирения животных биохимических изменений у людей и животных и комплексных взаимодействий психосоциальных и культурных факторов, создающих восприимчивость к человеческому ожирению, показали, что это заболевание у людей является комплексным и глубоко укоренившимся в биологических системах. Таким образом, уже почти точно определено, что ожирение обладает множеством причин, и что существуют различные типы ожирения. Антагонисты MCHR1 оказывают не только эффективные и длительные воздействия, противодействующие ожирению у грызунов, они также неожиданно обладают антидепрессантными и анксиолитическими свойствами (Borowsky et al., Nature Medicine, 8, 825-830, 2002). Сообщалось, что антагонисты MCHR1 демонстрируют антидепрессантную и анксиолитическую активность на таких моделях грызунов, как социальное взаимодействие, тест принудительного плавания и ультразвуковая сигнализация. Эти полученные данные указывают, что антагонисты MCHR1 могут быть полезны для лечения пациентов с ожирением с множественными причинами. Кроме того, антагонисты MCHR1 можно применять для лечения субъектов не только с ожирением, но также и с депрессией и тревогой. Эти преимущества отличают их от антагонистов рецепторов NPY, для которых можно ожидать подобного анксиогенному действия, так как сам NPY обладает подобным анксиолитическому действием.
Ожирение также рассматривают как хроническое заболевание, и вероятность длительного лечения представляет собой принцип, привлекающий все больше внимания. В данном контексте заслуживает внимания то, что снижение уровня MCH приводит к гипофагии, а также к истощению (Shimada et al., Nature, 396, 670-674, 1998). В отличие от этого мыши с разрушенным NPY (Erickson et al., Nature, 381, 415-418, 1996), а также рецепторами Y1 (Pedrazzini et al., Nature Medicine, 4, 722-726, 1998) и Y5 (Marsh et al., Nature Medicine, 4, 718-721, 1998) сохраняли стабильную массу тела или быстрее приобретали излишнюю массу. С учетом указанных выше документов антагонисты MCHR1 могут быть более привлекательными, чем антагонисты рецепторов Y1 или Y5 в отношении длительного лечения страдающих ожирением пациентов.
Ожирение, которое является результатом дисбаланса между потреблением калорий и расходованием энергии, у людей и экспериментальных животных значительно коррелирует с резистентностью к инсулину и диабетом. Однако молекулярные механизмы, вовлеченные в синдромы ожирения-диабета, не ясны. В течение раннего развития ожирения увеличенная секреция инсулина компенсирует резистентность к инсулину и защищает пациентов от гипергликемии (Le Stunff, et al. Diabetes 43, 696-702 (1989)). Однако через несколько десятилетий функционирование β-клеток ухудшается и приблизительно у 20% из страдающей ожирением группы развивается инсулиннезависимый сахарный диабет (NIDDM) (Pederson, P. Diab. Metab. Rev. 5, 505-509 (1989)) и (Brancati, F. L., et al., Arch. Intern. Med. 159, 957-963 (1999)). Учитывая его высокую распространенность в современном обществе, ожирение, таким образом, стало главным фактором риска NIDDM (Hill, J.O., et al., Science 280, 1371-1374 (1998)). Однако причины, предрасполагающие часть пациентов к изменению секреции инсулина в ответ на накопление жира, остаются неизвестными.
При классификации кого-либо как обладающего избыточной массой или страдающего ожирением, как правило, определяют индекс его массы тела (BMI), рассчитываемый делением массы тела (кг) на возведенный в квадрат рост (м2). Таким образом, единицы BMI представляют собой кг/м2 и возможно рассчитать диапазон BMI, ассоциированный с минимумом смертности в каждое десятилетие жизни. Избыточную массу определяют как BMI в диапазоне 25-30 кг/м2, и ожирение - как BMI превышающее 30 кг/м2 (См. таблицу ниже). С этим определением существуют проблемы в том, что оно не принимает в расчет отношение массы тела, представленной мышцами, к жиру (жировая ткань). Для учета этого ожирение также можно определить на основании содержания жира в организме: более чем 25% и 30% у мужчин и женщин соответственно.
По мере того как увеличивается BMI, существует увеличенный риск смерти от множества причин, независимых от других факторов риска. Наиболее частыми заболеваниями для ожирения являются сердечно-сосудистые заболевания (особенно гипертензия), диабет (ожирение усиливает развитие диабета), заболевания желчного пузыря (особенно злокачественная опухоль) и заболевания системы репродукции. Исследование показало, что даже умеренное снижение массы тела может соответствовать значительному снижению риска развития ишемической болезни сердца.
Соединения, продаваемые в качестве средств против ожирения, включают орлистат (Orlistat) (XENICAL™) и сибутрамин (Sibutramine). Орлистат (ингибитор липазы) непосредственно ингибирует всасывание жира и с высокой частотой приводит к возникновению неприятных (хотя и относительно безвредных) побочных эффектов, таких как диарея. Сибутрамин (комбинированный ингибитор обратного захвата 5-HT/норадреналина) у некоторых пациентов может увеличивать кровяное давление и частоту сердечных сокращений. Сообщалось, что средства высвобождения/ингибиторы обратного захвата серотонина фенфлурамин (Pondimin™) и дексфенфлурамин (Redux™) уменьшают всасывание пищи и массу тела в течение длительного периода (более чем 6 месяцев). Однако оба продукта были изъяты после сообщений о предварительных данных об аномалиях сердечных клапанов, ассоциированных с их применением. Таким образом, существует необходимость в разработке более безопасного средства против ожирения.
Также ожирение значительно увеличивает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. На первом плане индуцированных ожирением сердечно-сосудистых осложнений находятся коронарная недостаточность, атероматозное заболевание и сердечная недостаточность. Рассчитано, что если в целой популяции была бы идеальная масса, риск коронарной недостаточности мог бы снизиться на 25% и риск сердечной недостаточности и церебральных острых сосудистых расстройств на 35%. У субъектов в возрасте менее 50 лет с 30% избыточной массой заболеваемость ишемической болезнью сердца удваивается. Пациенты с диабетом сталкиваются с 30% снижением продолжительности жизни. В возрасте старше 45 лет у людей с диабетом приблизительно в три раза более вероятно, чем у людей без диабета существенное сердечное заболевание и вплоть до величины в пять раз более вероятен удар. Эти открытия подчеркивают взаимоотношения между факторами риска для NIDDM и ишемической болезни сердца и потенциальную ценность комплексного подхода к профилактике этих состояний на основе профилактики этих состояний на основе профилактики ожирения (Perry, I.J., et al., BMJ 310, 560-564 (1995)).
Излишней массой страдает увеличивающееся количество детей и подростков. Хотя не все дети с излишней массой обязательно станут взрослыми с излишней массой, увеличивающееся распространение ожирения в детстве, вероятно, будет отражаться в увеличивающемся ожирении во взрослые годы. Высокая распространенность ожирения у взрослого населения и вероятность того, что население в будущем будет становиться даже более тучным, требует повторной проверки последствий этого заболевания для здоровья. См., Health Implications of Obesity. NIH Consens. Statement Online 1985 Feb 11-13; 5(9):1-7.
"Клиническое ожирение" является мерой избытка жира в организме относительно безжировой компоненты массы тела, и ее определяют как массу тела, более чем на 20% превышающую идеальную массу тела. Недавние подсчеты дают возможность предположить, что 1 из 2 взрослых в Соединенных Штатах страдает клиническим ожирением, увеличение более чем на 25% в течение последнего десятилетия. Flegal М.D. et al., 22 Int. J. Obes. Relat. Metab. Disor. 39 (1998). Как состояния излишней массы, так и клиническое ожирение являются важной заботой здравоохранения во всем мире, в частности, потому что клиническое ожирение часто сопровождается многочисленными осложнениями, т.е. гипертензией и диабетом типа II, которые в свою очередь могут вызывать заболевание коронарных артерий, удар, осложнения поздней стадии диабета и преждевременную смерть. (См., например, Nishina P.М. et al., 43 Metab. 554 (1994)).
Хотя этиологические механизмы, лежащие в основе ожирения, требуют дальнейшего прояснения, конечный эффект таких механизмов приводит к дисбалансу между поступлением и расходованием энергии. В патогенез ожирения, вероятно, вовлечены и генетические факторы, и факторы внешней среды. Они включают избыточное потребление колоний, сниженную физическую активность и метаболические или эндокринные аномалии.
Лечение состояний, связанных с излишней массой, и клинического ожирения посредством фармацевтических средств являются важными не только по отношению к самим состояниям, но также и по отношению к возможности профилактики других заболеваний, ассоциированных, например, с клиническим ожирением, а также улучшению положительной самооценки, что часто свойственно лицам с излишней массой или с клиническим ожирением и у кого произошло значительное снижение массы тела. Учитывая приведенное выше обсуждение, очевидно, что соединения, способствующие лечению таких заболеваний, могут быть полезными и могут обеспечивать продвижение в исследованиях и в клинической медицине. Настоящее изобретение относится к ним, а также к другим важным целям.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям, которые связываются с и модулируют активность GPCR, обозначаемым в настоящем описании как MCH, и их применению. Как используют в настоящем описании, термин MCH включает человеческие последовательности, находящиеся под инвентарным номером Genbank NM_005297, их природные аллельные варианты, ортологи у млекопитающих, биологически активные фрагменты и рекомбинантные мутанты.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к определенным соединениям замещенного пиримидина, представленным формулой (I):
где Q представляет собой:
или 
]
R1 выбран из группы, состоящей из:
(i) C1-16алкила и
C1-16алкила, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
галогена,
гидрокси,
оксо,
C1-5алкокси,
C1-5алкокси, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
карбоциклического арила,
гетероциклила и
гетероциклила, замещенного C1-5алкиломом,
C1-5алкилкарбонилокси,
карбоциклилокси,
карбоциклического арилокси,
карбоциклического арилокси, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
галогена,
гидрокси,
карбокси,
карбамоила,
нитро,
циано,
амино,
карбоциклического арила,
карбоциклического арила, замещенного C1-5алкокси,
C1-5алкокси,
C1-5алкокси, замещенного галогеном,
C1-5алкила и
C1-5алкила, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
галогена,
гидрокси,
карбокси,
оксо,
моно-C1-5алкиламино,
ди-C1-5алкиламино,
моно-C1-5алкиламино, замещенного карбоциклическим арилом,
ди-C1-5алкиламино, замещенного карбоциклическим арилом,
моно-C1-5алкиламино, замещенного галогенированным карбоциклическим арилом,
ди-C1-5алкиламино, замещенного галогенированным карбоциклическим арилом,
карбоциклического арилкарбониламино и
карбоциклического арилкарбониламино, замещенного галогеном,
гетероциклилокси,
гетероциклилокси, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
галогена,
гидрокси,
карбокси,
карбамоила,
нитро,
циано,
амино,
карбоциклического арила,
карбоциклического арила, замещенного C1-5алкокси,
C1-5алкокси,
C1-5алкокси, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
галогена,
гидрокси и
карбокси,
C1-5алкила и
C1-5алкила, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
галогена,
гидрокси и
карбокси,
замещенного гетероциклилэтилиденаминоокси,
C1-5алкоксикарбонила,
C1-5алкоксикарбонила, замещенного карбоциклическим арилом,
моно-C1-5алкиламинокарбонила,
ди-C1-5алкиламинокарбонила,
моно-C1-5алкиламино,
моно-C1-5алкиламино, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
циано,
карбоциклического арила и
гетероциклила,
ди-C1-5алкиламино,
ди-C1-5алкиламино, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
циано,
карбоциклического арила и
гетероциклила,
монокарбоциклического ариламино,
монокарбоциклического ариламино, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
галогена,
гидрокси,
карбокси,
карбамоила,
нитро,
циано,
амино,
карбоциклического арила,
карбоциклического арила, замещенного C1-5алкокси,
C1-5алкокси,
C1-5алкокси, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
галогена,
гидрокси и
карбокси,
C1-5алкила и
C1-5алкила, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
галогена,
гидрокси и
карбокси,
дикарбоциклического ариламино,
дикарбоциклического ариламино, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
галогена,
гидрокси,
карбокси,
карбамоила,
нитро,
циано,
амино,
карбоциклического арила,
карбоциклического арила, замещенного C1-5алкокси,
C1-5алкокси,
C1-5алкокси, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
галогена,
гидрокси и
карбокси,
C1-5алкила и
C1-5алкила, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
галогена,
гидрокси и
карбокси,
моногетероциклиламино,
моногетероциклиламино, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
галогена,
гидрокси,
карбокси,
карбамоила,
нитро,
циано,
амино,
карбоциклического арила,
карбоциклического арила, замещенного C1-5алкокси,
C1-5алкокси,
C1-5алкокси, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
галогена,
гидрокси и
карбокси,
C1-5алкила и
C1-5алкила, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
галогена,
гидрокси и
карбокси,
дигетероциклиламино,
дигетероциклиламино, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
галогена,
гидрокси,
карбокси,
карбамоила,
нитро,
циано,
амино,
карбоциклического арила,
карбоциклического арила, замещенного C1-5алкокси,
C1-5алкокси,
C1-5алкокси, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
галогена,
гидрокси и
карбокси,
C1-5алкила и
C1-5алкила, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
галогена,
гидрокси и
карбокси,
C1-5алкилкарбониламино,
C1-5алкилкарбониламино, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
C1-5алкилкарбониламино,
карбоциклического арилкарбониламино и
гетероциклила,
C1-5алкоксикарбониламино,
карбоциклического арилкарбониламино,
гетероциклилкарбониламино,
карбоциклического арилсульфониламино,
карбоциклического арилсульфониламино, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
нитро,
C1-5алкила,
моно-C1-5алкиламино и
ди-C1-5алкиламино,
C1-5алкилтио,
C1-5алкилтио, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
монокарбоциклического ариламинокарбонила,
монокарбоциклического ариламинокарбонила, замещенного галогеном,
дикарбоциклического ариламинокарбонила,
дикарбоциклического ариламинокарбонила, замещенного галогеном,
монокарбоциклического ариламино,
монокарбоциклического ариламино, замещенного галогеном,
дикарбоциклического ариламино,
дикарбоциклического ариламино, замещенного галогеном,
карбоциклического арила и
карбоциклического арила, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
галогена и
C1-5алкокси,
карбоциклического арилтио,
карбоциклического арилтио, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
галогена,
C1-5алкила и
C1-5алкила, замещенного галогеном,
карбоциклического арилсульфинила
карбоциклического арилсульфинила замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
галогена,
C1-5алкила и
C1-5алкила, замещенного галогеном,
карбоциклического арилсульфонила,
карбоциклического арилсульфонила, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
галогена,
C1-5алкила и
C1-5алкила, замещенного галогеном,
гетероциклилтио,
гетероциклилтио, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
нитро и
C1-5алкила,
C3-6циклоалкила,
C3-6циклоалкила, замещенного C1-5алкилом,
C3-6циклоалкила, замещенного карбоциклическим арилом,
C3-6циклоалкенила,
карбоциклила,
карбоциклила, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
галогена,
C1-5алкила,
C1-5алкокси,
C2-5алкенила и
C2-5алкенила, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
карбоциклического арила и
карбоциклического арила, замещенного C1-5алкиломсульфинилом,
карбоциклического арила,
карбоциклического арила, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
галогена,
гидрокси,
карбокси,
карбамоила,
циано,
нитро,
амино,
C1-5алкилкарбониламино,
C3-6циклоалкилкарбониламино,
C1-5алкила,
C1-5алкила, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
галогена,
гидрокси,
карбокси,
карбамоила,
оксо,
карбоциклического арила,
гетероциклила,
монокарбоциклического ариламино,
дикарбоциклического ариламино,
монокарбоциклического ариламино, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
галогена,
нитро,
C1-5алкила,
C1-5алкокси и
C1-5алкокси, замещенного галогеном,
дикарбоциклического ариламино, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
галогена,
нитро,
C1-5алкила,
C1-5алкокси и
C1-5алкокси, замещенного галогеном,
C2-5алкенила,
C1-5алкокси,
C1-5алкокси, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
галогена и
карбоциклического арила,
карбоциклического арилокси,
C1-5алкоксикарбонила,
C1-5алкилкарбонилокси,
моно-C1-5алкиламино,
ди-C1-5алкиламино,
монокарбоциклического ариламино,
монокарбоциклического ариламино, замещенного галогеном,
дикарбоциклического ариламино,
дикарбоциклического ариламино, замещенного галогеном,
монокарбоциклического ариламинокарбонила,
монокарбоциклического ариламинокарбонила, замещенного заместителем(ями), выбранным из группы, состоящей из:
галогена,
нитро,
C1-5алкила,
C1-5алкокси и
C1-5алкокси, замещенного галогеном,
дикарбоциклического ариламинокарбонила,
дикарбоциклического ариламинокарбонила, замещенного заместителем(ями), выбранным из группы, состоящей из:
галогена,
нитро,
C1-5алкила,
C1-5алкокси и
C1-5алкокси, замещенного галогеном,
меркапто,
C1-5алкилтио,
C1-5алкилтио, замещенного галогеном,
C1-5алкилсульфонила,
C3-6циклоалкила,
карбоциклического арила и
гетероциклила,
гетероциклила и
гетероциклила, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
галогена,
гидрокси,
карбокси,
карбамоила,
циано,
нитро,
амино,
C1-5алкила,
C1-5алкила, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
галогена,
гидрокси,
карбокси и
карбамоила,
C1-5алкила, замещенного карбоциклическим арилом,
C1-5алкокси,
C1-5алкокси, замещенного галогеном,
C1-5алкокси, замещенного карбоциклическим арилом,
карбоциклического арила и
карбоциклического арила, замещенного галогеном,
(ii) C2-8алкенила и
C2-8алкенила, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
галогена,
оксо,
C1-5алкокси,
C1-5алкокси, замещенного карбоциклическим арилом,
карбоциклического арила,
карбоциклического арила, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
галогена,
гидрокси,
нитро,
C1-5алкила,
C1-5алкила, замещенного галогеном,
C1-5алкокси и
C1-5алкокси, замещенного галогеном,
гетероциклила и
гетероциклила, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
гидрокси,
нитро,
C1-5алкила и
C1-5алкокси,
(iii) C2-5алкинила и
C2-5алкинила, замещенного карбоциклическим арилом,
(iv) C3-12циклоалкила и
C3-12циклоалкила, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
C1-5алкила,
C1-5алкила, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
гидрокси,
оксо и
карбоциклического арила,
моно-C1-5алкиламино,
моно-C1-5алкиламино, замещенного карбоциклическим арилом,
ди-C1-5алкиламино,
ди-C1-5алкиламино, замещенного карбоциклическим арилом,
карбоциклического арилкарбониламино,
карбоциклического арила и
карбоциклического арила, замещенного галогеном,
(v) C3-6циклоалкенила и
C3-6циклоалкенила, замещенного C1-5алкиломом,
(vi) карбоциклила и
карбоциклила, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
гидрокси и
нитро,
(vii) карбоциклического арила и
карбоциклического арила, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
галогена,
гидрокси,
циано,
нитро,
C1-10алкила,
C1-10алкила, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
галогена,
гидрокси,
карбокси,
карбамоила,
оксо,
C1-5алкокси,
карбоциклического арилокси,
моно-C1-5алкиламино-N-окси,
ди-C1-5алкиламино-N-окси,
моно-C1-5алкиламино,
ди-C1-5алкиламино,
моно-C1-5алкиламино, замещенного карбоциклическим арилом,
ди-C1-5алкиламино, замещенного карбоциклическим арилом,
монокарбоциклического ариламино,
дикарбоциклического ариламино,
карбоциклилимино,
карбоциклилимино, замещенного карбоциклическим арилом,
монокарбоциклического ариламино,
дикарбоциклического ариламино,
монокарбоциклического ариламино, замещенного C1-5алкокси,
дикарбоциклического ариламино, замещенного C1-5алкокси,
монокарбоциклического ариламинокарбонила,
дикарбоциклического ариламинокарбонила,
монокарбоциклического ариламинокарбонила, замещенного C1-5алкокси,
дикарбоциклического ариламинокарбонила, замещенного C1-5алкокси,
карбоциклического арила,
карбоциклического арила, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
галогена,
C1-5алкила и
C1-5алкила, замещенного галогеном,
гетероциклила и
гетероциклила, замещенного C1-5алкиломом,
C2-5алкенила,
C2-5алкенила, замещенного карбоциклическим арилом,
C1-9алкокси,
C1-9алкокси, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
гидрокси,
галогена,
карбокси,
моно-C1-5алкиламино,
ди-C1-5алкиламино,
карбоциклического арила,
галогенированного карбоциклического арила,
гетероциклила,
гетероциклила, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
галогена,
гетероциклила и
гетероциклила, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
галогена,
C1-5алкила и
C1-5алкила, замещенного галогеном,
C2-5алкенилокси,
C3-6циклоалкокси,
C1-5алкилкарбонилокси,
карбоциклического арилокси,
карбоциклического арилокси, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
галогена,
гидрокси,
карбокси,
карбамоила,
циано,
нитро,
амино,
C1-5алкила,
C1-5алкила, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
галогена,
гидрокси,
карбокси и
карбамоила,
C1-5алкокси и
C1-5алкокси, замещенного галогеном,
гетероциклилокси,
гетероциклилокси, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
галогена,
гидрокси,
карбокси,
карбамоила,
циано,
нитро,
амино,
C1-5алкила,
C1-5алкила, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
галогена,
гидрокси,
карбокси и
карбамоила,
C1-5алкокси и
C1-5алкокси, замещенного галогеном,
(карбоциклический арил)S(O)2O,
карбокси,
карбамоила,
C1-5алкоксикарбонила,
моно-C1-5алкиламинокарбонила,
ди-C1-5алкиламинокарбонила,
моно-C1-5алкиламинокарбонила, замещенного карбоциклическим арилом,
ди-C1-5алкиламинокарбонила, замещенного карбоциклическим арилом,
монокарбоциклического ариламинокарбонила,
дикарбоциклического ариламинокарбонила,
монокарбоциклического ариламинокарбонила, замещенного C1-5алкиломом,
дикарбоциклического ариламинокарбонила, замещенного C1-5алкилом,
амино,
моно-C1-5алкиламино,
ди-C1-5алкиламино,
моно-C1-5алкиламино, замещенного циано,
ди-C1-5алкиламино, замещенного циано,
монокарбоциклического ариламино,
дикарбоциклического ариламино,
C1-5алкилкарбониламино,
C3-6циклоалкилкарбониламино,
C2-5алкинилакарбониламино,
C2-5алкинилакарбониламино, замещенного карбоциклическим арилом,
C1-5алкоксикарбониламино,
карбоциклического арилсульфониламино,
карбоциклического арилсульфониламино, замещенного C1-5алкилом,
(карбоциклический арил)NHC(O)NH,
(карбоциклический арил)NHC(O)NH, замещенного C1-5алкокси,
(карбоциклический арил)NHC(O)NH, замещенного галогенированным C1-5алкокси,
карбоциклического арилазо,
карбоциклического арилазо, замещенного моно-C1-5алкиламино,
карбоциклического арилазо, замещенного ди-C1-5алкиламино,
C1-5алкилтио,
C1-5алкилтио, замещенного галогеном,
карбоциклического арилтио,
карбоциклического арилтио, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
галогена,
нитро,
циано и
C1-5алкила,
аминосульфонила,
гетероциклилтио,
C1-5алкилсульфонила,
моно-C1-5алкиламиносульфонила,
ди-C1-5алкиламиносульфонила,
гетероциклилсульфонила,
C3-6циклоалкила,
C3-6циклоалкила, замещенного C1-5алкилом,
карбоциклического арила,
карбоциклического арила, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
C1-7алкила и
C1-7алкила, замещенного галогеном,
гетероциклила и
гетероциклила, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
C1-5алкила,
карбоциклического арила и
галогенированного карбоциклического арила,
C1-5алкоксикарбонила, замещенного карбоциклическим арилом, и
(viii) гетероциклила и
гетероциклила, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
галогена,
гидрокси,
карбокси,
карбамоила,
циано,
нитро,
амино,
C1-5алкила,
C1-5алкила, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
галогена,
гидрокси,
карбокси,
карбамоила,
оксо,
C1-5алкилкарбонилокси,
карбоциклического арилкарбониламино,
карбоциклического арилкарбониламино, замещенного галогеном,
C1-5алкоксикарбонила,
C1-5алкилтио,
C1-5алкилтио, замещенного карбоциклическим арилом,
C1-5алкилтио, замещенного галогенированным карбоциклическим арилом,
карбоциклического арила,
карбоциклического арила, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
галогена и
нитро,
гетероциклила и
гетероциклила, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
галогена,
C1-5алкила и
C1-5алкила, замещенного галогеном,
C1-5алкокси,
C1-5алкокси, замещенного галогеном,
C1-5алкокси, замещенного карбоциклическим арилом,
карбоциклического арилокси,
карбоциклического арилокси, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
галогена,
нитро,
циано,
гидрокси,
карбокси,
карбамоила,
амино,
C1-5алкила,
C1-5алкила, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
галогена,
гидрокси,
карбокси и
карбамоила,
моно-C1-5алкиламино,
ди-C1-5алкиламино,
C1-5алкилкарбониламино,
C3-6циклоалкилкарбониламино,
C1-5алкокси,
C1-5алкокси, замещенного галогеном,
C3-6циклоалкила,
C2-5алкенила,
C2-5алкинила,
карбокси,
C1-5алкоксикарбонила,
моно-C1-5алкиламинокарбонила,
ди-C1-5алкиламинокарбонила,
моно-C3-6циклоалкиламинокарбонила,
ди-C3-6циклоалкиламинокарбонила,
моно-C1-5алкиламинокарбониламино,
ди-C1-5алкиламинокарбониламино,
моно-C3-6циклоалкиламинокарбониламино,
ди-C3-6циклоалкиламинокарбониламино,
C1-5алкилтио,
C1-5алкилтио, замещенного галогеном,
C1-5алкилсульфинила,
C1-5алкилсульфинила, замещенного галогеном,
C1-5алкилсульфонила и
C1-5алкилсульфонила, замещенного галогеном,
гетероциклилокси,
гетероциклилокси, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
галогена,
нитро,
гидрокси,
карбокси,
карбамоила,
циано,
амино,
C1-5алкила,
C1-5алкила, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
галогена,
гидрокси,
карбокси и
карбамоила,
C1-5алкокси и
C1-5алкокси, замещенного галогеном,
моно-C1-5алкиламино,
ди-C1-5алкиламино,
C1-5алкилкарбониламино,
C1-5алкилтио,
C2-5алкенилтио,
карбоциклического арилтио,
карбоциклического арилтио, замещенного галогеном,
карбоциклического арилтио, замещенного C1-5алкоксикарбонилом,
гетероциклилтио,
гетероциклилтио, замещенного C1-5алкилом,
C1-5алкилсульфинила,
C1-5алкилсульфонила,
карбоциклического арилсульфинила
карбоциклического арилсульфинила, замещенного галогеном,
карбоциклического арилсульфонила,
карбоциклического арилсульфонила, замещенного галогеном,
карбоциклического арилсульфонила, замещенного C1-5алкилом,
C1-5алкоксикарбонила,
C1-5алкоксикарбонила, замещенного карбоциклическим арилом,
карбоциклического арила,
карбоциклического арила, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
галогена,
нитро,
C1-5алкила,
C1-5алкила, замещенного галогеном,
C1-5алкокси и
C1-5алкокси, замещенного галогеном,
гетероциклила и
гетероциклила, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
галогена,
C1-5алкила,
C1-5алкила, замещенного галогеном,
C1-5алкокси и
C1-5алкоксикарбонила;
R2 представляет собой галоген, C1-5алкил, C1-5алкил, замещенный галогеном, C1-5алкил, замещенный гидрокси, C1-5алкил, замещенный карбоциклическим арилом, C1-5алкил, замещенный галогенированным карбоциклическим арилом, C1-5алкил, замещенный гетероциклилом, C1-5алкил, замещенный галогенированным гетероциклилом, C2-5алкенил, C2-5алкинил, C1-5алкокси, C1-5алкокси, замещенный галогеном, C1-5алкилтио, -N(R2a)(R2b); где R2a и R2b, каждый, независимо представляет собой водород, C1-5алкил или C1-5алкил, замещенный заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
галогена,
гидрокси,
карбокси,
карбамоила,
C1-5алкокси,
амино,
C3-6циклоалкила,
карбоциклического арила,
карбоциклического арила, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
галогена,
C1-5алкила,
C1-5алкокси,
C1-5алкила, замещенного галогеном,
C1-5алкокси, замещенного галогеном, и
SO2NH2,
гетероциклила и
гетероциклила, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
галогена,
C1-5алкила,
C1-5алкокси,
C1-5алкила, замещенного галогеном, и
C1-5алкокси, замещенного галогеном,
C3-6циклоалкил, карбоциклический арил, карбоциклический арил, замещенный заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
галогена,
C1-5алкила,
C1-5алкокси,
C1-5алкила, замещенного галогеном, и
C1-5алкокси, замещенного галогеном,
гетероциклил или гетероциклил, замещенный заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
галогена,
C1-5алкила,
C1-5алкокси,
C1-5алкила, замещенного галогеном, и
C1-5алкокси, замещенного галогеном;
L выбран из группы, состоящей из формул (III), (IIIa), (IIIb), (IV), (IVa) и (IVb);
где R3 и R4, каждый, независимо представляет собой водород или C1-5алкил; и A и B, каждый, независимо представляет собой одинарную связь, -CH2- или -(CH2)2-;
Z1, Z2, Z3, и Z4, каждый, независимо представляет собой водород, галоген, C1-5алкил, C1-5алкил, замещенный галогеном, C1-5алкил, замещенный гидрокси, C1-5алкил, замещенный карбоциклическим арилом, C1-5алкил, замещенный галогенированным карбоциклическим арилом, C1-5алкил, замещенный гетероциклилом, C1-5алкил, замещенный галогенированным гетероциклилом, C2-5алкенил, C2-5алкинил, C3-6циклоалкил, C1-5алкокси, C1-5алкокси, замещенный галогеном, моно-C1-5алкиламино, ди-C1-5алкиламино, C1-5алкилтио, карбоциклический арил, замещенный карбоциклический арил, гетероциклил или замещенный гетероциклил; или
R2 и Z2 связаны друг с другом с образованием кольца и -R2-Z2- представляет собой -(CH2)n- или -(CH2)o-CH=CH-(CH2)p-; где одна группа -CH2- из -R2-Z2- может быть необязательно заменена C(O), NR6, O, S, S(O) или S(O)2; где n равен 2, 3, 4, 5 или 6; o и p, каждый, независимо равен 0, 1, 2, 3 или 4, при условии, что o+p=0, 1, 2, 3 или 4; и R6 представляет собой водород, C1-5алкил или замещенный C1-5алкил;
и
Y представляет собой:
(i) -C(O)NR5-, -C(S)NR5-, -C(O)O-, -S(O)2-, -C(O)-, -C(S)- или -(CH2)m-, когда L выбран из группы, состоящей из формул (III), (IIIa) и (IIIb); или
(ii) -C(O)NR5-, -C(S)NR5-, -C(O)O- или -OC(O)-, когда L выбран из группы, состоящей из формул (IV), (IVa) и (IVb); где R5 представляет собой водород или C1-5алкил; и m равен 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
где карбоциклический арил представляет собой фенил, нафтил, антранил, фенантрил или бифенил;
карбоциклил представляет собой
10,11-дигидро-5-оксодибензо[a,d]циклогептил, 1-оксоинданил,
7,7-диметил-2-оксобицикло[2.2.1]гептил, 9H-флуоренил,
9-оксофлуоренил, аценафтил, антрахинонил, C-флуорен-9-илиден,
инданил, инденил, ментил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил или
бицикло[2.2.1]гептенил;
гетероциклил представляет собой
1,2,3,4-тетрагидроизохинолил, 1,2,3-тиадиазолил,
1,2,3-триазолил, 1,2-дигидро-3-оксопиразолил, 1,3,4-тиадиазолил,
1,3-диоксоизоиндолил, 1,3-диоксоланил, 1H-индолил,
1H-пирроло[2,3-c]пиридил, 1H-пирролил,
1-оксо-3H-изобензофуранил, 2,2',5',2''-тертиофенил,
2,2'-битиофенил, 2,3-дигидро-1-оксоизоиндолил,
2,3-дигидробензо[1,4]диоксинил, 2,3-дигидробензофурил,
2,4-дигидро-3-оксопиразолил, 2H-бензопиранил,
2-оксобензопиранил, 2-оксопирролидинил,
3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазинил,
3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]диоксипинил, 4H-бензо[1,3]диоксинил,
4H-бензопиранил, 4-оксо-1,5,6,7-тетрагидроиндолил,
4-оксо-3,4-дигидрофталазинил, 4-оксобензопиранил,
9,10,10-триоксотиоксантенил, 9H-карбазолил, 9H-ксантенил,
азетидинил, бензимидазолил, бензо[1,3]диоксолил,
бензо[2,1,3]оксадиазолил, бензо[1,2,5]оксадиазолил,
бензо[b]тиенил, бензофурил, бензотиазолил, циннолил, фурил,
имидазо[2,1-b]тиазолил, имидазолил, изоксазолил, морфолино,
морфолинил, оксазолил, оксоланил, пиперазил, пиперидил, пиридил,
пиразоло[5,1-b]тиазолил, пиразолил, пиразинил, пиридил,
пиримидил, пирролидил, хинолил, хиноксалил, тиазолидил,
тиазолил, тиенил, тиоланил, 2,3-дигидробензофурил,
тетрагидротиенил или бензофуранил;
галоген представляет собой фтор, хлор, бром или йод;
или их фармацевтически приемлемой соли, гидрату или сольвату.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к фармацевтическим композициям, содержащим терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного указанного в данном описании соединения в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к способам профилактики или лечения состояний, требующих улучшения функционирования памяти, сна и пробуждения, тревоги, депрессии, аффективных расстройств, припадков, ожирения, диабета, нарушений аппетита и пищевого поведения, сердечно-сосудистого заболевания, гипертензии, дислипидемии, инфаркта миокарда, нарушений, связанных с "запойным" перееданием, включающих булимию, анорексию, психических расстройств, включающих маниакально-депрессивное расстройство, шизофрению, делирий, деменцию, стресс, когнитивные расстройства, расстройство дефицита внимания, злоупотребления наркотиками или алкоголем и дискинезий, включающих болезнь Паркинсона, эпилепсию, и аддикции, включающих введение страдающему указанным состоянием индивидууму терапевтически эффективного количества соединения, как описано в данном описании, или его фармацевтической композиции.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к способам лечения или профилактики расстройства пищевого поведения, ожирения или связанного с ожирением нарушения, включающим введение страдающему от такого состояния индивидууму терапевтически эффективного количества соединения, как описано в данном описании, или его фармацевтической композиции.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к способам лечения или профилактики тревоги, депрессии, шизофрении, аддикции или эпилепсии, включающих введение страдающему от такого состояния индивидууму терапевтически эффективного количества соединения, как описано в данном описании, или фармацевтической композиции.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединениям по настоящему изобретению, как описано в данном описании, или к их фармацевтическим композициям для применения в способе лечения человека или животного посредством терапии.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединениям по настоящему изобретению, как описано в данном описании, или к их фармацевтическим композициям для применения в способе профилактики или лечения расстройства пищевого поведения, ожирения или связанного с ожирением нарушения у человека или животного посредством терапии.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединениям по настоящему изобретению, как описано в данном описании, или к их фармацевтическим композициям для применения в способе профилактики или лечения тревоги, депрессии, шизофрении, аддикции или эпилепсии человека или животного посредством терапии.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединениям по настоящему изобретению, как описано в данном описании, для производства лекарственного средства для применения в профилактике или лечении расстройства пищевого поведения, ожирения или связанных с ожирением нарушений.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединениям по настоящему изобретению, как описано в данном описании, для производства лекарственного средства для применения в профилактике или лечении тревоги, депрессии, шизофрении, аддикции или эпилепсии.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к способам уменьшения потребления пищи индивидуумом, включающим введение указанному индивидууму терапевтически эффективного количества соединения, как описано в данном описании, или его фармацевтической композиции.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к способам индукции сытости у индивидуума, включающим введение указанному индивидууму терапевтически эффективного количества соединения, как описано в данном описании, или его фармацевтической композиции.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к способам контроля или уменьшения прироста массы у индивидуума, включающим введение указанному индивидууму терапевтически эффективного количества соединения, как описано в данном описании, или его фармацевтической композиции.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к способам модуляции рецептора MCH у индивидуума, включающим контактирование рецептора с соединением, как описано в данном описании. В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой антагонист. В некоторых вариантах осуществления модулирование рецептора MCH предназначено для профилактики или лечения расстройства пищевого поведения, ожирения или связанного с ожирением нарушения. В некоторых вариантах осуществления модулирование рецептора MCH уменьшает потребление пищи индивидуумом. В некоторых вариантах осуществления модулирование рецептора MCH индуцирует у индивидуума сытость. В некоторых вариантах осуществления модулирование рецептора MCH контролирует и уменьшает у индивидуума прирост массы. В некоторых вариантах осуществления модулирование рецептора MCH предназначено для профилактики или лечения тревоги, депрессии, шизофрении, аддикции или эпилепсии.
В некоторых вариантах осуществления индивидуумом является млекопитающее.
В некоторых вариантах осуществления млекопитающим является человек.
В некоторых вариантах осуществления индекс массы тела человека составляет приблизительно от 18,5 до приблизительно 45. В некоторых вариантах осуществления индекс массы тела человека составляет приблизительно от 25 до приблизительно 45. В некоторых вариантах осуществления индекс массы тела человека составляет приблизительно от 30 до приблизительно 45. В некоторых вариантах осуществления индекс массы тела человека составляет приблизительно от 35 до приблизительно 45.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к способам получения фармацевтической композиции, включающим смешивание соединения, как описано в данном описании, и фармацевтически приемлемого носителя.
Подробное описание изобретения
Один из аспектов настоящего изобретения относится к определенным соединениям замещенного пиримидина, представленным формулой (I):
или их фармацевтически приемлемым солям, гидратам или сольватам, где Q, L, Y, и R1 являются такими, как описано в данном описании, выше и ниже.
Понятно, что определенные признаки изобретения, которые для ясности описаны в контексте отдельных вариантов осуществления, могут также быть предоставлены в сочетании в одном варианте осуществления. Наоборот, различные признаки изобретения, которые для краткости описаны в контексте одного варианта осуществления, также могут быть предоставлены отдельно или в любом подходящем подсочетании.
В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению представляют собой соединения формулы (I), где Q представляет собой формулу (IIa); Z1 представляет собой водород, галоген, C1-5алкил, C1-5алкил, замещенный галогеном, C3-6циклоалкил, C1-5алкокси, C1-5алкокси, замещенный галогеном, или C1-5алкилтио, или их фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват.
В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению представляют собой соединения формулы (I), где R1 выбран из группы, состоящей из:
(i) C1-10алкила и
C1-10алкила, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
галогена,
оксо,
C1-5алкокси,
C1-5алкокси, замещенного карбоциклическим арилом,
C1-5алкилкарбонилокси,
C1-5алкоксикарбонила,
C1-5алкоксикарбонила, замещенного карбоциклическим арилом,
карбоциклического арилокси и
карбоциклического арилокси, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
галогена,
нитро,
C1-5алкила и
C1-5алкила, замещенного оксо,
гетероциклилокси,
гетероциклилокси, замещенного C1-5алкилом,
монокарбоциклического ариламино,
дикарбоциклического ариламино,
карбоциклического арилсульфониламино,
карбоциклического арилсульфониламино, замещенного C1-5алкилом,
C1-5алкилтио,
C1-5алкилтио, замещенного карбоциклическим арилом,
карбоциклического арилтио,
карбоциклического арилтио, замещенного галогеном,
карбоциклического арилтио, замещенного C1-5алкилом,
карбоциклического арилсульфонила,
карбоциклического арилсульфонила, замещенного галогеном,
гетероциклилтио,
гетероциклилтио, замещенного C1-5алкилом,
C3-6циклоалкила,
C3-6циклоалкенила,
карбоциклила,
карбоциклила, замещенного C1-5алкокси,
карбоциклического арила и
карбоциклического арила, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
галогена,
нитро,
C1-5алкила и
C1-5алкила, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
галогена,
карбоциклического арила и
гетероциклила,
C1-5алкокси,
C1-5алкокси, замещенного галогеном,
C1-5алкокси, замещенного карбоциклическим арилом,
карбоциклического арилокси,
монокарбоциклического ариламинокарбонила и
монокарбоциклического ариламинокарбонила, замещенного заместителем(ями), выбранным из группы, состоящей из:
галогена,
C1-5алкила,
C1-5алкокси и
C1-5алкокси, замещенного галогеном,
дикарбоциклического ариламинокарбонила и
дикарбоциклического ариламинокарбонила, замещенного заместителем(ями), выбранным из группы, состоящей из:
галогена,
C1-5алкила,
C1-5алкокси и
C1-5алкокси, замещенного галогеном,
C1-5алкилтио,
C1-5алкилтио, замещенного галогеном,
C1-5алкилсульфонила,
карбоциклического арила и
гетероциклила,
гетероциклила и
гетероциклила, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
C1-5алкила,
C1-5алкокси,
C1-5алкокси, замещенного карбоциклическим арилом,
карбоциклического арила и
карбоциклического арила, замещенного галогеном,
(ii) C2-5алкенила и
C2-5алкенила, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
карбоциклического арила и
карбоциклического арила, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
нитро,
галогена,
C1-5алкила,
C1-5алкила, замещенного галогеном,
C1-5алкокси и
C1-5алкокси, замещенного галогеном,
(iii) C3-6циклоалкила и
C3-6циклоалкила, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
C1-5алкила,
C1-5алкила, замещенного карбоциклическим арилом,
карбоциклического арилкарбониламино и
карбоциклического арила,
(iv) карбоциклила и
карбоциклила, замещенного нитро,
(v) карбоциклического арила и
карбоциклического арила, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
галогена,
циано,
нитро,
C1-9алкила и
C1-9алкила, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
галогена,
оксо,
монокарбоциклического ариламинокарбонила,
дикарбоциклического ариламинокарбонила,
монокарбоциклического ариламинокарбонила, замещенного C1-5алкокси,
дикарбоциклического ариламинокарбонила, замещенного C1-5алкокси,
карбоциклического арилокси,
карбоциклического арила и
карбоциклического арила, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
галогена,
C1-5алкила и
C1-5алкила, замещенного галогеном,
гетероциклила и
гетероциклила, замещенного C1-5алкилом,
C2-5алкенила,
C1-7алкокси,
C1-7алкокси, замещенного галогеном,
C1-7алкокси, замещенного карбоциклическим арилом,
C3-6циклоалкокси,
карбоциклического арилокси и
карбоциклического арилокси, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
галогена,
нитро и
C1-5алкокси
гетероциклилокси и
гетероциклилокси, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
галогена,
C1-5алкила и
C1-5алкила, замещенного галогеном,
C1-5алкоксикарбонила,
моно-C1-5алкиламинокарбонила,
ди-C1-5алкиламинокарбонила,
моно-C1-5алкиламинокарбонила, замещенного карбоциклическим арилом,
ди-C1-5алкиламинокарбонила, замещенного карбоциклическим арилом,
монокарбоциклического ариламинокарбонила,
дикарбоциклического ариламинокарбонила,
монокарбоциклического ариламинокарбонила, замещенного C1-5алкилом,
дикарбоциклического ариламинокарбонила, замещенного C1-5алкилом,
моно-C1-5алкиламино,
ди-C1-5алкиламино,
C1-5алкилтио,
C1-5алкилтио, замещенного галогеном,
C1-5алкилсульфонила,
карбоциклического арила и
карбоциклического арила, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
C1-7алкила и
C1-7алкила, замещенного галогеном,
(vi) гетероциклила и
гетероциклила, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
галогена,
C1-5алкила и
C1-5алкила, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
галогена,
оксо,
карбоциклического арила,
карбоциклического арила, замещенного галогеном,
гетероциклила и
гетероциклила, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
галогена,
C1-5алкила и
C1-5алкила, замещенного галогеном,
C1-5алкокси,
C1-5алкилтио,
карбоциклического арилтио,
C1-5алкилсульфонила,
карбоциклического арилсульфонила,
карбоциклического арилсульфонила, замещенного галогеном,
карбоциклического арилсульфонила, замещенного C1-5алкилом,
C1-5алкоксикарбонила,
карбоциклического арила и
карбоциклического арила, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
галогена,
нитро и
C1-5алкила,
гетероциклила и
гетероциклила, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
галогена,
C1-5алкила и
C1-5алкила, замещенного галогеном;
где карбоциклический арил представляет собой фенил, нафтил или антранил;
карбоциклил представляет собой 1-оксоинданил, 9H-флуоренил, 9-оксофлуоренил, антрахинонил, C-флуорен-9-илиден, инданил или ментил;
гетероциклил представляет собой
1,2,3,4-тетрагидроизохинолил, 1,2,3-тиадиазолил,
1,2,3-триазолил, 1,3-диоксоизоиндолил, 1H-индолил, 1H-пирролил,
2,3-дигидро-1-оксоизоиндолил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинил,
2H-бензопиранил, 2-оксобензопиранил, 2-оксопирролидинил,
4-оксобензопиранил, 9H-ксантенил, бензо[1,3]диоксолил,
бензо[2,1,3]оксадиазолил, бензо[1,2,5]оксадиазолил,
бензо[b]тиенил, фурил, изоксазолил, морфолинил, оксазолил,
пиразолил, пиридил, пиримидил, пирролидил, хинолил, хиноксалил,
тиазолил, тиенил, имидазолил или пиперазил;
галоген представляет собой фтор, хлор, бром или йод;
или их фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват.
В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению представляют собой соединения формулы (I), где R2 представляет собой галоген, C1-5алкил, C1-5алкокси, -N(R2a)(R2b) или гетероциклил; где R2a и R2b , каждый,независимо представляет собой водород, C1-5алкил, C1-5алкил, замещенный гидрокси, C1-5алкил, замещенный карбоциклическим арилом, C1-5алкил, замещенный гетероциклилом, C3-6циклоалкил или карбоциклический арил; L выбран из группы, состоящей из формул (IIIa) и (IVa); где R3 и R4 , каждый,независимо представляет собой водород или C1-5алкил; и A и B , каждый,независимо представляет собой одинарную связь, -CH2- или -(CH2)2-; Z1 представляет собой водород, галоген, C1-5алкил, C1-5алкил, замещенный галогеном, C1-5алкокси или C1-5алкилтио; Z2 представляет собой водород галоген или C1-5алкил; или R2 и Z2 связаны друг с другом с образованием кольца и -R2-Z2- представляет собой -NR6-CH=CH-; где R6 представляет собой водород или C1-5алкил; и Y представляет собой:
(i) -C(O)NR5-, -C(S)NR5-, -C(O)O-, -S(O)2-, -C(O)- или -(CH2)m-, когда L выбран из группы, состоящей из формул (IIIa); или
(ii) -C(O)NR5- или -C(O)O-, когда L выбран из группы, состоящей из формул (IVa);
где R5 представляет собой водород или C1-5алкил; и m равен 0, 1 или 2;
или их фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват.
В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению представляют собой соединения формулы (I), где R1 выбран из группы, состоящей из:
(i) C1-5алкила, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
гидрокси,
карбоциклического арила,
карбоциклического арила, замещенного галогеном, и
C1-5алкилтио,
(ii) C3-6циклоалкила и
(iii) карбоциклического арила и
карбоциклического арила, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
галогена,
нитро,
циано,
C1-5алкила,
C1-5алкила, замещенного галогеном,
C1-5алкокси,
C1-5алкокси, замещенного галогеном,
C1-5алкокси, замещенного карбоциклическим арилом,
карбоциклического арилокси и
карбоциклического арилокси, замещенного C1-5алкокси,
(iv) гетероциклила и
гетероциклила, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
галогена,
C1-5алкила,
карбоциклического арила и
карбоциклического арила, замещенного галогеном;
R2 представляет собой -N(R2a)(R2b) или гетероциклил; где R2a и R2b, каждый, независимо представляет собой водород или C1-5алкил;
Z1 представляет собой водород, C1-5алкил или C1-5алкилтио; Z2 представляет собой водород или C1-5алкил; или
R2 и Z2 связаны друг с другом с образованием кольца и -R2-Z2- представляет собой -NR6-CH=CH-; где R6 представляет собой водород или C1-5алкил;
L является формулой (IIIa) или (IVa), где R3 и R4 представляют собой водород, A является одинарной связью, и B является одинарной связью или -CH2-;
и
Y представляет собой:
(i) -C(O)NH-, -C(S)NH, -C(O)- или -CH2-, когда L выбран из группы, состоящей из формул (IIIa); или
(ii) -C(O)NH-, когда L выбран из группы, состоящей из формул (IVa);
где карбоциклический арил представляет собой фенил или нафтил;
гетероциклил представляет собой фурил, 1H-индолил, морфолинил, оксазолил, пиперидил, пиридил, пирролидил или 9H-ксантенил;
галоген представляет собой фтор, хлор или бром;
или их фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват.
В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению представляют собой соединения формулы (I), где R1 выбран из группы, состоящей из:
(i) карбоциклического арила и
карбоциклического арила, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
галогена,
C1-5алкила,
C1-5алкила, замещенного галогеном,
C1-5алкокси и
C1-5алкокси, замещенного галогеном,
(ii) гетероциклила и
гетероциклила, замещенного галогеном;
и
Z1 представляет собой водород, C1-5алкил или C1-5алкилтио; Z2 представляет собой водород или C1-5алкил;
где карбоциклический арил представляет собой фенил;
гетероциклил представляет собой фурил, пиридил или пирролидил;
галоген представляет собой фтор, хлор или бром;
или их фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват.
В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению представляют собой соединения формулы (I), где соединение выбрано из группы, состоящей из:
N-(цис-4-{[6-(диметиламино)пиримидин-4-ил]амино}циклогексил)-3,4-дифторбензамида;
N-(цис-4-{[6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)-4-фторбензамида;
4-хлор-N-(цис-4-{[6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)-3-фторбензамида;
N-(цис-4-{[6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)-3,5-дифторбензамида;
3-хлор-N-(цис-4-{[6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)-4-(трифторметокси)бензамида;
3-хлор-4-фтор-N-(цис-4-{[2-метил-6-(метиламино)пиримидин-4-ил]амино}циклогексил)бензамида;
N-(цис-4-{[6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)-3-фторбензамида;
4-хлор-N-(цис-4-{[6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)бензамида;
N-(цис-4-{[6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)-3-фтор-5-(трифторметил)бензамида;
N-(цис-4-{[6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)-3,5-бис(трифторметил)бензамида;
3-хлор-4-фтор-N-{цис-4-[(2-метил-6-пиперидин-1-илпиримидин-4-ил)амино]циклогексил}бензамида;
3-хлор-4-фтор-N-{цис-4-[(2-метил-6-морфолин-4-илпиримидин-4-ил)амино]циклогексил}бензамида;
3-хлор-4-фтор-N-{цис-4-[(7-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино]циклогексил}бензамида;
3,4,5-трифтор-N-{цис-4-[(7-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино]циклогексил}бензамида;
3,4,5-трифтор-N-(цис-4-{[2-метил-6-(метиламино)пиримидин-4-ил]амино}циклогексил)бензамида;
цис-N-(3,4-дифторфенил)-4-{[6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексанкарбоксамида;
1-(4-хлорфенил)-N-(цис-4-{[6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)циклопентанкарбоксамида;
3-(2-хлор-6-фторфенил)-N-(цис-4-{[6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)-5-метилизоксазол-4-карбоксамида;
N-(цис-4-{[6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)-2-(4-метоксифенокси)-5-нитробензамида;
N-(цис-4-{[6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)-5-йод-2-фурамида;
N-(цис-4-{[6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)-2-(этилтио)-2,2-дифенилацетамида;
N-(цис-4-{[6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)-9H-ксантен-9-карбоксамида;
N-(цис-4-{[6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)-N'-[1-(1-нафтил)этил]мочевины;
N-(цис-4-{[6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)-N'-(3,4,5-триметоксифенил)мочевины;
N-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-N'-(цис-4-{[6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)мочевины;
N-(цис-4-{[6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)-N'-(2,4,6-трибромфенил)мочевины;
N-(цис-4-{[6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)-N'-мезитилтиомочевины;
N-(2,6-диэтилфенил)-N'-(цис-4-{[6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)тиомочевины;
N-(2,4-дихлор-6-метилфенил)-N'-(цис-4-{[6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)тиомочевины;
N-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-N'-(цис-4-{[6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)тиомочевины;
N-[4-бром-2-(трифторметил)фенил]-N'-(цис-4-{[6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)тиомочевины;
N-(цис-4-{[6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)-3-нитробензамида;
N-[цис-4-(6-диметиламино-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]-3,4-диэтоксибензамида;
N-[цис-4-(6-диметиламино-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]-3-этоксибензамида;
N-[цис-4-(6-диметиламино-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]-3,5-диэтоксибензамида;
N-[цис-4-(6-диметиламино-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]-3-изопропоксибензамида;
3-бром-N-[цис-4-(6-диметиламино-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]-4-фторбензамида;
4-дифторметокси-N-[цис-4-(6-диметиламино-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]бензамида;
4-хлор-N-[цис-4-(6-диметиламино-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]-3-метилбензамида;
3-дифторметокси-N-[цис-4-(6-диметиламино-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]бензамида;
3-хлор-N-[цис-4-(6-диметиламино-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]-4-метилбензамида;
4-бром-N-[цис-4-(6-диметиламино-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]бензамида;
N-[цис-4-(6-диметиламино-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]-3,5-диметоксибензамида;
4-циано-N-[цис-4-(6-диметиламино-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]бензамида;
N-[цис-4-(6-диметиламино-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]-4-метоксибензамида;
3-циано-N-[цис-4-(6-диметиламино-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]бензамида;
N-[цис-4-(6-диметиламино-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]-3-метоксибензамида;
N-[цис-4-(6-диметиламино-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]-4-фтор-3-метилбензамида;
4-бром-N-[цис-4-(6-диметиламино-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]-3-метилбензамида;
N-[цис-4-(6-диметиламино-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]-3-фтор-4-метилбензамида;
N-[цис-4-(6-диметиламино-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]-3-этилбензамида;
3-бром-N-[цис-4-(6-диметиламино-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]бензамида;
N-[цис-4-(6-диметиламино-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]-3-фтор-4-трифторметилбензамида;
N-[цис-4-(6-диметиламино-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]-4-трифторметоксибензамида;
N-[цис-4-(6-диметиламино-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]-4-метилбензамида;
N-[цис-4-(6-диметиламино-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]-3-метилбензамида;
N-[цис-4-(6-диметиламино-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]-4-трифторметилбензамида;
[цис-4-(6-диметиламино-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]амида 2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-5-карбоновой кислоты;
N-{цис-4-[(1H-индол-2-илметил)амино]циклогексил}-2,N',N'-триметилпиримидин-4,6-диамина;
2,N,N-триметил-N'-[цис-4-(3-трифторметоксибензиламино)циклогексил]пиримидин-4,6-диамина;
N-[цис-4-(3,4-дифторбензиламино)циклогексил]-2,N',N'-триметилпиримидин-4,6-диамина;
1-(3,4-диметоксифенил)-3-[цис-4-(6-диметиламино-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]мочевины;
1-[цис-4-(6-диметиламино-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]-3-(2-этоксифенил)мочевины;
1-(4-бензилоксифенил)-3-[цис-4-(6-диметиламино-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]мочевины;
3,5-дибром-N-[цис-4-(6-диметиламино-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]бензамида;
3-бром-4-хлор-N-[цис-4-(6-диметиламино-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]бензамида;
4-хлор-N-[цис-4-(6-диметиламино-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]-3-трифторметилбензамида;
2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-[цис-4-(6-диметиламино-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]-2-гидроксиацетамида;
N-[цис-4-(6-диметиламино-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексилметил]-3-фтор-4-трифторметилбензамида;
N-[цис-4-(6-диметиламино-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексилметил]-3-трифторметоксибензамида;
N-[цис-4-(6-диметиламино-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексилметил]-3-метоксибензамида;
4-хлор-N-[цис-4-(6-диметиламино-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексилметил]бензамида;
N-[цис-4-(6-диметиламино-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексилметил]-3-трифторметилбензамида;
N-[цис-4-(6-диметиламино-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексилметил]-4-трифторметилбензамида;
N-[цис-4-(6-диметиламино-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексилметил]-3-метилбензамида;
N-[цис-4-(6-диметиламино-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексилметил]-3,5-дифторбензамида;
N-[цис-4-(6-диметиламино-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексилметил]-3-этилбензамида;
[цис-4-(6-диметиламино-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексилметил]амида 2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-5-карбоновой кислоты;
N-[цис-4-(6-диметиламино-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексилметил]-3-фтор-4-метилбензамида;
N-[цис-4-(6-диметиламино-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексилметил]-4-фторбензамида;
3,4-дихлор-N-[цис-4-(6-диметиламино-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексилметил]бензамида;
4-бром-N-[цис-4-(6-диметиламино-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексилметил]бензамида;
N-[цис-4-(6-диметиламино-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексилметил]-3,4-дифторбензамида;
3,5-дихлор-N-[цис-4-(6-диметиламино-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексилметил]бензамида;
3-хлор-N-[цис-4-(6-диметиламино-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексилметил]-4-фторбензамида;
N-[цис-4-(6-диметиламино-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексилметил]-4-фтор-3-метилбензамида и
3-хлор-N-[цис-4-(6-диметиламино-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексилметил]бензамида;
или их фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата.
В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению представляют собой соединения формулы (I), где соединение выбрано из группы, состоящей из:
N-(цис-4-{[6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)-3,4-дифторбензамида;
N-(цис-4-{[6-(диметиламино)-2-этилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)-3,4-дифторбензамида;
3-хлор-N-(цис-4-{[6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)-4-фторбензамида;
3,4-дихлор-N-(цис-4-{[6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)бензамида;
3-хлор-N-(цис-4-{[6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)-5-фторбензамида;
N-(цис-4-{[6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)-3,4,5-трифторбензамида;
5-бром-N-(цис-4-{[6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)никотинамида;
N-(цис-4-{[6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)-4-фтор-3-(трифторметил)бензамида;
N-(цис-4-{[6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)-3-(трифторметил)бензамида;
N-(цис-4-{[6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)-3-(трифторметокси)бензамида;
3,5-дихлор-N-(цис-4-{[6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)бензамида;
3-хлор-N-(цис-4-{[6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)бензамида;
3-хлор-4-фтор-N-{цис-4-[(2-метил-6-пирролидин-1-илпиримидин-4-ил)амино]циклогексил}бензамида;
N-(цис-4-{[6-(диметиламино)-2-этилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)-3,4,5-трифторбензамида;
цис-N-(3-хлор-4-фторфенил)-4-{[6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексанкарбоксамида;
N-(цис-4-{[2-бензил-6-(диметиламино)пиримидин-4-ил]амино}циклогексил)-3-хлор-4-фторбензамида;
цис-4-{[6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил]амино}-N-(3,4,5-трифторфенил)циклогексанкарбоксамида;
N-(4-бром-2,6-диметилфенил)-N'-(цис-4-{[6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)мочевины;
N-(4-бром-2,6-диметилфенил)-N'-(цис-4-{[6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)тиомочевины;
N-(цис-4-{[6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)-N'-(3,4,5-триметоксифенил)тиомочевины;
N-(цис-4-{[6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)-N'-(2,4,6-трибромфенил)тиомочевины;
[цис-4-(6-диметиламино-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]амида 5-бромфуран-2-карбоновой кислоты;
N-[цис-4-(3,5-диметоксибензиламино)циклогексил]-2,N',N'-триметилпиримидин-4,6-диамина;
N-[цис-4-(3-бромбензиламино)циклогексил]-2,N',N'-триметилпиримидин-4,6-диамина;
1-[цис-4-(6-диметиламино-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]-3-(3-метоксифенил)мочевины;
1-(3,5-дифторфенил)-3-[цис-4-(6-диметиламино-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]мочевины;
N-[цис-4-(6-диметиламино-2-метилсульфанилпиримидин-4-иламино)циклогексил]-3,4-дифторбензамида;
N-[цис-4-(6-диметиламино-5-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]-3,4-дифторбензамида;
N-[цис-4-(6-диметиламино-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексилметил]-3,5-бистрифторметилбензамида и
N-[цис-4-(6-диметиламино-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексилметил]-4-трифторметоксибензамида;
или их фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата.
В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению представляют собой соединения формулы (I), где R1 представляет собой:
(i) водород, -CO2 tBu или -CO2Bn (Bn представляет собой бензильную группу), когда L выбран из группы, состоящей из формул (III), (IIIa) и (IIIb); или
(ii) водород, C1-5алкил, замещенный C1-5алкил, Bn или замещенный Bn, когда L выбран из группы, состоящей из формул (IV), (IVa) и (IVb);
где R3 и R4, каждый, независимо представляет собой водород или C1-5алкил; и A и B, каждый, независимо представляет собой одинарную связь, -CH2- или -(CH2)2-; R2 представляет собой галоген, C1-5алкил, C1-5алкокси, -N(R2a)(R2b) или гетероциклил; где R2a и R2b, каждый, независимо представляет собой водород, C1-5алкил, C1-5алкил, замещенный гидрокси, C1-5алкил, замещенный карбоциклическим арилом, C1-5алкил, замещенный гетероциклилом, C3-6циклоалкил или карбоциклический арил; Z1 представляет собой водород, галоген, C1-5алкил, C1-5алкил, замещенный галогеном, C1-5алкокси или C1-5алкилтио; Z2 представляет собой водород, галоген или C1-5алкил; или R2 и Z2 связаны друг с другом с образованием кольца, и -R2-Z2- представляет собой -NR6-CH=CH-; где R6 представляет собой водород или C1-5алкил; и Y представляет собой:
(i) одинарную связь, когда L выбран из группы, состоящей из формул (III), (IIIa) и (IIIb); или
(ii) -C(O)O-, когда L выбран из группы, состоящей из формул (IV), (IVa) и (IVb);
или их фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват.
В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению представляют собой соединения формулы (I), где R1 представляет собой:
(i) водород, -CO2 tBu или -CO2Bn (Bn представляет собой бензильную группу), когда L выбран из группы, состоящей из формул (IIIa); или
(ii) водород, C1-5алкил, замещенный C1-5алкил, Bn или замещенный Bn, когда L выбран из группы, состоящей из формул (IVa);
где R3 и R4, каждый, представляет собой водород; и A и B, каждый, независимо представляет собой одинарную связь или -CH2-; R2 представляет собой -N(R2a)(R2b) или гетероциклил; где R2a и R2b, каждый, независимо представляет собой водород или C1-5алкил; Z1 представляет собой водород, C1-5алкил или C1-5алкилтио; Z2 представляет собой водород или C1-5алкил; или R2 и Z2 связаны друг с другом с образованием кольца и -R2-Z2- представляет собой -NR6-CH=CH-; где R6 представляет собой водород или C1-5алкил; и Y представляет собой:
(i) одинарную связь, когда L выбран из группы, состоящей из формул (IIIa); или
(ii) -C(O)O-, когда L выбран из группы, состоящей из формул (IVa);
гетероциклил представляет собой фурил, 1H-индолил, морфолинил, оксазолил, пиперидил, пиридил, пирролидил или 9H-ксантенил;
или их фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват.
В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению представляют собой соединения формулы (I), где Q является формулой (IIb); R2 представляет собой C1-5алкил, замещенный гидрокси, C1-5алкил, замещенный карбоциклическим арилом, C1-5алкил, замещенный галогенированным карбоциклическим арилом, C1-5алкил, замещенный гетероциклилом, C1-5алкил, замещенный галогенированным гетероциклилом, C2-5алкенил, C2-5алкинил или -N(R2a)(R2b); где R2a и R2b, каждый, независимо представляет собой водород, C1-5алкил или C1-5алкил, замещенный заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
галогена,
гидрокси,
карбокси,
карбамоила,
C1-5алкокси,
амино,
C3-6циклоалкила,
карбоциклического арила,
карбоциклического арила, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
галогена,
C1-5алкила,
C1-5алкокси,
C1-5алкила, замещенного галогеном,
C1-5алкокси, замещенного галогеном, и
SO2NH2,
гетероциклила и
гетероциклила, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
галогена,
C1-5алкила,
C1-5алкокси,
C1-5алкила, замещенного галогеном, и
C1-5алкокси, замещенного галогеном,
карбоциклического арила, карбоциклического арила, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
галогена,
C1-5алкила,
C1-5алкокси,
C1-5алкила, замещенного галогеном, и
C1-5алкокси, замещенного галогеном,
гетероциклила, или гетероциклила, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
галогена,
C1-5алкила,
C1-5алкокси,
C1-5алкила, замещенного галогеном, и
C1-5алкокси, замещенного галогеном;
или их фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват.
В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению представляют собой соединения формулы (I), где R1 выбран из группы, состоящей из:
(i) C1-10алкила и
C1-10алкила, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
галогена,
гидрокси,
оксо,
C1-5алкокси,
C1-5алкокси, замещенного карбоциклическим арилом,
C1-5алкилкарбонилокси,
C1-5алкоксикарбонила,
C1-5алкоксикарбонила, замещенного карбоциклическим арилом,
карбоциклического арилокси и
карбоциклического арилокси, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
галогена,
нитро,
C1-5алкила и
C1-5алкила, замещенного оксо,
гетероциклилокси,
гетероциклилокси, замещенного C1-5алкилом,
монокарбоциклического ариламино,
дикарбоциклического ариламино,
карбоциклического арилсульфониламино,
карбоциклического арилсульфониламино, замещенного C1-5алкилом,
C1-5алкилтио,
C1-5алкилтио, замещенного карбоциклическим арилом,
карбоциклического арилтио,
карбоциклического арилтио, замещенного галогеном,
карбоциклического арилтио, замещенного C1-5алкилом,
карбоциклического арилсульфонила,
карбоциклического арилсульфонила, замещенного галогеном,
гетероциклилтио,
гетероциклилтио, замещенного C1-5алкилом,
C3-6циклоалкила,
C3-6циклоалкенила,
карбоциклила,
карбоциклила, замещенного C1-5алкокси,
карбоциклического арила и
карбоциклического арила, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
галогена,
нитро,
C1-5алкила и
C1-5алкила, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
галогена,
карбоциклического арила и
гетероциклила,
C1-5алкокси,
C1-5алкокси, замещенного галогеном,
C1-5алкокси, замещенного карбоциклическим арилом,
карбоциклического арилокси,
монокарбоциклического ариламинокарбонила и
монокарбоциклического ариламинокарбонила, замещенного заместителем(ями), выбранным из группы, состоящей из:
галогена,
C1-5алкила,
C1-5алкокси и
C1-5алкокси, замещенного галогеном,
дикарбоциклического ариламинокарбонила и
дикарбоциклического ариламинокарбонила, замещенного заместителем(ями), выбранным из группы, состоящей из:
галогена,
C1-5алкила,
C1-5алкокси и
C1-5алкокси, замещенного галогеном,
C1-5алкилтио,
C1-5алкилтио, замещенного галогеном,
C1-5алкилсульфонила,
карбоциклического арила и
гетероциклила,
гетероциклила и
гетероциклила, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
C1-5алкила,
C1-5алкокси,
C1-5алкокси, замещенного карбоциклическим арилом,
карбоциклического арила и
карбоциклического арила, замещенного галогеном,
(ii) C2-5алкенила, и
C2-5алкенила, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
карбоциклического арила и
карбоциклического арила, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
нитро,
галогена,
C1-5алкила,
C1-5алкила, замещенного галогеном,
C1-5алкокси и
C1-5алкокси, замещенного галогеном,
(iii) C3-6циклоалкила и
C3-6циклоалкила, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
C1-5алкила,
C1-5алкила, замещенного карбоциклическим арилом,
карбоциклического арилкарбониламино и
карбоциклического арила,
(iv) карбоциклила и
карбоциклила, замещенного нитро,
(v) карбоциклического арила и
карбоциклического арила, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
галогена,
циано,
нитро,
C1-9алкила и
C1-9алкила, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
галогена,
оксо,
монокарбоциклического ариламинокарбонила,
дикарбоциклического ариламинокарбонила,
монокарбоциклического ариламинокарбонила, замещенного C1-5алкокси,
дикарбоциклического ариламинокарбонила, замещенного C1-5алкокси,
карбоциклического арилокси,
карбоциклического арила и
карбоциклического арила, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
галогена,
C1-5алкила и
C1-5алкила, замещенного галогеном,
гетероциклила и
гетероциклила, замещенного C1-5алкилом,
C2-5алкенила,
C1-7алкокси,
C1-7алкокси, замещенного галогеном,
C1-7алкокси, замещенного карбоциклическим арилом,
C3-6циклоалкокси,
карбоциклического арилокси и
карбоциклического арилокси, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
галогена,
нитро и
C1-5алкокси
гетероциклилокси и
гетероциклилокси, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
галогена,
C1-5алкила и
C1-5алкила, замещенного галогеном,
C1-5алкоксикарбонила,
моно-C1-5алкиламинокарбонила,
ди-C1-5алкиламинокарбонила,
моно-C1-5алкиламинокарбонила, замещенного карбоциклическим арилом,
ди-C1-5алкиламинокарбонила, замещенного карбоциклическим арилом,
монокарбоциклического ариламинокарбонила,
дикарбоциклического ариламинокарбонила,
монокарбоциклического ариламинокарбонила, замещенного C1-5алкилом,
дикарбоциклического ариламинокарбонила, замещенного C1-5алкилом,
моно-C1-5алкиламино,
ди-C1-5алкиламино,
C1-5алкилтио,
C1-5алкилтио, замещенного галогеном,
C1-5алкилсульфонила,
карбоциклического арила и
карбоциклического арила, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
C1-7алкила и
C1-7алкила, замещенного галогеном,
(vi) гетероциклила и
гетероциклила, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
галогена,
C1-5алкила и
C1-5алкила, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
галогена,
оксо,
карбоциклического арила,
карбоциклического арила, замещенного галогеном,
гетероциклила и
гетероциклила, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
галогена,
C1-5алкила и
C1-5алкила, замещенного галогеном,
C1-5алкокси,
C1-5алкилтио,
карбоциклического арилтио,
C1-5алкилсульфонила,
карбоциклического арилсульфонила,
карбоциклического арилсульфонила, замещенного галогеном,
карбоциклического арилсульфонила, замещенного C1-5алкилом,
C1-5алкоксикарбонила,
карбоциклического арила и
карбоциклического арила, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
галогена,
нитро и
C1-5алкила,
гетероциклила и
гетероциклила, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
галогена,
C1-5алкила и
C1-5алкила, замещенного галогеном;
где карбоциклический арил представляет собой фенил, нафтил или антранил;
карбоциклил представляет собой 1-оксоинданил, 9H-флуоренил, 9-оксофлуоренил, антрахинонил, C-флуорен-9-илиден, инданил или ментил;
гетероциклил представляет собой
1,2,3,4-тетрагидроизохинолил, 1,2,3-тиадиазолил,
1,2,3-триазолил, 1,3-диоксоизоиндолил, 1H-индолил, 1H-пирролил,
2,3-дигидро-1-оксоизоиндолил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинил,
2H-бензопиранил, 2-оксобензопиранил, 2-оксопирролидинил,
4-оксобензопиранил, 9H-ксантенил, бензо[1,3]диоксолил,
бензо[2,1,3]оксадиазолил, бензо[1,2,5]оксадиазолил,
бензо[b]тиенил, фурил, изоксазолил, морфолинил, оксазолил,
пиразолил, пиридил, пиримидил, пирролидил, хинолил, хиноксалил,
тиазолил или тиенил;
галоген представляет собой фтор, хлор, бром или йод;
или их фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват.
В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению представляют собой соединения формулы (I), где R2 представляет собой C1-5алкил, замещенный карбоциклическим арилом, C1-5алкил, замещенный галогенированным карбоциклическим арилом, C1-5алкил, замещенный гетероциклилом, C1-5алкил, замещенный галогенированным гетероциклилом, карбоциклический арил, карбоциклический арил, замещенный галогеном, гетероциклил, гетероциклил, замещенный галогеном, или -N(R2a)(R2b); где R2a и R2b, каждый, независимо представляет собой водород, C1-5алкил, C1-5алкил, замещенный гидрокси, или C1-5алкил, замещенный галогеном; L является формулой (IIIa); где R3 и R4, каждый, независимо представляет собой водород или C1-5алкил; и A и B, каждый, независимо представляет собой одинарную связь, -CH2- или -(CH2)2-; Z3 и Z4, каждый, независимо представляет собой водород, галоген, C1-5алкил, C1-5алкил, замещенный галогеном, моно-C1-5алкиламино или ди-C1-5алкиламино; и Y представляет собой -C(O)-, -C(O)NR5-, -C(S)NR5- или -(CH2)m-; где R5 представляет собой водород или C1-5алкил; и m равен 0, 1, или 2; Y не является -(CH2)m-, при условии что или R2a, или R2b является водородом;
или их фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват.
В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению представляют собой соединения формулы (I), где R1 выбран из группы, состоящей из:
(i) C1-5алкила, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
гидрокси,
карбоциклического арила,
карбоциклического арила, замещенного галогеном, и
карбоциклического арила, замещенного галогенированным C1-5алкилом,
(ii) карбоциклического арила и
карбоциклического арила, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
галогена,
циано,
C1-5алкила,
C1-5алкила, замещенного галогеном,
C1-5алкокси и
C1-5алкокси, замещенного галогеном,
(iii) гетероциклила и
гетероциклила, замещенного галогеном;
R2 представляет собой C1-5алкил, замещенный карбоциклическим арилом, или -N(R2a)(R2b); где R2a и R2b, каждый, независимо представляет собой водород или C1-5алкил;
L является формулой (IIIa); где R3 и R4, каждый, представляет собой водород; и A и B, каждый, представляет собой одинарную связь;
Z3 и Z4, каждый, независимо представляет собой водород, C1-5алкил, моно-C1-5алкиламино или ди-C1-5алкиламино;
и
Y представляет собой -C(O)-;
где карбоциклический арил представляет собой фенил;
гетероциклил представляет собой фурил или пиридил;
галоген представляет собой фтор, хлор или бром;
или их фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват.
В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению представляют собой соединения формулы (I), где R1 выбран из группы, состоящей из:
карбоциклического арила и
карбоциклического арила, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
галогена,
циано и
C1-5алкокси;
Z3 представляет собой водород, когда Z4 представляет собой C1-5алкил; или Z3 представляет собой C1-5алкил, моно-C1-5алкиламино или ди-C1-5алкиламино, когда Z4 представляет собой водород;
или их фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват.
В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению представляют собой соединения формулы (I), где соединение выбрано из группы, состоящей из:
3-хлор-N-(цис-4-{[2-(диметиламино)-6-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)-4-фторбензамида;
N-(цис-4-{[2-(диметиламино)-6-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)-3,4-дифторбензамида;
N-[цис-4-(2-диметиламино-5-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]-3-метоксибензамида;
N-[цис-4-(2-диметиламино-5-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]-3-трифторметилбензамида;
N-[цис-4-(2-диметиламино-5-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]-3,5-бистрифторметилбензамида;
[цис-4-(2-диметиламино-5-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]амида 2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-5-карбоновой кислоты;
4-циано-N-[цис-4-(2-диметиламино-5-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]бензамида;
4-хлор-N-[цис-4-(2-диметиламино-5-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]бензамида;
N-[цис-4-(2-диметиламино-5-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]-3-этилбензамида;
N-[цис-4-(2-диметиламино-5-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]-3,4-дифторбензамида;
5-бром-N-[цис-4-(2-диметиламино-5-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]никотинамида;
[цис-4-(2-диметиламино-5-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]амида 5-бромфуран-2-карбоновой кислоты;
3,5-дибром-N-[цис-4-(2-диметиламино-5-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]бензамида;
N-[цис-4-(2-диметиламино-5-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]-3-этоксибензамида;
2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-[цис-4-(2-диметиламино-5-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]-2-гидроксиацетамида;
2-(4-бромфенил)-N-[цис-4-(2-диметиламино-5-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]-2-гидроксиацетамида;
N-[цис-4-(2-диметиламино-5-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]-3,5-диэтоксибензамида;
3-бром-N-[цис-4-(2-диметиламино-5-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]-4-фторбензамида;
N-[цис-4-(2-диметиламино-6-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]-3-этоксибензамида;
N-[цис-4-(2-диметиламино-6-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]-3-трифторметилбензамида;
N-[цис-4-(2-диметиламино-6-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]-3,5-бистрифторметилбензамида;
[цис-4-(2-диметиламино-6-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]амида 2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-5-карбоновой кислоты;
4-хлор-N-[цис-4-(2-диметиламино-6-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]бензамида;
N-[цис-4-(2-диметиламино-6-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]-3-этилбензамида;
N-[цис-4-(2-диметиламино-6-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]-4-метилбензамида;
5-бром-N-[цис-4-(2-диметиламино-6-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]никотинамида;
[цис-4-(2-диметиламино-6-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]амида 5-бромфуран-2-карбоновой кислоты;
3,5-дибром-N-[цис-4-(2-диметиламино-6-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]бензамида;
N-[цис-4-(2-диметиламино-6-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]-3-этоксибензамида;
2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-[цис-4-(2-диметиламино-6-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]-2-гидроксиацетамида;
2-(4-бромфенил)-N-[цис-4-(2-диметиламино-6-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]-2-гидроксиацетамида;
N-[цис-4-(2-диметиламино-6-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]-3,5-диэтоксибензамида и
3-бром-N-[цис-4-(2-диметиламино-6-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]-4-фторбензамида;
или их фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват.
В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению представляют собой соединения формулы (I), где соединение выбрано из группы, состоящей из:
3-хлор-N-(цис-4-{[2-(диметиламино)пиримидин-4-ил]амино}циклогексил)-4-фторбензамида;
N-(цис-4-{[2,6-бис(диметиламино)пиримидин-4-ил]амино}циклогексил)-3,4-дифторбензамида;
N-(цис-4-{[2-бензил-6-(диметиламино)пиримидин-4-ил]амино}циклогексил)-3-хлор-4-фторбензамида;
3,4-дихлор-N-[цис-4-(2-диметиламино-6-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]бензамида;
4-циано-N-[цис-4-(2-диметиламино-6-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]бензамида;
N-[цис-4-(2-диметиламино-6-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]-3,4-диэтоксибензамида;
3-хлор-N-[цис-4-(2-диметиламино-6-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]-5-фторбензамида;
N-[цис-4-(2-диметиламино-5-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]-3,5-диметоксибензамида;
3,4-дихлор-N-[цис-4-(2-диметиламино-5-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]бензамида;
N-[цис-4-(2-диметиламино-5-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]-3,4-диэтоксибензамида и
3-хлор-N-[цис-4-(2-диметиламино-5-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]-5-фторбензамида;
или их фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват.
В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению представляют собой соединения формулы (I), где R1 выбран из водорода, -CO2 tBu или -CO2Bn (Bn представляет собой бензильную группу); R2 представляет собой C1-5алкил, замещенный карбоциклическим арилом, C1-5алкил, замещенный галогенированным карбоциклическим арилом, C1-5алкил, замещенный гетероциклилом, C1-5алкил, замещенный галогенированным гетероциклилом, карбоциклический арил, карбоциклический арил, замещенный галогеном, гетероциклил, гетероциклил, замещенный галогеном, или -N(R2a)(R2b); где R2a и R2b, каждый, независимо представляет собой водород, C1-5алкил, C1-5алкил, замещенный гидрокси, или C1-5алкил, замещенный галогеном; L является формулой (IIIa); где R3 и R4, каждый, независимо представляет собой водород или C1-5алкил; и A и B, каждый, независимо представляет собой одинарную связь, -CH2- или -(CH2)2-; Z3 и Z4, каждый, независимо представляет собой водород, галоген, C1-5алкил, C1-5алкил, замещенный галогеном, моно-C1-5алкиламино или ди-C1-5алкиламино; и Y представляет собой одинарную связь;
или их фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват.
В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению представляют собой соединения формулы (I), где R2 представляет собой C1-5алкил, замещенный карбоциклическим арилом, или -N(R2a)(R2b); где R2a и R2b, каждый, независимо представляет собой водород или C1-5алкил; L является формулой (IIIa); где R3 и R4, каждый, представляет собой водород; и A и B, каждый, представляет собой одинарную связь; и Z3 и Z4, каждый, независимо представляет собой водород, C1-5алкил, моно-C1-5алкиламино или ди-C1-5алкиламино;
где карбоциклический арил представляет собой фенил;
гетероциклил представляет собой фурил или пиридил;
галоген представляет собой фтор, хлор или бром;
или их фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к фармацевтическим композициям, содержащим терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного соединения, как описано в данном описании, в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к способам профилактики или лечения состояний, требующих улучшения функционирования памяти, сна и пробуждения, тревоги, депрессии, аффективных расстройств, припадков, ожирения, диабета, нарушений аппетита и пищевого поведения, сердечно-сосудистого заболевания, гипертензии, дислипидемии, инфаркта миокарда, нарушений, связанные с "запойным" перееданием, включающих булимию, анорексию, психических расстройств, включающих маниакально-депрессивное расстройство, шизофрению, делирий, деменцию, стресс, когнитивные расстройства, расстройство дефицита внимания, злоупотребления наркотиками или алкоголем и дискинезий, включающих болезнь Паркинсона, эпилепсию и аддикции, включающим введение страдающему указанным состоянием индивидууму терапевтически эффективного количества соединения, как описано в данном описании, или его фармацевтической композиции.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к способам лечения или профилактики расстройства пищевого поведения, ожирения или связанных с ожирением нарушений, включающим введение страдающему от состояния индивидууму терапевтически эффективного количества соединения, как описано в данном описании, или его фармацевтической композиции.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к способам лечения или профилактики тревоги, депрессии, шизофрении, аддикции или эпилепсии, включающим введение страдающему от состояния индивидууму терапевтически эффективного количества соединения, как описано в данном описании, или фармацевтической композиции.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединениям по настоящему изобретению, как описано в данном описании, или к их фармацевтическим композициям для применения в способе лечения человека или животного посредством терапии.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединениям по настоящему изобретению, как описано в данном описании, или к их фармацевтическим композициям для применения в способе профилактики или лечения расстройства пищевого поведения, ожирения или связанных с ожирением нарушений человека или животного посредством терапии.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединениям по настоящему изобретению, как описано в данном описании, или к их фармацевтическим композициям для применения в способе профилактики или лечения тревоги, депрессии, шизофрении, аддикции или эпилепсии у человека или животного посредством терапии.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединениям по настоящему изобретению, как описано в данном описании, для производства лекарственного средства для применения в профилактике или лечении расстройства пищевого поведения, ожирения или связанных с ожирением нарушений.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к соединениям по настоящему изобретению, как описано в данном описании, для производства лекарственного средства для применения в профилактике или лечении тревоги, депрессии, шизофрении, аддикции или эпилепсии.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к способам уменьшения потребление пищи индивидуумом, включающим введение индивидууму терапевтически эффективного количества соединения, как описано в данном описании, или его фармацевтической композиции.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к способам индукции чувства сытости у индивидуума, включающим введение указанному индивидууму терапевтически эффективного количества соединения, как описано в данном описании, или его фармацевтической композиции.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к способам контроля или уменьшения прироста массы у индивидуума, включающим введение указанному индивидууму терапевтически эффективного количества соединения, как описано в данном описании, или его фармацевтической композиции.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к способам модуляции рецептора MCH у индивидуума, включающим контактирование рецептора с соединением, как описано в данном описании. В некоторых вариантах осуществления соединение представляет собой антагонист. В некоторых вариантах осуществления модулирование рецептора MCH предназначено для профилактики или лечения расстройства пищевого поведения, ожирения или связанных с ожирением нарушений. В некоторых вариантах осуществления, модулирование рецептора MCH уменьшает потребление пищи индивидуумом. В некоторых вариантах осуществления модулирование рецептора MCH индуцирует у индивидуума сытость. В некоторых вариантах осуществления модулирование рецептора MCH контролирует и уменьшает у индивидуума прирост массы. В некоторых вариантах осуществления модулирование рецептора MCH предназначено для профилактики или лечения тревоги, депрессии, шизофрении, аддикции или эпилепсии.
В некоторых вариантах осуществления индивидуумом является млекопитающее.
В некоторых вариантах осуществления млекопитающим является человек.
В некоторых вариантах осуществления индекс массы тела человека составляет приблизительно от 18,5 до приблизительно 45. В некоторых вариантах осуществления индекс массы тела человека составляет приблизительно от 25 до приблизительно 45. В некоторых вариантах осуществления индекс массы тела человека составляет приблизительно от 30 до приблизительно 45. В некоторых вариантах осуществления индекс массы тела человека составляет приблизительно от 35 до приблизительно 45.
Один из аспектов настоящего изобретения относится к способам получения фармацевтической композиции, включающим смешивание соединения, как описано в данном описании, и фармацевтически приемлемого носителя.
Один из вариантов осуществления изобретения включает любое соединение по изобретению, которое селективно связывается с рецептором MCH, где такое селективное связывание предпочтительно показано посредством Ki для одного или нескольких других GPCR, предпочтительно NPY, являющейся, по меньшей мере, в 10 раз большей, чем Ki для любого конкретного рецептора MCH, предпочтительно MCHR1.
Как используют в данном описании, термин "алкил" предназначен для обозначения углеводородных соединений, включающих неразветвленную цепь и неразветвленную цепь, включая, но без ограничения, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, трет-пентил, н-гексил и т.п.
Термин "алкокси" предназначен для обозначения заместителей формулы -O-алкил.
В различных местах в настоящем описании заместители соединений по изобретению описаны в группах. Это конкретно означает, что в изобретение включено каждое и любое отдельное подсочетание представителей таких групп.
Связанные с G-белками рецепторы (GPCR) представляют собой большой класс рецепторов клеточной поверхности, с которыми для опосредования своих эффектов взаимодействуют множество нейротрансмиттеров. Предсказано, что GPCR обладают семью пересекающими мембрану доменами и связаны со своими эффекторами посредством G-белков, связывающих активацию рецепторов с внутриклеточными биохимическими последующими событиями, такими как стимуляция аденилатциклазы. Меланинконцентрирующий гормон (MCH), циклический пептид, идентифицирован как эндогенный лиганд связанного с G-белками орфанового рецептора SLC-1. См., например, Shimomura et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 261, 622-26 (1999). Исследования показали, что MCH действует как нейротрансмиттер/модулятор/регулятор с изменением ряда поведенческих реакций.
MCH млекопитающих (19 аминокислот) является высоко консервативным у крыс, мышей и людей, демонстрируя 100% идентичность аминокислот, но его физиологическая роль менее ясна. Сообщалось, что MCH принимает участие во множестве процессов, включающих питание, водный баланс, энергетический обмен, общее состояние возбуждения/внимания, память и когнитивные функции, и психиатрические нарушения. Для обзоров, См. 1. Baker, Int. Rev. Cytol. 126:1-47 (1991); 2. Baker, TEM 5:120-126 (1994); 3. Nahon, Critical Rev. in Neurobiol 221:221-262, (1994); 4. Knigge et al., Peptides 18(7):1095-1097, (1996). Роль MCH в регуляции питания или массы тела поддерживается у Qu et al., Nature 380:243-247, (1996), демонстрирующих, что MCH сверхэкспрессирован в гипоталамусе мышей ob/ob по сравнению с мышами ob/+ и что голодание дополнительно увеличивало мРНК MCH у тучных или нормальных мышей в течение голодания. MCH также стимулирует питание у нормальных крыс при инъекции в латеральные желудочки по сообщению Rossi et al., Endocrinology 138:351-355, (1997). Также показано, что MCH является функциональным антагонистом поведенческих эффектов α-MSH; См.: Miller et al., Peptides 14:1-10, (1993); Gonzalez et al, Peptides 17:171-177, (1996) и Sanchez et al., Peptides 18:3933-396, (1997). Кроме того, показано, что стресс увеличивает уровни мРНК POMC, при этом снижая уровни мРНК предшественника MCH препроMCH (ppMCH); Presse et al., Endocrinology 131:1241-1250, (1992). Таким образом, MCH может служить в качестве интегративного нейропептида, вовлеченного в реакцию на стресс, а также в регуляцию питания и половой активности; Baker, Int. Rev. Cytol. 126:1-47, (1991); Knigge et al., Peptides 17:1063-1073, (1996).
Локализация и биологическая активность пептида MCH дает возможность предположить, что модуляция активности рецептора MCH может быть пригодна в ряде терапевтических применений. MCH экспрессируется в латеральном гипоталамусе, области головного мозга, вовлеченной в регуляцию жажды и голода: Grillon et al., Neuropeptides 31:131-136, (1997); недавно показано, что орексины A и B, которые являются сильными вызывающими аппетит средствами, обладают очень сходной с MCH локализацией в латеральном гипоталамусе; Sakurai et al., Cell 92:573-585 (1998). Уровни мРНК MCH в данной области головного мозга увеличиваются у крыс спустя 24 часа после лишения пищи; Herve and Fellmann, Neurpeptides 31:237-242 (1997); после инъекции инсулина, одновременно со значительным увеличением уровня мРНК MCH наблюдали значительное увеличение относительного содержания и интенсивности окрашивания иммунореактивных на MCH перикарионов и волокон; Bahjaoui-Bouhaddi et al., Neuropeptides 24:251-258, (1994). Согласуясь со способностью MCH стимулировать питание у крыс; Rossi et al., Endocrinology 138:351-355, (1997); существует наблюдение, что уровни мРНК MCH повышены в гипоталамусах тучных мышей ob/ob; Qu et al., Nature 380:243-247, (1996); и снижены в гипоталамусах крыс, обработанных лептином, чье потребление пищи и прирост массы тела также снижались; Sahu, Endocrinology 139:795-798, (1998). По-видимому, MCH действует как функциональный антагонист воздействия системы меланокортина на потребление пищи и секрецию гормонов в HPA (гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система); Ludwig et al., Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 274:E627-E633, (1998). Вместе эти данные свидетельствуют о роле эндогенного MCH в регуляции энергетического баланса и ответа на стресс и дают логическое обоснование для разработки специфических соединений, действующих на рецепторы MCH, для применения в лечении ожирения и связанных со стрессом нарушений.
Таким образом, антагонист рецепторов MCH желателен для профилактики или лечения ожирения или связанных с ожирением нарушений. Связанное с ожирением нарушение представляет собой нарушение, напрямую или опосредованно ассоциированное с ожирением, такое как диабет II типа, X-синдром, нарушенная толерантность к глюкозе, дислипидемия, гипертензия, коронарная болезнь и другие сердечно-сосудистые нарушения, включающие атеросклероз, резистентность к инсулину, ассоциированную с ожирением, и псориаз; в течение лечения осложнения диабета и другие заболевания, такие как синдром поликистозных яичников (PCOS), некоторые почечные заболевания, включающие диабетическую нефропатию, гломерулонефрит, гломерулосклероз, нефротический синдром, гипертензивный нефросклероз, конечную стадию почечной недостаточности и микроальбуминурию, а также некоторые расстройства пищевого поведения.
У исследованных до настоящего времени видов большая часть нейронов группы клеток MCH занимает довольно постоянное положение в тех областях латерального гипоталамуса и гипоталамуса, где они находятся и могут быть частью сомы так называемых "экстрапирамидальных" моторных путей. Они включают фундаментальные стриато- и палидофугальные пути, включающие таламус и кору головного мозга, области гипоталамуса и реципрокные связи с гипоталамическими ядрами, черной субстанцией и центрами в среднем мозге; Bittencourt et al., J. Comp. Neurol. 319:218-245, (1992). В своем местоположении группа клеток MCH может обеспечивать мост или механизм для проявления гипоталамической висцеральной активности совместно с соответствующей и координированной моторной активностью. Это может иметь определенную клиническую ценность, чтобы рассматривать вовлечение этой системы MCH в двигательные нарушения, такие как болезнь Паркинсона и хорея Гентингтона, в которые, как известно, вовлечены экстрапирамидальные пути.
Исследования генетического сцепления у человека дали возможность локализовать аутентичные локусы hMCH на хромосоме 12 (12q23-24) и локусы варианта hMCH на хромосоме 5 (5q12-13) (Pedeutour et al., 1994). Локус 12q23-24 совпадает с локусом, в котором картирована аутосомно-доминантная мозжечковая атаксия типа II (SCA2); Auburger et al., Cytogenet. Cell. Genet. 61:252-256, (1992); Twells et al., Cytogenet. Cell. Genet. 61:262-265, (1992). Это заболевание заключается в нейродегенеративных нарушениях, включая оливопонтоцеребеллярную атрофию. Кроме того, в локусе 12q23-24 картирован ген болезни Дарье; Craddock et al., Hum. Mol. Genet. 2:1941-1943, (1993). Болезнь Дарье характеризуется аномалиями адгезии кератиноцитов I и психическими заболеваниями в некоторых семьях. Ввиду функциональных и нейроанатомических особенностей нервной системы MCH в головном мозге крысы и человека ген MCH может представлять собой хорошего кандидата для SCA2 или болезни Дарье. Интересно, что в данном локусе картированы заболевания с высокими социальными последствиями. Действительно, с применением анализа генетического сцепления на хромосоме 5q12-13 картировали ген, ответственный за хронические и острые формы спинальной мышечной атрофии; Melki et al., Nature (London) 344:767-768, (1990); Westbrook et al., Cytogenet. Cell. Genet. 61:225-231, (1992). Кроме того, независимый ряд доказательств свидетельствует о локализации на хромосоме 5q11.2-13.3 главного локуса шизофрении; Sherrington et al., Nature (London) 336:164-167, (1988); Bassett et al., Lancet 1:799-801, (1988); Gilliam et al., Genomics 5:940-944, (1989). Приведенные выше исследования дают возможность предположить, что MCH может играть роль в нейродегенеративных заболеваниях и эмоциональных нарушениях.
Дополнительные терапевтические применения для связывающихся с MCH соединений предлагаются при рассмотрении действий MCH в других биологических системах. Например, MCH может регулировать репродуктивные функции у самок и самцов крыс. Транскрипты MCH и пептид MCH найдены в половых клетках в семенниках взрослых крыс, указывая на то, что MCH может принимать участие в обновлении стволовых клеток и/или в дифференцировке ранних сперматоцитов; Hervieu et al., Biology of Reduction 54:1161-1172, (1996). MCH, инъецированный непосредственно в среднее предзрительное поле (MPOA) или вентромедиальное ядро (VMN), стимулировал половую активность у самок крыс; Gonzalez et al., Peptides 17:171-177, (1996). У овариэктомированных крыс, предстимулированных эстрадиолом, MCH стимулировал высвобождение лютеинизирующего гормона (LH), тогда как антисыворотка против MCH ингибировала высвобождение LH; Gonzalez et al., Neuroendocrinology 66:254-262, (1997). Zona incerta, содержащая большую группу тел клеток MCH, была ранее идентифицирована как регуляторная область предовуляторного высвобождения LH; MacKenzie et al., Neuroendocrinology 39:289-295, (1984). Сообщалось, что MCH воздействует на высвобождение гормонов гипофиза, включая ACTH и окситоцин. Аналоги MCH также могут быть пригодны для лечения эпилепсии. На модели судорог с PTZ инъекция MCH до наступления судорог предотвращала судорожную активность у крыс и морских свинок, указывая на то, что содержащие MCH нейроны могут принимать участие в нервном пути, лежащем в основе индуцированных PTZ судорог; Knigge и Wagner, Peptides 18:1095-1097, (1997). Также наблюдали, что MCH воздействует на поведенческие зависимости когнитивных функций. Обработка MCH ускоряет исчезновение пассивной реакции избегания у крыс; McBride et al., Peptides 15:757-759, (1994); увеличивая вероятность того, что антагонисты рецепторов MCH могут быть полезны для накопления и/или сохранения памяти. Возможная роль MCH в модуляции или восприятии боли поддерживается плотной иннервацией околоводопроводного серого вещества (PAG) положительными на MCH волокнами. Наконец, MCH может принимать участие в регуляции потребления жидкости. ICV-инфузия MCH находящейся в сознании овцы приводила к изменениям в диурезе, натриуретическим и калийуретическим изменениям в ответ на увеличенный объем плазмы; Parkes, J. Neuroendocrinol. 8:57-63, (1996). Совместно с анатомическими данными, свидетельствующими о присутствии MCH в областях головного мозга, регулирующих жидкость, эти результаты указывают на то, что MCH может быть важным пептидом, вовлеченным в центральный контроль гомеостаза жидкости у млекопитающих.
В последней ссылке антагонисты MCHR1 неожиданно показали свое применение в качестве антидепрессантов и/или средств против тревоги. Сообщалось, что антагонисты MCHR1 показали активность в качестве антидепрессантов или анксиолитиков на модели грызунов, таких как социальное взаимодействие, тест принудительного плавания и ультразвуковое облучение. Таким образом, антагонисты MCHR1 могут быть пригодными для независимого лечения субъектов с депрессией и/или тревогой. Также антагонисты MCHR1 могут быть пригодными для лечения субъектов, страдающих от депрессии и/или тревоги и ожирения.
Данное изобретение относится к способу лечения нарушения у субъекта, где нарушение облегчается снижением активности рецептора MCH1 млекопитающих, где способ включает введение субъекту определенного количества соединения, являющегося антагонистом рецептора MCH1 млекопитающих, эффективного для лечения нарушения. В отдельных вариантах осуществления нарушение представляет собой регуляцию нарушения стероидных гормонов или гормонов гипофиза, нарушение высвобождения эпинефрина, тревожное расстройство, genta желудочно-кишечное расстройство, сердечно-сосудистое нарушение, нарушение баланса электролитов, гипертензию, диабет, респираторное нарушение, астму, нарушение репродуктивной функции, иммунное нарушение, эндокринное нарушение, нарушение костно-мышечной системы, нейроэндокринное нарушение, когнитивное расстройство, расстройство памяти, нарушение сенсорной модуляции и передачи, нарушение двигательной координации, нарушение сенсорной интеграции, нарушение моторной интеграции, нарушение дофаминэргической функции, нарушение сенсорной передачи, нарушение обоняния, нарушение симпатической иннервации, аффективное расстройство, связанное со стрессом нарушение, нарушение баланса жидкости, припадок, боль, психотическое поведение, толерантность к морфию, опиатная зависимость или мигрень.
Композиции по изобретению можно без труда вводить в единичной дозированной форме, и их можно получать любым из способов, хорошо известных в области фармацевтики, например, как описано в Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Pub. Co., Easton, PA, 1980).
Соединения по изобретению можно применять в качестве единственного активного средства в фармацевтическом средстве или их можно применять в сочетании с другими активными ингредиентами, которые могут содействовать терапевтическому эффекту соединения.
Соединения по настоящему изобретению, или их сольваты, или их физиологически функциональные производные можно применять в качестве активных ингредиентов в фармацевтических композициях, особенно в качестве антагонистов рецепторов MCH. Термин "активный ингредиент" определяют по отношению к "фармацевтической композиции", и он означает компонент фармацевтической композиции, обеспечивающий основное благоприятное фармацевтическое воздействие, в отличие от "неактивного ингредиента", который, в общем, считается не оказывающим благоприятного фармацевтического воздействия. Термин "фармацевтическая композиция" означает композицию, содержащую один активный ингредиент и, по меньшей мере, один ингредиент, не являющийся активным ингредиентом (например, и без ограничения, наполнитель, краситель или средство для замедленного высвобождения), в соответствии с чем композиция пригодна для применения с получением конкретного эффективного результата у млекопитающего (например, и без ограничения, человека).
Фармацевтические композиции, включающие, но без ограничения, фармацевтические композиции, содержащие, по меньшей мере, одно соединение по настоящему изобретению и/или его приемлемую соль или сольват (например, фармацевтически приемлемая соль или сольват) в качестве активного ингредиента в сочетании, по меньшей мере, с одним носителем или эксципиентом (например, фармацевтический носитель или эксципиент), можно применять для лечения клинических состояний, для которых показан антагонист рецепторов MCH. По меньшей мере, одно соединение по настоящему изобретению можно объединять с носителем в твердой или жидкой форме в единичной дозированной композиции. Фармацевтический носитель должен быть совместимым с другими ингредиентами композиции и должен быть переносимым принимающим реципиентом. Другие физиологически активные ингредиенты можно включать в фармацевтическую композицию по изобретению, если желательно и если такие ингредиенты совместимы с другими ингредиентами в композиции. Композиции можно получать любым подходящим способом, как правило, посредством равномерного смешивания активного соединения(ий) с жидкостями и мелкоизмельченными твердыми носителями или обоими в необходимых пропорциях, и затем, если необходимо, преобразуя полученную смесь в желаемую форму.
В таблетках и капсулах для перорального введения можно использовать традиционные эксципиенты, такие как связывающие вещества, наполнители, приемлемые увлажнители, лубриканты для таблетирования и дезинтегранты. Жидкие препараты для перорального введения могут быть в форме растворов, эмульсий, водных или масляных суспензий и сиропов. Альтернативно пероральные препараты могут быть в форме сухого порошка, который можно восстанавливать водой или другим подходящим жидким носителем перед применением. К жидким препаратам можно добавлять дополнительные добавки, такие как суспендирующие или эмульгирующие средства, неводные носители (включая пищевые масла), консерванты и ароматизаторы и красители. Парентеральные дозированные формы можно получать, растворяя соединение по изобретению в подходящем жидком носителе и стерилизуя раствор фильтрованием перед наполнением и герметизацией соответствующего флакона или ампулы. Это представляет собой только небольшое количество примеров множества подходящих способов, хорошо известных в области получения дозированных форм.
Следует отметить, что когда антагонисты рецепторов MCH применяются в фармацевтической композиции в качестве активных ингредиентов, они не предназначены для применения только для людей, но также для других млекопитающих, отличных от человека. Действительно, недавние успехи в области медицинского ухода за животными требуют, чтобы на рассмотрение предоставлялись применения антагонистов рецепторов MCH для лечения ожирения у домашних животных (например, кошек и собак) и антагонистов рецепторов MCH для других домашних животных, где заболевание или нарушение неочевидно (например, предназначенные в пищу животные, такие как коровы, куры, рыба и т.д.). Специалистам в данной области будет очевидна и понятна полезность таких соединений в таких условиях.
Фармацевтически приемлемые соли соединений по изобретению можно получить реакцией форм свободных кислот или оснований данных соединений с соответствующим основанием или кислотой в воде, в органическом растворителе или их смеси; как правило, предпочтительны неводные среды, подобные диэтиловому эфиру, этилацетату, этанолу, изопропанолу, диоксану или ацетонитрилу. Например, когда соединение (I) несет кислотную функциональную группу, оно может образовывать неорганическую соль, такую как соль щелочного метала (например, натриевая соль, калиевая соль и т.д.), соль щелочноземельного металла (например, кальциевая соль, магниевая соль, бариевая соль и т.д.) и аммонийная соль. Когда соединение (I) несет основную функциональную группу, оно может образовывать неорганическую соль (например, гидрохлорид, сульфат, фосфат, гидробромат и т.д.) или органическую соль (например, ацетат, малеат, фумарат, сукцинат, метансульфонат, п-толуолсульфонат, цитрат, тартрат и т.д.).
Когда соединение по изобретению содержит оптические изомеры, стереоизомеры, региоизомеры, поворотные изомеры, одно соединение или их смесь включены в данное описание как соединение по изобретению. Например, когда химическая формула представлена в виде, не указывающем стереохимического обозначения(ий), таком как формула (III), тогда все возможные стереоизомеры, оптические изомеры и их смеси рассматриваются как входящие в объем этой формулы. Соответственно формула (IIIa) конкретно указывает на цис-связь между двумя аминогруппами на циклогексильном кольце, и следовательно, эта формула также полностью охватывается формулой (III).
Получение соединения формулы (I) - общие способы синтеза
Новые замещенные пиримидины по настоящему изобретению можно легко получать множеством синтетических способов, причем все их них хорошо известны специалистам в данной области. Предпочтительные способы получения соединений по настоящему изобретению включают, но без ограничения, способы получения, описанные на схемах 1-8.
Пиримидин (C) можно получать, как показано на схеме 1. 4,6-дигидроксипиримидин (A), который коммерчески доступен или получен конденсацией из производных малоновой кислоты и производных амидина, где Z1 и Z2 являются такими, как определено выше, преобразуют в 4,6-дигалогенпиримидин (B) с галогенирующим реагентом с добавлением основания или без него (где X представляет собой галоген, такой как хлор, бром или йод). Галогенирующий реагент включает оксихлорид фосфора (POCl3), оксибромид фосфора (POBr3) или пентахлорид фосфора (PCl5). Основание включает третичный амин (предпочтительно N,N-диизопропилэтиламин и т.д.) или ароматический амин (предпочтительно N,N-диметиланилин и т.д.). Температура реакции находится в диапазоне приблизительно от 100°C до 200°C, предпочтительно приблизительно от 140°C до 180°C. Введение заместителя R2 в 4,6-дигалогенпиримидин (B) дает в результате пиримидин (C). Также пиримидин (C) можно получать из коммерчески доступного 2,4,6-тригалогенпиримидина (D), где Z2 является таким, как определено выше, и X представляет собой галоген, такой как хлор, бром или йод, с последующим введением заместителя R2 заместитель и заместителя Z1.
Схема 1
Общее промежуточное соединение (H) новых замещенных пиримидинов можно получать, как показано на схеме 2. Пиримидин (C) в инертном растворителе с добавлением основания или без него замещают монозамещенным диамином (F), где R3, R4, A, и B являются такими, как определено выше, и P представляет собой защитную группу, с получением аддукта сочетания (G). Основание включает карбонат щелочного металла (предпочтительно карбонат натрия или карбонат калия и т.д.), гидроксид щелочного металла (предпочтительно гидроксид натрия и т.д.) или третичный амин (предпочтительно N,N-диизопропилэтиламин, триэтиламин или N-метилморфолин и т.д.). Инертный растворитель включает низшие алкиловые спиртовые растворители (предпочтительно метанол, этанол, 2-пропанол или бутанол и т.д.) или амидные растворители (предпочтительно N,N-диметилформамид или 1-метилпирролидин-2-он и т.д.). Температура реакции находится в диапазоне приблизительно от 50°C до 200°C, предпочтительно приблизительно от 80°C до 150°C. Также эту реакцию можно проводить в условиях микроволновой печи.
Типичные защитные группы, подходящие для широкого спектра синтетических трансформаций, описаны Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, second edition, John Wiley & Sons, New York, 1991, описание которой включено в данное описание во всей своей полноте. Удаление защитной группы дает возможность получить общее промежуточное соединение (H) новых замещенных пиримидинов.
Схема 2
Преобразование общего промежуточного соединения (H) в новые замещенные пиримидины (I), (J) и (V)-(X) по настоящему изобретению приведено на схеме 3.
Амин (H) подвергают взаимодействию с карбоновой кислотой (R1CO2H) и дегидратирующим конденсирующим реагентом в инертном растворителе с добавлением основания или без него с получением нового амида (I) по настоящему изобретению. Дегидратирующий конденсирующий реагент включает дициклогексилкарбодиимид (DCC), гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (EDC•HCl), гексафторфосфат бром-трис-пирролидинофосфония (PyBroP), гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония (HATU) или 1-циклогексил-3-метилполистиролкарбодиимид. Основание включает третичный амин (предпочтительно N,N-диизопропилэтиламин или триэтиламин и т.д.). Инертный растворитель включает растворители, представляющие собой низшие галогенированные углеводороды (предпочтительно дихлорметан, дихлорэтан или хлороформ и т.д.), эфирные растворители (предпочтительно тетрагидрофуран или диоксан), нитрильные растворители (предпочтительно ацетонитрил и т.д.) или амидные растворители (предпочтительно N,N-диметилформамид и т.д.). В случае необходимости в качестве реагента можно использовать 1-гидроксибензотриазол (HOBT), HOBT-6-карбоксамидометилполистирол или 1-гидрокси-7-азабензотриазол (HOAT). Температура реакции находится в диапазоне приблизительно от -20°C до 50°C, предпочтительно приблизительно от 0°C до 40°C.
Альтернативно новый амид (I) по настоящему изобретению можно получать реакцией амидирования с использованием хлорангидрида (R1COCl) и основания в инертном растворителе. Основание включает карбонат щелочного металла (предпочтительно карбонат натрия или карбонат калия и т.д.), гидрокарбонат щелочного металла (предпочтительно гидрокарбонат натрия или гидрокарбонат калия и т.д.), гидроксид щелочного металла (предпочтительно гидроксид натрия или гидроксид калия и т.д.), третичный амин (предпочтительно N,N-диизопропилэтиламин, триэтиламин или N-метилморфолин и т.д.), или ароматический амин (предпочтительно пиридин, имидазол, поли(4-винилпиридин) и т.д.). Инертный растворитель включает растворители, представляющие собой низшие галогенированные углеводороды (предпочтительно дихлорметан, дихлорэтан или хлороформ и т.д.), эфирные растворители (предпочтительно тетрагидрофуран или диоксан), амидные растворители (предпочтительно N,N-диметилформамид и т.д.) или ароматические растворители (предпочтительно толуол или пиридин и т.д.). Температура реакции находится в диапазоне приблизительно от -20°C до 50°C, предпочтительно приблизительно от 0°C до 40°C.
Новый амид (I) по настоящему изобретению подвергают взаимодействию с восстановителем в инертном растворителе с получением нового амина (J) по настоящему изобретению. Восстановитель включает алюмогидриды щелочных металлов (предпочтительно алюмогидрид лития), боргидриды щелочных металлов (предпочтительно боргидрид лития), триалкоксиалюминийгидриды щелочных металлов (предпочтительно три-трет-бутоксиалюминийгидрид лития), диалкилалюмогидриды (предпочтительно диизобутилалюмогидрид), боргидрид, диалкилборгидриды (предпочтительно диизоамиловый боргидрид), триалкилборгидриды щелочных металлов (предпочтительно триэтилборгидрид лития). Инертный растворитель включает эфирные растворители (предпочтительно тетрагидрофуран или диоксан) или ароматические растворители (предпочтительно толуол и т.д.). Температура реакции находится в диапазоне приблизительно от -78°C до 200°C, предпочтительно приблизительно от 50°C до 120°C.
Альтернативно новый амин (J) по настоящему изобретению можно получать реакцией восстановительного аминирования с использованием альдегида (R1CHO) и восстановителя в инертном растворителе с добавлением кислоты или без нее. Восстановитель включает триацетоксиборгидрид натрия, цианоборгидрид натрия, боргидрид натрия или комплекс боргидрид-пиридин, предпочтительно триацетоксиборгидрид натрия или цианоборгидрид натрия. Инертный растворитель включает низшие алкиловые спирты (предпочтительно метанол или этанол и т.д.), растворители, представляющие собой низшие галогенированные углеводороды (предпочтительно дихлорметан, дихлорэтан или хлороформ и т.д.), эфирные растворители (предпочтительно тетрагидрофуран или диоксан) или ароматические растворители (предпочтительно толуол и т.д.). Кислота включает неорганическую кислоту (предпочтительно хлористоводородную кислоту или серную кислоту) или органическую кислоту (предпочтительно уксусную кислоту). Температура реакции находится в диапазоне приблизительно от -20°C до 120°C, предпочтительно приблизительно от 0°C до 100°C. Также эту реакцию можно проводить в условиях микроволновой печи.
Амин (I) подвергают взаимодействию с сульфонилгалогенидом (R1SO2X), где X представляет собой галоген, такой как хлор, бром или йод, и основанием в инертном растворителе с получением нового сульфониламида (V) по настоящему изобретению. Основание включает карбонат щелочного металла (предпочтительно карбонат натрия или карбонат калия и т.д.), гидрокарбонат щелочного металла (предпочтительно гидрокарбонат натрия или гидрокарбонат калия и т.д.), гидроксид щелочного металла (предпочтительно гидроксид натрия или гидроксид калия и т.д.), третичный амин (предпочтительно N,N-диизопропилэтиламин, триэтиламин или N-метилморфолин и т.д.) или ароматический амин (предпочтительно пиридин или имидазол и т.д.). Инертный растворитель включает растворители, представляющие собой низшие галогенированные углеводороды (предпочтительно дихлорметан, дихлорэтан или хлороформ и т.д.), эфирные растворители (предпочтительно тетрагидрофуран или диоксан), спиртовые растворители (предпочтительно 2-пропанол и т.д.) или ароматические растворители (предпочтительно толуол или пиридин и т.д.). Температура реакции находится в диапазоне приблизительно от -20°C до 50°C, предпочтительно приблизительно от 0°C до 40°C.
Новую мочевину (W) или тиомочевину (W) по настоящему изобретению можно получать карбамидной реакцией или тиокарбамидной реакцией с использованием изоцианата (R1NCO) или изотиоцианата (R1NCS) в инертном растворителе с добавлением основания или без него. Основание включает карбонат щелочного металла (предпочтительно карбонат натрия или карбонат калия и т.д.), гидрокарбонат щелочного металла (предпочтительно гидрокарбонат натрия или гидрокарбонат калия и т.д.), гидроксид щелочного металла (предпочтительно гидроксид натрия или гидроксид калия и т.д.), третичный амин (предпочтительно N,N-диизопропилэтиламин, триэтиламин или N-метилморфолин и т.д.) или ароматический амин (предпочтительно пиридин или имидазол и т.д.). Инертный растворитель включает растворители, представляющие собой низшие галогенированные углеводороды (предпочтительно дихлорметан, дихлорэтан или хлороформ и т.д.), эфирные растворители (предпочтительно тетрагидрофуран или диоксан), ароматические растворители (предпочтительно бензол или толуол и т.д.) или полярные растворители (предпочтительно N,N-диметилформамид или диметилсульфоксид и т.д.). Температура реакции находится в диапазоне приблизительно от -20°C до 120°C, предпочтительно приблизительно от 0°C до 100°C.
Новый уретан (X) по настоящему изобретению можно получать уретановой реакцией с использованием R1OCOX, где X представляет собой галоген, такой как хлор, бром или йод, в инертном растворителе с добавлением основания или без него. Основание включает карбонат щелочного металла (предпочтительно карбонат натрия или карбонат калия и т.д.), гидрокарбонат щелочного металла (предпочтительно гидрокарбонат натрия или гидрокарбонат калия и т.д.), гидроксид щелочного металла (предпочтительно гидроксид натрия или гидроксид калия и т.д.), третичный амин (предпочтительно N,N-диизопропилэтиламин, триэтиламин или N-метилморфолин и т.д.) или ароматический амин (предпочтительно пиридин, имидазол или поли(4-винилпиридин) и т.д.). Инертный растворитель включает растворители, представляющие собой низшие галогенированные углеводороды (предпочтительно дихлорметан, дихлорэтан или хлороформ и т.д.), эфирные растворители (предпочтительно тетрагидрофуран или диоксан), ароматические растворители (предпочтительно бензол или толуол и т.д.) или полярные растворители (предпочтительно N,N-диметилформамид или диметилсульфоксид и т.д.). Температура реакции находится в диапазоне приблизительно от -20°C до 120°C, предпочтительно приблизительно от 0°C до 100°C.
Схема 3
Также можно получать новый замещенный пиримидин (М) по настоящему изобретению, как показано на схеме 4.
Сначала 4,6-дигалогенпиримидин (B) замещают амином (K), к которому уже присоединен желаемый заместитель R1, где R3, R4, A, B, Y, и R1 являются такими, как определено выше, с добавлением основания или без него в инертном растворителе с получением аддукта сочетания (L). Основание включает карбонат щелочного металла (предпочтительно карбонат натрия или карбонат калия и т.д.), гидроксид щелочного металла (предпочтительно гидроксид натрия и т.д.) или третичный амин (предпочтительно N,N-диизопропилэтиламин, триэтиламин или N-метилморфолин и т.д.). Инертный растворитель включает низшие алкиловые спирты (предпочтительно метанол, этанол, 2-пропанол или бутанол и т.д.) или амидные растворители (предпочтительно N,N-диметилформамид или 1-метилпирролидин-2-он и т.д.). Температура реакции находится в диапазоне приблизительно от 50°C до 200°C, предпочтительно приблизительно от 80°C до 150°C. Также эту реакцию можно проводить в условиях микроволновой печи. Введение заместителя R2 дает возможность получить новый замещенный пиримидин (М) по настоящему изобретению.
Схема 4
Общее промежуточное соединение (R) новых замещенных пиримидинов можно получать, как показано на схеме 5.
Коммерчески доступный 2,4-дигидроксипиримидин (N), где Z3 и Z4 являются такими, как определено выше, преобразуют в 2,4-дигалогенпиримидин (O) галогенирующим реагентом с добавлением основания или без него (где X представляет собой галоген, такой как хлор, бром или йод). Галогенирующий реагент включает оксихлорид фосфора (POCl3), оксибромид фосфора (POBr3) или пентахлорид фосфор (PCl5). Основание включает третичный амин (предпочтительно N,N-диизопропилэтиламин и т.д.) или ароматический амин (предпочтительно N,N-диметиланилин и т.д.). Температура реакции находится в диапазоне приблизительно от 100°C до 200°C, предпочтительно приблизительно от 140°C до 180°C. Введение заместителя R2 в 2,4-дигалогенпиримидин (O) дает возможность получить пиримидин (P). Пиримидин (P) с добавлением основания или без него в инертном растворителе замещают монозащищенным диамином (F), где R3, R4, A, и B являются такими, как определено выше, и P представляет собой защитную группу, с получением аддукта сочетания (Q). Основание включает карбонат щелочного металла (предпочтительно карбонат натрия или карбонат калия и т.д.), гидроксид щелочного металла (предпочтительно гидроксид натрия и т.д.) или третичный амин (предпочтительно N,N-диизопропилэтиламин, триэтиламин или N-метилморфолин и т.д.). Инертный растворитель включает низшие алкиловые спирты (предпочтительно метанол, этанол, 2-пропанол или бутанол и т.д.) или амидные растворители (предпочтительно N,N-диметилформамид или 1-метилпирролидин-2-он и т.д.). Температура реакции находится в диапазоне приблизительно от 50°C до 200°C, предпочтительно приблизительно от 80°C до 150°C. Также эту реакцию можно проводить в условиях микроволновой печи.
Понятно, что с применением некоторых описанных в данном описании способов, таких как на схеме 5, можно получить региоизомеры, и что эти региоизомеры можно разделять с применением известных специалисту в данной области способов.
Типичные защитные группы, пригодные для широкого спектра синтетических трансформаций, описаны в Greene и Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, second edition, John Wiley & Sons, New York, 1991, описание которой включено в данное описание во всей своей полноте. Удаление защитной группы дает возможность получить общее промежуточное соединение (R) новых замещенных пиримидинов.
Схема 5
Преобразование общего промежуточного соединения (R) в новые замещенные пиримидины (S), (T) и (V)-(A') по настоящему изобретению приведено на схеме 6.
Амин (R) подвергают взаимодействию с карбоновой кислотой (R1CO2H) и дегидратирующим конденсирующим реагентом в инертном растворителе с добавлением основания или без него с получением нового амида (S) по настоящему изобретению. Дегидратирующий конденсирующий реагент включает дициклогексилкарбодиимид (DCC), гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (EDC•HCl), гексафторфосфат бром-трис-пирролидинофосфония (PyBroP), гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония (HATU) или 1-циклогексил-3-метилполистиролкарбодиимид. Основание включает третичный амин (предпочтительно N,N-диизопропилэтиламин или триэтиламин и т.д.). Инертный растворитель включает растворители, представляющие собой низшие галогенированные углеводороды (предпочтительно дихлорметан, дихлорэтан или хлороформ и т.д.), эфирные растворители (предпочтительно тетрагидрофуран или диоксан), нитрильные растворители (предпочтительно ацетонитрил и т.д.) или амидные растворители (предпочтительно N,N-диметилформамид и т.д.). В случае необходимости в качестве реагента можно использовать 1-гидроксибензотриазол (HOBT), HOBT-6-карбоксамидометилполистирол или 1-гидрокси-7-азабензотриазол (HOAT). Температура реакции находится в диапазоне приблизительно от -20°C до 50°C, предпочтительно приблизительно от 0°C до 40°C.
Альтернативно новый амид (S) по настоящему изобретению можно получать реакцией амидирования с использованием хлорангидрида (R1COCl) и основания в инертном растворителе. Основание включает карбонат щелочного металла (предпочтительно карбонат натрия или карбонат калия и т.д.), гидрокарбонат щелочного металла (предпочтительно гидрокарбонат натрия или гидрокарбонат калия и т.д.), гидроксид щелочного металла (предпочтительно гидроксид натрия или гидроксид калия и т.д.), третичный амин (предпочтительно N,N-диизопропилэтиламин, триэтиламин или N-метилморфолин и т.д.) или ароматический амин (предпочтительно пиридин, имидазол, поли(4-винилпиридин) и т.д.). Инертный растворитель включает растворители, представляющие собой низшие галогенированные углеводороды (предпочтительно дихлорметан, дихлорэтан или хлороформ и т.д.), эфирные растворители (предпочтительно тетрагидрофуран или диоксан), амидные растворители (предпочтительно N,N-диметилформамид и т.д.) или ароматические растворители (предпочтительно толуол или пиридин и т.д.). Температура реакции находится в диапазоне приблизительно от -20°C до 50°C, предпочтительно приблизительно от 0°C до 40°C.
Новый амид (S) по настоящему изобретению подвергают взаимодействию с восстановителем в инертном растворителе с получением нового амина (T) по настоящему изобретению. Восстановитель включает алюмогидриды щелочных металлов (предпочтительно алюмогидрид лития), боргидриды щелочных металлов (предпочтительно боргидрид лития), триалкоксиалюминийгидриды щелочных металлов (предпочтительно три-трет-бутоксиалюминийгидрид лития), диалкилалюмогидриды (предпочтительно диизобутилалюмогидрид), боргидрид, диалкилборгидриды (предпочтительно диизоамиловый боргидрид), щелочной металл триалкилборгидриды (предпочтительно триэтилборгидрид лития). Инертный растворитель включает эфирные растворители (предпочтительно тетрагидрофуран или диоксан) или ароматические растворители (предпочтительно толуол и т.д.). Температура реакции находится в диапазоне приблизительно от -78°C до 200°C, предпочтительно приблизительно от 50°C до 120°C.
Альтернативно новый амин (T) по настоящему изобретению можно получать реакцией восстановительного аминирования с использованием альдегида (R1CHO) и восстановителя в инертном растворителе с добавлением кислоты или без нее. Восстановитель включает триацетоксиборгидрид натрия, цианоборгидрид натрия, натрийборгидрид или комплекс боргидрид-пиридин, предпочтительно триацетоксиборгидрид натрия или цианоборгидрид натрия. Инертный растворитель включает низшие алкиловые спирты (предпочтительно метанол или этанол и т.д.), растворители, представляющие собой низшие галогенированные углеводороды (предпочтительно дихлорметан, дихлорэтан или хлороформ и т.д.), эфирные растворители (предпочтительно тетрагидрофуран или диоксан) или ароматические растворители (предпочтительно толуол и т.д.). Кислота включает неорганическую кислоту (предпочтительно хлористоводородную кислоту или серную кислоту) или органическую кислоту (предпочтительно уксусную кислоту). Температура реакции находится в диапазоне приблизительно от -20°C до 120°C, предпочтительно приблизительно от 0°C до 100°C. Также эту реакцию можно проводить в условиях микроволновой печи.
Амин (R) подвергают взаимодействию с сульфонилгалогенидом (R1SO2X), где X представляет собой галоген, такой как хлор, бром или йод, и основанием в инертном растворителе с получением нового сульфониламида (Y) по настоящему изобретению. Основание включает карбонат щелочного металла (предпочтительно карбонат натрия или карбонат калия и т.д.), гидрокарбонат щелочного металла (предпочтительно гидрокарбонат натрия или гидрокарбонат калия и т.д.), гидроксид щелочного металла (предпочтительно гидроксид натрия или гидроксид калия и т.д.), третичный амин (предпочтительно N,N-диизопропилэтиламин, триэтиламин или N-метилморфолин и т.д.) или ароматический амин (предпочтительно пиридин или имидазол и т.д.). Инертный растворитель включает растворители, представляющие собой низшие галогенированные углеводороды (предпочтительно дихлорметан, дихлорэтан или хлороформ и т.д.), эфирные растворители (предпочтительно тетрагидрофуран или диоксан), спиртовые растворители (предпочтительно 2-пропанол и т.д.) или ароматические растворители (предпочтительно толуол или пиридин и т.д.). Температура реакции находится в диапазоне приблизительно от -20°C до 50°C, предпочтительно приблизительно от 0°C до 40°C.
Новую мочевину (Z) или тиомочевину (Z) по настоящему изобретению можно получать карбамидной реакцией или тиокарбамидной реакцией с использованием изоцианата (R1NCO) или изотиоцианата (R1NCS) в инертном растворителе с добавлением основания или без него. Основание включает карбонат щелочного металла (предпочтительно карбонат натрия или карбонат калия и т.д.), гидрокарбонат щелочного металла (предпочтительно гидрокарбонат натрия или гидрокарбонат калия и т.д.), гидроксид щелочного металла (предпочтительно гидроксид натрия или гидроксид калия и т.д.), третичный амин (предпочтительно N,N-диизопропилэтиламин, триэтиламин или N-метилморфолин и т.д.) или ароматический амин (предпочтительно пиридин или имидазол и т.д.). Инертный растворитель включает растворители, представляющие собой низшие галогенированные углеводороды (предпочтительно дихлорметан, дихлорэтан или хлороформ и т.д.), эфирные растворители (предпочтительно тетрагидрофуран или диоксан), ароматические растворители (предпочтительно бензол или толуол и т.д.) или полярные растворители (предпочтительно N,N-диметилформамид или диметилсульфоксид и т.д.). Температура реакции находится в диапазоне приблизительно от -20°C до 120°C, предпочтительно приблизительно от 0°C до 100°C.
Новый уретан (A') по настоящему изобретению можно получать уретановой реакцией с использованием R1OCOX, где X представляет собой галоген, такой как хлор, бром или йод, в инертном растворителе с добавлением основания или без него. Основание включает карбонат щелочного металла (предпочтительно карбонат натрия или карбонат калия и т.д.), гидрокарбонат щелочного металла (предпочтительно гидрокарбонат натрия или гидрокарбонат калия и т.д.), гидроксид щелочного металла (предпочтительно гидроксид натрия или гидроксид калия и т.д.), третичный амин (предпочтительно N,N-диизопропилэтиламин, триэтиламин или N-метилморфолин и т.д.) или ароматический амин (предпочтительно пиридин, имидазол или поли(4-винилпиридин) и т.д.). Инертный растворитель включает растворители, представляющие собой низшие галогенированные углеводороды (предпочтительно дихлорметан, дихлорэтан или хлороформ и т.д.), эфирные растворители (предпочтительно тетрагидрофуран или диоксан), ароматические растворители (предпочтительно бензол или толуол и т.д.) или полярные растворители (предпочтительно N,N-диметилформамид или диметилсульфоксид и т.д.). Температура реакции находится в диапазоне приблизительно от -20°C до 120°C, предпочтительно приблизительно от 0°C до 100°C.
Схема 6
Альтернативно новые пиримидины (М) и (U) по настоящему изобретению непосредственно синтезируют из пиримидинового ядра (C), которое синтезируют по схеме 1, и пиримидинового ядра (P), которое синтезируют по схеме 5, как показано на схеме 7. Данное сочетание проводят с добавлением основания или без него в инертном растворителе. Основание включает карбонат щелочного металла (предпочтительно карбонат натрия или карбонат калия и т.д.), гидроксид щелочного металла (предпочтительно гидроксид натрия и т.д.) или третичный амин (предпочтительно N,N-диизопропилэтиламин, триэтиламин или N-метилморфолин и т.д.). Инертный растворитель включает низшие алкиловые спирты (предпочтительно метанол, этанол, 2-пропанол или бутанол и т.д.) или амидные растворители (предпочтительно N,N-диметилформамид или 1-метилпирролидин-2-он и т.д.). Температура реакции находится в диапазоне приблизительно от 50°C до 200°C, предпочтительно приблизительно от 80°C до 180°C. Также эту реакцию можно проводить в условиях микроволновой печи.
Схема 7
Общее промежуточное соединение (C') нового амида (D') и нового сложного эфира (E') по настоящему изобретению получают конденсацией пиримидинового ядра (C), которое синтезируют по схеме 1, и карбоновой кислоты (B'), где R3, A, и B являются такими, как определено выше, как показано на схеме 8.
Карбоновую кислоту (C') подвергают взаимодействию с амином (R1NHR4) и дегидратирующим конденсирующим реагентом в инертном растворителе с добавлением основания или без него с получением нового амида (D') по настоящему изобретению. Дегидратирующий конденсирующий реагент включает дициклогексилкарбодиимид (DCC), гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (EDC•HCl), гексафторфосфат бромтриспирролидинофосфония (PyBroP), гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония (HATU) или 1-циклогексил-3-метилполистиролкарбодиимид. Основание включает третичный амин (предпочтительно N,N-диизопропилэтиламин или триэтиламин и т.д.). Инертный растворитель включает растворители, представляющие собой низшие галогенированные углеводороды (предпочтительно дихлорметан, дихлорэтан или хлороформ и т.д.), эфирные растворители (предпочтительно тетрагидрофуран или диоксан), нитрильные растворители (предпочтительно ацетонитрил и т.д.) или амидные растворители (предпочтительно N,N-диметилформамид и т.д.). В случае необходимости в качестве реагента можно использовать 1-гидроксибензотриазол (HOBT), HOBT-6-карбоксамидометил полистирол или 1-гидрокси-7-азабензотриазол (HOAT). Температура реакции находится в диапазоне приблизительно от -20°C до 50°C, предпочтительно приблизительно от 0°C до 40°C.
Альтернативно новый амид (D') по настоящему изобретению можно получать реакцией амидирования с использованием хлорангидрида, полученного из карбоновой кислоты (C'), и основания в инертном растворителе. Основание включает карбонат щелочного металла (предпочтительно карбонат натрия или карбонат калия и т.д.), гидрокарбонат щелочного металла (предпочтительно гидрокарбонат натрия или гидрокарбонат калия и т.д.), гидроксид щелочного металла (предпочтительно гидроксид натрия или гидроксид калия и т.д.), третичный амин (предпочтительно N,N-диизопропилэтиламин, триэтиламин или N-метилморфолин и т.д.) или ароматический амин (предпочтительно пиридин, имидазол, поли(4-винилпиридин) и т.д.). Инертный растворитель включает растворители, представляющие собой низшие галогенированные углеводороды (предпочтительно дихлорметан, дихлорэтан или хлороформ и т.д.), эфирные растворители (предпочтительно тетрагидрофуран или диоксан), амидные растворители (предпочтительно N,N-диметилформамид и т.д.) или ароматические растворители (предпочтительно толуол или пиридин и т.д.). Температура реакции находится в диапазоне приблизительно от -20°C до 50°C, предпочтительно приблизительно от 0°C до 40°C.
Карбоновую кислоту (C') подвергают взаимодействию со спиртом (R1OH) и дегидратирующим конденсирующим реагентом в инертном растворителе с добавлением основания или без него с получением нового сложного эфира (E') по настоящему изобретению. Дегидратирующий конденсирующий реагент включает дициклогексилкарбодиимид (DCC), гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (EDC•HCl), гексафторфосфат бромтриспирролидинофосфония (PyBroP), гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония (HATU) или 1-циклогексил-3-метилполистиролкарбодиимид. Основание включает третичный амин (предпочтительно N,N-диизопропилэтиламин или триэтиламин и т.д.). Инертный растворитель включает растворители, представляющие собой низшие галогенированные углеводороды (предпочтительно дихлорметан, дихлорэтан или хлороформ и т.д.), эфирные растворители (предпочтительно тетрагидрофуран или диоксан), нитрильные растворители (предпочтительно ацетонитрил и т.д.) или амидные растворители (предпочтительно N,N-диметилформамид и т.д.). В случае необходимости в качестве реагента можно использовать 1-гидроксибензотриазол (HOBT), HOBT-6-карбоксамидометил полистирол или 1-гидрокси-7-азабензотриазол (HOAT). Температура реакции находится в диапазоне приблизительно от -20°C до 50°C, предпочтительно приблизительно от 0°C до 40°C.
Альтернативно новый сложный эфир (E') по настоящему изобретению можно получать этерификацией с использованием хлорангидрида, полученного из карбоновой кислоты (C'), и основания в инертном растворителе. Основание включает карбонат щелочного металла (предпочтительно карбонат натрия или карбонат калия и т.д.), гидрокарбонат щелочного металла (предпочтительно гидрокарбонат натрия или гидрокарбонат калия и т.д.), гидроксид щелочного металла (предпочтительно гидроксид натрия или гидроксид калия и т.д.), третичный амин (предпочтительно N,N-диизопропилэтиламин, триэтиламин или N-метилморфолин и т.д.) или ароматический амин (предпочтительно пиридин, имидазол, поли(4-винилпиридин) и т.д.). Инертный растворитель включает растворители, представляющие собой низшие галогенированные углеводороды (предпочтительно дихлорметан, дихлорэтан или хлороформ и т.д.), эфирные растворители (предпочтительно тетрагидрофуран или диоксан), амидные растворители (предпочтительно N,N-диметилформамид и т.д.) или ароматические растворители (предпочтительно толуол или пиридин и т.д.). Температура реакции находится в диапазоне приблизительно от -20°C до 50°C, предпочтительно приблизительно от 0°C до 40°C.
Альтернативно новые пиримидины (D') и (E') по настоящему изобретению непосредственно синтезируют из пиримидинового ядра (C), которое синтезируют по схеме 1. Данное присоединение проводят с добавлением основания или без него в инертном растворителе. Основание включает карбонат щелочного металла (предпочтительно карбонат натрия или карбонат калия и т.д.), гидроксид щелочного металла (предпочтительно гидроксид натрия и т.д.) или третичный амин (предпочтительно N,N-диизопропилэтиламин, триэтиламин или N-метилморфолин и т.д.). Инертный растворитель включает низшие алкиловые спирты (предпочтительно метанол, этанол, 2-пропанол или бутанол и т.д.) или амидные растворители (предпочтительно N,N-диметилформамид или 1-метилпирролидин-2-он и т.д.). Температура реакции находится в диапазоне приблизительно от 50°C до 200°C, предпочтительно приблизительно от 80°C до 180°C. Также эту реакцию можно проводить в условиях микроволновой печи.
Схема 8
ПРИМЕРЫ
Соединения по изобретению и их синтез дополнительно проиллюстрированы следующими ниже примерами. Следующие ниже примеры предоставлены для дополнительного определения изобретения, однако без ограничения изобретения конкретно этими примерами. Как указано в следующих ниже примерах, "температура окружающей среды" означает температуру в диапазоне от 0°C до 40°C. Следующие ниже соединения названы с использованием Beilstein Auto Nom Version 4.0, CS Chem Draw Ultra Version 7.0.1, CS Chem Draw Ultra Version 6.0.2, CS Chem Draw Ultra Version 6.0 или ACD Name Version 7.0.
Сокращения, используемые в настоящем описании, конкретно на схемах и в примерах, представляют собой следующее:
1H ЯМР: спектр протонного ядерного магнитного резонанса
AcOH: уксусная кислота
APCI: химическая ионизация при атмосферном давлении
(Boc)2O: ди-трет-бутилдикарбонат
BuLi: бутиллитий
BuOH: бутанол
Cbz: карбобензокси
CDCl3: дейтерированный хлороформ
CH2Cl2: дихлорметан
CHCl3: хлороформ
CI: химическая ионизация
DCM: дихлорметан
DIEA: диизопропилэтиламин
ДМСО: диметилсульфоксид
EDC-HCl: гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида
EI: ионизация электронами
ESI: электрораспылительная ионизация
Et3N: триэтиламин
Et2O: диэтиловый эфир
EtOAc: этиловый эфир уксусной кислоты
EtOH: этанол
FAB: бомбардировка ускоренными атомами
HOBt-H2O: гидрат 1-гидроксибензотриазола
H2SO4: серная кислота
HCl: хлористый водород
IPA: изопропанол
iPr2NEt: диизопропилэтиламин
K2CO3: карбонат калия
Me2NH: диметиламин
MeNH2: метиламин
MeOH: метанол
MgSO4: сульфат магния
NaBH(OAc)3: триацетоксиборгидрид натрия
NaBH3CN: цианоборгидрид натрия
NaBH4: боргидрид натрия
NaH: гидрид натрия
NaHCO3: гидрокарбонат натрия
NH3: аммиак
NH4Cl: хлорид аммония
Pd/C: палладий на углероде
POCl3: оксихлорид фосфора
SOCl2: тионилхлорид
ТФУК: трифторуксусная кислота
THF: тетрагидрофуран
ZCl: бензилоксикарбонилхлорид
ZnBr2: бромид цинка
с: синглет
д: дублет
т: триплет
кв.: квартет
дд: дублет дублетов
дт: триплет дублетов
ддд: дублет дублетов дублетов
ушир.с: широкий синглет
м: мультиплет
J: константа связывания
Гц: герц
Пример 1
Дигидрохлорид N'-(цис-4-{[4-бром-2-(трифторметокси)бензил]амино}циклогексил)-N,N-диметилпиримидин-4,6-диамина
Стадия A: Синтез (6-хлорпиримидин-4-ил)диметиламина.
К раствору 4,6-дихлорпиримидина (10,0 г) в ТГФ (10 мл) добавляли iPr2NEt (10,4 г) и 50% водный Me2NH (6,05 г). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 28 часов и выливали в насыщенный водный NaHCO3. Водный слой экстрагировали CHCl3 (три раза). Объединенный органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток суспендировали в Et2O. Осадок собирали фильтрованием, промывали Et2O и сушили при пониженном давлении с получением (6-хлорпиримидин-4-ил)диметиламина (6,37 г).
ESI МС m/e 157, M+; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 3,12 (с, 6H), 6,41 (с, 1H), 8,37 (с, 1H).
Стадия B: Синтез N-(цис-4-бром-2-трифторметоксибензил)циклогексан-1,4-диамина.
К раствору трет-бутилового эфира (4-аминоциклогексил)карбаминовой кислоты (6,72 г) в CHCl3 (67 мл) добавляли 4-бром-2-трифторметоксибензальдегид (8,44 г), уксусную кислоту (1,88 г) и
NaBH(OAc)3 (9,97 г). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 часов и выливали в насыщенный водный NaHCO3. Водный слой экстрагировали CHCl3 (три раза). Объединенный органический слой сушили над MgSO4, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и очищали флэш-хроматографией (силикагель, 33% EtOAc в гексане) с получением трет-бутилового эфира [цис-4-(4-бром-2-трифторметоксибензиламино)циклогексил]карбаминовой кислоты. К раствору полученного выше вещества (3,00 г) в EtOAc (30 мл) добавляли 4М хлористый водород в EtOAc (60 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подщелачивали насыщенным водным NaHCO3 и водный слой экстрагировали CHCl3 (семь раз). Объединенный органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением N-(цис-4-бром-2-трифторметоксибензил)циклогексан-1,4-диамина (2,39 г).
ESI МС m/e 367, M+; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,22-1,96 (м, 8H), 2,51-2,71 (м, 1H), 2,87-3,13 (м, 1H), 3,74 (ушир.с, 2H), 7,28-7,50 (м, 3H).
Стадия C: Синтез дигидрохлорида N'-(цис-4-{[4-бром-2-(трифторметокси)бензил]амино}циклогексил)-N,N-диметилпиримидин-4,6-диамина.
Смесь N-(цис-4-бром-2-трифторметоксибензил)циклогексан-1,4-диамина (466 мг), (6-хлорпиримидин-4-ил)диметиламина (200 мг) и этиленгликоля (0,5 мл) перемешивали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 4 часов в запаянной пробирке. Смесь выливали в насыщенный водный NaHCO3 и водный слой экстрагировали CHCl3 (три раза). Объединенный органический слой сушили над MgSO4, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и очищали флэш-хроматографией (NH-силикагель, 50% EtOAc в гексане и силикагель, 5% MeOH в CHCl3) с получением N'-(цис-4-{[4-бром-2-(трифторметокси)бензил]амино}циклогексил)-N,N-диметилпиримидин-4,6-диамина. К раствору полученного выше вещества в EtOAc (2 мл) добавляли 4М хлористый водород в EtOAc (10 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа и концентрировали при пониженном давлении. Остаток суспендировали в Et2O (20 мл) и суспензию перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 часов. Осадок собирали фильтрованием, промывали Et2O и сушили при пониженном давлении с получением дигидрохлорида N'-(цис-4-{[4-бром-2-(трифторметокси)бензил]амино}циклогексил)-N,N-диметилпиримидин-4,6-диамина (67 мг).
ESI МС m/e 488, М(свободный)+H+; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,64-1,86 (м, 2H), 1,96-2,34 (м, 8H), 2,98-3,44 (м, 8H), 4,27 (с, 2H), 7,40-7,59 (м, 3H), 8,06-8,24 (м, 2H).
Пример 2
Гидрохлорид N-(цис-4-{[6-(диметиламино)пиримидин-4-ил]амино}циклогексил)-3,4-дифторбензамида
Стадия A: Синтез трет-бутилового эфира (цис-4-{[1-(3,4-дифторфенил)метаноил]амино}циклогексил)карбаминовой кислоты.
К раствору 3,4-дифторбензойной кислоты (4,10 г) и трет-бутилового эфира (цис-4-аминоциклогексил)карбаминовой кислоты (5,05 г) в ДМФА (50 мл) добавляли
Et3N (90 мл), HOBt-H2O (5,41 г) и EDC-HCl (4,97 г). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 17 часов. К реакционной смеси добавляли воду (200 мл) и суспензию перемешивали при температуре окружающей среды в течение 10 мин. Осадок собирали фильтрованием, промывали H2O и EtOH и сушили при 80°C при пониженном давлении с получением трет-бутилового эфира (цис-4-{[1-(3,4-дифторфенил)метаноил]амино}циклогексил)карбаминовой кислоты (5,20 г).
ESI МС m/e 377, M+Na+; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,45 (с, 9H), 1,53-1,95 (м, 8H), 3,60-3,74 (м, 1H), 4,00-4,16 (м, 1H), 4,50-4,68 (м, 1H), 5,95-6,09 (м, 1H), 7,15-7,28 (м, 1H), 7,43-7,68 (м, 2H).
Стадия B: Синтез N-(цис-4-аминоциклогексил)-3,4-дифторбензамида.
Раствор трет-бутилового эфира (цис-4-{[1-(3,4-дифторфенил)метаноил]амино}циклогексил)карбаминовой кислоты (5,20 г) в EtOAc (52 мл) охлаждали на ледяной бане и добавляли 4М хлористый водород в EtOAc (104 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в 1М водном NaOH и водный слой экстрагировали CHCl3 (три раза). Объединенный органический слой сушили над MgSO4, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и сушили при 60°C при пониженном давлении с получением N-(цис-4-аминоциклогексил)-3,4-дифторбензамида (3,00 г).
ESI МС m/e 255, M+H+; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,15-1,52 (м, 3H), 1,59-1,89 (м, 5H), 2,94-3,06 (м, 1H), 4,06-4,20 (м, 1H), 6,01-6,18 (м, 1H), 7,13-7,26 (м, 1H), 7,43-7,50 (м, 1H), 7,57-7,67 (м, 1H).
Стадия C: Синтез гидрохлорида N-(цис-4-{[6-(диметиламино)пиримидин-4-ил]амино}циклогексил)-3,4-дифторбензамида.
К раствору N-(цис-4-аминоциклогексил)-3,4-дифторбензамида (442 мг) добавляли (6-хлорпиримидин-4-ил)диметиламин, полученный на стадии A примера 1 (250 мг). Смесь перемешивали при 180°C в течение 8 часов в запаянной пробирке. К смеси добавляли насыщенный водный NaHCO3 и водный слой экстрагировали CHCl3 (три раза). Объединенный органический слой сушили над MgSO4, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и очищали флэш-хроматографией (NH-силикагель, от 33% до 50% EtOAc в гексане и силикагель, 3% MeOH в CHCl3) с получением N-(цис-4-{[6-(диметиламино)пиримидин-4-ил]амино}циклогексил)-3,4-дифторбензамида. К раствору полученного выше вещества в EtOAc (10 мл) добавляли 4М хлористый водород в EtOAc (0,2 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа и концентрировали при пониженном давлении. Остаток суспендировали в Et2O (20 мл) и суспензию перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 часов. Осадок собирали фильтрованием, промывали Et2O и сушили при 70°C при пониженном давлении с получением гидрохлорида N-(цис-4-{[6-(диметиламино)пиримидин-4-ил]амино}циклогексил)-3,4-дифторбензамида (99 мг).
ESI МС m/e 398, М(свободный)+Na+; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,69-2,15 (м, 8H), 3,00-3,42 (м, 6H), 3,69-3,81 (м, 1H), 4,03-4,21 (м, 1H), 5,26 (с, 1H), 6,66-6,80 (м, 1H), 7,13-7,26 (м, 1H), 7,51-7,62 (м, 1H), 7,68-7,80 (м, 1H), 8,01 (с, 1H), 8,68-8,91 (м, 1H), 13,84-14,09 (м, 1H).
Пример 3
Гидрохлорид N-[цис-4-({[6-(диметиламино)пиримидин-4-ил]амино}метил)циклогексил]-3,4-дифторбензамида
Стадия A: Синтез трет-бутилового эфира (цис-4-гидроксиметилциклогексил)карбаминовой кислоты.
Суспензию цис-4-аминоциклогексанкарбоновой кислоты (244 г) в MeOH (2,45 л) охлаждали до -8°C. Добавляли по каплям тионилхлорид (45,0 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4,5 часов и концентрировали при пониженном давлении с получением белого твердого вещества. К суспензии полученного выше твердого вещества в CHCl3 (3,00 л) постепенно добавляли триэтиламин (261 мл) и (Boc)2O (409 г). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 часов и выливали в воду. Водный слой экстрагировали CHCl3 (три раза). Объединенный органический слой сушили над MgSO4, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и очищали флэш-хроматографией (силикагель, CHCl3 до 10% MeOH в CHCl3) с получением бесцветного масла (531 г). К суспензии, охлажденной при -4°C алюмогидрида лития (78,3 г) в Et2O (7,9 л) добавляли раствор полученного выше масла (530,9 г) в Et2O (5,3 л) ниже 0°C. Полученную суспензию перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Смесь охлаждали на ледяной бане, гасили холодной водой и фильтровали через слой целита. Фильтрат сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Осадок суспендировали в гексане (300 мл), фильтровали, промывали гексаном и сушили при пониженном давлении с получением трет-бутилового эфира (цис-4-гидроксиметилциклогексил)карбаминовой кислоты (301 г).
ESI МС m/e 252, M+Na+; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,16-1,36 (м, 2H), 1,45 (с, 9H), 1,52-1,77 (м, 7H), 3,51 (д, J=6,2 Гц, 2H), 3,75 (ушир.с, 1H), 4,30-4,82 (м, 1H).
Стадия B: Синтез трет-бутилового эфира [цис-4-(бензилоксикарбониламинометил)циклогексил]карбаминовой кислоты.
К раствору трет-бутилового эфира (цис-4-гидроксиметилциклогексил)карбаминовой кислоты (17,7 г) в ТГФ (245 мл) постепенно добавляли трифенилфосфин (20,2 г) и фталимид (11,4 г). Полученную суспензию охлаждали на ледяной бане и в течение 1 часа добавляли 40% диэтилазодикарбоксилат в толуоле (33,6 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2,5 суток, концентрировали при пониженном давлении и очищали флэш-хроматографией (силикагель, 33% EtOAc в гексане) с получением белого твердого вещества. К суспензии полученного выше твердого вещества (27,5 г) в EtOH (275 мл) добавляли гидразингидрат (5,76 г). Смесь перемешивали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2,25 часов, охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали при пониженном давлении. Осадок растворяли в 10% водном гидроксиде натрия (350 мл). Водный слой экстрагировали CHCl3 (три раза). Объединенный органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. К раствору полученного выше остатка в CHCl3 (275 мл) добавляли триэтиламин (8,54 г). Полученный раствор охлаждали до 0°C и добавляли ZCl2 (14,4 г) ниже 5°C. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов и выливали в насыщенный водный NaHCO3. Водный слой экстрагировали CHCl3 (три раза). Объединенный органический слой сушили над MgSO4, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и очищали флэш-хроматографией (силикагель, 2% MeOH в CHCl3) с получением трет-бутилового эфира [цис-4-(бензилоксикарбониламинометил)циклогексил]карбаминовой кислоты (25,3 г).
ESI МС m/e 385, M+Na+; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,13-1,31 (м, 2H), 1,44 (с, 9H), 1,48-1,75 (м, 7H), 3,10 (т, J=6,4 Гц, 2H), 3,72 (ушир.с, 1H), 4,42-4,76 (м, 1H), 4,76-4,92 (м, 1H), 5,09 (с, 2H), 7,27-7,38 (м, 5H).
Стадия C: Синтез бензилового эфира (цис-4-аминоциклогексилметил)карбаминовой кислоты.
К раствору трет-бутилового эфира [цис-4-(бензилоксикарбониламинометил)циклогексил]карбаминовой кислоты (12,9 г) в EtOAc (129 мл) добавляли 4М хлористый водород в EtOAc (129 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 часов, фильтровали, промывали EtOAc и сушили при пониженном давлении. К остатку добавляли насыщенный водный NaHCO3. Водный слой экстрагировали CHCl3 (пять раз). Объединенный органический слой сушили над MgSO4, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и сушили при пониженном давлении с получением бензилового эфира (цис-4-аминоциклогексилметил)карбаминовой кислоты (8,88 г).
ESI МС m/e 263, M+H+; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,36-1,98 (м, 9H), 2,96-3,32 (м, 3H), 5,12 (ушир.с, 3H), 7,36 (с, 5H).
Стадия D: Синтез бензилового эфира [цис-4-(3,4-дифторбензоиламино)циклогексилметил]карбаминовой кислоты.
К раствору бензилового эфира (цис-4-аминоциклогексилметил)карбаминовой кислоты (2,00 г) в CHCl3 (16 мл) добавляли Et3N (2,23 мл) и 3,4-дифторбензоилхлорид (1,48 г) в CHCl3 (4 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 12 часов и выливали в насыщенный водный NaHCO3. Водный слой экстрагировали CHCl3 (три раза). Объединенный органический слой сушили над MgSO4, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и очищали жидкостной хроматографией среднего давления (NH-силикагель, от 20% до 50% EtOAc в гексане) с получением бензилового эфира [цис-4-(3,4-дифторбензоиламино)циклогексилметил]карбаминовой кислоты (2,66 г).
ESI МС m/e 425, M+; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,22-1,44 (м, 2H), 1,57-1,88 (м, 6H), 3,07-3,25 (м, 2H), 4,08-4,28 (м, 1H), 4,78-4,93 (м, 1H), 5,10 (с, 2H), 6,02-6,24 (м, 1H), 7,13-7,39 (м, 6H), 7,43-7,52 (м, 1H), 7,58-7,68 (м, 1H).
Стадия E: Синтез N-(цис-4-аминометилциклогексил)-3,4-дифторбензамида.
К раствору бензилового эфира [цис-4-(3,4-дифторбензоиламино)циклогексилметил]карбаминовой кислоты (2,60 г) в MeOH (26 мл) добавляли 10% Pd/C (260 мг). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в атмосфере водорода в течение 84 часов. Смесь фильтровали через слой целита, концентрировали при пониженном давлении и очищали жидкостной хроматографией среднего давления (NH-силикагель, от 9% до 17% EtOAc в гексане и силикагель, 1% MeOH в CHCl3) с получением N-(цис-4-аминометилциклогексил)-3,4-дифторбензамида (1,43 г).
ESI МС m/e 269, M+H+; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,13-1,86 (м, 9H), 2,64 (д, J=6,5 Гц, 2H), 4,16-4,28 (м, 1H), 6,09-6,30 (м, 1H), 7,15-7,27 (м, 1H), 7,46-7,53 (м, 1H), 7,58-7,67 (м, 1H).
Стадия F: Синтез гидрохлорида N-[цис-4-({[6-(диметиламино)пиримидин-4-ил]амино}метил)циклогексил]-3,4-дифторбензамида.
К раствору N-(цис-4-аминометилциклогексил)-3,4-дифторбензамида (373 мг) в BuOH (1 мл) добавляли (6-хлорпиримидин-4-ил)диметиламин, полученный на стадии A примера 1 (200 мг). Смесь нагревали в микроволновом синтезаторе при 220°C в течение 20 мин. К смеси добавляли насыщенный водный NaHCO3 и водный слой экстрагировали CHCl3 (три раза). Объединенный органический слой сушили над MgSO4, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и очищали жидкостной хроматографией среднего давления (NH-силикагель, от 20% до 50% EtOAc в гексане) с получением N-[цис-4-({[6-(диметиламино)пиримидин-4-ил]амино}метил)циклогексил]-3,4-дифторбензамида. К раствору полученного выше вещества в EtOAc (10 мл) добавляли 4М хлористый водород в EtOAc (0,5 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин и концентрировали при пониженном давлении. Суспензию полученного выше вещества в Et2O (12 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Осадок собирали фильтрованием, промывали Et2O и сушили при 70°C при пониженном давлении с получением гидрохлорида N-[цис-4-({[6-(диметиламино)пиримидин-4-ил]амино}метил)циклогексил]-3,4-дифторбензамида (106 мг).
ESI МС m/e 390, М(свободный)+H+; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,31-2,14 (м, 8H), 2,96-3,46 (м, 8H), 4,40-4,61 (м, 1H), 5,18 (с, 1H), 7,14-7,35 (м, 2H), 7,83-8,09 (м, 3H), 8,79-9,14 (м, 1H).
Пример 4
Гидрохлорид N-[(цис-4-{[6-(диметиламино)пиримидин-4-ил]амино}циклогексил)метил]-3,4-дифторбензамида
Стадия A: Синтез трет-бутилового эфира {цис-4-[(3,4-дифторбензоиламино)метил]циклогексил}карбаминовой кислоты.
К раствору трет-бутилового эфира [цис-4-(бензилоксикарбониламинометил)циклогексил]карбаминовой кислоты, полученного на стадии B примера 3 (5,00 г), в MeOH (50 мл) добавляли 10% Pd/C (500 мг). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в атмосфере водорода в течение 84 часов, фильтровали через слой целита и концентрировали при пониженном давлении с получением светло-коричневого масла. К раствору полученного выше масла в CHCl3 (40 мл) добавляли Et3N (4,03 мл) и 3,4-дифторбензоилхлорид (2,68 г) в CHCl3 (10 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 12 часов. К смеси добавляли насыщенный водный NaHCO3 и водный слой экстрагировали CHCl3 (три раза). Объединенный органический слой сушили над MgSO4, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и очищали жидкостной хроматографией среднего давления (NH-силикагель, 50% EtOAc в гексане) с получением трет-бутилового эфира {цис-4-[(3,4-дифторбензоиламино)метил]циклогексил}карбаминовой кислоты (3,48 г).
ESI МС m/e 391, M+Na+; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,19-1,81 (м, 16H), 3,33-3,43 (м, 2H), 3,68-3,79 (м, 1H), 4,54-4,73 (м, 1H), 6,10-6,21 (м, 1H), 7,17-7,27 (м, 1H), 7,46-7,54 (м, 1H), 7,59-7,68 (м, 1H).
Стадия B: Синтез N-(цис-4-аминоциклогексилметил)-3,4-дифторбензамида.
К раствору трет-бутилового эфира {цис-4-[(3,4-дифторбензоиламино)метил]циклогексил}карбаминовой кислоты (3,48 г) в EtOAc (35 мл) добавляли 4М хлористый водород в EtOAc (35 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 12 часов и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в 1М водном NaOH и водный слой экстрагировали CHCl3 (три раза). Объединенный органический слой сушили над MgSO4, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении с получением N-(цис-4-аминоциклогексилметил)-3,4-дифторбензамида (2,50 г).
ESI МС m/e 269, M+H+; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,16-1,81 (м, 9H), 2,93-3,08 (м, 1H), 3,32-3,42 (м, 2H), 6,41-6,57 (м, 1H), 7,14-7,27 (м, 1H), 7,48-7,57 (м, 1H), 7,60-7,71 (м, 1H).
Стадия C: Синтез гидрохлорида N-[(цис-4-{[6-(диметиламино)пиримидин-4-ил]амино}циклогексил)метил]-3,4-дифторбензамида.
К раствору N-(цис-4-аминоциклогексилметил)-3,4-дифторбензамида (469 мг) в BuOH (1 мл) добавляли (6-хлорпиримидин-4-ил)диметиламин, полученный на стадии A примера 1 (250 мг). Смесь нагревали в микроволновом синтезаторе при 220°C в течение 20 мин. К смеси добавляли насыщенный водный NaHCO3 и водный слой экстрагировали CHCl3 (три раза). Объединенный органический слой сушили над MgSO4, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и очищали жидкостной хроматографией среднего давления (NH-силикагель, от 20% до 50% EtOAc в гексане) с получением N-[(цис-4-{[6-(диметиламино)пиримидин-4-ил]амино}циклогексил)метил]-3,4-дифторбензамида. К раствору полученного выше вещества в EtOAc (10 мл) добавляли 4М хлористый водород в EtOAc (0,5 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин и концентрировали при пониженном давлении. Суспензию остатка в Et2O (12 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Осадок собирали фильтрованием, промывали Et2O и сушили при 70°C при пониженном давлении с получением гидрохлорида N-[(цис-4-{[6-(диметиламино)пиримидин-4-ил]амино}циклогексил)метил]-3,4-дифторбензамида (82 мг).
ESI МС m/e 390, М(свободный)+H+; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,50-2,04 (м, 9H), 2,93-3,57 (м, 8H), 3,67-3,85 (м, 1H), 5,23 (с, 1H), 6,85-7,35 (м, 2H), 7,73-8,05 (м, 3H), 8,75-9,01 (м, 1H), 13,64-13,95 (м, 1H).
Пример 5
Гидрохлорид N-(цис-4-{[6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)-3,4-дифторбензамида
Стадия A: Синтез 4,6-дихлор-2-метилпиримидина.
Суспензию 2-метилпиримидин-4,6-диола (20,0 г) в POCl3 (162 мл) перемешивали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 4 часов и охлаждали до температуры окружающей среды. Смесь выливали в ледяную воду (3 л). Водный слой экстрагировали CHCl3 (три раза). Объединенный органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 4,6-дихлор-2-метилпиримидина (22,37 г).
CI МС m/e 163, M+; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 2,71 (с, 3H), 7,25 (с, 1H).
Стадия B: Синтез (6-хлор-2-метилпиримидин-4-ил)диметиламина.
К раствору 4,6-дихлор-2-метилпиримидина (11,1 г) в ТГФ (110 мл) добавляли iPr2NEt (14,2 мл) и 50% водный Me2NH (8,5 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. К смеси добавляли 50% водный Me2NH (3,5 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 7 часов и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли насыщенный водный NaHCO3 и водный слой экстрагировали CHCl3 (три раза). Объединенный органический слой сушили над MgSO4, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и сушили при пониженном давлении с получением (6-хлор-2-метилпиримидин-4-ил)диметиламина (11,6 г).
ESI МС m/e 172, M+H+; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 2,49 (с, 3H), 3,10 (с, 6H), 6,24 (с, 1H).
Стадия C: Синтез гидрохлорида N-(цис-4-{[6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)-3,4-дифторбензамида.
К раствору N-(цис-4-аминоциклогексил)-3,4-дифторбензамида, полученного на стадии B примера 2 (407 мг), в BuOH (1 мл) добавляли (6-хлор-2-метилпиримидин-4-ил)диметиламин (250 мг). Смесь нагревали в микроволновом синтезаторе при 200°C в течение 20 мин и 230°C в течение 20 мин. К смеси добавляли насыщенный водный NaHCO3 и водный слой экстрагировали CHCl3 (три раза). Объединенный органический слой сушили над MgSO4, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и очищали жидкостной хроматографией среднего давления (NH-силикагель, от 20% до 50% EtOAc в гексане) с получением N-(цис-4-{[6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)-3,4-дифторбензамида. К раствору полученного выше вещества в EtOAc (10 мл) добавляли 4М хлористый водород в EtOAc (0,2 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа и концентрировали при пониженном давлении. Суспензию остатку в Et2O (12 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Осадок собирали фильтрованием, промывали Et2O и сушили при 70°C при пониженном давлении с получением гидрохлорида N-(цис-4-{[6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)-3,4-дифторбензамида (325 мг).
ESI МС m/e 412, М(свободный)+Na+; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,63-2,03 (м, 8H), 2,49 (с, 3H), 2,91-3,43 (м, 6H), 3,67-3,79 (м, 1H), 4,03-4,22 (м, 1H), 5,15 (с, 1H), 6,89-7,02 (м, 1H), 7,14-7,27 (м, 1H), 7,56-7,64 (м, 1H), 7,69-7,81 (м, 1H), 8,40-8,55 (м, 1H).
Пример 6
Гидрохлорид 3-хлор-N-(цис-4-{[6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-
4-ил]амино}циклогексил)-4-фторбензамида
Стадия A: Синтез цис-N-бензилциклогексан-1,4-диамина.
К раствору трет-бутилового эфира (цис-4-аминоциклогексил)карбаминовой кислоты (5,00 г) в CHCl3 (100 мл) добавляли бензальдегид (2,48 г) и уксусную кислоту (1,40 г). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа. К смеси добавляли NaBH(OAc)3 (7,42 г) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 часов. Реакцию гасили насыщенным водным NaHCO3 и водный слой экстрагировали CHCl3 (три раза). Объединенный органический слой сушили над MgSO4, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и очищали жидкостной хроматографией среднего давления (силикагель, от 2% до 9% MeOH в CHCl3) с получением трет-бутилового эфира (цис-4-бензиламиноциклогексил)карбаминовой кислоты (76,9 г). К раствору полученного выше вещества (76,9 г) в EtOAc (77 мл) добавляли 4М хлористый водород в EtOAc (38,5 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 10 часов и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в 2M водном NaOH (150 мл) и водный слой экстрагировали CHCl3 (три раза). Объединенный органический слой сушили над MgSO4, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и сушили при пониженном давлении с получением цис-N-бензилциклогексан-1,4-диамина (4,12 г).
ESI МС m/e 205, M+H+; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,42-1,72 (м, 8H), 2,63-2,74 (м, 1H), 2,80-2,91 (м, 1H), 3,77 (с, 2H), 7,20-7,39 (м, 5H).
Стадия B: Синтез N-(цис-4-бензиламиноциклогексил)-2,N',N'-триметилпиримидин-4,6-диамина.
К раствору (6-хлор-2-метилпиримидин-4-ил)диметиламина, полученного на стадии B примера 5 (763 мг), в BuOH (0,8 мл) добавляли цис-N-бензилциклогексан-1,4-диамин (1,00 г). Смесь нагревали в микроволновом синтезаторе при 220°C в течение 25 мин. К смеси добавляли насыщенный водный NaHCO3 и водный слой экстрагировали CHCl3 (три раза). Объединенный органический слой сушили над MgSO4, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и очищали жидкостной хроматографией среднего давления (NH-силикагель, от 9% до 60% EtOAc в гексане) с получением N-(цис-4-бензиламиноциклогексил)-2,N',N'-триметилпиримидин-4,6-диамина (952 мг).
ESI МС m/e 340, M+H+; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,47-1,92 (м, 8H), 2,35 (с, 3H), 2,63-2,74 (м, 1H), 3,04 (с, 6H), 3,56-3,69 (м, 1H), 3,79 (с, 2H), 4,67-4,80 (м, 1H), 5,14 (с, 1H), 7,20-7,36 (м, 5H).
Стадия C: Синтез N-(цис-4-аминоциклогексил)-2,N',N'-триметилпиримидин-4,6-диамина.
К раствору N-(цис-4-бензиламиноциклогексил)-2,N',N'-триметилпиримидин-4,6-диамина (940 мг) в MeOH (9,4 мл) добавляли 20% Pd(OH)2 (188 мг). Смесь перемешивали при 50°C в атмосфере водорода в течение 10 часов. Смесь фильтровали через слой целита, концентрировали при пониженном давлении и очищали жидкостной хроматографией среднего давления (NH-силикагель, 2%→5% MeOH в CHCl3) с получением N-(цис-4-аминоциклогексил)-2,N',N'-триметилпиримидин-4,6-диамина (566 мг).
ESI МС m/e 250, M+H+; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,05-1,89 (м, 10H), 2,35 (с, 3H), 2,75-2,90 (м, 1H), 3,05 (с, 6H), 3,54-3,70 (м, 1H), 4,68-4,82 (м, 1H), 5,14 (с, 1H).
Стадия D: Синтез гидрохлорида 3-хлор-N-(цис-4-{[6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)-4-фторбензамида.
К раствору 3-хлор-4-фторбензойной кислоты (192 мг) и N-(цис-4-аминоциклогексил)-2,N',N'-триметилпиримидин-4,6-диамина (250 мг) в ДМФА (4 мл) добавляли Et3N (0,34 мл), HOBt-H2O (230 мг) и EDC-HCl (211 мг). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 12 часов. К смеси добавляли воду (20 мл) и водный слой экстрагировали CHCl3 (три раза). Объединенный органический слой сушили над MgSO4, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и очищали жидкостной хроматографией среднего давления (NH-силикагель, от 25% до 50% EtOAc в гексане) с получением 3-хлор-N-(цис-4-{[6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)-4-фторбензамида. К раствору полученного выше вещества в EtOAc (10 мл) добавляли 4М хлористый водород в EtOAc (0,2 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа и концентрировали. Остаток суспендировали в Et2O (20 мл) и суспензию перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Осадок собирали фильтрованием, промывали Et2O и сушили при 70°C при пониженном давлении с получением гидрохлорида 3-хлор-N-(цис-4-{[6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)-4-фторбензамида (196 мг).
ESI МС m/e 406, М(свободный)+H+; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,62-2,00 (м, 8H), 2,49 (с, 3H), 2,99-3,40 (м, 6H), 3,67-3,79 (м, 1H), 4,02-4,20 (м, 1H), 5,15 (с, 1H), 6,59-6,70 (м, 1H), 7,11-7,26 (м, 1H), 7,67-7,79 (м, 1H), 7,89-8,02 (м, 1H), 8,48-8,61 (м, 1H).
Пример 7
Гидрохлорид N-(цис-4-{[6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)-4-фторбензамида
К раствору N-(цис-4-аминоциклогексил)-2,N',N'-триметилпиримидин-4,6-диамина, полученного на стадии C примера 6 (250 мг), в CHCl3 (3 мл) добавляли Et3N (0,29 мл) и 4-фторбензоилхлорид (174 мг). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 12 часов. Реакцию гасили насыщенным водным NaHCO3 и водный слой экстрагировали CHCl3 (три раза). Объединенный органический слой сушили над MgSO4, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и очищали жидкостной хроматографией среднего давления (NH-силикагель, от 25% до 50% EtOAc в гексане) с получением N-(цис-4-{[6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)-4-фторбензамида. К раствору полученного выше вещества в EtOAc (10 мл) добавляли 4М хлористый водород в EtOAc (0,2 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа и концентрировали при пониженном давлении. Остаток суспендировали в Et2O (20 мл) и суспензию перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Осадок собирали фильтрованием, промывали Et2O и сушили при 70°C при пониженном давлении с получением гидрохлорида N-(цис-4-{[6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)-4-фторбензамида (255 мг).
ESI МС m/e 372, М(свободный)+H+; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,66-2,03 (м, 8H), 2,49 (с, 3H), 2,93-3,43 (м, 6H), 3,64-3,78 (м, 1H), 4,04-4,20 (м, 1H), 5,14 (с, 1H), 6,43-6,56 (м, 1H), 7,05-7,15 (м, 2H), 7,75-7,91 (м, 2H), 8,47-8,63 (м, 1H).
Пример 8
Гидрохлорид 3,4-дихлор-N-(цис-4-{[6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)бензамида
Указанное в заголовке соединение получали с использованием методики стадии A примера 7.
ESI МС m/e 422, М(свободный)+; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,63-2,02 (м, 8H), 2,49 (с, 3H), 2,96-3,38 (м, 6H), 3,67-3,80 (м, 1H), 4,02-4,21 (м, 1H), 5,14 (с, 1H), 6,69-6,80 (м, 1H), 7,47-7,53 (м, 1H), 7,62-7,70 (м, 1H), 7,93-8,00 (м, 1H), 8,48-8,59 (м, 1H), 13,70-13,90 (м, 1H).
Пример 9
Гидрохлорид 4-хлор-N-(цис-4-{[6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)-3-фторбензамида
Указанное в заголовке соединение получали с использованием методики стадии D примера 6.
ESI МС m/e 406, М(свободный)+H+; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,66-2,07 (м, 8H), 2,48 (с, 3H), 2,94-3,40 (м, 6H), 3,66-3,79 (м, 1H), 4,00-4,21 (м, 1H), 5,14 (с, 1H), 6,88-7,00 (м, 1H), 7,40-7,48 (м, 1H), 7,52-7,60 (м, 1H), 7,65-7,73 (м, 1H), 8,45-8,54 (м, 1H), 13,66-13,86 (м, 1H).
Пример 10
Гидрохлорид 3-хлор-N-(цис-4-{[6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)-5-фторбензамида
Указанное в заголовке соединение получали с использованием методики стадии D примера 6.
ESI МС m/e 406, М(свободный)+H+; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,61-2,07 (м, 8H), 2,49 (с, 3H), 2,96-3,41 (м, 6H), 3,65-3,79 (м, 1H), 4,00-4,22 (м, 1H), 5,14 (с, 1H), 6,78-6,88 (м, 1H), 7,16-7,23 (м, 1H), 7,42-7,50 (м, 1H), 7,60-7,64 (м, 1H), 8,36-8,62 (м, 1H), 13,75-13,95 (м, 1H).
Пример 11
Гидрохлорид N-(цис-4-{[6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)-3,4,5-трифторбензамида
Указанное в заголовке соединение получали с использованием методики стадии D примера 6.
ESI МС m/e 408, М(свободный)+H+; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,64-2,04 (м, 8H), 2,48 (с, 3H), 2,92-3,42 (м, 6H), 3,65-3,79 (м, 1H), 4,00-4,20 (м, 1H), 5,15 (с, 1H), 6,73-6,84 (м, 1H), 7,48-7,58 (м, 2H), 8,47-8,60 (м, 1H), 13,70-13,86 (м, 1H).
Пример 12
Дигидрохлорид 5-бром-N-(цис-4-{[6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)никотинамида
Указанное в заголовке соединение получали с использованием методики стадии D примера 6.
ESI МС m/e 433, М(свободный)+; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,67-2,18 (м, 8H), 2,49 (с, 3H), 2,91-3,45 (м, 6H), 3,60-3,80 (м, 1H), 4,10-4,28 (м, 1H), 5,11-5,20 (м, 1H), 7,70-7,87 (м, 1H), 8,33-8,49 (м, 1H), 8,60-8,67 (м, 1H), 8,90-9,02 (м, 1H), 9,17-9,30 (м, 1H).
Пример 13
Гидрохлорид N-(цис-4-{[6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)-3,5-дифторбензамида
Указанное в заголовке соединение получали с использованием методики стадии A примера 7.
ESI МС m/e 390, М(свободный)+H+; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,63-2,03 (м, 8H), 2,48 (с, 3H), 2,99-3,45 (м, 6H), 3,69-3,79 (м, 1H), 4,03-4,19 (м, 1H), 5,14 (с, 1H), 6,58-6,71 (м, 1H), 6,86-6,98 (м, 1H), 7,28-7,44 (м, 2H), 8,50-8,64 (м, 1H), 13,75-13,93 (м, 1H).
Пример 14
Гидрохлорид N-(цис-4-{[6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)-4-фтор-3-(трифторметил)бензамида
Указанное в заголовке соединение получали с использованием методики стадии A примера 7.
ESI МС m/e 440, М(свободный)+H+; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,65-2,03 (м, 8H), 2,49 (с, 3H), 2,97-3,40 (м, 6H), 3,67-3,81 (м, 1H), 4,02-4,23 (м, 1H), 5,15 (с, 1H), 6,63-6,79 (м, 1H), 7,19-7,31 (м, 1H), 7,97-8,08 (м, 1H), 8,13-8,20 (м, 1H), 8,50-8,60 (м, 1H), 13,74-13,88 (м, 1H).
Пример 15
Гидрохлорид N-(цис-4-{[6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)-3-фтор-4-(трифторметил)бензамида
Указанное в заголовке соединение получали с использованием методики стадии A примера 7.
ESI МС m/e 462, М(свободный)+Na+; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,64-2,06 (м, 8H), 2,49 (с, 3H), 2,97-3,39 (м, 6H), 3,67-3,81 (м, 1H), 4,02-4,23 (м, 1H), 5,15 (с, 1H), 6,76-6,95 (м, 1H), 7,52-7,81 (м, 2H), 8,47-8,62 (м, 1H), 13,71-13,85 (м, 1H).
Пример 16
Гидрохлорид 3-хлор-N-(цис-4-{[6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)-4-(трифторметокси)бензамида
Указанное в заголовке соединение получали с использованием методики стадии A примера 7.
ESI МС m/e 494, М(свободный)+Na+; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,60-2,06 (м, 8H), 2,49 (с, 3H) 2,95-3,40 (м, 6H), 3,70-3,78 (м, 1H), 4,02-4,24 (м, 1H), 5,15 (с, 1H), 6,59-6,72 (м, 1H), 7,34-7,41 (м, 1H), 7,71-7,80 (м, 1H), 7,96-8,04 (м, 1H), 8,48-8,62 (м, 1H), 13,75-13,90 (м, 1H).
Пример 17
Гидрохлорид N-(цис-4-{[6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)-3-(трифторметил)бензамида
Указанное в заголовке соединение получали с использованием методики стадии A примера 7.
ESI МС m/e 444, М(свободный)+Na+; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,66-2,17 (м, 8H), 2,49 (с, 3H), 2,97-3,38 (м, 6H), 3,65-3,80 (м, 1H), 4,06-4,23 (м, 1H), 5,15 (с, 1H), 6,59-6,71 (м, 1H), 7,52-7,62 (м, 1H), 7,69-7,80 (м, 1H), 7,93-8,02 (м, 1H), 8,13 (с, 1H), 8,51-8,68 (м, 1H), 13,81-13,96 (м, 1H).
Пример 18
Гидрохлорид N-(цис-4-{[6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)-3-(трифторметокси)бензамида
Указанное в заголовке соединение получали с использованием методики стадии A примера 7.
ESI МС m/e 438, М(свободный)+Na+; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,68-2,06 (м, 8H), 2,49 (с, 3H), 2,94-3,44 (м, 6H) ,3,67-3,81 (м, 1H), 4,03-4,23 (м, 1H), 5,14 (с, 1H), 6,51-6,66 (м, 1H), 7,29-7,37 (м, 1H), 7,42-7,53 (м, 1H), 7,65-7,74 (м, 2H), 8,46-8,69 (м, 1H), 13,79-13,95 (м, 1H).
Пример 19
Гидрохлорид N-(цис-4-{[6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)-4-(трифторметил)бензамида
Указанное в заголовке соединение получали с использованием методики стадии A примера 7.
ESI МС m/e 422, М(свободный)+H+; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,64-2,06 (м, 8H), 2,49 (с, 3H), 2,97-3,39 (м, 6H), 3,65-3,81 (м, 1H), 4,05-4,23 (м, 1H), 5,15 (с, 1H), 6,71-6,84 (м, 1H), 7,69 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,95 (д, J=8,2 Гц, 2H), 8,48-8,62 (м, 1H).
Пример 20
Гидрохлорид N-(цис-4-{[6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)-4-(трифторметокси)бензамида
Указанное в заголовке соединение получали с использованием методики стадии A примера 7.
ESI МС m/e 460, М(свободный)+Na+; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,63-2,02, (м, 8H), 2,48 (с, 3H), 2,89-3,42 (м, 6H), 3,66-3,78 (м, 1H), 4,03-4,25 (м, 1H), 5,14 (с, 1H), 6,72-6,86 (м, 1H), 7,26 (д, J=7,6 Гц, 2H), 7,89 (д, J=8,9 Гц, 2H), 8,45-8,59 (м, 1H).
Пример 21
Гидрохлорид 3,5-дихлор-N-(цис-4-{[6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)бензамида
Указанное в заголовке соединение получали с использованием методики стадии A примера 7.
ESI МС m/e 444, М(свободный)+Na+; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,65-2,02 (м, 8H), 2,49 (с, 3H), 2,93-3,42 (м, 6H), 3,68-3,79 (м, 1H), 4,02-4,19 (м, 1H), 5,14 (с, 1H), 6,47-6,57 (м, 1H), 7,45-7,48 (м, 1H), 7,68 (д, J=1,8 Гц, 2H), 8,52-8,65 (м, 1H).
Пример 22
Гидрохлорид N-(цис-4-{[6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)-2-фторбензамида
Указанное в заголовке соединение получали с использованием методики стадии A примера 7.
ESI МС m/e 394, М(свободный)+Na+; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,65-2,06 (м, 8H), 2,48 (с, 3H), 2,93-3,40 (м, 6H), 3,63-3,71 (м, 1H), 4,08-4,24 (м, 1H), 5,12 (с, 1H), 6,69-6,85 (м, 1H), 7,06-7,30 (м, 2H), 7,39-7,53 (м, 1H), 7,95-8,05 (м, 1H), 8,51-8,61 (м, 1H).
Пример 23
Гидрохлорид N-(цис-4-{[6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)-3-фторбензамида
Указанное в заголовке соединение получали с использованием методики стадии A примера 7.
ESI МС m/e 394, М(свободный)+Na+; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,64-2,05 (м, 8H), 2,49 (с, 3H), 2,99-3,45 (м, 6H), 3,66-3,77 (м, 1H), 4,04-4,23 (м, 1H), 5,14 (с, 1H), 6,40-6,53 (м, 1H), 7,13-7,22 (м, 1H), 7,34-7,45 (м, 1H), 7,52-7,58 (м, 2H), 8,52-8,62 (м, 1H).
Пример 24
Гидрохлорид 3-хлор-N-(цис-4-{[6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)бензамида
Указанное в заголовке соединение получали с использованием методики стадии A примера 7.
ESI МС m/e 388, М(свободный)+H+; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,68-2,03 (м, 8H), 2,49 (с, 3H), 2,97-3,37 (м, 6H), 3,66-3,77 (м, 1H), 4,02-4,21 (м, 1H), 5,14 (с, 1H), 6,48-6,57 (м, 1H), 7,32-7,49 (м, 2H), 7,63-7,69 (м, 1H), 7,81-7,85 (м, 1H), 8,53-8,62 (м, 1H), 13,86-13,97 (м, 1H).
Пример 25
Гидрохлорид 4-хлор-N-(цис-4-{[6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)бензамида
Указанное в заголовке соединение получали с использованием методики стадии A примера 7.
ESI МС m/e 388, М(свободный)+H+; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,67-2,07 (м, 8H), 2,49 (с, 3H), 2,98-3,38 (м, 6H), 3,67-3,79 (м, 1H), 4,01-4,21 (м, 1H), 5,14 (с, 1H), 6,42-6,55 (м, 1H), 7,37-7,43 (м, 2H), 7,73-7,80 (м, 2H), 8,52-8,63 (м, 1H), 13,82-13,98 (м, 1H).
Пример 26
Гидрохлорид N-(цис-4-{[6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)-3-фтор-5-(трифторметил)бензамида
Указанное в заголовке соединение получали с использованием методики стадии A примера 7.
ESI МС m/e 462, М(свободный)+Na+; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,70-2,05 (м, 8H), 2,48 (с, 3H), 2,93-3,45 (м, 6H), 3,67-3,79 (м, 1H), 4,04-4,23 (м, 1H), 5,15 (с, 1H), 6,71-6,84 (м, 1H), 7,40-7,47 (м, 1H), 7,72-7,79 (м, 1H), 7,90 (с, 1H), 8,49-8,63 (м, 1H).
Пример 27
Гидрохлорид N-(цис-4-{[6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)-3,5-бис-(трифторметил)бензамида
Указанное в заголовке соединение получали с использованием методики стадии A примера 7.
ESI МС m/e 512, М(свободный)+Na+; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,66-2,09 (м, 8H), 2,48 (с, 3H), 2,91-3,44 (м, 6H), 3,67-3,83 (м, 1H), 4,04-4,27 (м, 1H), 5,15 (с, 1H), 6,92-7,05 (м, 1H), 7,98 (с, 1H), 8,32 (с, 2H), 8,50-8,64 (м, 1H).
Пример 28
Гидрохлорид N-[цис-4-({[6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил]амино}метил)циклогексил]-3,4-дифторбензамида
Указанное в заголовке соединение получали с использованием методики стадии F примера 3.
ESI МС m/e 404, М(свободный)+H+; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,50-2,08 (м, 9H), 2,46 (с, 3H), 2,88 (с, 8H), 4,43-4,58 (м, 1H), 5,06 (с, 1H), 7,10-7,35 (м, 2H), 7,88-8,08 (м, 2H), 8,58-8,78 (м, 1H), 13,44-13,62 (м, 1H).
Пример 29
Гидрохлорид N-[(цис-4-{[6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)метил]-3,4-дифторбензамида
Указанное в заголовке соединение получали с использованием методики стадии C примера 4.
ESI МС m/e 404, М(свободный)+H+; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,50-2,01 (м, 9H), 2,47 (с, 3H), 2,89-3,56 (м, 8H), 3,66-3,86 (м, 1H), 5,12 (с, 1H), 6,82-6,98 (м, 1H), 7,11-7,32 (м, 1H), 7,72-7,97 (м, 2H), 8,61-8,75 (м, 1H), 13,61-13,89 (м, 1H).
Пример 30
Гидрохлорид 3,4-дифтор-N-(цис-4-{[2-метил-6-(метиламино)пиримидин-4-ил]амино}циклогексил)бензамида
Стадия A: Синтез (6-хлор-2-метилпиримидин-4-ил)метиламина.
К раствору 4,6-дихлор-2-метилпиримидина, полученного на стадии A примера 5 (11,1 г), в ТГФ (110 мл) добавляли iPr2NEt (14,2 мл) и 40% водный MeNH2 (10,1 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 7 часов и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли насыщенный водный NaHCO3 и водный слой экстрагировали CHCl3 (три раза). Объединенный органический слой сушили над MgSO4, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и сушили при пониженном давлении с получением (6-хлор-2-метилпиримидин-4-ил)метиламина (10,7 г).
ESI МС m/e 157, M+; 1H ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ 2,48 (с, 3H), 2,93 (д, J=5,2 Гц, 3H), 5,20-5,70 (м, 1H), 6,18 (с, 1H).
Стадия B: Синтез гидрохлорида 3,4-дифтор-N-(цис-4-{[2-метил-6-(метиламино)пиримидин-4-ил]амино}циклогексил)бензамида.
Указанное в заголовке соединение получали с использованием методики стадии C примера 5.
ESI МС m/e 376, М(свободный)+H+; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,58-2,13 (м, 8H), 2,37 (с, 3H), 2,82-3,19 (м, 3H), 3,56-3,86 (м, 1H), 3,98-4,27 (м, 1H), 5,03-5,30 (м, 1H), 6,07-6,52 (м, 1H), 6,71-6,96 (м, 1H), 7,11-7,33 (м, 1H), 7,49-7,82 (м, 2H), 8,34-8,60 (м, 1H).
Пример 31
Гидрохлорид 3-хлор-4-фтор-N-(цис-4-{[2-метил-6-(метиламино)пиримидин-4-ил]амино}циклогексил)бензамида
Стадия A: Синтез N-(цис-4-аминоциклогексил)-3-хлор-4-фторбензамида.
К раствору 3-хлор-4-фторбензойной кислоты (26,9 г) и цис-трет-бутилового эфира (4-аминоциклогексил)карбаминовой кислоты (30,0 г) в ДМФА (300 мл) добавляли Et3N (46,8 мл), HOBt-H2O (32,2 г) и EDC-HCl (29,5 г). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 20 часов. К смеси добавляли воду (1,20 л) и водный слой экстрагировали CHCl3 (три раза). Объединенный органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Раствор остатка в EtOAc (650 мл) охлаждали на ледяной бане и добавляли 4М хлористый водород в EtOAc (325 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в 1М водном NaOH (300 мл) и водный слой экстрагировали CHCl3 (три раза). Объединенный органический слой сушили над MgSO4, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и сушили при пониженном давлении с получением N-(цис-4-аминоциклогексил)-3-хлор-4-фторбензамида (44,4 г).
ESI МС m/e 271, М(свободный)+H+; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,37-1,92 (м, 8H), 2,94-3,08 (м, 1H), 4,06-4,22 (м, 1H), 6,13-6,31 (м, 1H), 7,19 (т, J=8,5 Гц, 1H), 7,61-7,70 (м, 1H), 7,79-7,87 (м, 1H).
Стадия B: Синтез гидрохлорида 3-хлор-4-фтор-N-(цис-4-{[2-метил-6-(метиламино)пиримидин-4-ил]амино}циклогексил)бензамида.
К раствору N-(цис-4-аминоциклогексил)-3-хлор-4-фторбензамида (472 мг) в BuOH (1 мл) добавляли (6-хлор-2-метилпиримидин-4-ил)метиламин, полученный на стадии A примера 30 (250 мг). Смесь нагревали в микроволновом синтезаторе при 220°C в течение 20 мин. К смеси добавляли насыщенный водный NaHCO3 и водный слой экстрагировали CHCl3 (три раза). Объединенный органический слой сушили над MgSO4, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и очищали жидкостной хроматографией среднего давления (NH-силикагель, 50% EtOAc в гексане) с получением 3-хлор-4-фтор-N-(цис-4-{[2-метил-6-(метиламино)пиримидин-4-ил]амино}циклогексил)бензамида. К раствору полученного выше вещества в EtOAc (10 мл) добавляли 4М хлористый водород в EtOAc (0,2 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа и концентрировали при пониженном давлении. Суспензию остатка в Et2O (12 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Осадок собирали фильтрованием, промывали Et2O и сушили при 70°C при пониженном давлении с получением гидрохлорида 3-хлор-4-фтор-N-(цис-4-{[2-метил-6-(метиламино)пиримидин-4-ил]амино}циклогексил)бензамида (64 мг).
ESI МС m/e 392, М(свободный)+H+; 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 1,54-1,90 (м, 8H), 2,29-2,43 (м, 3H), 2,74-2,94 (м, 3H), 3,80-3,96 (м, 2H), 5,44-5,64 (м, 1H), 7,53 (т, J=8,9 Гц, 1H), 7,86-7,94 (м, 2H), 8,07-8,13 (м, 2H), 8,31-8,47 (м, 1H).
Пример 32
Гидрохлорид N-(цис-4-{[6-(диметиламино)-2-этилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)-3,4-дифторбензамида
Стадия A: Синтез (2,6-дихлорпиримидин-4-ил)диметиламина.
К раствору 2,4,6-трихлорпиримидин (10,0 г) в ТГФ (50 мл) добавляли 50% водный Me2NH (4,92 г) и iPr2NEt (8,46 г). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1,5 часов и концентрировали при пониженном давлении. Остаток выливали в насыщенный водный NaHCO3 и водный слой экстрагировали
CHCl3 (три раза). Объединенный органический слой сушили над MgSO4, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и очищали флэш-хроматографией (NH-силикагель, 3% EtOAc в гексане) с получением (2,6-дихлорпиримидин-4-ил)диметиламина (6,03 г).
ESI МС m/e 192, M+H+; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 2,77-3,46 (м, 6H), 6,34 (с, 1H).
Стадия B: Синтез (6-хлор-2-этилпиримидин-4-ил)диметиламина.
Раствор ZnBr2 (3,87 г) в ТГФ (60 мл) охлаждали до -60°C и добавляли 1М EtMgBr в ТГФ (17,2 мл). Смесь перемешивали при -60°C в течение 1 часа и нагревали до температуры окружающей среды. К смеси добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (903 мг) и (2,6-дихлорпиримидин-4-ил)диметиламин в ТГФ (60 мл) и смесь перемешивали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 5 суток. К смеси добавляли насыщенный водный NH4Cl и водный слой экстрагировали CHCl3 (три раза). Объединенный органический слой сушили над MgSO4, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и очищали жидкостной хроматографией среднего давления (силикагель, от 17% до 33% EtOAc в гексане) с получением (2-хлор-6-этилпиримидин-4-ил)диметиламина (352 мг) и (6-хлор-2-этилпиримидин-4-ил)диметиламина (622 мг).
(2-хлор-6-этилпиримидин-4-ил)диметиламин:
ESI МС m/e 208, М(свободный)+Na+; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,25 (т, J=7,6 Гц, 3H), 2,54-2,66 (м, 2H), 3,11 (с, 6H), 6,15 (с, 1H).
(6-хлор-2-этилпиримидин-4-ил)диметиламин:
ESI МС m/e 186, M+H+; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,29 (т, J=7,6 Гц, 3H), 2,74 (кв., J=7,7 Гц, 2H), 3,10 (с, 6H), 6,24 (с, 1H).
Стадия C: Синтез гидрохлорида N-(цис-4-{[6-(диметиламино)-2-этилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)-3,4-дифторбензамида.
Указанное в заголовке соединение получали с использованием методики стадии C примера 5.
ESI МС m/e 404, М(свободный)+H+; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,37 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,64-2,03 (м, 8H), 2,76 (кв., J=7,5 Гц, 2H), 2,97-3,42 (м, 6H), 3,65-3,80 (м, 1H), 4,02-4,21 (м, 1H), 5,14 (с, 1H), 6,42-6,66 (м, 1H), 7,12-7,27 (м, 1H), 7,45-7,60 (м, 1H), 7,65-7,81 (м, 1H), 8,60-8,73 (м, 1H), 13,61-13,77 (м, 1H).
Пример 33
Гидрохлорид N-(цис-4-{[2,6-бис(диметиламино)пиримидин-4-ил]амино}циклогексил)-3,4-дифторбензамида
Стадия A: Синтез 6-хлор-N,N,N',N'-тетраметилпиримидин-2,4-диамина.
К суспензии (2,6-дихлорпиримидин-4-ил)диметиламина, полученного на стадии A примера 32 (1,60 г), в IPA (2 мл) добавляли 50% водный Me2NH (789 мг). Смесь перемешивали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 3,5 часов в запаянной пробирке. Смесь выливали в насыщенный водный NaHCO3 и водный слой экстрагировали CHCl3 (три раза). Объединенный органический слой сушили над MgSO4, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и очищали жидкостной хроматографией среднего давления (силикагель, 20% EtOAc в гексане) с получением 2-хлор-N,N,N',N'-тетраметилпиримидин-4,6-диамина (203 мг) и 6-хлор-N,N,N',N'-тетраметилпиримидин-2,4-диамина (1,43 г).
2-хлор-N,N,N',N'-тетраметилпиримидин-4,6-диамин:
ESI МС m/e 201, М(свободный)+H+; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 3,05 (с, 12H), 5,15 (с, 1H).
6-хлор-N,N,N',N'-тетраметилпиримидин-2,4-диамин:
ESI МС m/e 201, M+H+; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 3,04 (с, 6H), 3,13 (с, 6H), 5,76 (с, 1H).
Стадия B: Синтез гидрохлорида N-(цис-4-{[2,6-бис(диметиламино)пиримидин-4-ил]амино}циклогексил)-3,4-дифторбензамида.
Указанное в заголовке соединение получали с использованием методики стадии C примера 5.
ESI МС m/e 419, М(свободный)+H+; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,58-2,16 (м, 8H), 2,97-3,45 (м, 12H), 3,62-3,74 (м, 1H), 4,03-4,21 (м, 1H), 4,81 (с, 1H), 6,76-6,90 (м, 1H), 7,13-7,26 (м, 1H), 7,55-7,64 (м, 1H), 7,70-7,79 (м, 1H), 8,57-8,70 (м, 1H), 11,86-11,94 (м, 1H).
Пример 34
Гидрохлорид N-(цис-4-{[2-(этиламино)пиримидин-4-ил]амино}циклогексил)-3,4-дифторбензамида
Стадия A: Синтез (4-хлорпиримидин-2-ил)этиламина.
К раствору 2,4-дихлорпиримидина (5,00 г) в ТГФ (50 мл) добавляли 70% водный EtNH2 (5,40 г). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в CHCl3 и раствор выливали в насыщенный водный NaHCO3. Разделяли два слоя и водный слой экстрагировали CHCl3 (дважды). Объединенный органический слой сушили над MgSO4, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и очищали флэш-хроматографией (силикагель, от 17% до 50% EtOAc в гексане) с получением (2-хлорпиримидин-4-ил)этиламина (3,69 г) и (4-хлорпиримидин-2-ил)этиламина (1,28 г).
(2-хлорпиримидин-4-ил)этиламин:
ESI МС m/e 157, M+; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 1,26 (т, J=7,3 Гц, 3H), 3,16-3,62 (м, 2H), 4,80-5,95 (м, 1H), 6,23 (д, J=5,8 Гц, 1H), 8,02-8,22 (м, 1H).
(4-хлорпиримидин-2-ил)этиламин:
CI МС m/e 158, M+H+; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 1,23 (т, J=7,5 Гц, 3H), 3,42-3,49 (м, 2H), 5,30-5,62 (м, 1H), 6,54 (д, J=5,2 Гц, 1H), 8,02-8,22 (м, 1H).
Стадия B: Синтез гидрохлорида N-(цис-4-{[2-(этиламино)пиримидин-4-ил]амино}циклогексил)-3,4-дифторбензамида.
Указанное в заголовке соединение получали с использованием методики стадии C примера 5.
ESI МС m/e 376, М(свободный)+H+; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,22 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,61 (с, 8H), 3,31-3,56 (м, 2H), 4,05-4,47 (м, 2H), 6,31-6,56 (м, 1H), 6,75-6,95 (м, 1H), 7,07-7,34 (м, 2H), 7,48-7,87 (м, 3H), 8,01-8,24 (м, 1H), 12,39-12,52 (м, 1H).
Пример 35
Гидрохлорид N-[цис-4-({2-[этил(метил)амино]пиримидин-4-ил}амино)циклогексил]-3,4-дифторбензамида
Стадия A: Синтез (4-хлорпиримидин-2-ил)этилметиламин.
К раствору 2,4-дихлорпиримидина (5,00 г) в ТГФ (50 мл) добавляли этилметиламин (2,08 г). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в CHCl3 и раствор выливали в насыщенный водный NaHCO3. Разделяли два слоя и водный слой экстрагировали CHCl3 (дважды). Объединенный органический слой сушили над MgSO4, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и очищали флэш-хроматографией (силикагель, от 17% до 50% EtOAc в гексане) с получением (2-хлорпиримидин-4-ил)этилметиламина (4,49 г) и (4-хлорпиримидин-2-ил)этилметиламина (0,91 г).
(2-хлорпиримидин-4-ил)этилметиламин:
CI МС m/e 172, М(свободный)+H+; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 1,18 (т, J=3,0 Гц, 3H), 3,06 (ушир.с, 3H), 3,35-3,70 (м, 2H), 6,29 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,99(д, J=6,1 Гц, 1H).
(4-хлорпиримидин-2-ил)этилметиламин:
CI МС m/e 172, M+H+; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 1,17 (т, J=3,0 Гц, 3H), 3,10 (с, 3H), 3,66 (кв., J=7,0 Гц, 2H), 6,45 (д, J=5,0 Гц, 1H), 8,14 (д, J=5,0 Гц, 1H).
Стадия B: Синтез гидрохлорида N-[цис-4-({2-[этил(метил)амино]пиримидин-4-ил}амино)циклогексил]-3,4-дифторбензамида.
Указанное в заголовке соединение получали с использованием методики стадии C примера 5.
ESI МС m/e 390, М(свободный)+H+; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,11-1,29 (м, 3H), 1,63-2,20 (м, 8H), 3,23 (ушир.с, 3H), 3,61-3,76 (м, 2H), 4,06-4,42 (м, 2H), 6,53-6,68 (м, 1H), 6,88-7,24 (м, 2H), 7,39-7,52 (м, 1H), 7,59-7,86 (м, 2H), 8,39-8,54 (м, 1H), 12,26-12,44 (м, 1H).
Пример 36
Гидрохлорид 3,4-дифтор-N-[цис-4-({2-[(2-гидроксиэтил)(метил)амино]пиримидин-4-ил}амино)циклогексил]бензамида
Стадия A: Синтез 2-[(4-хлорпиримидин-2-ил)метиламино]этанола.
К раствору 2,4-дихлорпиримидина (5,00 г) в ТГФ (50 мл) добавляли 2-метиламиноэтанол (2,65 г). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в CHCl3 и раствор выливали в насыщенный водный NaHCO3. Разделяли два слоя и водный слой экстрагировали CHCl3 (дважды). Объединенный органический слой сушили над MgSO4, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и очищали флэш-хроматографией (силикагель, от 17% до 50% EtOAc в гексане) с получением 2-[(2-хлорпиримидин-4-ил)метиламино]этанола (3,50 г) и 2-[(4-хлорпиримидин-2-ил)метиламино]этанола (827 мг).
2-[(2-хлорпиримидин-4-ил)метиламино]этанол:
ESI МС m/e 188, М(свободный)+H+; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 2,91 (ушир.с, 3H), 3,13 (с, 3H), 3,64-3,92 (м, 4H), 6,46-6,49 (м, 1H), 7,99 (д, J=6,1 Гц, 1H).
2-[(4-хлорпиримидин-2-ил)метиламино]этанол:
ESI МС m/e 210, M+Na+; 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 3,23 (с, 3H), 3,76-3,92 (м, 4H), 6,52 (д, J=5,2 Гц, 1H), 8,12 (д, J=4,6 Гц, 1H).
Стадия B: Синтез гидрохлорида 3,4-дифтор-N-[цис-4-({2-[(2-гидроксиэтил)(метил)амино]пиримидин-4-ил}амино)циклогексил]бензамида.
Указанное в заголовке соединение получали с использованием методики стадии C примера 5.
ESI МС m/e 406, М(свободный)+H+; 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 1,59-1,96 (м, 8H), 3,16 (с, 3H) 3,57-3,71 (м, 2H), 3,80-4,07 (м, 3H), 4,20-4,30 (м, 1H), 6,20-6,34 (м, 1H), 7,49-7,80 (м, 3H), 7,88-7,99 (м, 1H), 8,31-8,40 (м, 1H), 8,64-8,79 (м, 1H).
Пример 37
Гидрохлорид 3-хлор-4-фтор-N-{цис-4-[(2-метил-6-пиперидин-1-илпиримидин-4-ил)амино]циклогексил}бензамида
К раствору 4,6-дихлор-2-метилпиримидина, полученного на стадии A примера 5 (3,00 г), в ТГФ (30 мл) добавляли N-(цис-4-аминоциклогексил)-3-хлор-4-фторбензамид, полученный на стадии A примера 31 (5,98 г), и iPrNEt2 (3,85 мл). Смесь перемешивали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 60 часов и выливали в насыщенный водный NaHCO3. Водный слой экстрагировали CHCl3 (три раза). Объединенный органический слой сушили над MgSO4, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и очищали жидкостной хроматографией среднего давления (NH-силикагель, 20% EtOAc в гексане) с получением 3-хлор-N-[цис-4-(6-хлор-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]-4-фторбензамида (6,34 г). К раствору полученного выше твердого вещества (250 мг) в BuOH (1 мл) добавляли пиперидин (80 мг) и iPrNEt2 (121 мг). Смесь нагревали в микроволновом синтезаторе при 220°C в течение 10 мин и 230°C в течение 20 мин и выливали в насыщенный водный NaHCO3. Водный слой экстрагировали CHCl3 (три раза). Объединенный органический слой сушили над MgSO4, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и очищали жидкостной хроматографией среднего давления (NH-силикагель, 20% EtOAc в гексане) с получением 3-хлор-4-фтор-N-{цис-4-[(2-метил-6-пиперидин-1-илпиримидин-4-ил)амино]циклогексил}бензамида. К раствору полученного выше вещества в EtOAc (10 мл) добавляли 4М хлористый водород в EtOAc (0,2 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа и концентрировали при пониженном давлении. Суспензию остатка в Et2O (12 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Осадок собирали фильтрованием, промывали Et2O и сушили при 70°C при пониженном давлении с получением гидрохлорида 3-хлор-4-фтор-N-{цис-4-[(2-метил-6-пиперидин-1-илпиримидин-4-ил)амино]циклогексил}бензамида (6 мг).
ESI МС m/e 446, М(свободный)+H+; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,28-2,10 (м, 14H), 2,46 (с, 3H), 2,92-3,11 (м, 1H), 3,27-3,89 (м, 4H), 4,00-4,21 (м, 1H), 5,16-5,31 (м, 1H), 6,69-6,88 (м, 1H), 7,13-7,27 (м, 1H), 7,60-8,03 (м, 2H), 8,40-8,55 (м, 1H).
Пример 38
Дигидрохлорид 3-хлор-4-фтор-N-(цис-4-{[6-(1H-имидазол-1-ил)-2-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)бензамида
Указанное в заголовке соединение получали с использованием методики стадии A примера 37.
ESI МС m/e 451, М(свободный)+Na+; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,69-2,21 (м, 8H), 2,56-2,87 (м, 3H), 4,04-4,58 (м, 2H), 6,41-6,70 (м, 1H), 7,10-7,25 (м, 1H), 7,42-7,51 (м, 1H), 7,58-7,80 (м, 1H), 7,84-8,22 (м, 3H).
Пример 39
Гидрохлорид 3-хлор-4-фтор-N-{цис-4-[(2-метил-6-морфолин-4-илпиримидин-4-ил)амино]циклогексил}бензамида
Указанное в заголовке соединение получали с использованием методики стадии A примера 37.
ESI МС m/e 470, М(свободный)+Na+; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,65-2,02 (м, 8H), 2,49 (с, 3H), 3,58-3,92 (м, 9H), 4,03-4,22 (м, 1H), 5,25 (с, 1H), 6,51-6,62 (м, 1H), 7,18 (т, J=8,5 Гц, 1H), 7,67-7,74 (м, 1H), 7,91-7,96 (м, 1H), 8,63-8,75 (м, 1H).
Пример 40
Гидрохлорид 3-хлор-4-фтор-N-{цис-4-[(2-метил-6-пирролидин-1-илпиримидин-4-ил)амино]циклогексил}бензамида
Указанное в заголовке соединение получали с использованием методики стадии A примера 37.
ESI МС m/e 432, М(свободный)+H+; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,41-2,24 (м, 12H), 2,48 (с, 3H), 3,09-3,56 (м, 3H), 3,60-3,78 (м, 2H), 3,99-4,18 (м, 1H), 5,02 (с, 1H), 6,52-6,66 (м, 1H), 7,18 (т, J=8,6 Гц, 1H), 7,63-7,77 (м, 1H), 7,88-7,99 (м, 1H), 8,40-8,55 (м, 1H).
Пример 41
Дигидрохлорид 3-хлор-4-фтор-N-(цис-4-{[2-метил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил]амино}циклогексил)бензамида
Указанное в заголовке соединение получали с использованием методики стадии A примера 37.
ESI МС m/e 461, М(свободный)+H+; 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 1,63-1,88 (м, 8H), 2,37-2,46 (м, 3H), 2,73-2,83 (м, 3H), 2,97-3,15 (м, 2H), 3,24-3,62 (м, 6H), 3,78-4,01 (м, 2H), 5,99 (с, 1H), 7,52 (т, J=8,9 Гц, 1H), 7,81-7,97 (м, 1H), 8,04-8,16 (м, 2H), 8,40-8,54 (м, 1H).
Пример 42
Дигидрохлорид N 4 -(цис-4-{[4-бром-2-(трифторметокси)бензил]амино}циклогексил)-N 2 ,N 2 -диметилпиримидин-2,4-диамина
Стадия A: Синтез (4-хлорпиримидин-2-ил)диметиламина.
К раствору 2,4-дихлорпиримидина (15,0 г) в ТГФ (150 мл) добавляли 50% водный
Me2NH (22,7 г). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов и выливали в насыщенный водный NaHCO3. Водный слой экстрагировали CHCl3 (три раза). Объединенный органический слой сушили над MgSO4, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и очищали флэш-хроматографией (NH-оксид кремния, 20% EtOAc в гексане) с получением (2-хлорпиримидин-4-ил)диметиламина (8,66 г) и (4-хлорпиримидин-2-ил)диметиламина (0,87 г).
(2-хлорпиримидин-4-ил)диметиламин:
CI МС m/e 158, M+H+; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 3,12 (с, 6H), 6,32 (д, J=6,1 Гц, 1H), 8,00 (д, J=6,1 Гц, 1H).
(4-хлорпиримидин-2-ил)диметиламин:
ESI МС m/e 157, M+; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 3,21 (с, 6H), 6,50 (д, J=5,1 Гц, 1H), 8,18 (д, J=5,1 Гц, 1H).
Стадия B: Синтез дигидрохлорида N 4 -(цис-4-{[4-бром-2-(трифторметокси)бензил]амино}циклогексил)-N 2 ,N 2 -диметилпиримидин-2,4-диамина.
Смесь N-(цис-4-бром-2-трифторметоксибензил)циклогексан-1,4-диамина, полученного на стадии B примера 1 (466 мг), (4-хлорпиримидин-2-ил)диметиламина (200 мг) и BuOH (1 мл) перемешивали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 13 часов. Смесь выливали в насыщенный водный NaHCO3 и водный слой экстрагировали CHCl3 (три раза). Объединенный органический слой сушили над MgSO4, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и очищали флэш-хроматографией (NH-силикагель, 20% EtOAc в гексане) с получением N 4-(цис-4-{[4-бром-2-(трифторметокси)бензил]амино}циклогексил)-N 2,N 2-диметилпиримидин-2,4-диамина. К раствору полученного выше вещества в EtOAc (2 мл) добавляли 4М хлористый водород в EtOAc (10 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа и концентрировали при пониженном давлении. Остаток суспендировали в Et2O (20 мл) и суспензию перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 часов. Осадок собирали фильтрованием, промывали Et2O и сушили при пониженном давлении с получением дигидрохлорида N 4-(цис-4-{[4-бром-2-(трифторметокси)бензил]амино}циклогексил)-N 2,N 2-диметилпиримидин-2,4-диамина (294 мг).
ESI МС m/e 488, М(свободный)+H+; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,42-1,67 (м, 2H), 2,03-2,39 (м, 6H), 2,79-3,38 (м, 7H), 4,13-4,36 (м, 3H), 6,89-7,00 (м, 1H), 7,42-7,46 (м, 1H), 7,50-7,57 (м, 1H), 7,90-8,01 (м, 1H), 8,12 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,90-9,00 (м, 1H), 9,98-10,18 (м, 2H), 12,21-12,37 (м, 1H).
Пример 43
Гидрохлорид N-(цис-4-{[2-(диметиламино)-6-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)-3,4-дифторбензамида
Стадия A: Синтез (4-хлор-6-метилпиримидин-2-ил)диметиламина.
К раствору 2,4-дихлор-6-метилпиримидина (20,0 г) в ТГФ (200 мл) добавляли 50% водный Me2NH (13,3 г) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 24 часов. К смеси добавляли насыщенный водный NaHCO3 и водный слой экстрагировали CHCl3 (три раза). Объединенный органический слой сушили над MgSO4, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и очищали флэш-хроматографией (NH-силикагель, от 5% до 16% EtOAc в гексане) с получением (2-хлор-6-метилпиримидин-4-ил)диметиламина (14,4 г) и (4-хлор-6-метилпиримидин-2-ил)диметиламина (6,57 г).
(2-хлор-6-метилпиримидин-4-ил)диметиламин:
ESI МС m/e 194, M++Na+; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 2,34 (с, 3H), 3,10 (с, 6H), 6,16 (с, 1H).
(4-хлор-6-метилпиримидин-2-ил)диметиламин:
CI МС m/e 172, M+H+; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 2,29 (с, 3H), 3,16 (с, 6H), 6,34 (с, 1H).
Стадия B: Синтез гидрохлорида N-(цис-4-{[2-(диметиламино)-6-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)-3,4-дифторбензамида.
К раствору N-(цис-4-аминоциклогексилметил)-3,4-дифторбензамида (652 мг) в BuOH (1 мл) добавляли (4-хлор-6-метилпиримидин-2-ил)диметиламин (400 мг). Смесь перемешивали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 8 суток. К смеси добавляли насыщенный водный NaHCO3 и водный слой экстрагировали CHCl3 (три раза). Объединенный органический слой сушили над MgSO4, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и очищали жидкостной хроматографией среднего давления (NH-силикагель, от 10% до 20% EtOAc в гексане) с получением N-(цис-4-{[2-(диметиламино)-6-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)-3,4-дифторбензамида. К раствору полученного выше вещества в EtOAc (5 мл) добавляли 4М хлористый водород в EtOAc (10 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа и концентрировали при пониженном давлении. Суспензию остатка в Et2O (20 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 часов. Осадок собирали фильтрованием, промывали Et2O и сушили при 80°C при пониженном давлении с получением гидрохлорида N-(цис-4-{[2-(диметиламино)-6-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)-3,4-дифторбензамида (507 мг).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,62-2,21 (м, 8H), 2,39 (с, 3H), 3,15-3,45 (м, 6H), 4,09-4,43 (м, 2H), 6,28-6,37 (м, 1H), 7,06-7,24 (м, 1H), 7,61-7,87 (м, 2H), 8,24-8,37 (м, 1H), 11,55-11,67 (м, 1H).
Пример 44
Гидрохлорид 3-хлор-N-(цис-4-{[2-(диметиламино)пиримидин-4-ил]амино}циклогексил)-4-фторбензамида
Указанное в заголовке соединение получали с использованием методики стадии B примера 31.
ESI МС m/e 392, М(свободный)+H+; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,58-2,20 (м, 8H), 3,07 (с, 6H), 4,03-4,48 (м, 2H), 6,52-6,73 (м, 1H), 6,95-6,95 (м, 2H), 7,36-7,51 (м, 1H), 7,72-7,85 (м, 1H), 7,94-8,05 (м, 1H), 8,50-8,69 (м, 1H), 12,20-12,41 (м, 1H).
Пример 45
Гидрохлорид 3-хлор-N-(цис-4-{[2-(диметиламино)-6-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)-4-фторбензамида
Указанное в заголовке соединение получали с использованием методики стадии B примера 31.
ESI МС m/e 406, М(свободный)+H+; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,56-2,22 (м, 11H), 3,05-3,45 (м, 6H), 4,07-4,42 (м, 2H), 6,25-6,40 (м, 1H), 7,03-7,26 (м, 2H), 7,73-8,07 (м, 2H), 8,30-8,44 (м, 1H), 11,51-11,64 (м, 1H).
Пример 46
Гидрохлорид 3-хлор-N-(цис-4-{[2-(диметиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)-4-фторбензамида
Стадия A: Синтез 4-хлор-2-диметиламино-5-метилпиримидина.
К раствору 2,4-дихлор-5-метилпиримидина (20,0 г) в ТГФ (200 мл) добавляли 50% водный Me2NH (13,3 г). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 суток и концентрировали при пониженном давлении. Остаток выливали в насыщенный водный NaHCO3. Водный слой экстрагировали CHCl3 (три раза). Объединенный органический слой сушили над MgSO4, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и очищали флэш-хроматографией (NH-силикагель, 2% EtOAc в гексане) с получением 2-хлор-4-диметиламино-5-метилпиримидина (19,9 г) и 4-хлор-2-диметиламино-5-метилпиримидина (1,53 г).
2-хлор-4-диметиламино-5-метилпиримидин:
ESI МС m/e 172, M+H+; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 2,27 (с, 3H), 3,15 (с, 6H), 7,82 (с, 1H).
4-хлор-2-диметиламино-5-метилпиримидин:
ESI МС m/e 194, M+Na+; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 2,14 (с, 3H), 3,15 (с, 6H), 8,06 (с, 1H).
Стадия B: Синтез гидрохлорида 3-хлор-N-(цис-4-{[2-(диметиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)-4-фторбензамида.
Указанное в заголовке соединение получали с использованием методики стадии B примера 31.
ESI МС m/e 406, М(свободный)+H+; 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 1,56-2,02 (м, 8H), 2,04 (с, 3H), 3,16 (с, 6H), 3,90-4,18 (м, 2H), 7,47-7,66 (м, 3H), 7,91-8,00 (м, 1H), 8,13-8,21 (м, 1H), 8,28-8,36 (м, 1H), 12,39-12,48 (м, 1H).
Пример 47
Гидрохлорид 3-хлор-N-(цис-4-{[6-(диметиламино)-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]амино}циклогексил)-4-фторбензамида
Стадия A: Синтез 2-трифторметилпиримидин-4,6-диола.
К суспензии 60% NaH в масле (11,7 г) в толуоле (98 мл) добавляли BuOH (21,8 г). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 часов. К смеси добавляли молонамид (10,0 г) и этиловый эфир трифторуксусной кислоты (13,9 г). Смесь перемешивали при 100°C в течение 3,5 часов и температуре окружающей среды в течение 16 часов. Органический слой экстрагировали водой (два раза) и водный слой фильтровали через активированный уголь. К водному слою добавляли концентрированную HCl (pH 1) и суспензию перемешивали при 4°C в течение 2 часов. Осадок собирали фильтрованием и сушили при 80°C при пониженном давлении с получением 2-трифторметилпиримидин-4,6-диола (3,25 г).
ESI МС m/e 178, M-H+; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,00 (с, 1H), 12,48 (ушир.с, 2H).
Стадия B: Синтез (6-хлор-2-трифторметилпиримидин-4-ил)диметиламина.
К суспензии 2-трифторметилпиримидин-4,6-диола (3,25 г) в POCl3 (7,89 мл) добавляли Et3N (5,00 мл). Смесь перемешивали при 120°C в течение 3 часов, охлаждали до температуры окружающей среды и выливали в ледяную воду. Водный слой экстрагировали CHCl3 (три раза). Объединенный органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 4,6-дихлор-2-трифторметилпиримидина. К раствору полученного выше вещества (1,00 г) в ТГФ (10 мл) добавляли iPr2NEt (0,98 мл) и 50% водный Me2NH (0,48 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 60 часов. К раствору добавляли насыщенный водный NaHCO3 и водный слой экстрагировали CHCl3 (три раза). Объединенный органический слой сушили над MgSO4, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и очищали жидкостной хроматографией среднего давления (силикагель, 5%→25% EtOAc в гексане) с получением (6-хлор-2-трифторметилпиримидин-4-ил)диметиламина (728 мг).
ESI МС m/e 225 M+; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 2,77-3,61 (м, 6H), 6,50 (с, 1H).
Стадия C: Синтез гидрохлорида 3-хлор-N-(цис-4-{[6-(диметиламино)-2-(трифторметил)пиримидин-4-ил]амино}циклогексил)-4-фторбензамида.
Указанное в заголовке соединение получали с использованием методики стадии B примера 31.
ESI МС m/e 482, М(свободный)+H+; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,66-2,08 (м, 8H), 3,20 (с, 6H), 3,68-3,83 (м, 1H), 4,04-4,21 (м, 1H), 5,30 (с, 1H), 6,34-6,46 (м, 1H), 7,18 (т, J=8,5 Гц, 1H), 7,63-7,73 (м, 2H), 7,87-7,93 (м, 1H).
Пример 48
Трифторацетат [цис-4-(6-диметиламино-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]амида 5-бромфуран-2-карбоновой кислоты
Стадия A: Синтез трет-бутилового эфира [цис-4-(6-хлор-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]карбаминовой кислоты.
К раствору 4,6-дихлор-2-метилпиримидина (4,87 г, 0,030 моль) в 50 мл MeOH добавляли DIEA (10,4 мл, 0,059 моль) и цис-трет-бутиловый эфир (4-аминоциклогексил)карбаминовой кислоты (6,4 г, 0,030 моль). Смесь перемешивали при температуре кипения с обратным холодильником в течение ночи и раствор концентрировали. Полученное масло подвергали хроматографии (0-70% этилацетат в гексане) с получением трет-бутилового эфира [цис-4-(6-хлор-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]карбаминовой кислоты (9,7 г, 0,028 моль, 95%) в виде белого твердого вещества.
ESI МС (M+H)+; 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 6,38 (с, 1H), 4,14 (м, 1H), 3,56 (м, 1H), 2,40 (с, 3H), 1,78-1,63 (м, 8H), 1,47 (с, 9H).
Стадия B: Синтез трет-бутилового эфира [цис-4-(6-диметиламино-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]карбаминовой кислоты.
К раствору трет-бутилового эфира [цис-4-(6-хлор-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]карбаминовой кислоты (0,5 г, 0,0015 моль) в 2 мл 2-пропанола добавляли диметиламин (2,20 мл, 0,0044 моль) и DIEA (511 мкл, 0,0029 моль). Смесь нагревали в микроволновом синтезаторе при 160°C в течение 2 часов. Реакцию повторяли еще 17 раз (9 г общего вещества) и реакционную смесь объединяли. Растворитель выпаривали и вещество подвергали хроматографии (2-4% 2M NH3 в MeOH/CH2Cl2) с получением трет-бутилового эфира [цис-4-(6-диметиламино-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]карбаминовой кислоты (7,5 г, 0,021 моль, 81%) в виде белого твердого вещества.
ESI МС 350,4 (M+H)+; 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 5,35 (с, 1H), 3,72 (м, 1H), 3,54 (м, 1H), 3,05 (с, 6H), 2,30 (с, 3H), 1,75-1,61 (м, 8H), 1,47 (с, 9H).
Стадия C: Синтез N-(цис-4-аминоциклогексил)-2,N',N'-триметилпиримидин-4,6-диамина.
К раствору трет-бутилового эфира [цис-4-(6-диметиламино-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]карбаминовой кислоты (7,5 г, 0,021 моль) в 50 мл CH2Cl2 добавляли ТФУК (3,3 мл, 0,043 моль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов (или до тех пор пока реакция не завершится, по данным ТСХ). Избыточный растворитель выпаривали и полученное масло растворяли в 30 мл CH2Cl2. Органический слой экстрагировали 30 мл разбавленного раствора NaOH (водн.)/NaHCO3 (водный) (сохранение основности водного слоя в течение экстракции подтверждали, используя бумажный индикатор pH). Водный слой дважды подвергали обратной экстракции с использованием CH2Cl2 и органические слои объединяли, сушили над MgSO4 и концентрировали с получением N-(цис-4-аминоциклогексил)-2,N',N'-триметилпиримидин-4,6-диамина (5,3 г, 0,021 моль, 99%) в виде белого твердого вещества.
ESI МС 250,2 (M+H)+; 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 5,37 (с, 1H), 3,78 (м, 1H), 3,06 (с, 6H), 2,84 (м, 1H), 2,30 (с, 3H), 1,82-1,69 (м, 6H), 1,55-1,50 (м, 2H).
Стадия D: Синтез трифторацетата [цис-4-(6-диметиламино-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]амида 5-бромфуран-2-карбоновой кислоты.
К раствору N-(цис-4-аминоциклогексил)-2,N',N'-триметилпиримидин-4,6-диамина (30 мг, 0,12 ммоль) в 0,5 мл ДМФА добавляли 5-бром-2-фуранкарбоновую кислоту (23 мг, 0,12 ммоль), пиридин (14,6 мкл, 0,18 ммоль) и HATU (54,9 мг, 0,14 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и затем к смеси добавляли 0,5 мл ДМСО. Затем соединение подвергали очистке препаративной ЖХМС с получением трифторацетата [цис-4-(6-диметиламино-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]амида 5-бромфуран-2-карбоновой кислоты (25 мг, 0,047 ммоль, 39%) в виде белой твердой соли ТФУК.
ESI МС 422,2 (M+H)+; 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,15 (д, 1H, J=3,6 Гц), 6,64 (д, 1H, J=3,6 Гц), 5,60 (с, 1H), 4,01 (м, 1H), 3,87 (м, 1H), 3,16 (с, 6H), 2,49 (с, 3H), 1,89-1,80 (м, 8H).
Пример 49
Трифторацетат 5-бром-N-[цис-4-(6-диметиламино-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]никотинамида
Указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества получали с использованием методики стадии D примера 48 (35 мг, 53%).
ESI МС 433,0 (M+H)+; 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,95 (д, 1H, J=1,6 Гц), 8,84 (д, 1H, J=2,0 Гц), 8,58 (м, 1H), 8,43 (т, 1H, J=2,0 Гц), 5,60 (с, 1H), 4,05 (м, 1H), 3,88 (м, 1H), 3,22 (с, 6H), 2,49 (с, 3H), 1,93-1,84 (м, 8H).
Пример 50
Трифторацетат N-[цис-4-(6-диметиламино-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]-3,5-бис-трифторметилбензамида
К раствору N-(цис-4-аминоциклогексил)-2,N',N'-триметилпиримидин-4,6-диамина (30 мг, 0,12 ммоль) в 0,5 мл ДМФА добавляли пиридин (14,6 мкл, 0,18 ммоль) и 3,5-бис(трифторметил)бензоилхлорид (21,8 мкл, 0,12 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и затем к смеси добавляли 0,5 мл ДМСО. Соединение подвергали очистке препаративной ЖХМС с получением трифторацетата N-[цис-4-(6-диметиламино-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]-3,5-бистрифторметилбензамида (12 мг, 0,020 ммоль, 17%) в виде белой твердой соли ТФУК.
ESI МС 490,4 (M+H)+; 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,46 (с, 2H), 8,19 (с, 1H), 5,42 (с, 1H), 4,06 (м, 1H), 3,86 (м, 1H), 3,09 (с, 6H), 2,34 (с, 3H), 1,93-1,79 (м, 9H).
Пример 51
Трифторацетат N-[цис-4-(6-диметиламино-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]-3,5-дифторбензамида
Указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества получали с использованием методики стадии A примера 50 (22 мг, 0,044 ммоль, 36%).
ESI МС 390,2 (M+H)+; 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,50-7,46 (м, 2H), 7,22-7,16 (м, 1H), 5,60 (с, 1H), 4,02 (м, 1H), 3,87 (м, 1H), 3,22 (с, 6H), 2,49 (с, 3H), 1,90-1,81 (м, 8H).
Пример 52
Бистрифторацетат N-[цис-4-(3,5-диметоксибензиламино)циклогексил]-2,N',N'-триметилпиримидин-4,6-диамина
К раствору N-(цис-4-аминоциклогексил)-2,N',N'-триметилпиримидин-4,6-диамина (24,9 мг, 0,1 ммоль) в 0,5 мл MeOH добавляли 3,5-диметоксибензальдегид (16,6 мг, 0,1 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение получаса и затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (84,8 мг, 0,4 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем к смеси добавляли 0,5 мл ДМСО. Соединение подвергали очистке препаративной ЖХМС с получением бистрифторацетата N-[цис-4-(3,5-диметоксибензиламино)циклогексил]-2,N',N'-триметилпиримидин-4,6-диамина (27 мг, 0,043 ммоль, 43%) в виде белой твердой соли ТФУК.
ESI МС 400,5 (M+H)+; 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 6,72 (д, 2H, J=2,0 Гц), 6,59 (т, 1H, J=2,0 Гц), 5,59 (с, 1H), 4,22 (с, 2H), 3,97 (м, 1H), 3,84 (м, 1H), 3,79 (с, 6H), 3,22 (с, 6H), 2,48 (с, 3H), 2,11-2,02 (м, 4H), 1,95-1,81 (м, 4H).
Пример 53
Бистрифторацетат N-[цис-4-(3-бромбензиламино)циклогексил]-2,N',N'-триметилпиримидин-4,6-диамина
Указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества получали с использованием методики стадии A примера 52 (35 мг, 0,054 ммоль, 54%).
ESI МС 418,0 (M+H)+; 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,78 (с, 1H), 7,68 (д, 1H, J=8,0 Гц), 7,55 (д, 1H, 7,6 Гц), 7,43 (т, 1H, J=8,0 Гц), 5,60 (с, 1H), 4,29 (с, 2H), 3,21 (с, 6H), 2,48 (с, 3H), 2,12-2,03 (м, 4H), 1,95-1,85 (м, 4H).
Пример 54
Трифторацетат 1-[цис-4-(6-диметиламино-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]-3-(3-метоксифенил)мочевины
К раствору N-(цис-4-аминоциклогексил)-2,N',N'-триметилпиримидин-4,6-диамина (24,9 мг, 0,1 ммоль) в 0,5 мл ДМСО добавляли 3-метоксифенилизоцианат (11,8 мкл, 0,09 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем к смеси добавляли 0,5 мл ДМСО. Соединение подвергали очистке препаративной ЖХМС с получением трифторацетата 1-[цис-4-(6-диметиламино-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]-3-(3-метоксифенил)мочевины (19 мг, 0,037 ммоль, 41%) в виде белой твердой соли ТФУК.
ESI МС 399,2 (M+H)+; 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,15 (с, 1H), 7,14 (т, 1H, J=2,4Гц), 6,86 (дд, 1H, J1=8,0 Гц, J2=2,0Гц), 6,57 (дд, 1H, J1=8,0 Гц, J2=2,4 Гц), 5,57 (с, 1H), 3,84 (м, 1H), 3,79 (с, 3H), 3,78 (м, 1H), 3,21 (с, 6H), 2,47 (с, 3H), 1,90-1,75 (м, 8H).
Пример 55
Трифторацетат 1-(3,5-дифторфенил)-3-[цис-4-(6-диметиламино-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]мочевины
Указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества получали с использованием методики стадии A примера 54 (22 мг, 0,043 ммоль, 47%).
ESI МС 405,4 (M+H)+; 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,07-7,04 (м, 2H), 6,54-6,50 (м, 1H), 5,60 (с, 1H), 3,83 (м, 1H), 3,82 (м, 1H), 3,18 (с, 6H), 2,48 (с, 3H), 1,90-1,83 (м, 4H), 1,79-1,75 (м, 4H).
Пример 56
Трифторацетат N-[цис-4-(6-диметиламино-2-метилсульфанилпиримидин-4-иламино)циклогексил]-3,4-дифторбензамида
Стадия A: Синтез трет-бутилового эфира цис-[4-(3,4-дифторбензоиламино)циклогексил]карбаминовой кислоты.
К раствору цис-трет-бутилового эфира (4-аминоциклогексил)карбаминовой кислоты (3 г, 0,014 моль) в CH2Cl2 (50 мл) добавляли DIEA (3,6 мл, 0,021 моль). Смесь охлаждали на ледяной бане и медленно добавляли 3,4-дифторбензоилхлорид (1,9 мл, 0,015 моль). Смесь доводили до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа. Затем растворитель концентрировали и полученное масло подвергали хроматографии (0-70% этилацетат в гексане). После выпаривания растворителей осадок размельчали, фильтровали и промывали 70% холодным эфиром в гексане с получением трет-бутилового эфира цис-[4-(3,4-дифторбензоиламино)циклогексил]карбаминовой кислоты (4,4 г, 0,012 моль, 89%) в виде белого твердого вещества.
ESI 355,4 M+H+; 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,78-7,72 (м, 1H), 7,68-7,64 (м, 1H), 7,39-7,33 (м, 1H), 3,93 (м, 1H), 3,61 (м, 1H), 1,78-1,68 (м, 8H), 1,45 (с, 9H).
Стадия B: Синтез цис-N-(4-аминоциклогексил)-3,4-дифторбензамида.
К раствору трет-бутилового эфира цис-[4-(3,4-дифторбензоиламино)циклогексил]карбаминовой кислоты (4,4 г, 0,012 моль) в CH2Cl2 (50 мл) добавляли ТФУК (1,9 мл, 0,025 моль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов (или до тех пор пока реакция не завершится, по данным ТСХ). Избыточный растворитель выпаривали и полученное масло растворяли в 30 мл CH2Cl2. Органический слой экстрагировали 30 мл разбавленного раствора NaOH (водн.)/NaHCO3 (водн.) (сохранение основности водного слоя в течение экстракции подтверждали, используя бумажный индикатор pH). Водный слой дважды подвергали обратной экстракции CH2Cl2 и органические слои объединяли, сушили над MgSO4 и концентрировали с получением цис-N-(4-аминоциклогексил)-3,4-дифторбензамида (2,9 г, 0,011 моль, 90%) в виде белого твердого вещества.
ESI 255,4 M+H+; 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,17 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,93-7,88 (м, 1H), 7,80-7,70 (м, 4H), 7,58-7,51 (м, 1H), 3,86 (м, 1H), 3,12 (м, 1H), 1,91-1,87 (м, 2H), 1,73-1,60 (м, 6H).
Стадия C: Синтез цис-N-[4-(6-хлор-2-метилсульфанилпиримидин-4-иламино)циклогексил]-3,4-дифторбензамида.
К раствору 4,6-дихлор-2-(метилтио)пиримидина (19,5 мг, 0,1 ммоль) в IPA (0,6 мл) добавляли DIEA (35 мкл, 0,2 ммоль) и цис-N-(4-аминоциклогексил)-3,4-дифторбензамид (25,4 мг, 0,1 ммоль). Затем смесь нагревали в микроволновой печи при 170°C в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали, концентрировали и полученное масло очищали на колонке (0-100% этилацетат в гексане) с получением цис-N-[4-(6-хлор-2-метилсульфанилпиримидин-4-иламино)циклогексил]-3,4-дифторбензамида (37 мг, 0,090 ммоль, 90%) в виде бесцветного масла.
ESI МС 413,2 (M+H)+; 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,23 (м, 1H), 7,81-7,76 (м, 1H), 7,72-7,68 (м, 1H), 7,43-7,36 (м, 1H), 6,27 (с, 1H), 4,17 (м, 1H), 4,00 (м, 1H), 2,51 (с, 3H), 1,94-1,79 (м, 8H).
Стадия D: Синтез трифторацетата N-[цис-4-(6-диметиламино-2-метилсульфанилпиримидин-4-иламино)циклогексил]-3,4-дифторбензамида.
К раствору цис-N-[4-(6-хлор-2-метилсульфанилпиримидин-4-иламино)циклогексил]-3,4-дифторбензамида (73 мг, 0,18 ммоль) в IPA (0,8 мл) добавляли DIEA (62 мкл, 0,35 ммоль) и диметиламин (265 мкл, 0,53 ммоль). Затем смесь нагревали в микроволновой печи при 170°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали, полученное масло снова растворяли в 1 мл ДМСО и очищали препаративной ЖХМС с получением трифторацетата N-[цис-4-(6-диметиламино-2-метилсульфанилпиримидин-4-иламино)циклогексил]-3,4-дифторбензамида (18,4 мг, 0,034 ммоль, 19%) в виде соли ТФУК.
ESI МС 422,2 (M+H)+; 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,28 (м, 1H), 7,82-7,76 (м, 1H), 7,73-7,69 (м, 1H), 7,43-7,36 (м, 1H), 4,88 (с, 1H), 4,02 (м, 1H), 3,89 (м, 1H), 3,11 (с, 6H), 2,66 (с, 3H), 1,92-1,79 (м, 8H).
Пример 57
Трифторацетат N-[цис-4-(6-диметиламинопиримидин-4-иламино)циклогексил]-3,4-дифторбензамида
К раствору 4,6-дихлорпиримидина (14,9 мг, 0,1 ммоль) в IPA (1 мл) добавляли DIEA (35 мкл, 0,2 ммоль) и цис-N-(4-аминоциклогексил)-3,4-дифторбензамид со стадии B примера 56 (25,4 мг, 0,1 ммоль). Затем смесь нагревали в микроволновой печи при 170°C в течение 15 минут. Реакционную смесь охлаждали и затем добавляли DIEA (35 мкл, 0,2 ммоль) и диметиламин (150 мкл, 0,3 ммоль). Затем смесь нагревали в микроволновой печи при 170°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали, концентрировали, полученное масло снова растворяли в 1 мл ДМСО и очищали препаративной ЖХМС с получением трифторацетата N-[цис-4-(6-диметиламинопиримидин-4-иламино)циклогексил]-3,4-дифторбензамида (11,7 мг, 0,024 ммоль, 24%) в виде соли ТФУК.
ESI МС 376,3 (M+H)+; 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,27 (м, 1H), 8,18 (с, 1H), 7,82-7,76 (м, 1H), 7,73-7,69 (м, 1H), 7,43-7,36 (м, 1H), 5,71 (с, 1H), 4,02 (м, 1H), 3,88 (м, 1H), 3,23 (с, 6H), 1,90-1,84 (м, 8H).
Пример 58
Трифторацетат N-[цис-4-(6-диметиламино-5-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]-3,4-дифторбензамида
К раствору 2-метил-4,6-дихлорпиримидина (32,6 мг, 0,2 ммоль) в IPA (1 мл) добавляли DIEA (70 мкл, 0,4 ммоль) и цис-N-(4-аминоциклогексил)-3,4-дифторбензамид со стадии B примера 56 (50,8 мг, 0,2 ммоль). Затем смесь нагревали в микроволновой печи при 170°C в течение 15 минут. Реакционную смесь охлаждали и затем добавляли DIEA (70 мкл, 0,4 ммоль) и диметиламин (300 мкл, 0,3 ммоль). Затем смесь нагревали в микроволновой печи при 170°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали, концентрировали, полученное масло снова растворяли в 1 мл ДМСО и очищали препаративной ЖХМС с получением трифторацетата N-[цис-4-(6-диметиламино-5-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]-3,4-дифторбензамида (32,2 мг, 0,064 ммоль, 64%) в виде соли ТФУК.
ESI МС 390,2 (M+H)+; 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,20 (с, 1H), 8,17 (м, 1H), 7,81-7,78 (м, 1H), 7,72-7,71 (м, 1H), 7,42-7,40 (м, 1H), 4,10 (м, 1H), 4,09 (м, 1H), 3,16 (с, 6H), 2,16 (с, 3H), 2,02-1,82 (м, 8H).
Пример 59
Трифторацетат 3,4-дихлор-N-[цис-4-(2-диметиламино-6-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]бензамида
Стадия A: Синтез трет-бутилового эфира цис-[4-(2-хлор-6-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]карбаминовой кислоты.
К раствору 2,4-дихлор-6-метилпиримидина (3,7 г, 0,023 моль) в 30 мл метанола добавляли DIEA (5,89 мл, 0,034 ммоль) и цис-трет-бутиловый эфир (4-аминоциклогексил)карбаминовой кислоты (5,3 г, 0,025 моль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи, охлаждали и концентрировали. Полученное масло подвергали хроматографии (0-100% этилацетат в гексане) с получением трет-бутилового эфира цис-[4-(2-хлор-6-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]карбаминовой кислоты (5,1 г, 0,015 моль, 66%) в виде белого твердого вещества.
ESI МС 341,4 (M+H)+; 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 6,31 (с, 1H), 4,12 (м, 1H), 3,56 (м, 1H), 2,26 (с, 3H), 1,78-1,67 (м, 8H), 1,48 (с, 9H).
Стадия B: Синтез трет-бутилового эфира цис-[4-(2-диметиламино-6-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]карбаминовой кислоты.
К раствору трет-бутилового эфира цис-[4-(2-хлор-6-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]карбаминовой кислоты (0,5 г, 0,0015 моль) в 2 мл 2-пропанола добавляли диметиламин (1,47 мл, 0,0029 моль) и DIEA (511 мкл, 0,0029 моль). Смесь нагревали в микроволновом синтезаторе при 170°C в течение 1 часа. Реакцию повторяли еще 9 раз (5 г общего вещества) и реакционную смесь объединяли. Растворитель выпаривали и вещество подвергали хроматографии (2-4% 2M NH3 в MeOH/CH2Cl2) с получением трет-бутилового эфира цис-[4-(2-диметиламино-6-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]карбаминовой кислоты (2,2 г, 0,0063 моль, 43%) в виде белого твердого вещества.
ESI МС 350,2 (M+H)+; 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 5,68 (с, 1H), 3,95 (м, 1H), 3,54 (м, 1H), 3,11 (с, 6H), 2,16 (с, 3H), 1,77-1,64 (м, 8H), 1,47 (с, 9H).
Стадия C: Синтез цис-4-(2-диметиламино-6-метилпиримидин-4-иламино)-1-аминоциклогексана.
К раствору трет-бутилового эфира цис-[4-(2-диметиламино-6-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]карбаминовой кислоты (2,2 г, 0,0063 моль) в 15 мл CH2Cl2 добавляли ТФУК (0,97 мл, 0,013 моль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов (или до тех пор пока реакция не завершится, по данным ТСХ). Избыточный растворитель выпаривали и полученное масло растворяли в 30 мл CH2Cl2. Органический слой экстрагировали 30 мл разбавленного раствора NaOH (водн.)/NaHCO3 (водн.) (сохранение основности водного слоя в течение экстракции подтверждали, используя бумажный индикатор pH). Водный слой дважды подвергали обратной экстракции CH2Cl2 и органические слои объединяли, сушили над MgSO4 и концентрировали с получением цис-4-(2-диметиламино-6-метилпиримидин-4-иламино)-1-аминоциклогексана (1,3 г, 0,0052 моль, 83%) в виде белого твердого вещества.
ESI МС 250,2 (M+H)+; 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 5,70 (с, 1H), 4,00 (м, 1H), 3,11 (с, 6H), 2,84 (м, 1H), 2,16 (с, 3H), 1,86-1,80 (м, 2H), 1,76-1,66 (м, 4H), 1,57-1,49 (м, 2H).
Стадия D: Синтез трифторацетата 3,4-дихлор-N-[цис-4-(2-диметиламино-6-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]бензамида.
К раствору цис-4-(2-диметиламино-6-метилпиримидин-4-иламино)-1-аминоциклогексана (20 мг, 0,080 ммоль) в 0,5 мл ДМФА добавляли пиридин (9,7 мкл, 0,12 ммоль) и 3,4-дихлорбензоилхлорид (11,1 мкл, 0,076 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и затем к смеси добавляли 0,5 мл ДМСО. Соединение подвергали очистке препаративной ЖХМС с получением трифторацетата 3,4-дихлор-N-[цис-4-(2-диметиламино-6-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]бензамида (10 мг, 0,019 ммоль, 24%) в виде соли ТФУК.
ESI МС 422,2 (M+H)+; 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,00 (д, 1H, J=2,0 Гц), 7,76 (дд, J1=8,4 Гц, J2=2,0 Гц), 7,65 (д, 1H, J=8,4 Гц), 6,01 (с, 1H), 4,23 (м, 1H), 4,00 (м, 1H), 3,26 (с, 6H), 2,34 (с, 3H), 1,98-1,81 (м, 8H).
Пример 60
Трифторацетат 4-циано-N-[цис-4-(2-диметиламино-6-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]бензамида
Указанное в заголовке соединение получали с использованием методики стадии D примера 59 (11 мг, 0,022 ммоль, 29%).
ESI МС 379,2 (M+H)+; 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,97 (д, 2H, J=8,0 Гц), 7,86 (д, 2H, J=8,4 Гц), 6,01 (с, 1H), 4,23 (м, 1H), 4,03 (м, 1H), 3,26 (с, 6H), 2,34 (с, 3H), 1,99-1,82 (м, 8H).
Пример 61
Трифторацетат N-[цис-4-(2-диметиламино-6-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]-3,4-диэтоксибензамида
К раствору цис-4-(2-диметиламино-6-метилпиримидин-4-иламино)-1-аминоциклогексана (20 мг, 0,080 ммоль) в 0,5 мл ДМФА добавляли 3,4-диэтоксибензойную кислоту (16,0 мг, 0,076 ммоль), пиридин (9,7 мкл, 0,12 ммоль) и HATU (36,6 мг, 0,096 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и затем к смеси добавляли 0,5 мл ДМСО. Соединение подвергали очистке препаративной ЖХМС с получением трифторацетата N-[цис-4-(2-диметиламино-6-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]-3,4-диэтоксибензамида (11 мг, 0,020 ммоль, 26%) в виде соли ТФУК.
ESI МС 442,4 (M+H)+; 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,47-7,44 (м, 2H), 7,02-7,00 (м, 1H), 6,01 (с, 1H), 4,23 (м, 1H), 4,15 (кв., 4H, J=7,0 Гц), 4,00 (м, 1H), 3,26 (с, 3H), 2,34 (с, 3H), 1,99-1,81 (м, 8H), 1,45 (т, 6H, J=7,2 Гц),
Пример 62
Трифторацетат 3-хлор-N-[цис-4-(2-диметиламино-6-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]-5-фторбензамида
Указанное в заголовке соединение получали с использованием методики стадии A примера 61 (12 мг, 0,023 ммоль, 30%).
ESI МС 406,4 (M+H)+; 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,71 (с, 1H), 7,57-7,53 (м, 1H), 7,45-7,42 (м, 1H), 6,00 (с, 1H), 4,23 (м, 1H), 4,00 (м, 1H), 3,26 (с, 6H), 2,34 (с, 3H), 1,99-1,82 (м, 8H).
Пример 63
Трифторацетат N-[цис-4-(2-диметиламино-5-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]-3,5-диметоксибензамида
Стадия A: Синтез трет-бутилового эфира цис-[4-(2-хлор-5-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]карбаминовой кислоты.
К раствору 2,4-дихлор-5-метилпиримидина (1,0 г, 6,13 ммоль) в 2 мл 2-пропанола добавляли DIEA (1,6 мл, 9,20 ммоль) и цис-трет-бутиловый эфир (4-аминоциклогексил)карбаминовой кислоты (1,45 г, 6,75 ммоль). Смесь нагревали в микроволновом синтезаторе при 150°C в течение 15 минут. Растворитель выпаривали и вещество подвергали хроматографии (0-70% этилацетат в гексане) с получением трет-бутилового эфира цис-[4-(2-хлор-5-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]карбаминовой кислоты (1,7 г, 4,86 ммоль, 79%) в виде белого твердого вещества.
ESI МС 341,2 (M+H)+; 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,76 (с, 1H), 4,12 (м, 1H), 3,67 (м, 1H), 2,05 (с, 3H), 1,82-1,70 (м, 8H), 1,48 (с, 9H).
Стадия B: Синтез трет-бутилового эфира цис-[4-(2-диметиламино-5-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]карбаминовой кислоты.
К раствору трет-бутилового эфира цис-[4-(2-хлор-5-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]карбаминовой кислоты (0,5 г, 0,0015 моль) в 2 мл 2-пропанола добавляли диметиламин (1,47 мл, 0,0029 моль) и DIEA (511 мкл, 0,0029 моль). Смесь нагревали в микроволновом синтезаторе при 170°C в течение 1 часа. Реакцию повторяли еще 3 раза (1,5 г общего вещества) и реакционную смесь объединяли. Растворитель выпаривали и вещество подвергали хроматографии (2-4% 2M NH3 в MeOH/CH2Cl2) с получением трет-бутилового эфира цис-[4-(2-диметиламино-5-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]карбаминовой кислоты (1,3 г, 0,0037 моль, 85%) в виде белого твердого вещества.
ESI МС 350,2 (M+H)+; 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,53 (с, 1H), 4,13 (м, 1H), 3,63 (м, 1H), 3,09 (с, 6H), 1,94 (с, 3H), 1,83-1,70 (м, 8H), 1,48 (с, 9H).
Стадия C: Синтез цис-4-(2-диметиламино-5-метилпиримидин-4-иламино)-1-аминоциклогексана.
К раствору трет-бутилового эфира цис-[4-(2-диметиламино-5-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]карбаминовой кислоты (1,3 г, 0,0037 моль) в 10 мл CH2Cl2 добавляли ТФУК (0,57 мл, 0,0074 моль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов (или до тех пор пока реакция не завершится, по данным ТСХ). Избыточный растворитель выпаривали и полученное масло растворяли в 30 мл CH2Cl2. Органический слой экстрагировали 30 мл разбавленного раствора NaOH (водн.)/NaHCO3 (водн.) (сохранение основности водного слоя в течение экстракции подтверждали, используя бумажный индикатор pH). Водный слой дважды подвергали обратной экстракции CH2Cl2 и органические слои объединяли, сушили над MgSO4 и концентрировали с получением цис-4-(2-диметиламино-5-метилпиримидин-4-иламино)-1-аминоциклогексана (0,88 г, 0,0035 моль, 95%) в виде белого твердого вещества.
ESI МС 250,2 (M+H)+; 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,53 (с, 1H), 4,17 (м, 1H), 3,09 (с, 6H), 2,94 (м, 1H), 1,96 (с, 3H), 1,86-1,71 (м, 6H), 1,62-1,59 (м, 2H).
Стадия D: Синтез трифторацетата N-[цис-4-(2-диметиламино-5-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]-3,5-диметоксибензамида.
К раствору цис-4-(2-диметиламино-5-метилпиримидин-4-иламино)-1-аминоциклогексана (20 мг, 0,080 ммоль) в 0,5 мл ДМФА добавляли пиридин (9,7 мкл, 0,12 ммоль) и 3,5-диметоксибензоилхлорид (15,3 мг, 0,076 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и затем к смеси добавляли 0,5 мл ДМСО. Соединение подвергали очистке препаративной ЖХМС с получением трифторацетата N-[цис-4-(2-диметиламино-5-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]-3,5-диметоксибензамида (14 мг, 0,027 ммоль, 35%) в виде соли ТФУК.
ESI МС 414,4 (M+H)+; 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,00 (с, 1H), 7,48 (с, 1H), 7,19 (д, 1H, J=2,4 Гц), 6,69 (т, 1H, J=2,4 Гц), 4,31 (м, 1H), 4,10 (м, 1H), 3,85 (с, 6H), 3,23 (с, 6H), 2,32 (с, 3H), 2,10-1,82 (м, 8H).
Пример 64
Трифторацетат 3,4-дихлор-N-[цис-4-(2-диметиламино-5-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]бензамида
Указанное в заголовке соединение получали с использованием методики стадии D примера 63 (15 мг, 0,028 ммоль, 37%).
ESI МС 422,2 (M+H)+; 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,24 (м, 1H), 8,02 (д, 1H, J=2,0 Гц), 7,78 (дд, 1H, J1=8,4 Гц, J2=2,0 Гц), 7,67 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,48 (с, 1H), 4,31 (м, 1H), 4,10 (м, 1H), 3,23 (с, 6H), 2,10 (с, 3H), 2,00-1,82 (м, 8H).
Пример 65
Трифторацетат N-[цис-4-(2-диметиламино-5-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]-3,4-диэтоксибензамида
К раствору цис-4-(2-диметиламино-5-метилпиримидин-4-иламино)-1-аминоциклогексана (20 мг, 0,080 ммоль) в 0,5 мл ДМФА добавляли 3,4-диэтоксибензойную кислоту (16,0 мг, 0,076 ммоль), пиридин (9,7 мкл, 0,12 ммоль) и HATU (36,6 мг, 0,096 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и затем к смеси добавляли 0,5 мл ДМСО. Соединение подвергали очистке препаративной ЖХМС с получением трифторацетата N-[цис-4-(2-диметиламино-5-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]-3,4-диэтоксибензамида (12 мг, 0,022 ммоль, 28%) в виде соли ТФУК.
ESI МС 442,4 (M+H)+; 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,49-7,46 (м, 3H), 7,02 (д, 1H, J=8,0 Гц), 4,31 (м, 1H), 4,16 (кв., 4H, J=7,0 Гц), 4,10 (м, 1H), 3,23 (с, 6H), 2,10 (с, 3H), 2,01-1,81 (м, 8H), 1,46 (т, 6H, J=7,0 Гц),
Пример 66
Трифторацетат 3-хлор-N-[цис-4-(2-диметиламино-5-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]-5-фторбензамида
Указанное в заголовке соединение получали с использованием методики стадии A примера 65 (12 мг, 0,023 ммоль, 30%).
ESI МС 406,2 (M+H)+; 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,73 (с, 1H), 7,59-7,56 (м, 1H), 7,48 (с, 1H), 7,46-7,43 (м, 1H), 4,31 (м, 1H), 4,10 (м, 1H), 3,23 (с, 6H), 2,10 (с, 3H), 2,03-1,81 (м, 8H).
Пример 67
Трифторацетат N-[цис-4-(6-диметиламино-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексилметил]-3,5-бистрифторметилбензамида
Стадия A: Синтез бензилового эфира цис-(4-аминоциклогексилметил)карбаминовой кислоты.
К раствору трет-бутилового эфира цис-(4-аминометилциклогексил)карбаминовой кислоты (25 г, 0,11 моль) в CH2Cl2 (300 мл) добавляли DIEA (22,9 мл, 0,13 моль). Смесь охлаждали на ледяной бане и медленно добавляли бензилхлорформиат (17,3 мл, 0,12 моль). Смесь удаляли из ледяной бани и перемешивали в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме и полученное масло растворяли в MeOH (250 мл). К смеси при перемешивании медленно добавляли концентрированную HCl (75 мл). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение более 4 часов и затем растворитель удаляли в вакууме с получением остатка. Для растворения полученного остатка соли HCl добавляли большое количество воды (2 л), которое затем делали основным медленным добавлением концентрированного раствора NaOH. Водный слой 3 раза экстрагировали этилацетатом (1 л). Органические слои объединяли, сушили над MgSO4 и концентрировали с получением бензилового эфира цис-(4-аминоциклогексилметил)карбаминовой кислоты (24,5 г, 0,093 моль, 85%) в виде масла.
ESI МС m/e 263,2 (M+H)+; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,36-7,25 (м, 5H), 4,99 (с, 2H), 2,90 (т, J=6,4 Гц, 2H), 2,81 (м, 1H), 143-1,34 (м, 8H).
Стадия B: Синтез бензилового эфира цис-[4-(6-хлор-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексилметил]карбаминовой кислоты.
К раствору 4,6-дихлор-2-метилпиримидина (1,0 г, 6,1 ммоль) в 2 мл 2-пропанола добавляли DIEA (1,6 мл, 9,2 ммоль) и бензиловый эфир цис-(4-аминоциклогексилметил)карбаминовой кислоты (1,8 г, 6,7 ммоль). Смесь нагревали в микроволновом синтезаторе при 160°C в течение 20 минут. Реакцию повторяли еще 2 раза (3 г общего вещества) и реакционную смесь объединяли. Растворитель выпаривали и вещество подвергали хроматографии (0-100% этилацетат в гексане) с получением бензилового эфира цис-[4-(6-хлор-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексилметил]карбаминовой кислоты (6,5 г, 0,017 моль, 91%) в виде белого твердого вещества.
ESI МС m/e 389,2 (M+H)+; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,35-7,26 (м, 5H), 6,17 (с, 1H), 5,09 (с, 2H), 4,89 (м, 1H), 3,10 (т, J=6,0 Гц, 2H), 2,46 (с, 3H), 1,80-1,67 (м, 2H), 1,66-1,60 (м, 4H), 1,30-1,22 (м, 2H).
Стадия C: Синтез бензилового эфира цис-[4-(6-диметиламино-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексилметил]карбаминовой кислоты.
К раствору бензилового эфира цис-[4-(6-хлор-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексилметил]карбаминовой кислоты (0,5 г, 1,3 ммоль) в 2 мл 2-пропанола добавляли DIEA (224 мкл, 1,3 ммоль) и диметиламин (1,3 мл, 2,6 ммоль). Смесь нагревали в микроволновом синтезаторе при 170°C в течение 30 минут. Реакцию повторяли еще 7 раз (8 г общего вещества) и реакционные смеси объединяли. Растворитель выпаривали и вещество подвергали хроматографии (0-100% этилацетат в гексане для удаления исходного вещества с последующим <5% MeOH в CH2Cl2) с получением бензилового эфира цис-[4-(6-диметиламино-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексилметил]карбаминовой кислоты (3,8 г, 9,6 ммоль, 94%) в виде белого твердого вещества.
ESI МС m/e 398,2 (M+H)+; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,6-7,26 (м, 5H), 5,10 (с, 1H), 5,09 (с, 2H), 5,06 (м, 1H), 3,69 (м, 1H), 3,09 (м, 8H), 2,40 (с, 3H), 1,87-1,83 (м, 2H), 1,65-1,56 (м, 4H), 1,42-1,36 (м, 2H).
Стадия D: Синтез цис-N-(4-аминометилциклогексил)-2,N',N'-триметилпиримидин-4,6-диамина.
К раствору бензилового эфира цис-[4-(6-диметиламино-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексилметил]карбаминовой кислоты (3,8 г, 9,6 ммоль) в EtOH (100 мл) добавляли 10% Pd/C (380 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере H2 (г) в течение 15 часов. Атмосферу H2 (г) удаляли и смесь промывали через слой целита этилацетатом. Растворитель концентрировали и вещество подвергали хроматографии (2-4% 2M NH3 в MeOH/CH2Cl2) с получением цис-N-(4-аминометилциклогексил)-2,N',N'-триметилпиримидин-4,6-диамина (1,7 г, 6,5 ммоль, 64%) в виде белого твердого вещества.
ESI МС m/e 264,2 (M+H)+; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 6,29 (м,1H), 5,33 (с, 1H), 3,87 (м, 1H), 2,91 (с, 6H), 2,42 (с, 2H), 2,15 (с, 3H), 1,55-1,29 (м, 8H).
Стадия E: Синтез трифторацетата N-[цис-4-(6-диметиламино-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексилметил]-3,5-бистрифторметилбензамида
К раствору цис-N-(4-аминометилциклогексил)-2,N',N'-триметилпиримидин-4,6-диамина (26 мг, 0,10 ммоль) в 0,5 мл ДМФА добавляли пиридин (12,1 мкл, 0,15 ммоль) и 3,5-бис(трифторметил)бензоилхлорид (18,1 мкл, 0,10 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и затем к смеси добавляли 0,5 мл ДМСО. Соединение подвергали очистке препаративной ЖХМС с получением трифторацетата N-[цис-4-(6-диметиламино-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексилметил]-3,5-бистрифторметилбензамида (11,9 мг, 0,019 ммоль, 19%) в виде белой твердой соли ТФУК.
ESI МС m/e 504,2 (M+H)+; 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9,03 (м, 1H), 8,47 (с, 2H), 8,20 (с, 1H), 5,58 (с, 1H), 3,88 (с, 1H), 3,43 (т, J=6,4 Гц, 2H), 3,20 (с, 6H), 2,48 (с, 3H), 1,90-1,75 (м, 6H), 1,54-1,46 (м, 2H).
Пример 68
Трифторацетат N-[цис-4-(6-диметиламино-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексилметил]-4-трифторметоксибензамида
Указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества получали с использованием методики стадии E примера 67 (18,7 мг, 0,033 ммоль, 33%).
ESI МС m/e 452,2 (M+H)+; 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8,65 (м, 1H), 7,96 (д, J=9,4 Гц, 2H), 7,40 (д, J=8,4 Гц), 5,58 (с, 1H), 3,87 (с, 1H), 3,39 (т, J=6,4 Гц), 3,19 (с, 6H), 2,48 (с, 3H), 1,88-1,75 (м, 6H), 1,53-1,44 (м, 2H).
Примеры 69-72
Соединения 69-72 получали по аналогичной методике, как описано в примере 48, с использованием подходящей карбоновой кислоты и промежуточного амина со стадии D.
Примеры 73-107
Соединения 3-107 получали по аналогичной методике, как описано в примере 50, с использованием подходящего хлорангидрида и промежуточного амина со стадии A.
Примеры 108-110
Соединения 108-110 получали по аналогичной методике, как описано в примере 52, с использованием подходящего альдегида и промежуточного амина со стадии A.
Примеры 111-113
Соединения 111-113 получали по аналогичной методике, как описано в примере 54, с использованием подходящего изоцианата и промежуточного амина со стадии A.
Примеры 114-117
Соединения 114-117 получали по аналогичной методике, как описано в примере 48, с использованием подходящей карбоновой кислоты и промежуточного амина со стадии D.
Примеры 118-125
Соединения 118-125 получали по аналогичной методике, как описано в примере 63, с использованием подходящего хлорангидрида и промежуточного амина со стадии D.
Примеры 126-133
Соединения 126-133 получали по аналогичной методике, как описано в примере 65, с использованием подходящей карбоновой кислоты и промежуточного амина со стадии A.
Примеры 134-140
Соединения 134-140 получали по аналогичной методике, как описано в примере 59, с использованием подходящего хлорангидрида и промежуточного амина со стадии D.
Примеры 141-148
Соединения 141-148 получали по аналогичной методике, как описано в примере 61, с использованием подходящей карбоновой кислоты и промежуточного амина со стадии A.
Примеры 149-167
Соединения 149-167 получали по аналогичной методике, как описано в примере 67, с использованием подходящего хлорангидрида и промежуточного амина со стадии E.
пр.
Пример 168
Гидрохлорид N-{цис-4-[(6-амино-2-метилпиримидин-4-ил)амино]циклогексил}-3,4,5-трифторбензамида
Стадия A: Синтез N -(цис-4-аминоциклогексил)-3,4,5-трифторбензамида.
К раствору трет-бутил(цис-4-аминоциклогексил)карбамата (44,3 г) в ДМФА (450 мл) добавляли 3,4,5-трифторбензойную кислоту (40,1 г), Et3N (69,2 мл), HOBt-H2O (47,5 г) и EDC-HCl (43,6 г). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 12 часов. К смеси добавляли воду (1 л) и суспензию перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Осадок собирали фильтрованием, промывали водой и гексаном и сушили при 80°C при пониженном давлении с получением светло-коричневого твердого вещества (82,7 г). К суспензии полученного выше твердого вещества в EtOAc (800 мл) добавляли 4М хлористый водород в EtOAc (600 мл) при 10°C. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 6 часов и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в CHCl3 (300 мл) и выливали в 1М водный NaOH (500 мл). Водный слой три раза подвергали экстракции CHCl3. Объединенный органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (65,3 г).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3, δ): 1,38-1,91 (м, 8H), 2,97-3,09 (м, 1H), 4,04-4,20 (м, 1H), 6,15-6,27 (м, 1H), 7,35-7,50 (м, 2H); ESI МС m/z 273 (M++1, 100%).
Стадия B: Синтез 6-хлор-2-метилпиримидин-4-амина.
К раствору 4,6-дихлор-2-метилпиримидина, полученного на стадии A примера 5 (15,0 г), в 2-пропаноле (30 мл) добавляли 28% водный NH3 (30 мл). Смесь перемешивали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 6 часов в запаянной пробирке и охлаждали до температуры окружающей среды. Осадок собирали фильтрованием, промывали 2-пропанолом и сушили при 80°C при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (7,58 г).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, δ): 2,29 (с, 3H), 6,27 (с, 1H), 7,12 (ушир.с, 2H); ESI МС m/z 144 (M++1, 100%).
Стадия C: Синтез гидрохлорида {цис-4-[(6-амино-2-метилпиримидин-4-ил)амино]циклогексил}-3,4,5-трифторбензамида.
К суспензии N-(цис-4-аминоциклогексил)-3,4,5-трифторбензамида (1,20 г) в BuOH (2 мл) добавляли 6-хлор-2-метилпиримидин-4-амин (534 мг). Смесь нагревали в микроволновом синтезаторе при 220°C в течение 30 мин. Смесь разбавляли CHCl3 и добавляли к насыщенному водному NaHCO3. Водный слой экстрагировали CHCl3 (три раза). Объединенный органический слой сушили над MgSO4, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и очищали жидкостной хроматографией среднего давления (NH-силикагель, 20%→80% EtOAc в гексане) с получением масла. К раствору полученного выше масла в EtOAc (10 мл) добавляли 4М хлористый водород в EtOAc (0,5 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин и концентрировали при пониженном давлении. Суспензию остатка в Et2O (10 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Осадок собирали фильтрованием, промывали Et2O и сушили при 80°C при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (627 мг).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, δ): 1,60-1,75 (м, 8H), 2,36 (с, 3H), 3,80-4,13 (м, 2H), 5,43-5,78 (м, 1H), 7,16-7,70 (м, 1H), 7,74-7,95 (м, 2H), 8,37-8,48 (м, 1H) ,13,29-13,55 (м, 1H); ESI МС m/z 380 [М (свободный)++1, 100%].
Пример 169
Гидрохлорид 3,4,5-трифтор-N-(цис-4-{[2-метил-6-(метиламино)пиримидин-4-ил]амино}циклогексил)бензамида
Стадия A: Синтез 6-хлор-N,2-диметилпиримидин-4-амина.
К раствору 4,6-дихлор-2-метилпиримидина, полученного на стадии A примера 5 (15,0 г), в ТГФ (150 мл) добавляли 40% водный MeNH2 (17,9 г) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 часов. Смесь разбавляли CHCl3 и добавляли к насыщенному водному NaHCO3. Водный слой экстрагировали CHCl3 (три раза). Объединенный органический слой сушили над MgSO4, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (13,6 г).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3, δ): 2,48 (с, 3H), 2,93 (д, J=5,1 Гц, 3H), 5,02-5,29 (м, 1H), 6,18 (с, 1H); ESI МС m/z 158 (M++1, 100%).
Стадия B: Синтез гидрохлорида 3,4,5-трифтор-N-(цис-4-{[2-метил-6-(метиламино)пиримидин-4-ил]амино}циклогексил)бензамида.
Указанное в заголовке соединение (312 мг) получали из N-(цис-4-аминоциклогексил)-3,4,5-трифторбензамида, полученного на стадии A примера 168 (952 мг), и 6-хлор-N,2-диметилпиримидин-4-амина (500 мг) с использованием методики стадии C примера 168.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3, δ): 1,55-1,91 (м, 8H), 2,22-2,46 (м, 3H), 2,71-2,94 (м, 3H), 3,73-4,11 (м, 2H), 5,36-5,67 (м, 2H), 7,74-7,90 (м, 2H), 8,09-8,52 (м, 2H); ESI МС m/z 394 [М (свободный)++1, 100%].
Пример 170
Метансульфонат N-(цис-4-{[6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)-3,4,5-трифторбензамида
К раствору N-(цис-4-{[6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)-3,4,5-трифторбензамида (3,00 г), полученного в примере 11, в EtOH (21 мл) добавляли MsOH (743 мг). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа и 4°C в течение 4 часов. Осадок собирали фильтрованием, промывали холодным EtOH и сушили при 80°C при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (3,16 г).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3, δ): 1,60-2,08 (м, 8H), 2,48 (с, 3H), 2,92 (с, 3H), 3,07 (ушир.с, 3H), 3,30 (ушир.с, 3H), 3,71-3,80 (м, 1H), 4,07-4,24 (м, 1H), 5,18 (с, 1H), 7,65-7,83 (м, 4H), 12,63 (ушир.с, 1H); ESI МС m/z 408 [М (свободный)++1, 100%].
Пример 171
Гидрохлорид 3-хлор-N-{цис-4-[(2,6-диметилпиримидин-4-ил)амино]циклогексил}-4-фторбензамида
Стадия A: Синтез 4-хлор-2,6-диметилпиримидина.
Раствор ZnBr2 (4,14 г) в ТГФ (15 мл) охлаждали до -60°C и добавляли 3М метилбромид магния в Et2O (6,13 мл). Смесь перемешивали при -60°C в течение 1 часа и нагревали до температуры окружающей среды. К смеси добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (1,06 г) и 4,6-дихлор-2-метилпиримидин, полученный на стадии A примера 5 (3,0 г), в ТГФ (15 мл). Смесь перемешивали при 60°C в течение 8 часов. К смеси добавляли насыщенный водный NH4Cl и водный слой экстрагировали CHCl3 (три раза). Объединенный органический слой сушили над MgSO4, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и очищали жидкостной хроматографией среднего давления (силикагель, 5%→16% EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (940 мг).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3, δ): 2,49 (с, 3H), 2,68 (с, 3H), 7,05 (с, 1H); CI МС m/z 143 (M++1, 100%).
Стадия B: Синтез гидрохлорида 3-хлор-N-{цис-4-[(2,6-диметилпиримидин-4-ил)амино]циклогексил}-4-фторбензамида.
Указанное в заголовке соединение (454 мг) получали из N-(цис-4-аминоциклогексил)-3-хлор-4-фторбензамида, полученного на стадии A примера 31 (520 мг), и 4-хлор-2,6-диметилпиримидина (250 мг) с использованием методики стадии C примера 168.
1H ЯМР (600 МГц, CDCl3, δ): 1,68-2,16 (м, 8H), 2,38 (ушир.с, 3H), 2,62 (с, 3H), 4,10-4,22 (м, 1H), 4,43-4,53 (м, 1H), 6,80-6,91 (м, 1H), 7,08-7,18 (м, 2H), 7,75-7,86 (м, 1H), 7,92-8,12 (м, 1H), 8,90-9,06 (м, 1H); ESI МС m/z 377 [М (свободный)++1, 100%].
Пример 172
N-{цис-4-[(6-хлор-2-метилпиримидин-4-ил)амино]циклогексил}-3,4,5-трифторбензамид
К суспензии N-(цис-4-аминоциклогексил)-3,4,5-трифторбензамида, полученного на стадии A примера 168 (16,7 г), в BuOH (9,1 мл) добавляли 4,6-дихлор-2-метилпиримидин, полученный на стадии A примера 5 (9,10 г), и iPrNEt2 (10,7 мл). Смесь перемешивали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1,5 часа. Смесь разбавляли CHCl3 и добавляли к насыщенному водному NaHCO3. Водный слой экстрагировали CHCl3 (три раза). Объединенный органический слой сушили над MgSO4, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и очищали жидкостной хроматографией среднего давления (NH-силикагель, 33%→66% EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (21,0 г).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3, δ): 1,56-2,03 (м, 8H), 2,47 (с, 3H), 3,74-3,92 (м, 1H), 4,03-4,18 (м, 1H), 5,08-5,24 (м, 1H), 6,08 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,18 (с, 1H), 7,33-7,50 (м, 2H); ESI МС m/z 399 (M++1, 100%).
Пример 173
Гидрохлорид N-(цис-4-{[6-(циклопропиламино)-2-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)-3,4,5-трифторбензамида
К суспензии N-{цис-4-[(6-хлор-2-метилпиримидин-4-ил)амино]циклогексил}-3,4,5-трифторбензамида, полученного в примере 172 (250 мг), в 3-метилбутан-1-оле (0,5 мл) добавляли циклопропиламин (43 мг). Смесь перемешивали при 190°C в течение 1,5 часа в запаянной пробирке. Смесь разбавляли CHCl3 и добавляли к насыщенному водному NaHCO3. Водный слой экстрагировали CHCl3 (три раза). Объединенный органический слой сушили над MgSO4, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и очищали жидкостной хроматографией среднего давления (NH-силикагель, 20%→50% EtOAc в гексане и силикагель, 2%→9% MeOH в CHCl3) с получением бесцветного масла. К раствору полученного выше масла в EtOAc (10 мл) добавляли 4М хлористый водород в EtOAc (0,5 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин и концентрировали при пониженном давлении. Суспензию остатка в Et2O (10 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Осадок собирали фильтрованием, промывали Et2O и сушили при 80°C при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (90 мг).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3, δ): 0,62-0,74 (м, 2H), 0,88-1,00 (м, 2H), 1,72-2,02 (м, 8H), 2,45 (с, 3H), 2,50-2,64 (м, 1H), 3,71-3,87 (м, 1H), 4,03-4,19 (м, 1H), 5,52 (с, 1H), 6,80-6,96 (м, 1H), 7,48-7,62 (м, 2H); ESI МС m/z 420 [М (свободный)++1, 100%].
Пример 174
Гидрохлорид 3,4,5-трифтор-N-[цис-4-({2-метил-6-[метил(фенил)амино]пиримидин-4-ил}амино)циклогексил]бензамида
Указанное в заголовке соединение (210 мг) получали из N-{цис-4-[(6-хлор-2-метилпиримидин-4-ил)амино]циклогексил}-3,4,5-трифторбензамида, полученного в примере 172 (250 мг), и N-метиланилина (81 мг) с использованием методики примера 173.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3, δ): 1,50-1,91 (м, 8H), 2,55 (с, 3H), 3,31-3,40 (м, 1H), 3,54 (с, 3H), 3,95-4,09 (м, 1H), 4,96 (с, 1H), 6,81 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,21-7,27 (м, 2H), 7,40-7,58 (м, 4H), 8,43 (д, J=8,4 Гц, 1H); ESI МС m/z 470 [М (свободный)++1, 100%].
Пример 175
Гидрохлорид N-[цис-4-({6-[бензил(метил)амино]-2-метилпиримидин-4-ил}амино)циклогексил]-3,4,5-трифторбензамида
Указанное в заголовке соединение (121 мг) получали из N-{цис-4-[(6-хлор-2-метилпиримидин-4-ил)амино]циклогексил}-3,4,5-трифторбензамида, полученного в примере 172 (250 мг), и N-метилбензиламина (91 мг) с использованием методики примера 173.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3, δ): 1,57-2,07 (м, 8H), 2,51 (с, 3H), 2,98 (с, 3H), 3,28-3,45 (м, 1H), 3,68-3,81 (м, 1H), 3,98-4,20 (м, 1H), 4,94-5,23 (м, 2H), 6,93-7,04 (м, 1H), 7,12-7,24 (м, 2H), 7,30-7,42 (м, 3H), 7,48-7,61 (м, 2H), 8,54-8,67 (м, 1H), 13,78-13,89 (м, 1H); ESI МС m/z 484 [М (свободный)++1, 100%].
Пример 176
Гидрохлорид N-[цис-4-({6-[этил(метил)амино]-2-метилпиримидин-4-ил}амино)циклогексил]-3,4,5-трифторбензамида
Указанное в заголовке соединение (71 мг) получали из N-{цис-4-[(6-хлор-2-метилпиримидин-4-ил)амино]циклогексил}-3,4,5-трифторбензамида, полученного в примере 172 (250 мг), и N-этилметиламина (44 мг) с использованием методики примера 173.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3, δ): 1,06-1,35 (м, 3H), 1,62-2,11 (м, 8H), 2,48 (с, 3H), 2,96-3,49 (м, 4H), 3,67-3,85 (м, 2H), 4,01-4,20 (м, 1H), 5,04-5,20 (м, 1H), 6,98 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,47-7,63 (м, 2H), 8,36-8,55 (м, 1H), 13,57-13,77 (м, 1H); ESI МС m/z 422 [М (свободный)++1, 100%].
Пример 177
Гидрохлорид N-(цис-4-{[6-(диметиламино)-2-этилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)-3,4,5-трифторбензамида
Указанное в заголовке соединение (126 мг) получали из N-{цис-4-[(6-хлор-2-метилпиримидин-4-ил)амино]циклогексил}-3,4,5-трифторбензамида, полученного на стадии A примера 168 (403 мг), и (6-хлор-2-этилпиримидин-4-ил)диметиламина, полученного на стадии B примера 32 (250 мг), с использованием методики стадии C примера 168.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3, δ): 1,36 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,65-2,02 (м, 8H), 2,75 (кв., J=7,5 Гц, 2H), 2,97-3,41 (м, 6H), 3,68-3,77 (м, 1H), 4,02-4,17 (м, 1H), 5,15 (с, 1H), 6,89 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,48-7,60 (м, 2H), 8,58 (д, J=8,5 Гц, 1H), 13,48-13,72 (м, 1H); ESI МС m/z 422 [М (свободный)++1, 100%].
Пример 178
Гидрохлорид 3-хлор-N-(цис-4-{[6-(диметиламино)-2-фенилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)-4-фторбензамида
Стадия A: Синтез 6-хлор-N,N-диметил-2-фенилпиримидин-4-амина.
К раствору 4,6-дихлор-2-фенилпиримидина (2,00 г) в ТГФ (10 мл) добавляли 50% водный Me2NH (2,30 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 часов. Смесь разбавляли CHCl3 и добавляли к насыщенному водному
NaHCO3. Водный слой экстрагировали CHCl3 (три раза). Объединенный органический слой сушили над MgSO4, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (2,05 г).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3, δ): 3,19 (ушир.с, 6H), 6,34 (с, 1H), 7,39-7,49 (м, 3H), 8,35-8,45 (м, 2H); ESI МС m/z 234 (M++1, 100%).
Стадия B: Синтез гидрохлорида 3-хлор-N-(цис-4-{[6-(диметиламино)-2-фенилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)-4-фторбензамида.
Указанное в заголовке соединение (85 мг) получали из 6-хлор-N,N-диметил-2-фенилпиримидин-4-амина (250 мг) и N-(цис-4-аминоциклогексил)-3-хлор-4-фторбензамида, полученного на стадии A примера 31 (319 мг), с использованием методики стадии C примера 168.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3, δ): 1,69-2,13 (м, 8H), 3,05-3,53 (м, 6H), 3,75-3,84 (м, 1H), 4,07-4,23 (м, 1H), 5,26 (с, 1H), 6,56-6,67 (м, 1H), 7,18 (т, J=8,6 Гц, 1H), 7,51-7,75 (м, 4H), 7,95 (д, J=8,5 Гц, 1H), 8,48 (д, J=6,5 Гц, 2H), 9,25-9,37 (м, 1H), 13,71-13,88 (м, 1H); ESI МС m/z 468 [М (свободный)++1, 100%].
Пример 179
Гидрохлорид N-(цис-4-{[2-бензил-6-(диметиламино)пиримидин-4-ил]амино}циклогексил)-3-хлор-4-фторбензамида
Стадия A: Синтез 2-бензил-6-хлор-N,N-диметилпиримидин-4-амина.
Указанное в заголовке соединение (2,02 г) получали из 2-бензил-4,6-дихлорпиримидина (2,00 г) и 50% водного Me2NH (2,20 мл) с использованием методики стадии A примера 178.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3, δ): 3,06 (с, 6H), 4,02 (с, 2H), 6,23 (с, 1H), 7,16-7,43 (м, 5H); ESI МС m/z 248 (M++1, 100%).
Стадия B: Синтез гидрохлорида N-(цис-4-{[2-бензил-6-(диметиламино)пиримидин-4-ил]амино}циклогексил)-3-хлор-4-фторбензамида.
Указанное в заголовке соединение (132 мг) получали из 2-бензил-6-хлор-N,N-диметилпиримидин-4-амина (250 мг) и N-(цис-4-аминоциклогексил)-3-хлор-4-фторбензамида, полученного на стадии A примера 31 (301 мг), с использованием методики стадии C примера 168.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3, δ): 1,65-2,04 (м, 8H), 2,94-3,38 (м, 6H), 3,63-3,75 (м, 1H), 3,98 (с, 2H), 4,02-4,21 (м, 1H), 5,11 (с, 1H), 6,63 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,14-7,38 (м, 4H), 7,46-7,54 (м, 2H), 7,67-7,75 (м, 1H), 7,91-7,97 (м, 1H), 8,57 (д, J=7,9 Гц, 1H); ESI МС m/z 482 [М (свободный)++1, 100%].
Пример 180
Гидрохлорид 3-хлор-N-(цис-4-{[6-(диметиламино)-2,5-диметилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)-4-фторбензамида
Стадия A: Синтез 2,5-диметилпиримидин-4,6-диола.
К раствору Na (1,39 г) в EtOH (42 мл) добавляли диэтилметилмалонат (5,00 г) и гидрохлорид ацетамидина (2,71 г). Смесь перемешивали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2,5 часа и охлаждали до температуры окружающей среды. Осадок собирали фильтрованием, промывали EtOH и сушили при 80°C при пониженном давлении с получением белого твердого вещества. К раствору полученного выше твердого вещества в H2O (30 мл) добавляли концентрированную HCl (2,5 мл) и смесь перемешивали при 4°C в течение 1 часа. Осадок собирали фильтрованием, промывали H2O (дважды), EtOH (дважды) и Et2O (дважды) и сушили при 80°C при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (3,02 г).
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, δ): 1,69 (с, 3H), 2,19 (с, 3H), 11,42-11,66 (м, 2H); ESI МС m/z 139 (M--1, 100%).
Стадия B: Синтез 4,6-дихлор-2,5-диметилпиримидина.
Смесь 2,5-диметилпиримидин-4,6-диола (3,02 г), POCl3 (4,2 мл) и N,N-диметиланилина (3,0 мл) перемешивали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1,5 часов и охлаждали до температуры окружающей среды. Смесь выливали в ледяную воду (20 мл) и перемешивали в течение 2 часов. Осадок собирали фильтрованием, промывали H2O и гексан и сушили при 60°C с получением указанного в заголовке соединения (1,66 г).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3, δ): 2,45 (с, 3H), 2,66 (с, 3H); CI МС m/z 177 (M+, 100%).
Стадия C: Синтез 6-хлор-N,N,2,5-тетраметилпиримидин-4-амина.
Указанное в заголовке соединение (1,65 г) получали из 4,6-дихлор-2,5-диметилпиримидина (1,66 г) и 50% водного Me2NH (2,40 мл) с использованием методики стадии A примера 178.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3, δ): 2,25 (с, 3H), 2,48 (с, 3H), 3,02 (с, 6H); ESI МС m/z 186 (M++1, 100%).
Стадия D: Синтез гидрохлорида 3-хлор-N-(цис-4-{[6-(диметиламино)-2,5-диметилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)-4-фторбензамида.
Указанное в заголовке соединение (231 мг) получали из 6-хлор-N,N,2,5-тетраметилпиримидин-4-амина (300 мг) и N-(цис-4-аминоциклогексил)-3-хлор-4-фторбензамида, полученного на стадии A примера 31 (481 мг), с использованием методики стадии C примера 168.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3, δ): 1,63-2,19 (м, 11H), 2,56 (ушир.с, 3H), 3,18 (с, 6H), 3,92-4,27 (м, 2H), 6,82-6,94 (м, 1H), 7,10-7,25 (м, 2H), 7,80-7,88 (м, 1H), 8,03 (д, J=6,2 Гц, 1H); ESI МС m/z 420 [М (свободный)++1, 100%].
Пример 181
Гидрохлорид 3-хлор-N-(цис-4-{[6-(диметиламино)-5-фтор-2-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)-4-фторбензамида
Стадия A: Синтез 5-фтор-2-метилпиримидин-4,6-диола.
Указанное в заголовке соединение (3,21 г) получали из диэтилфтормалоната (5,27 г) и гидрохлорида ацетамидина (2,80 г) с использованием методики стадии A примера 180.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, δ): 2,22 (д, J=0,9 Гц, 3H); ESI МС m/z 143 (M--1, 100%).
Стадия B: Синтез 4,6-дихлор-5-фтор-2-метилпиримидина.
Указанное в заголовке соединение (3,13 г) получали из 5-фтор-2-метилпиримидин-4,6-диола (3,20 г) с использованием методики стадии B примера 180.
1H ЯМР (200 МГц, CDCl3, δ): 2,69 (д, J=1,3 Гц, 3H); CI МС m/z 181 (M++1, 100%).
Стадия C: Синтез 6-хлор-5-фтор-N,N,2-триметилпиримидин-4-амина.
Указанное в заголовке соединение (2,02 г) получали из 4,6-дихлор-5-фтор-2-метилпиримидина (3,10 г) с использованием методики стадии C примера 180.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3, δ): 2,44 (д, J=0,9 Гц, 3H), 3,22 (д, J=2,5 Гц, 6H); ESI МС m/z 190 (M++1, 100%).
Стадия D: Синтез гидрохлорида 3-хлор-N-(цис-4-{[6-(диметиламино)-5-фтор-2-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)-4-фторбензамида.
Указанное в заголовке соединение (135 мг) получали из 6-хлор-5-фтор-N,N,2-триметилпиримидин-4-амина (300 мг) и N-(цис-4-аминоциклогексил)-3-хлор-4-фторбензамида, полученного на стадии A примера 31 (471 мг), с использованием методики стадии C примера 168.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3, δ): 1,70-2,13 (м, 8H), 2,48 (с, 3H), 3,29 (д, J=3,1 Гц, 6H), 4,06-4,21 (м, 2H), 6,52-6,70 (м, 1H), 7,12-7,25 (м, 1H), 7,66-8,02 (м, 3H); ESI МС m/z 424 [М (свободный)++1, 100%].
Пример 182
Гидрохлорид 3-хлор-N-(цис-4-{[6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)-4-фторбензолсульфонамида
Указанное в заголовке соединение (271 мг) получали из N-(цис-4-аминоциклогексил)-2,N',N'-триметилпиримидин-4,6-диамина, полученного на стадии C примера 6 (250 мг), и 3-хлор-4-фторбензолсульфонилхлорида (275 мг) с использованием методики примера 7.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3, δ): 1,57-1,96 (м, 8H), 2,47 (с, 3H), 2,94-3,39 (м, 7H), 3,50-3,61 (м, 1H), 5,08 (с, 1H), 5,83 (д, J=6,7 Гц, 1H), 7,21-7,31 (м, 1H), 7,85-7,93 (м, 1H), 8,00-8,06 (м, 1H), 8,38 (д, J=8,2 Гц, 1H); ESI МС m/z 442 [М (свободный)++1, 100%].
Пример 183
Гидрохлорид N-(3-хлор-4-фторфенил)-N'-(цис-4-{[6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)тиомочевины
К раствору N-(цис-4-аминоциклогексил)-2,N',N'-триметилпиримидин-4,6-диамина, полученного на стадии C примера 6 (250 мг), в ДМСО (2 мл) добавляли 3-хлор-4-фторфенилизотиоцианата (206 мг) в ДМСО (1 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 14 часов и выливали в воду. Осадок собирали фильтрованием, промывали водой и очищали жидкостной хроматографией среднего давления (NH-силикагель, 20%→50% EtOAc в гексане). К раствору полученного выше вещества в EtOAc (10 мл) добавляли 4М хлористый водород в EtOAc (0,5 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа и концентрировали при пониженном давлении. Суспензию остатка в Et2O (10 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 часов. Осадок собирали фильтрованием, промывали Et2O и сушили при 80°C при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (186 мг).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3, δ): 1,70-2,12 (м, 8H), 2,40 (с, 3H), 2,95-3,40 (м, 6H), 3,46-3,61 (м, 1H), 4,38-4,54 (м, 1H), 5,09 (ушир.с, 1H), 6,99-7,13 (м, 1H), 7,37-7,57 (м, 2H), 7,65-7,77 (м, 1H), 7,88-8,01 (м, 1H), 9,16-9,29 (м, 1H), 13,26-13,42 (м, 1H); ESI МС m/z 437 [М (свободный)++1, 100%].
Пример 184
4-бромфенил(цис-4-{[6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)карбамат
К раствору N-(цис-4-аминоциклогексил)-2,N',N'-триметилпиримидин-4,6-диамина, полученного на стадии C примера 6 (250 мг), в CHCl3 (3 мл) добавляли Et3N (0,21 мл) и 4-бромфенилхлорформиат (283 мг). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 14 часов. Реакцию гасили насыщенным водным NaHCO3 и водный слой экстрагировали CHCl3 (три раза). Объединенный органический слой сушили над MgSO4, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и очищали жидкостной хроматографией среднего давления (силикагель, от 2% до 9% MeOH в CHCl3) с получением указанного в заголовке соединения (100 мг).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3, δ): 1,54-1,95 (м, 8H), 2,36 (с, 3H), 3,06 (с, 6H), 3,58-3,81 (м, 2H), 4,66-4,77 (м, 1H), 4,96-5,04 (м, 1H), 5,15 (с, 1H), 7,03 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,46 (д, J=8,9 Гц, 2H); ESI МС m/z 448 (M++1, 100%).
Пример 185
Гидрохлорид 3-хлор-N-{цис-4-[(2,6-диметоксипиримидин-4-ил)амино]циклогексил}-4-фторбензамида
Указанное в заголовке соединение (16 мг) получали из 6-хлор-2,4-диметоксипиримидина (250 мг) и N-(цис-4-аминоциклогексил)-3-хлор-4-фторбензамида, полученного на стадии A примера 31 (426 мг), с использованием методики стадии C примера 168.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3, δ): 1,66-2,04 (м, 8H), 3,64-3,78 (м, 1H), 4,03 (с, 3H), 4,06-4,22 (м, 4H), 5,52 (с, 1H), 6,71-6,86 (м, 1H), 7,12-7,24 (м, 1H), 7,68-7,79 (м, 1H), 7,95 (д, J=8,2 Гц, 1H), 9,14-9,28 (м, 1H); ESI МС m/z 409 [М (свободный)++1, 40%], 423 [М (свободный)++15, 100%].
Пример 186
Гидрохлорид 3-хлор-4-фтор-N-[цис-4-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-иламино)циклогексил]бензамида
Указанное в заголовке соединение (113 мг) получали из 4-хлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидина (300 мг) и N-(цис-4-аминоциклогексил)-3-хлор-4-фторбензамида, полученного на стадии A примера 31 (582 мг), с использованием методики стадии C примера 168.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, δ): 1,61-2,09 (м, 8H), 3,91-4,17 (м, 2H), 7,01-7,12 (м, 1H), 7,35-7,47 (м, 1H), 7,49-7,59 (м, 1H), 7,88-7,98 (м, 1H), 8,11-8,18 (м, 1H), 8,25-8,41 (м, 2H), 9,10-9,33 (м, 1H), 12,58-12,78 (м, 1H); ESI МС m/z 388 [М (свободный)++1, 100%].
Пример 187
Гидрохлорид 3-хлор-4-фтор-N-{цис-4-[(7-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино]циклогексил}бензамида
Стадия A: Синтез 4-хлор-7-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидина.
К раствору 4-хлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидина (1,00 г) в ДМФА (10 мл) в атмосфере N2 добавляли 60% NaH в масле (287 мг) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 10 мин. К смеси добавляли йодметан (0,45 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 часов. Реакцию гасили насыщенным водным NH4Cl и водный слой экстрагировали EtOAc (три раза). Объединенный органический слой сушили над MgSO4, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и очищали жидкостной хроматографией среднего давления (силикагель, 50% EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (999 мг).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3, δ): 3,90 (с, 3H), 6,61 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,22 (д, J=3,6 Гц, 1H), 8,65 (с, 1H); ESI МС m/z 168 [М (свободный)++1, 100%].
Стадия B: Синтез гидрохлорида 3-хлор-4-фтор-N-{цис-4-[(7-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино]циклогексил}бензамида.
Указанное в заголовке соединение (765 мг) получали из 4-хлор-7-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидина (400 мг) и N-(цис-4-аминоциклогексил)-3-хлор-4-фторбензамида, полученного на стадии A примера 31 (711 мг), с использованием методики стадии C примера 168.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, δ): 1,64-2,11 (м, 8H), 3,81 (с, 3H), 3,91-4,23 (м, 2H), 7,00-7,17 (м, 1H), 7,40-7,59 (м, 2H), 7,87-7,98 (м, 1H), 8,14 (дд, J=7,1, 2,2 Гц, 1H), 8,29-8,41 (м, 2H), 9,17-9,37 (м, 1H); ESI МС m/z 402 [М (свободный)++1, 100%].
Пример 188
Гидрохлорид 3,4,5-трифтор-N-{цис-4-[(7-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино]циклогексил}бензамида
Указанное в заголовке соединение (168 мг) получали из N-(цис-4-аминоциклогексил)-3,4,5-трифторбензамида, полученного на стадии A примера 168 (487 мг), и 4-хлор-7-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидина (250 мг) с использованием методики стадии C примера 168.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, δ): 1,60-2,15 (м, 8H), 3,81 (с, 3H), 3,90-4,26 (м, 2H), 6,94-7,17 (м, 1H), 7,35-7,53 (м, 1H), 7,73-7,98 (м, 2H), 8,22-8,47 (м, 2H), 9,14-9,42 (м, 1H); ESI МС m/z 404 [М (свободный)++1, 100%].
Пример 189
Гидрохлорид 3-хлор-N-{цис-4-[(7-этил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино]циклогексил}-4-фторбензамида
Стадия A: Синтез 4-хлор-7-этил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидина.
Указанное в заголовке соединение (577 мг) получали из 4-хлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидина (500 мг) и йодоэтана (0,31 мл) с использованием методики стадии A примера 187.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3, δ): 1,50 (т, J=7,3 Гц, 3H), 4,34 (кв., J=7,3 Гц, 2H), 6,61 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,27 (д, J=3,6 Гц, 1H), 8,64 (с, 1H); ESI МС m/z 182 (M++1, 100%).
Стадия B: Синтез гидрохлорида 3-хлор-N-{цис-4-[(7-этил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино]циклогексил}-4-фторбензамида.
Указанное в заголовке соединение (299 мг) получали из 4-хлор-7-этил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидина (250 мг) и N-(цис-4-аминоциклогексил)-3-хлор-4-фторбензамида, полученного на стадии A примера 31 (410 мг), с использованием методики стадии C примера 168.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, δ): 1,37 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,63-2,08 (м, 8H), 3,92-4,20 (м, 2H), 4,26 (кв., J=7,3 Гц, 2H), 7,03-7,13 (м, 1H), 7,47-7,59 (м, 2H), 7,88-7,97 (м, 1H), 8,14 (дд, J=7,2, 2,1 Гц, 1H), 8,27-8,39 (м, 2H), 9,18-9,35 (м, 1H); ESI МС m/z 416 [М (свободный)++1, 100%].
Пример 190
Гидрохлорид 3-хлор-4-фтор-N-{цис-4-[(9-метил-9H-пурин-6-ил)амино]циклогексил}бензамида
Стадия A: Синтез 6-хлор-9-метил-9H-пурина.
Указанное в заголовке соединение (1,08 г) получали из 6-хлор-9H-пурина (2,00 г) и йодметана (0,96 мл) с использованием методики стадии A примера 187.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3, δ): 3,95 (с, 3H), 8,12 (с, 1H), 8,78 (с, 1H); ESI МС m/z 182 (M++1, 100%).
Стадия B: Синтез гидрохлорида 3-хлор-4-фтор-N-{цис-4-[(9-метил-9H-пурин-6-ил)амино]циклогексил}бензамида.
Указанное в заголовке соединение (170 мг) получали из 6-хлор-9-метил-9H-пурина (250 мг) и N-(цис-4-аминоциклогексил)-3-хлор-4-фторбензамида, полученного на стадии A примера 31 (410 мг), с использованием методики стадии C примера 168.
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6, δ): 1,61-2,06 (м, 8H), 3,83 (с, 3H), 3,86-4,31 (м, 2H), 4,72-4,98 (м, 1H), 7,48-7,59 (м, 1H), 7,86-7,95 (м, 1H), 8,11 (дд, J=7,3, 2,2 Гц, 1H), 8,20-8,61 (м, 3H); ESI МС m/z 403 [М (свободный)++1, 90%], 425 [М (свободный)++23, 100%].
Пример 191
Гидрохлорид цис-N-(3-хлор-4-фторфенил)-4-{[6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексанкарбоксамида
Стадия A: Синтез цис-4-{[6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексанкарбоновой кислоты.
К суспензии (6-хлор-2-метилпиримидин-4-ил)диметиламина, полученного на стадии B примера 5 (20,0 г), в толуоле (300 мл) в атмосфере N2 добавляли цис-4-аминоциклогексанкарбоновую кислоту (16,7 г), бифенил-2-ил(ди-трет-бутил)фосфин (346 мг), ацетат палладия (II) (260 мг) и трет-бутоксид натрия (21,6 г). Смесь перемешивали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 6 часов и охлаждали до температуры окружающей среды. К смеси добавляли 1М водный NaOH (300 мл) и два слоя разделяли. Водный слой промывали EtOAc. Водный слой охлаждали на ледяной бане и добавляли концентрированную HCl (15 мл) (pH 6). Осадок собирали фильтрованием, промывали H2O и EtOAc и сушили при 80°C при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (22,1 г).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3, δ): 1,64-2,16 (м, 8H), 2,35-2,48 (м, 4H), 3,10 (с, 6H), 3,46-3,59 (м, 1H), 5,11 (с, 1H), 8,74-8,84 (м, 1H); ESI МС m/z 279 (M++1, 100%).
Стадия B: Синтез гидрохлорида цис-N-(3-хлор-4-фторфенил)-4-{[6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексанкарбоксамида.
К суспензии цис-4-{[6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексанкарбоновой кислоты (180 мг) и 3-хлор-4-фторанилина (114 мг) в ДМФА (2 мл) добавляли Et3N (0,22 мл), HOBt-H2O (150 мг) и EDC-HCl (150 мг). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 14 часов. К смеси добавляли воду (20 мл) и водный слой экстрагировали CHCl3 (три раза). Объединенный органический слой сушили над MgSO4, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и очищали жидкостной хроматографией среднего давления (NH-силикагель, от 20% до 50% EtOAc в гексане) с получением бесцветного масла. К раствору полученного выше масла в EtOAc (10 мл) добавляли 4М хлористый водород в EtOAc (0,5 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа и концентрировали. Остаток суспендировали в Et2O (10 мл) и суспензию перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 часов. Осадок собирали фильтрованием, промывали Et2O и сушили при 80°C при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (27 мг).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3, δ): 1,53-1,73 (м, 2H), 1,81-2,02 (м, 4H), 2,13-2,34 (м, 2H), 2,37-2,58 (м, 4H), 3,03-3,36 (м, 6H), 3,76-3,89 (м, 1H), 5,17 (с, 1H), 6,96-7,12 (м, 1H), 7,64-7,77 (м, 1H), 8,02-8,22 (м, 1H), 8,80-8,93 (м, 1H), 9,30-9,46 (м, 1H); ESI МС m/z 406 [М (свободный)++1, 100%].
Пример 192
Гидрохлорид цис-N-(3,4-дифторфенил)-4-{[6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексанкарбоксамида
К суспензии цис-4-{[6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексанкарбоновой кислоты, полученной на стадии A примера 191 (2,1 г), в CHCl3 (21 мл) добавляли тионилхлорид (1,21 мл) и ДМФА (6 мг). Смесь перемешивали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1,5 часа, концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в CHCl3 (4,9 мл). К раствору 3,4-дифторанилина (223 мг) в CHCl3 (3 мл) добавляли Et3N (0,42 мл) и полученный выше хлорангидрид в CHCl3 (1 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 14 часов и добавляли к насыщенному водному NaHCO3. Водный слой экстрагировали CHCl3 (три раза). Объединенный органический слой сушили над MgSO4, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и очищали жидкостной хроматографией среднего давления (NH-силикагель, от 11% до 50% EtOAc в гексане) с получением бесцветного масла. К раствору полученного выше масла в EtOAc (10 мл) добавляли 4М хлористый водород в EtOAc (0,5 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа и концентрировали при пониженном давлении. Суспензию остатка в Et2O (10 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 часов. Осадок собирали фильтрованием, промывали Et2O и сушили при 80°C при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (102 мг).
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3, δ): 1,51-2,37 (м, 8H), 2,40-2,55 (с, 4H), 3,07 (ушир.с, 3H), 3,31 (ушир.с, 3H), 3,77-3,91 (м, 1H), 5,18 (с, 1H), 6,98-7,12 (м, 1H), 7,56-7,66 (м, 1H), 7,96-8,07 (м, 1H), 8,82 (д, J=9,8 Гц, 1H), 9,21-9,28 (м, 1H), 13,10-13,26 (м, 1H); ESI МС m/z 390 [М (свободный)++1, 100%].
Пример 193
Гидрохлорид цис-4-{[6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил]амино}-N-(3,4,5-трифторфенил)циклогексанкарбоксамида
Указанное в заголовке соединение (173 мг) получали из 3,4,5-трифторанилина (254 мг) с использованием методики примера 192.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3, δ): 1,54-1,72 (м, 2H), 1,81-2,01 (м, 4H), 2,15-2,36 (м, 2H), 2,40-2,55 (м, 4H), 3,07 (ушир.с, 3H), 3,31 (ушир.с, 3H), 3,80-3,90 (м, 1H), 5,18 (с, 1H), 7,69-7,81 (м, 2H), 8,79 (д, J=9,6 Гц, 1H), 9,37 (ушир.с, 1H), 13,05 (ушир.с, 1H); ESI МС m/z 408 [М (свободный)++1, 100%].
Пример 194
Гидрохлорид 3-хлор-4-фторфенил-цис-4-{[6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексанкарбоксилата
Указанное в заголовке соединение (4 мг) получали из 3-хлор-4-фторфенола (254 мг) с использованием методики примера 192.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3, δ): 1,61-2,33 (м, 8H), 2,38-2,56 (м, 3H), 2,60-2,77 (м, 1H), 2,91-3,44 (м, 6H), 3,48-3,71 (м, 1H), 5,10 (с, 1H), 6,91-7,34 (м, 3H), 8,38-8,55 (м, 1H); ESI МС m/z 407 [М (свободный)++1, 100%].
Пример 195
Гидрохлорид цис-N-(3,5-дихлорфенил)-4-{[6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексанкарбоксамида
Указанное в заголовке соединение (35 мг) получали из 3,5-дихлорфенола (282 мг) с использованием методики примера 192.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3, δ): 1,72-2,31 (м, 8H), 2,49 (с, 3H), 2,60-2,73 (м, 1H), 2,97-3,41 (м, 6H), 3,52-3,68 (м, 1H), 5,11 (с, 1H), 7,08 (д, J=1,9 Гц, 2H), 7,21-7,24 (м, 1H), 8,49 (д, J=7,1 Гц, 1H); ESI МС m/z 423 [М (свободный)++1, 100%].
Пример 196
Гидрохлорид 3,4-дифторфенил-цис-4-{[6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексанкарбоксилата
Указанное в заголовке соединение (3 мг) получали из 3,4-дифторфенола (225 мг) с использованием методики примера 192.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3, δ): 1,69-2,32 (м, 8H), 2,49 (с, 3H), 2,58-2,77 (м, 1H), 2,93-3,41 (м, 6H), 3,51-3,67 (м, 1H), 5,11 (с, 1H), 6,82-7,24 (м, 3H), 8,32-8,58 (м, 1H); ESI МС m/z 391 [М (свободный)++1, 100%].
Пример 197-274
К суспензии поли(4-винилпиридина) (150 мл) в CHCl3 (200 мл) добавляли N-(цис-4-аминоциклогексил)-2,N',N'-триметилпиримидин-4,6-диамин, полученный на стадии C примера 6 (60 ммоль), в CHCl3 (200 мл) и хлорангидрид (120 ммоль) в CHCl3 (200 мл) при температуре окружающей среды. После перемешивания при той же температуре в течение 14 часов смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли CHCl3 (685 мл) и PSA (300 мл). После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 14 часов смесь очищали хроматографией на силикагеле (NH-силикагель, 50%→100% EtOAc в гексане и силикагель, CHCl3→6% 2М NH3/MeOH в CHCl3) с получением желаемого продукта. Продукт определяли посредством ESI-МС или APCI-МС.
Пример 275-352
К суспензии 1-циклогексил-3-метилполистиролкарбодиимида (150 мл) в CHCl3 (400 мл) добавляли N-(цис-4-аминоциклогексил)-2,N',N'-триметилпиримидин-4,6-диамин, полученный на стадии C примера 6 (30 ммоль), в CHCl3 (200 мл) и карбоновую кислоту (60 ммоль) в CHCl3 (200 мл) при температуре окружающей среды. После перемешивания при той же температуре в течение 13 часов, смесь фильтровали через NH-силикагель. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на силикагеле (силикагель, CHCl3→6% 2М NH3/MeOH в CHCl3) с получением желаемого продукта. Продукт определяли посредством ESI-МС или APCI-МС.
Пример 353-410
К раствору половины массы амидного продукта, полученного в примерах 197-274, в ТГФ (200 мл) добавляли 1М комплекса боргидрид-ТГФ в ТГФ (300 мл). Смесь перемешивали при 80°C в течение 1 часа и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли 1М водный HCl (300 мл) и ТГФ (200 мл). Смесь перемешивали при 80°C в течение 1 часа и концентрировали при пониженном давлении. Остаток распределяли между CHCl3 и 2М водным гидроксидом натрия. Водный слой экстрагировали CHCl3 (300 мл, дважды) и EtOAc (300 мл). Объединенные органические слои сушили над MgSO4, концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией на силикагеле (силикагель, 33% EtOAc в гексане→6% 2М
NH3/MeOH в CHCl3) с получением желаемого продукта. Продукт определяли посредством ESI-МС или APCI-МС.
Пример 411-451
К раствору N-(цис-4-аминоциклогексил)-2,N',N'-триметилпиримидин-4,6-диамина, полученного на стадии C примера 6 (30 ммоль), в ДМСО (300 мл) добавляли изоцианат или изотиоцианат (60 ммоль) в ДМСО (200 мл) при температуре окружающей среды. Смесь перемешивали при той же температуре в течение 12 часов и фильтровали через SCX. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на силикагеле (силикагель, 50% EtOAc в гексане→6% 2М NH3/MeOH в CHCl3) с получением желаемого продукта. Продукт определяли посредством ESI-МС или APCI-МС.
Пример 452-522
К суспензии поли(4-винилпиридина) (75 мл) в CHCl3 (200 мл) добавляли N-(цис-4-аминоциклогексил)-2,N',N'-триметилпиримидин-4,6-диамин, полученный на стадии C примера 6 (30 ммоль), в CHCl3 (200 мл) и хлорформиат или сульфонилхлорид (60 ммоль) в CHCl3 (200 мл) при температуре окружающей среды. После перемешивания при той же температуре в течение 14 часов смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли CHCl3 (685 мл) и PSA (300 мл). После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 14 часов смесь очищали хроматографией на силикагеле (NH-силикагель, 50%→100% EtOAc в гексане и силикагель, 33% EtOAc в гексане→6% 2М NH3/MeOH в CHCl3) с получением желаемого продукта. Продукт определяли посредством ESI-МС или APCI-МС.
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
(М+H)
Способы анализа
Анализ для определения конститутивной активности неэндогенных GPCR
Пример 523
Анализ накопления внутриклеточного IP 3
На день 1 клетки для переноса можно наносить на 24-луночные планшеты, обычно 1×105 клеток/лунка (хотя это количество можно оптимизировать). На день 2 клетки можно трансфицировать посредством первоначального смешивания 0,25 мкг ДНК (например, вектора pCMV или вектора pCMV, содержащего полинуклеотид, кодирующий рецептор) в 50 мкл DMEM без сыворотки/лунка и 2 мкл липофектамина в 50 мкл DMEM без сыворотки/лунка. Растворы осторожно смешивают и инкубируют в течение 15-30 мин при комнатной температуре. Клетки промывают 0,5 мл PBS и смешивают 400 мкл среды без сыворотки со средой для трансфекции и добавляют к клеткам. Затем клетки инкубируют в течение 3-4 часов при 37°C/5%CO2 и затем среду для трансфекции удаляют и заменяют средой для нормального роста 1 мл/лунка. На день 3 клетки метят 3H-миоинозитом. В кратком изложении, среду удаляют и клетки промывают 0,5 мл PBS. Затем в лунку добавляют 0,5 мл среды без инозита/без сыворотки (GIBCO BRL) с 0,25 мкКи 3H-миоинозита/лунка и клетки инкубируют в течение 16-18 часов в течение ночи при 37°C/5%CO2. На день 4 клетки промывают 0,5 мл PBS и добавляют 0,45 мл среды для анализа, содержащей среду без инозита/без сыворотки, 10 мкМ паргилин, 10 мМ хлорид лития или 0,4 мл среды для анализа и 50 мкл 10× кетастатина (кет) до конечной концентрации 10 мкМ. Затем клетки инкубируют в течение 30 мин при 37°C. Затем клетки промывают 0,5 мл PBS и в лунку добавляют 200 мкл свежего/охлажденного льдом стоп-раствора (1M KOH; 18 мМ борат Na; 3,8 мМ EDTA). Раствор оставляют на льду в течение 5-10 мин или до лизиса клеток и затем нейтрализуют 200 мкл свежего/охлажденного льдом нейтрализующего раствора (7,5% HCl). Затем лизат переносят в 1,5 мл пробирки Eppendorf и в пробирку добавляют 1 мл смеси хлороформ/метанол (1:2). Раствор обрабатывают на центрифуге типа "вортекс" в течение 15 секунд и верхнюю фазу наносят на анионообменную смолу Biorad AG1-X8™ (100-200 меш). Сначала смолу промывают водой при 1:1,25 мас./об. и на колонку наносят 0,9 мл верхней фазы. Колонку промывают 10 мл 5 мМ миоинозита и 10 мл смеси 5 мМ борат Na/60 мМ формиат Na. Инозиттрисфосфаты элюируют в сцинтилляционные флаконы, содержащие 10 мл сцинтилляционного коктейля с 2 мл смеси 0,1М муравьиная кислота/1М формиат аммония. Колонки регенерируют промывкой 10 мл смеси 0,1М муравьиная кислота/3M формиат аммония и дважды промывают H2O и хранят при 4°C в воде.
Пример 524
Высокопроизводительный функциональный скрининг: FLIPR™
Далее для подтверждения основных свойств использовали основанный на функции анализ, обозначаемый FLIPR™ (флуорометрический планшет-ридер для визуализации) и FDSS6000TM (функциональная система скринирования лекарственный средств). В этом анализе используют неэндогенный, постоянно активный вариант рецептора MCH.
Анализы FLIPR и FDSS способны определять внутриклеточные концентрации Ca2+ в клетках, которые можно использовать для оценки активации рецептора и определить является ли соединение-кандидат, например, антагонистом, обратным агонистом или агонистом для связанного с Gq-белками рецептора. Концентрация свободного Ca2+ в цитозоле любой клетки является крайне низкой, тогда как его концентрация во внеклеточной жидкости и эндоплазматическом ретикулуме (ЭПР) является очень высокой. Таким образом, существует высокий градиент в направлении Ca2+ в цитозоль через плазматическую мембрану или ЭПР. Системы FLIPR™ и FDSS6000™ (Molecular Devices Corporation, HAMAMATSU Photonics K.K.) разработаны для проведения функциональных основанных на клетках анализов, таких как измерение внутриклеточной концентрации кальция для высокопроизводительного скрининга. Измерение флуоресценции связано с высвобождением кальция при активации связанных с Gq-белками рецепторов. Связанные с Gi или Go рецепторы не так легко контролировать посредством систем FLIPR™ и FDSS6000™, так как эти G-белки не связаны с кальциевыми путями передачи сигнала.
Систему флуорометрических планшет-ридеров для визуализации использовали для проведения быстрых кинетических измерений внутриклеточной флуоресценции в 96-луночных микропланшетах (или 384-луночных микропланшетах). Посредством FLIPR™ или FDSS6000™ можно проводить одновременные измерения флуоресценции во всех лунках каждую секунду с высокой интенсивностью и точностью. Эти системы идеально подходят для измерения при основанных на клетках функциональных анализах, таких как мониторинг потоков внутриклеточного кальция, происходящих в пределах нескольких секунд после активации связанных с Gq-белками рецепторов.
В кратком описании, клетки высевали в 96 лунок при 5,5×104 клеток/лунка с полной культуральной средой (модифицированная Дульбекко среда Игла с 10% фетальной телячьей сывороткой, 2 мМ L-глутамином, 1 мМ пируватом натрия и 0,5 мг/мл G418, pH 7,4) для анализа на следующий день. На день анализа, среду удаляют и клетки инкубируют со 100 мкл буфера для загрузки (4 мкМ Fluo4-AM в полной культуральной среде, содержащей 2,5 мМ пробеницид, 0,5 мг/мл и 0,2% бычьего сывороточного альбумина) в инкубаторе с 5% CO2 при 37°C в течение 1 часа. Буфер для загрузки удаляют и клетки промывают промывочным буфером (сбалансированный солевой раствор Хенкса, содержащий 2,5 мМ пробеницид, 20 мМ HEPES, 0,5 мг/мл и 0,2% бычьего сывороточного альбумина, pH 7,4). К клеткам добавляют 150 мкл отмывочного буфера, содержащего различные концентрации тестируемого соединения и клетки инкубируют в инкубаторе с 5% CO2 при 37°C в течение 30 мин. К каждой лунке добавляют пятьдесят мкл промывочного буфера, содержащего различные концентрации MCH, и наблюдают вызываемые MCH кратковременные изменения [Ca2+]i с использованием FLIPR или FDSS в 96-луночных планшетах при экспонировании 488 нм и излучении 530 нм в течение 290 секунд. Когда тестируют активность соединения в качестве антагониста, используют 50 нМ MCH.
Применение FLIPR™ и FDSS6000™ можно проводить, следуя инструкциям производителя (Molecular Device Corporation и HAMAMATSU Photonics K.K.).
Конкретные примеры приведены ниже.
Результаты показаны в таблицах в разделе примеры и таблице, приведенной ниже, в соответствии со следующей определенной классификацией.
Класс 1: Значение процента контроля при 10-7М составляло менее чем 40%, или значение IC50 составляло менее чем 50 нМ.
Класс 2: Значение процента контроля при 10-7М составляло 40%-60%, или значение IC50 составляло от 50 нМ до 200 нМ.
Класс 3: Значение процента контроля при 10-7М составляло более чем 60%, или значение IC50 составляло более чем 200 нМ.
Пример 525
Анализ связывания рецептора
В дополнение к описанным в данном описании методам другими методами оценки тестируемого соединения является определение аффинности связывания с рецептором MCH. Данный тип анализа, как правило, требует радиоактивно меченного лиганда для рецептора MCH. В отсутствие использования известных лигандов для рецептора MCH и их радиоактивных меток соединения формулы (I) можно метить радиоактивным изотопом и использовать в анализе для оценки аффинности тестируемого соединения для рецептора MCH.
Радиоактивно меченное соединение формулы (I), связывающееся с MCH, можно использовать в скрининговом анализе для идентификации/оценки соединений. В общих чертах, вновь синтезируемое или идентифицированное соединение (например, тестируемое соединение) можно оценивать на его способность уменьшать связывание "радиоактивно меченного соединения формулы (I)" с рецептором MCH. Соответственно способность конкурировать с "радиоактивно меченным соединением формулы (I)" или радиоактивно меченным лигандом MCH для связывания с рецептором MCH прямо коррелирует с аффинностью связывания тестируемого соединения с рецептором MCH.
Протокол анализа для определения связывания рецептора с MCH:
A. Получение рецептора MCH
Клетки 293 (почки человека, ATCC), транзиторно трансфицировали 10 мг рецептора MCH человека и 60 мкл липофектамина (на 15 см чашку), выращивали в чашке в течение 24 часов (75% конфлуентности) с заменой среды и удаляли с использованием 10 мл/чашку буфера Hepes-EDTA (20 мМ Hepes+10 мМ EDTA, pH 7,4). Затем клетки центрифугировали на центрифуге Beckman Coulter в течение 20 минут, 17000 об/мин (ротор JA-25.50). Далее осадок ресуспендируют в 20 мМ Hepes+1 мМ EDTA, pH 7,4, и гомогенизируют в 50 мл гомогенизаторе Dounce homogenizer и снова центрифугируют. После удаления супернатанта осадок до использования в анализе связывания можно хранить при -80°C. При использовании в анализе мембраны оттаивают на льду в течение 20 минут и затем добавляют 10 мл инкубационного буфера (20 мМ Hepes, 1 мМ MgCl2, 100 мМ NaCl, pH 7,4). Затем мембраны центрифугируют на центрифуге типа "Вортекс" для ресуспендирования грубого осадка мембран и гомогенизируют в гомогенизаторе Brinkmann PT-3100 Polytron homogenizer в течение 15 секунд при установках 6. Концентрацию мембранного белка определяют с применением анализа белков BRL Bradford protein assay.
B. Анализ связывания
Для общего связывания общий объем 50 мкл соответствующим образом разведенных мембран (разведенных в буфере для анализа, содержащем 50 мМ Tris HCl (pH 7,4), 10 мМ MgCl2 и 1 мМ EDTA; 5-50 мкг белка) добавляют в 96-луночные полипропиленовые планшеты для микротитрования с последующим добавлением 100 мкл буфера для анализа и 50 мкл радиоактивно меченного лиганда MCH. Для неспецифического связывания вместо 100 мкл буфера для анализа добавляли 50 мкл и до добавления 50 мкл радиоактивно меченного лиганда MCH добавляли дополнительные 50 мкл 10 мкМ охлажденного MCH. Затем планшеты инкубировали при комнатной температуре в течение 60-120 минут. Реакцию связывания останавливали фильтрованием планшетов для анализа через фильтровальный планшет Microplate Devices GF/C Unifilter с использованием 96-луночного планшетного харвестора Brandell с последующей промывкой холодным 50 мМ Tris HCl, pH 7,4, содержащим 0,9% NaCl. Затем низ фильтрационного планшета запаивают, к каждой лунке добавляют 50 мкл Optiphase Supermix, верх планшетов запаивают и планшеты подсчитывают в сцинтилляционном счетчике Trilux MicroBeta. Для исследования конкуренции соединения вместо добавления 100 мкл буфера для анализа к соответствующим лункам добавляют 100 мкл соответствующим образом разведенного тестируемого соединения с последующим добавлением 50 мкл радиоактивно меченного лиганда MCH.
C. Подсчеты
Тестируемые соединения сначала оценивали при 1 и 0,1 мМ и затем в диапазоне концентраций, выбранных так, чтобы средняя величина дозы вызывала приблизительно 50% ингибирование связывания радиоактивно меченного лиганда MCH (т.е. IC50). Специфическое связывание в отсутствие тестируемого соединения (BO) представляет собой разницу общего связывания (BT) и неспецифического связывания (NSB) и аналогично специфическое связывание (в присутствии тестируемого соединения) (B) представляет собой разницу связывания при замене (BD) минус неспецифическое связывание (NSB). IC50 определяют на основании кривой ингибирования ответа, диаграммы logit-log% B/BO в зависимости от концентрации тестируемого соединения.
Ki подсчитывают посредством преобразования Cheng и Prustoff:
Ki=IC50/(1+[L]/KD)
где [L] представляет собой используемую в анализе концентрацию радиоактивно меченного лиганда MCH и KD представляет собой константу диссоциации радиоактивно меченного лиганда MCH, определенную независимо в тех же условиях связывания.
Предполагается, что каждый из приведенных или процитированных в данном описании патентов, заявок, печатных публикаций и других опубликованных документов включен в данное описание посредством ссылки во всей своей полноте.
Специалистам в данной области будет очевидно, что можно провести множество изменений и модификаций предпочтительных вариантов осуществления изобретения и что такие изменения и модификации можно проводить не отходя от существа и объема изобретения. Таким образом, предполагается, что приложенная формула изобретения охватывает все такие эквивалентные варианты как входящие в объем настоящего изобретения.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНОЛИНА И СОДЕРЖАЩИЕ ИХ ИНГИБИТОРЫ MELK | 2011 |
|
RU2582610C2 |
| ПУРИНОВЫЕ ИНГИБИТОРЫ ФОСФАТИДИЛИНОЗИТОЛ-3-КИНАЗЫ ДЕЛЬТА ЧЕЛОВЕКА | 2013 |
|
RU2661896C2 |
| СОЕДИНЕНИЯ И КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ МОДУЛЯЦИИ КИНАЗНОЙ АКТИВНОСТИ МУТАНТОВ EGFR | 2015 |
|
RU2822389C2 |
| СОЕДИНЕНИЯ И КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ МОДУЛЯЦИИ КИНАЗНОЙ АКТИВНОСТИ МУТАНТОВ EGFR | 2015 |
|
RU2727700C2 |
| БИЦИКЛИЧЕСКОЕ СОЕДИНЕНИЕ И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ИНГИБИРОВАНИЯ SUV39H2 | 2016 |
|
RU2729187C1 |
| ТРИАЗОЛОПИРИДИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ-ИНГИБИТОРЫ JAK И СПОСОБЫ | 2009 |
|
RU2561104C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ [1,8]НАФТИРИДИНА, ПОЛЕЗНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ РЕПЛИКАЦИИ ВИРУСА HCV | 2006 |
|
RU2467007C2 |
| НОВОЕ ПРОИЗВОДНОЕ НИКОТИНАМИДА ИЛИ ЕГО СОЛЬ | 2011 |
|
RU2560163C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ ПИПЕРИДИНОВ | 2011 |
|
RU2554353C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ 1,5-НАФТИРИДИНА И ИНГИБИТОРЫ MELK, СОДЕРЖАЩИЕ ИХ | 2012 |
|
RU2645339C1 |
Настоящее изобретение относится к новым соединениям замещенного пиримидина формулы (I), включая его фармацевтически приемлемые соли, которые обладают активностью в отношении рецептора МСН. Соединения могут найти применение для лечения заболеваний центральной нервной системы, например шизофрении, болезни Паркинсона и др., а также для улучшения функционирования памяти, сна, пробуждения, диабета и т.д. В соединениях формулы (I)
Q представляет собой:
или 
,
R1 выбран из группы, состоящей из карбоциклического арила и карбоциклического арила, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, C1-10алкила, C1-10алкила, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из галогена, C1-9алкокси, C1-9алкокси, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из галогена, моно-C1-5алкиламино, и гетероциклила и гетероциклила, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из галогена, C1-5алкила; R2 представляет собой C1-5алкил, C1-5алкил, замещенный галогеном, C1-5алкил, замещенный карбоциклическим арилом, C1-5алкокси, -N(R2a)(R2b); где R2a и R2b, каждый, независимо представляет собой водород, C1-5алкил или C1-5алкил, замещенный заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из гидрокси, карбоциклического арила; L представляет собой формулу (IIIa);
,
где R3 и R4 каждый представляет собой водород; A представляет собой одинарную связь, и B представляет собой одинарную связь или -CH2-; Z1, Z2, и Z4 каждый независимо представляет собой водород, галоген, C1-5алкил, C1-5алкил, замещенный карбоциклическим арилом, C1-5алкокси, моно-C1-5алкиламино, ди-C1-5алкиламино, карбоциклический арил, гетероциклил или замещенный гетероциклил; Z2 представляет собой водород, C1-5алкил, C1-5алкил, замещенный карбоциклическим арилом, C1-5алкокси, моно-C1-5алкиламино, ди-C1-5алкиламино, карбоциклический арил, гетероциклил или замещенный гетероциклил; Y представляет собой -C(O)NH-, -C(O)-, -C(S)NH-, -C(O)O- или -CH2-; где карбоциклический арил представляет собой фенил; гетероциклил представляет собой 1H-индолил, 9H-ксантенил, бензо[1,3]диоксолил, фурил, имидазолил, изоксазолил, морфолинил, пиперазинил, пиперидил, пиридил, пирролидил; галоген представляет собой фтор, хлор, бром или йод. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, 6 н. и 10 з.п. ф-лы, 8 схем, 4 табл.
1. Соединение формулы (I)
где Q представляет собой:
или 
R1 выбран из группы, состоящей из:
(i) карбоциклического арила и
карбоциклического арила, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
галогена,
циано,
нитро,
C1-10алкила,
C1-10алкила, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
галогена,
C1-9алкокси,
C1-9алкокси, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
галогена,
моно-C1-5алкиламино, и
(ii) гетероциклила и
гетероциклила, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
галогена,
C1-5алкила;
R2 представляет собой C1-5алкил, C1-5алкил, замещенный галогеном, C1-5алкил, замещенный карбоциклическим арилом, C1-5алкокси, -N(R2a)(R2b); где R2a и R2b каждый независимо представляет собой водород, C1-5алкил или C1-5алкил, замещенный заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
гидрокси,
карбоциклического арила;
L представляет собой формулу (IIIa)
,
где R3 и R4 каждый представляет собой водород; A представляет собой одинарную связь, и B представляет собой одинарную связь или -CH2-;
Z1, Z3, и Z4 каждый независимо представляет собой водород, галоген, C1-5алкил, C1-5алкил, замещенный карбоциклическим арилом, C1-5алкокси, моно-C1-5алкиламино, ди-C1-5алкиламино, карбоциклический арил, гетероциклил или замещенный гетероциклил;
Z2 представляет собой водород, C1-5алкил, C1-5алкил, замещенный карбоциклическим арилом, C1-5алкокси, моно-C1-5алкиламино, ди-C1-5алкиламино, карбоциклический арил, гетероциклил или замещенный гетероциклил;
Y представляет собой -C(O)NH-, -C(O)-, -C(S)NH-, -C(O)O- или -CH2-;
где карбоциклический арил представляет собой фенил;
гетероциклил представляет собой 1H-индолил, 9H-ксантенил, бензо[1,3]диоксолил, фурил, имидазолил, изоксазолил, морфолинил, пиперазинил, пиперидил, пиридил, пирролидил;
галоген представляет собой фтор, хлор, бром или йод;
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1,
где Q является формулой (IIa); Z1 представляет собой водород, галоген, C1-5алкил или C1-5алкокси, или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Соединение по п.2, где R1 выбран из группы, состоящей из:
(i) карбоциклического арила и
карбоциклического арила, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
галогена,
циано,
нитро,
C1-9алкила и
C1-9алкила, замещенного галогеном,
C1-7алкокси и
C1-7алкокси, замещенного галогеном,
(ii) гетероциклила и
гетероциклила, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
галогена,
C1-5алкила;
где карбоциклический арил представляет собой фенил;
гетероциклил представляет собой 1H-индолил, 9H-ксантенил, бензо[1,3]диоксолил, фурил, имидазолил, изоксазолил, морфолинил, пиперазил, пиридил или пирролидил;
галоген представляет собой фтор, хлор, бром или йод;
или его фармацевтически приемлемая соль.
4. Соединение по п.3,
где R2 представляет собой C1-5алкил, C1-5алкокси или -N(R2a)(R2b); где R2a и R2b каждый независимо представляет собой водород или C1-5алкил;
B представляет собой одинарную связь или -CH2-;
Z1 представляет собой водород, C1-5алкил или C1-5алкокси; Z2 представляет собой водород или C1-5алкил;
или его фармацевтически приемлемая соль.
5. Соединение по п.4,
где R1 выбран из группы, состоящей из: (i) карбоциклического арила и
карбоциклического арила, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
галогена,
циано,
нитро,
C1-5алкила,
C1-5алкила, замещенного галогеном,
C1-5алкокси,
C1-5алкокси, замещенного галогеном,
(ii) гетероциклила и
гетероциклила, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
галогена,
C1-5алкила;
R2 представляет собой -N(R2a)(R2b); где R2a и R2b каждый независимо представляет собой водород или C1-5алкил;
B представляет собой одинарную связь или -CH2-;
Z1 представляет собой водород или C1-5алкил; Z2 представляет собой водород
или C1-5алкил;
где карбоциклический арил представляет собой фенил;
гетероциклил представляет собой 1H-индолил, 9H-ксантенил, фурил, морфолинил, пиперидил, пиридил или пирролидил;
галоген представляет собой фтор, хлор или бром;
или его фармацевтически приемлемая соль.
6. Соединение по п.5,
где R1 выбран из группы, состоящей из: (i) карбоциклического арила и
карбоциклического арила, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
галогена,
C1-5алкила,
C1-5алкила, замещенного галогеном,
C1-5алкокси и
C1-5алкокси, замещенного галогеном,
(ii) гетероциклила и
гетероциклила, замещенного галогеном;
где карбоциклический арил представляет собой фенил;
гетероциклил представляет собой фурил, пиридил или пирролидил;
галоген представляет собой фтор, хлор или бром;
или его фармацевтически приемлемая соль.
7. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:
N-(цис-4-{[6-(диметиламино)пиримидин-4-ил]амино}циклогексил)-3,4-дифторбензамида;
N-(цис-4-{[6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)-4-фторбензамида;
4-хлор-N-(цис-4-{[6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)-3-фторбензамида;
N-(цис-4-{[6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)-3,5-дифторбензамида;
3-хлор-N-(цис-4-{[6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)-4-(трифторметокси)бензамида;
3-хлор-4-фтор-N-(цис-4-{[2-метил-6-(метиламино)пиримидин-4-ил]амино}циклогексил)бензамида;
N-(цис-4-{[6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)-3-фторбензамида;
4-хлор-N-(цис-4-{[6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)бензамида;
N-(цис-4-{[6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)-3-фтор-5-(трифторметил)бензамида;
N-(цис-4-{[6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)-3,5-бис(трифторметил)бензамида;
3-хлор-4-фтор-N-{цис-4-[(2-метил-6-пиперидин-1-илпиримидин-4-ил)амино]циклогексил}бензамида;
3-хлор-4-фтор-N-{цис-4-[(2-метил-6-морфолин-4-илпиримидин-4-ил)амино]циклогексил}бензамида;
3-хлор-4-фтор-N-{цис-4-[(7-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино]циклогексил}бензамида;
3,4,5-трифтор-N-{цис-4-[(7-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино]циклогексил}бензамида;
3,4,5-трифтор-N-(цис-4-{[2-метил-6-(метиламино)пиримидин-4-ил]амино}циклогексил)бензамида;
цис-N-(3,4-дифторфенил)-4-{[6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексанкарбоксамида;
1-(4-хлорфенил)-N-(цис-4-{[6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)циклопентанкарбоксамида;
3-(2-хлор-6-фторфенил)-N-(цис-4-{[6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)-5-метилизоксазол-4-карбоксамида;
N-(цис-4-{[6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)-2-(4-метоксифенокси)-5-нитробензамида;
N-(цис-4-{[6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)-5-йод-2-фурамида;
N-(цис-4-{[6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)-2-(этилтио)-2,2-дифенилацетамида;
N-(цис-4-{[6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)-9H-ксантен-9-карбоксамида;
N-(цис-4-{[6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)-N'-[1-(1-нафтил)этил]мочевины;
N-(цис-4-{[6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)-N'-(3,4,5-триметоксифенил)мочевины;
N-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-N'-(цис-4-{[6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)мочевины;
N-(цис-4-{[6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)-N'-(2,4,6-трибромфенил)мочевины;
N-(цис-4-{[6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)-N'-мезитилтиомочевины;
N-(2,6-диэтилфенил)-N'-(цис-4-{[6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)тиомочевины;
N-(2,4-дихлор-6-метилфенил)-N'-(цис-4-{[6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)тиомочевины;
N-(5-хлор-2,4-диметоксифенил)-N'-(цис-4-{[6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)тиомочевины;
N-[4-бром-2-(трифторметил)фенил]-N'-(цис-4-{[6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)тиомочевины;
N-(цис-4-{[6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)-3-нитробензамида;
N-[цис-4-(6-диметиламино-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]-3,4-диэтоксибензамида;
N-[цис-4-(6-диметиламино-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]-3-этоксибензамида;
N-[цис-4-(6-диметиламино-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]-3,5-диэтоксибензамида;
N-[цис-4-(6-диметиламино-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]-3-изопропоксибензамида;
3-бром-N-[цис-4-(6-диметиламино-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]-4-фторбензамида;
4-дифторметокси-N-[цис-4-(6-диметиламино-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]бензамида;
4-хлор-N-[цис-4(6-диметиламино-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]-3-метилбензамида;
3-дифторметокси-N-[цис-4-(6-диметиламино-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]бензамида;
3-хлор-N-[цис-4-(6-диметиламино-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]-4-метилбензамида;
4-бром-N-[цис-4-(6-диметиламино-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]бензамида;
N-[цис-4-(6-диметиламино-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]-3,5-диметоксибензамида;
4-циано-N-[цис-4-(6-диметиламино-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]бензамида;
N-[цис-4-(6-диметиламино-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]-4-метоксибензамида;
3-циано-N-[цис-4-(6-диметиламино-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]бензамида;
N-[цис-4-(6-диметиламино-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]-3-метоксибензамида;
N-[цис-4-(6-диметиламино-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]-4-фтор-3-метилбензамида;
4-бром-N-[цис-4-(6-диметиламино-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]-3-метилбензамида;
N-[цис-4-(6-диметиламино-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]-3-фтор-4-метилбензамида;
N-[цис-4-(6-диметиламино-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]-3-этилбензамида;
3-бром-N-[цис-4-(б-диметиламино-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]бензамида;
N-[цис-4-(6-диметиламино-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]-3-фтор-4-трифторметилбензамида;
N-[цис-4-(6-диметиламино-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]-4-трифторметоксибензамида;
N-[цис-4-(6-диметиламино-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]-4-метилбензамида;
N-[цис-4-(6-диметиламино-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]-3-метилбензамида;
N-[цис-4-(6-диметиламино-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]-4-трифторметилбензамида;
[цис-4-(6-диметиламино-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]амида 2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-5-карбоновой кислоты;
N-{цис-4-[(1H-индол-2-илметил)амино]циклогексил}-2,N',N'-триметилпиримидин-4,6-диамина;
2,N,N-триметил-N'-[цис-4-(3-трифторметоксибензиламино)циклогексил]пиримидин-4,6-диамина;
N-[цис-4-(3,4-дифторбензиламино)циклогексил]-2,N',N'-триметилпиримидин-4,6-диамина;
1-(3,4-диметоксифенил)-3-[цис-4-(6-диметиламино-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]мочевины;
1-[цис-4-(6-диметиламино-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]-3-(2-этоксифенил)мочевины;
1-(4-бензилоксифенил)-3-[цис-4-(6-диметиламино-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]мочевины;
3,5-дибром-N-[цис-4-(6-диметиламино-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]бензамида;
3-бром-4-хлор-N-[цис-4-(6-диметиламино-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]бензамида;
4-хлор-N-[цис-4-(6-диметиламино-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]-3-трифторметилбензамида;
2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-[цис-4-(6-диметиламино-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]-2-гидроксиацетамида;
N-[цис-4-(6-диметиламино-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексилметил]-3-фтор-4-трифторметилбензамида;
N-[цис-4-(6-диметиламино-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексилметил]-3-трифторметоксибензамида;
N-[цис-4-(6-диметиламино-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексилметил]-3-метоксибензамида;
4-хлор-N-[цис-4-(6-диметиламино-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексилметил]бензамида;
N-[цис-4-(6-диметиламино-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексилметил]-3-трифторметилбензамида;
N-[цис-4-(6-диметиламино-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексилметил]-4-трифторметилбензамида;
N-[цис-4-(6-диметиламино-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексилметил]-3-метилбензамида;
N-[цис-4-(6-диметиламино-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексилметил]-3,5-дифторбензамида;
N-[цис-4-(6-диметиламино-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексилметил]-3-этилбензамида;
[цис-4-(6-диметиламино-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексилметил]амида 2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-5-карбоновой кислоты;
N-[цис-(6-диметиламино-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексилметил]-3-фтор-4-метилбензамида;
N-[цис-4-(6-диметиламино-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексилметил]-4-фторбензамида;
3,4-дихлор-N-[цис-4-(6-диметиламино-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексилметил]бензамида;
4-бром-N-[цис-4-(6-диметиламино-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексилметил]бензамида;
N-[цис-4-(6-диметиламино-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексилметил]-3,4-дифторбензамида;
3,5-дихлор-N-[цис-4-(6-диметиламино-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексилметил]бензамида;
3-хлор-N-[цис-4-(6-диметиламино-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексилметил]-4-фторбензамида;
N-[цис-4-(6-диметиламино-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексилметил]-4-фтор-3-метилбензамида и
3-хлор-N-[цис-4-(6-диметиламино-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексилметил]бензамида;
или его фармацевтически приемлемая соль.
8. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:
N-(цис-4-{[6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)-3,4-дифторбензамида;
N-(цис-4-{[6-(диметиламино)-2-этилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)-3,4-дифторбензамида;
3-хлор-N-(цис-4-{[6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)-4-фторбензамида;
3,4-дихлор-N-(цис-4-{[6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)бензамида;
3-хлор-N-(цис-4-{[6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)-5-фторбензамида;
N-(цис-4-{[6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)-3,4,5-трифторбензамида;
5-бром-N-(цис-4-{[6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)никотинамида;
N-(цис-4-{[6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)-4-фтор-3-(трифторметил)бензамида;
N-(цис-4-{[6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)-3-(трифторметил)бензамида;
N-(цис-4-{[6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)-3-(трифторметокси)бензамида;
3,5-дихлор-N-(цис-4-{[6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)бензамида;
3-хлор-N-(цис-4-{[6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)бензамида;
3-хлор-4-фтор-N-{цис-4-[(2-метил-6-пирролидин-1-илпиримидин-4-ил)амино]циклогексил}бензамида;
N-(цис-4-{[6-(диметиламино)-2-этилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)-3,4,5-трифторбензамида;
цис-N-(3-хлор-4-фторфенил)-4-{[6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексанкарбоксамида;
N-(цис-4-{[2-бензил-6-(диметиламино)пиримидин-4-ил]амино}циклогексил)-3-хлор-4-фторбензамида;
цис-4-{[6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил]амино}-N-(3,4,5-трифторфенил)циклогексанкарбоксамида;
N-(4-бром-2,6-диметилфенил)-N'-(цис-4-{[6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)мочевины;
N-(4-бром-2,6-диметилфенил)-N'-(цис-4-{[6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)тиомочевины;
N-(цис-4-{[6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)-N'-(3,4,5-триметоксифенил)тиомочевины;
N-(цис-4-{[6-(диметиламино)-2-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)-N'-(2,4,6-трибромфенил)тиомочевины;
[цис-4-(6-диметиламино-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]амида 5-бромфуран-2-карбоновой кислоты;
N-[цис-(3,5-диметоксибензиламино)циклогексил]-2,N',N'-триметилпиримидин-4,6-диамина;
N-[цис-4-(3-бромбензиламино)циклогексил]-2,N',N'-триметилпиримидин-4,6-диамина;
1-[цис-4-(6-диметиламино-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]-3-(3-метоксифенил)мочевины;
1-(3,5-дифторфенил)-3-[цис-4-(6-диметиламино-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]мочевины;
N-[цис-4-(6-диметиламино-2-метилсульфанилпиримидин-4-иламино)циклогексил]-3,4-дифторбензамида;
N-[цис-4-(6-диметиламино-5-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]-3,4-дифторбензамида;
N-[цис-4-(6-диметиламино-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексилметил]-3,5-бистрифторметилбензамида и
N-[цис-4-(6-диметиламино-2-метилпиримидин-4-иламино)циклогексилметил]-4-трифторметоксибензамида;
или его фармацевтически приемлемая соль.
9. Соединение по п.1,
где Q является формулой (IIb); R2 представляет собой -N(R2a)(R2b); где R2a и R2b каждый независимо представляет собой водород, C1-5алкил или C1-5алкил, замещенный заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
гидрокси,
карбоциклического арила;
или его фармацевтически приемлемая соль.
10. Соединение по п.9 где R1 выбран из группы, состоящей из:
(i) карбоциклического арила и
карбоциклического арила, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
галогена,
циано,
нитро,
C1-9алкила,
C1-9алкила, замещенного галогеном,
C1-7алкокси и
C1-7алкокси, замещенного галогеном,
(ii) гетероциклила и
гетероциклила, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
галогена и
C1-5алкила;
где карбоциклический арил представляет собой фенил;
гетероциклил представляет собой 1H-индолил, 9H-ксантенил, бензо[1,3]диоксолил, фурил, изоксазолил, морфолинил, пиридил или пирролидил;
галоген представляет собой фтор, хлор, бром или йод;
или его фармацевтически приемлемая соль.
11. Соединение по п.10,
где R2 представляет собой -N(R2a)(R2b); где R2a и R2b каждый независимо представляет собой водород, C1-5алкил или C1-5алкил, замещенный гидрокси;
B представляет собой одинарную связь или -CH2-;
Z3 и Z4 каждый независимо представляет собой водород, галоген, C1-5алкил,
моно-C1-5алкиламино или ди-C1-5алкиламино;
или его фармацевтически приемлемая соль.
12. Соединение по п.11,
где R1 выбран из группы, состоящей из: (i) карбоциклического арила и
карбоциклического арила, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
галогена,
циано,
C1-5алкила,
C1-5алкила, замещенного галогеном,
C1-5алкокси и
C1-5алкокси, замещенного галогеном,
(ii) гетероциклила и
гетероциклила, замещенного галогеном;
R2 представляет собой -N(R2a)(R2b); где R2a и R2b каждый независимо представляет собой водород или C1-5алкил;
Z3 и Z4 каждый независимо представляет собой водород, C1-5алкил, моно-C1-5алкиламино или ди-C1-5алкиламино; и
Y представляет собой -C(O)-;
где карбоциклический арил представляет собой фенил;
гетероциклил представляет собой фурил или пиридил;
галоген представляет собой фтор, хлор или бром;
или его фармацевтически приемлемая соль.
13. Соединение по п.12,
где R1 выбран из группы, состоящей из: карбоциклического арила и
карбоциклического арила, замещенного заместителем(ями), независимо выбранным из группы, состоящей из:
галогена,
циано и
C1-5алкокси;
Z3 представляет собой водород, когда Z4 представляет собой C1-5алкил; или Z3 представляет собой C1-5алкил, моно-C1-5алкиламино или ди-C1-5алкиламино, когда Z4 представляет собой водород;
или его фармацевтически приемлемая соль.
14. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:
3-хлор-N-(цис-4-{[2-(диметиламино)-6-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)-4-фторбензамида;
N-(цис-4-{[2-(диметиламино)-6-метилпиримидин-4-ил]амино}циклогексил)-3,4-дифторбензамида;
N-[цис-4-(2-диметиламино-5-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]-3-метоксибензамида;
N-[цис-4-(2-диметиламино-5-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]-3-трифторметилбензамида;
N-[цис-4-(2-диметиламино-5-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]-3,5-бистрифторметилбензамида;
[цис-4-(2-диметиламино-5-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]амида2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-5-карбоновой кислоты;
4-циано-N-[цис-4-(2-диметиламино-5-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]бензамида;
4-хлор-N-[цис-4-(2-диметиламино-5-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]бензамида;
N-[цис-4-(2-диметиламино-5-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]-3-этилбензамида;
N-[цис-4-(2-диметиламино-5-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]-3,4-дифторбензамида;
5-бром-N-[цис-4-(2-диметиламино-5-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]никотинамида;
[цис-4-(2-диметиламино-5-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]амида 5-бромфуран-2-карбоновой кислоты;
3,5-дибром-N-[цис-4-(2-диметиламино-5-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]бензамида;
N-[цис-4-(2-диметиламино-5-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]-3-этоксибензамида;
2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-[цис-4-(2-диметиламино-5-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]-2-гидроксиацетамида;
2-(4-бромфенил)-N-[цис-4-(2-диметиламино-5-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]-2-гидроксиацетамида;
N-[цис-4-(2-диметиламино-5-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]-3,5-диэтоксибензамида;
3-бром-N-[цис-4-(2-диметиламино-5-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]-4-фторбензамида;
N-[цис-4-(2-диметиламино-6-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]-3-этоксибензамида;
N-[цис-4-(2-диметиламино-6-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]-3-трифторметилбензамида;
N-[цис-4-(2-диметиламино-6-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]-3,5-бистрифторметилбензамида;
[цис-4-(2-диметиламино-6-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]амида 2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-5-карбоновой кислоты;
4-хлор-N-[цис-4-(2-диметиламино-6-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]бензамида;
N-[цис-4-(2-диметиламино-6-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]-3-этилбензамида;
[цис-4-(2-диметиламино-6-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]-4-метилбензамида;
5-бром-N-[цис-4-(2-диметиламино-6-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]никотинамида;
[цис-4-(2-диметиламино-6-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]амида 5-бромфуран-2-карбоновой кислоты;
3,5-дибром-N-[цис-4-(2-диметиламино-6-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]бензамида;
N-[цис-4-(2-диметиламино-6-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]-3-этоксибензамида;
2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-[цис-4-(2-диметиламино-6-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]-2-гидроксиацетамида;
2-(4-бромфенил)-N-[цис-4-(2-диметиламино-6-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]-2-гидроксиацетамида;
N-[цис-4-(2-диметиламино-6-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]-3,5-диэтоксибензамида и
3-бром-N-[цис-4-(2-диметиламино-6-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]-4-фторбензамида;
или его фармацевтически приемлемая соль.
15. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:
3-хлор-N-(цис-4-{[2-(диметиламино)пиримидин-4-ил]амино}циклогексил)-4-фторбензамида;
N-(цис-4-{[2,6-бис(диметиламино)пиримидин-4-ил]амино}циклогексил)-3,4-дифторбензамида;
N-(цис-4-{[2-бензил-6-(диметиламино)пиримидин-4-ил]амино}циклогексил)-3-хлор-4-фторбензамида;
3,4-дихлор-N-[цис-4-(2-диметиламино-6-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]бензамида;
4-циано-N-[цис-4-(2-диметиламино-6-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]бензамида;
N-[цис-4-(2-диметиламино-6-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]-3,4-диэтоксибензамида;
3-хлор-N-[цис-4-(2-диметиламино-6-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]-5-фторбензамида;
N-[цис-4-(2-диметиламино-5-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]-3,5-диметоксибензамида;
3,4-дихлор-N-[цис-4-(2-диметиламино-5-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]бензамида;
N-[цис-4-(2-диметиламино-5-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]-3,4-диэтоксибензамида и
3-хлор-N-[цис-4-(2-диметиламино-5-метилпиримидин-4-иламино)циклогексил]-5-фторбензамида;
или его фармацевтически приемлемая соль.
16. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью в отношении МСН, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-15 в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.
| WO 9965908 A1, 23.12.1999 | |||
| Прибор для очистки паром от сажи дымогарных трубок в паровозных котлах | 1913 |
|
SU95A1 |
| WO 9606086 A1, 29.02.1996 | |||
| US 2003229119 A1, 11.12.2003 | |||
| WO 03070244 A1, 28.08.2003 | |||
| WO 03028641 A1, 10.04.2003 | |||
| WO 9720823 A1, 12.06.1997 | |||
| WO 03045920 A1, 05.06.2003 | |||
| WO 2004004726 A1, 15.01.2004 | |||
| WO 03045313 A1, 05.06.2003 | |||
| 6,9-ДИЗАМЕЩЕННЫЕ 2-[ТРАНС-(-4-АМИНОЦИКЛОГЕКСИЛ)АМИНО]ПУРИНЫ | 1999 |
|
RU2191777C2 |
