ОПТИЧЕСКИЕ ИЗОМЕРЫ (+) И (-)-БЕНЗГИДРИЛМОЧЕВИН И (+) И (-)-1-[(3-ХЛОРФЕНИЛ)-ФЕНИЛ-МЕТИЛ]МОЧЕВИНЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2015 года по МПК C07C275/18 C07C273/02 A61K31/17 A61P25/08 

Настоящее изобретение относится к новым веществам, а именно к оптическим изомерам (+)- и (-)-1-[(3-хлорфенил)-фенил-метил]мочевины, фармацевтической композиции на их основе, способу их получения и использования на основе выявленной различной терапевтической активности.

Известны рацемические бензгидрилмочевины, обладающие противосудорожными свойствами (Патенты РФ №№675790, 2070039, 2033412, 2033411, 2024504). Среди них известен препарат на основе рацемической 1-[(3-хлорфенил)-фенил-метил]мочевины, относящийся к лекарственным препаратам противосудорожного действия и получивший международное непатентованное наименование «галодиф».

Известен способ получения м-хлордифенилметилмочевины (Патент РФ №2092478, МПК С07С 275/24, от 28.05.1992), основанный на конденсации производного м-хлордифенилметана общей формулы

где Х=-ОН, -ОСОСН₃, -OCOCF₃, -OSO₂Ph, -NH₂, -NH₂·HCl, -NHCOH, с мочевиной в присутствии минеральной кислоты, выбранной из ряда H₂SO₄, HCl, HClO₂, при 40-160°С при следующих молярных соотношениях реагентов: производное м-хлордифенилметана:мочевина:минеральная кислота 1:(1.1-8.0):(0.01-1.5). Однако галодиф, получаемый по данному методу, также представляет собой рацемическую смесь оптических изомеров, терапевтическая активность которых может быть различна, что при использовании рацемических смесей может приводить к возникновению побочных эффектов, в частности при комбинированной терапии.

Указанные способы синтеза бензгидрилмочевин, в частности 1-[(3-хлорфенил)-фенил-метил]мочевины, не позволяют получить индивидуальные оптические изомеры из рацематов и в полной мере проявиться фармакологическим свойствам оптических изомеров, которые могут заключаться в различном проявлении их терапевтического эффекта.

К известным способам расщепления рацематов относится способ расщепления через диастереомеры. Суть способа может быть выражена следующей схемой:

На расщепляемый рацемат l₁. d₁ действуют оптическим активным реагентом d₂: при этом получается новая пара веществ l₁. d₂ и d₁. d₂, диастереомеров, различающихся по физическим свойствам. Разницы в растворимости, давлении пара, коэффициентах адсорбции во многих случаях оказывается достаточно, чтобы разделить диастереомеры кристаллизацией, перегонкой или хроматографически.

Известно, что для расщепления рацемических аминов наибольшее распространение получили асимметрические реагенты кислотного характера. Как правило, это (+)-винная кислота (наиболее дешевый и доступный из асимметрических реактивов). (Учебные материалы, органическая химия, методы получения стереоизомеров, хим. фак. МГУ, http://www.chem.msu.su/rus/teaching/stereo/iii.html)

В патенте РФ №2132845 (МПК C07D 211/90 от 06.03.1995) описан способ выделения R -/+/- и S -/-/-изомеров амлодипина из их смесей, заключающийся во взаимодействии смеси изомеров с L- или D-винной кислотой в органическом растворителе, содержащем количество диметилсульфоксида /ДМСО/, достаточное для осаждения соответственно ДМСО-сольвата соли L-винной кислотой и R-/+/-амлодипина или ДМСО-сольвата соли D-винной кислотой и S-/-/-амлодипина.

Общими существенными признаками указанного аналога является выделение изомеров взаимодействием рацемической смеси изомеров с L- или D-винной кислотой в органическом растворителе.

Известен способ получения (+) и (-) энантиомеров (3-хлорфенил)-фенил-метанамина реакцией рацемического (3-хлорфенил)-фенил-метанамина с (+) и (-) винными кислотами с последующей нейтрализацией образующихся диастереомеров тартратов водным раствором аммиака в хлороформе (патент US №6172228 (В2)) с последующей отгонкой растворителя.

Общими существенными признаками этого аналога является взаимодействие рацемической смеси изомеров (3-хлорфенил)-фенил-метанамина с L- или D-винной кислотой.

Основной задачей заявляемой группы изобретений является получение (+)- и (-)-1-[(3-хлорфенил)-фенил-метил]мочевины, фармацевтической композиции на их основе и разработка способа их получения, с целью определения индивидуальной терапевтической активности оптических изомеров для последующего использования.

Техническим результатом, достигаемым при осуществлении заявляемой группы изобретений, является расширение функциональных возможностей противосудорожных препаратов на основе 1-[(3-хлорфенил)-фенил-метил]мочевины, имеющей международное непатентованное наименование «галодиф», путем получения оптических изомеров с различной терапевтической активностью. При этом заявляемый способ получения указанных оптических изомеров обладает более высокой технологичностью по сравнению с известным способом по патенту US №6172228 (В2).

Согласно настоящему изобретению предлагаются оптические изомеры (+)-1-[(3-хлорфенил)-фенил-метил]мочевины с положительным вращением плоскости поляризации.

Согласно настоящему изобретению предлагаются оптические изомеры (-)-1-[(3-хлорфенил)-фенил-метил]мочевины с отрицательным вращением плоскости поляризации.

Согласно настоящему изобретению предлагается фармацевтическая композиция, обладающая противосудорожным действием, содержащая терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного из соединений, соответствующих формулам (I+), (I-), в смеси, по меньшей мере, с одним приемлемым носителем.

Термин «фармацевтически приемлемый» означает группу или соединение, которые используют при получении фармацевтической композиции и которые являются безопасными в биологическом или ином отношении, нетоксичными и приемлемыми как в ветеринарии, так и в фармацевтике.

Согласно настоящему изобретению предлагается способ получения оптических изомеров (+)- и (-)-1-[(3-хлорфенил)-фенил-метил]мочевины, в котором из рацемической смеси бензгидриламинов формулы (II)

где R≠R' и выбранные из группы водород и галоген, находящиеся в орто-, пара- или мета-положениях бензольных колец, получают диастереомеры тартратов бензгидриламинов формулы (II+)

и формулы (II-)

в присутствии винных кислот в органическом растворителе, а оптические изомеры (+)-и (-)-1-[(3-хлорфенил)-фенил-метил]мочевины формулы (I+) и (I-) получают при осуществлении взаимодействия диастереомеров тартратов бензгидриламинов формулы (II+) и формулы (II-) с цианатами щелочных металлов в водном растворе.

Согласно настоящему изобретению предлагается способ получения оптических изомеров (+)- и (-)-1-[(3-хлорфенил)-фенил-метил]мочевины формулы (I+) и (I-), в котором взаимодействие диастереомеров тартратов (+)- и (-)-бензгидриламинов с водными растворами цианатов щелочных металлов осуществляют при комнатной температуре.

Согласно настоящему изобретению предлагается способ получения оптических изомеров (+)- и (-)-1-[(3-хлорфенил)-фенил-метил]мочевины формулы (I+) и (I-), в котором в качестве винных кислот выбирают L- или D-винную кислоту.

Согласно настоящему изобретению предлагается способ получения оптических изомеров (+)- и (-)-1-[(3-хлорфенил)-фенил-метил]мочевины формулы (I+) и (I-), в котором в качестве органического растворителя используют метанол или другие алифатические спирты.

Согласно настоящему изобретению предлагается способ получения оптических изомеров (+)- и (-)-1-[(3-хлорфенил)-фенил-метил]мочевины формулы (I+) и (I-), в котором в качестве рацемической смеси бензгидриламинов формулы (II) выбирают (3-хлорфенил)-фенил-метанамин.

Согласно настоящему изобретению предлагается способ получения оптических изомеров (+)- и (-)-1-[(3-хлорфенил)-фенил-метил]мочевины, в котором из рацемической смеси (3-хлорфенил)-феиил-метанамина получают (+)- и (-) диастереомеры тартратов (3-хлорфенил)-фенил-метанамина в присутствии винных кислот в органическом растворителе, осуществляют взаимодействие (+)- и (-) диастереомеров тартратов (3-хлорфенил)-фенил-метанамина с цианатами щелочных металлов в водном растворе.

В отличие от известного (Патент US №6172228) в заявляемом способе нет необходимости получения (+) и (-) энантиомеров бензгидриламинов, поскольку, как показано на Фиг.1, образование (+) и (-) энантиомеров 1-[(3-хлорфенил)-фенил-метил]мочевины достигается реакций цианатов щелочных металлов с диастереомерами соответствующих (+) и (-) тартратов бензгидриламинов, что является существенным технологическим преимуществом и новизной.

На фиг. 1 показана схема осуществления способа получения оптических изомеров (+)- и (-)-1-[(3-хлорфенил)-фенил-метил]мочевины формулы (I+) и (I-), основанная на получении из рацемической смеси соответствующих бензгидриламинов формулы (II) диастереомеров тартратов этих бензгидриламинов формулы (II+) и формулы (II-) в присутствии L- или D-винных кислот в органическом растворителе, взаимодействии полученных (+) и (-) диастереомеров тартратов бензгидриламинов с цианатами щелочных металлов в водном растворе.

Изобретение в дальнейшем иллюстрируется примерами его осуществления, которые, однако, не ограничивают возможные варианты его осуществления в пределах сущности и объема настоящего изобретения.

Примеры наиболее предпочтительного способа выполнения изобретения.

Пример 1. Получение диастереомерных солей (3-хлорфенил)-фенил-метанамина.

Растворили 4.5 г (0.03 моль) D-(-)-винной кислоты в 63 мл метанола при температуре 60-65°С. К горячему метанольному раствору D-(-)-винной кислоты добавили 6.4 г (0.03 моль) рацемического (3-хлорфенил)-фенил-метанамина и продолжали нагрев при этой же температуре еще 5 минут. Затем смесь диастереомеров перемешивали 3 часа без нагрева. Выпавший осадок тартрата (-)(-)-(3-хлорфенил)-фенил-метанамина отфильтровывали и промывали на фильтре 10 мл охлажденного до 10°С метанола, сушили, после чего перекристаллизовывали из метанола. Выход тартрата (-)(-)-(3-хлорфенил)-фенил-метанамина составил 5.3 г (48%) в пересчете на теоретическую массу амина рацемического.

Температура плавления:

Т_пл.=160-162°С.

Спектроскопия ядерного магнитного резонанса ¹H ЯМР:

¹Н ЯМР (300 MHz, D₂O), δ, м.д.: 5.6 с (3Н, NH₃ ⁺), 7.3д (1Н, СН), 7.4 м (9Н, Ar), 4.4 (2Н, СН).

Спектроскопия ядерного магнитного резонанса ¹³С ЯМР:

¹³С ЯМР (300 MHz, DMSO-d₆), δ, м.д.: 130, 128.5, 126.5, 125, 72,57.

Фильтрат, содержащий тартрат (-)(+)-(3-хлорфенил)-фенил-метанамина сгущали, отгоняя метанол, после чего охлаждали до комнатной температуры и отфильтровывали осадок тартрата (-)(+)-(3-хлорфенил)-фенил-метанамина, который промывали на фильтре 5 мл толуола и сушили, после чего перекристаллизовывали из метанола. Выход тартрата (-)(+)-(3-хлорфенил)-фенил-метанамина составил 5.3 г (48%) в пересчете на теоретическую массу амина рацемического.

Т_пл.=143-145°С.

Спектры ЯМР тартратов (-)(-)- и (-)(+)-(3-хлорфенил)-фенил-метанамина совпадают.

Получение (+) и (-)-1-[(3-хлорфенил)-фенил-метил]мочевины. К раствору 5.3 г (0.014 моль) тартрата (-)(-)-(3-хлорфенил)-фенил-метанамина в 30 мл этанола добавили раствор 2.1 г (0.032 моль) цианата натрия в 24 мл воды. Смесь перемешивали 1 час при комнатной температуре. Конец реакции контролировали методом ТСХ. После охлаждения к реакционной массе добавляли воду до полного осаждения (-)-1-[(3-хлорфенил)-фенил-метил]мочевины, которую отфильтровывали, промывали водой, сушили и очищали, растворяя ее в этилацетате и осаждая гексаном. Выход (-)-1-[(3-хлорфенил)-фенил-метил]мочевины составил 3.1 г (85%). При кристаллизации (-)-1-[(3-хлорфенил)-фенил-метил]мочевины из водного этанола образуются игольчатые кристаллы.

Температура плавления:

Т_пл.=137-138°С.

Удельное вращение:

$${[\alpha ]}_D^{2o}-5,00\circ$$ (этанол, с 6.6).

Спектроскопия ядерного магнитного резонанса ¹Н ЯМР:

¹Н ЯМР (300 MHz, DMSO-d₆), δ, м.д.: 5.6 с (2Н, NH₂), 5.9д (1Н, СН), 7.0д (1Н, NH), 7.3 м (6Н, Ar).

Спектроскопия ядерного магнитного резонанса ¹³С ЯМР:

¹³С ЯМР (300MHz, DMSO-d₆), δ, м.д.: 158, 146, 143, 133, 130, 128, 127, 126, 125, 56.

ИК-спектроскопия:

ИК (KBr), ν/см^-1: 3440 (NH₂); 3340 (NH); 1650 (C=O).

Высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ):

Agilent 1200 Compact LC, колонка 150×4.6 мм, неподвижная фаза ZorbaxExtend С-18 (5 мкм), подвижная фаза ацетонитрил-вода (градиентное элюирование, соотношение ацетонитрил-вода в начале анализа 0%:100%; в конце анализа 100%:0%); скорость потока подвижной фазы: 1.0 мл/мин; детектирование при длине волны 230 нм; объем вводимой пробы - 20 мкл (петля-дозатор), время удерживания (-)-галодифа 7.23 мин.

(+)-1-[(3-хлорфенил)-фенил-метил]мочевину получали из тартрата (-)(+)-(3-хлорфенил)-фенил-метанамина аналогично представленному выше методу. Выход (+)-1-[(3-хлорфенил)-фенил-метил]мочевины составил 3.1 г (85%). При кристаллизации (+)-1-[(3-хлорфенил)-фенил-метил]мочевины из водного этанола образуются кубические кристаллы.

Т_пл.=137-138°C. $${[\alpha ]}_D^{2o}-5,{00}^{\circ }$$ (этанол, с 6.6).

Спектры ЯМР и ИК, время удерживания ВЭЖХ (-)- и (+)-1-[(3-хлорфенил)-фенил-метил]мочевины совпадают.

Пример 2. Получение диастереомерных солей (4-хлорфенил)-фенил-метанамина.

Растворили 4.5 г (0.03 моль) D-(-)-винной кислоты в 63 мл метанола при температуре 60-65°С. К горячему метанольному раствору D-(-)-винной кислоты добавили 6.4 г (0.03 моль) рацемического (4-хлорфенил)-фенил-метанамина и продолжали нагрев при этой же температуре еще 5 минут. Затем смесь диастереомеров перемешивали 3 часа без нагрева. Выпавший осадок тартрата (-)(-)-(4-хлорфенил)-фенил-метанамина отфильтровывали и промывали на фильтре 10 мл охлажденного до 10°С метанола, сушили, после чего перекристаллизовывали из метанола. Выход тартрата (-)(-)-(4-хлорфенил)-фенил-метанамина составил 5.4 г (49%) в пересчете на теоретическую массу амина рацемического.

Температура плавления:

Т_пл.=179-180°С.

Спектроскопия ядерного магнитного резонанса ¹Н ЯМР:

¹Н ЯМР (300 MHz, D₂O), δ, м.д.: 5.6 с (3Н, NH₃ ⁺), 7.3д (1Н, СН), 7.4 м (9Н, Ar), 4.4 (2Н, СН).

Спектроскопия ядерного магнитного резонанса ¹³С ЯМР:

¹³С ЯМР (300 MHz, DMSO-d₆), δ, м.д.: 130, 128.5, 126.5, 125,72,57.

Фильтрат, содержащий тартрат (-)(+)-(4-хлорфенил)-фенил-метанамина, сгущали, отгоняя метанол, после чего охлаждали до комнатной температуры и отфильтровывали осадок тартрата (-)(+)-(4-хлорфенил)-фенил-метанамина, который промывали на фильтре 5 мл толуола и сушили, после чего перекристаллизовывали из метанола. Выход тартрата (-)(+)-(4-хлорфенил)-фенил-метанамина составил 5.4 г (49%) в пересчете на теоретическую массу амина рацемического.

Т_пл.=163-164°С.

Спектры ЯМР тартратов (-)(-)- и (-)(+)-(4-хлорфенил)-фенил-метанамина совпадают.

Получение (+)- и (-)-1-[(4-хлорфенил)-фенил-метил]мочевины.

К раствору 5.3 г (0.014 моль) тартрата (-)(-)-(4-хлорфенил)-фенил-метанамина в 30 мл этанола добавили раствор 2.1 г (0.032 моль) цианата натрия в 24 мл воды. Смесь перемешивали 1 час при комнатной температуре. Конец реакции контролировали методом ТСХ. После охлаждения к реакционной массе добавляли воду до полного осаждения (-)-1-[(4-хлорфенил)-фенил-метил]мочевины, которую отфильтровывали, промывали водой, сушили и очищали, растворяя ее в этилацетате и осаждая гексаном. Выход (-)-1-[(4-хлорфенил)-фенил-метил]мочевины составил 3.2 г (88%). При кристаллизации (-)-1-[(4-хлорфенил)-фенил-метил]мочевины из водного этанола образуются игольчатые кристаллы.

Температура плавления:

Т_пл.=153-154°С.

Удельное вращение:

$${[\alpha ]}_D^{2o}-8,73\circ$$ (этанол, с 6.6).

Спектроскопия ядерного магнитного резонанса ¹Н ЯМР:

¹Н ЯМР (300 MHz, DMSO-d₆), δ, м.д.: 5.6 с (2Н, NH₂), 5.9д (1Н, СН), 7.0д (1Н, NH), 7.3 м (6Н, Ar).

Спектроскопия ядерного магнитного резонанса ¹³С ЯМР:

¹³С ЯМР (300 MHz, DMSO-d₆), δ, м.д.: 158, 146, 143, 133, 130, 128, 127, 126, 125, 56.

ИК-спектроскопия:

ИК (KBr), ν/см^-1: 3440 (NH₂); 3340 (NH); 1650 (C=O).

Высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ):

Agilent 1200 Compact LC, колонка 150×4.6 мм, неподвижная фаза ZorbaxExtend С-18 (5 мкм), подвижная фаза ацетонитрил-вода (градиентное элюирование, соотношение ацетонитрил-вода в начале анализа 0%:100%; в конце анализа 100%:0%); скорость потока подвижной фазы: 1.0 мл/мин; детектирование при длине волны 230 нм; объем вводимой пробы - 20 мкл (петля-дозатор), время удерживания (-)-1-[(4-хлорфенил)-фенил-метил]мочевины 6.4 мин.

(+)-1-[(4-хлорфенил)-фенил-метил]мочевину получали из тартрата (-)(+)-(4-хлорфенил)-фенил-метанамина аналогично представленному выше методу. Выход (+)-1-[(4-хлорфенил)-фенил-метил]мочевины составил 3.1 г (85%). При кристаллизации (+)-1-[(4-хлорфенил)-фенил-метил]мочевины из водного этанола образуются кубические кристаллы.

Тпл.=153-154°С. $${[\alpha ]}_D^2\circ -8,73\circ$$ (этанол, с 6.6).

Спектры ЯМР и ИК, время удерживания ВЭЖХ (-)- и (+)-1-[(4-хлорфенил)-фенил-метил]мочевины совпадают.

Исследовалась терапевтическая активность полученных оптических изомеров (+) и (-)-1-[(3-хлорфенил)-фенил-метил]мочевины (галодифа).

Судороги вызывали введением коразола, тяжесть (стадии) судорог оценивали по пятибалльной шкале. Противосудорожную активность оценивали по способности субстанции снижать тяжесть судорожных проявлений, вызванных коразолом. Субстанции галодифа вводили внутрижелудочно за 2 часа до коразола, коразол вводили подкожно. Для статистической обработки результатов использовали пробит-анализ, t-критерий Стьюдента, ANOVA, критерий x. Различия полученных результатов считались статистически достоверными при уровне значимости р<0,05.

На 1-м этапе исследования была установлена оптимальная судорожная доза коразола СД97, которая составила 110 мг/кг (табл.1).

На 2-м этапе была изучена противосудорожная активность эталонной субстанции в дозах 50 мг/кг, 100 мг/кг, 150 мг/кг, 200 мг/кг и 500 мг/кг (Таблица 2). В качестве эталонной субстанции использовался рацемический галодиф. На основании полученных результатов для проведения сравнительного исследования образцов галодифа были выбраны 3 дозы: 100 мкг/кг, 150 мкг/кг и 250 мкг/кг. Эталонную субстанцию галодифа использовали в дозах 50 мг/кг, 100 мг/кг, 150 мг/кг, 200 мг/кг и 500 мг/кг. Через 2 часа после введения субстанции галодифа животным вводили коразол (110 мг/кг) и оценивали судорожные проявления 3-й и 5-й стадий. Результаты представлены в табл.2.

Проведенные исследования показали, что эталонная субстанция галодифа предотвращала развитие клонических судорог у 30-40% животных (3-я стадия судорожных проявлений), начиная с дозы 150 мкг/мл (табл.2). От тонических судорог всех конечностей (5-я стадия) эталонная субстанция защищала 20% животных в наименьшей дозе (50 мг/кг), а при увеличении дозы до 200 мг/кг и выше эталонная субстанция полностью предотвращала появление судорожных проявлений этой стадии.

На основании полученных результатов для проведения сравнительного исследования образцов (+) и (-)-галодифа были выбраны 3 дозы препарата:

- максимальная доза, не влияющая на клонические судороги - 100 мкг/кг;

- минимальная доза, снижающая число животных с клоническими судорогами - 150 мкг/кг;

- доза 250 мкг/кг для выявления образца с наиболее более высокой активностью.

Для сравнения противосудорожной активности образцы субстанций галодифа вводили в трех дозах: 100 мг/кг, 150 мг/кг и 250 мг/кг за 2 часа до коразола (110 мг/кг).

Было проведено сравнение образцов по средним баллам судорожных проявлений, вызванных коразолом на фоне введения исследуемых образцов. Результаты представлены в табл.3.

Из табл.3 видно, что чем выше доза препарата, тем ниже величина среднего балла судорожных проявлений. Так, для дозы исследуемого образца №1, равной 100(мг/кг), средний балл судорожных проявлений составил 3,8±0,39, а для того же образца №1 в дозе 250 (мг/кг) средний балл судорожных проявлений снизился до величины 2,8±0,41.

При сравнении данных из табл.3 для эталонного образца и образцов №1, 2 ((-)-изомер галодифа) видно, что средний балл судорожных проявлений для образцов №1, 2 для всех исследованных доз препарата выше, чем у эталонного образца, т.е. (-)-изомер галодифа проявил меньшую противосудорожную активность, чем эталонная субстанция. По средним баллам судорожных проявлений образцы №3, 4 во всех исследованных дозах 100 мг/кг, 150 мг/кг, 250 мг/кг обладали более низким баллом судорожных проявлений, т.е (+)-изомер галодифа проявил большую противосудорожную активность, чем эталонная субстанция (р<0,05).

Также было проведено сравнение противосудорожной активности исследуемых образцов субстанции галодифа по доле животных, у которых исследуемое вещество предотвратило развитие судорожных проявлений разной степени тяжести, вызванных коразолом. В табл.4 приведены результаты, выраженные в проценте животных, у которых не развивались судорожные проявления определенной стадии (% протекции).

Из табл.4 видно, что доля животных, защищенных от судорожных проявлений 3-й, 4-й, 5-й стадий для всех исследованных образцов повышается с увеличением дозы галодифа. Наибольшую протекцию от судорожных проявлений всех стадий показали образцы №3, 4, соответствующие (+)-изомеру галодифа. Рацемический галодиф обладал достоверно более низкой протекторной защитой, чем образцы №3, 4 ((+)-изомер галодифа), и достоверно более высокой протекторной защитой, чем образцы №1, 2 ((-)-зомер галодифа) в дозах 100 мг/кг и 150 мг/кг для 3-й и 4-й стадий. Все исследованные образцы полностью защищали животных от развития судорожных проявлений 5-й стадии в дозе 250 мг/кг.

Результаты экспериментов подтверждают, что оптические изомеры 1-[(3-хлорфенил)-фенил-метил]мочевины (изомеры галодифа), полученные способом согласно изобретению, могут применяться в качестве лекарственных препаратов противосудорожного действия.

Таким образом, в результате проведенных испытаний установлено, что оптический изомер (+)-1-[(3-хлорфенил)-фенил-метил]мочевины (+изомер галодифа) обладает более высокой противосудорожной активностью, чем его оптический антипод (-)-1-[(3-хлорфенил)-фенил-метил]мочевины ((-)изомер галодифа). При разделении рацемического галодифа 1-[(3-хлорфенил)-фенил-метил]мочевины способом согласно изобретению были получены оптические изомеры (+)- и (-)-1-[(3-хлорфенил)-фенил-метил]мочевины (изомеры галодифа), обладающие различной силы терапевтической активностью.

Изобретение относится к оптическим изомерам (+)- и (-)-1-[(3-хлорфенил)-фенил-метил]мочевины, к фармацевтической композиции на их основе, обладающей противосудорожным действием, а также к способу получения указанных изомеров. Способ осуществляют путем взаимодействия рацемической смеси соответствующего бензгидриламина с винными кислотами в органическом растворителе с получением диастереомеров тартратов бензгидриламинов, которые затем реагируют с цианатами щелочных металлов в водном растворе с получением изомеров (+)- и (-)-1-[(3-хлорфенил)-фенил-метил]мочевины. Технический результат - оптические изомеры (+)- и (-)-1-[(3-хлорфенил)-фенил-метил]мочевины (изомеры галодифа), обладающие различной силой терапевтической активности, способ их получения. 4 н. и 6 з.п. ф-лы, 1 ил., 4 табл., 2 пр.

1. Оптические изомеры (+)-1-[(3-хлорфенил)-фенил-метил]мочевины формулы (I+) с положительным вращением плоскости поляризации.

2. Оптические изомеры (-)-1-[(3-хлорфенил)-фенил-метил]мочевины формулы (I-) с отрицательным вращением плоскости поляризации.

3. Фармацевтическая композиция, обладающая противосудорожным действием, содержащая терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного из соединений, соответствующих формулам (I+), (I-), по пп. 1, 2, в смеси по меньшей мере с одним приемлемым носителем.

4. Способ получения оптических изомеров (+)- и (-)-1-[(3-хлорфенил)-фенил-метил]мочевины, в котором из рацемической смеси бензгидриламинов формулы (II)

где R≠R′ и выбранные из группы водород и галоген, находящиеся в орто-, пара- или мета-положениях бензольных колец,
получают диастереомеры тартратов бензгидриламинов формулы (II+)

и формулы (II-)

в присутствии винных кислот в органическом растворителе, а оптические изомеры (+)- и (-)-1-[(3-хлорфенил)-фенил-метил]мочевины формулы (I+) и (I-) получают при осуществлении взаимодействия диастереомеров тартратов бензгидриламинов формулы (II+) и формулы (II-) с цианатами щелочных металлов в водном растворе.

5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что взаимодействие диастереомеров тартратов (+)- и (-)-бензгидриламинов с водными растворами цианатов щелочных металлов осуществляют при комнатной температуре.

6. Способ по п. 4, отличающийся тем, что в качестве винной кислоты выбирают L- или D-винную кислоту.

7. Способ по п. 4, отличающийся тем, что в качестве органического растворителя используют метанол или другие алифатические спирты.

8. Способ по п. 4, отличающийся тем, что в качестве рацемической смеси бензгидриламинов формулы (II) выбирают (3-хлорфенил)-фенил-метанамин.

9. Способ по п. 8, отличающийся тем, что из рацемической смеси (3-хлорфенил)-фенил-метанамина получают (+)- и (-)-диастереомеры тартратов (3-хлорфенил)-фенил-метанамина в присутствии винных кислот в органическом растворителе.

10. Способ по п. 9, отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие (+)- и (-)-диастереомеров тартратов (3-хлорфенил)-фенил-метанамина с цианатами щелочных металлов в водном растворе, в результате которого получают оптические изомеры (+)- и (-)-1-[(3-хлорфенил)-фенил-метил]мочевины.