СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СУЛЬФАТОВ САНГВИНАРИНА И ХЕЛЕРИТРИНА Российский патент 2015 года по МПК A61K36/66 A61K31/435 B01D11/02 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к способам получения сульфатов сангвинарина и хелеритрина из растительного сырья. Целевой продукт относится к лекарственным препаратам растительного происхождения, обладающим антимикробной активностью, и получил название сангвиритрин.

Сангвиритрин представляет собой смесь кислых сульфатов двух бензо[с]фенантридиновых алкалоидов сангвинарина и хелеритрина.

Известны способы получения этих алкалоидов из различных растительных средств, содержащих бензо[с]фенантридиновые алкалоиды, например Sanguinariacana-densis[Журнал PlantPhysiol. 1939, 14(2): 377-380. GlennA. Greathouse «Alkaloids from sanguinaria canadensis and their influence on growth of phymatotric humomnivorum»].

Известен способ получения сангвиритрина из наземной части маклейи сердцевидной (Macleayacordata) и маклейи мелкоплодной (Macleayamicrocarpa), заключающийся в экстракции измельченного сырья, обработанного гидратом окиси аммония, дихлорэтаном, фильтрации, последующей обработке экстракта разбавленной серной кислотой, отделении выпавших бисульфатов алкалоидов и перекристаллизации их из подкисленного спирта (Патент РФ № 571268, МПК А61К 35/78, от 29.08.1975).

Однако указанный подход сопряжен с использованием агрессивного водного раствора аммиака, а также весьма токсичного и экологически опасного дихлорэтана.

Известен способ получения сангвиритрина, в котором измельченную надземную часть маклейи мелкоплодной или маклейи сердцевидной экстрагируют гидрофобным растворителем в присутствия щелочного агента, осаждают бисульфаты целевых алкалоидов, проводят очистку смеси солей алкалоидов обработкой профильтрованного и подщелоченного водного раствора органическим растворителем с последующей обработкой органической фазы водным раствором серной кислоты. В качестве экстрагента на стадии твердофазной экстракции используют этилацетат или дихлорэтан, экстракцию проводят последовательной обработкой нескольких порций сырья одним объемом экстрагента по принципу противотока. При очистке в качестве щелочного агента на стадии экстракции используют водный раствор аммиака или поташа, в качестве экстрагента - этилацетат или толуол. Экстракционную счистку ведут при 50-60ºC со скоростью, препятствующей образованию осадка целевых алкалоидов. Полученный экстракт фильтруют, промывают водой и обрабатывают раствором серной кислоты. Отделяют осадок фильтрацией и промывают его ацетоном (Патент РФ № 2141837, МПК А61К 35/78, от 19.05.1997).

Однако указанный способ характеризуется сложностью и многостадийностью. Кроме того, при использовании в качестве экстрагента этилацетата необходим щелочной гидролиз и затруднена регенерация. Использование дихлорэтана, как и в предыдущем аналоге, не всегда оправдано в связи с его токсичностью и агрессивностью к окружающей среде.

Наиболее близким по решаемой задаче и технической сущности к заявляемому является способ получения сангвиритрина (Патент РФ № 2089212, МПК A61K 35/78, от 06.10.1995), в котором измельченную траву маклейи мелкоплодной и маклейи сердцевидной экстрагируют водным алифатическим спиртом в присутствии гидрата окиси аммония, удаляют спирт в вакууме, обрабатывают водную фазу гидрофобным растворителем, например дихлорэтаном, хлористым метиленом, толуолом, этилацетатом, обрабатывают органическую фазу разбавленной серной кислотой, отделяют технический сангвиритрин. Далее растворяют технический сангвиритрин в воде, фильтруют, подщелачивают гидратом окиси аммония, экстрагируют гидрофобным растворителем, использующимся на предыдущей стадии, промывают органическую фазу водой, затем осаждают целевой продукт разбавленной серной кислотой, отделяют целевой продукт путем фильтрации, промывают его ацетоном и сушат. Содержание целевых алкалоидов в техническом продукте составляет 91-97%, после очистки повышается до 96,5-99% соответственно. Приведенный способ характеризуются многостадийностью и, как следствие, большой трудоемкостью, энергоемкостью и не удовлетворяет требованиям экологии, так как подразумевают использование токсичных реагентов.

Задачей заявляемого изобретения является создание нового способа получения сульфатов сангвинарина и хелеритрина, позволяющего упростить технологический процесс, при одновременном повышении качества готового продукта, снижении расхода токсичных реагентов и сокращении количества нерегенерируемых отходов.

Технический результат - повышение технологичности и экологичности способа получения сульфатов сангвинарина и хелеритрина. При этом достигается повышение качества готового продукта, за счет сведения к минимуму экстракции побочных веществ.

Поставленная задача решается тем, что в способе получения сульфатов сангвинарина и хелеритрина, включающем экстракцию измельченной надземной части маклейи мелкоплодной и/или маклейи сердцевидной водным алифатическим спиртом, удаление водного алифатического спирта в вакууме, подщелачивание водного кубового остатка, экстракцию водного кубового остатка гидрофобным растворителем, обработку органической фазы серной кислотой, фильтрование, промывку и сушку целевого продукта, экстракцию измельченного сырья проводят водным алифатическим спиртом в присутствии метансульфокислоты, а раствор оснований алкалоидов в гидрофобном органическом растворителе дополнительно фильтруют через слой гидрофильного сорбента, при этом целевой продукт подвергают кипячению в ацетоне.

Целесообразно обработку серной кислотой проводить в растворе концентрированной серной кислоты в этилацетате.

Оптимально экстракцию проводить двумя последовательными стадиями длительностью не более 3 часов.

Предпочтительно в качестве водного алифатического спирта использовать 80% водный этанол.

Целесообразно в качестве органического растворителя использовать хлористый метилен, или хлороформ, или этилацетат, или дихлорэтан, или толуол. Также в качестве гидрофобного органического растворителя можно использовать и другие, не смешивающиеся с водой органические растворители, например, бензол, или четырех-хлористый углерод или трихлорэтилен, или бутилацетат, или дибутиловый эфир, или тетрахлорэтилен.

Оптимально подщелачивание водного кубового остатка проводить щелочным реагентом, например, гидроксидом, или карбонатом, или гидрокарбонатом натрия или калия.

Предпочтительно в качестве сорбента использовать окись алюминия, или силикагель.

Целесообразно целевой продукт промывать органическим растворителем, применяемым на стадии жидкофазной экстракции.

Способ с заявляемыми отличительными признаками при анализе патентной и научно-технической литературы не обнаружен.

Применение новой системы экстрагента на головной стадии технологии - водного алифатического спирта в присутствии метансульфокислоты - позволяет достигнуть более высокой степени извлечения целевых алкалоидов за меньшее время. Использование кислого экстрагента на базе водного алифатического спирта с добавкой метансульфокислоты сводит к минимуму экстракцию побочных веществ (таких как хлорофилл, смолы и т.д.), что заметно облегчает выделение целевого продукта, в силу того, что метансульфонаты целевых алкалоидов обладают достаточной растворимостью. Вследствие этого уменьшается время, затрачиваемое на экстракцию. Так, вместо 4 экстракций по 2 часа (как в прототипе) процесс экстракции может быть осуществлен в две стадии длительностью не более 3 часов.

Введение в процесс получения сульфатов сангвинарина и хелеритрина этапа очистки пропусканием раствора оснований алкалоидов в органическом растворителе через слой гидрофильного сорбента позволяет получить значительное упрощение дальнейшего технологического процесса и повысить качество готового продукта. Высокая чистота конечного продукта обеспечивается в первую очередь тем, что все примеси, более полярные, чем целевые алкалоиды, удерживаются гидрофильным сорбентом и не переходят в раствор при фильтровании через слой сорбента, например, окиси алюминия или силикагеля. Фильтрование через слой сорбента проводится из гомогенного раствора в органическом растворителе, что заметно облегчает процесс в силу значительно меньшей вязкости раствора. Кроме того, при подкислении оснований алкалоидов в органическом растворителе, и последующем кипячении в ацетоне отфильтрованного осадка смеси сульфатов алкалоидов отделяются малополярные примеси. Выделение в заявляемом технологическом процессе целевого продукта высокой чистоты, минуя этап выделения промежуточного продукта технического качества, значительно сокращает число стадий процесса и, как следствие, общую продолжительность процесса.

Способ получения сульфатов сангвинарина и хелеритрина реализуют следующим образом.

Измельченную траву маклейи сердцевидной и/или маклейи мелкоплодной экстрагируют водным алифатическим спиртом, например этанолом, или метанолом, или пропанолом, или изопропанолом, или бутанолом в присутствии метансульфокислоты (2 раза по 3 часа). Затем проводят упаривание этанола из водно-спиртового экстракта при пониженном давлении и температуре бани не выше 50°C, подщелачивание водного кубового остатка щелочным реагентом, например гидроксидом, или карбонатом, или гидрокарбонатом натрия или калия. Экстракцию оснований целевых алкалоидов производят обработкой органическим растворителем, например, хлористым метиленом, или хлороформом, или этилацетатом, или дихлорэтаном, или толуолом. Также в качестве гидрофобного органического растворителя можно использовать и другие, не смешивающиеся с водой органические растворители, например, бензол, или четыреххлористый углерод или трихлорэтилен, или бутилацетат, или дибутиловый эфир, или тетрахлорэтилен. Следующим этапом объединенные экстракты пропускают через слой гидрофильного сорбента, например силикагеля или окиси алюминия. Затем полученный раствор подкисляют с помощью раствора концентрированной серной кислоты в органическом растворителе. Выпавший осадок фильтруют, промывают гидрофобным органическим растворителем, применяемым на стадии жидкофазной экстракции, затем ацетоном, сушат. Осадок кипятят в ацетоне, фильтруют, промывают в ацетоне, фильтруют и сушат.

Реализация способа подтверждается следующими примерами.

Пример 1. Измельченную траву маклейи (50,0 г) заливают в стеклянной колбе приготовленным заранее раствором 2 мл метансульфокислоты в 500 мл 80% водного этилового спирта и проводят экстракцию в течение 3 ч при комнатной температуре, при перемешивании на механической мешалке. Первый экстракт сливают, заливают сырье тем же экстрагентом в объеме слитого экстракта (приблизительно 500 мл) и экстрагируют, как в первом случае. Экстракты упаривают при пониженном давлении и температуре бани, не превышающей 50°C до минимального объема (приблизительно 100 мл). Кубовый остаток подщелачивают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия до рН 9, переносят в делительную воронку и обрабатывают хлористым метиленом 3 раза 120 мл и 2 раза по 30 мл, объединенные экстракты пропускают через слой окиси алюминия самотеком. Промывают сорбент дополнительно 30 мл хлористого метилена. Объединенный элюент подкисляют при интенсивном перемешивании раствором 0,15 мл концентрированной серной кислоты в 1,5 мл этилацетата. Выпавший оранжевый осадок перемешивают 15 минут при комнатной температуре и фильтруют на воронке Бюхнера.

Осадок на фильтре промывают хлористым метиленом (2×5 мл), и затем ацетоном (5 мл), и сушат на фильтре. Затем осадок переносят в одногорлую колбу на 20 мл, добавляют 10 мл ацетона и кипятят с обратным холодильником при перемешивании 20 минут. Горячую суспензию фильтруют на воронке Бюхнера и промывают ацетоном (10 мл). Полученное светло-оранжевое вещество сушат на фильтре, а затем в сушильном шкафу при 60°C до постоянной массы (~2 часа). Получают 0,64 г (выход 1,28% в расчете на исходное сухое растительное сырье) целевого продукта чистотой 99,2%.

Пример 2. Проводят экстракцию сырья, как описано в примере 1. Время 1 и 2 экстракции по 3 ч. В качестве гидрофобного экстрагента оснований алкалоидов используют дихлорэтан. Число жидкофазных экстракций три. Получают 0,51 г (выход 1,02% в расчете на исходное сухое растительное сырье) целевого продукта чистотой 99,0%.

Пример 3. Проводят экстракцию, как описано в примере 1. Время 1 и 2 экстракции по 3 ч. В качестве гидрофобного экстрагента оснований алкалоидов используют этилацетат. Получают 0,62 г (выход 1,24% в расчете на исходное сухое растительное сырье) целевого продукта чистотой 99,1%.

Пример 4. Проводят экстракцию, как описано в примере 1. Время 1 и 2 экстракции по 3 ч. В качестве гидрофобного экстрагента оснований алкалоидов используют толуол. Получают 0,35 г (выход 0,70% в расчете на исходное сухое растительное сырье) целевого продукта чистотой 99,0%.

Пример 5. Проводят экстракцию, как описано в примере 1. Время 1 и 2 экстракции по 3 ч. В качестве гидрофобного экстрагента оснований алкалоидов используют хлороформ. В качестве сорбента используют силикагель. Получают 0,60 г (выход 1,20% в расчете на исходное сухое растительное сырье) целевого продукта чистотой 99,1%

Пример 6. Проводят экстракцию, как описано в примере 1. Время 1 и 2 экстракции по 3 ч. В качестве гидрофобного экстрагента оснований алкалоидов используют этилацетат. В качестве сорбента используют силикагель. Получают 0,58 г (выход 1,16% в расчете на исходное сухое растительное сырье) целевого продукта чистотой 99,5%.

Пример 7. Проводят экстракцию сырья, как описано в примере 1, за исключением того, что берут 100 г сухого сырья, а для экстракции используют 1000 мл 80% этанола, содержащего 4 мл метансульфокислоты. Время 1 и 2 экстракции по 3 ч. В качестве гидрофобного экстрагента оснований алкалоидов используют хлористый метилен. Получают 1,30 г (выход 1,30% в расчете на исходное сухое растительное сырье) целевого продукта чистотой 99,5%.

Пример 8. Проводят экстракцию, как описано в примере 1. Время 1 и 2 экстракции по 3 ч. В качестве гидрофобного экстрагента оснований алкалоидов используют бензол. В качестве сорбента используют окись алюминия. Получают 0,55 г (выход 1,10% в расчете на исходное сухое растительное сырье) целевого продукта чистотой 99,3%.

Пример 9. Проводят экстракцию, как описано в примере 1. Время 1 и 2 экстракции по 3 ч. В качестве гидрофобного экстрагента оснований алкалоидов используют четыреххлористый углерод. В качестве сорбента используют окись алюминия. Получают 0,50 г (выход 1,00% в расчете на исходное сухое растительное сырье) целевого продукта чистотой 99,4%.

Пример 10. Проводят экстракцию, как описано в примере 1, но используя метанол вместо водного этанола. Время 1 и 2 экстракции по 3 ч. В качестве гидрофобного экстрагента оснований алкалоидов используют бутилацетат. В качестве сорбента используют силикагель. Получают 0,60 г (выход 1,20% в расчете на исходное сухое растительное сырье) целевого продукта чистотой 99,4%.

Пример 11. Проводят экстракцию, как описано в примере 1, но используя 70% водный пропанол вместо водного этанола. Время 1 и 2 экстракции по 3 ч. В качестве гидрофобного экстрагента оснований алкалоидов используют диэтиловый эфир. В качестве сорбента используют силикагель. Получают 0,60 г (выход 1,20% в расчете на исходное сухое растительное сырье) целевого продукта чистотой 99,4%.

Пример 12. Проводят экстракцию, как описано в примере 1, но используя 60% водный изопропанол вместо водного этанола. Время 1 и 2 экстракции по 3 ч. В качестве гидрофобного экстрагента оснований алкалоидов используют диэтиловый эфир. В качестве сорбента используют силикагель. Получают 0,58 г (выход 1,16% в расчете на исходное сухое растительное сырье) целевого продукта чистотой 99,1%.

Пример 13. Проводят экстракцию, как описано в примере 1, но используя насыщенный водой бутанол вместо водного этанола. Время 1 и 2 экстракции по 3 ч. В качестве гидрофобного экстрагента оснований алкалоидов используют дибутиловый эфир. В качестве сорбента используют силикагель. Получают 0,50 г (выход 1,00% в расчете на исходное сухое растительное сырье) целевого продукта чистотой 99,0%.

Пример 14. Проводят экстракцию, как описано в примере 1. Время 1 и 2 экстракции по 3 ч. В качестве гидрофобного экстрагента оснований алкалоидов используют тетрахлорэтилен. В качестве сорбента используют окись алюминия. Получают 0,55 г (выход 1,10% в расчете на исходное сухое растительное сырье) целевого продукта чистотой 99,3%.

Чистота целевого продукта по примерам 1-14 была подтверждена данными анализа с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), и составляла 99,0-99,5%). Соотношение алкалоидов сангвинарин:хелетрин в целевом продукте менялось в диапазонах от 1:100 до 100:1 и зависело от состава исходного сырья.

Заявляемый способ получения сульфатов сангвинарина и хелеритрина в сравнении с известными способами получения сульфатов сангвинарина и хелеритрина позволяет достичь следующих преимуществ: получить продукт более высокой чистоты, свести к минимуму использование хлорсодержащих растворителей, уменьшить количество нерегенерируемых отходов, сократить общую длительность процесса, улучшить условия труда обслуживающего персонала, снизить требования к качеству сырья по содержанию целевого продукта и сопутствующим соединениям благодаря высокой воспроизводимости метода получения целевого продукта.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к способу получения сульфатов сангвинарина и хелеритрина. Способ получения сульфатов сангвинарина и хелеритрина, включающий экстракцию измельченной надземной части маклейи мелкоплодной и/или маклейи сердцевидной водным алифатическим спиртом, удаление водного алифатического спирта в вакууме, подщелачивание водного кубового остатка, экстракцию водного кубового остатка гидрофобным растворителем, обработку органической фазы серной кислотой, фильтрование, промывку и сушку целевого продукта, при этом экстракцию измельченного сырья проводят водным алифатическим спиртом в присутствии метансульфокислоты, а раствор оснований алкалоидов в гидрофобном органическом растворителе дополнительно фильтруют через слой гидрофильного сорбента, при этом целевой продукт подвергают кипячению в ацетоне. Способ позволяет повысить качество готового продукта, упростить технологию изготовления сульфатов сангвинарина и хелеритрина, сокращает время процесса. 7 з.п. ф-лы, 14 пр.

1. Способ получения сульфатов сангвинарина и хелеритрина, включающий экстракцию измельченной надземной части маклейи мелкоплодной и/или маклейи сердцевидной водным алифатическим спиртом, удаление водного алифатического спирта в вакууме, подщелачивание водного кубового остатка, экстракцию водного кубового остатка гидрофобным растворителем, обработку органической фазы серной кислотой, фильтрование, промывку и сушку целевого продукта, отличающийся тем, что экстракцию измельченного сырья проводят водным алифатическим спиртом в присутствии метансульфокислоты, а раствор оснований алкалоидов в гидрофобном органическом растворителе дополнительно фильтруют через слой гидрофильного сорбента, при этом целевой продукт подвергают кипячению в ацетоне.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что обработку серной кислотой осуществляют в растворе концентрированной серной кислоты в этилацетате.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что экстракцию проводят последовательными стадиями длительностью не более 3 часов.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве водного алифатического спирта используют 80% водный этанол.

5. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве гидрофобного органического растворителя используют хлористый метилен, или хлороформ, или этилацетат, или дихлорэтан, или толуол.

6. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве щелочного реагента используют гидроксид, или карбонат, или гидрокарбонат натрия или калия.

7. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве сорбента используют окись алюминия, или силикагель.

8. Способ по п.1, отличающийся тем, что целевой продукт промывают органическим растворителем, применяемым на стадии жидкофазной экстракции.