ИНТРАВАГИНАЛЬНАЯ СИСТЕМА ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ И СПОСОБ ЕЕ ИЗГОТОВЛЕНИЯ Российский патент 2015 года по МПК A61K9/02 A61F6/06 A61J3/08 A61M31/00 

Задачей настоящего изобретения является предоставление интравагинальной системы доставки лекарственных средств, причем указанная система включает в себя по меньшей мере один участок (отсек), содержащий внутреннюю часть и мембрану, покрывающую внутреннюю часть, в котором внутренняя часть и мембрана, по существу, состоят из одной и той же полимерной структуры либо различных полимерных структур. Кроме того, интравагинальная система доставки лекарственных средств включает в себя средство соединения для образования закрытой системы доставки лекарственных средств продолжительного действия. Другой целью настоящего изобретения является предоставление способа изготовления указанной интравагинальной системы доставки лекарственных средств. Внутреннюю часть и/или мембрану, предпочтительно, получают литьевым прессованием либо экструзионным прессованием.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Интравагинальные системы доставки лекарственных средств, способные выделять одно или более терапевтически активных веществ при, по существу, постоянной скорости относительно друг друга в течение продолжительного периода времени, чрезвычайно полезны для определенных областей применения, например, в контрацепции или гормонозаместительной терапии. Из литературы известен ряд различных конструкций систем доставки лекарственных средств, особенно, контрацептивных влагалищных колец, а также способов изготовления указанных систем.

В патенте США 3920805 описывается изготовление цельного фармакологического устройства, сформированного в виде влагалищного кольца, состоящего, по существу, из нелекарственной внутренней части и покрытия определенной толщины, насыщенного лекарственным препаратом. Способ изготовления охватывает (1) помещение смеси силоксана и катализатора внутрь двух половинок литейной формы, чтобы обеспечить так называемую центральную полимерную внутреннюю часть, скрепление формы и отверждение силоксановой смеси; (2) помещение полимерной внутренней части в одну из половинок ее литейной формы, заполнение одной половинки наружной литейной формы полимерной силоксановой смесью, насыщенной лекарством, содержащей катализатор, помещение заполненной половинки поверх внутренней части, полученной на первом этапе, и отверждение; (3) после того как литейная форма, полученная на втором этапе, затвердела, заполнение другой половинки наружной литейной формы катализированной полимерной силоксановой смесью, насыщенной лекарством, соединение данной половинки с затвердевшей половинкой, полученной на втором этапе, и повторное отверждение целого. Данный способ требует нескольких манипуляций с кольцом по мере его формирования и является относительно трудоемким. Кольца, изготовленные данным способом, требуют зачистки литника и краев, где соединяются две половинки наружной части кольца, в силу этого края могут вызывать раздражение при размещении кольца в теле пациента.

Документ US 4888074 (DOW CORNING SA) предусматривает в одном из своих аспектов способ изготовления кольца, способного контролируемо выделять терапевтическое вещество в тело человека или животного. Способ включает в себя формование выдавливанием состава, содержащего терапевтическое вещество и эластомеробразующий силиконовый состав, с целью обеспечения внутренней части, формование выдавливанием второго эластомеробразующего силиконового состава с целью обеспечения оболочки для покрытия внутренней части, соединение вместе конечных участков сформованных выдавливанием внутренней части и оболочки с целью образования кольца и сшивание внутренней части и оболочки.

Оболочка может быть экструдирована поверх внутренней части после того, как была экструдирована внутренняя часть, но, предпочтительно, оболочку формуют одновременно с внутренней частью. При использовании данной техники совместной экструзии расположение внутренней части внутри оболочки можно в достаточной степени контролировать, сохраняя его стабильным на протяжении всего процесса изготовления. Предпочтительно, внутренняя часть и оболочка поддерживаются в, по существу, соосном положении. Экструдированные внутренняя часть и оболочка обладают достаточной силой сцепления, чтобы сохранять свою форму. Конечные участки экструдируемой заготовки могут быть сведены вместе, например, путем помещения заготовки в кольцеобразную литьевую форму. Участки скрепляются вместе, например, посредством использования подходящего связующего состава или слоя незатвердевшего эластомеробразующего состава, который может сшиваться со вторым, а предпочтительно и с первым, и со вторым эластомеробразующими силиконовыми составами, используемыми в данном способе.

Интравагинальные системы, описываемые в документе US 4215691 (ALZA CORP), изготавливаются путем нарезания эластичной трубки из блок-сополимера бутадиена и стирола на отрезки соответствующей длины, придания заготовке формы кольца и формования ее в форму тора. Далее, твердая полимерная заглушка, имеющая наружный диаметр, эквивалентный внутреннему диаметру трубки, увлажнялась дихлорметаном (метилен хлоридом) и вставлялась в трубку для соединения открытой трубки с двух ее концов, тем самым, образуя закрытую систему. Затем полое кольцо заполнялось смесью, содержащей стероид, посредством впрыскивания внутрь емкости. Наконец, места проколов иглой герметизировались небольшим количеством дихлорметана.

Документ US 4292965 (POPULATION COUNCIL) описывает несколько способов изготовления интравагинальных устройств в виде кольца. Один из данных способов заключается в формировании кольцеобразной внутренней части из подходящего инертного эластомера в литейной форме, погружении кольца в смесь инертного легкоиспаряемого растворяющего вещества, содержащего смесь контрацептивного стероида и инертного невулканизованного каучукового клея. Затем растворяющему веществу дают испариться, и кольцо погружают в смесь инертного невулканизованного эластомера в инертном легкоиспаряемом растворяющем веществе, которому дают испариться, чтобы образовать наружный слой, пока не будет сформирован наружный слой необходимой толщины. Альтернативный способ изготовления оболочковых интравагинальных колец заключается в формировании внутренней части в литьевой форме и оставлении ее затвердевать, нарезании ее на отрезки подходящей длины, приближении каждого отрезка к постоянному весу, протягивании его через пленкообразующий раствор, содержащий смесь эластомера и смесь эстрадиола и прогестогена, и полимеризировании покрытия (пленки). Мембрана образуется посредством сдвигания заготовки трубки по отрезку. Затем на концы отрезка и на поверхность отрезка ближе к концам наносится клейкое вещество, предназначенное для использования в медицине. Вторая заготовка из набухшей трубки длиной около 4 см помещается поверх обоих концов отрезка с тем, чтобы образовалось кольцо, и концы отрезка удерживаются вместе до тех пор, пока клейкое вещество не затвердеет.

Для того чтобы контролировать скорость выделения терапевтических веществ из кольца, необходимо иметь лекарственное средство во внутренней части кольца, окруженной оболочкой из не содержащего лекарство материала. Чрезвычайно важно контролировать расположение внутренней части по центру кольца, чтобы гарантировать правильную скорость выделения. Настоящее изобретение обеспечивает интравагинальную систему доставки лекарственных средств, имеющую форму кольца, включающую в себя по меньшей мере один участок (отсек), содержащий внутреннюю часть и мембрану, в котором концы системы внутренняя часть-мембрана соединены вместе с помощью средства соединения таким образом, что в точке соединения не образуется никакой непроницаемой заглушки.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение имеет отношение к интравагинальной системе доставки лекарственных средств, включающей в себя по меньшей мере один участок, содержащий внутреннюю часть первого диаметра поперечного сечения и мембрану, покрывающую внутреннюю часть, в котором внутренняя часть и мембрана, по существу, состоят из одной и той же полимерной структуры либо различных полимерных структур, образующих систему внутренняя часть-мембрана с первым концом и первой поверхностью поперечного сечения и вторым концом и второй поверхностью поперечного сечения; и из средства соединения со вторым диаметром поперечного сечения и такой длины, чтобы соединять первый конец и второй конец системы внутренняя часть-мембрана, в котором (второй) диаметр поперечного сечения средства соединения существенно меньше (первого) диаметра поперечного сечения внутренней части.

В соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения, на средство соединения наносится связующее вещество.

В соответствии с дальнейшим вариантом осуществления настоящего изобретения, связующее вещество наносится на первую и/или на вторую конечную поверхность поперечного сечения системы внутренняя часть-мембрана. Связующее вещество также может быть нанесено на средство соединения и на по меньшей мере одну из конечных поверхностей поперечного сечения системы внутренняя часть-мембрана.

В соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения, по существу, половина длины средства соединения располагается внутри первого конца системы внутренняя часть-мембрана, а остальная часть средства соединения располагается внутри второго конца системы внутренняя часть-мембрана.

В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения, по существу, в середине внутренней части в первом и/или во втором конце системы внутренняя часть-мембрана находится отверстие, в котором или в которых располагается средство соединения. Отверстие может проходить по всей длине системы внутренняя часть-мембрана.

В соответствии с дальнейшим вариантом осуществления настоящего изобретения, средство соединения представляет собой полимерный стержень или биологически совместимый материал.

Интравагинальная система доставки лекарственных средств, согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, содержит средство соединения, имеющее длину 5-25 мм, предпочтительно 10-20 мм.

Интравагинальная система доставки лекарственных средств, согласно дальнейшему варианту осуществления данного изобретения, содержит внутреннюю часть, имеющую диаметр поперечного сечения 2-10 мм, и средство соединения, имеющее диаметр поперечного сечения 0,5-4,0 мм.

Интравагинальная система доставки лекарственных средств, согласно настоящему изобретению, подходит для введения различных типов терапевтически активных веществ при заданной и контролируемой скорости выделения в течение продолжительного периода времени. Терапевтически активное вещество может быть, например, прогестогеном или соединением, имеющим прогестогенное действие, либо эстрогеном, или их сочетанием. В качестве дополнения, система доставки лекарственных средств может содержать еще по меньшей мере одно терапевтически активное или способствующее укреплению здоровья вещество.

Данное изобретение также относится к способу изготовления интравагинальной системы доставки лекарственных средств, включающей в себя по меньшей мере один участок, содержащий внутреннюю часть и мембрану, покрывающую внутреннюю часть, в котором внутренняя часть и мембрана, по существу, состоят из одной и той же полимерной структуры либо различных полимерных структур, причем, способ включает в себя этапы: формирование внутренней части или частей, имеющих первый диаметр поперечного сечения, покрытие внутренней части или частей мембраной, что в результате дает систему внутренняя часть-мембрана, обладающую двумя концами, и соединение концов системы внутренняя часть-мембрана с целью образования системы доставки лекарственных средств, по существу, кольцеобразной формы, с помощью средства соединения, имеющего второй диаметр поперечного сечения, в котором (второй) диаметр поперечного сечения средства соединения существенно меньше (первого) диаметра поперечного сечения внутренней части или частей.

В соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения, внутреннюю часть и/или мембрану получают литьевым прессованием либо экструзионным прессованием.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Фиг.1 иллюстрирует примерную интравагинальную систему доставки лекарственных средств, в соответствии с настоящим изобретением.

Фиг.2а и 2b иллюстрируют поперечные сечения интравагинальной системы доставки лекарственных средств, в соответствии с настоящим изобретением.

Фиг.3 иллюстрирует подготовительный этап интравагинальной системы доставки лекарственных средств, в соответствии с настоящим изобретением.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к интравагинальной системе (1) доставки лекарственных средств, включающей в себя по меньшей мере один участок (1а и 1b), содержащий внутреннюю часть (2) первого диаметра (d₂) поперечного сечения и мембрану (3), покрывающую внутреннюю часть (2), в котором внутренняя часть (2) и мембрана (3), по существу, состоят из одной и той же полимерной структуры либо различных полимерных структур, образующих систему (5) внутренняя часть-мембрана с первым концом и вторым концом. Интравагинальная система доставки лекарственных средств, согласно настоящему изобретению, также включает в себя средство (6) соединения со вторым диаметром (d₆) поперечного сечения для соединения первого конца и второго конца системы (5) внутренняя часть-мембрана с целью сформировать систему (1) доставки лекарственных средств, по существу, кольцеобразной формы, в которой (второй) диаметр (d₆) поперечного сечения средства (6) соединения существенно меньше (первого) диаметра (d₂) поперечного сечения внутренней части (2).

Примерная интравагинальная система (1) доставки лекарственных средств, представленная на фиг.1, включает в себя два участка (1а и 1b), каждый из которых содержит внутреннюю часть (2) и мембрану (3), покрывающую указанную внутреннюю часть (2).

На фиг.2а представлен вид в поперечном разрезе интравагинальной системы (1) доставки лекарственных средств, согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения. Система (1) доставки лекарственных средств включает в себя внутреннюю часть (2), мембрану (3) и отверстие (4), которое, в данном конкретном случае, проходит по всей длине системы внутренняя часть-мембрана. Диаметр (d₂) поперечного сечения внутренней части (2) обычно составляет от 2 до 10 мм, предпочтительно от 3,0 до 5,5 мм и более предпочтительно от 4,0 до 5,0 мм.

На фиг.2b обозначены диаметры интравагинальной системы доставки лекарственных средств, представленной на фиг.2а, а именно (первый) диаметр (d₂) поперечного сечения внутренней части (2), (второй) диаметр (d₆) поперечного сечения средства (6) соединения и диаметр (d₄) поперечного сечения отверстия (4). Длина (L) средства соединения (6) является расстоянием между его концами.

Фиг.3 иллюстрирует интравагинальную систему (1) доставки лекарственных средств, в соответствии с настоящим изобретением, в разомкнутой конфигурации, то есть концы системы внутренняя часть-мембрана не соединены. Система (5) внутренняя часть-мембрана, содержащая два участка (1а и 1b), каждый из которых включает в себя внутреннюю часть (2), покрытую мембраной (3), изготавливается известными способами и нарезается на отрезки подходящей длины. Средство (6) соединения частично вводится в отверстие (4) с одного конца системы (5) внутренняя часть-мембрана. Для образования закрытой системы (1) доставки лекарственных средств продолжительного действия, как показано на фиг.1, другой конец системы (5) внутренняя часть-мембрана надвигается на средство (6) соединения. Чрезвычайно важным является то, чтобы в точке соединения, то есть между концами системы внутренняя часть-мембрана, не оставалось никакого зазора.

Диаметр (d₆) поперечного сечения средства (6) соединения составляет от 0,5 до 4,0 мм, обычно от 1,0 до 3,0 мм. Длина (L) средства (6) соединения обычно составляет 5-25 мм, предпочтительно 10-20 мм. С другой стороны, в случае необходимости и в зависимости от используемых материалов, если отверстие (4) проходит по всей длине системы (5) внутренняя часть-мембрана, средство (6) соединения может иметь такую же длину, как система внутренняя часть-мембрана. Для того чтобы обеспечить прочное и постоянное соединение между концами системы внутренняя часть-мембрана с помощью средства (6) соединения, отверстие (4), представленное на Фиг.2b, имеет диаметр (d₄), совместимый с диаметром (d₆) поперечного сечения средства (6) соединения. Отверстие (4) обычно располагается в середине системы внутренняя часть-мембрана, как показано на Фиг.2а, чтобы обеспечить нужную скорость выделения. Диаметр (d₆) поперечного сечения средства (6) соединения может быть таким же, как диаметр (d₄) поперечного сечения отверстия (4). В зависимости от используемых материалов, диаметр (d₄) поперечного сечения отверстия (4) также может быть немного больше диаметра (d₆) поперечного сечения средства (6) соединения. Обычно диаметр (d₄) поперечного сечения отверстия (4) немного меньше, чем диаметр (d₆) поперечного сечения средства (6) соединения. В некоторых случаях возможно, что ни на одном конце системы (5) внутренняя часть-мембрана нет отверстия, то есть средство (6) соединения вдавлено в материал внутренней части, предпочтительно в середину материала внутренней части, для обеспечения правильной скорости выделения.

В соответствии с настоящим изобретением, средство (6) соединения располагается внутри системы (5) внутренняя часть-мембрана, обычно внутри отверстия (4) системы, и проходит на некоторое расстояние от концов системы (5) внутренняя часть-мембрана внутрь, что придает как поддержку конструкции, так и целостность изготовленной закрытой кольцеобразной системе доставки лекарственных средств. Обычно, около половины длины (L) средства соединения находится внутри первого конца системы (5) внутренняя часть-мембрана, а остальная часть средства (6) соединения находится внутри второго конца системы (5) внутренняя часть-мембрана. Таким образом, является возможным, чтобы отверстие (4), представленное на фиг.2, проходило только на пару миллиметров, обычно от 5 до 10 мм, от конца системы (5) внутренняя часть-мембрана, то есть длина отверстия (4) в пределах каждого из концов системы (5) внутренняя часть-мембрана, по существу, соответствует длине средства соединения, введенного в данный конец. В качестве дополнения, любая другая конфигурация совместимого отверстия (4) - средства (6) соединения также является возможной и находится в пределах объема данного изобретения, до тех пор, пока соединение концов системы внутренняя часть-мембрана является плотным и обеспечивает неразрывную целостность между данными концами. Например, как пояснялось в описании к фиг.2, отверстие (4) может проходить по всей длине системы (5) внутренняя часть-мембрана и около половины длины (L) средства соединения, имеющего длину (L) от 5 до 25 мм, вводится в первый конец системы (5) внутренняя часть-мембрана, а оставшаяся часть средства (6) соединения вводится во второй конец системы (5).

На практике, для женщин наружный диаметр кольца обычно составляет от 35 до 70 мм, предпочтительно от 35 до 58 мм либо от 45 до 65 мм и более предпочтительно от 50 до 58 мм. Соответствующая длина системы внутренняя часть-мембрана может быть установлена, исходя из этого.

Интравагинальная система (1) доставки лекарственных средств, согласно настоящему изобретению, то есть внутренняя часть (2), мембрана (3) и средство (6) соединения, может включать в себя различные материалы, подходящие для их предусмотренного использования и для предусмотренного процесса изготовления системы доставки лекарственных средств. Пригодные материалы являются биологически совместимыми и остаются неизменными в течение значительного периода времени в условиях, существующих во влагалище. Данные материалы известны специалистам в данной области. Примеры подходящих материалов включают в себя, но не ограничиваются ими, сополимеры диметилсилоксанов и метилвинилсилоксанов, сополимеры этилена и винилацетата (EVA), полиолефины, такие как полиэтилен и полипропилен, сополимеры этилена и пропилена, полимеры акриловой кислоты, сополимеры этилена и этилакрилата, политетрафторэтилен (PTFE), полиуретаны, полиуретановые эластомеры, полибутадиен, полиизопрен, полиметакрилат, полидиметилсилоксан, модифицированные полисилоксаны, например, такие как полисилоксан, содержащий 3,3,3-трифторопропильные группы, прикрепленные к атомам кремния звеньев силоксана, либо содержащий полиалкиленоксидные группы, причем указанные полиалкиленоксидные группы присутствуют в виде привитых сополимеров с алкоксильными концевыми группами или блоков, связанных со звеньями полисилоксана посредством связей кремний-углерод; полиметилметакрилат, блок-сополимеры стирола и бутадиена с чередованием блоков, поливинилхлорид, поливинилацетат, простые полиэфиры, полиакрилонитрилы, полиэтиленгликоли, полиметилпентен или полибутадиен, либо комбинация по меньшей мере двух из них. Предпочтительным материалом является эластомерный состав, содержащий полиалкиленоксидные группы, причем указанные полиалкиленоксидные группы присутствуют в виде привитых сополимеров с алкоксильными концевыми группами или блоков, связанных со звеньями полисилоксана посредством связей кремний-углерод, в котором количество полидиметилсилоксана, содержащего полиалкиленоксидные группы, составляет от 5 до 80 весовых процентов от общего количества полимеров.

Предпочтительно, средство соединения выполнено из, по существу, инертного материала. Термин «по существу, инертный» подразумевает в данной связи, что активное вещество не может, в сколько-нибудь значительной степени, расходоваться или любым образом перемещаться из внутренней части в средство соединения. Средство соединения может быть также изготовлено из материала, который, в известной мере, является проницаемым для терапевтически активного вещества (веществ) системы доставки лекарственных средств.

Для того чтобы обеспечить плотное соединение между концами системы внутренняя часть-мембрана, а также, чтобы обеспечить то, чтобы в точке соединения не осталось зазора, соединение может быть дополнительно улучшено или упрочнено, например, путем использования клейки с помощью растворителя, склеивания, термического закрепления, термообразования связей, прессования и тому подобного. При использовании растворителя концы системы внутренняя часть-мембрана смачиваются органическим растворителем, который делает поверхности клейкими и, при соприкосновении поверхностей, склеивает их и вместе со средством соединения образует герметичную смычку. Соединение между концами системы внутренняя часть-мембрана может быть улучшено при необходимости путем применения связующего вещества или герметизирующего состава к поверхности поперечного сечения по меньшей мере одного конца системы и/или на поверхности средства соединения и затем соприкосновения концов.

Если связующее вещество нанесено к одному или обоим концам системы (5) внутренняя часть-мембрана, на их поверхности поперечного сечения, то используемое связующее вещество, предпочтительно, является проницаемым для терапевтически активных веществ, которые включают в себя внутреннюю часть, чтобы гарантировать, что в точке соединения не образуется никакой закупорки.

Интравагинальная система доставки лекарственных средств, согласно данному изобретению, особенно подходит для введения терапевтически активных веществ различных типов при заранее установленной и контролируемой скорости выделения в течение продолжительного периода времени. Система доставки лекарственных средств, согласно настоящему изобретению, может включать в себя прогестоген или соединение, имеющее прогестогенное действие, либо эстроген, или их сочетание, в качестве терапевтически активного вещества. Кроме того, система доставки лекарственных средств может содержать еще по меньшей мере одно терапевтически активное вещество или вещество, способствующее укреплению здоровья, обладающее способностью обеспечивать либо улучшать защиту от бактериальных и грибковых инфекций и/или улучшать защиту от заболеваний, передающихся половым путем.

Интравагинальная система доставки лекарственных средств, согласно настоящему изобретению, состоит из по меньшей мере одного участка, содержащего внутреннюю часть и мембрану, покрывающую указанную внутреннюю часть, в котором, по меньшей мере, либо внутренняя часть и/или мембрана, либо поверхность мембраны, содержат одно или несколько терапевтически активных или способствующих укреплению здоровья веществ. Таким образом, система доставки лекарственных средств может состоять, например, из одного участка, включающего в себя внутреннюю часть и мембрану, в котором внутренняя часть содержит одно или более терапевтически активных или способствующих укреплению здоровья веществ.

В качестве альтернативы, система доставки лекарственных средств может состоять из по меньшей мере двух участков, каждый из которых включает в себя внутреннюю часть и мембрану, покрывающую указанную внутреннюю часть, в котором по меньшей мере одна из внутренних частей содержит одно или более терапевтически активных или способствующих укреплению здоровья веществ. Система доставки лекарственных средств может состоять из по меньшей мере одного участка, включающего в себя внутреннюю часть и мембрану, покрывающую указанную внутреннюю часть, в котором, по меньшей мере, мембрана либо поверхность мембраны содержит одно или более терапевтически активных или способствующих укреплению здоровья веществ.

Любая подходящая конструкция системы доставки лекарственных средств или любое структурное сочетание является, разумеется, возможным и находится в пределах объема данного изобретения.

Данное изобретение также относится к способу изготовления интравагинальной системы доставки лекарственных средств, включающей в себя по меньшей мере один участок, содержащий внутреннюю часть и мембрану, покрывающую внутреннюю часть, в котором внутренняя часть и мембрана, по существу, состоят из одной и той же полимерной структуры или различных полимерных структур, причем способ включает в себя этапы: формирование внутренней части или частей, имеющих первый диаметр поперечного сечения, покрытие внутренней части или частей мембраной, что в результате дает систему внутренняя часть-мембрана, имеющую два конца, и соединение концов системы внутренняя часть-мембрана с целью образования системы доставки лекарственных средств, по существу, кольцеобразной формы, с помощью средства соединения, имеющего второй диаметр поперечного сечения, в котором (второй) диаметр поперечного сечения средства соединения существенно меньше (первого) диаметра поперечного сечения внутренней части или частей.

В соответствии с одним вариантом осуществления данного изобретения, внутреннюю часть (2) или внутренние части и мембрану (3) изготавливают отдельно, а затем внутренняя часть (2) покрывается мембраной (3).

В соответствии с другим вариантом осуществления данного изобретения, внутреннюю часть (2) или внутренние части и мембрану (3) изготавливают одновременно способом литьевого прессования либо совместной экструзии.

Для изготовления системы доставки лекарственных средств терапевтически активное вещество смешивается с полимерным материалом внутренней части или мембраны, смесь обрабатывается до необходимой формы с использованием прессования, литьевого прессования, экструзии, такой как совместная экструзия и/или бленд-экструзия, или других подходящих способов. Мембрана может быть сформирована путем механического вытягивания или расширения подготовленной заранее мембраны в виде трубки, например, с помощью сжатого газа, такого как воздух, набухания в подходящем растворителе, например, таком как циклогексан, простой диметиловый эфир диэтиленгликоля, пропанол, изопропанол, или в смеси растворителей, и надевания расширенной мембранной трубки на внутреннюю часть, либо посредством экструзии, прессования, напыления или погружения.

Поверхность мембраны или одной из мембран может иметь напыление, может быть заключена в оболочку из частиц, или покрыта кристаллами, микрокристаллами, порошком или суспензией из терапевтически активного или способствующего укреплению здоровья вещества. Это может быть осуществлено с помощью известных способов, например орошением всей системы доставки лекарственных средств или ее части суспензией указанного вещества в подходящем растворителе либо погружением системы доставки лекарственных средств в такую суспензию.

Особенно подходящий способ изготовления всей системы доставки лекарственных средств раскрывается в патенте Финляндии FI 97947. В данном документе раскрывается технология экструзии, при которой заранее подготовленные стержни, содержащие активный ингредиент, покрываются наружной мембраной. Терапевтически активное вещество смешивается с полимерной композицией матрицы внутренней части и спрессовывается до необходимой формы и размера с помощью известных экструзионных способов. Затем на заранее изготовленные элементы внутренних частей может быть нанесен мембранный слой посредством подачи элементов внутренних частей в экструдер, после них следует либо другой элемент внутренней части или внутренняя часть без активного ингредиента, то есть индифферентный участок (плацебо), либо пустое пространство, заполненное воздухом, которое во время процесса экструзии будет наполнено материалом мембраны с целью сформировать разделительную перегородку. Внутренняя часть с введенным лекарственным средством и мембранный слой также могут быть изготовлены одновременно путем совместной экструзии.

Внутренние части или участки (отсеки), полученные таким образом, могут быть нарезаны на отрезки необходимой длины, и каждый отрезок может быть скомпонован любым подходящим способом, чтобы сформировать устройство, имеющее надлежащие форму, размер и приспособленное для помещения во влагалище. Устройство может иметь множество форм, например различные плавные, изогнутые формы, такие как кольцеобразная, круглая, овальная, спиральная, эллиптическая, торообразная и так далее. Поперечное сечение корпуса устройства может иметь практически любую однородную форму и может быть, например, плоским, иметь форму круга, овала, эллипса, звезды и тому подобное.

В соответствии с настоящим изобретением, концы системы внутренняя часть-мембрана соединяются вместе с целью сформировать закрытую систему доставки лекарственных средств продолжительного действия с помощью тонкого полимерного стержня в качестве средства соединения, чтобы обеспечить надежное и прочное сцепление. Наружный диаметр средства соединения значительно меньше диаметра внутренней части. Следовательно, оно не образует непроницаемую заглушку в точке соединения, но дает возможность терапевтически активному веществу(-ам) распространяться или проникать. Если необходимо, может использоваться биологически совместимое связующее вещество для лучшего уплотнения или лучшего склеивания одного конца системы внутренняя часть-мембрана к другому концу или средства соединения к участку.

Система доставки лекарственных средств, согласно настоящему изобретению, может быть изготовлена любого размера, в случае необходимости, точный размер зависит от величины млекопитающего и конкретного применения. На практике, для женщин наружный диаметр устройства (кольца) обычно составляет от 35 до 70 мм, предпочтительно от 35 до 58 мм или от 45 до 65 мм. Длины внутренних частей системы доставки выбираются такие, чтобы произвести необходимое действие. Длина участка, содержащего лекарственный препарат, может составлять, например, от 5 до 160 мм, либо вплоть до общей длины системы доставки.

Интравагинальную систему доставки лекарственных средств, изготовленную в соответствии с данным изобретением, можно стерилизовать с помощью известных способов, например при использовании нагревания, этиленоксида или излучения.

Пример 1

Общий способ изготовления интравагинальной системы доставки лекарственных средств.

99,3 частей коммерческого поли(сополимера диметилсилоксана с винилметилсилоксаном), 0,4 части сшивающего агента поли(сополимера водород-метилсилоксана с диметилсилоксаном), 0,05 части ингибитора этинилциклогексанола и 0,2 части Pt-катализатора (продуктов реакции) в винилметилсилоксане смешиваются в мешалке. Смесь формуется выдавливанием в форму трубки, имеющую внутренний диаметр 1,1 мм и наружный диаметр 3,9 мм, и затвердевает при нагревании при +115°С в течение 30 минут и затем охлаждается.

Мембрана изготавливается путем смешивания 50 частей смеси, состоящей из 72,3 частей коммерческого поли(сополимера диметилсилоксана с винилметилсилоксаном) с концевыми винильными группами, 25,5 частей кремнекислотного усилителя, 0,1 части этинилциклогексанола, 2 частей сшивающего агента поли(сополимера водород-метилсилоксана с диметилсилоксаном) и 0,05 части α-токоферола в качестве сокатализатора, и 50 частей смеси, состоящей из 97,5 частей коммерческого поли(сополимера диметилсилоксана с винилметилсилоксаном), 0,1 части этинилциклогексанола, 2 частей сшивающего агента поли(сополимера водород-метилсилоксана с диметилсилоксаном) и 0,3 части Pt-катализатора (продуктов реакции) в винилметилсилоксане. Смеси перемешиваются отдельно.

Материал мембраны комбинируется и экструдируется в виде покрытия на ранее подготовленную внутреннюю часть и затвердевает с помощью ударной волны, чтобы образовать стержень в форме трубки с наружным диаметром 4,4 мм.

Пример 2

Изготовление системы доставки лекарственных средств, содержащей дроспиренон и эстрадиол.

Изготавливается интравагинальная система доставки лекарственных средств, содержащая дроспиренон и эстрадиола валерат. Первая внутренняя часть, содержащая дроспиренон (30 весовых процентов), состоит из полиэтиленоксид-b-полидиметилсилоксана (18 весовых процентов от общего количества полимера) и полидиметилсилоксана, и длина внутренней части составляет 130 мм. Вторая внутренняя часть, содержащая эстрадиола валерат (15 весовых процентов), состоит из полиэтиленоксид-b-полидиметилсилоксана (15 весовых процентов от общего количества полимера) и полидиметилсилоксана, и длина внутренней части составляет 40 мм. Наружный диаметр внутренних частей равен 3,9 мм. Детали внутренних частей заключены в мембрану, которая состоит из полиэтиленоксид-b-полидиметилсилоксана и полидиметилсилоксана в соотношении 20:80. Мембранный слой наносится на заранее изготовленные внутренние части посредством совместной экструзии. Пустое пространство в 3 мм, оставшееся между внутренними частями, содержащими лекарственный препарат, во время обработки заполняется материалом мембраны, таким образом, формируя разделительную перегородку между внутренними частями. Толщина стенки мембраны составляет 0,4 мм, а наружный диаметр системы внутренняя часть-мембрана составляет 4,7 мм. Полиэтиленовый стержень длиной 10 мм, имеющий наружный диаметр 1,2 мм, используется в качестве средства соединения. Связующее вещество (Nusil Med 1-4213) распределяется по поверхности поперечного сечения другого конца системы внутренняя часть-мембрана и другого конца средства соединения, которое затем вдавливается приблизительно на 5 мм внутрь внутренней части. Далее поверхность поперечного сечения другого конца системы внутренняя часть-мембрана смазывается слоем того же самого связующего вещества и надвигается на полиэтиленовый стержень с нанесенным слоем связующего вещества так, чтобы концы системы внутренняя часть-мембрана соприкоснулись друг с другом. Связующее вещество затвердевает при 100°С в течение 1 часа.

Пример 3

Изготовление системы доставки лекарственных средств, содержащей дроспиренон, этинилэстрадиол и молочнокислые бактерии.

Изготавливается интравагинальная система доставки лекарственных средств, содержащая дроспиренон, этинилэстрадиол и лактобактерии рамнозус. Первая внутренняя часть, содержащая дроспиренон (30 весовых процентов), состоит из полиэтиленоксид-b-полидиметилсилоксана (45 весовых процентов от общего количества полимера) и полидиметилсилоксана, и длина внутренней части составляет 140 мм. Вторая внутренняя часть, содержащая этинилэстрадиол (10 весовых процентов), состоит из полиэтиленоксид-b-полидиметилсилоксана (15 весовых процентов от общего количества полимера) и полидиметилсилоксана, и длина внутренней части составляет 20 мм. Инертная внутренняя часть, содержащая индифферентное вещество, длиной 10 мм, состоящая из полидиметилсилоксана, добавляется между внутренними частями, содержащими лекарственный препарат, для их разделения. Все внутренние части изготавливаются способом экструзии для получения внутренних частей в форме трубки с наружным диаметром 3,8 мм и внутренним диаметром 1,1 мм.

Детали внутренних частей заключены в мембрану, которая состоит из полиэтиленоксид-b-полидиметилсилоксана и полидиметилсилоксана в соотношении 20:80. Толщина стенки мембраны составляет 0,3 мм, внутренний диаметр трубки равен 3,7-3,75 мм, а наружный диаметр составляет 4,3-4,35 мм. Концы системы доставки лекарственных средств соединяются вместе, образуя закрытую систему, с помощью полиэтиленового стержня длиной 10 мм, имеющего наружный диаметр 1,2 мм, который используется в качестве средства соединения. Связующее вещество (Nusil Med 1-4213) распределяется по другому концу средства соединения, и полиэтиленовый стержень вдавливается приблизительно на 5 мм внутрь внутренней части. Поверхности поперечного сечения системы внутренняя часть-мембрана в виде трубки и другой конец средства соединения смазываются тем же связующим веществом, и другой конец системы внутренняя часть-мембрана надвигается на полиэтиленовый стержень так, чтобы концы системы внутренняя часть-мембрана соприкоснулись друг с другом. Связующее вещество затвердевает при 100°С в течение 1 часа. Наконец, система доставки лекарственных средств погружается в суспензию лактобактерий рамнозус в твердом жире (Witepsol®) для получения тонкого покрытия.

Пример 4

Изготовление системы доставки лекарственных средств, содержащей дроспиренон.

Изготавливается интравагинальная система доставки лекарственных средств, содержащая дроспиренон. Внутренняя часть, содержащая дроспиренон (30 весовых процентов), состоит из полиэтиленоксид-b-полидиметилсилоксана (45 весовых процентов от общего количества полимера) и полидиметилсилоксана, и длина внутренней части составляет 167 мм. Внутренняя часть изготавливается способом экструзии для получения внутренней части в форме трубки с наружным диаметром 4,1 мм и внутренним диаметром 1,1 мм.

Внутренняя часть заключается в мембрану, которая состоит из полиэтиленоксид-b-полидиметилсилоксана и полидиметилсилоксана в соотношении 20:80. Толщина стенки мембраны составляет 0,4 мм, внутренний диаметр трубки равен 4,05 мм, а наружный диаметр составляет 4,85 мм. Концы системы доставки лекарственных средств соединяются вместе, образуя закрытую систему, с помощью полиэтиленового стержня длиной 12 мм, имеющего наружный диаметр 1,1 мм, который используется в качестве средства соединения. Связующее вещество (Nusil Med 1-4213) распределяется по другому концу средства соединения, и полиэтиленовый стержень вдавливается приблизительно на 6 мм внутрь внутренней части. Поверхности поперечного сечения системы внутренняя часть-мембрана в виде трубки и другой конец средства соединения смазываются тем же связующим веществом, и другой конец системы внутренняя часть-мембрана надвигается на полиэтиленовый стержень так, чтобы концы системы внутренняя часть-мембрана соприкоснулись друг с другом. Связующее вещество затвердевает при 100°С в течение 1 часа.

Настоящее изобретение относится к интравагинальной системе доставки лекарственных средств, причем указанная система (5) включает в себя по меньшей мере один участок (1a и 1b), содержащий внутреннюю часть (2) с диаметром поперечного сечения d₂, равным 2-10 мм, и мембрану (3), покрывающую внутреннюю часть, в которой внутренняя часть и мембрана, по существу, состоят из одной и той же полимерной структуры либо различных полимерных структур. Кроме того, интравагинальная система доставки лекарственных средств включает в себя средство соединения (6), проницаемое для терапевтически активных веществ, с диаметром поперечного сечения d₆, равным 0,5-4,0 мм, для образования закрытой системы доставки лекарственных средств продолжительного действия. Настоящее изобретение также относится к способу изготовления указанной интравагинальной системы доставки лекарственных средств. Изобретение обеспечивает контролируемую скорость выделения терапевтически активных веществ. 2 н. и 10 з.п. ф-лы, 4 ил., 4 пр.

1. Интравагинальная система (1) доставки терапевтически активных веществ, включающая в себя:
- по меньшей мере один участок (1а и lb), содержащий внутреннюю часть (2) первого диаметра (d₂) поперечного сечения и мембрану (3), полностью покрывающую внутреннюю часть (2), причем внутренняя часть (2) и мембрана (3), по существу, состоят из одной и той же полимерной структуры или различных полимерных структур, образующих систему (5) внутренняя часть - мембрана с первым концом и первой поверхностью поперечного сечения и вторым концом и второй поверхностью поперечного сечения, и
- средство (6) соединения со вторым диаметром (d₆) поперечного сечения, имеющее длину (L), для соединения первого конца и второго конца системы (5) внутренняя часть - мембрана,
отличающаяся тем, что, по существу, в середине внутренней части (2) в первом конце и/или во втором конце системы (5) внутренняя часть - мембрана находится отверстие (4), причем в отверстии (4) или отверстиях расположено средство (6) соединения, при этом (второй) диаметр (d₆) поперечного сечения средства (6) соединения существенно меньше (первого) диаметра (d₂) поперечного сечения внутренней части (2), и диаметр (d₂) поперечного сечения внутренней части (2) составляет 2-10 мм, а диаметр (d₆) поперечного сечения средства (6) соединения составляет 0,5-4,0 мм, таким образом получая соединение системы доставки, проницаемое для терапевтически активных веществ.

2. Интравагинальная система (1) доставки по п.1, в которой на средство (6) соединения нанесено связующее вещество.

3. Интравагинальная система (1) доставки по п.2, в которой связующее вещество нанесено на первую и/или вторую конечные поверхности поперечного сечения системы (5) внутренняя часть - мембрана.

4. Интравагинальная система (1) доставки по п.3, в которой, по существу, половина длины (L) средства соединения расположена внутри первого конца системы доставки, а остальная часть средства соединения расположена внутри второго конца системы доставки.

5. Интравагинальная система (1) доставки по п.4, в которой, по существу, в середине внутренней части (2) находится отверстие (4), причем отверстие (4) проходит по всей длине системы (5) внутренняя часть - мембрана, и в отверстии (4) расположено средство (6) соединения.

6. Интравагинальная система (1) доставки по любому из пп.1-5, в которой средство (6) соединения представляет собой полимерный стержень биологически совместимого материала.

7. Интравагинальная система (1) доставки по п.6, в которой длина (L) средства (6) соединения составляет 5-25 мм, предпочтительно 10-20 мм.

8. Интравагинальная система (1) доставки по любому из пп.1-5, которая подходит для введения различных типов терапевтически активных веществ при заранее заданной и контролируемой скорости выделения в течение продолжительного периода времени.

9. Интравагинальная система (1) доставки по п.8, в которой терапевтически активным веществом является прогестоген или соединение, имеющее прогестогенное действие, или эстроген, или их сочетание.

10. Интравагинальная система (1) доставки по п.9, в которой присутствует по меньшей мере одно другое терапевтически активное или способствующее укреплению здоровья вещество.

11. Способ для изготовления интравагинальной системы (1) доставки терапевтически активных веществ, включающей в себя по меньшей мере один участок (1a, 1b), содержащий внутреннюю часть (2) и мембрану (3), полностью покрывающую внутреннюю часть (2), в котором внутренняя часть (2) и мембрана (3), по существу, состоят из одной и той же полимерной структуры или различных полимерных структур, причем способ включает в себя этапы:
- формирование внутренней части (2) или частей, имеющих первый диаметр (d₂) поперечного сечения,
- полное покрытие внутренней части (2) или частей мембраной (3), что в результате дает систему (5) внутренняя часть - мембрана, имеющую два конца, и
- соединение концов системы (5) внутренняя часть - мембрана для формирования системы (1) доставки, по существу, кольцеобразной формы, с помощью средства (6) соединения, имеющего второй диаметр (d₆) поперечного сечения,
отличающийся тем, что, по существу, в середине внутренней части (2) в первом конце и/или во втором конце системы (5) внутренняя часть - мембрана выполняют отверстие (4), и в отверстии (4) или отверстиях располагают средство (6) соединения, при этом (второй) диаметр (d₆) поперечного сечения средства (6) соединения существенно меньше (первого) диаметра (d₂) поперечного сечения внутренней части (2), и диаметр (d₂) поперечного сечения внутренней части (2) составляет 2-10 мм, а диаметр (d₆) поперечного сечения средства (6) соединения составляет 0,5-4,0 мм, таким образом получая соединение системы доставки, проницаемое для терапевтически активных веществ.

12. Способ для изготовления интравагинальной системы (1) доставки по п.11, в котором внутреннюю часть (2) или части и/или мембрану (3) получают литьевым прессованием или экструзионным прессованием.