ВНУТРИВЛАГАЛИЩНАЯ СИСТЕМА ДОСТАВКИ Российский патент 1998 года по МПК A61F6/14 A61M31/00 

Целью настоящего изобретения является внутривлагалищная система доставки, состоящая из гибкого опорного средства и доставочного средства, которое содержит активный агент и поддерживается опорным средством. Такие системы доставки применяются для введения различных активных и лечебных средств, которые поглощаются через влагалище, например для введения гормонов при менопаузальной терапии.

Из литературы известен ряд конструкционных решений лекарственных и противозачаточных колец. К простейшим решениям относятся те, при которых система доставки образуется просто содержащей лекарственное средство полимерной основой в форме замкнутого кольца (патент США N 3545439). Вариантом такого решения является замкнутое кольцо, состоящее из не содержащего лекарственного средства сердечника, окруженного основой для лекарства, которая может по выбору содержать несколько лекарственных средств, и, кроме того, по желанию наружной полимерной мембраной (патенты США NN 3920805, 4292965). Общим недостатком этих решений является трудность регулирования выделения из них лекарственных средств, причем эта проблема усиливается в случае применения смеси лекарств.

Решение, отличающееся от упомянутых выше, описано, например, в патенте США N 4012496, согласно которому содержащая лекарственное средство часть кольца образуется одной или несколькими служащими основой для лекарства нитями, каждая из которых помещена в канавку, проходящую вдоль кольца, и каждая содержит только одно лекарство. В зависимости от конкретного лекарственного средства и показателей его выделения нить для лекарственного средства может в некоторых случаях быть очень тонкой, что, в свою очередь, создает технические трудности при ее изготовлении. Дополнительным недостатком этой конструкции является то, что активный агент имеет тенденцию к диффундированию из нити для лекарственного средства в полимерное тело, что, со своей стороны, затрудняет контроль выделения лекарственного средства.

Одновременное введение нескольких лекарственных средств посредством внутривлагалищного кольца описано также в патенте США N 4596576. В этом патенте описано решение, согласно которому емкости, содержащие активный агент, крепятся по периферии кольца, причем емкости отделяются друг от друга пробкой или чем-либо подобным, изготовленным из инертного материала, что не допускает миграции лекарственного средства из одной емкости в другую, чтобы обеспечить без помех выделение лекарственных средств в нужных пропорциях. Для использования в качестве инертных материалов предлагаются металлы, такие как благородные металлы, стекло, керамика и т.п. Кроме того, реализация этого изобретения трудна с технической точки зрения, поскольку для него требуется применение трубчатых элементов различных размеров, изготовленных из различных материалов, которые необходимо соединять склеиванием или каким-либо другим способом.

Цель настоящего изобретения заключается в устранении недостатков, присущих перечисленным выше известным решениям, путем предложения решения, которое легко реализуется с технической точки зрения и которое гарантирует выделение лекарственного средства или средств контролируемым образом и в нужных пропорциях. Решение, являющееся предметом настоящего изобретения, отличается тем, что опорное средство состоит из сердечника, имеющего по существу форму разомкнутого кольца, а доставочное средство состоит из по крайней мере одного подобного гильзе полимерного элемента, охватывающего опорное средство подобно поясу вдоль отрезка длины опорного средства.

Естественно, что опорное средство изготавливается из биологически совместимого материала, который также остается неизменным в течение продолжительных периодов времени в условиях, преобладающих во влагалище.

Согласно настоящему изобретению внутренняя поверхность гильзоподобного элемента предпочтительно соприкасается с материалом, который, по существу, не допускает миграции активного агента в опорное средство. В соответствии с этим часть опорного средства, такая как его наружная поверхность, по меньшей мере та, которая прилегает к гильзоподобному элементу, или же все опорное средство целиком может быть изготовлено из материала, являющегося, по существу, инертным по отношению к активному агенту, содержащемуся в гильзоподобном элементе. Термин "по существу инертный" означает в этой связи, что указанный активный агент не может в сколько-либо заметной степени диффундировать или любым иным образом мигрировать из гильзоподобного средства в опорное средство. Подходящими опорными или несущими материалами являются следующие гибкие полимерные материалы: каучуки с поперечными связями, такие как, например, натуральный каучук, бутилкаучук и полидиметилсилоксановые эластомеры, гибкие термопластические смолы, такие как этилвинилацетата (ЭВА), термопластические эластомеры, такие как сополимеры стирола (СЕБС, СБС, СИС), полиуретаны и термопластические полиолефины.

Опорное средство может быть изготовлено из подходящего полимерного материала простым способом, например путем прессования, таким как в форме, или путем экструдирования с получением стержневидного элемента подходящего диаметра, и путем вырезания из экструдата заготовок нужной длины, достаточной для получения сердечника, которые подвергают вулканизации для получения нужной, по существу кольцевой формы. В качестве сердечника может использоваться сплошной или полый полимер. В простейшем варианте реализации сердечник в поперечном разрезе имеет по существу кольцевую форму, в соответствии с чем поперечный разрез относится к поперечному разрезу в плоскости, содержащей ось разомкнутого кольца, образуемого сердечником.

В системе доставки, являющейся предметом настоящего изобретения, само доставочное средство образуется одним или несколькими гильзо- или трубкоподобными элементами, установленными, например навинченными, на сердечник, и подобно поясу окружающими или охватывающими его, причем эти гильзоподобные элементы содержат полимер и активный агент. Желательно, чтобы поперечное сечение гильзоподобного элемента, по существу, соответствовало поперечному разрезу сердечника. Гильзоподобный элемент простирается вдоль части длины сердечника, причем его протяженность может варьироваться и зависит от ряда факторов, таких как выбор материалов, выбор активных агентов и т.п. Таким образом, длина гильзы меньше, обычно составляет только часть длины сердечника. Если используется несколько гильз, такие гильзы также простираются только по части длины сердечника. Толщина и форма стенки гильзы зависит от применяемых материалов и активных агентов, а также от требующихся профилей выделения, но в целом эта толщина составляет только часть толщины сердечника.

При наличии нескольких гильзоподобных элементов различные элементы могут при желании содержать различные активные агенты с тем, чтобы обеспечить возможность комбинированного лечения. Согласно изобретению гильзоподобные элементы могут, однако, содержать также один и тот же активный агент. Это решение имеет преимущества при изготовлении с технической точки зрения, когда количество предназначенного для введения лекарственного средства велико, благодаря чему отдельную гильзу можно сделать меньше, за счет чего ее легче устанавливать на опорное средство.

Подходящими для этой цели являются такие полимеры, в которых активные агенты могут диффундировать из гильзы во влагалище. Подходящими материалами являются, например, органические полисилоксаны, такие как полидиметилсилоксан, полиуретан, ЭВА-сополимеры. Поскольку базовое значение интенсивности выделения активного агента зависит от площади поверхности гильзоподобного элемента, интенсивность выделения можно изменять также, изменяя площадь поверхности.

Выбор полимера, применяемого как в опорном средстве, так и в гильзе, зависит от выбранного активного агента. Так, например, в случае некоторых активных агентов возможно использование гильзы, выделенной из ЭВА-полимера, на опорном кольце из СЭБС, в то время как для других полимеров подходит опорное кольцо из ЭВА в сочетании, например, с силоксановой гильзой.

Согласно предпочтительному варианту реализации настоящего изобретения интенсивность выделения активного агента можно регулировать также посредством мембранного покрытия, окружающего гильзоподобный элемент, например полисилоксановой мембраны, причем интенсивность выделения регулируется также путем регулирования толщины мембраны.

Согласно одному из вариантов реализации изобретения внутренняя поверхность гильзоподобного элемента может быть покрыта инертным, препятствующим диффузии материалом, таким как подходящая полимерная пленка. Согласно альтернативному решению такой инертный слой может образовывать независимый защитный слой между внутренней поверхностью гильзы и наружной поверхностью опорного средства.

Гильзоподобный элемент может быть изготовлен простым способом путем прессования, например, в форме или путем экструдирования смеси, содержащей активный агент и полимер, с последующей нарезкой экструдата на куски подходящей длины. В случае, если гильзоподобный элемент покрыт мембраной или снабжен внутренней поверхностью с инертным слоем, гильзоподобный элемент лучше изготавливать с использованием соэкструзии основы с активным агентом, мембраны и/или внутренней поверхности или путем нанесения покрытия каким-либо иным образом. Гильзоподобный элемент может также быть изготовлен сначала путем изготовления листового элемента, по выбору покрытого мембранным полимером, из которого вырезают полосы нужных размеров, которые сворачивают в гильзу, шов на которой скрепляют путем склеивания или сварки.

Гильзоподобный элемент устанавливают на опорное средство, предпочтительно путем предварительного увеличения в некоторой степени его диаметра с последующим простым надеванием его на опорное средство. Когда гильзоподобный элемент выполнен из силиконовой смолы или каучука с поперечными связями, увеличение может быть достигнуто, например, за счет разбухания гильзоподобного элемента в подходящем органическом растворителе, после чего разбухший элемент надевают на опорный элемент, а после испарения растворителя гильза сжимается вокруг опорного средства.

В другом варианте гильзоподобный элемент может быть подвергнут механическому растягиванию с помощью подходящего устройства и навинчен в растянутом состоянии на опорное средство. Когда действие растягивающего усилия прекращается, гильзоподобный элемент сжимается вокруг опорного средства.

С помощью системы доставки возможно введение любого активного агента, подходящего для внутривлагалищного использования. Таким образом можно применять различные лекарственные средства для лечения инфекций вирусного, грибкового или бактериального происхождения или различные виды гормонов, например, для терапии менопаузальных проблем. В особенности важна возможность с помощью системы, являющейся предметом изобретения, осуществления комбинированного лечения с помощью эстрогенных и прогестагенных гормонов.

С помощью системы доставки, являющейся предметом настоящего изобретения, имеется возможность получить схему почти линейного выделения активного агента, зависящую от площади поверхности гильзы, без неконтролируемого выделения активного агента на первоначальных стадиях использования (так называемый взрывной эффект, связанный с диффузией активного агента в опорное кольцо). Профиль выделения можно регулировать дополнительно, как описано выше, с помощью мембраны, в особенности путем регулирования ее толщины.

Проведенные испытания показали дополнительно, что никаких различий между сохранением разомкнутого кольца и замкнутым кольцом в процессе использования не наблюдается. На практике выяснено, что дополнительная гибкость, которой обладает разомкнутая форма кольца, облегчает введение кольца. Возможно также изготовление и использование одного размера, пригодного для всех женщин, что является техническим преимуществом с производственной точки зрения.

Ниже изобретение иллюстрируется более подробно со ссылкой на прилагаемые чертежи, на которых:
на фиг. 1 показан в перспективном изображении вариант реализации системы согласно изобретению;
на фиг. 2 показан поперечный разрез вдоль линии А-А на фиг. 1;
на фиг. 3 показан поперечный разрез альтернативного варианта реализации.

На чертеже показан вариант реализации системы доставки, являющейся предметом настоящего изобретения и предназначенной для введения одного активного агента. Она состоит из опорного средства 1 в форме разомкнутого кольцевидного сердечника 1'. Сердечник имеет, по существу, круглое поперечное сечение. Он изготовлен из полимерного материала, который обладает по меньшей мере некоторой гибкостью. На опорном средстве установлен гильзоподобный элемент 2, представляющий собой истинное доставочное средство для активного агента. Конструкция этого гильзоподобного элемента более очевидна из фиг. 2, на которой показан поперечный разрез сердечника. Достаточное средство в изображенном варианте реализации состоит из полимерной основы 3, содержащей активный агент, и мембранного покрытия 4. В варианте реализации, показанном на фиг. 1 и 2, материал, из которого изготовлено опорное средство 1, по существу инертен по отношению к активному агенту, или же его внешний слой изготовлен из такого материала, что активный агент не может мигрировать в само опорное средство и нарушать таким образом профиль выделения. Очевидно также, что внутренний диаметр гильзы 2 по существу равен наружному диаметру сердечника.

На фиг. 3 показана альтернативная конструкция гильзоподобного элемента, которая может быть использована с опорным средством, изготовленным из полимеров, отличающихся от упомянутых выше инертных полимеров. В этом варианте реализации в дополнении к слоям, показанным на фиг. 2, имеется внутренний слой 5, не допускающий диффузии активного агента.

В случае необходимости одновременного введения двух или более активных агентов используется соответствующее количество гильз, навинченных на одно опорное средство.

Ниже приведены результаты испытаний на выделение, в которых с одной стороны испытывали выделение прогестагенного, а с другой стороны эстрагенного агента. В системе испытаний для изображения опорного средства использовали стеклянный стержень. На стеклянный стержень был навинчен гильзоподобный элемент основы, изготовленный из ленты и содержащий по одному из активных агентов, и из полидиметилсилоксана. Кроме того, гильзоподобный элемент в некоторых испытаниях покрывали полидиметилсилоксановой мембраной. Количество выделившегося лекарственного средства измеряли во встряхивающем устройстве в 0,9% растворе NaCl при температуре 37^oC.

Результаты испытаний приведены в табл. 1 и 2.

Из приведенных результатов можно видеть, что выделение каждого лекарственного средства находится практически в линейной зависимости от площади поверхности основы гильзы. Это справедливо как для гильзы, покрытой мембраной, так и не имеющей мембраны.

Систему доставки сравнивали также по удобству использования с обычным замкнутым кольцом. В качестве испытуемых использовали 12 женщин-добровольцев старше 18 лет. Испытуемые пользовались последовательно каждым кольцом в течение пяти дней. После периода пользования кольцом следовал период без кольца длительностью два дня.

Наружные диаметры колец, соответствующих настоящему изобретению, равнялись 50 и 54 мм соответственно, а диаметр замкнутого кольца - 54 мм. Все кольца были выполнены из полидиметилсилоксана. В ходе испытаний испытывали такие характеристики, как внешний вид, размер, форма, применимость, удобство в обращении, ощущение, боль, подвижность и т.п.

Согласно полученным результатам, разомкнутое кольцо по меньшей мере столь же хорошо, как и замкнутое кольцо, которое прошло углубленные испытания в клинических условиях. При одинаковых характеристиках кольцо меньших размеров переносилось лучше, чем большее.

Изобретение предназначено для введения различных активных и лечебных средств через влагалище. Разомкнутое кольцо опорного средства с размещенным на нем доставочным средством для активного агента из полимерного материала обеспечивает удобство в обращении, уменьшение боли и улучшение ощущения. Технический результат заключается в гарантировании выделения лекарственного средства контролируемым образом и в нужных пропорциях. 2 с. и 9 з.п.ф-лы, 3 ил., 2 табл.

1. Внутривлагалищная система доставки, состоящая из гибкого опорного средства и доставочного средства, содержащего активный агент и поддерживаемого опорным средством, отличающаяся тем, что опорное средство (1) состоит из сердечника (1'), имеющего по существу форму разомкнутого кольца, а доставочное средство состоит по меньшей мере из одного гильзоподобного полимерного элемента (2), охватывающего сердечник подобно поясу на отрезке длины сердечника. 2. Система доставки по п.1, отличающаяся тем, что гильзоподобный элемент выполнен из полисилоксана, такого как полидиметилсилоксан, полиуретан или ЭВА-сополимер. 3. Система доставки по п.1, отличающаяся тем, что опорное средство выполнено из каучука с поперечными связями, такого, как натуральный каучук, бутилкаучук, и полидиметилсилоксановых эластомеров, гибких термопластических смол, таких как этилвинилацетат (ЭВА), термопластических эластомеров, таких как сополимеры стирола (СЕБС, СБС, СИС), полиуретаны или термопластические полиолефины. 4. Система доставки по п.1, отличающаяся тем, что внутренняя поверхность гильзоподобного элемента соприкасается со слоем материала, который практически препятствует миграции активного агента из гильзоподобного элемента в опорное средство. 5. Система доставки по п.1, отличающаяся тем, что наружная поверхность опорного средства или все опорное средство изготовлено из материала, препятствующего миграции активного агента из гильзоподобного элемента в опорное средство. 6. Система доставки по п.1, отличающаяся тем, что доставочное средство образовано двумя гильзоподобными элементами, каждый из которых содержит иной активный агент. 7. Система доставки по п.1, отличающаяся тем, что гильзоподобный элемент содержит прогестагенный или эстрогенный агент. 8. Система доставки по п.1, отличающаяся тем, что содержит два гильзоподобных элемента, которые оба содержат один и тот же активный агент. 9. Система доставки по п.1, отличающаяся тем, что гильзоподобный элемент покрыт мембраной (4), допускающей диффузию активного агента, в особенности полисилоксановой мембраной. 10. Способ изготовления системы доставки, отличающийся тем, что диаметр гильзоподобного элемента, содержащего активный агент и полимер, увеличивают, например, путем растяжения, т. е. механически или разбуханием, и элемент устанавливают в таком состоянии на элемент сердечника, после чего допускают его сжимание вокруг опорного средства. 11. Способ по п.10, отличающийся тем, что гильзоподобный элемент изготавливают путем соэкструзии с полимерной мембраной, окружающей наружный слой на гильзе при установке на сердечнике.