ПРОЛОНГИРОВАННАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ГИПОТЕНЗИВНОГО ДЕЙСТВИЯ И СПОСОБ ЕЕ ИЗГОТОВЛЕНИЯ Российский патент 2015 года по МПК A61K31/277 A61K31/401 A61K47/00 A61K9/48 A61P9/12 

Изобретение относится к области фармацевтической промышленности, а именно к фармацевтическим композициям для изготовления твердых лекарственных форм пролонгированного действия и способам их получения.

Изучение вопросов лекарственной терапии артериальной гипертензии (АГ) показало, что для лечения заболевания требуется постоянный прием препаратов, которые должны быть эффективны и безопасны. В этой связи увеличивается спрос и потребность на лекарственные средства (ЛС) продленного действия. Также эффективная лекарственная терапия предполагает назначения комбинации двух гипотензивных препаратов - прежде всего фиксированных комбинаций, минуя этап монотерапии.

Таким образом, приоритет в выборе ЛС для лечения АГ отдается комбинированным гипотензивным препаратам продленного действия.

Среди всевозможных комбинаций антигипертензивных препаратов, относящихся к различным фармакологическим группам, далеко не все подходят для длительного лечения АГ. Считается, что одной из рациональных комбинаций, обладающей синергизмом антигипертензивного действия и в то же время хорошей переносимостью, является комбинация лекарственных препаратов из групп ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (и-АПФ) и антагонистов кальция (АК) (Преимущества комбинированной терапии артериальной гипертензии: новая фиксированная комбинация ингибитора ангиотензинпревращающего фермента и антагониста кальция / Д.В. Преображенский [и др.] // Кардиология. - 2007. - Т.9, №11. - С.11-14).

На сегодняшний день удельный вес препаратов зарубежного производства в перечне комбинированных антигипертензивных ЛС составляет 90,5%.

Патенты RU 2344816, CZ 286168, CZ 286187, US 5098910, US 5500434, US 5721244, CN 102423482 описывают возможные комбинации и-АПФ с АК.

В настоящее время на фармацевтическом рынке России представлены только 3 композиции исследуемой комбинации патенты CN 102423482, JP 10182456, WO 9421285.

Авторами заявленного изобретения предлагается технологическая разработка новой фармацевтической композиции и-АПФ лизиноприла и АК верапамила.

В качестве прототипа выбрана известная лекарственная форма (Пат. HU 211747), состоящая из двух компонентов: и-АПФ - трандолаприла и АК - верапамила. Композиция представляет собой желатиновую капсулу, в которую помещены гранулы и-АПФ - трандолаприла (2 мг) и таблетки АК - верапамила (180 мг). В качестве вспомогательных веществ для изготовления гранул лизиноприла использовались: крахмал кукурузный (37,15 мг), лактозы моногидрат (54,50), повидон (5,35), натрия стеарилфумарат (1 мг). Таблетка верапамила содержит целлюлозу микрокристаллическую (59,10), натрия альгинат (240 мг), повидон (36 мг), магния стеарат (2,40), воду очищенную (22,50).

Таблетка верапамила покрыта пленочной оболочкой, содержащей следующие компоненты: гипромеллозу (6 mPa - 9,576 мг; 15 mPa - 0,950 мг), гипролозу (7 mPa - 0,944 мг), макрогол 400 (1,485 мг), макрогол 6000 (0,266 мг), тальк (0,677 мг), кремния диоксид коллоидный (0,031 мг), натрия докусат (0,025 мг), титана диоксид Е-171 (2,546 мг).

К недостаткам описанной композиции относится то, что пролонгированный эффект в ней обеспечивается за счет одной таблетки верапамила, что ведет к неравномерному высвобождению и скачкам концентраций лекарственного средства. Растворение одной таблетки не позволяет поддерживать достаточно постоянную концентрацию лекарственного вещества на терапевтическом уровне без выраженных экстремумов.

Задачей заявляемого изобретения является разработка отечественной комбинированной фармацевтической композиции и-АПФ с АК продленного действия и способа получения лекарственной формы, которая позволяет поддерживать терапевтические концентрации действующих веществ на заданном уровне в течение длительного времени.

Сущность изобретения заключается в том, что в желатиновую капсулу помещаются гранулы лизиноприла дигидрата и таблетки продленного действия верапамила гидрохлорида, при этом соотношение лизиноприла и верапамила в лекарственной форме должно составлять от 1:5 до 1:20.

Достоинствами предлагаемой комбинации перед импортными препаратами, содержащими те же терапевтические группы ЛС, являются меньшее влияния на функциональное состояние печени и почек пациентов, а также возможность назначения ее для лечения АГ у больных с ожирением.

Авторами заявляемого изобретения разработан состав гранул лизиноприла. Учтено, что вспомогательные вещества должны обеспечить необходимую сыпучесть, насыпной объем, фракционный состав гранул лизиноприла, и не относиться к лактозе и ее производным (Eyjolfsson Reynir. Lisinopril - lactose incompatibility / Eyjolfsson Reynir // Drug Dev. and Ind. Pharm. - 1998. - V.24, №8. - P.797-798).

Авторами разработан состав гранул лизиноприла, содержащих в качестве наполнителя кальция гидрофосфат дигидрат, а в качестве связывающего вещества - Plasdone K-30 в виде 20% водного раствора, мас.%:

Лизиноприла дигидрат (2,5-10)

Кальция гидрофосфат дигидрат (80-85)

Plasdone K-30 (3-6)

Гранулы получают методом влажного гранулирования. Смешивают просеянный кальция гидрофосфат дигидрат, лизиноприла дигидрат и добавляют 20% водный раствор Plasdone K-30, снова перемешивают. Влажную массу гранулируют и сушат при температуре 40-50°. Высушенные гранулы охлаждают до комнатной температуры и проводят сухую грануляцию.

Разработанные гранулы лизиноприла обеспечивают первоначальный гипотензивный эффект комбинации, подтвержденный при проведении теста «Растворение».

Для создания эффекта пролонгации гипотензивного действия лекарственной формы, авторами заявляемого изобретения использовались таблетки верапамила гидрохлорида, созданные при различном давлении прессования, которые помещались в капсулу (табл.1).

Составы 5, 6 обладают достаточно высокими значениями сыпучести, прессуемости и насыпной массы, не показывают вероятности возникновения таких нежелательных эффектов, как налипание вещества на стенки матрицы, уменьшение степени ее заполнения и наиболее подходят для таблетирования (табл.2).

Полученная в соответствии с приведенными примерами и результатами теста на высвобождение количества вещества в раствор, фармацевтическая композиция для создания таблеток верапамила имеет следующий состав, мас.%:

Верапамила гидрохлорид (10-35)

Натрия альгинат (30-70)

МКЦ Avicel РН-103 (7-20)

Plasdone К-90 (3-10)

Магния стеарат (0,2-1)

Таблетки отвечают всем необходимым показателям качества, включенным в нормативную документацию.

Сущность изобретения заключается в том, что использование такой композиции вспомогательных веществ приводит не к распадению таблеток на составные части, а постепенному их растворению, и, соответственно, равномерному высвобождению действующего вещества.

Увлажненные массы гранулировали сквозь сетку из нержавеющей стали с диаметром отверстий 2 мм, высушивали при температуре не более 60°C. Высушенные гранулы охлаждали до комнатной температуры и проводили сухую грануляцию с помощью сетки с диаметром отверстий 1 мм. Сухой гранулят опудривали порошком магния стеаратом. Смесь перемешивали до однородной массы и прессовали на ручном гидропрессе с пресс-инструментом двояковогнутой продолговатой формы диаметром 4-6 мм с использованием последовательно нарастающего давления прессования.

Сущность изобретения заключается в том, что в капсулу помещаются таблетки верапамила, полученные при последовательно увеличивающемся давлении прессования: 25, 50, 75 и 100 МН/м². Это позволяет обеспечить равномерную скорость высвобождения действующего вещества. Кроме того, таблетки не нуждаются в дополнительном покрытии оболочкой.

Тест «Растворение» таблеток верапамила пролонгированного действия проводили с использованием прибора типа «вращающаяся корзинка». Методика. Среда: I стадия - желудочная (кислая) среда pH 1,1; II стадия - кишечная среда (фосфатный буфер) pH 6,8. Объем среды - 800 мл ± 5 мл, скорость вращения - 50 об/мин. Методика анализа: спектрофотометрический анализ.

Проведенное исследование позволило сделать заключение о том, что таблетки обеспечивают необходимое замедленное высвобождение верапамила в среду растворения. Растворяясь последовательно, согласно используемому давлению прессования, таблетки обеспечивают поддержание концентрации активного вещества на относительно постоянном уровне в течение длительного времени.

Профиль высвобождения верапамила из прототипа (рис.1) характеризуется значительным (около 40%) переходом вещества из таблетированной лекарственной формы в раствор уже в течение первых двух часов растворения в кислой среде, за 6 часов растворения в среде фосфатного буфера растворилось практически 100% лекарственного вещества.

Сравнительный анализ динамики выделения верапамила в среду растворения показал, что суммарное высвобождение верапамила из таблеток происходит медленнее, чем из таблеток прототипа (рис.2). Это связано с последовательным растворением каждой из четырех таблеток вещества, входящих в состав капсулы. Полученные таблетки высвобождают около 28% вещества в кислую среду в течение первых двух часов растворения и 87% - за 6 часов растворения в фосфатном буферном растворе. Таким образом, можно сделать вывод, что таблетки, полученные с разным давлением прессования, будут обеспечивать более выраженную, чем прототип, пролонгацию высвобождения верапамила.

Проведен сравнительный анализ гипотензивного эффекта композиции относительно прототипа.

Пример 1. Больной Прилуцкий Г.В. с симптомами повышенного артериального давления, с сопутствующим легкой степени ожирением, наджелудочковой тахиаритмией, принимал предлагаемый состав по 1 капсуле 1 раз в день утром в течение 30 дней.

Пример 2. Больной Исаев М.С. также с симптомами повышенного артериального давления, гипертрофией левого желудочка и с повышенным содержанием холестерина в крови, принимал по 1 капсуле препарата-прототипа 1 раз в день утром в течение 30 дней.

В таблице 3, 4 представлены данные о влиянии месячной терапии предлагаемой композиции и препарата-прототипа на клинико-лабораторные показатели.

Как видно из представленных данных, антигипертензивный эффект комбинации превосходит гипотензивный эффект препарата-прототипа. При этом содержание верапамила в композиции (100 мг) меньше, чем в прототипе (120 мг), лизиноприла 5 мг - против 2 мг трандолаприла. Снижение артериального давления при приеме композиции сопровождалось снижением ЧСС на 13,9% и 10,5% при приеме препарата-прототипа.

Таким образом, предлагаемая композиция превосходит прототип по эффективности основного действия.

Таблица 1 Модельные составы гранулятов для таблеток верапамила гидрохлорида с контролируемым высвобождением Компоненты № состава (г/таб.) 1 2 3 4 5 6 Лекарственное вещество Верапамил 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 Матрица Натрия альгинат     0,2 0,2 0,2 0,2 МКЦ Avicel PH-103         0,06 0,06 Гипромеллоза 15000 0,2           Гипромеллоза 4000   0,2         Лактоза 0,06 0,06 0,06 0,06     Скользящие и смазывающие вещества Магния стеарат         0,0024 0,0024 Кислота стеариновая 0,002 0,002 0,003 0,003     Связывающие вещества Plasdone К-30           0,03 Plasdone К-90         0,03   Plasdone S-630   0,004 0,02       Kollidon VA-64 0,004     0,02     Масса 1 таблетки 0,366 0,366 0,383 0,386 0,392 0,392

Таблица 2 Результаты определения технологических показателей гранулятов верапамила № п/п Наименование показателя, размерность № модельной прописи гранулята 1 2 3 4 5 6 1 Сыпучесть (г/с) 3,8 4,2 4,8 5,4 7,85 7,12 2 Насыпной объем (см³/г) 0,36 0,44 0,53 0,55 0,63 0,62 3 Угол естественного откоса (град.°) 46 42 38 36 35 34 4 Прессуемость (МН) 32 34 54 61 93 108 5 Давление выталкивания из матрицы (МПа) 9,3 8,1 7,2 8,3 5,2 4,7

Таблица 3 Клиническая характеристика больного, получавшего предлагаемую композицию Показатель Исходное состояние Месячная терапия САД, мм рт.ст. 154,3 129,4 ДАД, мм рт.ст. 93,6 78,1 ЧСС, уд/мин 76,3 65,7 ЛПНП, ммоль/л 3,7 3,2 ЛПВП, ммоль/л 0,9 1,2

Таблица 4 Клиническая характеристика больного, получавшего препарат-прототип Показатель Исходное состояние Месячная терапия САД, мм рт.ст. 156,1 135,5 ДАД, мм рт.ст. 93,8 80,3 ЧСС, уд/мин 74,4 66,7 ЛПНП, ммоль/л 3,8 3,3 ЛПВП, ммоль/л 0,9 1,1

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой композицию в виде желатиновой капсулы, обладающую антигипертензивным действием, содержащую гранулы лизиноприла дигидрата и таблетки верапамила гидрохлорида при соотношении от 1:5 до 1:20. Изобретение также относится к способу получения такой композиции, который заключается в том, что в желатиновую капсулу помещаются гранулы лизиноприла и таблетки верапамила, что обеспечивает простоту изготовления лекарственной формы и приемлемый профиль высвобождения лекарственных веществ. 2 н.п. ф-лы, 2 пр., 4 табл., 2 ил.

1. Композиция в виде желатиновой капсулы, обладающая антигипертензивным действием, отличающаяся тем, что содержит таблетки верапамила гидрохлорида следующего состава, мас.%:
верапамила гидрохлорид 10-35 натрия альгинат 30-70 МКЦ Avicel PH-103 7-20 Plasdone K-90 3-10 магния стеарат 0,2-1

2. Способ получения композиции по п.1, характеризующийся тем, что для получения гранул лизиноприла гидрохлорида смешивают просеянный кальция гидрофосфат дигидрат, лизиноприла дигидрат и добавляют 20% водный раствор Plasdone K-30, снова перемешивают, затем влажную массу гранулируют и сушат при температуре 40-50°С, высушенные гранулы охлаждают до комнатной температуры и проводят сухую грануляцию, а для изготовления таблеток верапамила гидрохлорида увлажненные массы компонентов гранулируют, сушат при температуре не более 60°C, высушенные гранулы охлаждают до комнатной температуры и проводят сухую грануляцию, затем сухой гранулят опудривают порошком магния стеарата, смесь перемешивают до однородной массы и прессуют на ручном гидропрессе с использованием приема последовательно увеличивающегося давления прессования: 25, 50, 75 и 100 МН/м², затем полученные гранулы и таблетки помещают в желатиновую капсулу.