ГИПОТЕНЗИВНОЕ СРЕДСТВО Российский патент 2015 года по МПК A61K31/4422 A61K9/52 A61K9/22 A61K47/38 A61K47/26 A61K47/04 A61P9/00 

Изобретение относится к медицине, в частности к фармацевтическим препаратам, применяемым для лечения артериальной гипертонии.

Артериальная гипертония (АГ) остается серьезной медицинской проблемой во многих странах мира. Например, в России 23-30% населения страдает данным заболеванием. АГ представляет также фактор риска других заболеваний сердечно-сосудистой системы. Результаты эпидемиологических исследований показали значимую связь между АГ и ишемической болезнью сердца (ИБС), мозговым инсультом, хронической сердечной недостаточностью и хронической почечной недостаточностью.

В настоящее время для лечения АГ используют различные классы антигипертензивных препаратов. К ним относятся тиазидные и тиазидоподобные диуретики, бета-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), антагонисты кальция (АК), блокаторы AT1-ангиотензиновых рецепторов, блокаторы α1-адренергических рецепторов, агонисты I1-имидазолиновых рецепторов, агонисты центральных α2-адренергических рецепторов.

Антагонисты кальция, к которым относятся производные дигидропиридина (нифедипин, амлодипин, исрадипин, нисолдипин, нитрендипин, фелодипин и др.) давно используются в кардиологии, вследствие высокой эффективности и хорошей переносимости.

Одним из производных дигидропиридина является фелодипин (этилметиловый эфир 4-(2,3-дихлорфенил)-1,4-дигидро-2,6-диметил-3,5-пиридин-дикарбоновой кислоты). Он считается наиболее безопасным при лечении артериальной гипертензии у больных, особенно с явной или скрытой систолической дисфункцией левого желудочка. Препарат оказывает несущественное влияние на сократительную функцию миокарда. Однако при его использовании медики сталкиваются с проблемой очень низкой биодоступности. По некоторым данным, она составляет 12-16%. Период полувыведения фелодипина для ретардной формы - 10-36 часов и время достижения максимальной концентрации в плазме - 2-8 часов (ФАРМАКОТЕРАПИЯ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ. ЧАСТЬ 4. АНТАГОНИСТЫ КАЛЬЦИЯ КАК АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ, Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В., http://www.rmj.ru/articles_2313.htm).

Известные препараты Плендил (АстраЗенека АБ, Швеция) и Фелодип ("IVAX Pharmaceuticals" sro, Чехия) имеют в составе гипромеллозу и лактозу [Нормативная документация «Плендил. Таблетки пролонгированного действия, покрытые оболочкой 2,5 мг, 5 мг, 10 мг» АстраЗенека Швеция; РЛС, электронный справочник, [Режим доступа: http://www.rlsnet.ru]; МАШКОВСКИЙ М.Д. Лекарственные средства. - М., 2007, с.432]]. Использование лактозы в качестве вспомогательного вещества улучшает растворение фелодипина, введение гипромеллозы замедляет высвобождение действующего вещества. Использование микрокристаллической целлюлозы и других нерастворимых компонентов делает высвобождение фелодипина более равномерным. Однако данные составы имеют недостатки, связанные с недостаточным выделением фелодипина в первые часы.

Известны патенты, в которых были предприняты попытки разработки усовершенствованных форм фелодипина с замедленным действием.

Патент RU 2363464 (С2), опубл. 2009-08-10 описывает композицию для изготовления таблетированной лекарственной формы с модифицированным высвобождением для перорального введения лекарственного средства, содержащую фелодипин или его соль, ГПМЦ, натрия альгинат, лактозу, ьагния стеарат, кальция гидрофосфат дигидрат, коллидон 30, аэросил.

CN 101953837, опубл. 2011.01.26 описывает таблетки с медленным высвобождением Фелодипина, содержащие циклодекстриновое клатратное соединение, наполнитель, микрокристаллическую целлюлозу, смазочное вещество и глидант.

CN 102552200, опубл. 2012.07.11 описывает таблетки с медленным высвобождением фелодипина, содержащие гидроксипропилметилцеллюлозу с высокой вязкостью и гидроксипропилметилцеллюлозу низкой вязкости, и водорастворимый наполнитель.

CN 101744786, опубл. 2010.06.23 раскрывает таблетки фелодипина с замедленным высвобождением, которые включают ядро, соодержащее фелодипин, полиоксиэтилен (20) сорбитан моноолеат, гидроксипропилметилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, стеарат магния, тончайший порошок диоксида кремния и раствор этанола.

Как видно из представленного уровня техники, для замедления профиля высвобождения в системах предпочтительно используют гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС).

Известно, что идеальный профиль высвобождения представляет собой зависимость нулевого порядка, когда переход действующего вещества из лекарственной формы в раствор описывается в виде линейной функции.

Однако постоянная скорость выделения нулевого порядка из твердых форм дозирования, таких как таблетки или капсулы порошков, не является тем, чего сразу же следовало бы ожидать от умеренно и плохо растворимых ингредиентов, и трудно достигаема, поскольку необходимо учитывать много параметров.

Как показывают экспериментальные исследования, нельзя ожидать априори кинетики выделения нулевого порядка при умеренно растворимых антагонистах кальция типа дигидропиридина, таких как фелодипин, в системах НРМС. Кинетика выделения нулевого порядка должна рассматриваться как особый случай, который может иметь место только при определенных формах дозирования.

В последние годы, все чаще изучаются упорядоченные пористые материалы с возможностью их применения в качестве систем доставки лекарственных средств. В зависимости от размера пор, неорганические материалы могут быть классифицированы как микропористые, мезопористые или макропористые.

Существуют попытки создать формы с контролируемым выделением на основе подобных носителей. Например, опубликованы заявки CN 103007290 (А) - Nano-carrier particle controllable in drug release and preparation method thereof, GB 2507983 (A) - Mesoporous silica particles and their use in drug delivery и др. Однако в данных технических решениях не уделяется внимание нулевому порядку высвобождения и биодоступноссти антигипертензивных средств.

В качестве ближайшего аналога может быть указана международная заявка WO 2006026840 (А2). В заявке раскрывается контролируемое высвобождение из системы доставки, содержащей биологически активное соединение и носитель-матрицу, которая представляет собой аморфный микропористый неволокнистый кремний или оксид титана, загружаемые указанным биологически активным соединением и где микропоры из указанной матрицы-носителя имеют средний размер в диапазоне от 0,4 до 2,0 нм. По меньшей мере, 50% биологически активного соединения молекулярно диспергировано в порах указанной матрицы-носителя. В качестве возможного активного соединения в перечне упомянут фелодипин. Конкретного примера нет. Не обсуждается его фармакокинетика и биодоступность.

Задача, на решение которой направлено изобретение, заключается в получении новой готовой пролонгированной лекарственной формы фелодипина, соответствующей всем фармакопейным требованиям, качественный и количественный состав которой обеспечит высокую технологичность изготовления этого лекарственного средства при обеспечении гарантированной распадаемости и полном высвобождении из него лекарственных веществ с использованием доступных компонентов.

Для решения данной задачи предлагается включить фелодипин в структуру окиси кремния с мезопористой структурой, из которого действующее вещество высвобождается отсрочено, а дополнительная пролонгация обеспечивается за счет введения в состав гипромеллозы. Состав содержит также лактозу, которая выполняет ряд функций, включая связующее, диспергирующее, подслащивающее действие.

Таким образом, объектом изобретения является гипотензивное средство в виде твердой лекарственной формы для перорального введения, содержащей частицы оксида кремния с мезопористой структурой, поры которых со средним диаметром от 2 до 50 нм заполнены фелодипином, лактозу и гипромеллозу при соотношении компонентов в мас.%:

Фелодипин - 0,48-10,0

Лактозы моногидрат - 0,25-39,0

Гипромеллоза -0,25-50,0

Кремния диоксид коллоидный (Syloid) - 1,0-99,0.

Предпочтительно, частицы оксида кремния с мезопористой структурой, поры которых заполнены фелодипином получают путем растворения фелодипина в этиловом спирте при нагревании до 40-45°C с последующем введением в раствор кремния диоксида коллоидного мезопористого, перемешиванием в течение 3-5 минут и высушиванием в вакууме.

Конечная форма может не содержать или содержать до 30 мас.% этанола.

Субстанция фелодипина может быть получена любыми известными способами, например описанными в патенте ЕР 0007293 (B1) - 1982-06-23, заявке WO 9725313 (А1) - 1997-07-17, US 5310917 (А) - 1994-05-10.

Частицы окиси кремня с мезопористой структурой имеют размеры пор от 2 до 50 нм. Используют кремния диоксид коллоидный, в частности, такой как Syloid (https://grace.com/pharma-and-biotech/en-us/Documents/Syloid/M417_Syloid%20Anti-Caking%20App%20NoteFINAL.pdf).

Гипромеллоза имеет большую молекулярную массу (86000 дальтонов) и, таким образом, медленно абсорбируется.

Лактоза может представлять собой как моногидрат, так и безводную лактозу. Возможно использование части лактозы (до 30%) в виде микронизированной лактозы с размером частиц D50 менее 5 микрон.

Твердая лекарственная форма предпочтительно представляет собой таблетку или гранулят, который может фасоваться в капсулы или саше.

Возможность осуществления изобретения может быть проиллюстрирована следующими нижепредставленными примерами.

Пример 1. Получают таблетки массой 200 мг, которые содержат 20 мг фелодипина и 1% мезопористого кремния диоксида. Этиловый спирт отмеривается в колбу и добавляется фелодипин. При необходимости раствор подогревается до 40-45°C. В полученный раствор вводится кремния диоксид мезопористый и перемешивается в течение 3-5 минут. Образуется масса, сохраняющая свойства сыпучести с легкой агломерацией. В процессе высушивания признаки агломерации исчезают. Полученный сорбционный комплекс высушивается в вакууме или на поддонах в слое толщиной 1-1,5 см. При этом происходит уменьшение количества спирта до 30% относительно общей массы сорбционного комплекса. Далее добавляется гипромеллоза и лактоза. Из полученного гранулята прессуют таблетки массой 200 мг.

Фелодипин - 20

Лактозы моногидрат - 78

Гипромеллоза - 100

Кремния диоксид коллоидный (Syloid) - 2

Масса таблетки 200 мг.

Используемая фармацевтическая композиция с заявленным соотношением компонентов обеспечивает оптимальные физико-химические и технологические свойства лекарственной формы и высокую биодоступность лекарственного вещества. Согласно «тесту растворение», фелодипин высвобождается в среду растворения через час на 10%, через 2 часа на 30%, через 5 часов на 60%, через 7 часов на 80% [Фармакопея США: USP 29. Национальный формуляр: в 2 т: [пер. с англ.]. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - Т.2. - 1800 с.], описание методики ОФС «Растворение».

Пример 2. Получают капсулы массой 411 мг, которые содержат 1 мг фелодипина и 49% мезопористого кремния диоксида. Гранулят получают аналогично п.1, затем гранулят фасуется в капсулы.

Фелодипин - 1

Кремния диоксид коллоидный (Syloid) - 200

Лактоза безводная - 10

Гипромеллоза - 200

Масса капсулы 411 мг.

Используемая фармацевтическая композиция с заявленным соотношением компонентов обеспечивает оптимальные физико-химические и технологические свойства лекарственной формы и высокую биодоступность лекарственного вещества. Согласно «тесту растворение», фелодипин высвобождается в среду растворения через час на 10%, через 2 часа на 30%, через 5 часов на 60%, через 7 часов на 80% [Фармакопея США: USP 29. Национальный формуляр: в 2 т: [пер. с англ.]. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - Т.2. - 1800 с.], описание методики ОФС «Растворение».

Пример 3. Получают капсулы массой 200 мг, которые содержат 1 мг фелодипина и 99% мезопористого кремния диоксида. Гранулят получают аналогично п.1, затемгранулят фасуется в капсулы.

Фелодипин - 1

Кремния диоксид коллоидный (Syloid) - 198

Гипромеллоза - 0,5

Лактоза безводная - 0,5

Масса капсулы 200 мг.

Используемая фармацевтическая композиция с заявленным соотношением компонентов обеспечивает оптимальные физико-химические и технологические свойства лекарственной формы и высокую биодоступность лекарственного вещества. Согласно «тесту растворение», фелодипин высвобождается в среду растворения через час на 10%, через 2 часа на 30%, через 5 часов на 60%, через 7 часов на 80% [Фармакопея США: USP 29. Национальный формуляр: в 2 т: [пер. с англ.]. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - Т.2. - 1800 с.], описание методики ОФС «Растворение».

Пример 4. Гранулят получают аналогично п.1, затем фасуется в саше по 4,12 г с дополнением мерной ложечкой на 200 мг

Фелодипин - 20

Кремния диоксид коллоидный (Syloid) - 2000

Лактоза - 100

Гипромеллоза - 2000

Масса одного саше 4,12 г.

Используемая фармацевтическая композиция с заявленным соотношением компонентов обеспечивает оптимальные физико-химические и технологические свойства лекарственной формы и высокую биодоступность лекарственного вещества. Согласно «тесту растворение», фелодипин высвобождается в среду растворения через час на 10%, через 2 часа на 30%, через 5 часов на 60%, через 7 часов на 80% [Фармакопея США: USP 29. Национальный формуляр: в 2 т: [пер. с англ.]. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - Т.2. - 1800 с.].

Полученное лекарственное средство применяют при артериальной гипертензии.

Положительный эффект заключается в том, что кроме одной пролонгирующей добавки (гипромеллозы) вводится наноструктурированное вещество - мезопористая окись кремния. Лекарственное средство пролонгируется за счет медленной диффузии из пор окиси кремния. При приеме внутрь, жидкое содержимое кишечника входит в пространство мезопористой структуры окиси кремния и растворяет фелодипин. При этом окружающая среда представляет собой гранулят или таблетку. Далее лекарственное вещество диффундирует внутри гранулята или таблетки, после чего попадает в зону всасывания кишечника, таким образом, пролонгация достигается за счет мезопористой структуры окиси кремния, а также за счет медленно растворимой структуры таблетки или гранулы. Подобранный состав обеспечивает более высокую биодоступность и эффективную кинетику высвобождения. Новая форма повышает устойчивость фелодипина при хранении и защищает от неблагоприятных факторов окружающей среды.

Изобретение относится к медицине, в частности к фармацевтическим препаратам, применяемым для лечения артериальной гипертонии (стойкого подъема артериального давления). Изобретение представляет собой гипотензивное средство, содержащее фелодипин в качестве активного компонента, а также целевые вспомогательные компоненты: кремния диоксид мезопористый, лактозу, гипромеллозу. При реализации изобретения обеспечивается высокая технологичность изготовления данного лекарственного средства при обеспечении пролонгированного высвобождения действующего вещества с использованием доступных компонентов. Фелодипин включается в сферические частицы с высокоразвитой мезопористой структурой окиси кремния, что повышает его устойчивость при хранении и защищает от неблагоприятных факторов окружающей среды. 1 н. и 3 з.п. ф-лы, 4 пр.

1. Гипотензивное средство, характеризующееся тем, что оно выполнено в виде твердой лекарственной формы для перорального введения, содержащей частицы кремния диоксида коллоидного с мезопористой структурой, поры которых со средним диаметром от 2 до 50 нм заполнены фелодипином, лактозу и гипромеллозу при следующем соотношении компонентов в мас.%:
Фелодипин - 0,48-10,0
Лактоза - 0,25-39,0
Гипромеллоза - 0,25-50,0
Кремния диоксид коллоидный - 1,0-99,0.

2. Гипотензивное средство по п. 1, характеризующееся тем, что оно содержит до 30 мас.% этанола.

3. Гипотензивное средство по п. 1 или 2, характеризующееся тем, что частицы кремния диоксида коллоидного с мезопористой структурой, поры которых заполнены фелодипином получают путем растворения фелодипина в этиловом спирте при нагревании до 40-45°C с последующем введением в раствор кремния диоксида коллоидного мезопористого, перемешиванием в течение 3-5 минут и высушиванием в вакууме.

4. Гипотензивное средство по п. 1 или 2, характеризующееся тем, что твердая лекарственная форма представляет собой таблетку или гранулят, который может фасоваться в капсулы или саше.