СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ПРЕЭКЛАМПСИИ У БЕРЕМЕННЫХ С ПЛАЦЕНТАРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ Российский патент 2015 года по МПК G01N33/49 

Преэклампсия - это синдром, поражающий 5% беременных и существенно влияющий на материнскую и перинатальную смертность. Считается, что на первой стадии преэклампсии отмечается неспособность фетальных цитотрофобластов к инвазии и ремоделированию спиральных артерий плаценты, таким образом, нарушается важный механизм увеличения плацентарного кровотока. Вышеупомянутый механизм вызывает плацентарную ишемию, которая в свою очередь является триггером второй стадии преэклампсии, проявляющейся клиническими симптомами. В этой ситуации рождение ребенка и плаценты служит единственным радикальным способом лечения преэклампсии. В последних исследованиях высказывается предположение о том, что в развитие преэклампсии вносит вклад избыток циркулирующей плацентарной растворимой fins-подобной тирозинкиназы sFlt-1 (soluble fins-like tyrozine kinase). Этот антиангиогенный протеин связывает проангиогенные белки, фактор роста сосудистого эндотелия VEGF (vascular endothelial growth factor) и плацентарный фактор роста PIGF (placental growth factor), которые ответственны за успешную имплантацию и плацентацию. По названной причине проангиогенные протеины не могут связаться с рецепторами эндотелиальных клеток. Это вызывает эндотелиальную плацентарную дисфункцию путем влияния на ремоделирование маточных спиральных артерий, которое необходимо для нормальной плацентации и вынашивания беременности. Аналогичным образом системная эндотелиальная дисфункция может обусловить генерализованные проявления, включающие гипертензию, протеинурию, эклампсию и патологию печени. Levine с соавт. продемонстрировали, что высокий плазменный уровень sFlt-1 и низкий уровень PIGF являются предикторами развития преэклампсии. Повышение уровня sFlt-1 фиксируется приблизительно за 5 недель до клинических проявлений преэклампсии. Этим изменениям, в свою очередь, предшествует низкая плазменная концентрация свободного PIGF, отмечающаяся на 13-16 неделе беременности. Та же команда исследователей высказала предположение, что измерение концентрации PIGF в моче может использоваться для предсказания преэклампсии в рамках рутинного антенатального скрининга. Авторы статьи измеряли содержание PIGF в пробах мочи, забранной у женщин в рамках исследования «Кальций для предотвращения преэклампсии», которое изначально было призвано оценить действие кальция на развитие и тяжесть преэклампсии. PIGF это белок, значительно уступающий в размере sFlt-1, что и обусловило его выбор для анализа по причине лучшей фильтрации почками. Это исследование, в котором женщины с преэклампсией сопоставлялись с нормотензивной контрольной группой (120 сопоставимых пар), продемонстрировало, что на 25-28 неделе беременности концентрация PIGF была значительно ниже в моче женщин, у которых впоследствии развилась преэклампсия. Различие в анализах становилось более отчетливым на 29-36 неделе. После развития преэклампсии концентрация PIGF в моче также была пониженной. В целом показатель соотношения вероятностей для развития преэклампсии до 37 недели беременности составил 22,5 (95% доверительный интервал, 7.4-67.8).

В другом исследовании Buhimishi с соавт. анализировали выделение с мочой sFlt-1, VEGF и PIGF в четырех группах женщин: небеременные, беременные без патологии, беременные с гипертензией и протеинурией, не подпадающие под критерии тяжелой преэклампсии, и беременные с тяжелой преэклампсией. Мочевая концентрация sFlt-1 была значительно повышена у женщин с тяжелой преэклампсией в сравнении с другими группами. Мочевая концентрация PIGF у беременных женщин была выше при сравнении с небеременными, в то же время этот показатель был ниже у беременных с гипертензией при сопоставлении с беременными без патологии. Выделение VEGF не отличалось среди всех групп. В результате анализа данных было установлено, что соотношение sFlt-1/PIGF обладает чувствительностью 88% и специфичностью 100% в дифференцировании женщин с преэклампсией от здоровых беременных.

В своем исследовании Parra с соавт. пытались предугадать развитие преэклампсии, используя комбинацию оценки маточно-плацентарного кровотока и биохимических маркеров оксидативного стресса и эндотелиальной дисфункции. Скринингу были подвергнуты 1500 асимптоматичных беременных на 11-14 и 22-25 неделях. Данные женщин, у которых впоследствии развилась преэклампсия, сравнивались с контрольными. Авторы установили, что при сравнении с контролем усредненный пульсационный индекс маточной артерии был значительно выше как в 1, так и во 2 триместре у женщин с впоследствии развившейся преэклампсией. Результаты измерения биохимических маркеров (sFlt-1, соотношение ингибиторов активации плазминогена первого и второго типов PAI-1/PAI-2, Р2-изопростан, PIGF) в первом триместре не отличались. Данные исследования говорят о том, что нарушенная плацентация, антиангиогенные факторы, эндотелиальная дисфункция и оксидативный стресс на несколько недель предшествуют развитию преэклампсии. Однако эти маркеры информативны лишь во втором триместре, из чего авторы заключают, что доплеровское исследование кровотока в маточной артерии на ранних сроках является лучшим предиктором преэклампсии.

Несмотря на широкую известность взаимосвязи самих факторов, свидетельствующих о наличии эндотелиальной дисфункции у женщин, с развитием у них преэклампсии (ПЭ), анализ уровня техники не выявил известности взаимосвязи между числовыми значениями данных факторов и тем, как их следует интерпретировать у беременных с плацентарной недостаточностью (ПН) в клинике (то есть о том, какие цифры будут «нормальными» для течения ПН, а какие позволят осуществить прогноз развития у этих беременных ПЭ), а также четких знаний о том, в какие сроки и в каких случаях следует проводить определение данных факторов для того, чтобы прогнозировать возможность развития преэклампсии у беременных с плацентарной недостаточностью.

Дело в том, что сама по себе плацентарная недостаточность, проявляющаяся сосудистыми нарушениями, уже сопровождается изменением соотношения sFlt-1 к PIGF, однако ранее в наших исследованиях было обнаружено, что в среднем при плацентарной недостаточности значения ангиогенного коэффициента Ка, являющегося отношением sFlt-1/PIGF×10, составляют от 10 до 150. Эти значения отражают течение эндотелиоза разной степени выраженности именно в плацентарно-маточном кровотоке, то есть, в конечном итоге, отражают степень страдания плода (Ка свыше 150 является показанием для досрочного родоразрешения).

В тоже время нами было установлено, что Ка у беременных с ПН зачастую может иметь и гораздо большие значения, при этом степень «страдания» плода выражена меньше, чем можно было бы предположить. Данный факт, по нашему мнению, может свидетельствовать о том, что эндотелиальные нарушения в таких случаях затрагивают в первую очередь не систему маточно-плацентарного кровотока, а другие системы, представляя собой, так называемую, системную эндотелиальную дисфункцию, обуславливающую генерализованные проявления, включающие гипертензию, протеинурию, эклампсию и патологию печени, то есть являются «маркером страданий» организма матери.

На основании этого предположения и в результате проведенных клинических исследований нами было установлено то значение Ка, по которому можно предположить у беременной с ПН возможность развития в дальнейшем преэклампсии (то есть осуществить прогнозирование развития ПЭ).

Задачей изобретения явилась разработка простого и доступного способа прогнозирования развития преэклампсии у беременных с плацентарной недостаточностью, позволяющего точно выделить группу пациенток высокого риска по развитию ПЭ задолго до появления первых клинических и лабораторных симптомов. Возможность выделения группы риска по предложенному способу будет способствовать настороженности врачей, а также проведению у этой группы риска периодических комплексных клинико-лабораторных обследований, направленных на диагностику признаков ПЭ, потому как зачастую при длительном лечении ПН существует риск упустить клинические симптомы развивающейся картины ПЭ, столкнувшись потом сразу с тяжелым вариантом течения данной патологии (отслойка плаценты, HELP синдром, эклампсия и другие осложнения). Кроме того, в последние годы увеличилась частота атипических форм ПЭ, протекающих без длительной протеинурии и гипертензии, единственным маркером которых является наблюдаемое врачом утяжеление состояния, трактуемое ошибочно как утяжеление ПН.

Техническим результатом предложенного способа является возможность осуществления прогноза развития ПЭ именно у беременных с ПН с целью последующего выбора тактики их ведения на основе установленных нами значений коэффициента (именно для беременных с ПН, так как эти данные для беременных без ПН будут совершенно другими), определяемого отношением sFlt-1/(PIGF×10), т.е. возможность принятия решения о частоте проведения и объеме клинико-лабораторного обследования, включающего все мероприятия, проводимые при подозрении на ПЭ.

Способ осуществляется следующим образом.

Беременным женщинам с установленным клинически и лабораторно диагнозом ПН осуществляют определение содержания ангиогенных факторов sFlt-1 и PIGF в крови. Далее рассчитывают коэффициент Ка, являющийся отношением sFlt-1/(PIGF×10).

В том случае, если Ка составляет 250 или более, у беременной с ПН прогнозируют развитие ПЭ.

Ниже приведены примеры, демонстрирующие возможность развития ПЭ или течения ПН в зависимости от значений Ка.

Пример 1

Беременная Л., 24 лет, беременность 3, роды 1. Поступила с диагнозом: беременность 33 недели. Тазовое предлежание. Хроническая плацентарная недостаточность. СЗРП II степени. Диагноз установлен на основании клинико-лабораторных данных. При определении уровня ангиогенных факторов в крови беременной получен Ка 274. Согласно алгоритму ведения беременных с плацентарной недостаточностью начата терапия, направленная на улучшение маточно-плацентарного кровотока, улучшение реологических свойств крови, динамическое наблюдение за функциональным состоянием плода, а также проведена диагностика преэклампсии. Через 10 дней проведено повторное комплексное обследование, в ходе которого выявлена протеинурия и тромбоцитопения. Выставлен диагноз: беременность 35 недель. Тазовое предлежание. Преэклампсия тяжелой степени. Пациентка родоразрешена путем операции кесарева сечения. Послеродовый период протекал без осложнений. Родильница выписана на 7-е сутки в удовлетворительном состоянии. Ребенок переведен на второй этап выхаживания на 5 сутки. На 15-е сутки в удовлетворительном состоянии выписан домой. Таким образом, по значению Ка уже за 10 дней до развития клинических и лабораторных симптомов можно было прогнозировать развитие ПЭ, что и подтвердилось в последующем.

Пример 2

Беременная А., 37 лет, диагноз при поступлении: беременность 33 недели. Головное предлежание. Хроническая плацентарная недостаточность. СЗРП II степени. По данным УЗ-фетометрии несоответствие гестационному возрасту - отставание на 2-3 недели. По данным допплерометрии: нарушение маточно-плацентарного кровотока II степени, нарушения плодово-плацентарного кровотока IА степени. ИАЖ=13,5 (нормоводие). КТГ в пределах нормы. Данные лабораторных исследования в пределах допустимых норм. При определении уровня ангиогенных факторов в крови беременной получен Ка 117. Согласно алгоритму ведения беременных с плацентарной недостаточностью начата терапия, направленная на улучшение маточно-плацентарного кровотока, улучшение реологических свойств крови, проведена профилактика РДС плода.

В сроке 34-35 недель по данным допплерометрии: нарушение маточно-плацентарного кровотока III степени, нарушения плодово-плацентарного кровотока IIБ степени. КТГ - 2 тип. ИАЖ - 8 см. Контроль Ка - 171. Вырабатывается активная тактика, требующая досрочного родоразрешения. Пациентке произведено К/С в срочном порядке. Извлечена живая недоношенная девочка, весом 1950, ростом 46 см с признаками морфофункциональной незрелости. Оценка по шкале Апгар 7/8 баллов. Околоплодные воды - мекониальные (+), выраженное маловодие. Послеоперационный период протекал без осложнений. Новорожденная была доставлена в отделение реанимации, на 5 сутки жизни переведена в детское отделение. Выписана на 12 сутки жизни в удовлетворительном состоянии.

Таким образом, значения Ка при первом и последующем определении были ниже необходимых для осуществления прогноза развития ПЭ, что и подтвердилось отсутствием симптомокомплекса ПЭ.

Пример 3

Беременная П., 32 лет, беременность 2, роды 1. Поступила с диагнозом: беременность 30 недель. Головное предлежание. Хроническая плацентарная недостаточность. СЗРП II степени. Умеренное маловодие. При обследовании получены следующие данные: несоответствие данных УЗ-фетометрии гестационному возрасту на 3 недели. По данным допплерометрии - нарушение маточно-плацентарного кровотока IБ степени. ИАЖ в пределах нормы. КТГ в пределах нормы. При определении уровня ангиогенных факторов в крови беременной получен Ка 362. Согласно алгоритму ведения беременных с плацентарной недостаточностью начата терапия, направленная на улучшение маточно-плацентарного кровотока, улучшение реологических свойств крови, проведена профилактика РДС плода. Через 2 недели диагностирован резкий подъем цифр АД до 160 на 90 мм.рт.ст. Гипертонус матки. Кровотечение. Экстренное родоразрешение, учитывая прогрессирующую отслойку нормально расположенной плаценты. В анализе мочи, взятом перед операцией, белок - 2 г/л. У ребенка диагностирована острая гипоксия. Родильница выписана на 9-е сутки после родоразрешения с анемией II степени под наблюдение врача женской консультации и терапевта. Ребенок находился на ИВЛ 21 сутки в реанимационном отделении, где ему проводили кардиотоническую и симптоматическую терапию, затем он был переведен на второй этап выхаживания.

Таким образом, значения Ка за 2 недели до развития клинических и лабораторных симптомов ПЭ свидетельствовали о том, что у беременной разовьется ПЭ, что и произошло в дальнейшем.

Пример 4

Беременная В., 29 лет, беременность 1, роды 1. Диагноз при поступлении: беременность 28 недель. Головное предлежание. Хроническая плацентарная недостаточность. СЗРП I степени. Умеренное маловодие. По данным УЗ-фетометрии несоответствие гестационному возрасту - отставание на 2 недели. По данным допплерометрии: нарушение маточно-плацентарного кровотока II степени, нарушения плодово-плацентарного нет. ИАЖ=8,5 см. КТГ в пределах нормы. При определении уровня ангиогенных факторов в крови беременной получен Ка 253. Согласно алгоритму ведения беременных с плацентарной недостаточностью начата терапия, направленная на улучшение маточно-плацентарного кровотока, улучшение реологических свойств крови, динамическое наблюдение за функциональным состоянием плода, диагностика преэклампсии. Данные лабораторных исследований в пределах допустимых норм. Через 2 недели при контрольном обследовании: данные УЗ-фетометрии - отставание на 2 недели. По данным допплерометрии: нарушение маточно-плацентарного кровотока 1Б степени, нарушения плодово-плацентарного нет. ИАЖ=15 см (нормоводие). КТГ в пределах нормы. Ка - 298. Учитывая настойчивое желание женщины, ее выписывают под расписку. В сроке 32-33 недели повторная госпитализация по наряду скорой помощи с диагнозом: беременность 32-33 недели. Головное предлежание. Преэклампсия тяжелой степени. Хроническая плацентарная недостаточность. СЗРП II-III степени. По данным УЗ-фетометрии несоответствие гестационному возрасту - отставание на 3-4 недели. По данным допплерометрии: нарушение маточно-плацентарного кровотока II степени, нарушения плодово-плацентарного кровотока IБ степени. ИАЖ=9 см. КТГ в пределах нормы. У пациентки имеются генерализованные отеки. Олигоурия. В разовой порции мочи белок - 4 г/л. При определении уровня ангиогенных факторов в крови беременной получен Ка 496. Родоразрешена в срочном порядке после нормализации функций жизненно важных органов. В послеоперационном периоде родильница 2 суток находилась в отделении реанимации, выписана на 10-е сутки под наблюдение врача женской консультации и терапевта. Ребенок находился на ИВЛ в реанимационном отделении 18 суток, после чего был переведен на второй этап выхаживания по недоношенности.

Таким образом, использование предложенного способа позволяет осуществить прогнозирование развития ПЭ у беременных с ПН.

Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству и гинекологии, и позволяет осуществить прогнозирование преэклампсии у беременных с плацентарной недостаточностью. Беременным женщинам с установленным клинически и лабораторно диагнозом плацентарной недостаточности (ПН) осуществляют определение содержания ангиогенных факторов sFlt-1 и PIGF в крови, далее рассчитывают ангиогенный коэффициент Ка по формуле: Ка=sFlt-1/(PIGF×10), и в том случае, если Ка составляет 250 или более, у беременной с ПН прогнозируют развитие преэклампсии. Способ позволяет осуществить прогноз развития ПЭ именно у беременных с ПН с целью последующего выбора тактики их ведения на основе установленных значений коэффициента (именно для беременных с ПН, так как эти данные для беременных без ПН будут совершенно другими), т.е. в конечном итоге дает возможность принять решение о частоте проведения и объеме клинико-лабораторного обследования, включающего все мероприятия, проводимые при подозрении на ПЭ. 4 пр.

Способ прогнозирования преэклампсии у беременных с плацентарной недостаточностью, заключающийся в том, что беременным с установленным клинически и лабораторно диагнозом плацентарной недостаточности (ПН) осуществляют определение содержания ангиогенных факторов sFlt-1 и PIGF в крови, далее рассчитывают ангиогенный коэффициент Ка по формуле: Ка=sFlt-1/(PIGF×10), и в том случае, если Ка составляет 250 или более, у беременной с ПН прогнозируют развитие преэклампсии.