СПОСОБ ВЫБОРА ТАКТИКИ ВЕДЕНИЯ БЕРЕМЕННЫХ С ПРЕЭКЛАМПСИЕЙ СРЕДНЕЙ СТЕПЕНИ ТЯЖЕСТИ Российский патент 2013 года по МПК G01N33/49 

Преэклампсия - это синдром, поражающий 5% беременных, и существенно влияющий на материнскую и перинатальную смертность. На первой стадии преэклампсии отмечается неспособность фетальных цитотрофобластов к инвазии и ремоделированию спиральных артерий плаценты, таким образом, нарушается важный механизм увеличения плацентарного кровотока [1]. Вышеупомянутый механизм вызывает плацентарную ишемию, которая в свою очередь является триггером второй стадии преэклампсии, проявляющейся клиническими симптомами. В этой ситуации рождение ребенка и плаценты служит единственным радикальным способом лечения преэклампсии. В последних исследования высказывается предположение о том, что в развитие преэклампсии вносит вклад избыток циркулирующей плацентарной растворимой fms-подобной тирозинкиназы sFlt-1 (soluble fms-like tyrozine kinase) [2]. Этот антиангиогенный протеин связывает проангиогенные белки, фактор роста сосудистого эндотелия VEGF (vascular endothelial growth factor), и плацентарный фактор роста PIGF (placental growth factor), которые ответственны за успешную имплантацию и плацентацию [3]. По названной причине проангиогенные протеины не могут связаться с рецепторами эндотелиальных клеток. Это вызывает эндотелиальную плацентарную дисфункцию путем влияния на ремоделирование маточных спиральных артерий, которое необходимо для нормальной плацентации и вынашивания беременности [4]. Аналогичным образом системная эндотелиальная дисфункция может обусловить генерализованные проявления, включающие гипертензию, протеинурию, эклампсию и патологию печени [5]. Levine с соавт. продемонстрировали, что высокий плазменный уровень sFlt-1 и низкий уровень PIGF являются предикторами развития преэклампсии. Повышение уровня sFlt-1 фиксируется приблизительно за 5 недель до клинических проявлений преэклампсии. Этим изменениям, в свою очередь, предшествует низкая плазменная концентрация свободного PIGF, отмечающаяся на 13-16 неделе беременности. Та же команда исследователей высказала предположение, что измерение концентрации PIGF в моче может использоваться для предсказания преэклампсии в рамках рутинного антенатального скрининга. Авторы статьи измеряли содержание PIGF в пробах мочи, забранной у женщин в рамках исследования «Кальций для предотвращения преэклампсии», которое изначально было призвано оценить действие кальция на развитие и тяжесть преэклампсии [7]. PIGF - это белок, значительно уступающий в размере sFlt-1, что и обусловило его выбор для анализа по причине лучшей фильтрации почками. Это исследование, в котором женщины с преэклампсией сопоставлялись с нормотензивной контрольной группой (120 сопоставимых пар), продемонстрировало, что на 25-28 неделе беременности концентрация PIGF была значительно ниже в моче женщин, у которых впоследствии развилась преэклампсия [8]. Различие в анализах становилось более отчетливым на 29-36 неделе. После развития преэклампсии концентрация PIGF в моче также была пониженной. В целом показатель соотношения вероятностей для развития преэклампсии до 37 недели беременности составил 22,5 (95% доверительный интервал, 7.4-67.8).

В другом исследовании Buhimishi с соавт. [9] анализировали выделение с мочой sFlt-1, VEGF и PIGF в четырех группах женщин: небеременные, беременные без патологии, беременные с гипертензией и протеинурией, не подпадающие под критерии тяжелой преэклампсии, и беременные с тяжелой преэклампсией. Мочевая концентрация sFlt-1 была значительно повышена у женщин с тяжелой преэклампсией в сравнении с другими группами. Мочевая концентрация PIGF у беременных женщин была выше при сравнении с небеременными, в то же время этот показатель был ниже у беременных с гипертензией при сопоставлении с беременными без патологии. Выделение VEGF не отличалось среди всех групп. В результате анализа данных было установлено, что соотношение sFlt-1/PIGF обладает чувствительностью 88% и специфичностью 100% в дифференцировании женщин с преэклампсией от здоровых беременных.

В своем исследовании Parra с соавт. [10] пытались предугадать развитие преэклампсии, используя комбинацию оценки маточно-плацентарного кровотока и биохимических маркеров оксидативного стресса и эндотелиальной дисфункции. Скринингу были подвергнуты 1500 асимптоматичных беременных на 11-14 и 22-25 неделях. Данные женщин, у которых впоследствии развилась преэклампсия, сравнивались с контрольными. Авторы установили, что при сравнении с контролем усредненный пульсационный индекс маточной артерии был значительно выше как в 1, так и во 2 триместре у женщин с впоследствии развившейся преэклампсией. Результаты измерения биохимических маркеров (sFlt-1, соотношение ингибиторов активации плазминогена первого и второго типов PAI-1/PAI-2, Р2-изопростан, PIGF) в первом триместре не отличались. Данные исследования говорят о том, что нарушенная плацентация, антиангиогенные факторы, эндотелиальная дисфункция и оксидативный стресс на несколько недель предшествуют развитию преэклампсии. Однако эти маркеры информативны лишь во втором триместре, из чего авторы заключают, что доплеровское исследование кровотока в маточной артерии на ранних сроках является лучшим предиктором преэклампсии.

Несмотря на широкую известность взаимосвязи самих факторов, свидетельствующих о наличии эндотелиальной дисфункции у женщин, с развитием у этих женщин тяжелых осложнений беременности и преэклампсии, анализ уровня техники не выявил известности взаимосвязи между числовыми значениями данных факторов и тем, как их следует интерпретировать в клинике, т.е. какую тактику ведения беременности следует выбрать при обнаружении у женщин тех или иных значений показателей, свидетельствующих об эндотелиальной дисфункции.

В то же время вопрос ведения беременных, которым установлен диагноз «преэклампсия», в настоящее время представляется наиболее затруднительным. Так, с одной стороны, в акушерской практике существует устоявшееся мнение, что «один день, проведенный плодом в материнской утробе, равен 1 неделе жизни ребенка вне утробы», что свидетельствует о необходимости пролонгировать беременность на максимально возможный срок с целью обеспечения возможности формирования и созревания всех органов и систем плода. С другой стороны, в определенных ситуациях пролонгирование беременности может быть опасно как для жизни женщины, так и для жизни плода.

В общем виде в настоящее время существует устоявшееся мнение, что при преэклампсии средней степени тяжести возможно пролонгирование беременности в надежде на улучшение клинических и лабораторных показателей, функционального состояния плода. Обязательным условием пролонгирования беременности является постоянный мониторинг состояния беременной и плода в условиях стационара. При преэклампсии тяжелой степени единственно правильным лечением признано родоразрешение.

В то же время установление средней степени тяжести течения преэклампсии и выбор тактики ведения беременных со среднетяжелым течением ПЭ также представляет определенные затруднения в клинике.

Так, проведенные нами наблюдения (в том числе ретроспективный анализ историй болезни) позволили установить, что на практике беременные с установленным диагнозом ПЭ среднетяжелого течения могут быть разделены на две группы: женщин, состояние которых позволило пролонгировать беременность на срок от 5 дней и более, и женщин, состояние которых позволило пролонгировать беременность на срок менее 5 дней. Вторая группа была родоразрешена до истечения указанного срока в связи с утяжелением ПЭ или ухудшением состояния плода. При этом на момент постановки диагноза ПЭ среднетяжелого течения обе группы беременных демонстрировали сходные клиническую и лабораторные картины.

Данный факт потребовал поиска дополнительных критериев определения тактики ведения беременных с ПЭ средней степени тяжести; критериев, определение которых позволило бы сделать вывод о необходимости родоразрешения до появления признаков утяжеления ПЭ или ухудшения плода, или о возможности пролонгирования беременности без опасности для жизни женщины и плода.

В качестве такого критерия нами предложен коэффициент (К), являющийся отношением sFlt-1 к PIGF в крови беременной женщины.

Так, многочисленными исследованиями, в том числе с использованием ретроспективного анализа историй болезни, было установлено, что беременные со средней тяжестью ПЭ (демонстрирующие клиническую и лабораторную картину, типичную для средней тяжести ПЭ) могут быть разделены на 2 группы: в первой группе К, равный sFlt-1/PIGF, составляет менее 750±82 пг/мл, а во второй от 832 до 1598 пг/мл. При этом во всех случаях, когда К составляет менее 832 пг/мл, беременность удается пролонгировать на срок от 5 дней и более (максимально до 12-14 дней) с последующим родоразрешением в связи с ухудшением состояния плода или утяжелением ПЭ или нарастанием коэффициента К, свидетельствующем об увеличении степени эндотелиальной дисфункции у женщины. При значениях К в диапазоне 832≤К≤1598 пг/мл - пролонгация беременности не только нецелесообразна, но и опасна, в связи с чем беременных со значениями К в указанном диапазоне необходимо родоразрешать сразу после получения вышеуказанных значений, если до этого беременной была осуществлена профилактика респираторного дистресс синдрома плода. При отсутствии такой профилактики допускается отложить родоразрешение только на срок ее проведения, после чего осуществляют родоразрешение.

Отдельно следует упомянуть группу беременных, у которых значения К составляют более 1598 пг/мл - такие значения свидетельствуют о необходимости срочного родоразрешения (то есть родоразрешение осуществляется даже в том случае, если профилактика респираторного дистресс синдрома плода не была осуществлена), однако данная группа беременных не рассматривается нами в рамках настоящей заявки в связи с тем, что такие значения К демонстрируют беременные с тяжелым течением ПЭ.

При этом следует отметить, что нарастание коэффициента К в динамике может служить показанием к родоразрешению в том случае, если его значения достигают 832 пг/мл и более - то есть беременные из первой группы (К менее 832 пг/мл) переходят во вторую (832≤К≤1598), тактика ведения которой описана выше.

Техническим результатом предложенного способа является возможность выбора тактики ведения беременных с ПЭ средней степени тяжести на основе установленных нами значений коэффициента, определяемого отношением sFlt-1/PIGF, т.е. возможность принятия решения о необходимости родоразрешения или возможности пролонгировать беременность без опасности для жизни женщины и плода.

Способ осуществляется следующим образом:

Беременным женщинам с установленным клинически и лабораторно диагнозом ПЭ средней степени тяжести осуществляют определение содержания ангиогенных факторов sFlt-1 и PIGF в крови. Далее рассчитывают коэффициент К, являющийся отношением sFlt-1 к PIGF.

В случае если К составляет менее 832 пг/мл, беременность пролонгируют, осуществляя при этом стандартную терапию, направленную на пролонгирование беременности, а также комплексное лечение преэклампсии, контролируя изменения коэффициента К в динамике. Родоразрешение считают показанным при значениях К в диапазоне 832≤К≤1598 или при появлении признаков ухудшения состояния плода или при утяжелении течения преэклампсии. В том случае, если 832≤К≤1598 - осуществляют родоразрешение, которое может быть отложено только на время, необходимое для осуществления профилактики респираторного дистресс синдрома плода.

В тех ситуациях, когда значения коэффициента К свидетельствуют о возможности пролонгировать беременность, проводится стандартная терапия, направленная на собственно пролангацию беременности (препараты, снижающие тонус матки; улучшающие маточно-плацентарный кровоток), так и на комплексное лечение преэклампсии (противосудорожная терапия, антигипертензивная, симптоматическая и седативная терапия) под контролем клинико-лабораторных показателей, общего состояния беременной, функционального состояния плода и уровня ангиогенных (сосудистых) факторов.

Ухудшение состояния плода определяют по данным кардиомониторного наблюдения, определения биофизического профиля плода и оценки скорости кровотока в маточных и плацентарных сосудах.

Утяжеление течения ПЭ устанавливают по появлению одного или более нижеперечисленных признаков: подъему артериального давления до 160/110 мм рт.ст. и более по результату двух замеров с 6-часовым перерывом; протеинурии от 2 и более г/м² в сутки; гипоальбуминемии с содержанием альбумина менее 18 г/л; олигоурии с выделением мочи 30 мл/час и менее или 400 мл в сутки и менее; тромбоцитопении со снижением тромбоцитов до уровня 100000×10⁹ и менее /л; задержки роста плода на 4 недели и более; появлению тяжелой ретинопатии; признаков острого жирового гепатоза; HELLP-синдрома; отека легких; острой почечной недостаточности, эклампсии.

Предложенный способ поясняется следующими клиническими примерами.

Пример 1: Больная А., 27 лет, беременность 2, роды 1, диагноз при поступлении: Беременность 32 недели. Головное предлежание. Преэклампсия средней степени тяжести. Диагноз установлен на основании клинико-лабораторных данных. При определении уровня ангиогенных факторов в крови беременной получен К 482 пг/мл. Согласно алгоритму ведения беременных с преэклампсией средней степени тяжести начата терапия, направленная на пролонгирование беременности, комплексное лечение преэклампсии, включающее противосудорожную терапию, антигипертензивную, симптоматическую и седативную терапию под контролем клинико-лабораторных показателей, общего состояния беременной, функционального состояния плода и уровня ангиогенных факторов. Родоразрешена путем операции кесарево сечение в сроке 33-34 недели (время пролонгирования 11 дней), учитывая нарастание уровня К до 1980 пг/мл. Послеродовый период протекал без особенностей. Ребенок переведен на второй этап выхаживания на 5 сутки. Родильница выписана домой на 7 сутки в удовлетворительном состоянии.

Пример 2: Беременная А., 29 лет, беременность 1, роды 1. Диагноз при поступлении: беременность 32 недели. Головное предлежание. Преэклампсия средней степени тяжести. К при поступлении 317 пг/мл. На 3 день пролонгирования беременности значение К составило 995,3 пг/мл. После проведения профилактики РДС плода беременная родоразрешена. Послеродовый период протекал гладко. Ребенок переведен на 5 сутки на 2-й этап выхаживания по недоношенности.

Ниже даны клинические примеры по данным анализа историй болезни, тактика ведения данных беременных, на наш взгляд, была неверной, т.к. определялась только по клинической картине и лабораторным данным, без использования коэффициента К.

Пример 3: Беременная С, 22 года, беременность 3, роды 1. Диагноз при поступлении: беременность 31 неделя. Головное предлежание. Преэклампсия средней степени тяжести. При поступлении К 1320 пг/мл. Пролонгирована на 6 дней под контролем клинико-лабораторных показателей, К на 3 сутки пролонгирования 2210 пг/мл, К перед родоразрешением 2456 пг/мл. Родоразрешена путем операции кесарево сечение, учитывая прогрессирующую отслойку плаценты. У ребенка диагностирована острая гипоксия плода. Родильница выписана домой на 9 сутки после родоразрешения с анемией средней степени тяжести под наблюдение врача женской консультации и терапевта. Ребенок находился на ИВЛ 6 суток в реанимационном отделении, вводился сурфактант, проводилась кардиотоническая и симптоматическая терапия.

Пример 4: Беременная Б, 34 лет, беременность 1, роды 1. Поступила с диагнозом: беременность 28-30 недель. Тазовое предлежание. Преэклампсия средней степени тяжести. К при поступлении 402 пг/мл. Пролонгирована беременность на 9 дней. Родоразрешена по нарастанию тяжести преэклампсии (появились жалобы на ухудшение зрения и головную боль, осмотрена окулистом, заключение: отслойка сетчатки) в 31 неделю беременности. К в динамике: на 3 день пролонгирования 1050 пг/мл, перед родоразрешением 3010 пг/мл, однако в обоих случаях по клинико-лабораторным показателям степень тяжести преэклампсии расценена как средняя. Ребенок находился в реанимационном отделении 12 суток на ИВЛ. Родильница выписана домой на 9 сутки под наблюдение терапевта и окулиста.

Литература

[1]. Karumanchi SA, Maynard SE, Stillman IE, Epstein FH, Sukhatme VP: Preeclampsia: A renal perspective. Kidney Int 2005; 67:2101-13.

[2]. Maynard SE, Min JY, Merchan J, Lim KH, Li J, Mondal S, Libermann ТА, Morgan JP, Selike FW, Stillman IE, Epstein FH, Sukhatme VP, Karumanchi SA: Excess placental soluble fms-like tyrosine kinase 1 (sFlt1) may contribute to endothelial dysfunction, hypertension, and proteinuria in preeclampsia. J Clin Invest 2003; 111:649-58.

[3]. Simmons LA, Hennessy A, Gillin AG, Jeremy RW: Uteroplacental blood flow and placental vascular endothelial growth factor in normotensive and pre-eclamptic pregnancy. BJOG 2000; 107:678-85.

[4]. Kendall RL, Thomas KA: Inhibition of vascular endothelial cell growth factor activity by an endogenously encoded soluble receptor. Proc Natl Acad Sci USA 1993; 90:10705-9.

[5]. Redman CW, Sargent IL: Latest advances in understanding preeclampsia. Science 2005; 308:1592-4.

[6]. Levine RJ, Maynard SE, Qian C, Lim KH, England LJ, Yu KF, Schisterman EF, Thadhani R, Sachs BP, Epstein FH, Sibai BM, Sukhatme VP, Karumanchi SA: Circulating angiogenic factors and the risk of preeclampsia. N Engl J Med 2004; 350:672-83.

[7]. Levine RJ, Esterlitz JR, Raymond EG, DerSimonian R, Hauth JC, Ben Curet L, Sibai BM, Catalano PM, Morris CD, Clemens JD, Ewell MG, Friedman SA, Goldenberg RL, Jacobson SL, Joffe GM, Klebanoff MA, Petrulis AS, Rigau-Perez JG: Trial of Calcium for Preeclampsia Prevention (CPEP): Rationale, design, and methods. Control Clin Trials 1996; 17:442-69.

[8]. Levine RJ, Thadhani R, Qian C, Lam C, Lim KH, Yu KF, Blink AL, Sachs BP, Epstein FH, Sibai BM, Sukhatme VP, Karumanchi SA: Urinary placental growth factor and risk of preeclampsia. JAMA 2005; 293:77-85.

[9]. Buhimschi CS, Norwitz ER, Funai E, Richman S, Guller S, Lockwood CJ, Buhimschi IA: Urinary angiogenic factors cluster hypertensive disorders and identify women with severe preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 2005; 192:734-41.

[10]. Parra M, Rodrigo R, Barja P, Bosco C, Fernandez V, Munoz H, Soto-Chacon E: Screening test for preeclampsia through assessment of uteroplacental blood flow and biochemical markers of oxidative stress and endothelial dysfunction. Am J Obstet Gynecol 2005; 193:1486-91.

Изобретение относится к области медицины. Определяют содержание ангиогенных факторов sFlt-1 - растворимой fms-подобной тирозинкиназы и PIGF - плацентарного фактора роста в крови беременной. Рассчитывают коэффициент К, являющийся отношением sFlt-1 к PIGF. В случае если К составляет менее 832 пг/мл, осуществляют пролонгирование беременности на фоне проведения терапии, направленной на пролонгирование беременности, а также на фоне комплексного лечения преэклампсии, под контролем клинико-лабораторных показателей, общего состояния беременной, функционального состояния плода и уровня ангиогенных факторов. Родоразрешение в данной группе беременных считают показанным при достижении К значений, равных или выше 832 пг/мл, или при появлении признаков ухудшения состояния плода или при утяжелении течения преэклампсии. В том случае, если 832≤К≤598 пг/мл - осуществляют родоразрешение, которое может быть отложено только на время, необходимое для осуществления профилактики респираторного дистресс синдрома плода. Способ позволяет правильно выбрать тактику ведения беременных без угрозы для жизни матери и плода. 2 з.п. ф-лы, 4 пр.

1. Способ выбора тактики ведения беременных с преэклампсией (ПЭ) средней степени тяжести, заключающийся в определении содержания ангиогенных факторов sFlt-1 - растворимой fms-подобной тирозинкиназы и PIGF - плацентарного фактора роста в крови беременной, расчете коэффициента К, являющегося отношением sFlt-1 к PIGF, и в случае если К составляет менее 832, осуществляют пролонгирование беременности на фоне проведения терапии, направленной на пролонгирование беременности, а также на фоне комплексного лечения преэклампсии, под контролем клинико-лабораторных показателей, общего состояния беременной, функционального состояния плода и уровня ангиогенных факторов; родоразрешение в данной группе беременных считают показанным при достижении К значений, равных или выше 832 или при появлении признаков ухудшения состояния плода или при утяжелении течения преэклампсии; в том случае, если 832≤К≤1598 - осуществляют родоразрешение, которое может быть отложено только на время, необходимое для осуществления профилактики респираторного дистресс синдрома плода.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что ухудшение состояния плода определяют по данным кардиомониторного наблюдения, определению биофизического профиля плода и оценке скорости кровотока в маточных и плацентарных сосудах.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что утяжеление течения ПЭ устанавливают по появлению одного или более нижеперечисленных признаков: подъему артериального давления до 160/110 мм рт. ст. и более по результат двух замеров с 6-часовым перерывом; протеинурии от 2 и более г/м² в сутки; гипоальбуминемии с содержанием альбумина менее 18 г/л; олигоурии с выделением мочи 30 мл/ч и менее или 400 мл в сутки и менее; тромбоцитопении со снижением тромбоцитов до уровня 100000·10⁹ и менее /л; задержки роста плода на 4 недели и более; появлению тяжелой ретинопатии; признаков острого жирового гепатоза; HELLP-синдрома; отека легких; острой почечной недостаточности, эклампсии.