СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ У ДЕТЕЙ ОТ 5 ДО 10 ЛЕТ КОГНИТИВНЫХ НАРУШЕНИЙ, АССОЦИИРОВАННЫХ С ВНЕШНЕСРЕДОВЫМ ВОЗДЕЙСТВИЕМ МАРГАНЦА ТЕХНОГЕННОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ Российский патент 2015 года по МПК A61K31/122 A61K31/197 A61K31/695 A61P39/00 

Изобретение относится к области медицины, а именно к педиатрии, и может быть использовано для лечения и профилактики когнитивных нарушений у детей, проживающих в зоне влияния предприятий химического профиля в условиях загрязнения атмосферного воздуха марганцем.

Актуальность предлагаемого способа определяется распространенностью когнитивных нарушений в детском возрасте на территориях с повышенной нагрузкой химическими веществами промышленного происхождения, в частности марганца, хроническое накопление которого в организме выше определенной нормы оказывает токсический эффект.

Когнитивные нарушения - это собирательное обозначение нарушений высших мозговых функций вследствие расстройства процессов получения, переработки и анализа информации. К когнитивным функциям относятся память, внимание, психомоторная координация, речь, гнозис, праксис, счет, мышление, ориентация, планирование и контроль высшей психической деятельности. В детской практике когнитивные расстройства могут быть следствием не только патологических состояний (гипоксическое поражение мозга, родовая травма) или перенесенных заболеваний (менингиты, менингоэнцефалиты, гидроцефалия, инсульты и т.д.), но и являться результатом длительного воздействия нейротоксических химических веществ. В последние годы проблема когнитивных расстройств у детей все чаще рассматривается в связи с воздействием внешнесредовых химических факторов техногенного происхождения, обладающих нейротропными свойствами.

Из уровня техники широко известны способы улучшения когнитивных функций, включающие введение пациенту ноотропных препаратов: например, фенотропила, омарона, оказывающих комплексное воздействие на метаболические процессы и кровообращение головного мозга (Гусев Е.И., Гехт А.Б., Гаптов В.Б., Тихопой Е.В. Реабилитация в неврологии. Учебн. пособие. - М., 2000., 327 с.); или введение млекопитающему янтарнокислого бис[(2-гидроксиэтил)-]N,N,N-триметиламиния], что позволяет улучшать различные когнитивные функции млекопитающих без развития побочных эффектов (Патент РФ №2281766); или комбинированное введение Мелатонина в количестве от 0,01 мг до 50 мг и Мемантина в количестве от 0,01 до 100 мг при органическом поражении центральной нервной системы (ЦНС) различного генеза (Патент РФ №2493838).

Недостатком указанных известных способов является то, что применяемое лечение и профилактика направлены на восстановление поражения ЦНС различного генеза, без учета при этом влияния химических токсикантов, а именно тяжелого металла - марганца, на возникновение когнитивных нарушений. Кроме того, указанные известные способы направлены на лечение взрослого населения и неприемлемы для детей.

Также известен Способ профилактики и коррекции нарушений основных функций центральной нервной системы при свинцовой интоксикации в пренатальный и ранний послеродовой периоды (Патент РФ №2410107), согласно которому вводят препарат бализ-2 в дозах 0,3 мл на 1 кг массы тела в течение всей беременности или в течение 7 дней до родов и 7 дней после родов. Этот способ обеспечивает эффективную защиту головного мозга от свинцовой интоксикации за счет снижения интенсивности свободнорадикального окисления и увеличения выживаемости нейронов мозжечка. И хотя указанный известный способ и применим на территории, характеризующейся внешнесредовым воздействием на организм тяжелого металла - свинца, однако он не рекомендуется для лечения детей до 18 лет.

Известно применение в Способе лечения и/или профилактики невротических и неврозоподобных состояний, состояний, связанных с оксидантным стрессом, органического психосиндрома, обусловленного нарушением мозгового кровообращения, дисциркуляторной энцефалопатии, черепно-мозговой травмы, интеллектуально-мнестических нарушений различного генеза, абстинентного синдрома, острого нарушения мозгового кровообращения, интоксикаций, вызванных антипсихотиками (Патент РФ №2385722), фармацевтической нейропротекторной, антиоксидантной, антигипоксантной, антиапоптотической и мембранопротекторной композиции, содержащей 100-250 мг 3-оксипиридина или его фармацевтически приемлемого производного, или фармацевтически приемлемой соли этого производного, 400-500 мг фармацевтически приемлемого производного магния и 10-50 мг пиридоксина или его фармацевтически приемлемого производного, и при этом дополнительно содержит 10-50 мг никотинамида и 15-30 мг вещества, выбранного из идебенона или убихинона.

Однако указанный известный способ невозможно использовать для лечения детей, т.к. ряд препаратов (3-оксипиридин и его производные) имеют противопоказания для детей, а содержание пиридоксина в композиции на один-два порядка превышает детскую дозу. Кроме того, известный способ фактически направлен на лечение и профилактику функциональных и органических нарушений ЦНС и не затрагивает лечение и профилактику у детей когнитивных нарушений, оказывая лишь косвенное воздействие на интеллектуально-мнестические нарушения различного генеза.

Также известен Способ лечения детей с церебрастеническим синдромом (ЦС) (Патент РФ №2290869), согласно которому проводят терапию с учетом данных комплексного обследования ребенка. При биоэлектрической активности головного мозга в покое ниже 40 мкВ и невозможности восстановления ее фоновых значений после функциональных нагрузок в течение 3-х мин по электромагнитному сканированию мозга (ЭЭГ), на основании отклонения нейромедиаторного обеспечения головного мозга на 10% и более, нарушения ферментативной активности со снижением утилизации глюкозы и синтеза креатинфосфата по данным ЭЭГ устанавливают ЦС, вследствие кислородозависимого гипоэргоза мозга, и вводят аминокислоты, ферменты, препараты железа, витамины, гепатопротекторы в течение 1 мес, затем - ноотропы, в частности Пантогам, и седативные средства, после чего проводят транскраниальные микрополяризации с приемом антигипоксантов и поливитаминов с микроэлементами.

Недостатком указанного известного способа является их недостаточная эффективность по восстановлению у детей когнитивных функций, связанных с воздействием марганца, т.к. известное лечение направлено на коррекцию выраженных органических повреждений ЦНС, не связанных с воздействием металлов, не применяется технология по элиминации токсических веществ.

При этом из уровня техники не были выявлены известные способы лечения и профилактики у детей когнитивных нарушений, ассоциированных с внешнесредовым воздействием марганца техногенного происхождения, поэтому сделать выбор ближайшего аналога к заявляемому объекту не представляется возможным.

Технический результат, достигаемый предлагаемым изобретением, заключается в обеспечении эффективного лечения и профилактики когнитивных нарушений у детей, за счет высокой степени восстановления широкого спектра когнитивных функций и повышения резистентности организма к марганцу, и в улучшении оказываемой медицинской помощи детям, проживающим на территориях с длительной внешнесредовой экспозицией марганца техногенного происхождения.

Поставленный технический результат достигается предлагаемым способом лечения и профилактики у детей от 5 до 10 лет когнитивных нарушений, ассоциированных с внешнесредовым воздействием марганца техногенного происхождения, путем назначения лекарственных средств, заключающимся в том, что осуществляют сочетанное применение детьми следующих лекарственных средств: «Энтеросгель» перорально в виде геля за 30 минут до еды по 1 чайной ложке два раза в сутки курсом 7 дней; «Кудесан» перорально во время приема пищи в первой половине дня, в возрастной дозировке: от 5 до 7 лет - 10-16 капель (15-24 мг), от 8 до 10 лет - 16-20 капель (24-30 мг), предварительно растворив в небольшом количестве кипяченой воды или ином напитке комнатной температуры, один раз в сутки курсом 30 дней; «Пантогам» перорально через 15-20 минут после еды, в возрастной дозировке: от 5 до 7 лет - по 500 мг 2 раза в день, от 8 до 10 лет - по 500 мг 3 раза в день курсом 30 дней.

При превышении концентрации марганца в крови ребенка до двух референтных концентраций курс сочетанного применения указанных лекарственных средств осуществляют 2 раза в год.

При превышении концентрации марганца в крови ребенка свыше двух референтных концентраций курс сочетанного применения указанных лекарственных средств осуществляют 3 раза в год.

Указанный технический результат достигается за счет следующего.

Для понимания существа вопроса следует пояснить, что болезни нервной системы у детей, проживающих в условиях загрязнения среды обитания химическими веществами с нейротропным механизмом, в частности марганцем, имеют тенденцию к более раннему развитию, быстрому прогрессированию и нарастающей резистентности к медикаментозному лечению.

Соединения марганца при поступлении в организм с атмосферным воздухом практически полностью абсорбируются в кровь, гематогенно попадают в центральную нервную систему (ЦНС), легко проходят гематоэнцефалический барьер благодаря облегченной диффузии, активному катионному транспорту, эндоцитозу в эндотелиальных клетках мозга. В ЦНС марганец накапливается в структурах экстрапирамидной нервной системы (в базальных ганглиях и ядрах ствола головного мозга) - в медиальном сегменте бледного шара и ретикулярной части черной субстанции. В отдельных случаях страдают кора лобных и теменных долей, мозжечок и гипоталамус. При поражении базальных ганглиев нарушается функционирование корково-подкорковых кругов и паллидарно-стволовых связей, афферентации лобных и стволовых структур от базальных ганглиев. Накопление марганца в мозговой ткани приводит к уменьшению числа нейронов и глиозу, развитию разнообразных астено-невротических, вегетативных, когнитивных и неврологических нарушений.

Развитию у детей когнитивных нарушений, ассоциированных с внешнесредовым воздействием марганца, как правило, предшествует манифестация астенического и астено-невротического синдромов. При этом клиническими признаками указанных синдромов, инициированных длительным воздействием соединений марганца, являются общая слабость, повышенная утомляемость, снижение физической и умственной трудоспособности, двигательной активности, повышенная сонливость. Характерна мышечная гипотония, гипергидроз, гипомимия, лабильность пульса и артериального давления, чувствительные нарушения. В дальнейшем к астеническим и астено-вегетативным проявлениям добавляются признаки интеллектуально-мнестических нарушений, экстрапирамидной недостаточности (брадикинезия, умеренное повышение мышечного тонуса, координационные нарушения).

Марганец нарушает обмен биогенных аминов, ряда окислительных ферментов, угнетает адренореактивные и активирует холинэргические системы, увеличивает содержание ацетилхолина в синапсах подкорковых узлов и гипоталамуса. Марганец влияет на синтез и депонирование дофамина, изменяет баланс содержания ацетилхолина и дофамина, в результате чего снижается мышечный тонус, нарушается точность, ловкость и плавность произвольных движений, развиваются вегетативные расстройства. К системным эффектам марганца относят гипофункцию желез внутренней секреции, функциональную недостаточность печени, вазомоторную недостаточность, снижение кровенаполнения мозга (в бассейне вертебро-базиллярных артерий) и суммарного мозгового кровотока. Марганец действует на нейротрансмиттерные сигнальные пути, на обмен глутамата и гамма-аминобутириловой кислоты в ЦНС. Марганец способствует высвобождению большого количества глутамата во внеклеточное пространство. Глутамат является одним из основных возбуждающих медиаторов в коре, гиппокампе, полосатом теле и гипоталамусе; участвует в регуляции процессов памяти; входит в состав малых и средних регуляторных пептидов мозга, таких как глутатион. Велика его энергетическая роль, так как глутамат служит поставщиком а-кетоглутарата - компонента цитратного цикла. Избыток глутамата удаляется астроцитами, преимущественно глутамат/аспарат транспортным белком (GLAST). Неблагоприятное воздействие марганца связано с подавлением функции астроцитов, удаляющих избыточное количество глутамата из внеклеточного пространства, и, как следствие, нарушением медиаторного обмена.

Таким образом, влияя на обмен нейротрансмиттеров и нейромедиаторов, соединения марганца будут способствовать развитию нарушений как процессов торможения, так и возбуждения в ЦНС, формированию синдромов астении и/или гипервозбудимости, развитию когнитивных расстройств и вегетативных дисфункций.

Помимо нейротоксического действия марганец обладает системным эффектом, в основе которого лежат его выраженные окислительные свойства. Марганец выполняет роль кофактора оксидаз, катализирующих окислительно-восстановительные реакции в организме человека, участвует в процессах образования свободных радикалов. В субтоксических дозах он разобщает процессы тканевого дыхания и окислительного фосфорилирования. Субтоксические дозы марганца повреждают митохондриальный аппарат, что усугубляет процессы клеточного повреждения. Окислительная деградация мембран клеток эритроцитов приводит к изменению ее мембранного потенциала, транспортных свойств, проницаемости, нарушению баланса внутриклеточных микроэлементов.

Благодаря сочетанному применению лекарственных средств, рекомендуемых предлагаемым способом, обеспечивается высокая эффективность по восстановлению когнитивных дисфункций у детей, проживающих в условиях экологического неблагополучия в условиях внешнесредового воздействия марганцем.

Причем в предлагаемом способе рекомендуется использовать в сочетании следующие лекарственные средства:

ЭНТЕРОСГЕЛЬ® (Enterosgelum dulcis), международное название - полиметилсилоксана полигидрат. Регистрационный номер: Р N003719/02-28.03.2012. Код ATX: А07В. Фармакотерапевтическая группа: Энтеросорбенты. Регистрационный номер ЛРС-003840/09. Химический состав: гидрогель метилкремниевой кислоты. Код АТС А07В10С. Энтеросгель обладает не только выраженным сорбционным, но и детоксикационным действием. Имеет глобулярную пористую структуру кремнийорганической матрицы (молекулярная губка), гидрофобной природы, которая характеризируется сорбционным действием по отношению к среднемолекулярным токсическим метаболитам (молекулярная масса от 70 до 1000). Он избирательно адсорбирует из содержимого кишечника и крови эндогенные и экзогенные токсические вещества. Энтеросгель способствует ускорению репарационных процессов в слизистых оболочках, не влияет на сапрофитную микрофлору, способствует пристеночному пищеварению и активизирует перистальтику кишечника. Улучшает функцию детоксицирующих органов - печени и почек. Энтеросгель в условиях организма химически инертен, нетоксичен и безвреден, не всасывается в ЖКТ, выводится в неизмененном виде в течение 12 часов, обладает органической природой поверхности и полностью совместим с тканями и субстратами организма, не вызывает атонию кишечника. Применяется у детей с 1-го года жизни.

КУДЕСАН® (Kudesan); Код ATX: С01ЕВ09 в виде капель, активное вещество: убидекаренон 30 мг, вспомогательные вещества: альфа-токоферола ацетат - 4,5 мг; аскорбил пальмитат - 1 мг; макрогол глицерилгидроксистеарат (Кремофор RH-40) - 105 мг; натрия бензоат - 2 мг; лимонная кислота (пищевая) - 1,6 мг; вода очищенная - до 1 мл. Фармакологическое действие - кардиотоническое, антиоксидантное. Убидекаренон (коэнзим Q₁₀, убихинон) - природное вещество, являющееся витаминоподобным коферментом. Убидекаренон является эндогенным субстратом, принимает участие в переносе электронов в транспортной цепочке окислительно-восстановительных процессов, в процессе обмена энергии, в реакции окислительного фосфорилирования в дыхательной цепи митохондрий клеток. Участвует в процессах клеточного дыхания, увеличивая синтез АТФ. Оказывает клинически значимое антиоксидантное действие. Предохраняет липиды клеточных мембран от перекисного окисления. Сокращает зону повреждения миокарда в условиях ишемии и реперфузии. Убидекаренон препятствует удлинению интервала QT, улучшает переносимость физической нагрузки. За счет эндогенного синтеза полное обеспечение потребности организма в коэнзиме Q₁₀ происходит только до 20-летнего возраста. Концентрация коэнзима Q₁₀ снижается у пациентов пожилого возраста, а также при различных заболеваниях как у взрослых, так и у детей. Показания применения детям в составе комплексной терапии при следующих заболеваниях: хроническая сердечная недостаточность; дилатационная кардиомиопатия; аритмия; хронический гастродуоденит; хронический пиелонефрит; метаболическая нефропатия; мигрень; нейроциркуляторная дистония; наследственные нейродегенеративные заболевания, врожденные миопатии, мышечные дистрофии; заболевания, связанные с нарушением обменных процессов (астенический синдром, восстановительный период после тяжелых заболеваний и хирургических вмешательств); в период подготовки к проведению операций на сердце (аортокоронарное шунтирование, врожденные и приобретенные пороки сердца) по рекомендации врача; для улучшения адаптации к повышенным физическим нагрузкам; для профилактики и восполнения недостаточности коэнзима Q₁₀.

«ПАНТОГАМ®» (Pantogam), Код ATX: N06BX. Кальциевая соль гопантеновой кислоты - нейропротектор, обладает нейрометаболическими, нейротрофическими и ноотропными свойствами. Содержит гамма-аминобутировую кислоту (GABA), что повышает устойчивость мозга к гипоксии и воздействию токсичных веществ, стимулирует анаболические процессы в нейронах, сочетает умеренное седативное действие с мягким стимулирующим эффектом, обладает противосудорожным действием, уменьшает моторную возбудимость с одновременным упорядочением поведения. Повышает умственную и физическую работоспособность. Механизм действия обусловлен прямым влиянием Пантогама на GABAB-рецептор-канальный комплекс.

Опытным путем было установлено, что только использование комплексной схемы применения вышеуказанных лекарственных препаратов обеспечивает синергизм в достижении поставленного технического результата, за счет улучшения процессов клеточного дыхания и энергообразования, обеспечения антиоксидантного действия, нормализации биоэлектрической активности головного мозга, восстановления интеллектуально-мнестических функций мозга, а также за счет оказания ГАМК-эргического альфагадреноблокирующего эффекта, при одновременном обеспечении высокой эффективности в отношении снижения гомеостатических нарушений и улучшения показателей вегетативной регуляции и когнитивных дисфункций.

Исследования показали, что при использовании указанных лекарственных препаратов по отдельности или при схеме из двух средств не достигается у детей снижение когнитивных расстройств, обусловленных воздействием марганца.

При реализации предлагаемого способа осуществляют следующие операции в нижеуказанной последовательности:

- производят выбор территории по риску формирования у детей когнитивных дисфункций: промышленно развитые территории с высокой антропогенной нагрузкой, в частности с высокой нагрузкой химических факторов среды обитания, а именно марганца;

- диагностируют у детей в возрасте 5-10 лет, длительно проживающих на указанной территории и подвергающихся хроническому воздействию токсиканта - марганца, наличие когнитивных нарушений, связанных с воздействием марганца, следующим образом:

а) проводят клиническую диагностику путем осмотра врачами специалистами: педиатром и неврологом, на предмет выявления признаков астенического и астено-невротического синдромов (раздражительность, плаксивость, головная боль, быстрая утомляемость, потливость, страхи, нарушения сна, слабость, непереносимость транспорта, ночные поты, ухудшение памяти, головокружение, эмоциональная лабильность, ухудшение успеваемости); клинических признаков интоксикации (бледность кожных покровов, периорбитальные тени, мраморный рисунок кожи, холодные влажные ладони и стопы, сухость кожи, тахикардия или брадикардия);

б) далее выполняют нейропсихологическое тестирование у указанных детей и устанавливают у ребенка наличие или отсутствие когнитивных нарушений, путем исследования когнитивных функций: памяти (речевой, зрительной); праксиса (моторно-двигательной функции) - пространственного, динамического, реципрокного, кинестатического; гнозиса (восприятия) - тест «какие предметы спрятаны»; внимания и темпов психической деятельности (тест «поставь знаки») (Лурия А.Р., 1973; Симерницкая Э.Г., 1985; Хомская Е.Д., 2005; Семенович А.В. и соавт., 2005);

в) далее в пробе крови этих детей устанавливают содержание марганца (методом атомно-абсорбционной спектрометрии («Aanalyst 400» PERKIN ELMER, США, регистрационный номе в Государственном реестре №38267-08);

г) при превышении этого содержания марганца более референтного уровня (0,011±0,004 мкг/см³) проводят последующее лабораторно-диагностическое обследование ребенка путем установления совокупности следующих клинико-лабораторных показателей: уровень гидроперекиси липидов в сыворотке крови, уровень малонового диальдегида МДА в плазме крови и содержание 8-гидрокси-2-деоксигуанозина 8-OHdG в моче, характеризующих активность окислительных процессов; уровень глутатионпероксидазы ГлПО, уровень Cu/Zn-супероксиддисмутазы Cu/Zn-СОД, уровень антиоксидантной активности ОАС сыворотки крови, характеризующих состояние антиоксидантной системы; уровень глутамата и уровень γ-аминомасляной кислоты в сыворотке крови, являющиеся нейротрансмиттерами; содержание гормонов гипофизарно-надпочечниковой оси: уровень адренокортикотропного гормона АКТГ, уровень кортизола и уровень серотонина в сыворотке крови, характеризующих состояние нейроэндокринной регуляции, уровень циклического аденозинмонофосфата цАМФ и циклического гуанозинмонофосфата цГМФ, характеризующих состояние внутриклеточного энергетического обеспечения. Все указанные показатели определяются унифицированными биохимическими и иммуноферментными методами с помощью биохимического "Konelab 20» (ThermoFisher, Финляндия) и иммуноферментного "Infinite F50" (Австрия, Tecan) анализаторов. В качестве критериев оценки отклонений клинико-лабораторных показателей используются возрастные физиологические уровни, а для содержания марганца - референтные уровни (Н. Тиц, 2003);

д) далее проводят корреляционный анализ между указанными клинико-лабораторными показателями и содержанием марганца в крови ребенка с использованием модели логистической регрессии, согласно которой рассчитывают вероятность негативного изменения маркера ответа организма (вышеуказанные клинико-лабораторные показатели) при воздействии на организм маркера экспозиции (марганца). Выявление и оценку связи между изменением клинико-лабораторных показателей у детей и концентрацией марганца в крови выполняется на основании расчета показателя отношения шансов (OR) и его доверительного интервала (DI). Критерием наличия связи «концентрация марганца в крови - показатель ответа» является OR≥1. Обоснование маркеров ответа осуществляется на основании оценки параметров зависимости изменения показателя отношения шансов от концентрации марганца в крови, описываемой регрессионной моделью в виде экспоненциальной функции. В качестве критерия для проверки статистических гипотез используется критерий Фишера (F). Различия считаются статистически значимыми при вероятности p≤0,05;

е) и при установлении достоверной зависимости: повышенное содержание марганца в крови более 0,029 мг/дм³ с не менее чем с 50% указанных клинико-лабораторных показателей, при их следующей характеристике: - повышенные по сравнению с возрастными физиологическими нормами уровни гидроперекиси липидов, МДА, 8-OHdG, глутамата, АКТГ, кортизола, цГМФ, - пониженные по сравнению с возрастными физиологическими нормами уровни ГлПО, Cu/Zn-СОД, ОАС, γ-аминомасляной кислоты и цАМФ, диагностируют наличие когнитивных нарушений у ребенка, ассоциированных с воздействием марганца.

- Осуществляют комплексное лечение детей с выявленными таким образом когнитивными нарушениями, обусловленными воздействием марганца, путем сочетанного применения детьми следующих лекарственных средств: «Энтеросгель» перорально в виде геля за 30 минут до еды по 1 чайной ложке два раза в сутки курсом 7 дней; «Кудесан» перорально во время приема пищи в первой половине дня в возрастной дозировке: от 5 до 7 лет включительно - 10-16 капель (15-24 мг), от 8 до 10 лет - 16-20 капель (24-30 мг), предварительно растворив в небольшом количестве кипяченой воды или ином напитке комнатной температуры, один раз в сутки курсом 30 дней; «Пантогам» перорально, через 15-20 минут после еды, в возрастной дозировке: от 5 до 7 лет включительно - по 500 мг 2 раза в день, от 8 до 10 лет - по 500 мг 3 раза в день курсом 30 дней.

Пример реализации предлагаемого способа лечения детей, страдающих когнитивными нарушениями, обусловленными внешнесредовым воздействием марганца

- выбирают экологически неблагополучную территорию по высокой нагрузке химических факторов среды обитания. В качестве такой территории был выбран г.Чусовой Пермского края, характеризующийся наличием хронического аэрогенного воздействия на население компонентов выбросов Чусовского металлургического завода («ЧМЗ»). В частности, марганец является одним из приоритетных компонентов выбросов в атмосферный воздух данного промышленного предприятия (его концентрация в воздухе превышала ПДК в 2,2 раза);

- отбирают случайным образом группу детей, проживающих на этой территории в течение длительного времени (например, не менее 4-5 лет) в зоне воздействия выбросов «ЧМЗ». В результате было отобрано 89 детей из организованного детского дошкольного учреждения и учащихся школы, проживающих в зоне влияния компонентов выбросов «ЧМЗ», в том числе 42 мальчика (47% от числа обследованных детей), 47 девочки (53% от числа обследованных детей) - группа наблюдения. Возраст обследованных детей составил 5-10 лет. Также была сформирована группа сравнения из 87 детей также в возрасте 5-10 лет, которые проживали на территории, где не зарегистрировано нарушений гигиенических нормативов по содержанию в атмосферном воздухе марганца.

- далее, с целью сопоставления и доказательства влияния марганца на возникновение когнитивных нарушений, все дети из обеих групп проходили клиническую диагностику: осмотр врачами специалистами: педиатром и неврологом, на предмет выявления признаков астенического и астено-невротического синдромов и клинических признаков интоксикации; у них определяли содержание марганца в крови; определяли клинико-лабораторные показатели. Данные группы наблюдения и группы сравнения приведены в таблице 1.

Данные, приведенные в таблице 1, показывают, что дети группы наблюдения характеризуются когнитивными нарушениями, ассоциированными именно с воздействием марганца. Поэтому в дальнейшем они и проходили курс лечения согласно предлагаемому способу, схема реализации которого приведена в таблице 2.

Данные по эффективности лечения предлагаемым способом детей с когнитивными нарушениями, ассоциированными с марганцем, приведены в таблице 3.

Данные, приведенные в таблице 3, показывают, что после проведенного лечения предлагаемым способом произошло улучшение всех видов показателей у детей, страдающих когнитивными расстройствами под воздействием марганца: и показателей клинической диагностики, и показателей нейропсихологического тестирования, и клинико-лабораторных показателей. При этом произошло снижение частоты жалоб астено-невротического характера в 1,4 раза, клинических проявлений вегетативной дистонии в 1,2 раза, симптомов общей интоксикации в 1,3 раза. Увеличился среднегрупповой балл по пробе на внимание и темп деятельности с 4,01±0,72 ед. до 5,42±0,45 соответственно, p=0,05, по пробе, оценивающей зрительный гнозис, с 4,63±0,43 до 5,9±0,62 соответственно, p=0,04, снизился - по пробе на кинестатический праксис с 1,59±0,44 до 0,58±0,29, p=0,01. Количество детей, справившихся с заданием, увеличилось в 1,4, 1,6 и 1,3 раза соответственно.

Выявлена положительная динамика клинико-лабораторных параметров. Установлено снижение уровня гидроперекиси липидов в сыворотке крови (с 325,44±23,72 мкмоль/дм³ до 223,41±21,31 мкмоль/дм³, p=0,001) и МДА (с 3,54±0,117 мкмоль/см³ до 2,11±0,08 мкмоль/см³); концентрация 8-OHdG в моче снизилась с 148,94±31,32 нг/см³ до 78,66±9,22 нг/см³ (p=0,001). В то же время наблюдалась активизация процессов антиоксидантной защиты: активность ГлПО в сыворотке крови достигла 38,81±2,31 нг/см³ (исходно - 30,95±3,36 нг/см³, p=0,04), a Cu/Zn-СОД 62,219±2,653 нг/см³ (исходно 36,448±2,156 нг/см³, p=0,001). Общий антиоксидантный статус достиг 259,27±25,33 мкмоль/дм³ (исходно 125,64±8,38 мкмоль/дм³, p=0,001). Уровень глутамата снизился до 101,79±8,24 мкмоль/дм³ (исходно - 148,87±16,76 мкмоль/дм³, p=0,001), а содержание гамма-аминомасляной кислоты в сыворотке крови возросло до 0,088±0,011 мкмоль/дм³ (исходно - 0,046±0,013 мкмоль/дм³, p=0,001). Содержание кортизола снизилось с 791,63±127,39 нмоль/см³ до 512,34±93,77 нмоль/см³ соответственно, p=0,03, а уровень серотонина в крови повысился с 66,81±11,17 нг/мл до 97,118±18,02 нг/мл, p=0,03. Содержание АКТГ в крови снизилось с 11,2±2,3 пмоль/л до 7,6±0,6 пмоль/л, p=0,03. После проведенного курса уровень цАМФ достиг 7,15±1,2 пмоль/см³ (исходно 4,14±1,67 пмоль/см³, p=0,02), а уровень цГМФ снизился до физиологического и составил 3,38±0,77 пмоль/см³ (исходно 5,6±2,78 пмоль/см³, p=0,04). Повысилась резистентность организма к накоплению марганца (снижение содержания марганца через 12 мес на 40-50%, несмотря на то, что дети, прошедшие лечение, продолжали проживать в условиях внешнесредового воздействия марганца).

В подгруппе детей, не получающих лечение по предлагаемому способу, существенной динамики вышеприведенных исследуемых показателей не установлено.

По данным кардиоинтервалографии количество детей с показателями эйтонии достоверно возросло до 46% (в 2,5 раз, p=0,04), в то время как в подгруппе детей, не получающих лечение, - количество детей с ваготонией увеличилось в 1,3 раза (p=0,05).

Полученные в ходе исследований данные показали, что предложенный способ медикаментозной коррекции у детей 5-10 лет когнитивных нарушений, обусловленных хроническим воздействием марганца, сочетанным применением препаратов, обладающих метаболическим действием, улучшающих процессы клеточного дыхания и энергообразования, обеспечивающих антиоксидантное действие, нормализующих биоэлектрическую активность головного мозга, восстанавливающих интеллектуально-мнестические функции мозга, а также оказывающих ГАМК-эргический, альфагадреноблокирующий эффект, является патогенетически обоснованным и показывает высокую эффективность в отношении гомеостатических нарушений, показателей вегетативной регуляции и когнитивных дисфункций.

Для доказательства синергизма воздействия в заявляемом способе именно трех предлагаемых лекарственных средств в указанной дозировке ниже приводим таблицу 4, отражающую клиническую эффективность в катамнезе (через 12 месяцев) при различных схемах приема лекарственных средств для лечения и профилактики когнитивных дисфункций у детей, подвергающихся хроническому длительному воздействия марганца на территории проживания.

Как показали исследования и данные, приведенные в таблице 4, эффект предлагаемого способа не является следствием простого действия используемых препаратов, а имеет место выраженный положительный синергизм лекарственных средств по лечению и профилактике когнитивных нарушений у детей (сумма эффектов отдельных препаратов в тех же дозах дает эффект существенно менее выраженный, чем при сочетанном применении рекомендуемых в заявляемом способе трех лекарственных средств).

Комплекс специализированной медико-профилактической помощи детям с когнитивными нарушениями, ассоциированными с внешнесредовым воздействием металлов техногенного происхождения (марганец), расширяет стандартные подходы профилактики прогрессирования когнитивных нарушений, включает дополнительный набор медицинских мероприятий, базирующийся на патогенетически обоснованном сочетании элиминационных (энтеросорбенты), нейропротекторных (ноотропы) и нормализующих окислительно-восстановительные процессы (антиоксиданты) препаратов.

Таким образом, предлагаемый способ лечения и профилактики у детей от 5 до 10 лет когнитивных нарушений, ассоциированных с внешнесредовым воздействием марганца техногенного происхождения, имеет ярко выраженный эффект и способствует восстановлению когнитивных функций, и может быть рекомендован для лечения детей с когнитивными дисфункциями, длительно проживающих на индустриально развитых территориях и имеющих повышенный уровень в биосредах марганца.

Изобретение относится к медицине, а именно к педиатрии, и касается лечения и профилактики у детей 5-10 лет когнитивных нарушений, ассоциированных с воздействием марганца техногенного происхождения, содержащегося во внешней среде. Для этого осуществляют сочетанное введение препаратов энтеросгель, кудесан и пантогам. Энтеросгель вводят перорально в виде геля за 30 минут до еды по 1 чайной ложке два раза в сутки курсом 7 дней. Кудесан также вводят перорально во время приема пищи в первой половине дня, в возрастной дозировке: от 5 до 7 лет - 10-16 капель (15-24 мг), от 8 до 10 лет - 16-20 капель (24-30 мг), предварительно растворив в небольшом количестве кипяченой воды или ином напитке комнатной температуры, один раз в сутки курсом 30 дней. Пантогам вводят перорально через 15-20 минут после еды, в возрастной дозировке: от 5 до 7 лет - по 500 мг 2 раза в день, от 8 до 10 лет - по 500 мг 3 раза в день курсом 30 дней. Такая комплексная схема введения препаратов обеспечивает эффективную коррекцию когнитивных расстройств у данной группы детей за счет синергетического детоксикационного, антиоксидантного и нейропротекторного действия входящих в нее компонентов. 2 з.п. ф-лы, 4 табл.

1. Способ лечения и профилактики у детей от 5 до 10 лет когнитивных нарушений, ассоциированных с внешнесредовым воздействием марганца техногенного происхождения, путем назначения лекарственных средств, характеризующийся тем, что осуществляют сочетанное применение детьми следующих лекарственных средств: «Энтеросгель» перорально в виде геля за 30 минут до еды по 1 чайной ложке два раза в сутки курсом 7 дней; «Кудесан» перорально во время приема пищи в первой половине дня, в возрастной дозировке: от 5 до 7 лет - 10-16 капель (15-24 мг), от 8 до 10 лет - 16-20 капель (24-30 мг), предварительно растворив в небольшом количестве кипяченой воды или ином напитке комнатной температуры, один раз в сутки курсом 30 дней; «Пантогам» перорально через 15-20 минут после еды, в возрастной дозировке: от 5 до 7 лет - по 500 мг 2 раза в день, от 8 до 10 лет - по 500 мг 3 раза в день курсом 30 дней.

2. Способ по п.1, характеризующийся тем, что при превышении концентрации марганца в крови ребенка до двух референтных концентраций курс сочетанного применения указанных лекарственных средств осуществляют 2 раза в год.

3. Способ по п.1, характеризующийся тем, что при превышении концентрации марганца в крови ребенка свыше двух референтных концентраций курс сочетанного применения указанных лекарственных средств осуществляют 3 раза в год.