СПОСОБ ПРОФИЛАКТИКИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ У ДЕТЕЙ С РЕЦИДИВИРУЮЩИМ ОБСТРУКТИВНЫМ БРОНХИТОМ В УСЛОВИЯХ ПОВЫШЕННОЙ КОНТАМИНАЦИИ БИОСРЕД ТЯЖЕЛЫМИ МЕТАЛЛАМИ И АЛЬДЕГИДАМИ Российский патент 2012 года по МПК A61K31/198 A61K33/44 A61K8/19 A61P37/00 

Изобретение относится к области медицины, а именно к аллергологии и педиатрии, и может быть, в частности, использовано для предупреждения трансформации рецидивирующего обструктивного бронхита в бронхиальную астму у детей с техногенно обусловленной контаминацией биосред тяжелыми металлами и альдегидами.

Актуальность предлагаемого способа определяется широкой распространенностью бронхиальной астмы в детском возрасте на территориях с повышенной нагрузкой химическими веществами промышленного происхождения. Бронхиальная астма у детей по своей распространенности, тяжести и особенностям течения несмотря на огромные успехи в ее диагностике и лечении продолжает оставаться одной из самых актуальных проблем педиатрии. Указанное заболевание за последние полвека продолжает расти, и показатель ее распространенности у детей на территории России достигает в настоящее время 8-10%. В связи с этим на современном этапе проблема совершенствования первичной профилактики бронхиальной астмы у детей особенно актуальна, так как клинически манифестную астму вылечить, даже высокотехнологичными методами, значительно сложнее, чем предупредить.

Особенно важны вопросы разработки и внедрения эффективной профилактики бронхиальной астмы при рецидивирующих обструктивных бронхитах у детей, проживающих в условиях повышенной химической техногенной нагрузки. Научно доказано, что промышленные токсиканты, особенно тяжелые металлы - марганец, хром, никель, свинец, вносят существенный негативный вклад в трансформацию инфекционно-аллергических заболеваний органов дыхания, особенно рецидивирующего обструктивного бронхита, в бронхиальную астму.

Химиотоксиканты I-II классов опасности, как неорганической, так и органической природы, оказывают прямое системное токсическое и ферментопатологическое воздействие у детей с респираторными аллергозами. Длительное ирритативное действие на барьерные ткани поддерживает неспецифическое воспаление в бронхо-легочной системе, вызывая формирование иммунопатологических реакций - основы развития бронхиальной астмы. После соединения с белками крови тяжелые металлы сами становятся истинными аллергенами и вызывают дополнительную специфическую сенсибилизацию у детей, а как низкомолекулярные антигены потенцируют развитие аутоиммунных процессов в слизистой оболочке бронхов с последующим формированием резистентности к стандартному лечению. Кроме того, промышленные токсиканты повышают иммунологическую агрессивность природных аллергенов.

Известен способ профилактики и/или лечения бронхиальной астмы с использованием РВРВ (патент РФ №2308264), согласно которому в схему лечения вводят парабромфенацилбромид (РВРВ) в интервале доз от 0,1 до 10 мг/кг веса. Курс лечения составляет около 1 недели. Изобретение обеспечивает эффективное лечение астмы за счет ингибирования фосфолипазы А2 парабромфенацилбромидом в заявленных дозах и режиме введения. Однако указанная схема профилактики, является экспериментальной работой без соответствующего продолжения исследований в клинической практике.

Также известен способ лечения бронхиальной астмы у детей, часто и/или длительно болеющих ОРВИ (патент РФ №2271828), согласно которому в период ремиссии вводят ректально Виферон, причем детям в возрасте 3-6 лет вводят Виферон-1 (150000 ME в одной свече), а детям 7-14 лет - Виферон-2 (500000 ME в одной свече), ежедневно 2 раза в сутки в течение 10 дней и далее в течение 4 недель через день. Данное изобретение способствует сокращению числа обострений бронхиальной астмы, уменьшению степени тяжести приступа, уменьшению частоты ОРВИ, продлению периода ремиссии бронхиальной астмы за счет активации системы интерферона. Однако указанный известный способ предлагает лишь вторичную профилактику, т.е. предупреждение обострения бронхиальной астмы у детей с уже существующий астмой, но с рецидивами ОРВИ.

Также о вторичной профилактике речь идет и в заявке на выдачу патента РФ №93036230 на способ лечения больных бронхиальной астмой. При этом способ осуществляется следующим образом: ребенку назначают тимоген в возрастной дозировке до 1 года - 20-25 мкг в сутки, 1-5 лет - 40-45 мкг в сутки, старше 5 лет - 80-100 мкг в сутки, 4 раза в день, эндоназально, курсом в течение 10-14 дней, который повторяют через 3 и 6 месяцев. Недостаток тот же, что и у предыдущего аналога.

Еще известен способ лечения аллергозов (заявка на патент РФ №94027701), заключающийся в пероральном введении адсорбирующего вещества в виде водной суспензии, в качестве которого используют измельченный цеолит (клиноптилолит) со степенью дисперсности от 0,1 до 3 мм ежедневно в дозе 0,5 г на 1 кг массы тела в течение 15-45 дней в зависимости от формы и степени тяжести заболевания. Недостатком является недостаточная эффективность, т.к. воздействие осуществляется только во фрагменте.

Технический результат, достигаемый предлагаемым изобретением, заключается в повышении эффективности первичной профилактики бронхиальной астмы за счет обеспечения снижения частоты обострения рецидивирующего обструктивного бронхита и тяжести его течения, удлинения времени ремиссии заболевания, снижения гиперреактивности бронхов, исключения трансформации заболевания в тяжелые и хронические формы аллергопатологии, и в итоге обеспечения предупреждения манифестации бронхиальной астмы.

Указанный технический результат достигается предлагаемым способом профилактики бронхиальной астмы у детей с рецидивирующим обструктивным бронхитом в условиях повышенной контаминации биосред тяжелыми металлами и альдегидами путем назначения лекарственных средств, при этом новым является то, что в период ремиссии осуществляют сочетанное применение детьми следующих лекарственных средств: Сингуляр перорально в возрастной дозировке от 2 до 5 лет - 4 мг, от 5 до 15 лет - 5 мг, старше 15 лет - 10 мг один раз в день на ночь курсом 3-4 месяца; Энтеросгель перорально за 1,5-2 часа до или через 2 часа после еды или после приема лекарственных средств в возрастной дозировке от 2 до 3 лет - 5 г два раза в сутки, от 3 до 5 лет - 5 г три раза в сутки, старше 5 лет - 10 г три раза в сутки курсом 7-14 дней; Полиоксидоний инъекционным путем внутримышечно в дозе 0,1-0,15 мг/кг веса массы тела ребенка один раз в день через день в количестве 10 инъекций; причем курс сочетанного применения указанных лекарственных средств осуществляют не менее 2 раз в год.

Указанный технический результат достигается за счет следующего. Благодаря сочетанному применению лекарственных средств, рекомендуемых предлагаемым способом, обеспечивается высокая эффективность первичной профилактики бронхиальной астмы у детей, проживающих в условиях экологического неблагополучия.

СИНГУЛЯР® (SINGULAIR®, MSD - Merck Sharp $ и Dohm Corp., USA). Международное название: монтелукаст натрия. Относится к фармакотерапевтической группе: блокатор лейкотриеновых рецепторов. Код ATX: R03DC03. Представляет собой новую генерацию противоастматических средств, обладающих более выраженным противовоспалительным действием, чем кромоны. Используется в виде таблеток для приема внутрь, покрытых оболочкой 10 мг, и жевательных таблеток по 4 мг и 5 мг. Монтелукаст натрия ингибирует цистеинил лейкотриеновые рецепторы эпителия дыхательных путей, тем самым блокирует активность лейкотриенов, чем предупреждает и купирует бронхоспазм, индуцированный LTD₄. Купирует дневные и ночные симптомы бронхиальной астмы, сопутствующего аллергического ринита и атопического дерматита. Терапия Сингуляром проводится в период ремиссии бронхиальной астмы, продолжается во время ее обострения и сочетается с бронходилятаторами и ингаляционными глюкокортикоидами.

ПОЛИОКСИДОНИЙ® (Polyoxidonium®, ООО "НПО ПЕТРОВАКС ФАРМ", Москва). Фармакологическая группа: Иммуномодуляторы. АТХ: L03 Иммуностимуляторы. Действующее вещество - Азоксимера бромид. Обладает иммуномодулирующим, детоксицирующим, антиоксидантным и мембраностабилизирующим свойствами. Основой механизма иммуномодулирующего действия Полиоксидония является прямое воздействие на фагоцитирующие клетки и естественные киллеры, стимуляция исходно пониженной продукции цитокинов и усиление антителообразования В-лимфоцитами. Полиоксидоний существенно усиливает функциональную активность как факторов врожденного, так и приобретенного иммунитета. При его воздействии регистрируется усиление продукции провоспалительных цитокинов - ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО и интерферона. Это способствует увеличению функциональной активности как клеточного, так и гуморального иммунитета. Препарат активирует лимфоидные клетки, находящиеся в бронхах, носовой полости и пазухах, евстахиевых трубах, повышает устойчивость этих органов к инфекционным агентам, восстанавливает иммунные реакции, нарушенные респираторными инфекциями у детей с РОБ.

Применение Полиоксидония в комплексной терапии рецидивирующего обструктивного бронхита у детей с контаминацией биосред тяжелыми металлами и формальдегидом позволяет сократить число и продолжительность обострений, повысить эффективность лечения, значительно уменьшить использование антибиотиков, бронхолитиков, ГКС, удлинить срок ремиссии и предотвратить манифестацию бронхиальной астмы.

ЭНТЕРОСГЕЛЬ® (Enterosgelum dulcis), например, в форме сладкой пасты для приема внутрь, 225 г (ООО «ТНК СИЛМА», Россия). Международное название - Полиметилсилоксана полигидрат. Фармакотерапевтическая группа: Энтеросорбенты. Регистрационный номер ЛРС-003840/09. Химический состав: гидрогель метилкремниевой кислоты. Код АТС А07 В10С.Энтеросгель обладает не только выраженным сорбционным, но и детоксикационным действием. Представляет однородную пастообразную белоснежную массу, сладкого вкуса, без запаха. Тонкая суспензия содержит 30% воды. Имеет глобулярную пористую структуру кремнийорганической матрицы (молекулярная губка), гидрофобной природы, которая характеризируется сорбционным действием по отношению к среднемолекулярным токсическим метаболитам (молекулярная масса от 70 до 1000). Он избирательно адсорбирует из содержимого кишечника и крови эндогенные и экзогенные токсические вещества. Энтеросгель способствует ускорению репарационных процессов в слизистых оболочках, не влияет на сапрофитную микрофлору, способствует пристеночному пищеварению и активизирует перистальтику кишечника. Улучшает функцию детоксицирующих органов - печени и почек. Энтеросгель в условиях организма химически инертен, нетоксичен и безвреден, не всасывается в ЖКТ, выводится в неизмененном виде в течение 12 часов, обладает органической природой поверхности и полностью совместим с тканями и субстратами организма, не вызывает атонию кишечника. Применяется у детей с 1-го года жизни. Энтеросгель в виде пасты со сладким вкусом более удобен в применении, так как не требуется предварительного ее приготовления. Мелкодисперсная форма энтеросгеля-пасты значительно увеличивает сорбционную активность, а значит, повышает и эффективность по сравнению с гелем.

Опытным путем было установлено, что только использование комплексной схемы применения вышеуказанных лекарственных препаратов обеспечивает синергизм в достижении поставленного технического результата. Использованием их по отдельности или при схеме из двух средств не достигается увеличение сроков ремиссии, не обеспечивается максимально возможного воздействия на все звенья патогенеза трансформации рецидивирующего обструктивного бронхита в бронхиальную астму.

Кроме того, следует пояснить, что в рамках стандарта оказания медицинской помощи больным рецидивирующим обструктивным синдромом обычно применяется лечение другими препаратами, в основном в период обострения, например, - это антибактериальные препараты (макролиды), муколитики (лазолван), бронхоспазмолитики (бронхолитин); а в период ремиссии - кетотифен или задитен в течении 2-3 месяцев, 2-3 курса в год.

При реализации предлагаемого способа осуществляют следующие операции в нижеуказанной последовательности:

1. производят выбор экологически неблагополучной территории по риску формирования рецидивирующего обструктивного бронхита;

2. производят отбор больных с этой территории для проведения у них профилактических мероприятий. Модель пациента. Например, дети в возрасте 3-7 лет, страдающие рецидивирующим обструктивным бронхитом, с контаминацией биосред токсикантами I-II классов опасности (превышение референсных уровней содержания в крови тяжелых металлов - свинца в 1,1 раза, хрома⁺⁶ в 1,2 раза, никеля в 1,3 раза, марганца в 1,3 раза, и органических токсикантов из группы ацетальдегидов - формальдегида в 1,2 раза);

3. осуществляют клинико-лабораторное обследование указанных детей: общеклинический метод (общий анализ крови - показатели: лейкоциты, эозинофилы, лимфоциты), биохимический (показатели: аспартатаминотрансфераза АсАТ, антиоксидантная активность АОА, малоновый диальдегид МДА); иммуноаллергологические методы (показатели неспецифического иммунитета - фагоцитарная активность клеток крови); клеточного иммунитета - CD3+, CD4+; гуморального иммунитета - общий IgE, IgA, IgG; цитокиновый профиль: ИЛ-6, ИФН-γ; лейкотриены - LТС₄/LTD₄/LTE₄; аллергенспецифические антитела к бытовым, эпидермальным и пыльцевым аллергенам; функциональные методы обследования (спирография, риноманометрия).

Производят определение в крови тяжелых металлов (марганец, свинец, хром, никель) методами атомно-абсорбционной спектрофотометрии

Производят определение содержания органических токсикантов из группы ацетальдегидов, например формальдегида, в соответствии с "Методическими рекомендациями об обнаружении и определении 1,2-дихлорэтана и ряда ароматических углеводородов в биологическом материале методом газожидкостной хроматографии", утвержденными Министерством здравоохранения СССР 4.12.78 г. N10-8/82 (Зайцева Н.В., 1992) методом парафазного анализа с различными вариантами пробоподготовки,

Фенотипирование лимфоцитов проводят на проточном цитометре FACS Calibur фирмы "Becton Dickinson" с использованием универсальной программы CellQuestPrO с помощью компьютера Macintosh. Определение популяций и субпопуляций лимфоцитов (CD3+, CD4+) проводят методом мембранной иммунофлюоресценции с использованием меченых моноклональных антител к CD-рецепторам ("Becton Dickinson", USA).

Общий иммуноглобулин Е (IgE) определяют методом ИФА на фотометре EL×808 с использованием наборов "Хема". IgA, IgG - методом радиальной иммунодиффузии по Mancini. Фагоцитарная активность клеток крови (абсолютный и относительный фагоцитоз, фагоцитарный индекс, фагоцитарное число) исследовался с помощью формалинизированных эритроцитов барана.

Аллергенспецифические антитела к бытовым, эпидермальным и пыльцевым аллергенам определяют методом ИФА на анализаторе "Tekan" с использованием наборов "Иммунотекс".

Определение уровня интерлейкинов: ИЛ-6, ИЛ-10, ИФН-Y - методом ИФА на приборе EL×808 с использованием наборов "Вектор-Бест".

Лейкотриены LTC₄/LTD₄/LTE₄ в плазме определяют методом ИФА с использованием фотометра EL×808 с помощью наборов "Neogen" (USA), при условии предварительной экстракции на колонках "C18Sep-pak"/ EL×808.

Исследование функции внешнего дыхания (ФВД) проводят на компьютерном спирографе "Schiller SP-10" спирографическим тестом с форсированным выдохом. Должные величины основных параметров бронхиальной проходимости по кривой "поток-объем" были представлены в программном обеспечении аппарата с расчетами по Knudson с учетом возраста, пола, массы и длины тела. Степень нарушения бронхиальной проходимости оценивали по показателям ОФВ1 и ПСВ на основании сопоставления относительных параметров кривой объем-поток (% от должных величин) с существующими градациями для оценки бронхиальной проходимости (М.П.Анохин, 2003).

Проводят динамическую оценку состояния носа у детей с рецидивирующим обструктивным бронхитом (далее РОБ) на основании измерения трансназального давления и объема потока в секунду при дыхании методом риноманометрии на приборе "RhinoStream SRE2000" фирмы RhinoMetrics.

Далее осуществляют математическую обработку доказательной базы оценки эффективности рекомендуемого способа с помощью непараметрических методов статистики с построением и анализом двумерных таблиц сопряженности, метода однофакторного дисперсионного анализа, методов линейного и нелинейного регрессионного анализа. Для оценки достоверности полученных результатов используют критерий Фишера (оценка адекватности моделей), критерий Стьюдента (сравнение групп по количественным признакам), критерий χ²-квадрат (сравнение структуры признаков). Сравнительную оценку вероятностной взаимосвязи между признаками в группах оценивают по отношению шансов (odd ratio - OR) с анализом доверительного интервала (ДИ). Различия полученных результатов считают статистически значимыми при р<0,05.

4. проводят профилактику детям на территории экологического неблагополучия путем комплексного назначения трех лекарственных средств:

  Препарат Способ применения и дозы (сочетанное применение) 1. Сингуляр Принимается внутрь в виде жевательных таблеток ежедневно 1 раз в день на ночь в дозе 4 мг детям с 2-х до 5 лет и в дозе 5 мг детям с 5-ти до 15-ти лет. С 15 лет Сингуляр принимается внутрь в виде таблеток по 10 мг 1 раз в день на ночь. Курс: 3-4 месяца, не менее 2-х раз в год. 2. Энтеросгель - сладкая паста Назначается внутрь за 1,5-2 часа до или через 2 часа после еды или приема лекарственных средств. Для детей 2-3 года разовая доза препарата составляет 5 г (чайная ложка) 2 раза в сутки; для детей от 3 до 5 лет разовая доза - 5 г (чайная ложка) три раза в сутки; для детей от 5 лет разовая доза - 10 г (десертная ложка) три раза в сутки. Курс - от 7 до 14 суток, не менее 2 курсов в год. 3. Полиоксидоний Назначается детям инъекционным путем внутримышечно в дозе 0,1-0,15 мг/кг веса массы тела ребенка один раз в день через день в количестве 10 инъекций. 2 курса в год (весной и осенью).

Пример конкретного осуществления:

1. Выбор территории проживания. Наиболее значимыми компонентами по вероятности трансформации РОБ в экодетерминированную (т.е. зависящую от наличия и количества экологически вредных веществ на территории проживания) бронхиальную астму (далее БА) являются химические вещества, присутствующие в атмосферном воздухе в концентрациях выше одного ПДК: хром шестивалентный (I класс опасности) в 1,2 раза; свинец (I класс) - в 1,4 раза, никель (I класс) - в 1,1 раза; марганец и его соединения (II класс) в 1,3 раза; формальдегид (II класс опасности) в 1,4 раза.

2. Обследовано 217 детей с РОБ в возрасте от 3 до 7 лет (из них девочки - 113 чел., мальчики - 104 чел.), находившихся на обследовании и лечении в клинике.

Клинические и анамнестические критерии при отборе детей:

а/. Жалобы.

- Основные жалобы: на частые простудные заболевания с субфебрильной или фебрильной температурой, с 4-5 дня болезни присоединение приступообразного сухого или влажного кашля, одышки, хриплое дыхание, затяжное течение кашля более 7-10 дней;

- Дополнительные жалобы: обильное отдаляемое из носа, заложенность и зуд носа, приступы чихания по утрам; покраснение и зуд глаз, слезотечение; выраженный кожный зуд, участки сухости кожи, расчесы, подчеркнутый кожный рисунок, распространенность высыпаний по всему телу или на конечностях, шее, лице, волосистой части головы;

б/. Отягощенная по аллергопатологии наследственность. Отягощенный аллергоанамнез.

в/. Данные врачебного осмотра (вне обострения): симптомы хронической интоксикации (бледность с сероватым оттенком кожи, темные круги вокруг глаз, головная боль, утомляемость; явления лимфаденопатии);

- органы дыхания: сухой надсадный или влажный малопродуктивный кашель в течение дня или в ночное время, вздутие грудной клетки, коробочный оттенок легочного звука, наличие одышки, сухие свистящие хрипы при форсированном вдохе или выдохе; влажные хрипы (средние или мелкие), удлиненный выдох;

- аллергические проявления со стороны носоглотки (заложенность носа - "блокадный нос" или обильное слизистое отделяемое - ринорея, нарушение фонации - гнусавый голос), риноскопия - отечность и гиперемия слизистой носа, синюшность;

- изменения со стороны кожи (проявления атопического дерматита): сухость кожи, инфильтрация, гиперемия, по распространенности процесса - конечности, голова, лицо, тело, трещины, лихенизация, расчесы. Сумма баллов по SCORAD более 30, величина индекса по SCORAD боле 52 ед.

Все пациенты были разделены на две группы: дети с контаминацией биосред экотоксикантами выше референтного уровня (167 человек - основная группа «О») и дети с концентрацией химических веществ техногенного происхождения в крови, не превышающей референтные значения (50 человек - группа сравнения «С»). Обе группы были репрезентативны по возрасту и полу.

Все пациенты основной группы проживали на территориях экологического неблагополучия с высоким уровнем загрязнения окружающей среды (атмосферный воздух) химическими веществами техногенного происхождения: хром⁺⁶ >1,2 ПДК; свинец >1,4 ПДК, никель >1,1 ПДК; марганец и его соединения >1,3 ПДК; формальдегид >1,2 ПДК.

В основной группе детей установлено увеличение в крови содержания техногенных химических веществ выше референсных значений (свинца - в 1,1-1,4 раза, хрома⁺⁶ в 1,2-1,5 раза, никеля в 1,3-1,4 раза, марганца - в 1,3-1,5 раза и выше; формальдегида - в 1,2-1,6 раза (Таблица 1).

Группу сравнения составили дети того же возраста с рецидивирующим обструктивным бронхитом, проживающие на экологически относительно более благополучных территориях, с установленным уровнем контаминации биосред тяжелыми металлами и формальдегидом индустриального происхождения в пределах референсных значений.

3. Анамнестические данные: дети с РОБ и контаминацией биосред в отличие от группы сравнения значительно чаще болели простудными заболеваниями с выраженными катаральными явлениями и фебрильной температурой: ОРВИ до 7-8 раз в год наблюдалось у 74% детей основной группы и только у 35% детей в группе сравнения (р=0,017). На этом фоне у 2/3 детей с контаминацией биосред тяжелыми металлами и формальдегидом РОБ с приступообразным сухим или влажным кашлем, одышкой или дистантными хрипами рецидивировал не реже 4-5 раз в год, во второй группе ОРВИ осложнялись РОБ так же часто только у 1/3 детей (68% и 32%, р=0,01). Кашель принимал затяжной характер и длился более 2-х недель у 78% больных РОБ в основной группе, и в 1,5 раза реже (47%, р=0,017) у детей группы сравнения.

Дети основной группы с повышенным уровнем тяжелых металлов и формальдегида в крови в 2,2 раза чаще по сравнению с группой сравнения жаловались на затяжные назальные симптомы в виде обильного отделяемого из носа с зудом, или заложенностью носа и приступов чихания по утрам (68% и 31% соответственно, р<0,01), что может свидетельствовать о сопутствующем течении аллергического ринита. Глазные симптомы в виде покраснения и зуда глаз встречались у 26% детей с повышенной контаминантной нагрузкой биосред, и у лишь у 15% детей с отсутствием контаминации биосред (р=0,027).

Дети с РОБ и контаминацией биосред тяжелыми металлами и формальдегидом в отличие от группы сравнения значительно чаще предъявляли жалобы на сухость кожи (59% и 27% соответственно, р=0,047), кожный зуд (44% и 21% соответственно, р=0,017), сезонные высыпания по всему телу (35% и 25% соответственно, р=0,05), выраженный кожный рисунок в складках на руках, ногах и шее (23% и 11% соответственно, р=0,022).

При объективном обследовании у детей с экомодифицированным РОБ в отличие от группы сравнения оказались более выраженными симптомы хронической интоксикации: бледность с сероватым оттенком кожи, темные круги вокруг глаз в 2,0 раза (42% и 18% соответственно, р=0,02), головные боли в 1,5 раза (22% и 15% соответственно, р=0,05), быструю утомляемость в 1,3 раза (11% и 8% соответственно, р=0,047), лимфаденопатия в 2,5 раза (79% и 31% соответственно, р=0,017).

Результаты физикального обследования детей обеих групп вне обострения позволили установить, что в основной группе выраженность клинической симптоматики РОБ в целом была достоверно выше, чем в группе сравнения: продолжительный сухой кашель более 3 недель (OR=2,08, р=0,05, 95% ДИ=1,15-3,1), вздутие грудной клетки (OR=1,77, р=0,043, 95% ДИ=1,13-2,6), коробочный оттенок перкуторного легочного звука (OR=3,89, р=0,008, 95% ДИ=1,1-6,3), удлиненный выдох (OR=2,44, р=0,045, 95% ДИ=1,15-3,8), сухие хрипы при форсированном выдохе или вдохе (OR=3,84, р=0,015, 95% ДИ=1,3-6,8).

Результаты объективной оценки состояния носовой полости оторинолярингологом показали выраженные различия в обеих группах. В основной группе детей, где уровень контаминации биосред тяжелыми металлами и формальдегида превышал референтные значения, у 2/3 детей в период ремиссии по основному заболеванию отмечалось нарушение фонации голоса (гнусавость), у половины детей отмечалась заложенность носа, и только у 1/4 - ринорея, что достоверно превышало значения таких показателей у детей в группе сравнения в 1,5-2,0 раза (р<0,01). У детей первой группы в отличие от второй превалировали симптомы заложенности носа - "блокадный нос", а во второй - ринорея (р<0,05), что указывает на различные механизмы иммунологических реакций - в основной группе преобладала поздняя стадия аллергических реакций, что более характерно для лейкотриенового механизма, в группе сравнения чаще встречались симптомы ранней стадии (ринорея), более характерные для IgE зависимого механизма. Результаты риноскопии показали наличие у детей основной группы более выраженных признаков длительного аллергического воспаления - отек и синюшность слизистой (33% и 12% соответственно, р=0,4).

При объективном обследовании кожных покровов у детей с экомодифицированным РОБ в отличие от группы сравнения оказались более выраженными изменения аллергического характера со стороны кожи. Сумма баллов по SCORAD в основной группе составила 39,00±2,0 ед., а величина индекса по SCORAD - 45,31±2,72 ед., в то время как в группе сравнения аналогичные показатели определялись на уровне 22,0±1,73 ед. и 34,14±1,45 ед. соответственно, р<0,05). Межгрупповые различия были статистически достоверны и свидетельствовали о более выраженных проявлениях сопутствующего атопического дерматита у детей с экомодифицированным РОБ в условиях повышенной токсикантной нагрузки биосред тяжелыми металлами и формальдегидом.

Сравнительный анализ результатов клинико-лабораторного исследования выявил статистически значимые различия у детей с РОБ в зависимости от уровня содержания тяжелых металлов и формальдегида в крови.

У детей основной группы в общем анализе крови отмечался более низкий уровень лейкоцитов по отношению к физиологической норме (на 20%), и относительно показателя в группе сравнения - 4,2±0,74×10⁹/дм³ и 6,23±0,64×10 /дм соответственно (р=0,047). В то же время у детей с контаминацией биосред отмечается более высокий уровень лимфоцитов по сравнению с физиологической нормой (в 1,3 раза) и относительно показателей в группе сравнения 3,64±0,52×10⁹/дм³ и 2,8±0,34×10⁹/дм³ соответственно (р<0,01).

У детей с РОБ и контаминацией биосред были выявлены более выраженные метаболические и ферментативные сдвиги. Снижение АОА как проявление декомпенсации в результате снижения антиоксидантных резервов в группе детей с РОБ и полиметальной нагрузкой в сочетании с формальдегидом по отношению к физиологической норме составило: 30,5±1,3% и 36,2=1,8% соответственно (р=0,02); и к группе сравнения: 30,5±1,3% и 34,2±1,6% соответственно (р=0,015). Интенсивность накопления продуктов усиленной пероксидации (МДА) в крови детей основной группы по отношению к физиологической норме составило 2,8±0,15 мкмоль/см³ и 2,4±0,09 мкмоль/см³ соответственно (р=0,005); и к группе сравнения 2,8±0,15 мкмоль/см³ и 2,55±0,26 мкмоль/см³ соответственно (р<0,01). Следует отметить, что снижение АОА относительно физиологической нормы в основной группе в отличие от сравниваемой группы происходило на 16% и 11% соответственно, повышение уровня МДА - на 17% и 9% соответственно. Кроме того, в основной группе уровень активности АсАТ был выше физиологической нормы на 15% и статистически достоверно превосходил показатель в группе сравнения (35,9±1,3 Е/дм³ и 31,1±1,22 Е/дм³ соответственно, р<0,05).

Уровень сенсибилизации характеризовался не только достоверно более значимым повышением концентрации IgE в крови детей основной группы (в 2,0-2,5 раз более возрастной нормы) по сравнению с контролем (176,3±18,5 МЕ/см³ и 112,9±15,6 МЕ/см³ соответственно, р=0,023), но и увеличением количества эозинофилов, как по отношению к физиологической норме (в 2 раза), так и к группе сравнения (8,76±1,67% и 4,39±1,43% соответственно (р=0,023). Кроме того, у детей основной группы с экомодифицированным РОБ в 3,2 раза чаще выявлялись высокие уровни аллергенспецифических IgE к бытовым, эпидермальным и пыльцевым аллергенам по сравнению с детьми группы сравнения (63% и 19% соответственно, р=0,037); и в 5 раз чаще выявлялись аллергенспецифические антитела к марганцу и формальдегиду (43% и 8%, р<0,05).

Средние значения показателей клеточного иммунитета в обеих группах имели достоверные различия, указывающие на статистически значимое снижение в основной группе CD3⁺ - лимфоцитов (0,580±0,016×10⁹/мг³ и 0,860±0,022×10⁹/мг³ соответственно, р<0,01) и СБ4⁺-лимфоцитов (0,450±0,013×10⁹/мг³ и 0,670±0,017×10⁹/мг³ соответственно, р<0,01). То есть у детей с РОБ и повышенной контаминацией биосред промышленными токсикантами наблюдается снижение клеточного иммунитета с дисбалансом Т-лимфоцитов за счет преобладания Th2 лимфоцитов, предопределяющих трансформацию РОБ в бронхиальную астму (БА).

Изменение цитокинового статуса свидетельствует о более выраженном нарушении иммунного статуса у детей основной группы по сравнению с детьми группы сравнения - выявлено превышение значений провоспалительного ИЛ-6 на 15% относительно нормы, а также достоверное увеличение средних по группе (11,70±0,52 пг/мл и 9,3±0,43 пг/мл соответственно, р<0,05). В тоже время у детей основной группы ИФН-Y оказался на 10-15% ниже возрастной физиологической нормы и отличался по средним значениям по группе от детей с РОБ без контаминации биосред (5,30±0,23 пг/мл соответственно и 12,70±0,32пг/мл, р<0,05). Все это свидетельствует о более высокой аллергической настроенности детей с РОБ с контаминацией тяжелыми металлами и формальдегидом, на фоне значительного снижения у них иммунной защиты.

Особенностью иммунологичнеских изменений у детей с РОБ и повышенной контаминацией биосред явилось значительное превышение уровня лейкотриенов по сравнению с детьми группы сравнения (0,750±0,032 пг/мл и 0,100±0,003 пг/л, р<0,001), что свидетельствует о высокой значимости лейкотриенового механизма в иммунных нарушениях у детей экологически неблагополучных территорий, формирующих выраженную аллергическую настроенность, торпидную к антигистаминным и гормональным средствам.

У детей с повышенной контаминацией биосред по сравнению с больными РОБ без контаминации имело место достоверно более выраженное снижение уровня защитных антител класса IgA (0,8±0,01 г/дм³ и 0,93±0,05 г/дм³ (р<0,05) и класса G (7,89±0,18 г/дм³ и 9,69±0,13 г/дм³, р=0,01), что относительно физиологической нормы составило соответственно по IgA - на 20% и 7%, по IgG - 18% и 6%.

Фагоцитарная активность лейкоцитов, характеризующаяся такими показателями, как абсолютный фагоцитоз, фагоцитарное число и фагоцитарный индекс, находилась в основной группе на достоверно более низком уровне по сравнению с показателями у детей в группе сравнения и составила: абсолютный фагоцитоз - 1,015±0,12 г/дм³ и 1,298±0,16 г/дм³ соответственно (р<0,01); фагоцитарное число ФЧ - 0,75±0,041у.е. и 1,01±0,036 у.е. соответственно (р=0,027); фагоцитарный индекс ФИ 1,43±0,1 у.е. и 1,85±0,14 у.е. соответственно (р=0,013). Превышение физиологических норм составило по абсолютному фагоцитозу 20%, по ФЧ - в 1,3 раза и более, по фагоцитарному индексу ФИ - в 1,3 раза.

Выявленные гемостатические сдвиги указывают на более выраженные дезадаптивные процессы, происходящие в организме детей с РОБ и повышенными промышленными контаминантами в крови по сравнению с больными РОБ без контаминации биосред.

По данным компьютерной спирографии у 2/3 детей с РОБ и контаминацией биосред тяжелыми металлами и формальдегидом в период обострения выявлено снижение функции внешнего дыхания - показателей по объему форсированного выдоха за 1 сек (ОФВ1), и пиковая скорость выдоха (ПСВ) ниже 75% от должного уровня, что статистически значимо превышало число таких детей в группе детей с РОБ без контаминации биосред (63% и 34% соответственно, р<0,05). Средние значения по группам составили по объему форсированного выдоха за 1 сек (ОФВ1) - 73±5,2% и 84±6,7% (р<0,05), по пиковой скорости выдоха (ПСВ) - 71±6,2% и 83±4,7% (р<0,05).

По данным риноманометрии практически у всех обследованных детей основной группы в возрасте 5-8 лет выявлены те или иные нарушения носовой проходимости или внутриносового давления ниже возрастной нормы. В группе сравнения такие изменения показателей встречались в 1,5 раза реже - у 69% детей с РОБ. Средние групповые значения показателей носового потока у детей с РОБ и контаминацией биосред на 30% оказался ниже, чем в у детей группы сравнения (187,0±12,8 л/сек и 246,0±18,4 л/сек соответственно, р<0,001).

Для оценки эффективности применения предложенного способа профилактики БА у детей с РОБ, проживающих на территориях с неблагоприятным воздействием техногенных химических факторов и имеющих высокие уровни содержания тяжелых металлов и формальдегида в крови, сформировано две группы: группа наблюдения «1» - получивших в период ремиссии комплексный курс медикаментозной поддержки, включающей противоаллергический препарат нового поколения (Сингуляр), препарат элиминирующего действия (Энтеросгель - сладкая паста) и полифункциональный иммуномодулятор (Полиоксидоний) в следующей дозировке: Сингуляр перорально в возрастной дозировке от 2 до 5 лет - 4 мг, от 5 до 15 лет - 5 мг, старше 15 лет - 10 мг один раз в день на ночь курсом 3-4 месяца; Энтеросгель перорально за 1,5-2 часа до или через 2 часа после еды или после приема лекарственных средств в возрастной дозировке от 2 до 3 лет - 5 г два раза в сутки, от 3 до 5 лет - 5 г три раза в сутки, старше 5 лет - 10 г три раза в сутки курсом 7-14 дней; Полиоксидоний инъекционным путем внутримышечно в дозе 0,1-0,15 мг/кг веса массы тела ребенка один раз в день через день в количестве 10 инъекций; группа наблюдения «2» - дети с РОБ и повышенной контаминацией биосред, которым проводилось лечение согласно стандартным методам терапии только в период обострения бронхита (стандарт медицинской помощи больным рецидивирующим обструктивным бронхитом согласно Приказу Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 22 ноября 2004 г. №259).

Оценка эффективности предлагаемого способа профилактики проводилась на основании анализа динамики жалоб, данных объективного осмотра, результатов лабораторных и функциональных методов обследования: на I этапе - через 4 месяца медикаментозной поддержки в амбулаторных условиях после стационара, на II этапе - через один год наблюдения и проведенных лечебно-профилактических мероприятий 2-мя курсами по предлагаемой схеме.

После одного курса в группе наблюдения «1» отмечалось значительное снижение частоты ОРВИ - 34% детей ни разу не заболели респираторными заболеваниями, 45%- перенесли по 1-2 обострения ОРВИ в значительно более легкой форме без обструктивного бронхита, у 19% ОРВИ протекали с бронхитом, но без обструкции. Продолжали часто болеть с выраженной фебрильной температурой и одышкой 2 ребенка (2% детей из группы наблюдения «1»), которым в дальнейшем была сделана компьютерная томография бронхолегочной системы в ходе которой выявлена органическая патология. Они были исключены из группы наблюдения и направлены в отделение на дообследование.

У детей в группе наблюдения «1», которые дали обострение бронхита на первом этапе, отмечена более легкая форма клинической манифестации симптомов РОБ, которая протекала без одышки, к 4-5 дню болезни у детей не возникало приступообразного кашля, не наблюдалось и дистанционных хрипов. На фоне стандартного лечения ОРВИ кашель заканчивался к 8 дню болезни и не принимал затяжного течения.

Практически у всех пациентов этой группы (79%) после проведения одного курса оптимизированной предложенной схемы профилактики уменьшились симптомы хронической интоксикации: бледность и темные круги вокруг глаз только у 13% детей по сравнению с 42% ранее, головные боли - у 15% детей (22% ранее), вялость и быстрая утомляемость оставались у 5% детей (11% ранее), явления умеренной лимфаденопатии - у 34% (79% ранее); улучшились аппетит и общее состояние, повысилось настроение и двигательная активность у 98% детей.

При объективном обследовании у 98% детей отсутствовал сухой надсадный или влажный малопродуктивный кашель в течение дня или в ночное время, не отмечено вздутия грудной клетки, одышки, сухих свистящих хрипов при форсированном вдохе или выдохе; влажных хрипов, удлиненного выдоха.

Положительная динамика отмечалась и со стороны носового дыхания: у 74% детей из числа выявленных ранее прекратились ринорея и приступы чихания по утрам, исчезли глазные симптомы, 35% детей перестали ощущать заложенность носа. Риноскопически у 58% не было отечности и гиперемии слизистой носа и синюшности.

На фоне использования предложенной схемы у детей группы наблюдения «1» значительно улучшилось состояние кожи, наступила регрессия симптомов сопутствующего атопического дерматита, которая выразилась в уменьшении площади поражения кожи, исчезновении зуда, уменьшении сухости и расчесов у 75% детей из числа выявленных. У всех прекратились обострения атопического дерматита при обострениях ОРВИ. Но сохранялись явления лихенификации. Сумма баллов по SCORAD и величина индекса по SCORAD сократились более чем в 2,0 раза (15,0±0,75 и 21,2±1,8).

На фоне проведения оптимизированной предложенной схемы профилактики, в отличие от сравниваемой группы наблюдения «2», выявлена положительная динамика гематологических параметров - у всех больных с лейкопенией нормализовался уровень лейкоцитов и средние значения по группе возросли с 4,2±0,74×10⁹ /дм³ до 5,93±0,49×10⁹ /дм³ (р<0,01). Достоверно снизились среднегрупповые показатели лимфоцитов с 3,64±0,52×10⁹/дм³ до 2,5±0,22×10⁹/дм³), что свидетельствует о снижении напряженности иммунитета. В группе наблюдения «1» произошло увеличение доли пациентов с нормальными показателями АОА с 24,1% до 39,1% (р<0,05), достоверно значимо уменьшился уровень МДА плазмы (с 2,8±0,15 мкмоль/см³ до 2,3±0,04 мкмоль/см³, р=0,037). В сравниваемой группе регистрировалось нарастание показателя МДА (с 2,8±0,15 мкмоль/см³ до 3,10±0,1 мкмоль/см³, р<0,05). Снижение показателя общего IgE (с 176,3±18,3 МЕ/см³ до 128,74±15,23 МЕ/см³, р=0,025) отмечалось только у детей, получающих оптимизированную предлагаемую схему терапии. После проведенного лечения в группе наблюдения «1» нормализовался уровень СД3⁺-лимфоцитов, СД4⁺-лимфоцитов. Нормализовался цитокиновый профиль: возросли показатели ИФН-γ (5,30±0,23 пг/мл до 8,30±0,35 пг/мл) у всех пациентов.

Регистрируемые позитивные сдвиги показателей биохимического, метаболического и иммунологического гомеостаза у детей группы наблюдения «1» происходили на фоне достоверного снижения контаминации биосред. Уменьшилось до референтного уровня содержание марганца (с 0,041±0,003 мг/дм³ до 0,022±0,001 мг/дм³, р<0,05), хрома⁺⁶ (с 0,041±0,001 мг/дм³ до 0,024±0,002 мг/дм³ р=0,004), свинца (с 0,143±0,003 мг/дм³ до 0,11±0,005 мг/дм³, р=0,005), никеля (с 0,04±0,002 мг/дм³ до 0,014±0,001 мг/дм³, р=0,01), формальдегида (с 0,035±0,0012 мг/дм³ до 0,01±0,0005 мг/дм³, <0,001) в крови. При этом доля детей, имеющих повышенный уровень хрома, снизилась с 78% до 43%, марганца - с 31% до 15%, свинца - с 47% до 21%, никеля с 28% до 10,5%. Среднегрупповой показатель концентрации свинца в крови на фоне оптимизированной схемы лечения стал соответствовать референтному уровню, а число детей с высокими индивидуальными показателями сократилось с 35% до 5% (р=0,05, χ²=3,98). После курса приема сингуляра в сочетании с энтеросгелем и полиоксидонием в 3,5 раза снизились средние значения концентрации формальдегида в группе «1», чего не отмечалось у детей во 2-ой группе. В целом в группе наблюдения «2» на фоне стандартной терапии РОБ выраженной динамики снижения содержания химических веществ в крови не отмечалось (таблица 2).

После II этапа профилактики у детей группы наблюдения «1» с РОБ исчезли обострения РОБ полностью, восстановилась функция внешнего дыхания, исчезли признаки атопического дерматита (АД) и аллергического ринита, ни у одного ребенка заболевание не трансформировалось в бронхиальную астму.

Для доказательства синергизма воздействия в предлагаемом способе именно трех лекарственных средств ниже приводим таблицу 3, отражающую клиническую эффективность в катамнезе (через год) при различных схемах приема лекарств для профилактики.

Таким образом, предложенный способ сочетанного применения сингуляра, полиоксидония и энтеросгеля у детей с РОБ и контаминацией биосред промышленными токсикантами в период вне обострения (в период ремиссии) органично дополняет стандартную схему лечения обструктивного бронхита у детей (как правило проводимую в период обострения) и способствует снижению частоты обострения РОБ, тяжести течения, удлиняет время ремиссии заболевания, снижает гиперреактивность бронхов, препятствует трансформации заболевания в тяжелые и хронические формы аллергопатологии и в итоге предупреждает манифестацию БА.

Кроме того, уменьшая проявления аллергического процесса со стороны носа, глаз, кожи, может препятствовать дальнейшему развитию атопического марша и не позволяет дойти ему до логического завершения, т.е. формированию бронхиальной астмы с неблагоприятным прогнозом.

Предлагаемый способ может быть рекомендован для профилактики БА у детей, проживающих на индустриально развитых территориях и имеющих повышенный уровень в биосредах токсикантов.

Таблица 1 Содержание химических токсикантов промышленного происхождения в крови обследованных детей с РОБ, мг/дм³ Определяемое вещество Основная группа (М±m) мг/дм³ Группа сравнения (М±m) мг/дм³ Референсный предел (Н.Тиц, 2003)(М±m) p достовер. различий Хром 0,041±0,003* 0,024±0,001 0,007-0,028 0,01 Свинец 0,143±0,003** 0,110±0,005 0,1 0,001 Марганец 0,031±0,001* 0,019±0,008 0,0109 0,03 Никель 0,04±0,002** 0,015±0,008* 0,03 0,001 Формальдегид 0,035±0,00005** 0,007±0,0008* 0,005 0,001 *статистически достоверные различия по сравнению с референсным уровнем (р < 0,05)
**статистически достоверные межгрупповые различия (р < 0,01)
р - достоверность различий между основной группой и группой сравнения

Таблица 3
Клиническая эффективность схем профилактики бронхиальной астмы в катамнезе (через 1 год) при различных сочетаниях лекарственных средств Схема приема лекарств Количество детей без обострений, % Количество детей с легкими формами
обострения заболевания (не чаще 1-2 раз в год), % Количество детей с частотой обострения заболевания более 2-х раз, % Количество детей с формированием бронхиальной астмы в катамнезе Сингуляр+Энтеросгель 23,0 37,0 40,0 22,0 Сингуляр+Полиоксидоний 27,0 36,0 37,0 17,0 Полиоксидоний+Энтеросгель 12,0 25,0 63,0 37,0 Предлагаемая схема из трех лекарственных средств 34,0 64,0* 2,0* 0* * - р<0,05, по сравнению с другими группами

Изобретение относится к медицине и предназначено для профилактики бронхиальной астмы у детей с техногенно обусловленной контаминацией биосред тяжелыми металлами и альдегидами. В период ремиссии осуществляют сочетанное применение детьми следующих лекарственных средств: Сингуляр перорально в возрастной дозировке от 2 до 5 лет - 4 мг, от 5 до 15 лет - 5 мг, старше 15 лет - 10 мг один раз в день на ночь курсом 3-4 месяца; Энтеросгель перорально за 1,5-2 часа до или через 2 часа после еды или после приема лекарственных средств в возрастной дозировке от 2 до 3 лет - 5 г два раза в сутки, от 3 до 5 лет - 5 г три раза в сутки, старше 5 лет - 10 г три раза в сутки курсом 7-14 дней; Полиоксидоний инъекционным путем внутримышечно в дозе 0,1-0,15 мг/кг веса массы тела ребенка один раз в день через день в количестве 10 инъекций. Курс не менее 2 раз в год. Способ позволяет повысить эффективность первичной профилактики бронхиальной астмы за счет обеспечения снижения частоты обострения рецидивирующего обструктивного бронхита и тяжести его течения, удлинения времени ремиссии заболевания, снижения гиперреактивности бронхов. 3 табл., 1 пр.

Способ профилактики бронхиальной астмы у детей с рецидивирующим обструктивным бронхитом в условиях повышенной контаминации биосред тяжелыми металлами и альдегидами путем назначения лекарственных средств, характеризующийся тем, что в период ремиссии осуществляют сочетанное применение детьми следующих лекарственных средств: Сингуляр перорально в возрастной дозировке от 2 до 5 лет - 4 мг, от 5 до 15 лет - 5 мг, старше 15 лет - 10 мг один раз в день на ночь курсом 3-4 месяца; Энтеросгель перорально за 1,5-2 часа до или через 2 часа после еды или после приема лекарственных средств в возрастной дозировке от 2 до 3 лет - 5 г два раза в сутки, от 3 до 5 лет - 5 г три раза в сутки, старше 5 лет - 10 г три раза в сутки курсом 7-14 дней; Полиоксидоний инъекционным путем внутримышечно в дозе 0,1-0,15 мг/кг веса массы тела ребенка один раз в день через день в количестве 10 инъекций; причем курс сочетанного применения указанных лекарственных средств осуществляют не менее 2 раз в год.