СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ МЕТАСТАТИЧЕСКОГО ПОРАЖЕНИЯ ГОЛОВНОГО МОЗГА Российский патент 2015 года по МПК A61N5/10 A61K31/513 A61K31/7004 A61P35/04 A61M5/142 

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии и может быть использовано для лечения больных с метастатическим поражением головного мозга.

Основным методом лечения для одиночных метастазов в головной мозг является доступная по объему резекция опухоли в сочетании с послеоперационным тотальным облучением головного мозга и/или проведение локальной стереотаксической радиохирургии (Клинические рекомендации NCCN, 2013, www.nccn.org). Однако хирургическое вмешательство и лучевое лечение (в том числе, радиохирургия) имеют ряд существенных ограничений, связанных с развитием выраженных ятрогенных нарушений в состоянии структур мозга и регуляторных систем, а также негативных психоэмоциональных реакций (Бобкова Г.Г., Важенин А.В., «Успехи современного естествознания» М., «Академия естествознания» №8, 2012; с.10).

Одной из наиболее распространенных схем адъювантной лучевой терапии является сочетание послеоперационного тотального облучения головного мозга в дозе 2,5-3 Гр, 5 раз в неделю, суммарная очаговая доза (СОД) 37.5-30 Гр соответственно, с последующим локальным облучением ложа удаленной опухоли, в режиме 3-5 Гр, 5 раз в неделю, СОД 15 Гр (Ткачев С.И. и соавт. «Радиационная онкология и ядерная медицина». Изд. «Радиационно-онкологическое сообщество», №1, 2013 с.20). Однако выводы относительно улучшения показателей безрецидивной и общей выживаемости при использовании данного вида лучевой терапии остаются неудовлетворительными. В этой связи необходимы поиски вариантов оптимизации лучевого лечения.

Среди уже известных способов лечения опухолей головного мозга описан «Способ лечения злокачественных опухолей головного мозга» (Патент RU №2143893, от 10.01.2000 г.), который может быть использован в послеоперационном периоде в комплексном лечении злокачественных опухолей головного мозга. Способ включает курс химиотерапии препаратами нитрозмочевины и проведение лучевой терапии, при котором дополнительно назначают прием блокатора кальциевых рецепторов за 3-7 дней до начала химиолучевой терапии и в течение всего курса лечения. В качестве антагониста кальция вводят нифелат по 20-30 мг 3 раза в день. Предлагаемый способ позволяет увеличить безрецидивный период жизни у больных с опухолью головного мозга, не вызывает побочных отрицательных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы и желудочно-кишечного тракта, не вызывает отека головного мозга, не приводит к резкому ухудшению показателей крови. Однако у оперированных нейроонкологических больных, получающих стандартную противоотечную терапию на фоне лучевой и химиотерапии, включающую назначение лазикса, приводящего к снижению артериального давления при наложении гипотензивного эффекта антагониста ионов кальция нифелата, возможно более выраженное падение артериального давления, что может привести к развитию коллаптоидного состояния, как следствие, нарастанию отека головного мозга за счет вызванного коллаптоидным состоянием нарушения мозгового кровообращения и усугублению состояния пациента. А побочное действие в виде выраженной головной боли может снизить настороженность врача в случае появления продолженного роста опухоли на фоне проводимого комплексного лечения. Кроме того, авторы предлагают проводить тотальную лучевую терапию головного мозга, что обуславливает высокий риск локальных рецидивов.

В изобретении «Способ лечения больных с опухолью головного мозга» (Патент RU №2125871 от 10.02.1999), включающем химиолучевую терапию, предложено в качестве химиотерапевтического препарата использовать белустин за 20-28 ч до проведения первой фракции лучевой терапии и продолжать его прием в течение 4-6 первых дней облучения в дозе 40 мг ежедневно до суммарной дозы 200-280 мг. При этом лучевую терапию осуществляют в режиме мультифракционирования дозы в течение 16 дней. Через 10-14 дней проводят повторный курс указанной химиолучевой терапии за 14 дней. Общая суммарная доза облучения за 2 курса составляет 70-72,5 Гр. Затем в течение последующих 3-6 месяцев назначают прием белустина в дозе 200 мг за 1-3 дня с интервалом 25-30 дней. Для повышения эффективности лечения дополнительно вводят альфа-2-интерферон. Данный способ предусматривает как применение высокой дозы облучения 70-72,5 Гр, что превышает толерантные дозы для головного мозга, так и длительное применение химиопрепарата (3-6 месяцев), что может привести к гематологическим и другим осложнениям химиолучевого лечения.

Известен «Способ лечения больных с глиальными опухолями головного мозга» (патент RU №2310479 от 20.11.2007, Бюл. №32). Способ включает введение противоопухолевых химиопрепаратов. Для этого вначале через поверхностную височную артерию катетеризируют общую сонную артерию (ОСА) на стороне опухоли, причем катетер проводят на 1 см ниже бифуркации ОСА. Из катетеризированной ОСА в шприц, содержащий 1 мл цитратного консерванта, производят забор 30 мл артериальной аутокрови. Затем туда добавляют противоопухолевые химиопрепараты в терапевтических дозах. Полученную смесь инкубируют в термостате при 37°C в течение 1 часа и вводят под давлением через катетер в ОСА больного однократно в течение 2 часов. При необходимости процедуру повторяют через 2 месяца. Способ обеспечивает уменьшение размеров или отсутствие продолженного роста опухоли за счет создания высокой концентрации химиопрепаратов, однако высокодозная химиотерапия не совместима с лучевым лечением головного мозга из-за повышенной токсической нагрузки. И этот способ не применялся для лечения пациентов с метастазами в головной мозг.

Целью настоящего изобретения является улучшение результатов лечения больных с метастатическим поражением головного мозга.

Поставленная цель достигается тем, что через 3 недели после операции проводят тотальное облучения головного мозга разовой очаговой дозой 2,4 Гр, а спустя 5 часов после этого подводят локальное облучение ложа удаленной опухоли разовой очаговой дозой 0,6 Гр, таким образом, что суммарная доза за 15 фракций для всего головного мозга составляет 40 изоГр, а на ложе опухоли 60 изоГр, при этом на фоне облучения в 1-й, 3-й, 5-й, 7-й, 9-й, 11-й, 13-й и 15-й дни за один час до проведения тотального облучения головного мозга через установленную порт-систему производят внутриартериальное капельное введение 5-фторурацила в дозировке 100 мг/м, разведенного на 100 мл 0,9% раствора хлорида натрия, а во 2-й, 4-й, 6-й, 8-й, 10-й, 12-й, и 14-й дни через час после тотального облучения производят внутриартериальное капельное введение 200 мл озонированной 5% глюкозы.

Изобретение является новым, так как оно неизвестно из уровня медицины в области онкологии при лечении метастатического поражения головного мозга химиотерапевтическими радиосенсибилизирующими и радиопротективными средствами, введенными внутриартериально, в сочетании с лучевой терапией всего головного мозга, усиленной бустом, подведенным с учетом радиотерапевтического интервала. Новизна изобретения заключается в том, что при лечении больных с метастатическим поражением головного мозга на фоне проведения тотального облучения с последующим локальным облучением ложа опухоли, проведенным с 5-часовым интервалом по нечетным дням, проводится радиосенсибилизация химиотерапевтическим препаратом, вводимым перед тотальным облучением, а по четным, в перерыве между тотальным и локальным облучением, вводится радиопротектор. Препараты вводятся во внутриартериальный порт, попадая во внутреннюю сонную артерию.

Изобретение имеет изобретательский уровень, так как оно не известно для специалиста-онколога в этой области и явным образом не следует из уровня клинической онкологии.

В доступных источниках информации России, стран СНГ и за рубежом указаний на подобный способ улучшения результатов лечения больных метастатическим поражением головного мозга не обнаружено.

Изобретение является промышленно применимым, так как может быть многократно воспроизведено и использовано в здравоохранении, в лечебных учреждениях специализированного и хирургического профиля.

Способ осуществляется следующим образом.

На хирургическом этапе лечения, сразу после удаления одиночного метастаза в головной мозг производится установка имплантируемой артериальной тромборезистентной порт-системы «Селсайт».

Для этого через поверхностную височную артерию катетеризируют общую сонную артерию (ОСА) на стороне опухоли, причем катетер проводят на 1 см ниже бифуркации ОСА. Порт устанавливается подкожно.

Через 3-4 недели после оперативного лечения проводят лучевую-терапию, включающую в себя тотальное облучения головного мозга разовой очаговой дозой 2,4 Гр, а через 5 часов подводят буст, локальное облучение ложа удаленной опухоли разовой очаговой дозой 0,6 Гр, при этом суммарная доза за 15 фракций для всего головного мозга составит 40 изоГр, а на ложе опухоли 60 изоГр. На фоне облучения в 1-й, 3-й, 5-й, 7-й, 9-й, 11-й, 13-й и 15-й дни через установленный порт производят внутриартериальное введения 5-фторурацила в дозировке - 100 мг/м², за один час до проведения тотального облучения головного мозга. Во 2-й, 4-й, 6-й, 8-й, 10-й, 12-й и 14-й дни через час после тотального облучения производят внутриартериальное введение 200 мл 5% глюкозы, предварительно озонированной на аппарате УФООК «Надежда-О» по стандартной методике, обеспечивающей достижение концентрации озона в растворе до 1200 мкг/л. Всего за курс лечения суммарная доза 5-фторурацила составляет 800 мг/м².

Для доказательства приводим выписку из истории болезни, подтверждающую клиническую эффективность предлагаемого метода лечения.

Больная Г., 08.12.1960 г.р. (ист. бол. №5002/я), находится под наблюдением в РНИОИ с 16.04.2010 года с диагнозом рак правой молочной железы pT2N3M0, stIII, кл. гр. 2, по поводу которого получила комплексное лечение (2к. НАПХТ+РМЭ+ДГТ+4к. АПХТ).

Госпитализирована 15.01.13.

Жалобы при поступлении: после эпизода гипертонии возникли сильные головные боли, ухудшение зрения и памяти, ограничение силы и объема движений в правых конечностях, больше в руке, эпизоды двигательных судорожных приступов в правой руке длительностью до 20 секунд без потери сознания, изменение в поведении в виде приступов агрессии.

В неврологическом статусе отмечается наличие общемозгового синдрома, Джексоновского эписиндрома, правостороннего гемипареза до 3 баллов преимущественно в верхней конечности, корковый психический синдром.

15.01.13 СРКТ органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза - патологических образований не обнаружено.

16.01.13 по данным МРТ головного мозга - объемное образование головного мозга в медиальных отделах левой височно-теменно-затылочной области, размерами 3.7×3.2×1.9 см с перифокальным отеком.

16.01.13 OAK Эритроциты - 4.5×10¹²/л, гемоглобин - 128 г/л, цветной показатель - 0,9, лейкоциты - 5,3×10⁹/л, эозинофилы - 3%, палочкоядерные - 7%, сегментоядерные - 62%, лимфоциты - 23%, моноциты - 5%, СОЭ 23 мм/ч.

ОАМ от 16.01.13. Кол-во 70,0, реакция кислая, прозрачность полная, белок нет, лейкоциты 2-3х, эритроциты нет, эпителий плоский 0-1х, соли нет.

Биохимический анализ крови от 16.01.13. - АЛТ 18,2 U/L, ACT 26,3 U/L, амилаза 85,5 U/L, креатинин 82 umol/L, глюкоза 4,7 mmol/L, общий белок 71,2 g/L, мочевина 4,9 mmol/L.

Клинический диагноз: Рак правой молочной железы pT2N3M0, stIII состояние после комплексного лечения в 2010, метастаз в головной мозг, кл. гр. 2.

18.01.13 выполнена операция - костнопластическая трепанация черепа, удаление метастаза рака молочной железы в левых височной, теменной и затылочных долях.

Через поверхностную височную артерию катетеризирована общая сонная артерия, установлен подкожный порт для проведения последующих внутриартериальных инфузий.

Г.а. №121-29/13 от 18.01.13 - метастаз рака молочной железы. Положительная экспрессия mammodlobin, Her2/Neu. Отрицательная экспрессия ER, PR. Ki-67 больше 20%.

11.02.13 больная поступила в радиологическое отделение с диагнозом: Рак правой молочной железы pT2N3M0, stIII состояние после комплексного лечения в 2010, метастаз (мтс) в головной мозг, состояние после хирургического лечения кл. гр. 2.

При поступлении жалобы на умеренную слабость, периодические головные боли. Отмечается регресс правостороннего гемипареза (больная передвигается самостоятельно), общемозгового и коркового психического синдромов.

С 12.02. по 4.03.13 проведена дистанционная гамма-терапия: тотальное облучение головного мозга по стандартной методике с 2-х полей с экранированием лицевого черепа, полями 18×15 см, разовой очаговой дозой (РОД) 2,4 Гр, через 5 часов после которого проводилось локальное облучение на ложе удаленного метастаза тангенциальными полями 6,5×5,5 см, с углами наклона 30 и 255° РИП 94 см, РОД=0,6 Гр.

На фоне облучения 12.02.13, 14.02.13, 18.02.13, 20.02.13, 22.02.13, 26.02.13, 28.02.13, 4.03.13 за один час до проведения тотального облучения головного мозга через установленный во время операции порт производилось внутриартериальное введение 5-фторурацила в дозировке - 200 мг, разведенного на 100 мл физиологического раствора.

13.02.13, 15.02.13, 19.02.13, 21.02.13, 23.02.13, 25.02.13, 27.02.13 через час после тотального облучения производили внутриартериальное капельное введение 200мл 5% глюкозы, предварительно озонированной на аппарате УФООК «Надежда-О» по стандартной методике, обеспечивающей достижение концентрации озона в растворе до 1200 мкг/л.

Таким образом, за весь курс получено 5-фторурацила - 1600 мг, суммарная очаговая доза на весь головной мозг составила 40 изоГр, локально на ложе опухоли 60 изоГр.

Лечение перенесла удовлетворительно, без лучевых реакций и осложнений.

Неврологический статус после курса лечения: больная в контакте, в сознании, адекватна. Джексоновский эписиндром в стадии ремиссии на фоне приема противосудорожных препаратов. Пирамидная симптоматика регрессировала.

OAK от 4.03.13: эритроциты - 4.42×10¹²/л, гемоглобин - 131 г/л, цветной показатель - 0,9, лейкоциты - 6,4×10⁹/л, эозинофилы - 3%, палочкоядерные - 11%, сегментоядерные - 53%, лимфоциты - 22%, моноциты - 14%, СОЭ 13 мм/ч.

ОAM от 4.03.13. Кол-во 70,0, реакция кислая, прозрачность полная, белок нет, лейкоциты 2-3х, эритроциты нет, эпителий плоский 0-1х, соли нет.

Биохимический анализ крови от 4.03.13: АЛТ - 15,5 U/L, ACT - 21,6 U/L, амилаза - 74,5 U/L, креатинин - 73 umol/L, глюкоза - 3,8 mmol/L, общий белок - 67,8 g/L, мочевина - 4,2 mmol/L.

02.04.13. Через 1 месяц после завершения комплексного лечения больная обследована.

MPT головного мозга: состояние после резекционной краниотомии, определяется комплекс кистозно-глиозных постцеребротомических изменений. Данных за наличие новых очагов нет. Данных за рецидив в ложе нет.

При СРКТ органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза патологических новообразований не выявлено.

OAK от 02.04.13: эритроциты - 4,4×10¹²/л, гемоглобин - 124 г/л, цветной показатель - 0,85, лейкоциты - 7,3×10⁹/л, эозинофилы - 1%, базофилы - 0%, палочкоядерные - 6%, сегментоядерные - 56%, лимфоциты - 29%, моноциты - 8%, СОЭ 6 мм/ч.

ОАМ от 02.04.13. Кол-во 60,0, реакция кислая, прозрачность полная, белок нет, лейкоциты 1-2х, эритроциты нет, эпителий плоский 0-1х, соли нет.

Биохимический анализ крови от 02.04.13. - АЛТ 14,5 U/L, ACT 25,3 U/L, амилаза 80,1 U/L, креатинин 70 umol/L, глюкоза 4,76 mmol/L, общий белок 70,6 g/L, мочевина 3,58 mmol/L.

Через 1 год, 17.02.14.

МРТ головного мозга: данных за рецидив и наличие продолженного роста нет.

При СРКТ органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза патологических новообразований не выявлено.

OAK от 17.02.14: эритроциты - 4,9×10¹²/л, гемоглобин - 128 г/л, цветной показатель - 0,87, лейкоциты - 6,1×10⁹/л, эозинофилы - 0%, базофилы - 0%, палочкоядерные - 11%, сегментоядерные - 60%, лимфоциты - 22%, моноциты - 7%, СОЭ 6 мм/ч.

ОАМ от 17.02.14. Кол-во 50,0, реакция кислая, прозрачность полная, белок нет, лейкоциты 1-2х, эритроциты нет, эпителий плоский 0-1х, соли нет.

Биохимический анализ крови от 17.02.14: АЛТ - 11,2 U/L, ACT - 20,8 U/L, амилаза - 78,4 U/L, креатинин - 64 umol/L, глюкоза - 4,5 mmol/L, общий белок - 68,3 g/L, мочевина - 4,2 mmol/L.

При явках в РНИОИ в течение 12 месяцев после лечения данных за рецидив и метастазы не обнаружено. Самочувствие больной удовлетворительное.

Технико-экономическая эффективность «Способа лечения метастатического поражения головного мозга» заключается в возможности увеличить продолжительность и улучшить качество жизни больных с метастатическим поражением головного мозга за счет сочетания тотального и локального облучения головного мозга, усиленного применением радиосенсибилизирующего цитостатика и озонированной глюкозы.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения больных с метастатическим поражением головного мозга. Проводят операцию и через 3 недели после операции проводят тотальное облучение головного мозга разовой очаговой дозой 2,4 Гр. Спустя 5 часов после этого подводят локальное облучение ложа удаленной опухоли разовой очаговой дозой 0,6 Гр, таким образом, что суммарная доза за 15 фракций для всего головного мозга составляет 40 изоГр, а на ложе опухоли - 60 изоГр. При этом на фоне облучения в 1-й, 3-й, 5-й, 7-й, 9-й, 11-й, 13-й и 15-й дни за один час до проведения тотального облучения головного мозга через установленную порт-систему производят внутриартериальное капельное введение 5-фторурацила в дозировке 100 мг/м², разведенного на 100 мл 0,9% раствора хлорида натрия, а во 2-й, 4-й, 6-й, 8-й, 10-й, 12-й и 14-й дни через час после тотального облучения производят внутриартериальное капельное введение 200 мл озонированной 5% глюкозы. Способ позволяет увеличить продолжительность и улучшить качество жизни больных с метастатическим поражением головного мозга. 1 пр.

Способ лечения метастатического поражения головного мозга, включающий операцию, химиотерапевтическое и лучевое лечение, установку имплантируемой артериальной тромборезистентной порт-системы, отличающийся тем, что через 3 недели после операции проводят тотальное облучение головного мозга разовой очаговой дозой 2,4 Гр, а спустя 5 часов после этого подводят локальное облучение ложа удаленной опухоли разовой очаговой дозой 0,6 Гр, таким образом, что суммарная доза за 15 фракций для всего головного мозга составляет 40 изоГр, а на ложе опухоли - 60 изоГр, при этом на фоне облучения в 1-й, 3-й, 5-й, 7-й, 9-й, 11-й, 13-й и 15-й дни за один час до проведения тотального облучения головного мозга через установленную порт-систему производят внутриартериальное капельное введение 5-фторурацила в дозировке 100 мг/м², разведенного на 100 мл 0,9% раствора хлорида натрия, а во 2-й, 4-й, 6-й, 8-й, 10-й, 12-й и 14-й дни через час после тотального облучения производят внутриартериальное капельное введение 200 мл озонированной 5% глюкозы.