ЖИДКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ НЕМЕНТОЛОВЫЙ ХОЛОДЯЩИЙ АГЕНТ И ЗАГУСТИТЕЛЬ, ДЛЯ ТЕРАПИИ РЕСПИРАТОРНОГО СИМПТОМА Российский патент 2015 года по МПК A61K9/00 A61K9/08 A61K31/00 A61K47/00 A61K47/22 A61K47/32 A61P11/00 A61P11/04 A61P11/14 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к способу лечения респираторного симптома, включающему введение жидкой композиции. Изобретение дополнительно относится к жидким композициям, описанным тут.

ИЗВЕСТНЫЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

В настоящее время потребители, стремящиеся к облегчению респираторных симптомов (напр., симптоматическому облегчению, временному или постоянному), включая облегчение от боли в горле, носоглоточного затекания или общих симптомов простуды, испытывают задержку между моментом времени, когда потребители принимают перорально продукты, воздействующие на дыхательные пути, и временем, когда они начинают испытывать облегчение от симптомов простуды. Это объясняется тем, что большинство продуктов, воздействующих на дыхательные пути, содержат активные вещества, которые для проявления своего действия должны сначала стать биодоступными в кровотоке. Таким образом, потребитель должен дождаться всасывания продукта для получения какого-либо ослабления симптомов.

В качестве примера, сиропы от кашля часто содержат активные вещества, которые должны сначала поступить в кровоток, причем часто до облегчения кашля проходит примерно 30 минут; таким образом, у потребителя не возникает мгновенного или длительно действующего чувственного/обонятельного восприятия, предназначенного для создания ощущения "улучшения самочувствия" во время такой задержки терапевтического действия.

Настоящее изобретение предусматривает жидкую композицию, которая обеспечивает немедленное и сохраняющееся в течение длительного времени холодящее ощущение, доставка которой осуществляется путем усиления отложения на оральной слизистой оболочке, такой как в полости рта и горле;

композиция включает систему, способствующую увеличению времени контакта со слизистой оболочкой полости рта вследствие синергии полимеров, входящих в состав композиции, и типа выбранных холодящих веществ. Дополнительно, жидкая композиция может быть использована для усиления и/или модулирования действия холодящего вещества, включенного в композицию, которая воздействует на слизистую оболочку полости рта и обеспечивает холодящее ощущение продолжительностью более 10 минут и приводит к более быстрому проявлению у потребителя реакции "улучшения ощущения".

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Один вариант исполнения касается способа усиления общего холодящего ощущения на слизистой оболочке полости рта, включающего стадии: введения жидкой композиции, содержащей: 1) загуститель; 2) необязательно, мукоадгезивный полимер; и 3) нементоловое холодящее вещество; и введения в контакт слизистой оболочки полости рта с жидкой композицией.

Дополнительный вариант исполнения, кроме того, относится к способу увеличения времени контакта между жидкой композицией и слизистой оболочкой полости рта для усиления общего холодящего ощущения, включающему стадии введения жидкой композиции, содержащей: 1) загуститель; 2) необязательно, мукоадгезивный полимер; и 3) нементоловое холодящее вещество; и введения в контакт слизистой оболочки полости рта с жидкой композицией.

Один вариант исполнения касается способа усиления общего холодящего ощущения на слизистой оболочке полости рта, включающего стадии: введения жидкой композиции, содержащей: 1) мукоадгезивный полимер; 2) необязательно, загуститель; и 3) нементоловое холодящее вещество; и введения в контакт слизистой оболочки полости рта с жидкой композицией.

Дополнительный вариант исполнения, кроме того, относится к способу усиления и/или модулирования активности одного или нескольких нементоловых холодящих веществ, входящих в состав жидкой композиции, включающему стадии: приготовления жидкой композиции, содержащей: 1) загуститель; 2) необязательно, мукоадгезивный полимер; и 3) нементоловое холодящее вещество; введения жидкой композиции; введения в контакт слизистой оболочки полости рта с жидкой композицией; причем жидкая композиция создает при контакте со слизистой оболочкой полости рта длительно действующее холодящее ощущение, сохраняющееся более 10 минут.

Дополнительный вариант исполнения, кроме того, касается способа обеспечения успокаивающего эффекта для пользователя, ощущающего симптомы простуды, включающего стадии: введения жидкой композиции, содержащей: 1) загуститель; 2) необязательно, мукоадгезивный полимер; и 3) нементоловое холодящее вещество; введения в контакт жидкой композиции со слизистой оболочкой полости рта пользователя; и создания общего холодящего ощущения на слизистой оболочке полости рта пользователя.

Дополнительный вариант исполнения, кроме того, касается жидкой композиции, создающей общее холодящее ощущение на слизистой оболочке полости рта пользователя, содержащей: загуститель; мукоадгезивный полимер; и N-(4-цианометилфенил)-п-ментанкарбоксамид; где композиция обеспечивает длительно действующее холодящее ощущение продолжительностью более 10 минут.

Дополнительный вариант исполнения, кроме того, касается способа увеличения времени контакта между жидкой композицией и слизистой оболочкой полости рта для усиления общего холодящего ощущения, включающего стадии введения жидкой композиции, содержащей: 1) мукоадгезивный полимер; 2) необязательно, загуститель; и 3) нементоловое холодящее вещество; и введения в контакт слизистой оболочки полости рта с жидкой композицией.

Дополнительный вариант исполнения, кроме того, касается способа усиления и/или модулирования активности одного или нескольких нементоловых холодящих веществ, входящих в состав жидких композиций, включающего стадии: приготовления жидкой композиции, содержащей: 1) мукоадгезивный полимер; 2) необязательно, загуститель; и 3) нементоловое холодящее вещество; введения жидкой композиции; введения в контакт слизистой оболочки полости рта с жидкой композицией; причем жидкая композиция создает при контакте со слизистой оболочкой полости рта длительно действующее холодящее ощущение продолжительностью более 10 минут.

Дополнительный вариант исполнения, кроме того, касается способа обеспечения смягчающего эффекта для пользователя, ощущающего симптомы простуды, который включает стадии: введения жидкой композиции, содержащей: 1) мукоадгезивный полимер; 2) необязательно, загуститель; 3) нементоловое холодящее вещество; и введение в контакт жидкой композиции со слизистой оболочкой полости рта пользователя; и создания общего холодящего ощущения на слизистой оболочке полости рта пользователя.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Фиг.1 представляет собой график воспринимаемой густоты продукта;

Фиг.2 представляет собой график воспринимаемой интенсивности холодящего ощущения во рту как функции времени;

Фиг.3 представляет собой график воспринимаемой интенсивности холодящего ощущения в горле как функции времени;

Фиг.4 представляет собой график воспринимаемой интенсивности общего холодящего ощущения как функции времени; и

Фиг.5 представляет собой график воспринимаемой интенсивности смягчающего действия как функции времени.

ДЕТАЛЬНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение касается способа терапии респираторного симптома, включающего стадии введения жидкой композиции, содержащей:

1) загуститель; 2) необязательно, мукоадгезивный полимер; и 3) нементоловое холодящее вещество; и введения в контакт слизистой оболочки полости рта с жидкой композицией.

Эти и другие признаки композиций и способов по настоящему изобретению, а также многие необязательные ингредиенты, пригодные для использования в данном изобретении, детально описаны ниже.

Термин "общее холодящее ощущение", в используемом тут значении, означает количество ощущений тепла, холода, онемения и покалывания, проникающих в ткани слизистой оболочки полости рта, горла и грудной полости.

Термин "жидкая композиция", в используемом тут значении, относится к композиции в форме, пригодной для доставки нуждающемуся в этом млекопитающему через ротовую полость, рот, горло, носовой ход или их комбинации. Жидкая композиция может находиться в форме, пригодной для непосредственной доставки к слизистой оболочке полости рта.

Термин "слизистая оболочка полости рта", в используемом тут значении, относится ко рту и горлу. Такие композиции, необязательно, могут быть доставлены с помощью устройства для доставки, выбранного из капельниц, насосов, распылителей, пипеток, ложек, чашек, выдавливаемых пакетиков, устройств для "встреливания" (power shots) и другие контейнеров, устройств, упаковок или оборудования и их комбинаций.

Все веса, результаты измерений и концентрации, указанные тут, измерены при 25°С для композиции в целом, если не указано иное.

Все процентные доли, части и соотношения, в используемом тут значении, приводятся по весу от композиции в целом, если не указано иное. Все такие веса, относящиеся к перечисленным ингредиентам, основаны на уровне содержания активного вещества, и поэтому не включают растворители или побочные продукты, которые могут входить в состав коммерчески доступных материалов, если не будет указано иное.

Композиция, препараты и способы по настоящему изобретению могут включать, состоять из, или состоять по существу из, существенных элементов и признаков изобретения, описанных тут, а также любых дополнительных или необязательных ингредиентов, компонентов или признаков, описанных тут или иначе пригодных для использования в композициях, предназначенных для использования или употребления млекопитающими, предпочтительно, для употребления или использования людьми.

Способы по настоящему изобретению

Настоящее изобретение, описанное тут, относится к способам терапии респираторного симптома у млекопитающего (такого как, например, человек), нуждающегося в такой терапии, включая любые из следующего: усиление холодящего ощущения на слизистой оболочке полости рта; увеличение времени контакта между жидкой композицией и слизистой оболочкой полости рта; модулирование активности одного или нескольких холодящих веществ; и обеспечение смягчающего эффекта для млекопитающего, ощущающего симптом простуды, например, боль, сухость или иной дискомфорт в горле или на других участках слизистой оболочки полости рта.

В одном варианте исполнения, способы по настоящему изобретению обеспечивают средства для усиления общего холодящего ощущения на слизистой оболочке полости рта. Способы включают введение жидкой композиции для обеспечения эффекта образования покрытия на слизистой оболочке полости рта, которое увеличивает время контакта композиции со слизистой оболочкой полости рта и позволяет получить немедленное и длительно действующее холодящее ощущение. Такое усиление холодящего ощущения вызвано наличием синергии между разными ингредиентами, содержащимися в жидкой композиции, такими как, например, выбранные загустители, мукоадгезивные полимеры или нементоловые холодящие вещества.

В используемом тут значении, "усиление" и/или "обеспечение облегчения", по отношению к холодящему ощущению, означает, что введение указанных композиций, действующих на дыхательные пути, создает немедленное и или длительно сохраняющееся чувство прохлады, которое обеспечивает ощущение смягчения, облегчения, подавления или уменьшения одного или нескольких из респираторных симптомов у млекопитающего.

В дополнительном варианте исполнения, настоящее изобретение касается способов усиления общего холодящего ощущения на слизистой оболочке полости рта, включающих стадии: введения жидкой композиции, содержащей: загуститель и/или мукоадгезивный полимер; и нементоловое холодящее вещество; и введения в контакт слизистой оболочки полости рта с жидкой композицией.

В дополнительном варианте исполнения, изобретение касается способа увеличения времени контакта между жидкой композицией и слизистой оболочкой полости рта для усиления общего холодящего ощущения, включающего стадии введения жидкой композиции, содержащей загуститель и/или мукоадгезивный полимер; и нементоловое холодящее вещество; и введения в контакт слизистой оболочки полости рта с жидкой композицией.

В дополнительном варианте исполнения, настоящее изобретение касается способа модулирования активности одного или нескольких нементоловых холодящих веществ, входящих в состав жидкой композиции, включающего стадии: приготовления жидкой композиции, содержащей загуститель и/или мукоадгезивный полимер; и нементоловое холодящее вещество; введения композиции, действующей на дыхательные пути; и введение в контакт слизистой оболочки полости рта с жидкой композицией; причем жидкая композиция создает при контакте со слизистой оболочкой полости рта длительно действующее холодящее ощущение, сохраняющееся более 10 минут. Термин "модулирование" используется тут для обозначения модификации эффекта одного или нескольких нементоловых холодящих веществ, содержащихся в жидкой композиции, помогающей смягчению терпкого, жгучего, едкого или горького ощущений, создаваемых холодящим веществом (веществами), включая, без ограничений, усиление его активности, с целью обеспечения длительно действующего холодящего ощущения продолжительностью более 10 минут, альтернативно, более 20 минут после введения, альтернативно, более 30 минут после введения, альтернативно, более 45 минут после введения, альтернативно, более 60 минут после введения.

В дополнительном варианте исполнения, настоящее изобретение касается способа обеспечения смягчающего эффекта для млекопитающего, ощущающего симптомы простуды, включающего стадии: введения жидкой композиции, содержащей: 1) загуститель; 2) мукоадгезивный полимер; 3) нементоловое холодящее вещество; введения в контакт жидкой композиции со слизистой оболочкой полости рта млекопитающего; и создания общего холодящего ощущения на слизистой оболочке полости рта пользователя.

В используемом тут значении, термин "пероральное введение" и/или "введение" по отношению к человеку/млекопитающему означает, что человек/млекопитающее принимает внутрь или ему дается указание принять внутрь (путем проглатывания, разбрызгивания или любым другим способом) одну или несколько жидких композиций по настоящему изобретению. Человеку/млекопитающему может быть дано указание осуществить доставку жидкой композиции к месту, которое человек/млекопитающее намеревается подвергнуть терапии, например, на слизистую оболочку полости рта. Человеку/млекопитающему может быть дано указание принять внутрь композицию и такое указание и или доставка могут инструктировать и/или информировать человека о том, что применение композиции может обеспечить и/или будет обеспечивать ощущение облегчения респираторного симптома (напр., симптоматическое облегчение, временное или постоянное) например, облегчение от боли в горле. Облегчение может быть мгновенным или отсроченным. Например, такое указание может быть устным указанием (напр., путем устного инструктирования со стороны, например, врача, фармацевта или другого специалиста в области медицины), радио- или телевизионным сообщением (напр., рекламой), или письменным указанием (напр., в виде письменного указания со стороны, например, врача, фармацевта или другого специалиста в области медицины (напр., прописи), специализированной торговой организации (напр., с помощью рекламных брошюр, проспектов или других средств инструктивного характера), письменного информационного сообщения (напр., в Интернете, электронной почте или других связанных с компьютерной техникой источниках информации), и/или упаковки, ассоциированной с композицией (напр., ярлыка на устройстве для доставки, содержащем композицию). В используемом тут значении, "письменный" означает использующий слова, изображения, символы и/или другие видимые или осязательно воспринимаемые дескрипторы. Такая информация не должна обязательно содержать точные используемые тут термины, например, "респираторный", "симптом" или "млекопитающее", и в рамках объема настоящего изобретения предусматривается скорее использование словесных формулировок, изображений, символов, осязательно воспринимаемых средств и т.п., передающих точное или подобное смысловое значение.

Введение может осуществляться при необходимости или по желанию, например, раз в месяц, раз в неделю или ежедневно, включая несколько раз в день, например, по меньшей мере раз в день, от одного до примерно сорока раз в день, от одного до примерно тридцати раз в день, от одного до примерно двадцати раз в день, от одного до примерно пятнадцати раз в день, от одного до примерно десяти раз в день, от примерно двух до примерно четырех раз в день или примерно три раза в день.

Количество вводимой жидкой композиции может зависеть от различных факторов, включая общее состояние здоровья млекопитающего, возраст, пол, вес или тяжесть симптомов.

Жидкие композиции по настоящему изобретению

В одном варианте исполнения, жидкая композиция по настоящему изобретению включает: 1) загуститель; 2) необязательно, мукоадгезивный полимер; и 3) нементоловое холодящее вещество.

В одном варианте исполнения, композиция представляет собой неньютоновскую жидкость, которая демонстрирует значение вязкости при нулевом сдвиге от примерно 100 сантипуаз (сП) до примерно 1000000 сП, от примерно 100 сП до примерно 500000 сП, от примерно 100 сП до примерно 100000 сП, от примерно 100 сП до примерно 50000 сП, от примерно 200 сП до примерно 20000 сП, от примерно 600 сП до примерно 20000 сП, от примерно 1000 до примерно 10000 сП, при температуре 37±1°С, при измерении в соответствии со способом определения сдвиговой вязкости, описанным ниже. Композиция может демонстрировать желательные характеристики при дозировании, такие как текучесть, точность дозы и низкий остаток на чашке, способность к разжижению при проглатывании и загустеванию при прекращении действия сдвиговой нагрузки, обеспечивающие увеличенное время контакта для образования покрытия и длительного и немедленного холодящего действия. Считается, что наблюдается синергия, связанная с густотой продукта вследствие эффекта спутывания полимерных цепей и нементолового холодящего вещества для обеспечения более длительного холодящего ощущения.

В одном варианте исполнения, жидкая композиция имеет рН от примерно 1 до примерно 7, от примерно 2 до примерно 6,5 и от примерно 4 до примерно 6.

Загуститель

Жидкая композиция по настоящему изобретению может содержать загуститель. В случае его присутствия, композиция содержит от примерно 0,01% до примерно 10% загустителя, альтернативно, от примерно 0,02% до примерно 5%, альтернативно, от примерно 0,03% до примерно 4%, альтернативно, от примерно 0,04% до примерно 3%, альтернативно, от примерно 0,05% до примерно 1% загустителя, от веса композиции.

Неограничивающие примеры загустителей включают ксантановую камедь, целлюлозные полимеры, такие как карбоксиметилцеллюлоза (КМЦ), гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза, каррагенан, полиакриловую кислоту, сшитую полиакриловую кислоту, такую как Carbopol®, поликарбофил, альгинат, глину и их комбинации. В одном варианте исполнения, загуститель представляет собой ксантановую камедь.

Мукоадгезивный полимер

Жидкая композиция по настоящему изобретению может содержать мукоадгезивный полимер. В случае его присутствия, композиция содержит от примерно 0,01% до примерно 10% мукоадгезивного полимера, альтернативно, от примерно 0,02% до примерно 5%, альтернативно, от примерно 0,03% до примерно 4%, альтернативно, от примерно 0,04% до примерно 3%, альтернативно, от примерно 0,05% до примерно 3%, от веса композиции.

Неограничивающие примеры мукоадгезивного полимера включают поливинилпирролидон (повидон), сополимер метилвинилового эфира и малеинового ангидрида (Gantrez®), гуаровую камедь, трагакантовую камедь, полидекстрозу, катионные полимеры, поли(этиленоксид), поли(этиленгликоль), поли(виниловый спирт), поли(акриловую кислоту), сшитую полиакриловую кислоту, такую как Carbopol®, поликарбофил, поли(гидроксилэтилметакрилат), хитозан, целлюлозные полимеры, такие как карбоксиметилцеллюлоза (КМЦ), гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, и их комбинации. В одном варианте исполнения, мукоадгезивный полимер представляет собой поливинилпирролидон.

Нементоловое холодящее вещество

Жидкая композиция по настоящему изобретению может содержать нементоловое холодящее вещество. Нементоловое холодящее вещество не является ментолом, однако, нементоловые холодящие вещества могут содержать структурную модификацию ментола. Желательно, чтобы холодящие вещества обладали характерным запахом или вкусом, в то же время обеспечивая холодящее ощущение увеличенной продолжительности, чтобы эффект мог восприниматься на протяжении значительного периода времени после контакта со слизистой оболочкой полости рта, например, в течение по меньшей мере 10 минут, альтернативно, более 20 минут после введения, альтернативно, более 30 минут после введения, альтернативно, более 45 минут после введения, альтернативно, более 60 минут после введения.

В случае его присутствия, композиция содержит от примерно 0,00001% до примерно 2% нементолового холодящего вещества, альтернативно, от примерно 0,00005% до примерно 1%, альтернативно, от примерно 0,001% до примерно 1%, альтернативно, от примерно 0,001% до примерно 0,5%, альтернативно, от примерно 0,001% до примерно 0,03% нементолового холодящего вещества, от веса композиции.

Неограничивающие примеры нементоловых холодящих веществ включают ментонглицеринацеталь (например, поставляемый под наименованием Frescolat® MGA фирмой Haarmann & Reimer), N-(4-цианометилфенил)-п-ментанкарбоксамид или N-(4-цианометилфенил)-5-метил-2-(1-метилэтил)циклогексанкарбоксамид (например, коммерчески доступный от фирмы Givaudan), N-(2-(пиридин-2-ил)этил-3-п-ментанкарбоксамид (например, коммерчески доступный от фирмы Givaudan), N-(4-сульфамоилфенил)-п-ментанкарбоксамид, N-(4-цианофенил)-п-ментанкарбоксамид, N-(4-ацетилфенил)-п-ментанкарбоксамид, N-(4-гидроксиметилфенил)-п-ментанкарбоксамид, М-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-п-ментанкарбоксамид, 2-изопропил-N, 2,3-триметилбутирамид (например, известный как WS-23); N-этил-п-ментан-3-карбоксамид (например, известный как WS-3); этил-3-(п-ментан-3-карбоксамидо)ацетат (например, известный как WS-5), ментиллактат (например, коммерчески доступный как Frescolat® ML от фирмы Haarmann & Reimer), ментоксипропан-1,2-диол (например, коммерчески доступный как Coolant Agent 10 от фирмы Takasago International), п-ментан-3,8-диол (например, коммерчески доступный как PMD38) - Takasago International, изопулегол (например, коммерчески доступный под наименованием "Coolact P®" от фирмы Takasago International), (1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метил-N-(2-(пиридин-2-ил)этилциклогексанкарбоксамид, (1-глицерил-п-ментан-3-карбоксилат), (этиленгликоль-п-метан-3-карбоксилат), (N-т-бутил-п-ментан-3-карбоксамид), (N-(4-этоксифенил)-п-ментан-3-карбоксамид), 3-(1-ментокси)пропан-1,2-диол, 3-(1-ментокси)-2-метилпропан-1,2-диол, ментилпирролидонкарбоксилат) (например, коммерчески доступный как Questice®), (1R,3R,4S)-3-ментил-3,6-диоксагептаноат (например, коммерчески доступный от фирмы Firmenich), (1R,2S,5R)-3-ментилметоксиацетат (например, коммерчески доступный от фирмы Firmenich), (1R,2S,5R)-3-ментил-3,6,9-триоксадеканоат (например, коммерчески доступный от фирмы Firmenich), (1R,2S,5R)-ментил-11-гидрокси-3,6,9-триоксаундеканоат (например, коммерчески доступный от фирмы Firmenich), (1R,2S,5R)-3-ментил-(2-гидроксиэтокси)ацетат (например, коммерчески доступный от фирмы Firmenich), кубебол (например, коммерчески доступный от фирмы Firmenich), 1-[2-гидроксифенил]-4-[2-нитрофенил]-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-2-он), 4-метил-3-(1-пирролидинил)-2[5H]-фуранон (например, известный как Icilin или AG-3-5), ментиллактат, ментонглицеринацеталь, L-мономентилсукцинат, L-мономентилглутарат, 3-1-ментоксипропан-1,2-диол (например, известный как Coolact 10), 2-1-ментоксиэтанол (например, известный как Cooltact 5) и их смеси. Дополнительные нементоловые холодящие вещества описаны в патенте США №7414152, US 20100086498 A1 и WO 2010/128026 A2. В одном варианте исполнения, нементоловое холодящее вещество представляет собой N-(4-цианометилфенил)-п-ментанкарбоксамид, включая все 8 стереоизомеров, создаваемых 3 хиральными центрми. В частности, [1R,2S,5R]-N-(4-цианометилфенил)-п-ментанкарбоксамид может быть легко синтезирован из природного 1-ментола.

Вкусовой ингредиент

Нементоловое холодящее вещество может быть введено в композицию в виде индивидуальных или очищенных химических соединений или путем прибавления вкусового ингредиента, такого как натуральные масла или экстракты. В одном варианте исполнения, такие натуральные масла или экстракты могут быть очищены для удаления компонентов, которые являются относительно нестабильными и могут деградировать и изменять желательный профиль восприятия, приводя к образованию менее приемлемого с органолептической точки зрения продукта. В случае их присутствия, вкусовые ингредиенты обычно используются в композициях в количествах, составляющих от примерно 0,001% до примерно 8%, от веса композиции. Неограничивающие примеры включают EverCool™ 180, доступный от фирмы Givaudan (Cincinnati, ОН), который поставляется, например, в виде 5% раствора М-(4-цианометилфенил)-п-ментанкарбоксамида во вкусовом ингредиенте cool white grape (белый виноград с холодящим эффектом) или в виде 7,5% раствора М-(4-цианометилфенил)-п-ментанкарбоксамида в таком вкусовом ингредиенте, как кудрявая мята или перечная мята. Дополнительные примеры вкусовых ингредиентов включают, без ограничений, масло перечной мяты, масло полевой мяты, масло кудрявой мяты, винтергреновое масло, масло из цветов гвоздичного дерева, кассию, шалфей, петрушечное масло, майоран, лимон, лайм, апельсин, вишню, цис-жасмон, 2,5-диметил-4-гидрокси-3(2H)-фуранон, 5-этил-3-гидрокси-4-метил-2(5H)-фуранон, ванилин, этилванилин, анисовый альдегид, 3,4-метилендиоксибензальдегид, 3,4-диметоксибензальдегид, 4-гидроксибензальдегид, 2-метоксибензальдегид, бензальдегид; коричный альдегид, гексилкоричный альдегид, альфа-метилкоричный альдегид, орто-метоксикоричный альдегид, альфа-ацетокоричный альдегид, пропенилгваэтол, гелиотропин, 4-цис-гептеналь, диацетил, метил-п-трет-бутилфенилацетат, ментол, метилсалицилат, этилсалицилат, 1-ментилацетат, оксанон, альфа-ирисон, метилциннамат, этилциннамат, бутилциннамат, этилбутират, этилацетат, метилантранилат, изоамилацетат, изоамилбутират, аллилкапроат, эвгенол, эвкалиптол, тимол, коричный спирт, октанол, октаналь, деканол, деканаль, фенилэтиловый спирт, бензиловый спирт, альфа-терпинеол, линалоол, лимонен, цитраль, мальтол, этилмальтол, анетол, дигидроанетол, карвон, ментон, β-дамасценон, ионон, гамма-декалактон, гамма-ноналактон, гамма-ундекалактон и их смеси. Обычно пригодными вкусовыми ингредиентами являются соединения, содержащие структурные характеристики и функциональные группы, в меньшей степени склонные к окислительно-восстановительным реакциям. Такие вещества включают производные вкусовых химических соединений, являющихся насыщенными или содержащих стабильные ароматические кольца или сложноэфирные группы.

Дополнительный компонент

Жидкая композиция может содержать один или несколько дополнительных компонентов. В случае их присутствия, композиция содержит от примерно 0,00001% до примерно 30%, альтернативно, от примерно 0,0001% до примерно 25%, альтернативно, от примерно 0,001% до примерно 20%, альтернативно, от примерно 0,01% до примерно 15%, альтернативно, от примерно 0,1% до примерно 10%, альтернативно, от примерно 1% до примерно 10% дополнительных компонентов, от веса композиции дополнительных компонентов.

Неограничивающие примеры дополнительных компонентов включают холодящие агенты, такие как ментол, агенты, создающие ощущение тепла, вкусовые агенты, агенты, вызывающие слюноотделение, экстракт чая, витамин А, витамин С, витамин В, витамин D, каротиноид, розмарин, экстракт розмарина, кофейную кислоту, экстракт кофе, экстракт куркумы, куркумин, экстракт черники, экстракт виноградных косточек, розмариновую кислоту, антиоксидант, аминокислоту, фермент, пребиотик, пробиотик, экстракт андрографиса, I-триптофан, чеснок (Allium sativum), лекарственные средства из трав, витамины, добавки, антиоксиданты, природные ингредиенты, минеральные вещества, энергетические ингредиенты, средства для улучшения сна, средства, усиливающие иммунную систему, красящее вещество, консервант, ароматизатор, вкусовое вещество, фруктовый экстракт, стимулятор слюноотделения и их комбинации.

Неограничивающие примеры холодящих агентов включают ментол, (1-глицерил-п-ментан-3-карбоксилат) (например, известный как WS-30), (этиленгликоль-п-метан-3-карбоксилат) (например, известный как WS-30), (N-т-бутил-п-ментан-3-карбоксамид) (например, известный как WS-14), (N-(4-этоксифенил)-п-ментан-3-карбоксамид) (например, известный как WS-12), 3-(1-ментокси)пропан-1,2-диол, 3-(1-ментокси)-2-метилпропан-1,2-диол, ментил-пирролидонкарбоксилат (например, коммерчески доступный как Questice®), (1R,3R,4S)-3-ментил-3,6-диоксагептаноат (например, коммерчески доступный от фирмы Firmenich), (1R,2S,5R)-3-ментилметоксиацетат (например, коммерчески доступный от фирмы Firmenich), (1R,2S,5R)-3-ментил-3,6,9-триоксадеканоат (например, коммерчески доступный от фирмы Firmenich), (1R,2S,5R)-ментил-11-гидрокси-3,6,9-триоксаундеканоат (например, коммерчески доступный от фирмы Firmenich), (1R,2S,5R)-3-ментил-(2-гидроксиэтокси)ацетат (например, коммерчески доступный от фирмы Firmenich), кубебол (например, коммерчески доступный от фирмы Firmenich), 1-[2-гидроксифенил]-4-[2-нитрофенил]-1,2,3,6-тетрагидро-пиримидин-2-он (например, известный как ицилин или AG-3-5), 4-метил-3-(1-пирролидинил)-2[5H]-фуранон, ментиллактат, линалилглицеринацеталь, масло перечной мяты, L-мономентилсукцинат, L-мономентилглутарат, 3-1-ментоксипропан-1,2-диол (например, известный как Coolact 10) и 2-1-ментоксиэтанол (например, известный как Coolact 5).

Неограничивающие примеры агентов, создающих ощущение тепла, включают TK 1000, TK 1 MM, Heatenol (коммерчески доступный от фирмы Sensient Flavors, Optaheat (коммерчески доступный от фирмы Symrise Flavors), корицу, полиэтиленгликоль, стручковый перец, капсаицин и карри.

Неограничивающие примеры вкусовых агентов включают природные вкусовые агенты, искусственные вкусовые агенты, искусственные экстракты, природные экстракты и их комбинации. Неограничивающие примеры вкусовых агентов включают: ваниль, мед-лимон, лимон-мед, вишня-ваниль, персик, мед-имбирь, ромашка, вишня, вишня-сливки, мята, ваниль-мята, темные ягоды (dark berry), ежевика, малина, перечная мята, кудрявая мята, мед-персик, ягоды асаи (acai), клюква, мед-клюква, тропические фрукты, питайя (dragon fruit), дереза, мята красностебельная (red stem), гранат, черная смородина (black current), клубника, лимон, лайм, персик-имбирь, апельсин, апельсин-сливки, creamsicle, абрикос, анетол, имбирь, джекфрут (jack fruit), карамбол (star fruit), черника, фруктовый пунш, лемонграсс, ромашка-лемонграсс, лаванда, банан, клубника-банан, виноград, малина белокорая (blue raspberry), лимон-лайм, кофе, эспрессо, капучино, мед, гаультерия-мята, баббл-гам (bubble gum), кислый (tart) мед-лимон, квашеный (sour) лимон, зеленое яблоко, бойзенова ягода, ревень, клубника-ревень, хурма, зеленый чай, черный чай, красный чай, белый чай, мед-лайм, вишня-лайм, яблоко, мандарин, грейпфрут, киви, груша, ванилин, этилванилин, мальтол, этилмальтол, тыква, морковный торт, белый шоколад-малина, шоколад, белый шоколад, молочный шоколад, темный шоколад, шоколад-маршмеллоу, яблочный пирог, корица, фундук, миндаль, сливки, крем-брюле, карамель, карамель-орех, сливочное масло, сливочный ирис, карамельный ирис, алоэ вера, виски, ром, какао, солодка, ананас, гуава, дыня, арбуз, ягоды бузины, mouth cooler, малина со сливками, персик-манго, тропический, cool berry, лимон-лед, нектар, пряный нектар, тропический-манго, яблоко-сливочное масло, арахис-сливочное масло, мандарин, мандарин-лайм, маршмеллоу, сахарная вата, яблочный сидр, апельсин-шоколад и их смеси.

Неограничивающие примеры агентов, вызывающих слюноотделение, включают соединение формулы (I):

где R₁ обозначает C1-C2 н-алкил; R₂ обозначает 2-метил-1-пропил и R₃ обозначает водород, или R₂ и R₃ вместе обозначают фрагмент формулы -(CH₂)_n-, где n равен 4 или 5, или их смеси.

В одном варианте исполнения, агент, вызывающий слюноотделение, включает материал, в котором R₂ обозначает 2-метил-1-пропил и R₃ обозначает водород, более предпочтительно, в котором R₁ обозначает C₁ н-алкил, R₂ обозначает 2-метил-1-пропил и R₃ обозначает водород. Более предпочтительно, агент, вызывающий слюноотделение, включает транс-пеллиторин, химическое соединение, имеющее структуру, соответствующую формуле (II):

Предпочтительной формой витамина С для использования в жидкой композиции является аскорбиновая кислота или эквивалент соли аскорбиновой кислоты или эквивалент производного аскорбиновой кислоты. Витамин С может иметь вид формы с немедленным высвобождением или формы с пролонгированным действием.

Витамин А и каротин могут быть получены из животных или растительных источников. Витамин А может находиться в форме витамина А, ретинола, ретинилпальмитата, ретинилацетата, ретинилпропионата, бета-каротина, альфа-каротина, бета-криптоксантина и их смесей.

Неограничивающие примеры витамина D включают витамин D3 (холекальциферол), витамин D2 (эргокальциферол) и их комбинации. Дополнительно, неограничивающие примеры также включают метаболиты витамина D, включая кальцидиол, кальцитриол и их комбинации. Витамин D, включая холекальциферол, эргокальциферол, кальцидиол и кальцитриол, может быть получен из синтетических или природных источников. Витамин D, включая холекальциферол и кальцитриол, может быть получен из экстракта паслена «ночная тень» (Solanum glaucophyllum (malacoxylon)), трищетинника желтоватого (Trisetum flavescens) или цеструма дневного (Cestrum diurnum). Могут быть использованы как чистый витамин D, так и/или гликозиды витамина D.

Экстракт чая представляет собой полифенол. Неограничивающие примеры экстрактов включают Camellia sinensis. Неограничивающими источниками экстракта чая для использования в настоящем изобретении являются черный чай, белый чай, полуферментированный чай (оолонг) и/или зеленый чай.

Еще одним примером дополнительного ингредиента является пробиотик. В случае его присутствия, жидкая композиция может содержать от примерно 10⁶ до 10¹² колониеобразующих единиц (КОЕ) пробиотика, альтернативно, от примерно 10⁶ до 10¹⁰ КОЕ пробиотика. Пробиотический компонент может быть молочнокислыми бактериями. В одном варианте исполнения, пробиотик выбирают из группы, состоящей из бактерий родов Bacillus, Bacteroides, Bifidobacterium, Enterococcus (напр., Enterococcus faecium), Lactobacillus и Leuconostoc и их комбинаций. В другом варианте исполнения изобретения, пробиотик выбирают из бактерий родов Bifidobacterium, Lactobacillus и их комбинаций.

Неограничивающие примеры молочнокислых бактерий, пригодных для использования по настоящему изобретению, включают штаммы Streptococcus lactis, Streptococcus cremoris, Streptococcus diacetylactis, Streptococcus thermophilus, Lactobacillus bulgaricus, Lactobacillus acidophilus (напр., штамм Lactobacillus acidophilus), Lactobacillus helveticus, Lactobacillus bifidus, Lactobacillus casei, Lactobacillus lactis, Lactobacillus plantarum, Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus delbruekii, Lactobacillus thermophilus, Lactobacillus fermentii, Lactobacillus salivarius, Lactobacillus reuteri, Bifidobacterium longum, Bifidobacterium infantis, Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium animalis, Bifidobacterium pseudolongum и Pediococcus cerevisiae или их смеси, предпочтительно, Lactobacillus salivarius, Bifidobacterium infantis или их смеси.

Пригодные для использования пребиотики включают свекловичный жом, плоды рожкового дерева, псиллиум, цитрусовый пектин, рисовые отруби, царьградский стручок, фруктоолигосахарид, инулин, олигофруктозу, галактоолигосахарид, цитрусовую пульпу, маннанолигосахариды, арабиногалактан, лактосахарозу, глюкоманнан, лактулозу, полидекстрозу, яблочные выжимки, томатные выжимки, морковные выжимки, камедь кассии, ксантановую камедь, камедь карайи, камедь талха (talha), гуммиарабик, целлюлозу, гемицеллюлозу, простые эфиры целлюлозы, лигнин и их комбинации.

Андрографис представляет собой еще один пример дополнительного ингредиента для использования по настоящему изобретению. В используемом тут значении, андрографис является растением рода Andrographis, включающего ограниченное число видов, распространенных преимущественно в Азии. Лишь несколько из этих видов являются лекарственными растениями. В одном варианте исполнения, растение принадлежит к виду Andrographis paniculata, который в аюрведической медицине может называться кальмег (Kalmegh).

Экстракт кофе представляет собой полифенол. Основным компонентом экстракта кофе является кофейная кислота. В случае присутствия экстракта кофе, неограничивающие источники экстракта кофе включают кофе, кофейные бобы, кофейные зерна и/или плоды кофейного дерева. В случае присутствия кофейной кислоты, неограничивающие источники кофейной кислоты включают кофейные бобы, плоды кофейного дерева, кофе, чай, ягоды, экстракт розмарина и/или экстракт винограда.

Экстракт куркумы представляет собой полифенол. Экстракт куркумы является пряностью, включающей в качестве основного активного соединения куркумин. Куркумин представляет собой биологически активный полифенольный растительный пигмент. Неограничивающим источником экстракта куркумы для использования в настоящем изобретении является куркума.

Экстракт черники представляет собой полифенол. Экстракт черники богат антоцианинами, проявляющими антиоксидантную активность.

Экстракт виноградных косточек представляет собой полифенол. Экстракт виноградных косточек богат процианидинами, проявляющими антиоксидантную активность. Неограничивающим источником экстракта виноградных косточек для использования в настоящем изобретении являются виноградные косточки.

"Каротеноиды" представляют собой класс пигментов, присутствующих в тканях высших растений, водорослей, бактерий и грибов. Они обычно имеют окраску от желтой до темно-красной. В случае присутствия каротиноида, его выбирают из группы, состоящей из бета-каротина, лютеина, астаксантина, зеаксантина, биксина, ликопена и их смесей.

Аминокислоты являются "строительными кирпичиками" организма. Помимо построения клеток и репарации тканей, они образуют антитела для борьбы с инвазивными бактериями и вирусами; они являются частью ферментной и гормональной систем; они переносят кислород в организме и участвуют в мышечной активности. В случае присутствия аминокислот, аминокислоты выбирают из группы, состоящей из лизина, таурина, гистидина, карнозина, аланина, цистеина и их смесей.

В случае присутствия антиоксиданта, он может быть выбран из группы, состоящей из витамина Е, CoQ10 (кофермента Q10) и их смесей. Основными пищевыми источниками витамина Е являются растительные масла, маргарин и кулинарный жир, а дополнительными источниками являются орехи, семена, цельные зерна и пшеничные зародыши. "Витамин Е" включает восемь разных химических форм: четыре токоферола и четыре токотриенола. Наиболее биологически активной формой витамина Е является альфа-токоферол.

Неограничивающие примеры консервантов включают, без ограничений, бензалкония хлорид, ЭДТА (EDTA), бензиловый спирт, сорбиновую кислоту, сорбат калия, парабены, бензойную кислоту, лимонную кислоту, бензоат натрия и их смеси.

Подсластители

Жидкая композиция может содержать подсластитель для обеспечения сладкого вкуса и для придания определенной консистенции и густоты. Могут быть использованы природные или искусственные подсластители. Неограничивающие примеры искусственных подсластителей выбирают из группы, состоящей из сахарина натрия, ацесульфама калия, сукралозы, аспартама, моноаммония глицирризината, неогесперидина дигидрохалькона, тауматина, неотама, цикламатов, стевии и их смесей. Обычно, такие искусственные подсластители для использования для подслащивания жидкой композиции являются твердыми веществами.

В случае присутствия подсластителя в жидкой композиции, жидкая композиция может содержать от примерно 0,0001% до примерно 40% подсластителя, от примерно 0,0001% до примерно 20% подсластителя, альтернативно, от примерно 0,0001% до примерно 10% подсластителя, альтернативно, от примерно 0,0001% до примерно 2% подсластителя, и альтернативно, от примерно 0,05% до примерно 1% подсластителя, где все значения указаны от веса жидкой композиции. Подсластители могут быть искусственными подсластителями.

В случае присутствия искусственного подсластителя, жидкая композиция может содержать от примерно 0,0001% до примерно 5% искусственного подсластителя, от примерно 0,0001% до примерно 3,5% искусственного подсластителя, альтернативно, от примерно 0,0001% до примерно 2,0% искусственного подсластителя, альтернативно, от примерно 0,0001% до примерно 1,0% искусственного подсластителя, и альтернативно, от примерно 0,05% до примерно 1,0% искусственного подсластителя, где все значения указаны от веса жидкой композиции.

Необязательные ингредиенты

Жидкие композиции могут содержать широкий спектр необязательных ингредиентов. Неограничивающие примеры необязательных ингредиентов включают антимикробные соли металлов, необязательно, средства, усиливающие ощущение мягкости, необязательно, стабилизаторы, абразивы, биологические добавки, химические добавки, хелатирующие вещества, денатурирующие средства, вяжущие лекарственные средства (drug astringents), эксципиенты, эмульгаторы, местные анальгетики, пленкообразователи, ароматизирующие соединения, увлажнители, агенты для придания непрозрачности, пластификаторы, пропелленты, восстановители, растворители, пенообразователи, стабилизаторы, гидротропные вещества, солюбилизаторы, суспендирующие агенты (не-поверхностно-активные вещества), растворитель, агенты для повышения вязкости (водные и неводные), секвестранты, буферы, кератолитики и т.п. и их комбинации. Неограничивающие примеры антимикробных солей металлов включают цинк, железо, медь, серебро, олово, висмут и их комбинации. Неограничивающие примеры эксципиентов включают сорбит, мальтит, маннит и их комбинации. Если не указано иное, жидкие композиции могут необязательно содержать один или несколько указанных необязательных ингредиентов в концентрациях, составляющих от примерно 0,001% до примерно 99%, альтернативно, от примерно 0,01% до примерно 80%, альтернативно, от примерно 0,01% до примерно 50%, альтернативно, от примерно 0,01% до примерно 10%, где все значения указаны от веса жидкой композиции.

Активные ингредиенты

Жидкая композиция может дополнительно содержать широкий спектр респираторно активных ингредиентов, пригодных для лечения респираторных симптомов. Неограничивающие примеры включают анальгетики, антихолинергические средства, антигистаминные средства, противовоспалительные средства, антипиретики, противокашлевые средства, противозастойные средства, отхаркивающие средства, муколитики, противовирусные средства и их комбинации.

Примеры противозастойных средств включают: фенилэфрин, нафазолин, 1-дезоксиэфедрин, эфедрин, пропилгекседрин и псевдоэфедрин. Примеры антихолинергических средств включают: ипратропиум, хлорфенирамин, бромфенирамин, дифенгидрамин, доксиламин, клемастин и трипролидин. Обычные анальгетики, противовоспалительные средства и антипиретики включают: ибупрофен, кетопрофен, диклофенак, напроксен, ацетаминофен и аспирин. Примеры противовирусных средств включают: амантидин, римантидин, плеконарил, занамивир и оселтамивир. Примеры противокашлевых средств включают кодеин, декстрометорфан, хлофедианол и леводропропизин. Примеры отхаркивающих средств включают гвайфенезин. Примеры муколитиков включают амброксол и N-ацетилцистеин. Примеры антигистаминных средств включают дифенгидрамин, доксиламин, трипролидин, клемастин, фенирамин, хлорфенирамин, бромфенирамин, дексбромфенирамин, лоратадин, цетиризин и фексофенадин, левоцитиризин, деслоратидин, амлексанокс, производные алкиламина, кромолин натрия, акривастин, ибудиласт, бамипин, кетотифен, недокромил, омализумаб, диметинден, оксатомид, пемироласт, пирробутамин, пентигетид, теналдин, пикумаст, толпропамин, раматробан, трипролидин, репиринаст, суплатаста тозилата аминоалкиловые эфиры, тазаноласт, бромодифенгидрамин, траниласт, карбиноксамин, траксанокс, хлорфеноксамин, дифенилпиралин, ембрамин, п-метилдифенгидрамин, моксастин, орфенадрин, фенилтолоксамин, сетастин, производные этилендиамина, хлоропирамин, хлоротен, метапирилен, пириламин, таластин, тенилдиамин, тонзиламина гидрохлорид, трипеленнамин, пиперазины, хлорциклизин, клоцинизин, гомохлорциклизин, гидроксизин, трициклические соединения, фенотиазины, меквитазин, прометазин, тиазинамиума метилсульфат, другие трициклические соединения, азатидин, ципрогептадин, дептропин, изотипендил, олопатадин, рупатадин, антазолин, астемизол, азеластин, бепотастин, клемизол, ебастин, емедастин, епинастин, левокабастин, мебгидролин, мизоластин, фениндамин, терфенадин, тритоквалин.

Жидкая композиция может содержать количество активного ингредиента в интервале значений от 0% до примерно 15%, альтернативно, от 0,0001% до примерно 10%, альтернативно, от примерно 0,001% до примерно 7%, и альтернативно, от примерно 0,01% до примерно 5%, где все значения указаны от веса жидкой композиции.

Способ изготовления

Жидкие композиции могут быть изготовлены любыми известными или иначе эффективными методами, пригодными для получения композиции, обеспечивающей терапевтический полезный эффект. В одном варианте исполнения, только в целях иллюстрации, респираторные активные ингредиенты, вкусовые вещества, нементоловые холодящие вещества и другие холодящие агенты предварительно растворяют в гликолях и этаноле. Отдельно, мукоадгезивные полимеры и/или загустители прибавляют к воде таким образом, чтобы избежать комкования и образования частично гидратированных частиц загустителя, обычно называемых "рыбий глаз". После загущения смеси прибавляют и растворяют водорастворимые ингредиенты, такие как буферы, красители, подсластители и консерванты. Гликоль-этанольный премикс затем прибавляют к водной фазе мукоадгезивных полимеров и/или загустителей. В конце прибавляют жидкие продукты, такие как кукурузный сироп с высоким содержанием фруктозы, раствор сахара, сорбит и/или глицерин, и смесь перемешивают до гомогенного состояния. Композицию затем упаковывают в пригодные контейнеры, например, полиэтилентерефталатные бутылки.

Наборы

В дополнительном варианте исполнения, изобретение может предусматривать набор. Набор может включать: устройство для доставки и жидкую композицию, содержащуюся в устройстве для доставки; где жидкая композиция содержит загуститель; мукоадгезивный полимер; и нементоловое холодящее вещество, и где жидкая композиция создает общее холодящее ощущение. Набор может дополнительно содержать по меньшей мере один дополнительный компонент. Набор может дополнительно содержать по меньшей мере один необязательный ингредиент. Набор может также содержать дополнительную жидкую композицию в стандартном количестве, как образец или в обоих вариантах. Набор может дополнительно содержать дополнительную композицию, которая составляет комплект с жидкой композицией, содержащейся в устройстве для доставки, или присоединена снаружи к устройству для доставки. Например, если жидкая композиция, содержащаяся в устройстве для доставки, представляет собой жидкую композицию для создания длительного холодящего ощущения, дополнительная композиция и/или жидкая композиция может быть предназначена для приема внутрь. Также, если жидкая композиция в устройстве для доставки представляет собой жидкую композицию для облегчения боли в горле, дополнительная жидкая композиция и или композиция может быть предназначена для лечения водянистых выделений из носа, заложенности носа или застойных явлений в грудной клетке, чихания, давления, головной боли, болей (aches), лихорадки. Также, если жидкая композиция в устройстве для доставки представляет собой жидкую композицию, предназначенную для создания смягчающего эффекта у особы, испытывающей симптомы простуды, дополнительная жидкая композиция и/или композиция может быть витамином. Набор может также содержать салфетку для высмаркивания в комбинации с жидкой композицией, дезинфицирующее средство для рук в комбинации с жидкой композицией, или набор для ухода в дневное время или набор для ухода в ночное время, в зависимости от дополнительной жидкой композиции, дополнительного ингредиента и/или необязательного ингредиента, скомбинированных с жидкой композицией. Набор может дополнительно содержать купон, скидочный талон или рекламное объявление. Набор может дополнительно содержать инструкции. Такие инструкции могут также включать иллюстрации.

Экспериментальные исследования

Экспериментальные исследования включают оценку жидких композиций 391, 428, 337 и 215 с мукоадгезивными полимерами и/или загустителями или без мукоедгезивных полимеров и/или загустителей и с нементоловыми холодящими веществами или без них, в сравнении с жидкой композицией 672 с мукоадгезивными полимерами и загустителями и нементоловым (non-methanol) холодящим веществом, и дополнительно в сравнении с жидкой композицией 723, не содержащей мукоадгезивных полимеров, загустителей, и содержащей нементоловые холодящие вещества, для определения вклада каждой переменной в объективные различия в кроющей способности, холодящем действии, густоте продукта, холодящем ощущении и смягчающей способности, с помощью экспертной дескриптивной сенсорной панели (descriptive sensory panel). Панель будет оценивать полную батарею вопросов, типично используемую для дескриптивной панели.

Группа экспертов (n=11, обученных по методике дескриптивного анализа Spectrum™) придерживалась стандартного протокола оценки композиций респираторных продуктов (втянуть в себя небольшое количество продукта через губы для оценки густоты продукта, затем полностью проглотить образец и оценить остальные исследуемые атрибуты) для предоставленных жидких композиций в полностью слепых и рандомизированных последовательных тестах без сравнения (sequential monadic) (6 продуктов по схеме латинского квадрата). Не входящие в состав экспертной группы лаборанты выдают по 30 мл композиций в закрытых крышечками формочках для суфле на 110 г (4 oz.), помеченных только трехзначным цифровым маскирующим кодом в условиях стандартного флуоресцентного освещения и при температуре окружающей среды 20-21°С (70-72°F). Ключевые анализируемые сенсорные атрибуты включают: густоту продукта (только в начальный момент времени), чувство холода во рту, чувство холода в горле, холодящее ощущение и смягчающее действие. Все атрибуты измеряют немедленно после проглатывания и (за исключением густоты) в следующие моменты времени после проглатывания: 5, 10, 20, 30, 45 и 60 минут. Между испытаниями образцов выдерживали минимальное время выведения, равное 2 часам. Все атрибуты измеряли по шкале 0-60 с интервалами в полединицы. Более конкретно, были испытаны следующие продукты:

Пропиленгликоль 4,0825 4,1288 4,0867 4,1246 4,1333 4,0881 Повидон K90 1,0206 0,0000 1,0217 0,0000 0,0000 1,0220 Цитрат натрия дигидрат 0,4048 0,4094 0,4052 0,4090 0,4098 0,4053 Нементоловые холодящие вещества* 0,0510 0,0520 0,0510 0,0520 0,0100 0,0000 Ароматизатор 0,2705 0,2731 0,2708 0,2728 0,2070 0,1840 Сахарин натрия 0,2041 0,2064 0,2043 0,2062 0,2067 0,2044 Лимонная кислота 0,1527 0,1544 0,1528 0,1543 0,1546 0,1529 Ксантановая камедь 0,1021 0,0000 0,0000 0,1031 0,0000 0,1022 Бензоат натрия 0,1021 0,1032 0,1022 0,1031 0,1033 0,1022 ПЭГ-40 стеарат 0,0510 0,0516 0,0511 0,0516 0,0517 0,0511 FD&C красный №40 0,0435 0,0440 0,0435 0,0439 0,0440 0,0435 FD&C синий №1 0,0001 0,0001 0,0001 0,0001 0,0001 0,0001 Всего 100,0000 100,0000 100,0000 100,0000 100,0000 100,0000 * Уровни содержания нементоловых холодящих веществ: 672, 391, 428, 337 содержат 0,015% WS-3, 0,035% EverCool™ 180; 723 содержит 0,01% WS-3; EverCool™ 180 поставляется фирмой Givaudan (Cincinnati, ОН) в виде 5% раствора N-(4-цианометилфенил)-п-ментанкарбоксамида во вкусовом ингредиенте cool white grape (белый виноград с холодящим эффектом).

Способ приготовления композиций

Для 672, 215:

Медленно прибавляют повидон к воде и перемешивают до растворения. Прибавляют цитратные буферы, сахарин натрия, бензоат натрия и красители к водной фазе и перемешивают до растворения. Готовят гликолевый премикс: объединяют гликоли, этиловый спирт, нементоловые холодящие вещества и ароматизатор. Прибавляют ксантановую камедь и перемешивают до хорошо диспергированного состояния. Прибавляют гликолевый премикс к водной фазе. Прибавляют кукурузный сироп с высоким содержанием фруктозы. Прибавляют ПЭГ-40 стеарат и перемешивают до растворения и гомогенного состояния смеси.

Для 391, 723:

Прибавляют к воде цитратные буферы, сахарин натрия, бензоат натрия и красители и перемешивают до растворения. Готовят гликолевый премикс: объединяют гликоли, этиловый спирт, нементоловые холодящие вещества и ароматизатор. Прибавляют гликолевый премикс к водной фазе. Прибавляют кукурузный сироп с высоким содержанием фруктозы. Прибавляют ПЭГ-40 стеарат и перемешивают до растворения и гомогенного состояния смеси.

Для 428:

Медленно прибавляют повидон к воде и перемешивают до растворения. Прибавляют цитратные буферы, сахарин натрия, бензоат натрия и красители к водной фазе и перемешивают до растворения. Готовят гликолевый премикс: объединяют гликоли, этиловый спирт, нементоловые холодящие вещества и ароматизатор. Прибавляют гликолевый премикс к водной фазе. Прибавляют кукурузный сироп с высоким содержанием фруктозы. Прибавляют ПЭГ-40 стеарат и перемешивают до растворения и гомогенного состояния смеси.

Для 337:

Прибавляют цитратные буферы, сахарин натрия, бензоат натрия и красители к воде и перемешивают до растворения. Готовят гликолевый премикс: объединяют гликоли, этиловый спирт, нементоловые холодящие вещества и ароматизатор. Прибавляют ксантановую камедь и перемешивают до хорошо диспергированного состояния. Прибавляют гликолевый премикс к водной фазе. Прибавляют кукурузный сироп с высоким содержанием фруктозы. Прибавляют ПЭГ-40 стеарат и перемешивают до растворения и гомогенного состояния смеси.

Результаты и выводы

Сенсорные данные, включая кроющую способность, чувство холода, густоту продукта, холодящее ощущение и смягчающее действие, собранные в рамках данных экспериментальных исследований, показывают, что присутствие нементолового холодящего вещества в сочетании с мукоадгезивными полимерами и/или загустителями усиливает сенсорное восприятие нескольких ключевых атрибутов жидких композиций. Во-первых, добавленные мукоадгезивные полимеры и загустители увеличивают степень воспринимаемой густоты продукта при втягивании образца через губы, см. Фиг.1. Мукоадгезивные полимеры и загустители вместе создают наибольшую воспринимаемую густоту продукта, за ними идет присутствие только чего-то одного из мукоадгезивных полимеров и/или загустителей, а затем композиции 391 и 723, ни одна из которых не содержит полимера. Прибавление нементолового холодящего вещества обеспечивает более сильное воспринимаемое чувство холода во рту для рецептур композиций, причем прибавление одного или обоих полимеров приводит к более сильному чувству холода во рту, чем в случае отсутствия полимеров -особенно в период времени 20-60 минут после проглатывания, см. Фиг.2. Для периода времени 10-45 минут после проглатывания, прибавление загустителя, одного или в сочетании с мукоадгезивным полимером, вызывало усиление воспринимаемого чувства холода в горле по сравнению с рецептурами композиций, содержащих только мукоадгезивный полимер или не содержащих полимеров, см. Фиг.3. Восприятие холодящего ощущения, несомненно, усиливается в результате прибавления одного или обоих загущающих и/или мукоадгезивных полимеров - особенно в период времени 10-60 минут после проглатывания, см. Фиг.4. Особый интерес представляет отсутствие усиления восприятия холодящего ощущения в период времени от момента времени непосредственно после проглатывания до 10 минут после этого одним лишь мукоадгезивным полимером, хотя в более поздние моменты времени мукоадгезивный полимер обеспечивает усиление восприятия холодящего ощущения по сравнению с рецептурами композиций, не содержащих полимеров. Наконец, экспериментально (experiential) измеренное "смягчающее действие" (определенное в испытаниях следующим образом: "Мера воспринимаемого чувства комфорта/покоя/облегчения, оцениваемая так, как если бы у вас была простуда, боль в горле или заболевание верхних дыхательных путей", см. Фиг.5) усиливается на протяжении периода оценки при прибавлении нементоловых холодящих веществ и имеет более высокие значения в случае присутствия одного или обоих материалов из мукоадгезивного полимера и/или загустителя.

Способ определения сдвиговой вязкости

Жидкие композиции имеют вязкость, которая зависит от приложенной нагрузки или скорости сдвига. Пленка, стекающая по стене под действием силы тяжести, представляет собой процесс, контролируемый напряжениями. В экспериментах по определению кривой течения, прикладываемое к жидкости напряжение возрастает и для каждого уровня напряжения регистрируется наблюдаемая вязкость. Поскольку жидкая композиция после приема внутрь будет находиться при температуре тела, измерения кривых течения проводят при 38°С. Для всех испытаний используют реометр AR-G2 фирмы ТА Instruments, оснащенный концентрическим цилиндром стандартного размера по DIN (Couette). Ротор имеет диаметр 14 мм, и статор имеет диаметр 15 мм. Погружаемая длина зонда равна 42 мм, а зазор - 59,2 мм. После монтирования приспособления и установки инструмента в нулевое положение, приблизительно 13 мл жидкой композиции помещают в чашечку вискозиметра Куэтта (Couette cup), а затем измерительное приспособление опускают в жидкость. После короткого периода установления температурного равновесия (2 минуты), прикладная программа (ТА Version 5.4.0) управляет инструментом, ступенчато увеличивая прикладываемое напряжение от 0,01 Па до 100 Па. Измеряют вязкость и регистрируют по логарифмической шкале в указанном диапазоне напряжений. Данные типично представляют в виде графика зависимости вязкости от напряжения сдвига. Существует несколько теоретических моделей, которые могут быть использованы для аппроксимации данных. В случае исследуемых композиций для представления жидких композиций использовали модели Эллиса (Ellis). Вязкость при нулевом сдвиге определяют путем усреднения значений вязкости в области низких напряжений кривой вязкость-напряжение, которую также называют ньютоновским плато (если оно наблюдается).

Некоторые материалы могут не обладать плато при низких скоростях сдвига, что не позволяет определить вязкость при нулевом сдвиге. В этих случаях обычно указывают вязкость при определенной скорости сдвига. Значение вязкости при нулевом сдвиге выражают в сантипуазах (сП).

ПРИМЕРЫ

Приведенные далее примеры дополнительно описывают и демонстрируют варианты исполнения, входящие в объем настоящего изобретения. Они приводятся только для иллюстрации и не должны истолковываться как ограничивающие настоящее изобретение.

Ниже приведены различные неограничивающие примеры жидких композиций по настоящему изобретению.

  Пример 1 Пример 2 Пример 3 Пример 4 Пример 5 Пример 6 Пример 7 Ингредиент % мас. % мас. % мас. % мас. % мас. % мас. % мас. Вода QS QS QS QS QS QS QS Кукурузный сироп с высоким содержанием фруктозы (77%) 21,1 21 21,6 22 0 0 18 Полиэтиленгликоль 400 14 14 14 14 0 0 17 Сорбит (70%) 0 0 0 0 13,1 13,1 0 Глицерин 0 0 0 0 8 8 0 Этиловый спирт (95%) 7,4 7,4 7,4 7,4 0 0 8 Пропиленгликоль 4 4 4 4 23 23 4 Ацетаминофен 2 2 2 2 2 2 2 Повидон K90 1 1 0 0 1 0 1 Gantrez® S97 0 0 0,5 0 0 0 0 Carbopol® 971 0 0 0 0 0 0,4 0 Цитрат натрия дигидрат (dehydrate) 0,4 0,4 0,4 0,4 0,2 0 0,4 Ароматизатор 0,2 0,2 0,2 0,2 0,3 0,3 0,1 Ментол 0,03 0,06 0,03 0,03 0,03 0,03 0,1 WS-3 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02 0 Ароматизатор со вкусом белого винограда (EverCool™ 180)* 0,04 0,0600 0,04 0,04 0,04 0,04 0,04 Сахарин натрия 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 Лимонная кислота 0,15 0,15 0,15 0,15 0,2 0,0000 0,2 Ксантановая камедь 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0 0,1 Каррагенан 0 0 0 0,1 0 0 0 Бензоат натрия 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 Гидроксид натрия (20%) 0 0 0 0 0 0,1 0 Декстрометорфана гидробромид 0,1 0,1 0,1 0,1 0,06 0,06 0,1 Краситель FD&C 0,04 0,04 0,04 0,04 007 007 0,04 ПЭГ-40 стеарат 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 Доксиламина сукцинат 0,04 0,04 0,04 0,04 0 0 0,04 Фенилэфрина гидрохлорид 0 0 0 0 0,03 0,03 0 * EverCool™ 180 поставляется фирмой Givaudan (Cincinnati, ОН) в виде 5% оаствора N-(4цианометилфенил)-п-ментанкарбоксамида во вкусовом ингредиенте cool white grape (белый виноград с холодящим эффектом).

Примеры 1 и 2 могут быть приготовлены путем медленного прибавления сначала повидона к воде при энергичном перемешивании до растворения. Затем к смеси при энергичном перемешивании медленно прибавляют ксантановую камедь и перемешивают до тех пор, пока смесь не станет прозрачной и загустеет. Прибавляют к смеси буферы, красители, сахарин и бензоат натрия и перемешивают до растворения. Отдельно, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, вкусовые вещества, холодящие агенты, нементоловые холодящие вещества и этанол объединяют для получения гликолевого премикса. Ацетаминофен, декстрометорфана гидробромид и доксиламина сукцинат прибавляют к этому гликолевому премиксу и перемешивают до растворения. Этот гликолевый премикс затем прибавляют к водной фазе и перемешивают до гомогенного состояния. Прибавляют кукурузный сироп с высоким содержанием фруктозы и перемешивают до гомогенного состояния. Прибавляют ПЭГ-40 стеарат и перемешивают до растворения.

Пример 3 может быть приготовлен путем медленного прибавления сначала Gantrez® и ксантановой камеди к воде при энергичном перемешивании и смешения до тех пор, пока смесь не станет прозрачной и загустеет. Затем прибавляют к смеси буферы, красители, сахарин и бензоат натрия и перемешивают до растворения. Отдельно, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, вкусовые вещества, холодящие агенты, нементоловые холодящие вещества и этанол объединяют для получения гликолевого премикса. Ацетаминофен, декстрометорфана гидробромид и доксиламина сукцинат прибавляют к этому гликолевому премиксу и перемешивают до растворения. Этот гликолевый премикс затем прибавляют к водной фазе и перемешивают до гомогенного состояния. Прибавляют кукурузный сироп с высоким содержанием фруктозы и перемешивают до гомогенного состояния. Прибавляют ПЭГ-40 стеарат и перемешивают до растворения.

Пример 4 может быть приготовлен путем медленного прибавления сначала каррагенана и ксантановой камеди к воде при энергичном перемешивании и смешения до тех пор, пока смесь не станет прозрачной и загустеет. Прибавляют к смеси буферы, красители, сахарин и бензоат натрия и перемешивают до растворения. Отдельно, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, вкусовые вещества, холодящие агенты, нементоловые холодящие вещества и этанол объединяют для получения гликолевого премикса. Ацетаминофен, декстрометорфана гидробромид и доксиламина сукцинат прибавляют к этому гликолевому премиксу и перемешивают до растворения. Этот гликолевый премикс затем прибавляют к водной фазе и перемешивают до гомогенного состояния. Прибавляют кукурузный сироп с высоким содержанием фруктозы и перемешивают до гомогенного состояния. Прибавляют ПЭГ-40 стеарат и перемешивают до растворения.

Пример 5 может быть приготовлен путем медленного прибавления сначала повидона к воде при энергичном перемешивании и смешения до растворения. Затем медленно прибавляют к смеси ксантановую камедь при энергичном перемешивании и смешивают до тех пор, пока смесь не станет прозрачной и загустеет. Прибавляют к смеси буферы, краситель, сахарин, бензоат натрия и фенилэфрин и перемешивают до растворения. Отдельно, пропиленгликоль, холодящие агенты, нементоловые холодящие вещества и этанол объединяют для получения гликолевого премикса. Ацетаминофен и декстрометорфана гидробромид прибавляют к этому гликолевому премиксу и перемешивают до растворения. Этот гликолевый премикс затем прибавляют к водной фазе и перемешивают до гомогенного состояния. Прибавляют сорбит и глицерин и перемешивают до гомогенного состояния. Прибавляют ПЭГ-40 стеарат и перемешивают до растворения.

Пример 6 может быть приготовлен путем медленного прибавления сначала Carbopol® к воде при энергичном перемешивании и смешения до растворения. Медленно прибавляют к смеси гидроксид натрия (20%) для нейтрализации/полного загущения Carbopol®. Прибавляют к смеси сорбит и глицерин и перемешивают до гомогенного состояния. Прибавляют к смеси краситель, сахарин, бензоат натрия и фенилэфрин и перемешивают до растворения. Отдельно, пропиленгликоль, холодящие агенты, нементоловые холодящие вещества и этанол объединяют для получения гликолевого премикса. Ацетаминофен и декстрометорфана гидробромид прибавляют к этому гликолевому премиксу и перемешивают до растворения. Этот гликолевый премикс затем прибавляют к водной фазе и перемешивают до гомогенного состояния. Прибавляют ПЭГ-40 стеарат и перемешивают до растворения.

Пример 7 готовят в соответствии со стандартными процедурами, необязательно, в соответствии с процедурами, описанными выше.

Все документы, упоминаемые в детальном описании изобретения, в релевантной части включены сюда в качестве ссылок; указание любого документа не должно истолковываться как допущение того, что он является известным уровнем техники по отношению к настоящему изобретению. В той степени, в которой любое значение или определение термина в данном письменном документе противоречит любому значению или определению термина в документе, включенном в качестве ссылки, главенствующим должно считаться значение или определение, приведенное для термина в данном письменном документе.

Хотя были проиллюстрированы и описаны конкретные варианты исполнения настоящего изобретения, квалифицированным специалистам в данной области будет понятно, что различные изменения и модификации могут быть выполнены без выхода за пределы сущности и объема изобретения. Таким образом, предполагается, что приложенная формула изобретения охватывает все такие изменения и модификации, входящие в объем данного изобретения.

Изобретение относится к области медицины, а именно представляет собой способ терапии респираторного симптома. Способ включает введение жидкой композиции, содержащей загуститель и/или мукоадгезивный полимер, нементоловое холодящее вещество; и введение в контакт слизистой оболочки полости рта с жидкой композицией. Изобретение также описывает жидкие композиции, применимые в способе терапии респираторного заболевания. При реализации способа обеспечивается улучшение холодящих свойств холодящего агента N-(4-цианометилфенил)-п-ментанкарбоксамида в жидкой композиции за счет комбинации нементолового холодящего вещества с загустителем. 3 н. и 11 з.п. ф-лы, 2 табл., 5 ил.

1. Способ терапии респираторного симптома у млекопитающего, нуждающегося в такой терапии, включающий стадии, на которых: вводят жидкую композицию, содержащую загуститель, представляющий собой ксантановую камедь, и N-(4-цианометилфенил)-п-ментанкарбоксамид; и вводят в контакт жидкую композицию со слизистой оболочкой полости рта млекопитающего, где жидкая композиция представляет собой неньютоновскую жидкость, обладающую значением вязкости при нулевом сдвиге от примерно 600 до примерно 1000000 сП при температуре 37±1°C.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что композиция содержит от примерно 0,01% до примерно 10% загустителя от веса жидкой композиции.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что композиция содержит от примерно 0,05% до примерно 5% загустителя от веса жидкой композиции.

4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что композиция дополнительно включает мукоадгезивный полимер, выбранный из группы, состоящей из поливинилпирролидона (повидона), сополимера метилвинилового эфира и малеинового ангидрида, гуаровой камеди, трагакантовой камеди, полидекстрозы, катионных полимеров, поли(этиленоксида), поли(этиленгликоля), поливинилового спирта, поли(акриловой кислоты), сшитой полиакриловой кислоты, поликарбофила, поли(гидроксиэтилметакрилата), хитозана, целлюлозных полимеров и их комбинаций.

5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что композиция содержит от примерно 0,01% до примерно 10% мукоадгезивного полимера от веса жидкой композиции.

6. Способ по п. 4, отличающийся тем, что композиция содержит от примерно 0,05% до примерно 5% мукоадгезивного полимера от веса жидкой композиции.

7. Способ по п. 4, отличающийся тем, что мукоадгезивный полимер представляет собой поливинилпирролидон.

8. Способ по п. 1, отличающийся тем, что жидкая композиция содержит от примерно 0,0005% до примерно 2,0% N-(4-цианометилфенил)-п-ментанкарбоксамида от веса жидкой композиции.

9. Способ по п. 1, отличающийся тем, что жидкая композиция содержит от примерно 0,001% до примерно 1% N-(4-цианометилфенил)-п-ментанкарбоксамида от веса жидкой композиции.

10. Жидкая композиция для применения при терапии респираторного симптома у млекопитающего, содержащая загуститель, представляющий собой ксантановую камедь, и N-(4-цианометилфенил)-п-ментанкарбоксамид, при этом жидкая композиция представляет собой неньютоновскую жидкость, обладающую значением вязкости при нулевом сдвиге от примерно 600 до примерно 1000000 сП при температуре 37±1°C.

11. Жидкая композиция по п. 10, отличающаяся тем, что дополнительно содержит по меньшей мере один дополнительный компонент, выбранный из группы, состоящей из экстрактов чая, витамина А, витамина С, витамина В, витамина D, каротиноидов, розмарина, экстрактов розмарина, кофейной кислоты, экстракта кофе, экстракта куркумы, куркумина, экстракта черники, экстракта виноградных косточек, розмариновой кислоты, антиоксидантов, аминокислот, ферментов, пребиотиков, пробиотиков, экстракта андрографиса, I-триптофана, чеснока (Allium sativum), лекарственных средств из трав, витаминов, добавок, антиоксидантов, природных ингредиентов, минеральных веществ, энергетических ингредиентов, средств для улучшения сна, средств, усиливающих иммунную систему, красящих веществ, консервантов, ароматизаторов, вкусовых веществ, фруктового экстракта, стимуляторов слюноотделения, холодящих агентов, агентов, вызывающих ощущение тепла, вкусовых агентов, агентов, вызывающих слюноотделение, и их комбинаций.

12. Жидкая композиция по п. 10, отличающаяся тем, что дополнительно содержит активный ингредиент, выбранный из группы, состоящей из анальгетиков, антихолинергических средств, антигистаминных средств, противовоспалительных средств, антипиретиков, противокашлевых средств, противозастойных средств, отхаркивающих средств, муколитиков и их комбинаций.

13. Жидкая композиция по п. 12, отличающаяся тем, что дополнительно содержит по меньшей мере один ингредиент, выбранный из группы, состоящей из эксципиентов, эмульгаторов, местных анальгетиков, пленкообразователей, соединений ароматизаторов, увлажнителей, агентов, придающих непрозрачность, пластификаторов, пропеллентов, восстановителей, растворителей, пенообразователей, стабилизаторов, гидротропных веществ, солюбилизаторов, суспендирующих агентов (не поверхностно-активных веществ), растворителей, агентов, повышающих вязкость (водных и неводных), секвестрантов, буферов, кератолитиков и их комбинаций.

14. Жидкая композиция для применения при терапии респираторного симптома у млекопитающего, содержащая мукоадгезивный полимер, загуститель, представляющий собой ксантановую камедь, и N-(4-цианометилфенил)-п-ментанкарбоксамид, при этом жидкая композиция представляет собой неньютоновскую жидкость, обладающую значением вязкости при нулевом сдвиге от примерно 600 до примерно 1000000 сП при температуре 37±1°C.