ПОКРЫТАЯ РАСПЛАВОМ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ С БЫСТРЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ Российский патент 2015 года по МПК A61K9/28 A61K9/48 

Настоящее изобретение относится к способу получения твердой, покрытой фармацевтической композиции посредством способа нанесения покрытия из расплава. Процесс адаптирован для того, чтобы обеспечить твердую, покрытую фармацевтическую композицию путем нанесения покрытия из расплава, которая обладает быстрым высвобождением.

Многие фармацевтически активные вещества имеют горький и/или неприятный вкус, и при обеспечении твердых, оральных композиций таких активных ингредиентов, целесообразно обеспечить твердую, оральную фармацевтическую композицию с покрытием, чтобы замаскировать горький и/или неприятный вкус активного ингредиента (маскировка вкуса). Типичным примером такого активного ингредиента является ацетаминофен, но хорошо известными являются и другие активные вещества, которые имеют эту проблему.

В существующем уровне техники процессы для покрытия твердых фармацевтических композиций, которые имеют неприятный или горький вкус, являются давно известными. В таком процессе покрытия твердой фармацевтической композиции обеспечивается слой, который покрывает неприятное на вкус ядро фармацевтически активным ингредиентом. Этот слой маскирует неприятный вкус ядра фармацевтической композиции во рту и растворяется в желудочно-кишечном тракте. Такие слои обычно относятся к маскирующим вкус слоям или маскирующим вкус покрытиям.

Ранними примерами методов покрытия для обеспечения такого маскирующего вкуса слоя являются сахарные покрытия, которые обеспечивают сахарный слой, который покрывает неприятное на вкус ядро фармацевтической композицией. В более поздние времена стали доступными другие методы покрытия. Сегодня, вероятнее всего, наиболее распространенный метод обеспечивает раствор для покрытия или суспензию покрывающего полимера в органическом или предпочтительно водном растворителе. Этот раствор для покрытия или суспензию наносят на неприятное на вкус ядро фармацевтической композиции и растворитель испаряется, так что маскирующий вкус полимер и необязательно добавки остаются в маскирующем вкус слое. Тем не менее, этот процесс имеет недостаток в том, что потребляется довольно много энергии, чтобы выпарить растворитель из композиции для покрытия. Это, как правило, является простым и может быть сделано при низких температурах тогда, когда растворителем является органический растворитель, тем не менее, большое внимание должно быть уделено тому, чтобы как можно меньше органического растворителя оставалось в покрытии из соображений безопасности. Покрывающие композиции на водной основе не являются проблематичными с точки зрения остатков растворителя покрытия, так как вода не представляет проблемы в фармацевтической композиции, однако многие активные ингредиенты чувствительны к воде, и, кроме того, удаление воды из маскирующего вкус слоя после нанесения слоя является энерго- и трудоемким. Несмотря на эти проблемы, сегодня водные методы покрытия являются наиболее распространенными, потому что на лицо явное отсутствие альтернатив.

Альтернативным методом покрытия является метод нанесения покрытия из расплава. Этот метод также был известен в течение длительного времени, и вместо покрытия раствором или суспензией, в котором компоненты покрывающего слоя являются растворенными или суспендированными в органическом или водном растворителе в процессе нанесения покрытия из расплава, расплав обеспечивается при температуре, при которой маскирующее вкус соединение находится в расплавленной фазе. Как пластичное маскирующее вкус вещество используют в основном липофильные соединения, такие как липиды, триглицериды, неполные глицериды, воски, сложные эфиры глицеридов жирных спиртов и т.д. Расплав необязательно содержит добавки маскирующего вкус слоя, либо в виде суспензии или либо раствора. Затем расплав напыляют на ядра фармацевтических композиций, которые содержат неприятный или горький на вкус фармацевтически активный ингредиент.

Этот метод является выгодным, так как в нем не принимает участие растворитель, который позже должен быть удален или который может реагировать с компонентами ядра фармацевтической композиции. Однако, нанося маскирующий вкус слой путем покрытия, наносимого распылением на ядро фармацевтической композиции с расплавом преимущественно маскирующего вкус липофильного соединения, это приводит к фармацевтической композиции, в которой высвобождение активного ингредиента из ядра фармацевтической композиции значительно замедлено. Это описано в ряде научных статей, к примеру, в

- Barthelemy, P.; Laforet, J.P.; Farah, N.; Joachim, J.: Compritol 888 ATO: an innovative hot-melt coating agent for prolonged-release drug formulations, Eur J Pharm. Biopharm. 47, 1 (1999), 87-90,

- Sinchaipanid, N.; Junyaprasert, V.; Mitrevej, A.; Application of hot-melt coating for controlled release of propanol hydrochloride pellets, Powder Technol. 141 (2004), 203-209 and

- Joachim, J.; Prinderre, P.; Farah, N.; A Hot Melt Coating Agent for Controlled-Release Theophylline Dosage Forms, Pharm. Man. Rev. (1996), 24-28.

Из-за этих присущих проблем с применением способа нанесения покрытия из расплава маскирующих вкус слоев, этот процесс рассматривается как не подходящий для получения быстро растворяющихся фармацевтических композиций. Процесс был использован для получения фармацевтических композиций замедленного высвобождения, как, к примеру, описано в ЕР 1479383 и статьях, упомянутых выше.

В WO 2005/063203 раскрыто, что трудно обеспечить покрытую расплавом фармацевтическую композицию, которая быстро высвобождает активный ингредиент и где покрытие полностью покрывает ядро с активным ингредиентом. Таким образом, данный документ раскрывает способ покрытия расплавом, в котором расплавленный маскирующий вкус материал не распыляется на ядро с активным ингредиентом. Предпочтительнее маскирующее вкус соединение смешивают с ядром, а затем расплавляют. Документ предлагает использовать маскирующие вкус материалы, такие как ксилитол, имеющие высокий показатель ГЛБ, т.е. которые являются гидрофильными. Возможность влиять на целостность маскирующего вкус слоя не раскрывается в WO 2005/063203.

WO 2004/103350 раскрывает замедленное высвобождение композиций активного ингредиента берапроста натрия, который включает слой замедленного высвобождения и маскирующий вкус слой. В этом документе не раскрыто, как наносят маскирующий вкус слой, и поэтому документ относится к составам с контролируемым высвобождением, в этом документе не описаны манипуляции с маскирующим вкус слоем, приводящие к увеличенному высвобождению активного ингредиента.

ЕР 0841062 раскрывает варианты способа нанесения покрытия расплавом, в котором гранулы получают путем гранулирования из расплава. Затем эти гранулы покрыты слоем талька и, необязательно, этилцеллюлозой, и гранулы расплавляют снова. Таким способом вид слоя, содержащий тальк и этилцеллюлозу образуется на поверхности гранул, что обеспечивает некоторую маскировку вкуса в сочетании только с маленьким эффектом высвобождения. Процесс, описанный в ЕР 0841062, не является ″классическим″ способом нанесения покрытия из расплава, в котором маскирующее вкус соединение является расплавленным и затем распыленным на ядро фармацевтической композиции. Процесс по ЕР 0841062 не исключает, что фармацевтически активный ингредиент присутствует в наиболее отдаленном от ядра слое фармацевтической композиции, так как он не обеспечивает слой маскирующего вкус соединения вокруг ядра с активным ингредиентом. Кроме того, этот процесс, описанный в ЕР 0841062, ограничен по отношению к ядрам, которые могут быть расплавлены и, таким образом, чтобы фармацевтически активные ингредиенты могли быть использованы в таких препаратах. Кроме того, не представляется возможным осуществлять этот процесс в стандартных коммерчески доступных глазировочных аппаратах.

Существует потребность в уровне техники для процесса обеспечения фармацевтических композиций с маскирующим вкус слоем, которые, как правило, являются применимыми ко всем видам фармацевтических композиций и которые обеспечивают фармацевтические композиции, в которых высвобождение активного ингредиента не значительно замедлено, что является безопасным и экономичным и позволяет избежать проблемы способов существующего уровня техники. Существует также необходимость в фармацевтических композициях, полученных таким способом.

Авторами изобретения в настоящее время установлено, что процесс получения твердой, покрытой фармацевтической композиции включает:

(i) обеспечение ядра, которое содержит один или больше фармацевтически активных ингредиентов и необязательно одно или больше фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,

(ii) покрытие ядра, наносимое распылением, по крайней мере одной покрывающей композицией по крайней мере одного соединения, маскирующего вкус, имеющего температуру плавления по крайней мере 40°C и значение ГЛБ 10 или меньше, где по крайней мере одна покрывающая композиция включает маскирующее вкус соединение, имеющее температуру по крайней мере 40°C, где оно распылено на ядро таким образом, что маскирующее вкус соединение находится в расплавленной фазе, посредством чего маскирующий вкус слой обеспечен на ядре,

отличающийся тем, что ядро, покрытое распылением по крайней мере одной композицией для покрытия, включающей по крайней мере одно высвобождающееся соединение, которое определено как соединение, которое в желудочно-кишечном тракте является причиной разрушения или распада маскирующего вкус слоя или улучшает проницаемость маскирующего вкус слоя для одного или более фармацевтически активных ингредиентов, которые разрешают эти проблемы.

Настоящее изобретение также обеспечивает твердые, покрытые фармацевтические композиции, полученные в соответствии с таким процессом.

Способ настоящего изобретения представляет собой способ нанесения покрытия из расплава, в котором расплав непосредственно распыляют на ядро фармацевтической композиции, которое содержит один или более фармацевтически активных ингредиентов. Расплав содержит маскирующее вкус соединение в расплавленном состоянии. Расплав, конечно, может содержать больше, чем одно маскирующее вкус соединение и он может содержать обычные добавки, известные для способа нанесения покрытия из расплава, к примеру, для улучшения эксплуатационных характеристик композиции для покрытия. Эти добавки и/или другие маскирующие вкус соединения оба также находятся в расплавленном состоянии или они суспендированы или эмульгированы в расплав или они растворены в расплаве. Предпочтительным является, чтобы композиция, которая используется в настоящем способе нанесения покрытия распылением на ядро с одним или более фармацевтически активными ингредиентами, не содержала растворителей. Тем не менее, является возможным, чтобы присутствовало небольшое количество воды, к примеру, для эмульгирования добавок. Количество воды, находящееся в композиции, предпочтительно находится в области от 0 до 20%, более предпочтительно в области от 0 до 10%. Маскирующий вкус слой является наиболее отдаленным от ядра слоем фармацевтической композиции.

Решающим для настоящего изобретения является использование высвобождающегося соединения. Высвобождающимся соединением согласно настоящему изобретению является любое соединение, которое в желудочно-кишечном тракте, в частности в желудке, является причиной разрушения или распада маскирующего вкус слоя или улучшает проницаемость маскирующего вкус слоя для одного или более фармацевтически активных ингредиентов, которые присутствуют в ядре фармацевтической композиции.

Само собой разумеется, что высвобождающееся соединение является отличным от маскирущего вкус соединения. Предпочтительные высвобождающиеся соединения выбраны из группы, которая состоит из

- соединений, которые реагируют при кислотных условиях (к примеру, формирование двуоксида углерода), в частности солей угольной кислоты, таких как щелочные карбонаты, щелочные гидрокарбонаты, щелочноземельные карбонаты, щелочноземельные гидрокарбонаты и другие,

- неорганических солей, которые являются растворимыми в водной среде (растворимость предпочтительно по крайней мере 0,5 г соли в 10 мл воды или 0.1 н HCl, более предпочтительно по крайней мере 1 г соли в 10 мл воды или 0.1 н HCl, наиболее предпочтительно по крайней мере 10 г соли в 10 мл воды или 0.1 н HCl при 20°C), таких как, к примеру, галогениды (предпочтительно хлориды и бромиды) или сульфаты такие, как щелочные галогениды и сульфаты, щелочноземельные галогениды и сульфаты (предпочтительными являются щелочные галогениды такие, как NaCl или KCl),

- способствующих набуханию агентов, которые в значительной степени увеличивают их объем при контакте с водной средой, таких как крахмал, полисахариды и другие вещества для улучшения распадаемости, предпочтительно вещества для улучшения распадаемости, известные как суперразрыхлители, в частности кроскармелоза, кросповидон, натриевая соль гликолята крахмала, полиакриловые ионообменные смолы, полиакриловые кислоты, и карбомеры,

- гидрофильных полимеров, которые являются растворимыми в водной среде, таких как повидон, сополимер поливинилового спирта-полиэтиленгликоля и эфиры целлюлозы,

- органических соединений, которые являются растворимыми в водной среде (растворимость такая, как описано выше для неорганических солей), таких как карбогидраты, такие как сахароза, глюкоза, лактоза, маннитол, мальтит и сорбитол.

Использующийся в настоящей спецификации термин ″водная среда″ означает воду или водные растворы или суспензии со значением pH в диапазоне от 0.5 до 8. Термин ″водная среда″, в частности, включает в себя среду, которая обнаружена в желудочно-кишечном тракте людей. Термин ″водная среда″, в частности, означает воду и 0.1 м HCl.

Соединения, которые высвобождаются, предпочтительны в зависимости от структуры фармацевтической композиции, как будет объяснено ниже, но в основном, наиболее предпочтительными являются соединения, которые реагируют при кислотных условиях, неорганические соли, которые являются растворимыми в водной среде и способствующие набуханию агенты, как определено выше.

В следующем описании, для выразительности, это иногда будет упоминаться как ″фармацевтически активный ингредиент″; следует подразумевать, что это не является ограничением только по одному фармацевтически активному ингредиенту, а что всегда имеется в виду еще много фармацевтически активных ингредиентов, если ничего иного явно не заявлено или очевидно в контексте.

В соответствии с изобретением предпочтительно, что высвобождающееся соединение находится в том же самом слое, что и маскирующее вкус соединение. Это может быть достигнуто, в том числе, посредством включения высвобождающегося соединения в композицию покрытия, содержащую расплавленное маскирующее вкус соединение. Альтернативно, композиции покрытия, которые содержат расплав маскирующего вкус соединения, являются в то же самое время распыленными на ядро фармацевтической композиции, которая содержит фармацевтически активный ингредиент. Если высвобождающееся соединение распылено одновременно с расплавом маскирующего вкус соединения, высвобождающееся соединение может быть распылено как таковое (к примеру, как порошок) или может также быть распылено как расплав, главным образом в виде суспензии или раствора высвобождающегося соединения в расплавленном соединении (к примеру, маскирующее вкус соединение). Предпочтительным является и воплощение, в котором высвобождающееся соединение включено в композицию покрытия, которая содержит маскирующее вкус соединение, и воплощение, в котором высвобождающееся соединение непосредственно распылено (как порошок) на ядро, которое содержит фармацевтически активный ингредиент совместно с композицией покрытия, которая содержит расплавленное маскирующее вкус соединение.

В приведенном выше воплощении, в котором высвобождающееся соединение присутствует в маскирующем вкус слое, предпочтительно, когда высвобождающееся соединение представляет собой соединение, которое реагирует при кислотных условиях или способствующий набуханию агент, и наиболее предпочтительными являются основные неорганические соли угольной кислоты, как приведено выше, такие как карбонат натрия, бикарбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат калия или их смеси или способствующие набуханию агенты, как приведено выше, такие как крахмал, кроскармелоза, кросповидон, натриевая соль гликолята крахмала, полиакриловые ионообменные смолы, полиакриловые кислоты, карбомеры и полисахариды или их смеси. В желудочно-кишечном тракте, в частности вместе с кислотой в желудке, соль угольной кислоты, которая присутствует в маскирующем вкус слое, будет реагировать с кислотой и формировать дырки в маскирующем вкус слое или, как правило, разрывать или разрушать маскирующий вкус слой. Это происходит очень быстро, и таким образом высвобождение активного ингредиента из фармацевтической композиции только минимально или вовсе не задерживается посредством покрытого путем погружения в расплав маскирующего вкус слоя.

Соединениями, которые реагируют при кислотных условиях, могут также быть органические соединения, тем не менее, использование солей угольной кислоты в качестве высвобождающихся соединений является предпочтительным. Количество соединений, которые реагируют при кислотных условиях, не является сугубо ограниченным и может легко быть адаптировано квалифицированным специалистом в данной области техники в зависимости от типа маскирующего вкус соединения, толщины маскирующего вкус слоя, типа соединения, которое реагирует при кислотных условиях и т.п. В основном, количество высвобождающегося соединения, которое реагирует при кислотных условиях (в частности, солей угольных кислот, таких как неорганические карбонаты или гидрокарбонаты), находится в диапазоне от 5 до 50%, на основе массы композиции покрытия, более предпочтительно в диапазоне от 5 до 40%, более предпочтительно в диапазоне от 5 до 35%, наиболее предпочтительно в диапазоне от 5 до 25%.

Возможно также, чтобы высвобождающееся соединение представляло собой неорганическую соль или органическое соединение или гидрофильный полимер, который является растворимым в водной среде и расплавляемым в маскирующем вкус слое, когда фармацевтическая композиция достигнет желудочно-кишечного тракта (к примеру, желудок или кишечник). Подходящие неорганические соли представляют собой, к примеру, хлорид натрия, хлорид калия, и т.п. Неорганические соли представляют собой предпочтительно неорганические соли, которые имеют растворимость в воде и/или кислоте, как приведено выше. Когда фармацевтическая композиция с маскирующим вкус слоем, содержащим соединение, которое является растворимым в водной среде при достижении желудочно-кишечного тракта, соединение является растворенным и обеспечивает поры в маскирующем вкус слое. Активный ингредиент может затем проходить через маскирующий вкус слой через эти поры, что приведет к быстрому высвобождению активного ингредиента. Тем не менее, высвобождение имеет тенденцию быть несколько более отсроченным, чем в воплощении, в котором соединение, которое реагирует при кислотных условиях, присутствует в маскирующем вкус слое, и таким образом воплощение, в котором соединение, которое реагирует при кислотных условиях, присутствует в маскирующем вкус слое является предпочтительным.

Понятно, что некоторые соединения, которые реагируют при кислотных условиях, как приведено выше, являются также растворимыми в водной среде. Тем не менее, для целей данного описания, соединение, которое отвечает требованиям соединения, которое реагирует при кислотных условиях, не считается принадлежащим к неорганической соли или органическим соединениям или гидрофильным полимерам, которые являются растворимыми в водной среде, как приведено выше.

Количество неорганической соли или органических соединений или гидрофильных полимеров, которые являются растворимыми в водной среде в маскирующем вкус слое, не является существенно ограниченным, и такое же количество может быть использовано, как описано выше, в отношении соединений, которые реагируют при кислотных условиях. Неорганические соли или органические соединения или гидрофильные полимеры, которые являются растворимыми в водной среде, могут быть нанесены на ядро, которое содержит фармацевтически активный ингредиент, в основном, таким же путем, как соединение, которое реагирует при кислотных условиях, и это является предпочтительным к соответствующим разъяснениям, приведенным выше.

Примерами органического соединения, которое является растворимым в водной среде, являются сахароза, глюкоза, лактоза, сорбитол, маннитол, мальтит ксилитола, изомальт, декстроза, фруктоза или соли органических кислот. Тем не менее, неорганические соли, которые являются растворимыми в водной среде, являются предпочтительными.

В третьем воплощении высвобождающимся соединением может быть соединение, которое набухает в водной среде и таким образом разрывает или разлагает маскирующий вкус слой, когда маскирующий вкус слой достигает водную, в частности кислотную окружающую среду. Как правило, хорошо известные и фармацевтически подходящие, способствующие набуханию агенты и агенты для улучшения распадаемости, такие как крахмал, к примеру, маисовый крахмал и желатинированный крахмал, полисахариды и суперразрыхлители, такие как кроскармелоза, кросповидон, натриевая соль гликолята крахмала, полиакриловые кислоты, карбомеры и полиакриловые ионообменные смолы, являются предпочтительными способствующими набуханию агентами.

Количество поддающегося разбуханию соединения в композиции покрытия не является особенно ограниченным и может легко быть отрегулировано квалифицированным специалистом на основе тех же соображений, о которых говорилось выше в отношении соединений, которые реагируют при кислотных условиях. Количество поддающегося разбуханию соединения в композиции покрытия находится предпочтительно в тех же диапазонах, как описано выше в отношении соединений, которые реагируют при кислотных условиях. Поддающиеся разбуханию соединения могут быть нанесены в тот же способ, как описано выше, к примеру, в качестве компонентов композиции покрытия, которые содержат маскирующее вкус соединение, или они могут быть распылены на ядро одновременно с маскирующей вкус композицией как таковые, или они могут быть нанесены также в расплавленной форме.

Если высвобождающееся соединение представляет собой соединение, которое реагирует при кислотных условиях, в частности соль угольной кислоты, такая как неорганический карбонат или гидрокарбонат (наиболее предпочтительное воплощение), раскол, расслоение (или формирование дырок) в маскирующем вкус слое, главным образом, начинается, когда фармацевтическая композиция достигает кислотную окружающую среду в желудке. Таким образом, это воплощение является наиболее предпочтительным. Фармацевтическую композицию можно оставить во рту на долгое время без обесцвечивания активного ингредиента, и не обеспечивая горький вкус во рту. Некоторые растворы соединения, которое реагирует при кислотных условиях, могут вводится в рот, но они, как правило, ничтожны.

С другими двумя воплощениями, обсужденными выше, в котором высвобождающееся соединение представляет собой неорганическую соль или органическое соединение или гидрофильный полимер, который является растворимым в водной среде или способствующий набуханию агент, процесс, в котором дырки формируются в маскирующем вкус слое или в котором разбухание происходит в маскирующем вкус слое, может уже происходить во рту. Таким образом, маскирующий вкус слой может быть толще, как и в случае соединений, которые реагируют при кислотных условиях, и в таких воплощениях могут быть некоторые задержки в высвобождении активного ингредиента. Тем не менее, высвобождение активного ингредиента значительным образом улучшено по факту воплощений существующего уровня техники, которые не содержат высвобождающееся соединение. Для таких целей, в частности, предпочтительным является воплощение, в котором высвобождающееся соединение представляет собой соединение, которое реагирует при кислотных условиях, в частности неорганический карбонат или гидрокарбонат.

Приведенные выше воплощения изобретения следует толковать как такие, в которых высвобождающееся соединение присутствует в том же слое, что и маскирующее вкус соединение. Тем не менее также возможно обеспечить отдельный слой, который содержит высвобождающееся соединение. В этом воплощении ядро, которое содержит фармацевтически активное соединение, является в первую очередь покрыто слоем, который содержит высвобождающееся соединение, и на этом слое маскирующий вкус слой наносится посредством нанесения покрытия из расплава (конечно, также возможно, но не является предпочтительным, отделять слой с высвобождающимся соединением из маскирующего вкус слоя посредством одного или нескольких промежуточных слоев; предпочтительно, чтобы не было промежуточного слоя между маскирующим вкус слоем и высвобождающимся слоем). Высвобождающийся слой может быть нанесен посредством любого известного метода, но, в основном, процесс покрытия путем погружения в расплав будет также использоваться для нанесения высвобождающего слоя по экономическим соображениям. В этом воплощении высвобождающееся соединение представляет собой, в частности, предпочтительно соединение, которое реагирует при кислотных условиях, как приведено выше, или набухающее соединение, как приведено выше, потому что высвобождающийся слой должен быть в состоянии, чтобы разрушить или разложить маскирующий вкус слой, когда некоторые малые количества воды или кислоты проникают в маскирующий вкус слой и достигают высвобождающегося слоя. Что касается предпочтительных воплощений этого высвобождающегося слоя, они могут быть отнесены к раскрытой информации выше, в которой описано воплощение настоящего изобретения, в котором высвобождающееся соединение присутствует в маскирующем вкус слое.

Само собой разумеется, что также возможно использовать отдельно высвобождающийся слой и отдельно маскирующий вкус слой и обеспечить высвобождающееся соединение также в маскирующем вкус слое. В этом случае, малые количества воды или кислоты в желудочно-кишечном тракте могут более легко достигнуть высвобождающегося слоя, и распад или разлом маскирующего вкус слоя посредством разрушения или разрушение высвобождающегося слоя улучшается. В этом воплощении количество высвобождающегося соединения в маскирующем вкус слое может быть намного ниже, чем обсуждалось выше для воплощений, в которых присутствует отдельный высвобождающийся слой, и в этом случае количество высвобождающегося соединения в маскирующем вкус слое составляет в основном 0.5% или больше, более предпочтительно 1% или больше, но главным образом не выше чем 10%, предпочтительно не выше чем 8%, на основе общей массы композиции.

Маскирующие вкус соединения, которые могут быть нанесены посредством способа покрытия путем погружения в расплав, являются хорошо известными в уровне техники, и, в принципе, все маскирующие вкус соединения, которые являются известными в существующем уровне техники как используемые для обеспечения маскирующего вкус слоя посредством способа покрытия путем погружения в расплав, могут быть использованы в настоящем изобретении. Маскирующие вкус соединения, которые могут быть использованы в способе покрытия путем погружения в расплав, главным образом, имеют точку плавления более чем 40°C, предпочтительно более чем 50°C, и точка плавления составляет главным образом не выше чем 100°C, предпочтительно не выше чем 90°C и наиболее предпочтительно не выше чем 80°C. Точка плавления фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, которые включают маскирующие вкус соединения, как правило, указана в Европейской фармакопее, и, если Европейская фармакопея содержит точку плавления для маскирующего вкус соединения, это есть точка плавления, на которую делается ссылка в этой спецификации. Если Европейская фармакопея для какого-то соединения не содержит особую точку плавления, но раскрывает метод для определения точки плавления, нужно следовать этому методу. Если ни точка плавления и ни специальный метод не раскрыты в Фармакопее или если метод, на который делается ссылка в Европейской фармакопее, не достаточно ясен или полон, точка плавления определяется посредством ДСК, как указано далее: точка плавления измеряется посредством ДСК7 типового дифференциального сканирующего калориметра (производства Perkin Elmar Inc.) в соответствии с методом, при котором образец нагревают от комнатной температуры при уровне нагревания 30°C/минуту до 150°C (или возможного максимума температуры перед распадом образца), удерживают при такой температуре в течение 10 минут, затем понижают температуру при уровне -20°C/минуту до -20°C, удерживают при такой температуре в течение 10 минут и снова нагревают при уровне 20°C/минуту, причем температура, отображающая пик плавления, определяется как точка плавления (ТМ). Был использован образец в 5 мг.

Для квалифицированного специалиста в данной области техники будет понятно, что многие маскирующие вкус соединения не имеют четко выраженную точку плавления, а имеют диапазон плавления. К примеру, коммерческое соединение Compritol 888 АТО плавится в диапазоне от 68°C до 73°C. Если маскирующее вкус соединение не имеет четко выраженную точку плавления, а диапазон плавления, верхняя граница диапазона плавления маскирующего вкус соединения должна быть в пределах, как указано выше (по меньшей мере 40°C, и т.д.).

Маскирующие вкус соединения, которые являются, главным образом, используемыми в способе покрытия путем погружения в расплав, представляют собой липофильные соединения, и липофильность соединения может быть выражена его ГЛБ значением, определенным в соответствии с Griffin (Griffin, W.С.: Classification of surface active agents by HLB, J. Soc. Cosmet. Chem. 1, 1949). В связи с этим, маскирующие вкус соединения, главным образом, имеют ГЛБ значение 10 или меньше, более предпочтительно 8 или меньше и наиболее предпочтительное 5 или меньше. ГЛБ значение рассчитывается или вымеряется в соответствии со стандартными процедурами, как описано, к примеру, в Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe, Editio Cantor Verlag, 5. Aufl., 2002, или, если Fiedler не обеспечивает соответствующую информацию, в соответствии с Griffin, как уже упоминалось выше.

Предпочтительные маскирующие вкус соединения настоящего изобретения представляют собой подобные маскирующие вкус соединения, которые используются в существующем уровне техники и являются выбранными из группы, которая состоит из жирных кислот, жирных спиртов, триглицеридов жирных кислот, неполных глицеридов жирных кислот, жирных спирт-ПЭГ-эфиров, жирных спирт-ПЭГ-эстеров, сложных эфиров жирных кислот, полиглицеринов жирных кислот и их смесей. Такие маскирующие вкус соединения являются коммерчески доступными. Предпочтительными маскирующими вкус соединениями являются стеариновая кислота, насыщенные полигликолизированные глицериды, пальмитостеарат глицерина и бегенат глицерина. Наиболее предпочтительными являются жирные кислоты и жирные спирты, и, рассматривая дефиниции жирных кислот и жирных спиртов, может быть ссылка на Rompp Chemielexikon, 10е издание, ключевые слова ″Fettalkohole″ и ″Fettsauren″. Само собой, из жирных спиртов и жирных кислот подходящими являются только лишь те, которые имеют соответствующую точку плавления и ГЛБ значение, такие как 1-нонадеканол, 1-эикозанол, генеикозанол и 1-докозанол. Из жирных кислот стеариновая кислота (точка плавления 67°C, ГЛБ -6) является в особенности предпочтительной, но похожие жирные кислоты, такие как нонадекановая кислота (точка плавления 69°C, ГЛБ -6), арахиновая кислота (точка плавления 75°C, ГЛБ -7), бегеновая кислота (точка плавления 80°C, ГЛБ -8), пальмитиновая кислота (точка плавления 63°C, ГЛБ -5), маргариновая кислота (точка плавления 62°C, ГЛБ -6), и т.д. также являются предпочтительными.

В особенности предпочтительными являются также триглицериды и неполные глицериды.

Ядро, которое содержит одно или более фармацевтически активных ингредиентов и необязательно одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, которое является покрытым распылением в соответствии с настоящим изобретением, не является в особенности ограниченным. Все типы ядер могут быть использованы, включая кристаллы активного ингредиента, такие как таковые, гранулы, пеллеты, таблетки, капсулы и т.д. Главным образом, ядро содержит по крайней мере один активный ингредиент и одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, но, к примеру, в случае кристаллов чистого активного ингредиента не обязательно, чтобы присутствовали фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества. Ядро может быть приготовлено посредством любого метода, такого как экструзия из расплава или из раствора, таблетирование, вальцевание, гранулирование, сферонизация, методики наслоения и т.п. Методы для изготовления ядер таблеток являются хорошо известными в существующем уровне техники, и в этом аспекте настоящее изобретение не ограничено.

Ядро содержит по крайней мере один фармацевтически активный ингредиент, но также возможно, чтоб присутствовали смеси более чем одного фармацевтического ингредиента, к примеру двух, трех или четырех фармацевтически активных ингредиента. Предпочтительно ядро содержит один или два, более предпочтительно только один фармацевтически активный ингредиент.

Тип фармацевтически активного ингредиента не является, в частности, ограниченным, но технология является наиболее предпочтительной для фармацевтически активных ингредиентов, которые имеют неприятный или горький вкус, и в связи с этим необходимо маскировать вкус для улучшения их восприятия пациентами. Типичные примеры таких фармацевтически активных ингредиентов представляют собой ацетаминофен, ибупрофен, флурбипрофен, кетопрофен, ацетил салициловую кислоту, салициловую кислоту, напроксен, диклофенак, целекоксиб, эторикоксиб, гвайфенезин, декстрометорфан, ацетилцистеин, цетиризин, лоратадин, дезлоратадин, ацеметацин, кофеин, теофиллин, хлорфенамин гидроген малеат, фенилэфрин, псевдоэфидрин, дигидрамин, хлорфенирамин, дифенгидрамин, ранитидин, фамотидин, циметидин, лоперамид, бисакодил, ципрофлоксацин, норфлоксацин, β-лактам антибиотики, макролидные антибиотики.

Ранитидин, фамотидин, циметидин, кофеин, парацетамол, ацетилсалициловая кислота (АСК), цетиризин, лоратадин, дифенгидрамин, гайфенезин, ибупрофен, кетопрофен, напроксен, ацетамицин, псевдоэфидрин, фенилэфрин, декстрометорфан, ацетат кальция, сульфат цинка, фумарат цинка (или соли цинка в общем), соли железа, ацетилцистеин, амброксол, диклофенак, хондроитин, трамадол, тилидин, кодеин, азитромицин, кларитромицин, рокситромацин (макролидные антибиотики), бета-пактам антибиотики, триптан (к примеру альмо-, нара-, риза-, сума-, золми-).

Более предпочтительными являются следующие ниже фармацевтически активные ингредиенты ранитидин, фамотидин, цимитидин, кофеин, парацетамол, ацетилсалициловая кислота (АСК), цетиризин, лоратадин, дифенгидрамин, гайфенезин, ибупрофен, кетопрофен, напроксен, ацетамицин, псевдоэфидрин, фенилэфрин, декстрометорфан, ацетат кальция, сульфат цинка, фумарат цинка (или соли цинка в общем), соли железа. В частности, предпочтительными являются активные ингредиенты, используемые в примерах изобретения, именуемые ранитидин, кофеин, парацетамол и ацеметацин. Более предпочтительными являются парацетамол, ранитидин и кофеин.

Используемый в настоящем изобретении термин ″фармацевтически активные ингредиенты″ также включает витамины и препараты природного происхождения, которые очень часто нуждаются в маскировке вкуса.

Ядро также главным образом содержит фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, в зависимости от того, какой тип ядра используется. Тем не менее, ядро также может состоять из кристалла активного ингредиента.

Наиболее предпочтительным в соответствии с настоящим изобретением является способ, в котором ядро, которое содержит один или более (предпочтительно один) фармацевтически активных ингредиентов и необязательно одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, которое является покрытым распылением композицией покрытия, которая содержит по крайней мере одно (предпочтительно одно) маскирующее вкус соединение, которое имеет точку плавления по крайней мере 40°C и ГЛБ значение 10 или меньше, в котором композиция покрытия, которая содержит маскирующее вкус соединение, имеет температуру по крайней мере 40°C, когда она нанесена на ядро, причем маскирующий вкус слой обеспечен на ядре, отличающийся тем, что ядро является покрытым распылением композицией покрытия, которая содержит по крайней мере одно высвобождающееся соединение (предпочтительно одно высвобождающееся соединение), которое в желудочно-кишечном тракте или вызывает разрушение маскирующего вкус слоя, или улучшает проходимость маскирующего вкус слоя для одного или более фармацевтически активных ингредиентов. Более предпочтительным является один слой, который содержит оба: и высвобождающееся соединение, и маскирующее вкус соединение.

Композиция покрытия, которая содержит по крайней мере одно высвобождающееся соединение, которое используется в способе настоящего изобретения, может также предпочтительно содержать один или более дополнительных компонентов, к примеру для достижения однородного распределения высвобождающегося соединения. Один или более дополнительных компонентов, которые способствуют достижению однородного распределения высвобождающегося соединения в слое, который содержит высвобождающееся соединение, в данной спецификации обозначаются как ″дополнительные соединения″. Должно быть понятно, что композиция покрытия, которая содержит по крайней мере одно высвобождающееся соединение предпочтительно также содержит по крайней мере одно маскирующее вкус соединение, как описано выше. Большинство высвобождающихся соединений не растворяются в расплаве, который используется в способе нанесения покрытия из расплава, и таким образом, одно или более дополнительных соединений являются главным образом используемыми в целях обеспечения выгодного распределения высвобождающегося соединения в композиции покрытия и для предотвращения разъединения во время процесса покрытия. Дополнительное соединение предпочтительно выбрано из группы сурфактантов, полиэтиленгликолей, глицерина и пропиленгликоля. Сурфактант предпочтительно выбран из группы, которая состоит из эфиров сорбита и жирной кислоты, эфиров полиоксиэтиленалкила, полиоксиэтиленовых производных касторового масла, сложных эфиров жирной кислоты полиоксиэтиленсорбитана, стеаратов полиоксиэтилена, полиоксиэтилен-полиоксипропилен-сополимеров.

Дополнительное соединение, как приведено выше, может, само собой разумеется, присутствовать в слое, который содержит маскирующее вкус соединение, если маскирующее вкус соединение не находится в том же слое в качестве высвобождающегося соединения.

Количество дополнительного соединения или соединений, которые приведены выше, в частности, являются нелимитированными и могут быть адаптированы квалифицированным специалистом в данной области техники в зависимости от идентичности дополнительного соединения или соединений и состава композиции покрытия, в частности от высвобождающегося вещества. Главным образом, дополнительные соединения присутствуют в композиции покрытия в количестве до 40%, на основе веса композиции покрытия, предпочтительно присутствует дополнительное соединение в диапазоне до 35%, более предпочтительно до 30% и предпочтительно по крайней мере 0.5, 1 или 2%.

В соответствии с настоящим изобретением ″%″ означает ″мас.%″, если ничто иное не оговорено или не очевидно.

Композиция покрытия, которая содержит по крайней мере одно маскирующее вкус соединение, может в том числе состоять из маскирующего вкус соединения (если высвобождающееся соединение присутствует в отдельном слое), но предпочтительно высвобождающееся соединение и необязательно другие добавки присутствуют в композиции покрытия, которая содержит по крайней мере одно маскирующее вкус соединение. Таким образом, предпочтительно маскирующее вкус соединение присутствует в композиции покрытия в количестве в диапазоне от 30 до 100%, более предпочтительно от 35 до 90%, наиболее предпочтительно от 40 до 70%, на основе веса композиции покрытия.

Добавки, которые могут быть включены в термоплавкую композицию покрытия, которая содержит маскирующее вкус соединение и/или высвобождающееся соединение, представляют собой, к примеру, окрашивающие добавки, пигменты, подсластители или вкусоароматические добавки.

Способ настоящего изобретения соответствует обычному способу термоплавкого нанесения распылением, за исключением того, что высвобождающееся соединение также присутствует в термпоплавкой композиции покрытия или наносится отдельно. Что касается деталей способа термоплавкого покрытия распылением, можно сделать ссылку на учебник Multiparticulate oral drug delivery (Drugs and the pharmaceutical sciences, Vol.65), 1994, под редакцией Isaac Gebhre Sellassie, которая описывает способ термоплавкого покрытия распылением, который включен здесь ссылкой.

В способе термоплавкого покрытия распылением термоплавкая композиция покрытия, которая содержит маскирующее вкус соединение, является нагретой до температуры, при которой маскирующее вкус соединение находится в состоянии расплава. Это происходит, главным образом, при температуре, выше температуры расплава маскирующего вкус соединения, тем не менее, в зависимости от состава термоплавкой композиции покрытия, возможно, чтобы температура расплава композиции была немного ниже, чем температура расплава каждого из этих компонентов, включая маскирующее вкус соединение (снижение температуры расплава). Предпочтительно, в соответствии с изобретением температура композиции, которая наносится покрытием из расплава, и которая содержит маскирующее вкус соединение, составляет по крайней мере 40°C и предпочтительно по крайней мере температура расплава маскирующего вкус соединения, более предпочтительно по крайней мере 5°C, более предпочтительно по крайней мере 10°C выше температуры расплава маскирующего вкус соединения. В зависимости от аппаратуры, могут быть рекомендованы повышенные температуры.

Маскирующая вкус композиция покрытия, к примеру расплав, который содержит расплавленное маскирующее вкус соединение и необязательно другие компоненты, такие как высвобождающееся соединение, дополнительные соединения, добавки, и т.п., является затем непосредственно напылена на ядро, которое содержит фармацевтически активный ингредиент. Расплав затвердевает на поверхности ядер вследствие процесса охлаждения при температуре воздуха и низкой температуре продукта и формируется маскирующий вкус слой. Это является противоположным обычному способу покрытия распылением раствора или суспензии, в котором распыляемый раствор или суспензия наносится при низкой температуре (главным образом, комнатной температуре), и только температура процесса является высокой для испарения растворителя.

Настоящее изобретение также направлено на твердые, оральные фармацевтические композиции, получаемые посредством способа, как описано выше. Твердые, оральные фармацевтические композиции являются отличными от композиций, которые не были приготовлены способом нанесения покрытия из расплава, потому что маскирующий вкус слой является структурно различным, если он был нанесен посредством способа нанесения покрытия из расплава, а не посредством процесса растворения или суспензионного процесса. Кроме того, маскирующие вкус соединения, используемые в термоплавком способе, являются, главным образом, не стабильными в растворном или суспензионном способе, и маскирующие вкус соединения, нанесенные посредством растворного или суспензионного способов, не имеют точку плавления более чем 40°C в сочетании с ГЛБ значением 10 или меньше. Кроме того, фармацевтические композиции настоящего изобретения не содержат остатки растворителя в маскирующем вкус слое, что является неизбежным в таких фармацевтических композициях, которые были покрыты посредством растворного или суспензионного способа.

Твердые, оральные фармацевтические композиции, получаемые в соответствии со способом настоящего изобретения, отличны от известных фармацевтических композиций, которые имеют маскирующий вкус слой, приготовленные посредством общепринятого способа покрытия путем погружения в расплав, в котором фармацевтические композиции настоящего изобретения содержат высвобождающееся соединение или в маскирующем вкус слое, или в отдельном слое.

В сравнении с фармацевтическими композициями существующего уровня техники, которые приготовлены посредством способа покрытия путем погружения в расплав, фармацевтические композиции настоящего изобретения имеют в значительной степени улучшенный параметр растворимости. Параметр растворимости измеряют в соответствии с методом прибора с лопастью-мешалкой Европейской фармакопеи при 75 об/мин в 900 мл водного буферного раствора (pH между 1 и 7.2, в зависимости от растворимости активного ингредиента) при 37°C с последующим дополнительным обеспечением средоустойчивости. Он может также быть отнесен к примерам для дополнительных деталей.

Если высвобождающееся соединение представляет собой соединение, которое реагирует при кислотных условиях, параметр растворимости в первую очередь измеряют при кислотных условиях (pH=1) в течение 30 минут в соответствии с Европейской фармакопеей. После этих начальных 30 минут, параметр растворимости является измеренным при pH значении, при котором активный ингредиент (или активные ингредиенты) является растворимыми.

Во всех других воплощениях параметр растворимости измеряется при pH значении, при котором активный ингредиент (или активные ингредиенты) является растворимым в соответствии с Европейской фармакопеей.

Все измерения растворимости выполняются при 37°C в приборе с лопастью USP типа 2. Если для определенного активного ингредиента предусмотрены специфические условия по Европейской фармакопее, то должны использоваться такие условия. Если условия не предусмотрены в Европейской фармакопее, используются приведенные выше условия. Если ничто иное не является очевидным или необходимым, подходящая буферная система используется для того, чтобы поддержать pH в требуемом значении. Предпочтительными являются фосфорные буферы.

Используя описание опыта, как приведено выше, после 45 минут, растворяется предпочтительно по крайней мере 50% активного ингредиента, более предпочтительно по крайней мере 60% активного ингредиента, более предпочтительно по крайней мере 70% активного ингредиента, наиболее предпочтительное по крайней мере 75% активного ингредиента и еще наиболее предпочтительно по крайней мере 85% активного ингредиента.

Предпочтительно после 30 минут растворяется по крайней мере 40%, более предпочтительно по крайней мере 50%, более предпочтительно по крайней мере 60%, более предпочтительно по крайней мере 70%, более предпочтительно по крайней мере 80%, наиболее предпочтительно по крайней мере 90% активного ингредиента.

Покрытые путем погружения в расплав фармацевтические композиции настоящего изобретения высвобождают фармацевтически активный ингредиент в значительной степени быстрее, чем соответствующие композиции, которые являются идентичными к фармацевтическим композициям настоящего изобретения за исключением того, что они не содержат высвобождающееся соединение. В значительной степени быстрое высвобождение означает, что после 45 минут предпочтительно по крайней мере 10%, более предпочтительно по крайней мере 15%, более предпочтительно по крайней мере 20 и более предпочтительно по крайней мере 25% активного ингредиента является растворенным. К примеру, когда фармацевтическую композицию получают посредством способа нанесения покрытия из расплава, которое имеет маскирующий вкус слой с не высвобождающимся соединением (композиция существующего уровня техники) спустя 45 минут высвобождается 15% активного ингредиента, высвобождение активного ингредиента спустя 45 минут в соответствии с настоящим изобретением (такая же композиция, как приведено выше, но с высвобождающимся соединением) составляет предпочтительно по крайней мере 25%, более предпочтительно по крайней мере 30%, более предпочтительно по крайней мере 35% и наиболее предпочтительно по крайней мере 40%. Высвобождение активного ингредиента (к примеру, растворение активного ингредиента) измеряют, как приведено выше. Тем не менее, главным образом настоящее изобретение обеспечивает высвобождение даже намного быстрее, чем сказано выше.

Следующие далее примеры поясняют изобретение более детально, тем не менее, настоящее изобретение не ограничивается этими примерами.

Пример 1

Кристаллы ацетаминофена были использованы в качестве материала ядра в следующих ниже примерах.

Четыре композиции покрытия с двумя различными маскирующими вкус соединениями были приготовлены, как указано далее (вес активного ингредиента для каждого образца составлял 250 г).

Для образцов 1 и 2, 5% и 25% карбоната кальция, соответственно, по отношению к массе композиции покрытия, было смешано с ПЭГ 3000 (10%, на основе массы композиции покрытия) или поверхностно-активным веществом Твин 20 (15%, по отношению к массе композиции покрытия). Для образцов 3 и 4, 15% и 25% Амберлит IRP 88, соответственно, по отношению к массе композиции покрытия, были смешаны с ПЭГ 3000 в количестве 10% и 30% соответственно, по отношению к массе композиции покрытия. Смеси, которые содержали ПЭГ, были нагреты при перемешивании до тех пор, пока ПЭГ был растоплен и была получена однородная суспензия. Образец, который содержал жидкое поверхностно-активное вещество Твин 20, был интенсивно перемешан до тех пор, пока не была получена однородная подобная пасте суспензия.

Маскирующее вкус соединение было добавлено к смеси высвобождающегося соединения/ПЭГ и нагрета или смесь высвобождающегося соединения/Твин 20 была добавлена к растопленному маскирующему вкус соединению. Все образцы были нагреты до приблизительно 20°C выше температуры плавления маскирующего вкус соединения и перемешаны до тех пор, пока не была получена однородная композиция покрытия.

Состав каждой композиции покрытия подытожен в следующей ниже таблице.

Таблица 1

Образец № Высвобождающееся соединение/Количество Маскирующее вкус соединение/Количество Поверхностно-активное вещество или другое вещество/Количество Количество покрытия (на основе массы ядер) 1 CaCO₃/5 г Прецирол АТО 5/85 г ПЭГ 3000/10 г 40% 2 CaCO₃/25 г Стеариновая кислота/60 г Твин 20/15 г 40% 3 Амберлит IRP 88/15 г Стеариновая кислота/75 г ПЭГ 3000/10 г 40% 4 Амберлит IRP 88/25 г Прецирол АТО 5/45 г ПЭГ 3000/30 г 40%

В аппарате с псевдоожиженным слоем, оборудованным системой нагретых форсунок, кристаллический ацетаминофен, как описано выше, был покрыт каждой из четырех композиций покрытия при условиях, как описано ниже.

Части покрытия аппарата, которые были в непосредственном контакте с расплавленной композицией покрытия, были нагреты, чтобы избежать кристаллизации расплава, к примеру, распылительные форсунки и патрубки для перемещения расплава от плавильного сосуда к распылительной форсунке. Композиции покрытия были нагреты до приблизительно 90°C для получения расплава с низкой вязкостью и удовлетворительными распылительными свойствами.

0.25 кг кристаллов ацетаминофена были загружены в устройство для нанесения покрытия и кристаллы были псевдоожижены методом воздушного потока, который не был нагрет и имел температуру 20-30°C. Расплавы были распылены на кристаллы ацетаминофена при уровне распыления от 3 до 8 г/мин/0.25 кг ядер. Температура продукта не превышала 45°C в течение всего процесса распыления. После окончания процесса распыления покрытые ядра поддерживали при перемешивании методом воздушного потока до охлаждения и затем были выгружены.

Одновременно с распылением каждой композиции покрытия на пеллеты, высвобождающееся соединение было также напылено само по себе на пеллеты. Следующие два высвобождающихся соединения были использованы в количестве и при распылительных условиях, приведенных в следующей таблице.

Таблица 2

Образец № Высвобождающееся соединение/Количество Маскирующая вкус композиция Количество покрытия (на основе массы ядер) Маскирующее вкус соединение/количество Поверхностно-активное вещество или другое вещество/количество 5 CaCO₃+1% Аэросил (на основе массы CaCO₃)/5 г Прецирол АТО 5/90 г ПЭГ 3000/10 г 40% 6 CaCO₃+Аэросил (на основе массы CaCO₃)/25 г Прецирол АТО 5/45 г ПЭГ 3000/30 г 40%

Это приводит к в общей сложности 6 образцам, составы которых приведены в следующей таблице:

Таблица 3

Образец № Высвобождающееся соединение/ Количество Маскирующее вкус соединение/Количество Поверхностно-активное вещество/Количество Количество покрытия (на основе массы ядер) 1 CaCO₃/5 г Прецитол АТО 5/85 г ПЭГ 3000/10 g 40%

2 CaCO₃/25 г% Стеариновая кислота/60 g Твин 20/15 g 40% 3 Амберлит IRP 88/15 g Стеариновая кислота /75 г ПЭГ 3000/10 g 40% 4 Амберлит IRP 88/25 g Прецитол АТО 5/45 г ПЭГ 3000/30 g 40% 5 CaCO₃+1% Аэросил (на основе массы CaCO₃)/5 г Прецитол АТО 5/90 г ПЭГ 3000/10 g 40% 6 CaCO₃+1% Аэросил (на основе массы CaCO₃)/25 г Прецитол АТО 5/45 г ПЭГ 3000/30 g 40%

Пример 2

Точно придерживаясь правила, как описано в примере 1 выше, были приготовлены образцы 1b - 3b, которые соответствуют образцам 1-4, которые описаны выше, но высвобождающееся соединение не было распылено одновременно с маскирующей вкус расплавленной композицией покрытия. Композиции примера 2 приведены в таблице ниже.

Таблица 4

Образец № Маскирующее вкус соединение/количество Поверхностно-активное вещество/ количество Количество покрытия (на основе массы ядер) 1b Прецирол АТО 5/71.25 г % ПЭГ/3.75 г 30% 2b Стеариновая кислота/63.75 г ПЭГ/11.27 г 30% 3b Стеариновая кислота/90 г Твин 20/10 г 40%

Пример 3

Точно придерживаясь правила, как описано в примере 1 выше, были приготовлены образцы 4b-5b, которые соответствуют образцам 1-4, которые описаны выше, но высвобождающееся соединение и поверхностно-активное вещество или ПЭГ 3000 не было распылено одновременно с маскирующей вкус расплавленной композицией покрытия. Композиции примера 3 приведены в таблице ниже.

Таблица 5

Образец № Маскирующее вкус соединение/количество Количество покрытия (на основе массы ядер)

4b Прецирол АТО 100 г 40% 5b Стеариновая кислота 100 г 40%

Пример 4

Каждый образец, полученный в примере 1, был подвергнут растворительному эксперименту в соответствии с Европейской фармакопеей. Правила измерения растворения были следующие: растворение было проделано в 900 мл 0.1М HCl при температуре 37.0±0.5°C и скорости перемешивания 75±3 об/мин с использованием USP аппарата 2. Концентрация растворенного активного ингредиента была определена посредством УФ-спектроскопии в подходящий момент времени.

В соответствии с подобными правилами, как приведено выше, образцы, полученные в примере 2 и 3, были также измерены. Результаты растворительных тестов приведены в таблице ниже.

Таблица 6

Образец № Процент растворения активного ингредиента   5 мин 10 мин 15 мин 30 мин 45 мин 60 мин 1 9.3 20.2 29.7 50.6 63.7 72.3 1b 6.4 11.7 16.1 26.6 34.4 40.4 2 81.0 91.9 98.0 101.5 - - 2b 5.6 13.1 18.2 32.5 36.8 51.8 3 10.0 28.4 38.9 61.4 75.0 83.7 3b 4.8 7.8 10.6 19.9 25.8 30.5 4 65.4 97.8 103.4 104.5 - - 4b 2.8 4.5 6.2 10.4 14.0 17.5 5 7.4 13.7 23.8 44.8 58.3 66.8 5b 0.8 1.2 1.5 2.2 2.7 3.2 6 62.3 78.9 91.6 100.3 - -

Видно, что образцы настоящего изобретения, которые представляют собой образцы из примера 1, имеют значительно улучшенную интенсивность высвобождения по сравнению со сравнительными образцами, которые представляют собой образцы из примера 2 и 3.

Пример 5

Следуя правилам, как приведено в примере 1, были приготовлены образцы 7-31. Свойства растворимости этих образцов были измерены, следуя правилам, как приведено в примере 4. Результаты приведены в следующей таблице. В таблице аббревиатуры имеют следующие значения:

Pre: Прецирол АТО 5 (смесь моно-, ди- и триглицеридов пальмитиновой и стеариновой кислоты, ГЛБ=2)

Amb: Амберлит (ионообменная смола)

Cr EL: Кремофор EL (полиэтоксилированное касторовое масло)

Cr А6: Кремофор А6 (полиэтилен гликоля 260 моно(гексадецил/октадецил)эфир и 1-октадеканол)

Gelu: Гелюцир 50/13

ПЭГ: Полиэтиленгликоль 4000

Comp Компритол 888 АТО

Значения в скобках приводят мас.% значение компонента в покрытии:

Таблица 7

Образец № Маскирующий вкус компонент Поверхностно-активное вещество или другое вещество Высвобождающееся соединение Активный ингредиент Процент растворения активного ингредиента           5 мин 15 мин 30 мин 60 мин                   7 Pre (85) Cr A6 (5) Полиокс (10) Парацетамол 12,3 35,2 76,8 96,1 8 Pre (75) Labrafil (5) Полиокс (20) Парацетамол 7,6 38,9 79,3 92,1 9 Comp (73) Gelu (12) Лабрафил (5) CaCO3 (10) Парацетамол 34,9 103,2 102,8 103,6 10 Pre (69)) Gelu (6) (Лабрафил (5) Amb (10), CaCO3 (10) Парацетамол 13,2 63,5 94,5 97,3 11 Pre (65) ПЭГ 6000(15) Коллидон CL-M (20) Ранитидин HCl 22,8 68,3 88,6 93,4 12 Pre (60) Cr EL (20) Карболол 971P NF (20) Парацетамол 38 91,6 98,9 99 13 Comp (80) Cr A6 (5) CaCO3 (15) Ранитидин HCl 16,5 62,8 84,5 93,3 14 Pre (70) Cr EL (20) Карболол 971P NF (10) Ранитидин HCl 23,2 73,1 93,1 99,3 15 Pre (85) Лабрафил (5) Карболол 971P NF (10) Ранитидин HCl 20,6 58,4 82,1 89,4 16 Pre (85) Лабрафил (5) Натриевая карбоксиметилцеллюлоза (10) Парацетамол 15,4 53,2 84,2 90,7 17 Pre (85) Лабрафил (5) Натриевая соль кармелозы (10) Парацетамол 17,4 48,3 86,5 97,4 18 Стеариновая кислота (80) Лабрафил (5) Коллидон CL (15) Парацетамол 25,3 73,3 92 96,7 19 Стеариновая кислота (80) Лабрафил (10) Хлорид натрия (высший сорт) (10) Парацетамол 10,9 28,9 64,4 72,1 20 Стеариновая кислота (75) ПЭГ 6000 (15) Маннитол (высший сорт) (10) Парацетамол 12,4 35,8 68,9 74,3 21 Pre (70) ПЭГ 6000 (15) Тонкоизмельченная Лактоза (15) Парацетамол 13,5 42,1 79,6 92,3 22 Pre (75) ПЭГ 6000 (15) Гидрокарбонат калия (10) Парацетамол 54,3 89,3 96,8 99,7 23 Pre (75) ПЭГ 6000 (15) Гидрокарбонат калия (10) Кофеин 63,5 84,3 96,9 101,3 24 Pre (75) Лабрафил (5) Amb (10), CaCO3 (10) Кофеин 15,3 67,9 95,3 98,6 25 Pre (80) Лабрафил (5) CaCO3 (5)+тонкоизмельченная Лактоза (10) Кофеин 23,4 93,4 100,8 102,8 26 Стеариновая кислота (80) Лабрафил (5) Коллидон CL (15) Кофеин 19,6 67,7 85,6 96,7 27 Стеариновая кислота (80) ПЭГ 6000 (10) Натриевая карбоксиметилцеллюлоза (10) Кофеин 17,4 60,3 82,7 93,5 28 Pre (75) Лабрафил (5) Натриевая карбоксиметилцеллюлоза (10)+гидрокарбонат калия (10) Ранитидин HCl 17,9 84,6 98,8 99,6 29 Pre (85) Cr А6 (5) Полиокс (10) Ранитидин HCl 2,01 24,13 51,28 78,46 30 Pre (75) Лабрафил (5) Полиокс (20) Ранитидин HCl 3,83 20,41 41,23 66,2 31 Стеариновая кислота (75) Лабрафил (5) Amb (20) Ранитидин HCl 35,5 74,2 89 94,1

Пример 6

В этом примере воплощение настоящего изобретения подтверждено примером, в котором высвобождающееся соединение или часть высвобождающегося соединения нанесены как подслой между ядром, которое содержит активный ингредиент и маскирующим вкус покрытием. Способ был выполнен в подобном оборудовании, как приведено в примере 1, и, главным образом, те же процессы покрытия были полнены. Способ был адаптирован и первый подслой высвобождающегося соединения был распылен на ядро и затем маскирующий вкус слой был распылен на промежуточный продукт с субслоем. Состав слоев и относительное количество компонентов слоев также, как и активного ингредиента, приведены в таблице ниже.

Следуя правилам примера 4, растворение активного ингредиента было измерено, и результаты также приведены в следующей таблице.

Таблица 8

Образец № Маскирующий вкус компонент Поверхностно-активное вещество или другое вещество в маскирующем вкус покрытии Высвобождающееся соединение Активный ингредиент Процент растворения активного ингредиента           5 мин 15 мин 30 мин 60 мин 32 Pre(75) ПЭГ 4000 (25) Субслой 5% Карбопол (на основе начального материала Парацетамол) Парацетамол 19,08 50,59 78,61 94,79 33 Pre (75) ПЭГ 4000 (25) Субслой 3% Карбопол (на основе начального материала Парацетамол) Парацетамол 43,08 84,2 97,86 101,18 34 Pre (70) ПЭГ 4000 (25) Amb (5) в маскирующем вкус покрытии; Субслой 5% Карбопол (на основе начального материала Парацетамол) Парацетамол 22,09 53,49 79,03 93,6 35 Pre (75) ПЭГ 4000 (25) Субслой 3% Карбопол (на основе начального материала Парацетамол) Ранитидин HCl 43,08 84,2 97,86 101,18

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к способу изготовления твердой, покрытой фармацевтической композиции посредством способа нанесения покрытия расплавом. Способ адаптирован для обеспечения твердой, покрытой фармацевтической композиции посредством покрытия расплавом, которая обладает быстрым высвобождением. 6 пр., 8 табл., 2 н. и 11 з.п. ф-лы.

1. Способ изготовления твердой, покрытой фармацевтической композиции, характеризующийся тем, что
ядро, которое содержит один или более фармацевтически активных ингредиентов, выбранных из группы, которая состоит из ранитидина, фамотидина, цимитидина, кофеина, парацетамола, ацетилсалициловой кислоты (АСК), цетиризина, лоратадина, дифенгидрамина, гуаифенизина, ибупрофена, кетопрофена, напроксена, ацеметацина, псевдоэфедрина, фенилэфрина, декстрометорфана, ацетата кальция, сульфата цинка, фумарата цинка (или солей цинка в основном), солей железа, и необязательно одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ,
покрывают путем распыления, по крайней мере, одной композицией покрытия, которая содержит, по крайней мере, одно маскирующее вкус соединение, также содержит по крайней мере одно высвобождающееся соединение,
или покрывают путем одновременного распыления двух композиций, где одна композиция покрытия содержит по крайней мере одно маскирующее вкус соединение и другая композиция покрытия содержит по крайней мере одно высвобождающееся соединение, таким образом чтобы обеспечить маскирующий вкус слой, который также содержит по крайней мере одно высвобождающееся соединение,
причем композиция покрытия содержит, по крайней мере, одно маскирующее вкус соединение, имеет точку плавления по крайней мере 40°C и значение ГЛБ 10 или меньше и выбрано из группы, которая состоит из жирных кислот, жирных спиртов, триглицеридов жирных кислот, неполных глицеридов жирных кислот, жирных спиртовых-ПЭГ-эфиров, жирных спиртовых-ПЭГ-сложных эфиров, сложных эфиров жирной кислоты и полиглицеринов жирных кислот,
и которая содержит, по крайней мере, одно высвобождающееся соединение, которое определяется как соединение, которое в желудочно-кишечном тракте либо вызывает распад или разрушение слоя композиции покрытия, либо улучшает его проницаемость для одного или более фармацевтически активных ингредиентов,
где высвобождающееся соединение выбрано из группы, которая включает щелочные карбонаты, щелочные гидрокарбонаты, щелочноземельные карбонаты и щелочноземельные гидрокарбонаты, щелочные галагениды и сульфаты, щелочноземельные галогениды и сульфаты, кроскармелозу, кросповидон, натриевую соль гликолята крахмала, полиакриловые ионообменные смолы, полиакриловые кислоты и карбомеры, повидон, сополимер поливинилового спирта - полиэтиленгликоля, эфиры целлюлозы, и сахарозу, глюкозу, лактозу, маннитол, мальтит и сорбитол.

2. Способ по п.1, в котором маскирующее вкус соединение выбрано из группы, которая состоит из стеариновой кислоты, насыщенных полиэтиленгликолем полигликолизированных глицеридов, пальмитостеарата глицерина и бегената глицерина.

3. Способ по п.1, в котором по крайней мере одно маскирующее вкус соединение имеет точку плавления в диапазоне от 50 до 80°C.

4. Способ по п.1, в котором высвобождающееся соединение выбрано из группы, которая состоит из солей карбоновой кислоты, полиакриловых ионообменных смол и их смесей.

5. Способ по п.1, в котором композиция покрытия, которая содержит по крайней мере одно высвобождающееся соединение и/или по крайней мере одно маскирующее вкус соединение, также содержит по крайней мере одно дополнительное соединение, выбранное из группы поверхностно-активных веществ, полиэтиленгликолей, глицерина и пропиленгликоля.

6. Способ по п.1, в котором поверхностно-активное вещество выбрано из группы, которая состоит из сорбитановых сложных эфиров жирных кислот, полиэтиленалкиловых эфиров, полиоксиэтиленовых производных касторового масла, полиоксиэтилен сорбитановых сложных эфиров жирных кислот, полиоксиэтилен стеаратов и сополимеров полиоксиэтилена-полиоксипропилена.

7. Способ по п.1, в котором композиция покрытия, которая содержит по крайней мере одно высвобождающееся соединение, содержит одно или более высвобождающихся соединений в общем количестве от 5% до 50%, на основе массы композиции покрытия.

8. Способ по п.1, в котором композиция покрытия, которая содержит по крайней мере одно маскирующее вкус соединение, содержит одно или более маскирующих вкус соединений в общем количестве по крайней мере 50%, на основе общей массы композиции покрытия.

9. Способ по п.1, в котором высвобождающееся соединение присутствует в композиции покрытия в количестве в диапазоне от 5% до 30%, на основе массы композиции покрытия.

10. Способ по п.1, в котором маскирующее вкус соединение присутствует в композиции покрытия в количестве в диапазоне от 70% до 95%, на основе массы композиции покрытия.

11. Твердая, покрытая фармацевтическая композиция для замаскировки горького и/или неприятного вкуса активного ингредиента, получаемая в соответствии со способом из любого из пп. 1-10.

12. Твердая, покрытая фармацевтическая композиция по п.11, в которой высвобождающееся соединение представляет собой щелочные карбонаты, щелочные гидрокарбонаты, щелочноземельные карбонаты и щелочноземельные гидрокарбонаты.

13. Твердая, покрытая фармацевтическая композиция по п.12, в которой высвобождающееся соединение представляет собой щелочные галогениды и сульфаты, щелочноземельные галогениды и сульфаты, или сахаразу, глюкозу, лактозу, маннитол, мальтит и сорбитол, или повидон, сополимер поливинилового спирта - полиэтиленгликоля и эфиры целлюлозы.