Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим парацетамол.
Парацетамол является хорошо известным соединением, обладающим фармакологическими свойствами. Одним из его наиболее известных видов действия является анальгетическое. Также известно, что парацетамол имеет чрезвычайно горький вкус, который может делать его особенно неприятным для перорального приема.
Композиции на основе парацетамола часто используют в качестве «противопростудных лекарственных средств». Такие композиции не могут излечить лежащее в основе патологическое состояние, а могут лечить или частично снимать симптомы простудных заболеваний или гриппа, включая головную боль, лихорадку, ринит и ломоту и боли. Примером такой композиции является «лемсип» («Lemsip», товарный знак), который является порошковой композицией с лимонным вкусом и запахом, предназначенной для растворения в теплой или горячей воде перед использованием. Такая композиция создается с включением подсластителей, так что горький вкус парацетамола маскируется. Было обнаружено, что чтобы замаскировать горький вкус до приемлемой степени, когда композицию растворяют в примерно 150 мл воды, нужна смесь не менее трех подсластителей. Этими подсластителями являются сахар (сахароза), аспартам и сахарин.
Однако когда композицию растворяют в меньшем количестве воды, например примерно от 20 до 100 мл, подсластители, присутствующие в композиции, делают такую композицию чрезмерно сладкой. Снижая количество подсластителей, можно преодолеть эту проблему, но тогда горький вкус парацетамола маскируется недостаточно. Таким образом, готовые для использования лекарственные препараты, содержащие меньшие количества воды, не могут быть нормально приготовленными.
Обнаружено, что горький вкус парацетамола может быть замаскирован путем использования комбинации компонентов.
Соответственно, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей парацетамол и маскирующий компонент, который снижает или маскирует его горький вкус, которая содержит по меньшей мере два компонента, выбранных из следующих групп i-vi:
i. фармакологически приемлемые соли магния, гидроксид магния и/или оксид магния;
ii. гингерин и/или имбирное масло;
iii. подсластитель с отсроченным началом действия и длительным действием;
iv. растворимый крахмал в весовом отношении по меньшей мере 1:15 по отношению к парацетамолу;
v. пищевой эмульгатор, имеющий значение ГЛБ более 10; и
vi. глицин.
Обнаружено, что невозможно эффективно замаскировать вкус или горечь парацетамола, особенно в жидких препаратах, содержащих менее 100 мл воды, используя единственное маскирующее средство. Напротив, было обнаружено, что необходима комбинация разных маскирующих средств. Было обнаружено, что даже если один компонент используется в концентрате так, что он обладает максимальным эффектом в отношении снижения горечи, использование дополнительных компонентов может удивительным образом дополнительно уменьшать горький вкус.
Компонент i является фармакологически приемлемой солью магния, оксидом магния и/или гидроксидом магния. Можно использовать одно или более веществ из солей магния, оксида или гидроксида магния. Фармакологически приемлемая соль представляет собой соль, которую можно безопасно принимать перорально в количествах, присутствующих в дозе композиции. Желательно, чтобы противоположно заряженный анион не обладал побочным маскирующим эффектом. Соответственно, предпочтительно избегать использования сульфата магния, хотя его можно использовать, если другие компоненты композиции обеспечивают адекватный маскирующий эффект. Например, можно использовать смесь хлорида магния и сульфата магния. Также предпочтительно избегать использования противоположных анионов, которые имеют свой собственный вкус, или которые дают нежелательное ощущение, такое как горечь или соленый вкус. Примерами солей, которые преимущественно используют, являются хлорид, глюконат, гидроксид, карбонат и/или бикарбонат магния.
Компонентом ii является гингерин (известный также как имбирная живица) или имбирное масло (известное также как гингерол). Эти компоненты экстрагируют из имбиря и доступны для приобретения, например, у Sigma-Aldrich Company Ltd. Гингерин и гингерол можно также использовать вместе в смеси.
Компонент iii представляет собой долговременно действующий подсластитель с отсроченным началом действия. Термин «долговременно действующий подсластитель с отсроченным началом действия» является специальным термином в данной области и включает подсластители, которые обладают длительным действием, но которые не могут обязательно обеспечивать моментальное возникновение сладости. Примерами долговременно действующего подсластителя с отсроченным началом действия являются неогесперидин DC (Neohesperidine DC), тауматин (Thaumatin) и глицирризин, из которых предпочтителен тауматин. Тауматин доступен для приобретения, например, под наименованием талин.
Компонентом iv является растворимый крахмал (известный также как быстрорастворимый крахмал). Растворимый крахмал широко доступен для приобретения. Примером подходящего растворимого крахмала является ультратекс 4 (Ultratex 4), поставляемый National Starch.
Компонентом v является пищевой эмульгатор. Такие соединения часто используют, например, в пищевой промышленности для эмульгирования ингредиентов. Примерами пищевых эмульгаторов являются сложные эфиры сахаров, например сложные эфиры сахарозы, глюкозы, галактозы или фруктозы, в частности с жирными кислотами (например, содержащими от 10 до 24 атомов углерода) и растительными маслами, такими как соевое масло. Пищевые эмульгаторы имеют высокое значение ГЛБ более 10, предпочтительно, по меньшей мере 12, более предпочтительно, по меньшей мере 14, и обычно дают жидкости от стабильных молокоподобных дисперсий до прозрачных растворов в воде. Такие эмульгаторы можно получить, например, у Sistema B.V.Netherlands. Другими пригодными эмульгаторами являются, например, лецитин, глицерина моностеарат, диглицерин и серии полисорбатов, таких как полисорбат 80.
Компонентом vi является глицин. Глицин широко доступен для приобретения, например, у Merck Ltd.
Необязательно, но желательно, когда маскирующий компонент может также включать:
vii. фармакологически приемлемую натриевую соль.
Компонент vii является фармакологически приемлемой солью натрия. Можно использовать одну или более солей натрия. Фармакологически приемлемой солью является соль, которую можно безопасно принимать перорально в количествах, присутствующих в дозе композиции. Желательно, чтобы противоположный анион не имел побочного маскирующего действия. Соответственно, предпочтительно исключить использование сульфата натрия, хотя его можно использовать, если другие компоненты композиции обеспечивают адекватный маскирующий эффект. Предпочтительно также исключить использование противоположно заряженных анионов, которые имеют собственный вкус, или которые дают нежелательное ощущение, такое как горечь или соленый вкус. Примерами солей, которые преимущественно используют, являются ацетат, карбонат, бикарбонат, цитрат, глюконат, малат, лактат и хлорид, пропионат, оксалат, малонат, сукцинат, фумарат, тартрат и бензоат натрия.
Маскирующий компонент состоит из смеси вышеприведенных отдельных компонентов в таких количествах, что горький вкус парацетамола может быть замаскирован. Количество отдельных компонентов и общее количество компонентов может быть легко определено специалистом с использованием соответствующих методик.
Например, может быть изготовлена основная композиция, содержащая 650 мг парацетамола и 50 мг аскорбиновой кислоты в 40 мл воды и, если желательно, могут быть добавлены соответствующие количества основных компонентов, таких как подсластители и лимонная вкусовая добавка. Основную композицию используют в качестве контроля. Чтобы испытать эффективность конкретного компонента, к основной рецептуре добавляют отмеренное количество данного компонента для получения первого испытуемого препарата. Затем подобным же образом получают дополнительные испытуемые препараты, но содержащие разное количество компонента, который нужно испытать. Испытуемые композиции затем оценивала в отношении маскировки горького вкуса парацетамола в сравнении с контрольным препаратом группа испытателей, например 3 или 4 испытателя. В результате этого испытания можно определить подходящие количества отдельных компонентов. Испытание может быть соответственно модифицировано для тестирования двух или более соединений, при котором сначала определяют требуемое количество первого соединения, а затем повторяют испытание с тем же самым количеством первого соединения в контрольном препарате и всех испытуемых рецептурах. Количество каждого из компонентов будет зависеть от разных факторов, включая возможное присутствие других маскирующих компонентов и предназначенный объем для растворения композиции.
Желательно, чтобы соль, гидроксид или оксид магния (i) присутствовал в молярном отношении до 0,01:1, при расчете на атомы магния; парацетамол - предпочтительно от 0,0001:1 до 0,01:1, более предпочтительно от 0,001:1 до 0,01:1, наиболее предпочтительно от 0,001:1 до 0,005:1.
Гингерин и/или гингерол (ii) обычно используют в таком количестве, в котором они сами не добавляют какого-либо вкуса композиции, хотя возможно использовать его в таком количестве, при котором композиция имеет вкус имбиря, если требуется. Обычно гингерин и/или гингерол используют в весовом отношении гингерин и/или гингерол:парацетамол до 1:10000, предпочтительно от 1:30000 до 1:10000, более предпочтительно от 1:20000 до 1:10000.
Долговременно действующий подсластитель с отсроченным началом действия (iii) обычно используют в весовом отношении до 1:100 по отношению к парацетамолу, в частности от 1:20000 до 1:100, предпочтительно, от 1:10000 до 1:100 и более предпочтительно от 1:1000 до 1:200.
Растворимый крахмал (iv) используют в весовом количестве по меньшей мере 1:15 по отношению к парацетамолу и обычно используют в весовом отношении до 1:1 по отношению к парацетамолу, главным образом от 1:10 до 1:1 и более конкретно от 1:10 до 1:2.
Пищевой эмульгатор (v) обычно используют в весовом отношении до 2:1 по отношению к парацетамолу, главным образом от 1:40 до 2:1, главным образом от 1:40 до 2:1, предпочтительно от 1:10 до 2:1, более предпочтительно от 1:5 до 1:1 и еще более предпочтительно от 1:4 до 1:1.
Глицин (vi) обычно используют в молярном отношении до 2:1 до отношению к парацетамолу, главным образом от 1:4 до 2:1, предпочтительно от 1:4 до 1:1.
Натриевую соль (vii) обычно используют в таком количестве, что она сама не добавляет какого-либо вкуса к композиции, особенно, если используют хлорид натрия. Желательно, чтобы соль натрия (vii) присутствовала в молярном отношении до 1:1, рассчитанном как атомы натрия по отношению к парацетамолу, предпочтительно от 0,01:1 до 1:1, более предпочтительно от 0,1:1 до 1:1 и наиболее предпочтительно от 0,3:1 до 0,7:1.
Количество маскирующего компонента, содержащего отдельные маскирующие соединения, которые используют, будет конечно меняться в зависимости от отдельных выбранных соединений. В качестве руководства к действию, однако, обычно его используют в количестве от 0,00001 г до 1 г, предпочтительно от 0,00006 г до 0,6 г на грамм парацетамола.
Маскирующий компонент, используемый в данном изобретении, должен содержать только два компонента, выбранных из групп i-vi и, необязательно, vii. Под этим подразумевается, что один компонент может быть выбран из одной из групп, а другой выбирают из любой из других групп, но не из той же самой группы. Однако возможно, чтобы более одного соединения было выбрано из любой группы при условии, что компоненты выбраны по меньшей мере из двух разных групп. Единственное соединение может действовать одновременно как соединения из по меньшей мере двух разных групп, например смешанная соль, содержащая как ионы натрия, так и ионы магния.
Если выбирают компоненты из двух разных групп, они могут быть выбраны из, например, групп i и ii; i и iii; i и iv; i и v; i и vi; ii и iii; ii и iv; ii и v; ii и vi; iii и iv; iii и v; iii и vi; iv и v; iv и vi; и v и vi.
Если выбирают компоненты из трех разных групп, они могут быть выбраны из, например, групп i, ii и iii; i, ii и iv; i, ii и v; i, ii и vi; i, ii и vii; i, iii и iv; i, iii и v; i, iii и vi; i, iii и vii; i, iv и v; i, iv и vi; i, iv и vii; i, v и vi; i, v и vii; i, vi и vii; ii, iii и iv; ii, iii и v; ii, iii и vi; ii, iii и vii; ii, iv и v; ii, iv и vi; ii, iv и vii; ii, v и vi; ii, v и vii; ii, vi и vii; iii, iv и v; iii, iv и vi; iii, iv и vii; iii, v и vi; iii, v и vii; in, iii и vii; iv, v и vi; iv, v и vii; iv, vi и vii; и v, vi и vii.
Если выбирают компоненты из четырех разных групп, они могут быть выбраны из, например, групп i, ii, iii и iv; i, ii, iii и v; i, ii, iii и vi; i, ii, iii и vii; i, ii, iv и v; i, ii, iv и vi; i, ii, iv и vii; i, ii, v и vi; i, ii, v и vii; i, ii, vi и vii; i, iii, iv и v; i, iii, iv и vi; i, iii, iv и vii; i, iii, v и vi; i, iii, v и vii; i, iii, vi и vii; i, iv, v и vi; i, iv, v и vii; i, iv, vi и vii; i, v, vi и vii; ii, iii, iv и v; ii, iii, iv и vi; ii, iii, iv и vii; ii, iii, v и vi; ii, iii, v и vii; и, iii, vi и vii; iii, iv, v и vi; ii, iv, v и vii; iii, iv, vi и vii; iii, v, vi и vii; и iv, v, vi и vii.
Если выбирают компоненты из пяти разных групп, они могут быть выбраны из, например, групп i, ii, iii, iv и v; i, ii, iii, iv и vi; i, ii, iii, iv и vii; i, ii, iii, v и vi; i, ii, iii, v и vii; i, ii, iv, v и vi; i, ii, iv, v и vii; i, ii, iv, vi и vii; i, ii, v, vi и vii; i, iii, iv, v и vi; i, iii, iv, v и vii; i, iii, iv, vi и vii; i, iii, v, vi и vii; i, iv, v, vi и vii; ii, iii, iv, v и vi; ii, iii, iv, v и vii; ii, iii, iv, vi и vii; ii, iii, v, vi и vii; ii, iv, v, vi и vii; и iii, iv, v, vi и vii.
Если выбирают компоненты из шести разных групп, они могут быть выбраны из, например, групп i, ii, iii, iv, v и vi; i, ii, iii, iv, v и vii; i, ii, iii, iv, vi и vii; i, ii, iii, v, vi и vii; i, ii, vi, v, vi и vii; i, iii, iv, v, vi и vii; и ii, iii, iv, v, vi и vii.
Также возможно, чтобы были компоненты, выбранные из всех семи групп, а именно групп i, ii, iii, iv, v, vi и vii.
Композиция может также включать по меньшей мере один другой компонент, если требуется. Так, она может, например, включать другие активные соединения, такие как ибупрофен, напроксен, диклофенак, кетопрофен или псевдоэфедрина гидрохлорид; средство, улучшающее вкус и запах, такое как лимонная, ягодная, фруктовая, ананасовая, апельсиновая, ментоловая и мятная вкусовая добавка; сухофрукты, подсластители, такие как сахарин или его соль, сахар, такой как сахароза или глюкоза, или аспартам; компоненты, продуцирующие выделение газа, такие как смесь кислоты, такой как лимонная кислота, и карбонат или бикарбонат, такие как бикарбонат натрия или калия; подкрашивающие вещества; консерванты; наполнитель; средства, регулирующие рН, такие как кислоты, например, лимонная кислота, и основания; буферы рН, растворители и наполнители. Должно быть понятно, что любой из дополнительных компонентов может также действовать как компонент, выбранный из групп i-vii, как определено выше. Так, например, бикарбонат натрия может действовать и как часть продуцирующего газообразование компонента, так и как компонент из группы vii.
Композиция может быть представлена в любой удобной форме. Так, например, она может быть в виде твердого вещества, такого как порошок, гранулят или таблетка. Твердую форму можно просто растворить в воде, обычно теплой или горячей воде, перед использованием. Желательно, чтобы композицию растворяли в менее чем 100 мл воды, предпочтительно от 30 до 60 мл воды, наиболее предпочтительно от 40 до 50 мл воды.
Предпочтительно, однако, когда композицию продают в виде уже готового для использования препарата, который уже находится в водной форме после растворения или диспергирования вышеназванных компонентов в воде. Желательно, когда композиция имеет общий объем менее 100 мл, предпочтительно менее 50 мл, более предпочтительно от 30 до 50 мл и наиболее предпочтительно примерно 40 мл. Водную композицию можно продавать в упаковке, которую покупатель открывает непосредственно перед использованием, и, в случае необходимости, нагревает. Предпочтительно, однако, композиция находится в самонагревающемся контейнере, который нагревает композицию до желаемой температуры перед использованием и без осуществления покупателем какого-либо действия, кроме открывания контейнера. Такие контейнеры можно получить, например, у Thermotic Developments Ltd., UK; Chian & Forti S.p.A., Italy; и Ontro Inc., USA.
Чтобы получить композиции согласно изобретению, отдельные компоненты могут быть просто смешаны. Порядок смешивания не является принципиальным. Маскирующий компонент может быть, например, изготовлен отдельно и затем добавлен к парацетамолу, необязательно, в присутствии воды и других компонентов. Также возможно, например, добавлять компоненты маскирующего компонента отдельно.
Композиция может быть введена пациенту, нуждающемуся в ней, или вероятно нуждающемуся в ней, в любом эффективном количестве. Соответствующие дозы парацетамола хорошо известны, например, от 0,5 г до 1 г на дозу для взрослого каждые 4-6 часов.
Композицию можно продавать в развесной сыпучей форме. Желательно, однако, чтобы композиция находилась в форме разовой дозы.
Настоящее изобретение относится также к композиции, которой дано определение выше, для использования в способе лечения человека или животного терапевтически, предпочтительно для использования в способе лечения симптомов простудных заболеваний и гриппа у людей.
Настоящее изобретение также относится к применению маскирующего компонента, которому дано определение выше, для снижения или маскировки горького вкуса парацетамола.
Настоящее изобретение также относится к применению маскирующего компонента, которому дано определение выше, в производстве лекарственного средства, содержащего парацетамол, для лечения симптомов простудных заболеваний и гриппа у людей.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения симптомов простудных заболеваний и гриппа, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества композиции, которой дано определение выше.
Гингерин, имбирное масло и крахмал ранее не были известны в качестве маскирующих компонентов в отношении горечи парацетамола. Не было известно, что крахмал действует как маскирующий компонент в отношении горечи какого-либо компонента.
Соответственно, настоящее изобретение относится также к применению гингерина, имбирного масла, растворимого крахмала или их смеси для ослабления или маскировки горького вкуса парацетамола. Настоящее изобретение также относится к применению растворимого крахмала для ослабления или маскировки горького вкуса компонента с горьким вкусом.
Настоящее изобретение дополнительно описано в следующих примерах.
Примеры
Пример 1
Композицию получали смешиванием вместе следующих компонентов в указанных количествах:
Парацетамол 0,6500 г
Аскорбиновая кислота 0,0500 г
Сахарная пудра 3,5000 г
Лимонная кислота 0,1868 г
Цитрат натрия 0,1332 г
Лимон, высушенный на вальцовой сушилке, 0,0600 г
Лимонная вкусовая добавка 10,2000 г
Аспартам 0,0700 г
Куркумин 0,0032 г
Гингерин (0,1% в этаноле) 0,0400 г
Глюконат магния 0,4000 г
Тауматин (0,1% р-р) 0,3000 г
Глицин 0,1600 г
Растворимый крахмал 0,1000 г
Вышеприведенную композицию добавляли в воду для получения раствора, имеющего общий объем, равный 40 мл. Композицию нагревали до 60°С и убеждались, что она имеет приятный вкус, причем горечь парацетамола эффективно маскировалась.
Контрольный пример 1
Контрольную композицию получали смешиванием следующих компонентов в представленном количестве:
Парацетамол 0,6500 г
Аскорбиновая кислота 0,0500 г
Сахарная пудра 3,5000 г
Лимонная кислота 0,1868 г
Цитрат натрия 0,1332 г
Лимон, высушенный на вальцовой сушилке, 0,0600 г
Лимонная вкусовая добавка 10,2000 г
Аспартам 0,0700 г
Куркумин 0,0032 г
Вышеприведенную композицию добавляли в воду для получения раствора, имеющего общий объем, равный 40 мл. Композицию нагревали до 60°С и убеждались, что она имеет горький вкус. Дополнительные контрольные препараты получали подобным же образом, за исключением того, что изменяли количество парацетамола. Обнаружено, что композиция, содержащая 40% вышеуказанного количества парацетамола, имела только слегка горький вкус. Композиция, содержащая 60% парацетамола, как установлено, имела примерно одну треть горечи 100% контроля, и композиция, содержащая 80% парацетамола, как установлено, имела примерно две трети горечи 100% контроля. Горечь не прямо пропорциональна количеству парацетамола, так как препарат уже содержит цитрат натрия, который действует так, что снижает до некоторой степени горечь парацетамола. Только когда количество парацетамола превышает подавляющую способность цитрата натрия, ощущается горечь.
Сравнительный пример 1
К препарату из контрольного примера 1, имеющему общий объем, равный 40 мл, и содержащему 100% парацетамола, добавляли разные количества гингерина, имбирного масла и растворимого крахмала. Композиции оценивали по маскировке горечи, используя шкалу, которой дано определение в контрольном примере 1.
Сравнительный пример 2
К препарату из контрольного примера 1, имеющему общий объем, равный 40 мл, и содержащему 100% парацетамола, добавляли разные количества глюкомата магния, талин (тауматин), сложный эфир сахарозы, глицин и хлорид натрия. Композиции оценивали по маскировке горечи, используя шкалу, которой дано определение в контрольном примере 1.
Пример 2
К препарату из контрольного примера 1, имеющему общий объем, равный 40 мл, и содержащему 100% парацетамола, добавляли разные количества комбинаций компонентов. Эти композиции оценивали на маскировку горечи, используя шкалу, которой дано определение в контрольном примере 1.
Трехкомпонентные смеси (включающие цитрат натрия)
(продолжение) Четырехкомпонентные смеси (включающие цитрат натрия)
Пятикомпонентные смеси (включающие цитрат натрия)
Шестикомпонентная смесь (включающая цитрат натрия)
Сравнительный пример 3
Наилучшей изготавливаемой смесью из примера 2, как было установлено, является:
Имбирное масло (0,1% раствор) 0,20%
Крахмал 0,25%
Глюконат магния 4,00%
Талин (0,1% раствор) 1,25%
Эту смесь добавляли к водным растворам или дисперсиям других фармацевтических соединений, в отношении которых известно, что они имеют горький вкус, а именно таких, как диклофенак (0,017%), напроксен (0,167%) и кетопрофен (0,033%). Затем оценивали на горечь при сравнении с соответствующими препаратами, которые не содержат этой смеси.
Было установлено, что снижение горечи диклофенака было минимальным, и не было изменения или даже отмечалось усиление горечи напроксена и кетопрофена.
Пример 3
К препарату из контрольного примера 1, имеющего общий объем, равный 40 мл, и содержащему 100% парацетамола, отдельно добавляли следующие пищевые эмульгаторы в количестве 0,1 г на дозу:
Стероил-1-лактилат натрия ГЛБ10
Сложный эфир сахарозы ГЛБ 14
Полисорбат 80 ГЛБ 15
Препараты, содержащие полисорбат 80 или сложный эфир сахарозы, оба снижали горечь, но не было снижения горечи у препарата, содержащего стероил-1-лактилат натрия, демонстрируя, что высокое значение ГЛБ является необходимым для маскировки горечи парацетамола.
Настоящее изобретение относится к медицине и описывает фармацевтическую композицию для использования в способе лечения симптомов простудных заболеваний и гриппа или в качестве анальгетика, представляющую собой разовую дозу в виде водной лекарственной формы, имеющую общий объем менее 100 мл, содержащую парацетамол и маскирующий компонент, который ослабляет или маскирует его горький вкус, который состоит из по меньшей мере двух компонентов, выбранных из следующих групп i-vi: i. хлорид, глюконат, гидроксид, карбонат или бикарбонат магния и/или смесь хлорида магния и сульфата магния в молярном отношении от 0,0001:1 до 0,01:1, вычисленном как отношение атомы магния: парацетамол; ii. гингерин и/или имбирное масло в весовом отношении от 1:20000 до 1:10000 по отношению к парацетамолу; iii. подсластитель с отсроченным началом действия и длительным действием, выбранный из тауматина, неогесперидина DC и/или глицирризина, в весовом отношении от 1:20000 до 1:100 по отношению к парацетамолу; iv. растворимый крахмал в весовом отношении от 1:10 до 1:1 по отношению к парацетамолу; v. сложный эфир сахарозы, имеющий значение ГЛБ более 10, в весовом отношении от 1:10 до 2:1 по отношению к парацетамолу; и vi. глицин в молярном отношении от 1:4 до 2:1 по отношению к парацетамолу. Данная композиция обеспечивает эффективную маскировку вкуса или горечи парацетамола, особенно в жидких препаратах, содержащих менее 100 мл воды, при использовании комбинации различных маскирующих средств. 9 з.п. ф-лы, 3 табл.
i. хлорид, глюконат, гидроксид, карбонат или бикарбонат магния и/или смесь хлорида магния и сульфата магния в молярном отношении от 0,0001:1 до 0,01:1, вычисленном как отношение атомы магния: парацетамол;
ii. гингерин и/или имбирное масло в весовом отношении от 1:20000 до 1:10000 по отношению к парацетамолу;
iii. подсластитель с отсроченным началом действия и длительным действием, выбранный из тауматина, неогесперидина DC и/или глицирризина, в весовом отношении от 1:20000 до 1:100 по отношению к парацетамолу;
iv. растворимый крахмал в весовом отношении от 1:10 до 1:1 по отношению к парацетамолу;
v. сложный эфир сахарозы, имеющий значение ГЛБ более 10, в весовом отношении от 1:10 до 2:1 по отношению к парацетамолу; и
vi. глицин в молярном отношении от 1:4 до 2:1 по отношению к парацетамолу.
vii. фармакологически приемлемую соль натрия.
Гидравлический привод скребкового конвейера | 1960 |
|
SU137816A1 |
JP 06100602 A, 12.04.1994 | |||
LEMSIP | |||
Видоизменение пишущей машины для тюркско-арабского шрифта | 1923 |
|
SU25A1 |
WO 00/069283 A1, 23.11.2000 | |||
КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ГРИППА И ОРВИ | 1996 |
|
RU2110254C1 |
Печь для непрерывного получения сернистого натрия | 1921 |
|
SU1A1 |
Дорожная спиртовая кухня | 1918 |
|
SU98A1 |
JP 55129224, 06.10.1980. |
Авторы
Даты
2008-01-20—Публикация
2002-10-16—Подача