СТАБИЛИЗАЦИЯ ДОЗИРОВАННОЙ ФОРМЫ НА ОСНОВЕ ТВЕРДОГО ИЛИ ПОЛУЖИДКОГО ЛИПИДА ПУТЕМ ОТВЕРЖДЕНИЯ И ДОБАВЛЕНИЯ ПОВЕРХНОСТНО-АКТИВНОГО ВЕЩЕСТВА (ВЕЩЕСТВ), ОБЛАДАЮЩЕГО НИЗКИМ ЗНАЧЕНИЕМ ПОКАЗАТЕЛЯ ГЛБ Российский патент 2025 года по МПК A61K9/20 A61K9/48 A61K47/14 A61K47/26 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к области отвержденных фармацевтических композиций, которые содержат активный фармацевтический ингредиент, диспергированный в матрице, содержащей твердый или полутвердый липид и поверхностно-активное вещество с значением показателя ГЛБ (гидрофильно-липофильный баланс), равным менее 10. Настоящее изобретение также относится к способам получения и способам применения таких фармацевтических композиций.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

При использовании матриц на основе твердых и полутвердых липидов могут происходить изменения профиля высвобождения в течение срока хранения вследствие изменений кристаллической формы липида. В результате этого лекарственный продукт может обладать одним профилем высвобождения, а после хранения в течение года такой же лекарственный продукт может обладать другим профилем высвобождения. Такие изменения профиля высвобождения могут являться чрезвычайно опасными для субъекта. Так, например, если через год высвобождение становится более медленным, то пациент может не получить достаточное количество активного фармацевтического ингредиента своевременно. Альтернативно, если через год высвобождение становится более быстрым, то пациент может получить чрезмерное количество активного фармацевтического ингредиента слишком быстро и может произойти передозировка.

Изучали разные подходы для стабилизации профиля высвобождения дозированных форм, содержащих матрицы на основе твердого или полутвердого липида. В одном подходе изучали возможность отверждения дозированной формы путем ее нагревания при повышенной температуре в течение длительного промежутка времени. В другом подходе изучали возможность использования поверхностно-активных веществ со значениями показателя ГЛБ менее 10, или поверхностно-активных веществ со значениями показателя ГЛБ более 10, для стабилизации профиля высвобождения активного фармацевтического ингредиента, содержащегося в дозированной форме. Однако ни один из этих подходов не проводил к получению дозированных форм, содержащих матрицы на основе твердого или полутвердого липида, обладающих стабильным профилем высвобождения активного фармацевтического ингредиента.

Необходима дозированная форма, которая содержит матрицы на основе твердого или полутвердого липида и обеспечивает поддержание стабильного профиля высвобождения активного фармацевтического ингредиента в течение длительного времени.

ЗАДАЧИ И КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения задачей является приготовление дозированной формы, содержащей матрицу на основе твердого или полутвердого липида, которая обеспечивает поддержание профиля высвобождения активного фармацевтического ингредиента в течение определенного промежутка времени.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения другой задачей является разработка способа стабилизации профиля высвобождения активного фармацевтического ингредиента дозированной формы, содержащей матрицу на основе твердого или полутвердого липида, в течение определенного промежутка времени.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения другой задачей является разработка способа приготовления дозированной формы, содержащей матрицу на основе твердого или полутвердого липида, которая обеспечивает поддержание профиля высвобождения активного фармацевтического ингредиента в течение определенного промежутка времени.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения другой задачей является приготовление дозированной формы, в которой количество использующихся улучшающих растворимость и/или улучшающих биологическую доступность материалов доведено до максимума, а количество не оказывающих воздействия инертных наполнителей сведено к минимуму, и при этом также пациенту обеспечено соответствующее качество лекарственного средства.

Описанные выше задачи настоящего изобретения, также как и другие задачи, можно решить с помощью настоящего изобретения, в котором объединено включение поверхностно-активного вещества с значением показателя ГЛБ менее 10 в дозированную форму, содержащую твердый или полутвердый липид, и отверждение этой дозированной формы. Показано, что комбинация включения поверхностно-активного вещества с значением показателя ГЛБ менее 10 и отверждения обеспечивает стабилизацию профиля высвобождения активного фармацевтического ингредиента дозированной формы, содержащей матрицу на основе твердого или полутвердого липида.

В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение относится к дозированной форме, содержащей активный фармацевтический ингредиент, диспергированный в однородной матрице, содержащей поверхностно-активное вещество с значением показателя ГЛБ менее 10 и по меньшей мере один твердый или полутвердый липид.

В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение относится к способу стабилизации профиля высвобождения активного фармацевтического ингредиента дозированной формы. Способ может включать включение в дозированную форму поверхностно-активного вещества с значением показателя ГЛБ менее 10 и по меньшей мере одного твердого или полутвердого липида и отверждение дозированной формы. Профиль высвобождения активного фармацевтического ингредиента из дозированной формы, стабилизированной этим способом, после проведения ускоренного исследования стабильности может являться сравнимым с профилем его высвобождения до проведения ускоренного исследования стабильности (например, если сравнивать с профилем высвобождения активного фармацевтического ингредиента до проведения ускоренного исследования стабильности, то профиль высвобождения активного фармацевтического ингредиента после проведения ускоренного исследования стабильности может иметь коэффициент подобия (f2) не менее 50).

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу приготовления дозированной формы. В некоторых вариантах осуществления способ может включать смешивание активного фармацевтического ингредиента с поверхностно-активным веществом с значением показателя ГЛБ менее 10 и по меньшей мере с одним твердым или полутвердым липидом с получением смеси. Способ может дополнительно включать нагревание смеси для расплавления по меньшей мере одного твердого или полутвердого липида с получением расплавленной смеси. Способ может дополнительно включать формование расплавленной смеси с получением дозированной формы и отверждение этой дозированной формы. Формование расплавленной смеси с получением дозированной формы может включать дозирование расплавленной смеси в заранее подготовленное углубление блистера или капсулирование расплавленной смеси в капсулу с твердой оболочкой или в капсулу с мягкой оболочкой.

В некоторых вариантах осуществления способ приготовления может включать смешивание активного фармацевтического ингредиента с поверхностно-активным веществом с значением показателя ГЛБ менее 10 и по меньшей мере одним твердым или полутвердым липидом в экструдере. Способ может дополнительно включать экструдирование активного фармацевтического ингредиента, поверхностно-активного вещества и по меньшей мере одного твердого или полутвердого липида с получением дозированной формы. Способ может дополнительно включать отверждение дозированной формы.

В некоторых вариантах осуществления способ приготовления может включать растворение активного фармацевтического ингредиента, поверхностно-активного вещества с значением показателя ГЛБ менее 10 и по меньшей мере одного твердого или полутвердого липида в растворителе. Способ может дополнительно включать распылительную сушку или распылительное вымораживание растворенного активного фармацевтического ингредиента, поверхностно-активного вещества с значением показателя ГЛБ менее 10 и по меньшей мере одного твердого или полутвердого липида с получением порошка. Способ может дополнительно включать отверждение порошка.

Профиль высвобождения активного фармацевтического ингредиента дозированной формы, приготовленной в соответствии со способами, раскрытыми в настоящем изобретении, после проведения ускоренного исследования стабильности может являться сравнимым с профилем его высвобождения до проведения ускоренного исследования стабильности (например, если сравнивать с профилем высвобождения активного фармацевтического ингредиента до проведения ускоренного исследования стабильности, то профиль высвобождения активного фармацевтического ингредиента после проведения ускоренного исследования стабильности может иметь коэффициент подобия (f2) не менее 50).

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту любой из дозированных форм, раскрытых в настоящем изобретении, в терапевтически эффективном количестве.

ОПРЕДЕЛЕНИЯ

При использовании в настоящем изобретении термины в единственном включают термины во множественном числе, если не указано иное. Так, например, указание на "активный фармацевтический ингредиент" включает указание на один активный фармацевтический ингредиент, а также на смесь двух или большего количества разных активных фармацевтических ингредиентов, и указание на "инертный наполнитель" включает указание на один наполнитель, а также на смесь двух или большего количества разных инертных наполнителей и т.п.

При использовании в настоящем изобретении "примерно", относящийся к измеренному значению, означает измеренное значение с обычным отклонением, как это может ожидать специалист с общей подготовкой в данной области техники, проводящий измерения и осуществляющий оценку в соответствии с целью измерения и точностью измерительного оборудования. В некоторых вариантах осуществления термин "примерно" включает указанное значение ± 10%, таким образом, значение "примерно 10", включает значения от 9 до 11.

При использовании в настоящем изобретении термины "активное средство", "активный ингредиент", "активный фармацевтический ингредиент" и "лекарственное средство" означают любое вещество, которое предназначено для обеспечения терапевтического, профилактического или другого искомого воздействия, независимо от того, утверждено ли оно правительственным органом для использования с этой целью. Эти термины при использовании в отношении конкретных средств включают все фармацевтически активные средства, все их фармацевтически приемлемые соли, комплексы, стереоизомеры, кристаллические формы, совместные кристаллы, простые эфиры, сложные эфиры, гидраты, сольваты и их смеси, где они являются фармацевтически активными.

При использовании в настоящем изобретении термин "стереоизомеры" является общим термином для всех изомеров отдельных молекул, которые различаются лишь по расположению их атомов в пространстве. Он включает энантиомеры и изомеры соединений, содержащих один или большее количество хиральных центров, которые являются зеркальными отображениями друг друга (диастереоизомеры).

Термин "энантиомер" или "энантиомерный" означает молекулу, которая не накладывается на ее зеркальное отображение и поэтому она является оптически активной, если энантиомер поворачивает плоскость поляризованного света на определенный угол в одном направлении и его зеркальное отображение поворачивает плоскость поляризованного света на такой же угол в противоположном направлении.

Термин "хиральный центр" означает атом углерода, к которому присоединены четыре разные группы.

Термин "пациент" означает субъекта, животного или человека, у которого наблюдается клиническое проявление определенного симптома или симптомов, предполагающих необходимость лечения, у которого проводят предупредительное или профилактическое лечение патологического состояния, или у которого диагностировано патологическое состояние, которое необходимо лечить. Термин "субъект" входит в определение термина термин "пациент" и он не исключает индивидуумов, которые в других отношениях являются здоровыми.

Фармацевтически приемлемые соли включают, но не ограничиваются только ими, соли, полученные из неорганических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат и т.п.; соли, полученные из органических кислот, такие как формиат, ацетат, трифторацетат, малеат, тартрат и т.п.; сульфонаты, такие как метансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат и т.п.; соли, полученные из аминокислот, такие как аргинат, аспаргинат, глутамат и т.п., соли металлов, такие как натриевая соль, калиевая соль, цезиевая соль и т.п.; соли щелочноземельных металлов, такие как кальциевая соль, магниевая соль и т.п.; и соли органических аминов, такие как соль триэтиламина, соль пиридина, соль пиколина, соль этаноламина, соль триэтаноламина, соль дихлоргексиламина, соль N,N'-дибензилэтилендиамина и т.п.

Указание диапазонов значений в настоящем изобретении используется лишь для краткого специального указания на все отдельные значения, находящиеся в этом диапазоне, если в настоящем изобретении не указано иное, и каждое отдельное значение включено в описание, как если бы оно было специально указано в настоящем изобретении. Все методики, описанные в настоящем изобретении, можно проводить в любом подходящем порядке, если в настоящем изобретении не указано иное и если это явно не противоречит контексту. Использование любого и всех примеров или указаний на типичные значения (например, "такой как") в настоящем изобретении предназначено лишь для описания определенных материалов и способов и не налагает ограничения на объем настоящего изобретения. Никакое выражение в описании не следует рассматривать как указывающее на какой-либо незаявленный элемент, важный для практического применения раскрытых материалов и способов.

Термин "патологическое состояние" или "патологические состояния" означает такие патологические состояния, которые можно лечить или предупреждать путем введения субъекту активного средства в эффективном количестве.

Термины "лечение" и "лечить" включают уменьшения тяжести или устранение патологического состояния, или уменьшения тяжести или устранение симптомов патологического состояния.

Термины "предупреждение" и "предупреждать" включают предотвращение возникновения патологического состояния.

"Терапевтически эффективное количество" включает количество активного средства, или количество комбинации активных средств, например, предназначенное для лечения или предупреждения патологического состояния или лечения симптомов патологического состояния у субъекта.

Выражение "фармацевтически приемлемые" означают такие соединения, материалы, композиции и/или дозированные формы, которые в соответствии с основными положениями медицины являются подходящими для использования при соприкосновении с тканями людей и животных без проявления чрезмерной токсичности, раздражающего воздействия, аллергической реакции или других затруднений или осложнений при разумном соотношении польза/риск.

Термин "пролонгированное высвобождение" означает, что активное средство высвобождается в течение некоторого промежутка времени, например, что используется в дозированной форме, которую принимают один раз в сутки или два раза в сутки.

Термин "немедленное высвобождение" означает, что дозированная форма обеспечивает возможность растворения лекарственного средства в желудочно-кишечном тракте и не предназначена для замедления или продления растворения или всасывания лекарственного средства. Так, например, это означает высвобождение не менее 85%, не менее 90% или не менее 95% активного средства в течение примерно 5 мин, примерно 15 мин, примерно 30 мин, примерно 45 мин или примерно 60 мин, определенное путем исследования растворения in vitro, проводимого с использованием аппарата USP 1 (с сетчатой корзинкой №40), с использованием аппарата USP 2 (с лопастями) или с использованием аппарата USP 3 (с цилиндром с возвратно-поступательным движением), в водной среде (рН=1-8) при комнатной температуре.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Приведенные выше и другие особенности настоящего изобретения, их сущность и различные преимущества станут понятнее при рассмотрении представленного ниже подробного описания совместно с прилагаемыми чертежами, где:

На фиг. 1А представлен профиль растворимости неотвержденной сравнительной композиции, полученный при проведении ускоренного исследования растворимости.

На фиг. 1Б представлен профиль растворимости отвержденной сравнительной композиции, полученный при проведении ускоренного исследования растворимости.

На фиг. 2А представлен профиль растворимости неотвержденной композиции, соответствующей одному варианту осуществления настоящего изобретения, полученный при проведении ускоренного исследования растворимости.

На фиг. 2Б представлен профиль растворимости отвержденной композиции, соответствующей одному варианту осуществления настоящего изобретения, полученный при проведении ускоренного исследования растворимости.

На фиг. 3А представлен профиль растворимости неотвержденной композиции, соответствующей одному варианту осуществления настоящего изобретения, полученный при проведении ускоренного исследования растворимости.

На фиг. 3Б представлен профиль растворимости отвержденной композиции, соответствующей одному варианту осуществления настоящего изобретения, полученный при проведении ускоренного исследования растворимости.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Дозированные формы

В различных вариантах осуществления настоящее изобретение относится к дозированной форме, содержащей активный фармацевтический ингредиент, диспергированный в матрице. Матрица может содержать поверхностно-активное вещество и по меньшей мере один твердый или полутвердый липид. Дозированная форма может являться отвержденной.

Поверхностно-активное вещество может иметь значение показателя ГЛБ менее 10. Поверхностно-активное вещество с значением показателя ГЛБ менее 10, без наложения ограничений, может быть выбрано из группы, состоящей из сополимеров этиленоксида/пропиленоксида (ЕО/РО), глицеринмонокаприлата, глицеринмонокаприната, каприлата/каприната глицерина, глицеринмоноолеата, глицеринмоностеарата, глицеринлаурата, глицеринмонолинолеата, глицеринбегената, глицеринпальмитостеарата, вазелинового масла и ланолиновых спиртов, простых алкиловых эфиров полиоксиэтилена (например, полиоксил-4-лауриловый эфир, полиоксил-2-цетиловый эфир, полиоксил-2-стеариловый эфир, полиоксил-2-олеиловый эфир), сложных эфиров сорбитана и жирной кислоты (например, сорбитанмоноизостеарат, сорбитанмонолаурат, сорбитанмонопальмитат, сорбитанмоностеарат, сорбитансесквиизостеарат, сорбитансесквиолеат, сорбитансесквистеарат, сорбитандиизостеарат, сорбитандиолеат, сорбитантриизостеарат, сорбитантриолеат, сорбитантристеарат), сложных эфиров сахарозы, блок-сополимеров (этиленгликоль)-(пропиленгликоль)-(этиленгликоль) (сополимеры Pluronic), лецитина, фосфолипидов, стеарет-2, олет-2, цетет-2, ПЭГ-30-диполигидроксистеарата (ПЭГ=полиэтиленгликоль), пропиленгликольмонокаприлата, пропиленгликольдилаурата, пропиленгликольмонолаурата, пропиленгликольмоностеарата, пропиленгликольизостеарата, альфа-токоферола, смешанных токоферолов, трикаприлина, неионогенных эмульгирующих восков, анионогенных эмульгирующих восков, сорбитанмоноолеата, сорбитанмоностеарата, сорбитанмонопальмитата, сорбитантристеарата, сорбитантриолеата и их комбинаций.

Поверхностно-активное вещество с значением показателя ГЛБ менее 10 может содержаться в дозированной форме при концентрации в диапазоне от примерно 1 до примерно 60% мас./мас., от примерно 1 до примерно 10% мас./мас., от примерно 10 до примерно 30% мас./мас., от примерно 15 до примерно 25% мас./мас., от примерно 5 до примерно 15% мас./мас., от примерно 25 до примерно 35% мас./мас., от примерно 40 до примерно 50% мас./мас., от примерно 50 до примерно 60% мас./мас., от примерно 10 до примерно 50% мас./мас., от примерно 20 до примерно 40% мас./мас. в пересчете на полную массу дозированной формы, или в любом субдиапазоне, указанном в настоящем изобретении.

В некоторых вариантах осуществления активный фармацевтический ингредиент может иметь период полувыведения менее примерно 12 ч, менее примерно 10 ч или менее примерно 8 ч. Активный фармацевтический ингредиент может содержаться в дозированной форме при концентрации в диапазоне от 0,0001 до 90,0% мас./мас., например от примерно 0,001% мас./мас., примерно 0,01% мас./мас., примерно 0,1% мас./мас., примерно 0,5% мас./мас., примерно 1,0% мас./мас., примерно 3,0% мас./мас., примерно 5,0% мас./мас., примерно 8,0% мас./мас. или примерно 10,0% мас./мас. до примерно 15,0% мас./мас., примерно 20,0% мас./мас., примерно 25,0% мас./мас., примерно 30,0% мас./мас., примерно 35,0% мас./мас., примерно 40,0% мас./мас., примерно 50,0% мас./мас., примерно 60,0% мас./мас., примерно 70,0% мас./мас., примерно 80,0% мас./мас. или примерно 90,0% мас./мас. в пересчете на полную массу дозированной формы.

Настоящее изобретение охватывает разработку дозированных форм, имеющих более высокую концентрацию активного фармацевтического ингредиента, чем концентрация в имеющихся в настоящее время в продаже дозированных формах, с целью уменьшения количества разовых дозированных форм, которые принимает пациент, или с целью уменьшения количества приемов пациентом дозированной формы (например, если дозированная форма, которая в настоящее время имеется в продаже, содержит примерно 4 мг активного фармацевтического ингредиента и предназначена для введения два раза в сутки, то дозированная форма, предлагаемая в настоящем изобретении, может содержать примерно 8 мг активного фармацевтического ингредиента и предназначена для введения один раз в сутки).

Для задач настоящего изобретения можно использовать любой фармацевтически активный ингредиент, включая такие, которые растворимы в воде, и такие, которые слабо растворимы в воде. Подходящие фармацевтически активные ингредиенты включают, но не ограничиваются только ими, анальгетики и противовоспалительные средства, антациды, противоглистные средства, противоаритмические средства, бактерицидные средства, антикоагулянты, антидепрессанты, противодиабетические средства, противодиарейные средства, противоэпилептические средства, противогрибковые средства, средства против подагры, гипотензивные средства, противомалярийные средства, средства для борьбы с мигренью, антимускариновые средства, противоопухолевые средства и иммуносупрессанты, противопротозойные средства, противоревматические средства, антитиреоидные средства, противовирусные средства, транквилизаторы, успокаивающие средства, снотворные средства и нейролептические средства, бета-блокаторы, сердечные инотропные средства, кортикостероиды, средства подавления кашля, цитотоксические средства, противоотечные средства, диуретики, ферменты, противопаркинсонические средства, желудочно-кишечные средства, антагонисты гистаминового рецептора, средства, регулирующие содержание липидов, местные анестетики, нейромышечные средства, нитраты и антиангинальные средства, питательные вещества, опиоидные анальгетики, пероральные вакцины, белки, пептиды и рекомбинантные лекарственные средства, половые гормоны и контрацептивы, спермициды, стимуляторы и их комбинации.

В некоторых вариантах осуществления активный фармацевтический ингредиент без наложения ограничений, может быть выбран из группы, состоящей из дабигатрана, дронедарона, тикагрелора, илоперидона, ивакафтора, мидостаурина, азимадолина, беклометазона, апремиласта, сапацитабина, линситиниба, абиратерона, аналогов витамина D (например, кальцифедиол, кальцитриол, парикальцитол, доксеркальциферол), ингибиторов СОХ-2 (например, целекоксиб, валдекоксиб, рофекоксиб), такролимуса, тестостерона, лубипростона, их фармацевтически приемлемых солей и их комбинаций.

В некоторых вариантах осуществления липиды, содержащиеся в дозированной форме, без наложения ограничений, могут быть выбраны из группы, состоящей из миндального масла, арганового масла, масла авокадо, масла семян бораго, масла канолы, масла из ореха кешью, касторового масла, гидрированного касторового масла, масла какао, кокосового масла, сурепного масла, кукурузного масла, хлопкового масла, масла из виноградных косточек, масла лесного ореха, конопляного масла, гидроксилированного лецитина, лецитина, льняного масла, масла австралийского ореха, масла манго, масла из манильской пеньки, масла из ореха монгонго, оливкового масла, пальмоядрового масла, пальмового масла, арахисового масла, масла из ореха пекан, периллового масла, масла из кедрового ореха, фисташкового масла, макового масла, тыквенного масла, рисового масла, сафлорового масла, кунжутного масла, масла ши, соевого масла, подсолнечного масла, гидрированного растительного масла, орехового масла и арбузного масла. Другие масла и жиры могут включать, но не ограничиваются только ими, рыбий жир (омега-3), масло криля, животные или растительные жиры, например, находящиеся в их гидрированной форме, свободные жирные кислоты и моно-, ди- и триглицериды жирных кислот C₈, С₁₀, С₁₂, С₁₄, С₁₆, С₁₆, С₂₀ и С₂₂, и их комбинации.

В некоторых вариантах осуществления активные средства могут включать средства уменьшающие содержание липидов, включая, но не ограничиваясь только ими, статины (например, ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин, розувастатин и питавастатин), фибраты (например, клофибрат, ципрофибрат, безафибрат, фенофибрат и гемфиброзил), ниацин, средства, усиливающие экскрецию желчных кислот, эзетимиб, ломитапид, фитостеролы и их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты и пролекарства, смеси любых из перечисленных выше веществ и т.п.

Подходящие питательные активные средства могут включать, но не ограничиваются только ими, 5-гидрокситриптофан, ацетил-L-карнитин, альфа-липоевую кислоту, альфа-кетоглутараты, продукты пчеловодства, бетаингидрохлорид, бычий хрящ, кофеин, цетилмиристолеат, древесный уголь, хитозан, холин, хондроитинсульфат, кофермент Q10, коллаген, колострум, креатин, цианокобаламин (витамин В12), диметиламиноэтанол, фумаровую кислоту, сесквиоксид германия, полученные из желез продукты, глюкозамин-HCI, глюкозаминсульфат, гидроксиметилбутират, иммуноглобулин, молочную кислоту, L-карнитин, полученные из печени продукты, яблочную кислоту, безводную мальтозу, маннозу (d-маннозу), метилсульфонилметан, фитостеролы, пиколиновую кислоту, пируват, экстракт красных дрожжей, S-аденозилметионин, содержащие селен дрожжи, акулий хрящ, теобромин, ванадилсульфат и дрожжи.

Подходящие активные средства, являющиеся питательными добавками, могут включать витамины, минералы, волокно, жирные кислоты, аминокислоты, фитопрепараты или их комбинацию.

Подходящие активные средства, являющиеся витаминами, могут включать, но не ограничиваются только ими, аскорбиновую кислоту (витамин С), витамины В, биотин, растворимые в жирах витамины, фолиевую кислоту, гидроксилимонную кислоту, инозит, минеральные аскорбаты, смешанные токоферолы, ниацин (витамин В3), оротовую кислоту, пара-аминобензойную кислоту, пантотенаты, пантотеновую кислоту (витамин В5), пиридоксингидрохлорид (витамин В6), рибофлавин (витамин В2), синтетические витамины, тиамин (витамин В1), токотриенолы, витамин А, витамин D, витамин Е, витамин F, витамин K, содержащие витамин масла и растворимые в маслах витамины.

Подходящие активные средства, являющиеся фитопрепаратами, могут включать, но не ограничиваются только ими, такие как арника, черника, клопогон кистевидный, кошачий коготь, ромашка, эхинацея, масло примулы вечерней, пажитник, льняное семя, пиретрум девичий, чеснок, корень имбиря, гинкго билоба, женьшень, золотарник, боярышник, кава-кава, лакричник, молочный чертополох, подорожник, раувольфия, сенна, соевые бобы, зверобой обыкновенный, пальма сереноа, куркума, валериана.

Активные средства, являющиеся минералами, могут включать, но не ограничиваются только ими, такие как бор, кальций, хелатообразующие минералы, хлорид, хром, минералы с покрытием, кобальт, медь, доломит, йод, железо, магний, марганец, минеральные премиксы, продукты минерального происхождения, молибден, фосфор, калий, селен, натрий, ванадий, яблочная кислота, пируват, цинк и другие минералы.

Примеры других возможных активных средств включают, но не ограничиваются только ими, антигистамины (например, ранитидин, дименгидринат, дифенгидрамин, хлорфенирамин и дексхлорфенираминмалеат), нестероидные противовоспалительные средства (например, аспирин, целекоксиб, ингибиторы Сох-2, диклофенак, беноксапрофен, флурбипрофен, фенопрофен, флубуфен, индопрофен, пиропрофен, карпрофен, оксапрозин, прамопрофен, муропрофен, триоксапрофен, супрофен, аминопрофен, флупрофен, булоксиновая кислота, индометацин, сулиндак, зомепирак, тиопинак, зидометацин, ацеметацин, фентиазак, клиданак, окспинак, меклофенаминовая кислота, флуфенамовая кислота, нифлумовая кислота, толфенамовая кислота, дифлунисал, флуфенисал, пироксикам, судоксикам, изоксикам, ацеклофенак, алоксиприн, азапропазон, бенорилат, бромфенак, карпрофен, салицилат холина и магния, дифлунизал, этодолак, эторикоксиб, фаисламин, фенбуфен, фенопрофен, флурбипрофен, ибупрофен, индометацин, кетопрофен, кеторолак, лорноксикам, локсопрофен, мелоксикам, мефенаминовая кислота, метамизол, метилсалицилат, салицилат магния, набуметон, напроксен, нимесулид, оксифенбутазон, парекоксиб, фенилбутазон, салицилсалицилат, сулиндак, сульфинпиразон, теноксикам, тиапрофеновая кислота, толметин, их фармацевтически приемлемые соли и их смеси), ацетаминофен, противорвотные средства (например, метоклопрамид, метилналтрексон), противоэпилептические средства (например, фенитоин, мепробамат и нитразепам), сосудорасширяющие средства (например, нифедипин, папаверин, дилтиазем и никардипин), противокашлевые средства и отхаркивающие средства (например, кодеинфосфат), противоастматические средства (например, теофиллин), антациды, противоспазматические средства (например, атропин, скополамин), противодиабетические средства (например, инсулин), диуретики (например, этакриновая кислота, бендрофлутиазид), гипотензивные средства, (например, пропранолол, клонидин), гипертензивные средства (например, клонидин, метилдопа), бронхорас ширяющие средства (например, албутерол), стероиды (например, гидрокортизон, триамцинолон, преднизон), антибиотики (например, тетрациклин), противогеморроидальные средства, снотворные средства, психотропные средства, противодиарейные средства, муколитические средства, успокаивающие средства, противоотечные средства (например, псевдоэфедрин), слабительные, витамины, стимуляторы (включая средства, подавляющие аппетит, такие как фенилпропаноламин) и каннабиноиды, а также их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты и пролекарства.

Активным средством также может являться бензодиазепин, барбитурат, стимуляторы или их смеси. Термин "бензодиазепины" означает бензодиазепин и лекарственные средства, которые являются производными бензодиазепина, которые обладают способностью подавлять функции центральной нервной системы. Бензодиазепины включают, но не ограничиваются только ими, алпразолам, бромазепам, хлордиазепоксид, клоразепат, диазепам, эстазолам, флуразепам, галазепам, кетазолам, лоразепам, нитразепам, оксазепам, празепам, квазепам, темазепам, триазолам, метилфенидат, а также их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, пролекарства и их смеси. Антагонисты бензодиазепина, которые можно использовать в качестве активного средства, включают, но не ограничиваются только ими, флумазенил, а также его фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты и их смеси.

Термин "барбитураты" означает успокаивающие-снотворные лекарственные средства, образованные из барбитуровой кислоты (2,4,6-триоксогексагидропиримидин). Барбитураты включают, но не ограничиваются только ими, амобарбитал, апробарбитал, бутабарбитал, буталбитал, метогекситал, мефобарбитал, метарбитал, пентобарбитал, фенобарбитал, секобарбитал, а также их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты, пролекарства и их смеси. Антагонисты барбитурата, которые можно использовать в качестве активного средства, включают, но не ограничиваются только ими, амфетамины, а также их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты и их смеси.

Термин "стимуляторы" включает, но не ограничивается только ими, амфетамины, такие как комплекс декстроамфетамина со смолой, декстроамфетамин, метамфетамин, метилфенидат, а также их фармацевтически приемлемые соли, гидраты и сольваты, и их смеси. Антагонисты стимулятора, которые можно использовать в качестве активного средства, включают, но не ограничиваются только ими, бензодиазепины, а также их фармацевтически приемлемые соли, гидраты, сольваты и их смеси.

Дозированные формы, предлагаемые в настоящем изобретении, включают различные активные средства и их фармацевтически приемлемые соли. Фармацевтически приемлемые соли включают, но не ограничиваются только ими, соли, полученные из неорганических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат и т.п.; соли, полученные из органических кислот, такие как формиат, ацетат, трифторацетат, малеат, тартрат и т.п.; сульфонаты, такие как метансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат и т.п.; соли, полученные из аминокислот, такие как аргинат, аспаргинат, глутамат и т.п., и соли металлов, такие как натриевая соль, калиевая соль, цезиевая соль и т.п.; соли щелочноземельных металлов, такие как кальциевая соль, магниевая соль и т.п.; соли органического амина, такие как соль триэтиламина, соль пиридина, соль пиколина, соль этаноламина, соль триэтаноламина, соль дихлоргексиламина, соль N,N'-дибензилэтилендиамина и т.п.

Дозированную форму можно хранить при повышенных температурах и/или при повышенной влажности и она все еще может сохранять соответствующий профиль высвобождения активного фармацевтического ингредиента в течение времени. В некоторых вариантах осуществления дозированная форма может являться подходящей для применения в педиатрии. Дозированная форма может находиться в форме, подходящей для введения пероральным путем, сублингвальным путем, трансбуккальным путем, вагинальным путем или ректальным путем. В некоторых вариантах осуществления дозированная форма может являться подходящей для введения пероральным путем и может являться жевательной.

В некоторых вариантах осуществления готовая дозированная форма может иметь форму, без наложения ограничений, выбранную из группы, включающей круглую, овальную, продолговатую, капсулообразную, трубчатую и каплеобразную. В некоторых вариантах осуществления готовая дозированная форма включает одно отделение. В других вариантах осуществления готовая дозированная форма включает множество отделений (также называющихся камерами). Так, например, готовая дозированная форма может включать два, три, четыре или большее количество камер.

В некоторых вариантах осуществления дозированная форма может дополнительно содержать наполнители и/или инертные наполнители. Наполнители и/или инертные наполнители, по отдельности или совместно, могут содержаться в дозированной форме при концентрации примерно 20% мас./мас. или менее, примерно 15% мас./мас. или менее, примерно 10% мас./мас. или менее, примерно 5% мас./мас. или менее, примерно 4% мас./мас. или менее, примерно 3% мас./мас. или менее, примерно 2% мас./мас. или менее, примерно 1% мас./мас. или менее, примерно 0,5% мас./мас. или менее, примерно 0,1% мас./мас. или менее в пересчете на полную массу дозированной формы. В некоторых вариантах осуществления дозированная форма может не содержать наполнители (например, может содержать 0% мас./мас.). В некоторых вариантах осуществления дозированная форма может не содержать инертные наполнители (например, может содержать 0% мас./мас.). В некоторых вариантах осуществления дозированная форма может содержать наполнители и/или инертные наполнители, по отдельности или вместе, в количестве в диапазоне, например, от примерно 2 до примерно 50% мас./мас., от примерно 6 до примерно 40% мас./мас., от примерно 10 до примерно 30% мас./мас., от примерно 10 до примерно 40% мас./мас., от примерно 15 до примерно 35% мас./мас., от примерно 20 до примерно 30% мас./мас., от примерно 20 до примерно 25% мас./мас. или от примерно 15 до примерно 25% мас./мас. в пересчете на полную массу дозированной формы.

Типичные наполнители без наложения ограничений могут быть выбраны из группы, состоящей из лактозы, микрокристаллической целлюлозы и их комбинаций.

Типичные инертные наполнители без наложения ограничений могут быть выбраны из группы, состоящей из жиров с высокой температурой плавления (например, триглицериды, обладающие температурой плавления выше 25°С), восков, масел с низкой температурой плавления (например, триглицериды, обладающие температурой плавления ниже 25°С), жидких липидов, поверхностно-активных веществ с значениями показателя ГЛБ более 10, растворителей, сорастворителей, твердого полиэтиленгликоля с высокой молекулярной массой, жидкого полиэтиленгликоля, смазывающих веществ, порообразователей, диспергирующих агентов, желатина, камеди, водорастворимых полимеров, воды, глицерина, сорбита, циклодекстринов, вкусовых агентов, разрыхлителей и их комбинаций. В некоторых вариантах осуществления дозированная форма может содержать дополнительные инертные наполнители, такие как средства для увеличения растворимости, солюбилизаторы (например, каприлокапроилполиоксил-8-глицериды и полиэтиленгликольмоностеарат), средства улучшающие биологическую доступность, пластификаторы, окрашивающие агенты, замутняющие агенты, отдушки, ферменты, подсластители, пряности, витамины, консерванты, стабилизаторы, антиоксиданты, агенты обеспечивающие высвобождение (например, матрица на основе липида для обеспечения пролонгированного высвобождения, такая как глицерилдистеарат), средства увеличивающие объем, сшивающие реагенты, агенты препятствующие слипанию, средства, улучшающие биологическую доступность, разбавители, противовспениватели, буферные реагенты, вспенивающие агенты, агенты увеличивающие объем, вспомогательные вещества, агенты улучшающие сыпучесть, агенты для отделения от формы, гранулирующие агенты, связующие, масла/жиры, модификаторы рН, абсорбенты, агенты придающие скользкость (например, диоксид кремния), адгезивы, антиадгезивы (например, тальк, кукурузный крахмал, коллоидный диоксид кремния (Cab-O-Sil™), DL-лейцин, лаурилсульфат натрия и стеараты металлов), подкислители, смягчители, смолы, средства уменьшающие раздражение, эмульгаторы, осмотические средства, эластомеры, отбеливающие агенты (например, метабисульфит натрия, бисульфит натрия или другие), агенты вызывающие отвращение, такие как агенты, придающие горький вкус (например, соли денатония, такие как денатонийбензоат, денатонийсахарид и денатонийхлорид; октаацетат сахарозы; хинин; флавоноиды, такие как кверцетин и нарингенин; и квассиноиды, такие как квассин и бруцин), агенты придающие острый вкус (например, капсаицин, пиперин, аллилизотиоцианат и резинифератоксин), их комбинации и другие функциональные ингредиенты в количествах, подходящих для целей, для которых они предназначены. Подходящие инертные наполнители могут находиться в жидкой, полужидкой и/или твердой форме.

Типичные растворители и/или сорастворители, без наложения ограничений могут быть выбраны из группы, состоящей из этанола, пропиленгликоля, глицерина, полиэтиленгликоля и их комбинаций.

Типичный твердый полиэтиленгликоль с высокой молекулярной массой, без наложения ограничений, может быть выбраны из группы, состоящей из ПЭГ 3350, ПЭГ 4000, ПЭГ 4600, ПЭГ 5000, ПЭГ 6000, ПЭГ 7000, ПЭГ 8000, ПЭГ до 10000, и их комбинаций.

Типичный жидкий полиэтиленгликоль, без наложения ограничений, может быть выбран из группы, состоящей из ПЭГ 200, ПЭГ 300, ПЭГ 400, ПЭГ 600, ПЭГ 800, ПЭГ 1000, ПЭГ 2000 и их комбинаций.

Типичные водорастворимые полимеры, без наложения ограничений, могут быть выбраны из группы, состоящей из гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС), гидроксипропилцеллюлозы (НРС), гидроксиэтилцеллюлозы (НЕС), камеди и их комбинаций.

Типичные разрыхлители, без наложения ограничений, могут быть выбраны из группы, состоящей из кросскармеллозы, предварительно желатинизированного крахмала, крахмала, стеарилфумаратов натрия и их комбинаций.

Пластификаторы

Типичные пластификаторы, которые могут содержаться в дозированной форме, могут включать, но не ограничиваются только ими, пластификатор на основе гидроксисахара, такого как изомальт, мальтит, ксилит, эритрит, адонит, дульцит, пентаэритрит или маннит; или пластификатор на основе полиола, такого как диглицерин, этиленгликоль, диэтиленгликоль, триэтиленгликоль, тетраэтиленгликоль, дипропиленгликоль, полиэтиленгликоль с ММ (молекулярная масса) вплоть до 10000, неопентилгликоль, пропиленгликоль, 1,3 пропандиол, 2-метил-1,3-пропандиол, триметилолпропан, простой полиэфирполиол, этаноламины; и их смеси. Другие типичные пластификаторы могут включать, но не ограничиваются только ими, обладающие низкой молекулярной массой полимеры, олигомеры, сополимеры, масла, небольшие органические молекулы, обладающие низкой молекулярной массой полиолы, содержащие алифатические гидроксигруппы, сложноэфирные пластификаторы, простые эфиры гликолей, поли(пропиленгликоль), полиблок-сополимеры, моноблочные полимеры, сложноэфирные пластификаторы - цитраты и триацетин. Такие пластификаторы могут включать 1,2-бутиленгликоль, 2,3-бутиленгликоль, стиролгликоль, моноизопропиловый эфир монопропиленгликоля, моноэтиловый эфир пропиленгликоля, моноэтиловый эфир этиленгликоля, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, сорбитлактат, этиллактат, бутиллактат, этилгликолят, дибутилсебацинат, ацетилтрибутилцитрат, триэтилцитрат, глицерилмоностеарат, полисорбат 80, ацетилтриэтилцитрат, трибутилцитрат и аллилгликолят, и их смеси.

Окрашивающие агенты

Окрашивающие агенты в настоящем изобретении также могут называться "красителями или пигментами" или "окрашивающими веществами". Окрашивающие агенты означают вещества, которые придают дозированной форме окраску и/или эстетическую привлекательность. Краситель представляет собой окрашенное вещество, которое обладает сродством к подложке, на которую его наносят. Краситель можно использовать в водном растворе и для него необходим закрепитель, предназначенный для улучшения прочности красителя на подложке. Пигмент представляет собой материал, который изменяет цвет отраженного или проходящего света в результате поглощения при определенной длине волны. Это физическое явление отличается от флуоресценции, фосфоресценции и других форм люминесценции, которые основаны на испускании материалом света. И красители, и пигменты являются окрашенными, поскольку они поглощают свет при некоторых длинах волн в большей степени, чем при других. В отличие от красителя пигмент обычно является нерастворимым и не обладает сродством к подложке.

Типичные окрашивающие агенты, которые могут содержаться в дозированной форме, могут включать, но не ограничиваются только ими, обеспечивающие такие цвета, как например, белый, черный, желтый, синий, зеленый, розовый, красный, оранжевый, фиолетовый, темно-синий и коричневый. В предпочтительных вариантах осуществления цвет дозированной формы может указывать на содержащиеся в ней компоненты (например, один или большее количество активных ингредиентов).

Вкусовые агенты

Термин "вкусовой агент" означает вещество, способное придавать вкус. В дополнение к обеспечению потребителю привлекательного и приятного вкуса вкусовое вещество также может маскировать неприятный вкус компонентов дозированной формы. Вкусовой агент может включать натуральные вкусовые агенты (например, экстракты).

Термин "ароматический экстракт" означает вкусовой агент, полученный путем экстракции части исходного материала, например, материала животного или растительного происхождения, часто путем использования растворителя, такого как этанол или вода. Большинство натуральных эссенций получают путем экстракции эфирного масло из цветков, плодов, корней и т.п., или из цельных растений по четырем методикам: отжим (когда содержится большое количество масла и его легко получить, как в случае лимонной корки), абсорбция (обычно проводимая путем погружения в спирт, как в случае бобов ванили), мацерация (используют для получения более мелких частей целого, как при получении экстракта мяты перечной и т.п.) и дистилляция (используют вместе с мацерацией, однако во многих случаях необходимы специальные знания в области химии и сборка дорогостоящих дистилляционных аппаратов).

Типичные вкусовые агенты, которые могут содержаться в дозированной форме, могут включать, но не ограничиваются только ими, освежающие дыхание соединения, такие как ментол, мяту и корицу, кофейные зерна, другие вкусовые добавки или отдушки, такие как фруктовые вкусовые добавки (например, придающие вкус вишни, апельсина, винограда и т.п.), в особенности такие, которые используют для гигиена полости рта, а также активные вещества, использующиеся для чистки зубов и очистки полости рта, такие как четвертичные аммониевые основания. Эффект вкусовых добавок можно усилить с использованием усилителей вкуса, таких как винная кислота, лимонная кислота, ванилин и т.п.

Отдушки

Типичные отдушки, которые могут содержаться в дозированной форме, включают, но не ограничиваются только ими, природные и/или синтетические необработанные душистые вещества. Так, например, ими могут являться растворимые в масле парфюмерные масла, которые могут находиться или не находиться в смеси с растворимыми в воде парфюмерными маслами. Растворимые в масле парфюмерные масла представляют собой природные или идентичные природным эфирные масла, такие как апельсиновое масло, лавандовое масло, сосновое масло, эвкалиптовое масло, лимонное масло, масло из листьев гвоздичного дерева, масло мяты перечной, кедровое масло, розмариновое масло, бергамотное масло, лавандиновое масло, пачулиевое масло, масло обыкновенной ромашки, жасминовое масло, спиковое масло, розовое масло, ветиверовое масло, фенхелевое масло, анисовое масло, тимьяновое масло гераниевое масло, ментол и майорановое масло. Отдушкой животного происхождения является, например, мускус, кастореум, амбра или цибетин. Эссенции свежих лекарственных растений также известны в данной области техники. Их получают путем ферментации некоторых трав, которые затем обрабатывают с получением готового продукта. Синтетическими отдушками являются, например, синтетические эфирные масла, такие как состоящие из отдельных соединений, таких как линалоол, терпинеол, нерол, цитронеллаль, бензальдегид, коричный альдегид, ванилин, этилванилин или метилацетофенон. Отдушками также могут являться синтетические растворимые в масле парфюмерные масла, выбранные из обычной группы, состоящей из следующих: душистые углеводороды, спирты, кетоны, альдегиды, простые эфиры, сложные эфиры, производные полиенов. Другие отдушки, которые можно использовать, занесены в каталог и описаны в публикациях и базах данных, таких как S. Arctander, Perfume and Flavor Chemicals, Volumes I and II (1960, 1969; reprint 2000); Allured's Flavor and Fragrance Materials (2005); и база данных, поддерживаемая Research Institute for Fragrance Materials, сайт в интернете: www.rifm.org.

Подсластители

Термин "подсластитель" означает вещество, способное обеспечить потребителю привлекательный и приятный вкус и/или способное маскировать неприятный вкус компонентов дозированной формы. Типичные подсластители, которые могут содержаться в дозированной форме, могут включать, но не ограничиваются только ими, один или более искусственных подсластителей, один или более натуральных подсластителей, или их комбинации. Искусственные подсластители включают, например, ацесульфам и его различные соли, такие как калиевая соль (продается под названием Sunett®), алитам, аспартам (продается под названиями NutraSweet® и Equal®), соль аспартама-ацесульфама (продается под названием Twinsweet®), неогесперидиндигидрохалькон, нарингиндигидрохалькон, соединения дигидрохалькона, неотам, цикламат натрия, сахарин и его различные соли, такие как натриевая соль (продается под названием Sweet'N Low®), стевию, хлорпроизводные сахарозы, такие как сукралоза (продается под названиями Kaltame® и Splenda®), и могрозиды. Натуральные подсластители включают, например, глюкозу, декстрозу, инвертный сахар, фруктозу, сахарозу, глицирризин; моноаммонийглициризинат (продается под торговым названием MagnaSweet®); стевию медовую (стевиозид), натуральные интенсивные подсластители, такие как архат, полиолы, такие как сорбит, маннит, ксилит, эритрит и т.п.

Витамины

При использовании в настоящем изобретении термин "витамин" означает органическое соединение, необходимое организму, как жизненно важное питательное вещество, в ограниченных количествах. Органическое химическое соединение (или набор родственных соединений) называется витамином, если оно не может быть синтезировано организмом в достаточных количествах и его необходимо получать с пищей. Таким образом, значение термина зависит и от обстоятельств, и от конкретного организма. Так, например, аскорбиновая кислота (витамин С) является витамином для человека, но не является им для большинства других животных, и биотин и витамин D необходимы в пищевом рационе человека лишь при определенных обстоятельствах.

Типичные предназначенные для человека витамины, которые могут содержаться в дозированной форме, могут включать, но не ограничиваются только ими, витамин А (например, ретинол, ретиналь и 4 каротиноида, включая бета-каротин), витамин В1 (тиамин), витамин В2 (рибофлавин), витамин В3 (например, ниацин и ниацинамид), витамин В5 (пантотеновая кислота), витамин В6 (например, пиридоксин, пиридоксамин и пиридоксаль), витамин В7 (биотин), витамин В9 (например, фолиевая кислота и фолиновая кислота), витамин В12 (например, цианокобаламин, гидроксокобаламин и метилкобаламин), витамин С (аскорбиновая кислота), витамин D (холекальциферол), витамин Е (например, токоферолы и токотриенолы) и витамин K (например, филлохенон, фитонадион и менахиноны).

Консерванты

Термин "консервант" при использовании в настоящем изобретении означает агент, который обеспечивает продление срока хранения дозированной формы путем задержки или предупреждения ухудшения вкуса, цвета, запаха, текстуры, внешнего вида, терапевтической ценности или безопасности. Необходимо, чтобы консервант обеспечил летальное, необратимое воздействие, приводящее частичному или полному разрушению клеток микробов или к нарушению их активности. Стерилизующие средства, дезинфицирующие средства, дезинфицирующие вещества, спороубивающие средства, противовирусные средства и уничтожающие микобактерии туберкулеза средства обладают необратимым воздействием, иногда называющимся "бактерицидным" воздействием. В отличие от этого, консервант может обладать подавляющем и бактериостатическим воздействием, которое является обратимым в том смысле, что размножение целевых микробов может возобновиться, если консервант удаляют. Принципиальная разница между консервантом и дезинфицирующим средством в основном заключается в режиме воздействия (консервант предотвращает рост микроорганизмов, а не уничтожает их) и продолжительности воздействия (консервант воздействует в течение от нескольких дней до месяцев, тогда как дезинфицирующее средство воздействует в течение не более нескольких минут).

Антиоксиданты

Типичные антиоксиданты, которые могут содержаться в дозированной форме, могут включать, но не ограничиваются только ими, стерически затрудненные фенолы, ариламины, тиомочевины, тиокарбаматы, фосфиты, простые/сложные тиоэфиры и комбинации указанных выше соединений. Другие подходящие примеры антиоксидантов включают, но не ограничиваются только ими, алкилированные монофенолы, включая, но не ограничиваясь только ими, 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол, 2-трет-бутил-4,6-диметилфенол, 2,6-ди-трет-бутил-4-этилфенол, 2,6-ди-трет-бутил-4-н-бутилфенол, 2,6-ди-трет-бутил-4-изобутилфенол, 2,6-дициклопентил-4-метилфенол, 2-(α-метилциклогексил)-4,6-диметилфенол, 2,6-диоктадецил-4-метилфенол, 2,4,6-трициклогексилфенол, 2,6-ди-трет-бутил-4-метоксиметилфенол, нонилфенолы, которые обладают линейными или разветвленными боковыми цепями, например, 2,6-ди-нонил-4-метилфенол, 2,4-диметил-6-(1'-метилундец-1'-ил)фенол, 2,4-диметил-6-(1'-метилгептадец-1'-ил)фенол, 2,4-диметил-6-(1'-метилтридец-1-ил)фенол и их смеси, алкилтиометилфенолы, включая, но не ограничиваясь только ими, 2,4-диоктилтиометил-6-трет-бутилфенол, 2,4-диоктилтиометил-6-метилфенол, 2,4-диоктилтиометил-6-этилфенол, 2,6-ди-додецилтиометил-4-нонилфенол, гидрохиноны и алкилированные гидрохиноны, включая, но не ограничиваясь только ими, 2,6-ди-трет-бутил-4-метоксифенол, 2,5-ди-трет-бутилгидрохинон, 2,5-ди-трет-амилгидрохинон, 2,6-дифенил-4-октадецилоксифенол, 2,6-ди-трет-бутилгидрохинон, 2,5-ди-трет-бутил-4-гидроксианизол, 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксианизол, 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенилстеарат, бис(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)адипат, токоферолы, включая, но не ограничиваясь только ими, α-токоферол, β-токоферол, γ-токоферол, 5-токоферол и их смеси (витамин Е), гидроксилированные простые тиодифениловые эфиры, включая, но не ограничиваясь только ими, 2,2'-тиобис(6-трет-бутил-4-метилфенол), 2,2'-тиобис(4-этилфенол), 4,4'-тиобис(6-трет-бутил-3-метилфенол), 4,4'-тиобис(6-трет-бутил-2-метилфенол), 4,4'-тиобис(3,6-ди-втор-амилфенол), 4,4'-бис(2,6-диметил-4-гидроксифенил)-дисульфид, алкилиденбисфенолы, включая, но не ограничиваясь только ими, 2,2'-метиленбис(6-трет-бутил-4-метилфенол), 2,2'-метиленбис(6-трет-бутил-4-этилфенол), 2,2'-метиленбис[4-метил-6-(α-метилциклогексил)-фенол], 2,2'-метиленбис(4-метил-6-циклогексилфенол), 2,2'-метиленбис(6-нонил-4-метилфенол), 2,2'-метиленбис(4,6-ди-трет-бутилфенол), 2,2'-этилиденбис(4,6-ди-трет-бутилфенол), 2,2'-этилиденбис(6-трет-бутил-4-изобутилфенол), 2,2'-метиленбис[6-(α-метилбензил)-4-нонилфенол], 2,2'-метиленбис[6-(α,α-диметилбензил)-4-нонилфенол], 4,4'-метиленбис(2,6-ди-трет-бутилфенол), 4,4'-метиленбис(6-трет-бутил-2-метилфенол), 1,1-бис(5-трет-бутил-4-гидрокси-2-метилфенил)бутан, 2,6-бис(3-трет-бутил-5-метил-2-гидроксибензил)-4-метилфенол, 1,1,3-трис(5-трет-бутил-4-гидрокси-2-метилфенил)бутан, 1,1-бис(5-трет-бутил-4-гидрокси-2-метилфенил)-3-н-додецилмеркаптобутан, этиленгликоль бис[3,3-бис(3'-трет-бутил-4'-гидроксифенил)бутират], бис(3-трет-бутил-4-гидрокси-5-метилфенил)-дициклопентадиен, бис[2-(3'-трет-бутил-2'-гидрокси-5'-метилбензил)-6-трет-бутил-4-метилфенил]терефталат, 1,1-бис-(3,5-диметил-2-гидроксифенил)бутан, 2,2-бис(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)пропан, 2,2-бис(5-трет-бутил-4-гидрокси-2-метилфенил)-4-н-додецилмеркаптобутан, 1,5,5-тетра-(5-трет-бутил-4-гидрокси-2-метилфенил)пентан, содержащие О-, N- и S-бензильные соединения, включая, но не ограничиваясь только ими, простой 3,5,3',5'-тетра-трет-бутил-4,4'-дигидроксидибензиловый эфир, октадецил-4-гидрокси-3,5-диметилбензилмеркаптоацетат, тридецил-4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилбензилмеркаптоацетат, трис(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензил)амин, бис(4-трет-бутил-3-гидрокси-2,6-диметилбензил)дитиотерефталат, бис(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензил)сульфид, изооктил-3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензилмеркаптоацетат, гидроксибензилированные малонаты, включая, но не ограничиваясь только ими, диоктадецил-2,2-бис(3,5-ди-трет-бутил-2-гидроксибензил)малонат, диоктадецил-2-(3-трет-бутил-4-гидрокси-5-метилбензил)малонат, дидодецилмеркаптоэтил-2,2-бис(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензил)малонат, бис[4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)фенил]-2,2-бис(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензил)малонат, ароматические гидроксибензильные соединения, включая, но не ограничиваясь только ими, 1,3,5-трис(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензил)-2,4,6-триметилбензол, 1,4-бис(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензил)-2,3,5,6-тетраметилбензол, 2,4,6-трис(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензил)фенол, соединения триазина, включая, но не ограничиваясь только ими, 2,4-бис(октилмеркапто)-6-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксианилино)-1,3,5-триазин, 2-октилмеркапто-4,6-бис(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксианилино)-1,3,5-триазин, 2-октилмеркапто-4,6-бис(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенокси)-1,3,5-триазин, 2,4,6-трис-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенокси)-1,2,3-триазин, 1,3,5-трис(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензил)изоцианурат, 1,3,5-трис(4-трет-бутил-3-гидрокси-2,6-диметилбензил)изоцианурат, 2,4,6-трис-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенилэтил)-1,3,5-триазин, 1,3,5-трис(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенилпропионил)гексагидро-1,3,5-триазин, 1,3,5-трис(3,5-дициклогексил-4-гидроксибензил)изоцианурат, бензилфосфонаты, включая, но не ограничиваясь только ими, диметил-2,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензилфосфонат, диэтил-3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензилфосфонат диоктадецил-3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензилфосфонат, диоктадецил-5-третбутил-4-гидрокси-3-метилбензилфосфонат, кальциевую соль моноэтилового эфира 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензилфосфоновой кислоты, ациламинофенолы, включая, но не ограничиваясь только ими, 4-гидроксилауранилид, 4-гидроксистеаранилид, октил-N-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)карбамат, эфиры β-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-пропионовой кислоты, образованные с одно- или многоатомными спиртами, например, с метанолом, этанолом, н-октанолом, изооктанолом, октадеканолом, 1,6-гександиолом, 1,9-нонандиолом, этиленгликолем, 1,2-пропандиолом, неопентилгликолем, тиодиэтиленгликолем, диэтиленгликолем, триэтиленгликолем, пентаэритритом, трис(гидроксиэтил)изоциануратом, N,N'-бис(гидроксиэтил)оксамидом, 3-тиаундеканолом, 3-тиапентадеканолом, триметилгександиолом, триметилолпропаном, 4-гидроксиметил-1-фосфа-2,6,7-триоксабицикло[2.2.2]октаном, эфиры β-(5-трет-бутил-4-гидрокси-3-метилфенил)пропионовой кислоты, образованные с одно- или многоатомными спиртами, например, с метанолом, этанолом, н-октанолом, изооктанолом, октадеканолом, 1,6-гександиолом, 1,9-нонандиолом, этиленгликолем, 1,2-пропандиолом, неопентилгликолем, тиодиэтиленгликолем, диэтиленгликолем, триэтиленгликолем, пентаэритритом, трис(гидроксиэтил)изоциануратом, N,N'-бис(гидроксиэтил)оксамидом, 3-тиаундеканолом, 3-тиапентадеканолом, триметилгександ иолом, триметилолпропаном, 4-гидроксиметил-1-фосфа-2,6,7-триоксабицикло[2.2.2]октаном; 3,9-бис[2-{3-(3-трет-бутил-4-гидрокси-5-метилфенил)пропионилокси}-1,1-диметилэтил]-2,4,8,10-тетраоксаспиро-[5.5]ундеканом, эфиры 6-(3,5-дициклогексил-4-гидроксифенил) пропионовой кислоты, образованные с одно- или многоатомными спиртами, например, с метанолом, этанолом, октанолом, октадеканолом, 1,6-гександиолом, 1,9-нонандиолом, этиленгликолем, 1,2-пропандиолом, неопентилгликолем, тиодиэтиленгликолем, диэтиленгликолем, триэтиленгликолем, пентаэритритом, трис(гидроксиэтил)изоциануратом, N,N'-бис(гидроксиэтил)оксамидом, 3-тиаундеканолом, 3-тиапентадеканолом, триметилгександиолом, триметилолпропаном, 4-гидроксиметил-1-фосфа-2,6,7-триоксабицикло-[2.2,2]октаном, эфиры 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенилуксусной кислоты, образованные с одно- или многоатомными спиртами, например, с метанолом, этанолом, октанолом, октадеканолом, 1,6-гександиолом, 1,9-нонандиолом, этиленгликолем, 1,2-пропандиолом, неопентилгликолем, тиодиэтиленгликолем, диэтиленгликолем, триэтиленгликолем, пентаэритритом, трис(гидроксиэтил)-изоциануратом, N,N'-бис(гидроксиэтил)оксамидом, 3-тиаундеканолом, 3-тиапентадеканолом, триметилгександиолом, триметилолпропаном, 4-гидроксиметил-1-фосфа-2,6,7-триоксабицикло[2.2.2]октаном, амиды 6-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)пропионовой кислоты, например, N,N'-бис(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенилпропионил)гексаметилендиамид, N,N'-бис(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенилпропионил)триметилендиамид, N,N'-бис(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенилпропионил)гидразид, N,N'-бис[2-(3-[3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил]пропионилокси)этил]оксамид (Naugard®XL-1, выпускающийся фирмой Uniroyal), аскорбиновую кислоту (витамин С), аминные антиоксиданты, включая, но не ограничиваясь только ими, N,N'-диизопропил-п-фенилендиамин, N,N'-ди-втор-бутил-п-фенилендиамин, N,N'-бис(1,4-диметилпентил)-п-фенилендиамин, N,N'-бис(1-этил-3-метилпентил)-п-фенилендиамин, N,N'-бис(1-метилгептил)-п-фенилендиамин, N,N'-дициклогексил-п-фенилендиамин, N,N'-дифенил-п-фенилендиамин, N,N'-бис(2-нафтил)-п-фенилендиамин, N-изопропил-N'-фенил-п-фенилендиамин, N-(1,3-диметилбутил)-N'-фенил-п-фенилендиамин, N-(1-метилгептил)-N'-фенил-п-фенилендиамин, М-циклогексил-N'-фенил-п-фенилендиамин, 4-(п-толуолсульфамоил)дифениламин, N,N'-диметил-N,N'-ди-втор-бутил-п-фенилендиамин, дифениламин, N-аллилдифениламин, 4-изопропоксидифениламин, N-фенил-1-нафтиламин, N-(4-трет-октилфенил)-1-нафтиламин, N-фенил-2-нафтиламин, октилированный дифениламин, включая, но не ограничиваясь только ими, п,п'-ди-трет-октилдифениламин, 4-н-бутиламинофенол, 4-бутириламинофенол, 4-нонаноиламинофенол, 4-додеканоиламинофенол, 4-октадеканоиламинофенол, бис(4-метоксифенил)амин 2,6-ди-трет-бутил-4-диметиламинометилфенол, 2,4'-диаминодифенилметан, 4,4'-диаминодифенилметан, N,N,N',N'-тетраметил-4,4'-диаминодифенилметан, 1,2-бис[(2-метилфенил)амино]этан, 1,2-бис(фениламино)пропан, (о-толил)бигуанид, бис[4-(1',3'-диметилбутил)фенил]амин, трет-октилированный N-фенил-1-нафтиламин, смесь моно- и диалкилированных трет-бутил/трет-октилдифениламинов, смесь моно- и диалкилированных нонилдифениламинов, смесь моно- и диалкилированных додецилдифениламинов, смесь моно- и диалкилированных изопропил/изогексилдифениламинов, смесь моно- и диалкилированных трет-бутилдифениламинов, 2,3-дигидро-3,3-диметил-4Н-1,4-бензотиазин, фенотиазин, смесь моно- и диалкилированных трет-бутил/трет-октилфенотиазинов, смесь моно- и диалкилированных трет-октилфенотиазинов, N-аллилфенотиазин, N,N,N',N'-тетрафенил-1,4-диаминобут-2-ен и комбинации указанных выше соединений.

Смазывающие вещества/агенты обеспечивающие высвобождение

Смазывающие вещества/агенты обеспечивающие высвобождение, подходящие для дозированной формы, могут включать, но не ограничиваются только ими, жирные кислоты и их соли, жирные спирты, жирные сложные эфиры, жирные амины, жирные аминацетаты и жирные амиды. Другие подходящие смазывающие вещества могут включать, но не ограничиваются только ими, глицерилбегенат (Compritol™ 888), стеараты металлов (например, стеараты магния, кальция и натрия), стеариновую кислоту, гидрированные растительные масла (например, Sterotex™), тальк, воска, такие как пчелиный воск и карнаубский воск, диоксид кремния, тонкодисперсный диоксид кремния, коллоидный диоксид кремния, стеарат кальция, обладающие длинной цепью жирные спирты, борную кислоту, бензоат натрия и ацетат натрия, хлорид натрия, DL-лейцин, полиэтиленгликоли (например, Carbowax™ 4000 и Carbowax™ 6000), олеат натрия, бензоат натрия, ацетат натрия, лаурилсульфат натрия, стеарилфумарат натрия (Pruv™), лаурилсульфат магния, стеариновую кислоту, стеариловый спирт, минеральное масло, парафин, микрокристаллическую целлюлозу, глицерин, пропиленгликоль и их комбинации.

Средства, увеличивающие объем/агенты, препятствующие слипанию/агенты уменьшающие липкость

Средства, увеличивающие объем/агенты препятствующие слипанию/агенты, уменьшающие липкость, подходящие для дозированной формы, могут включать, но не ограничиваются только ими, крахмалы, модифицированные крахмалы, сшитый поливинилпирролидон, сшитую целлюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, диоксид кремния, оксиды металлов, карбонат кальция, тальк и слюду.

Разбавители

Подходящие разбавители, применимые для дозированных форм, предлагаемых в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются только ими, лактозу USP, лактозу USP (безводную), лактозу USP (высушенную распылением), крахмал USP, непосредственно прессуемый крахмал, маннит USP, сорбит, моногидрат декстрозы, микрокристаллическую целлюлозу NF, дигидрат гидрофосфата кальция NF, разбавители на основе сахарозы, кондитерский сахар, одноосновный моногидрат сульфата кальция, дигидрат сульфата кальция NF, гранулированный тригидрат лактата кальция NF, декстраты NF (например, Emdex™), декстрозу (например, Cerelose™), инозит, гидролизованные зерновые продукты, такие как Maltrons™ и Mor-Rex™, амилозу, порошкообразную целлюлозу (например, Elcema™), карбонат кальция, глицин, бентонит, поливинилпирролидон и т.п.

Масла/жиры

Типичные масла и жиры, которые могут содержаться в дозированной форме, могут включать, но не ограничиваются только ими, миндальное масло, аргановое масло, масло авокадо, масло канолы, масло из ореха кешью, касторовое масло, масло какао, кокосовое масло, сурепное масло, кукурузное масло, хлопковое масло, масло из виноградных косточек, масло лесного ореха, конопляное масло, гидроксилированный лецитин, лецитин, льняное масло, масло австралийского ореха, масло манго, масло из манильской пеньки, масло из ореха монгонго, оливковое масло, пальмоядровое масло, пальмовое масло, арахисовое масло, масло из ореха пекан, перилловое масло, масло из кедрового ореха, фисташковое масло, маковое масло, тыквенное масло, рисовое масло, сафлоровое масло, кунжутное масло, масло ши, соевое масло, подсолнечное масло, ореховое масло и арбузное масло. Другие масла и жиры, которые могут содержаться в оболочке из PVA (поливинилацетат), могут включать, но не ограничиваются только ими, рыбий жир (омега-3), масло криля, животные или растительные жиры, например, находящиеся в их гидрированной форме, моно-, ди- и триглицериды жирных кислот С₁₂, С₁₄, C₁₆, C₁₆, С₂₀ и С₂₂.

Модификаторы рН

Типичные модификаторы рН, которые могут содержаться в дозированной форме, могут включать, но не ограничиваются только ими, хлористоводородную кислоту, гидроксид калия, гидроксид натрия, гидроксид аммония, серную кислоту, фосфорную кислоту и азотную кислоту.

Другие инертные наполнители

Другие типичные инертные наполнители, которые могут содержаться в дозированной форме, могут включать, но не ограничиваются только ими, желатин, растительные белки, такие как подсолнечные белки, соевые белки, белки семян хлопчатника, арахисовые белки, белки винограда, сывороточные белки, изоляты сывороточных белков, белки крови, яичные белки, акрилированные белки, растворимые в воде полисахариды, такие как альгинаты, каррагенаны, гуаровая камедь, агар-агар, ксантановая камедь, геллановая камедь, гуммиарабик и родственные камеди (камедь гхатти, камедь карайи, трагакантовая камедь), пектин, растворимые в воде производные целлюлозы: алкилцеллюлозы, гидроксиалкилцеллюлозы и гидроксиалкилалкилцеллюлозы, такие как метилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиэтилметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксибутилметилцеллюлоза, сложные эфиры целлюлозы и сложные эфиры гидроксиалкилцеллюлозы, такие как ацетатфталат целлюлозы (САР), гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС); карбоксиалкилцеллюлозы, карбоксиалкилалкилцеллюлозы, сложные эфиры карбоксиалкилцеллюлозы, такие как карбоксиметилцеллюлоза и ее соли с щелочными металлами; растворимые в воде синтетические полимеры, такие как полиакриловые кислоты, полиакриламиды и эфиры полиакриловых кислот, полиметакриловые кислоты, полиметакриламиды и эфиры полиметакриловых кислот, поливинилацетаты, поливиниловые спирты, поливинилацетатфталаты (PVAP), поливинилпирролидон (PVP), сополимер PVP/винилацетат и поликротоновые кислоты; подходящими также являются фталированный желатин, сукцинат желатина, сшитый желатин, шеллак, растворимые в воде химические производные крахмала, катионогенно модифицированные акрилаты и метакрилаты, содержащие, например, третичную или четвертичную аминогруппу, такую как диэтиламиноэтильная группа, которые при необходимочти могут являться кватернизованными; и другие сходные полимеры; неорганические наполнители, такие как оксиды магния, алюминия, кремния, титана и т.п.

Другие фармацевтически приемлемые инертные наполнители, которые можно использовать в дозированной форме, могут включать, но не ограничиваются только ими, гидрофобный материал, включая, но не ограничиваясь только ими, усваиваемые, обладающие длинной цепью (С₈-С₅₀, предпочтительно С₁₂-С₄₀) насыщенные или ненасыщенные углеводороды, такие как природные или синтетические воска (такие как пчелиный воск, Glycowax®, гидрированное касторовое масло и карнаубский воск), жирные спирты (такие как лауриловый, миристиловый, стеариловый, цетиловый спирт или, предпочтительно, цетостеариловый спирт), жирные кислоты, включая, но не ограничиваясь только ими, моно- и диглицериды обладающих средней длиной цепи жирных кислот (таких как каприловая, каприновая, капроновая, лауриновая, олеиновая, линолевая кислота), обладающие средней длиной цепи триглицериды, эфиры жирных кислот, глицериды жирных кислот (моно-, ди- и триглицериды), гидрированные жиры, углеводороды, обычные воска, стеариновую кислоту, стеариловый спирт и гидрофобные и гидрофильные материалы, обладающие углеводородными цепями.

Дополнительные фармацевтически приемлемые инертные наполнители могут дополнительно включать поливиниловые спирты, поливинилпирролидон, полиалкиленоксиды, полиакриловую кислоту, целлюлозу, простые эфиры целлюлозы, сложные эфиры целлюлозы, амиды целлюлозы, поливинилацетаты, поликарбоновые кислоты и их соли, уксусную кислоту, каприловую кислоту, олеиновую кислоту, полиаминокислоты или пептиды, полиамиды, полиакриламид, сополимеры малеиновая кислота/акриловая кислота, полисахариды, включая крахмал и желатин, природные камеди, такие как ксантан, и каррагенаны. Так, например, полимеры могут быть выбраны из числа следующих: полиакрилаты и растворимые в воде акрилатные сополимеры, метилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, декстрин, этилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, мальтодекстрин, полиметакрилаты и их комбинации, или они могут быть выбраны из числа следующих: поливиниловые спирты, сополимеры поливинилового спирта с гидроксипропилметилцеллюлозой (НРМС), сополимеры метакриловая кислота/метилметакрилат, сополимеры метакриловая кислота/этилакрилат, сополимеры метакриловая кислота/метилакрилат/метилметакрилат, шеллак, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетат-сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, тримеллитат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетат-фталат целлюлозы, поливинилацетатфталат, ПЭГ-35-касторовое масло, каприлокапроилполиоксил-8-глицериды, глицерилдистеарат и их комбинации.

Поверхностно-активные вещества с значением показателя ГЛБ более 10

Подходящие поверхностно-активные вещества с высоким значением показателя ГЛБ могут включать, но не ограничиваются только ими, полисорбат-80 (полиоксиэтилен-(20)-сорбитанмоноолеат), полиоксил-40-гидрированное касторовое масло, полиоксил-35-касторовое масло, каприлокапроилмакрогол глицериды и их комбинации.

Скорость высвобождения

Дозированные формы, раскрытые в настоящем изобретении, могут иметь профиль немедленного высвобождения.

В некоторых вариантах осуществления по данным исследования растворения in vitro, проводимого с использованием аппарата USP 1 (с сетчатой корзинкой №40), с использованием аппарата USP 2 (с лопастями) или с использованием аппарата USP 3 (с цилиндром с возвратно-поступательным движением), в водной среде (при значении рН в диапазоне от примерно 1 до примерно 8) при температуре примерно 37°С, дозированные формы, раскрытые в настоящем изобретении, высвобождают не менее примерно 80%, не менее примерно 85%, не менее примерно 90%, не менее примерно 95% или не менее примерно 98% активного средства в течение 15 мин.

В некоторых вариантах осуществления по данным исследования растворения in vitro, проводимого с использованием аппарата USP 1 (с сетчатой корзинкой №40), с использованием аппарата USP 2 (с лопастями) или с использованием аппарата USP 3 (с цилиндром с возвратно-поступательным движением), в водной среде (при значении рН в диапазоне от примерно 1 до примерно 8) при температуре примерно 37°С, дозированные формы, раскрытые в настоящем изобретении, высвобождают не менее примерно 80%, не менее примерно 85%, не менее примерно 90%, не менее примерно 95% или не менее примерно 98% активного средства в течение 30 мин.

В некоторых вариантах осуществления по данным исследования растворения in vitro, проводимого с использованием аппарата USP 1 (с сетчатой корзинкой №40), с использованием аппарата USP 2 (с лопастями) или с использованием аппарата USP 3 (с цилиндром с возвратно-поступательным движением), в водной среде (при значении рН в диапазоне от примерно 1 до примерно 8) при температуре примерно 37°С, дозированные формы, раскрытые в настоящем изобретении, высвобождают не менее примерно 80%, не менее примерно 85%, не менее примерно 90%, не менее примерно 95% или не менее примерно 98% активного средства в течение 45 мин.

В некоторых вариантах осуществления по данным исследования растворения in vitro, проводимого с использованием аппарата USP 1 (с сетчатой корзинкой №40), с использованием аппарата USP 2 (с лопастями) или с использованием аппарата USP 3 (с цилиндром с возвратно-поступательным движением), в водной среде (при значении рН в диапазоне от примерно 1 до примерно 8) при температуре примерно 37°С, дозированные формы, раскрытые в настоящем изобретении, высвобождают не менее примерно 80%, не менее примерно 85%, не менее примерно 90%, не менее примерно 95% или не менее примерно 98% активного средства в течение 60 мин.

Дозированные формы, раскрытые в настоящем изобретении, могут иметь профиль пролонгированного высвобождения.

В некоторых вариантах осуществления дозированная форма, раскрытая в настоящем изобретении, может высвобождать от примерно 10 до примерно 30 мас. % активного средства за 1 ч, от примерно 25 до примерно 50 мас. % активного средства за 2 ч, от примерно 40 до примерно 80 мас. % активного средства за 4 ч, от примерно 65 до примерно 95 мас. % активного средства за 8 ч, от примерно 80 до примерно 100 мас. % активного средства за 12 ч и более 90 мас. % активного средства за 24 ч, в каждом случае количество определяют путем исследования растворения in vitro, проводимого с использованием аппарата USP 1 (с корзинкой) при 100 об/мин, с использованием аппарата USP 2 (с лопастями) при 50 об/мин, 75 об/мин или 100 об/мин, или с использованием аппарата USP 3 (с цилиндром с возвратно-поступательным движением), в водной среде (при рН=1-8) при 37°С.

В некоторых вариантах осуществления дозированная форма, раскрытая в настоящем изобретении, может высвобождать от примерно 15 до примерно 25 мас. % активного средства за 1 ч, от примерно 30 до примерно 40 мас. % активного средства за 2 ч, от примерно 55 до примерно 75 мас. % активного средства за 4 ч, от примерно 75 до примерно 85 мас. % активного средства за 8 ч, от примерно 90 до примерно 100 мас. % активного средства за 12 ч и более 95 мас. % активного средства за 24 ч, в каждом случае количество определяют путем исследования растворения in vitro, проводимого с использованием аппарата USP 1 (с корзинкой) при 100 об/мин, с использованием аппарата USP 2 (с лопастями) при 50 об/мин, 75 об/мин или 100 об/мин, или с использованием аппарата USP 3 (с цилиндром с возвратно-поступательным движением), в водной среде (при рН=1-8) при 37°С.

В некоторых вариантах осуществления профиль высвобождения активного фармацевтического ингредиента из дозированной формы после проведения ускоренного исследования стабильности может являться сравнимым с профилем его высвобождения до проведения ускоренного исследования стабильности. В некоторых вариантах осуществления, если сравнивать профиль высвобождения активного фармацевтического ингредиента до проведения ускоренного исследования стабильности, то профиль высвобождения активного фармацевтического ингредиента из дозированной формы после проведения ускоренного исследования стабильности имеет коэффициент подобия (f2) не менее примерно 50 (например, от примерно 50, примерно 55, примерно 60, примерно 65, примерно 70 или примерно 75 до примерно 80, примерно 85, примерно 90, примерно 95 или примерно 100). Термины "сравнимый" или "коэффициент подобия (f2)" в настоящем изобретении можно использовать взаимозаменяемым образом и они означают, что если сравнивать профиль высвобождения активного фармацевтического ингредиента до проведения ускоренного исследования стабильности, то профиль высвобождения активного фармацевтического ингредиента после проведения ускоренного исследования стабильности считается сходным или биологически эквивалентным, если значение f2 равно не менее примерно 50.

Коэффициент подобия (f2) можно использовать для сопоставления профилей растворения исследуемого и эталонного продуктов. Коэффициент подобия (f2) можно рассчитать на основании следующего уравнения:

в котором n обозначает количество моментов времени, R_t обозначает количество растворившегося эталонного образца в момент времени t и T_t обозначает количество растворившегося исследуемого образца в момент времени t, как это описано в руководстве PDA (Управление по надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов) для промышленности, опубликованном в декабре 2017 г. в отношении исследований биологической эквивалентности для твердых дозированных форм для перорального введения (https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/waiver-vivo-bioavailability-and-bioequivalence-studies-immediate-release-solid-oral-dosage-forms, section III, part С, включено в настоящее изобретение в качестве ссылки).

В вариантах осуществления, предлагаемых в настоящем изобретении, ускоренное исследование стабильности можно проводить в течение примерно 2 дней, примерно 5 дней, примерно 7 дней, примерно 14 дней, примерно 21 дня, примерно 28 дней, примерно 56 дней, примерно 84 дней, примерно 112 дней, примерно 140 дней, примерно 168 дней, примерно 365 дней, примерно 1 месяца, примерно 2 месяцев, примерно 3 месяцев, примерно 6 месяцев, примерно 12 месяцев, от примерно 2 дней до примерно 12 месяцев, от примерно 7 дней до примерно 12 месяцев, от примерно 1 месяца до примерно 12 месяцев, от примерно 1 месяца до примерно 6 месяцев, или от примерно 1 месяца до примерно 3 месяцев. В одном варианте осуществления ускоренное исследование стабильности можно проводить в течение не менее примерно 1 месяца. В одном варианте осуществления ускоренное исследование стабильности можно проводить в течение не менее примерно 2 месяцев. В одном варианте осуществления ускоренное исследование стабильности можно проводить в течение не менее примерно 3 месяцев.

В вариантах осуществления, предлагаемых в настоящем изобретении, ускоренное исследование стабильности можно проводить при температуре в диапазоне от примерно 25 до примерно 40°С, и при влажности в диапазоне от примерно 60 до примерно 75%. В некоторых вариантах осуществления ускоренное исследование стабильности можно проводить при температуре примерно 40°С и при относительной влажности примерно 75%.

В одном варианте осуществления коэффициент подобия (f2) профиля высвобождения API (активный фармацевтический ингредиент) из дозированной формы, соответствующей одному варианту осуществления, после проведения ускоренного исследования стабильности при 40°С и при относительной влажности 75% в течение примерно 1 месяца и профиля его высвобождения до проведения ускоренного исследования стабильности находится в диапазоне от примерно 50 до примерно 70, от примерно 55 до примерно 65 или от примерно 58 до примерно 62.

В одном варианте осуществления коэффициент подобия (f2) профиля высвобождения API из дозированной формы, соответствующей одному варианту осуществления, после проведения ускоренного исследования стабильности при 40°С и при относительной влажности, равной 75% в течение примерно 2 месяцев и профиля его высвобождения до проведения ускоренного исследования стабильности находится в диапазоне от примерно 50 до примерно 70, от примерно 53 до примерно 68 или от примерно 55 до примерно 66.

В одном варианте осуществления коэффициент подобия (f2) профиля высвобождения API из дозированной формы, соответствующей одному варианту осуществления, после проведения ускоренного исследования стабильности при 40°С и при относительной влажности, равной 75% в течение примерно 3 месяцев и профиля его высвобождения до проведения ускоренного исследования стабильности находится в диапазоне от примерно 50 до примерно 95, от примерно 51 до примерно 60, от примерно 52 до примерно 55, от примерно 85 до примерно 95, или от примерно 88 до примерно 92.

Профиль высвобождения/растворения активного фармацевтического ингредиента (API), содержащегося в дозированной форме, можно определить в соответствии с руководством FDA, опубликованном в декабре 2017 г. (https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/waiver-vivo-bioavailability-and-bioequivalence-studies-immediate-release-solid-oral-dosage-forms), включенном в настоящее изобретение в качестве ссылки. Точнее, профиль высвобождения/растворения API можно определить путем исследования растворения in vitro, проводимого с использованием аппарата USP 1 (с корзинкой) при 100 об/мин, с использованием аппарата USP 2 (с лопастями) при 50 об/мин, 75 об/мин или 100 об/мин, или с использованием аппарата USP 3 (с цилиндром с возвратно-поступательным движением), в водной среде (при рН=1-8) при 37°С, с использованием 500 мл (или 900 мл при соответствующем изменении количеств) следующей растворяющей среды: (1) 0,1 н. раствор HCl или искусственный желудочный сок (SGF) USP без добавления ферментов, (2) буфер, обладающий значением рН, равным 4,5, (3) буфер, обладающий значением рН, равным 6,8, или искусственный кишечный сок USP без добавления ферментов.

Следует понимать, что дозированные формы, раскрытые в настоящем изобретении, имеют профиль высвобождения после исследования стабильности, проведенного по меньшей мере при одном значении температуры в диапазоне от примерно 25 до примерно 40°С (например, примерно при 40°С), и по меньшей мере при одном значении влажности в диапазоне от примерно 60 до примерно 75% (например, при влажности, равной примерно 75%), и по меньшей мере через один промежуток времени, выбранный из числа следующих промежутков времени: Т=1 месяц, Т=2 месяца и Т=3 месяца, сравнимым с профилем высвобождения до проведения ускоренного исследования стабильности. Дозированная форма необязательно может иметь профиль высвобождения после исследования стабильности, проведенного при каждом отдельном значении температуры, влажности и промежутка времени, находящемся в указанном диапазоне, сравнимым с профилем высвобождения до проведения ускоренного исследования стабильности. Таким образом, дозированная форма, которая сохраняет профиль высвобождения после проведения ускоренного исследования стабильности, например, при 30°С, при влажности, равной 70%, и при Т=1 месяц, который сравним с профилем высвобождения до проведения исследования стабильности, соответствует указанной характеристике, даже если эта же дозированная форма не сохраняет сравнимый профиль высвобождения после проведения ускоренного исследования стабильности, например, при 35°С, при влажности, равной 75%, и при Т=3 месяца. Аналогичным образом, дозированная форма с коэффициентом подобия (f2), равным более 50, после проведения ускоренного исследования стабильности, например при 40°С, при влажности 75%, и при Т=1 месяц, соответствует указанной характеристике, даже если эта же дозированная форма не имеет коэффициент подобия (f2) более 50, после проведения ускоренного исследования стабильности, например, при 40°С, при влажности 75%, и при Т=2 месяца.

Способы приготовления, стабилизации и лечения

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу стабилизации профиля высвобождения дозированной формы. Способ может включать включение поверхностно-активного вещества и по меньшей мере одного твердого или полутвердого липида в дозированную форму, содержащую активный фармацевтический ингредиент, и отверждение дозированной формы. Поверхностно-активное вещество может иметь значение показателя ГЛБ менее 10. Профиль высвобождения активного фармацевтического ингредиента из дозированной формы, стабилизированной в соответствии с этим способом, может являться сравнимым с профилем его высвобождения до проведения ускоренного исследования стабильности.

Включение поверхностно-активного вещества вместе по меньшей мере с одним твердым или полутвердым липидом может включать получение однородной смеси. Из однородной смеси можно получить матрицу.

Отверждение дозированной формы можно провести при температуре в диапазоне от примерно 10 до примерно 100°С, от примерно 20 до примерно 80°С или от примерно 30 до примерно 60°С. Продолжительность отверждения может находиться в диапазоне от примерно 1 ч до примерно 14 дней, от примерно 2 ч до примерно 10 дней или от примерно 3 ч до примерно 7 дней. В одном варианте осуществления отверждение дозированной формы можно провести при температуре 50°С в течение примерно 7 дней.

В некоторых вариантах осуществления способ стабилизации профиля высвобождения активного фармацевтического ингредиента из дозированной формы может дополнительно включать растворение или суспендирование активного фармацевтического ингредиента в однородной смеси или в матрице.

В некоторых вариантах осуществления способ стабилизации профиля высвобождения активного фармацевтического ингредиента из дозированной формы может дополнительно включать дозирование активного фармацевтического ингредиента, растворенного или суспендированного в однородной смеси или в матрице, в заранее подготовленные углубления с использованием ротационной таблеточной машины. Затем блистер с содержащими дозы углублениями можно охладить и герметизировать. В этом подходе можно исключить необходимость использования наполнителей, тем самым увеличивая количество растворенных и/или улучшающих биологическую доступность материалов до максимального.

В некоторых вариантах осуществления способ стабилизации профиля высвобождения активного фармацевтического ингредиента из дозированной формы может дополнительно включать помещение активного фармацевтического ингредиента, растворенного или суспендированного в однородной смеси или в матрице, в капсулу с мягкой оболочкой или в капсулу с твердой оболочкой (например, в капсулу из мягкого желатина или в капсулу на основе крахмала или каррагенана).

В некоторых вариантах осуществления способ стабилизации профиля высвобождения активного фармацевтического ингредиента из дозированной формы может дополнительно включать отверждение активного фармацевтического ингредиента, растворенного или суспендированного в однородной смеси или в матрице, и прессование отвержденного активного фармацевтического ингредиента, содержащегося в однородной смеси или в матрице, с получением таблетки. Отверждение активного фармацевтического ингредиента, растворенного или суспендированного в однородной смеси или в матрице, может включать сушку в сушильных камерах, сушку вымораживанием или охлаждение активного фармацевтического ингредиента, растворенного или суспендированного в однородной смеси или в матрице.

В некоторых вариантах осуществления способ стабилизации профиля высвобождения активного фармацевтического ингредиента из дозированной формы может дополнительно включать экструдирование активного фармацевтического ингредиента, растворенного или суспендированного в однородной смеси или в матрице.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу приготовления дозированной формы. Один типичный способ может включать смешивание активного фармацевтического ингредиента с поверхностно-активным веществом и меньшей мере с одним твердым или полутвердым липидом с получением смеси. Способ может дополнительно включать нагревание смеси для расплавления по меньшей мере одного твердого или полутвердого липида с получением расплавленной смеси. Способ может дополнительно включать формование расплавленной смеси с получением дозированной формы и отверждение дозированной формы.

В одном варианте осуществления формование расплавленной смеси с получением дозированной формы может включать дозирование расплавленной смеси в заранее подготовленное углубление блистера. В одном варианте осуществления формование расплавленной смеси с получением дозированной формы может включать капсулирование расплавленной смеси в капсулу с твердой оболочкой или в капсулу с мягкой оболочкой.

Другой типичный способ может включать смешивание активного фармацевтического ингредиента с поверхностно-активным веществом с значением показателя ГЛБ менее 10 и меньшей мере с одним твердым или полутвердым липидом в экструдере. Способ может дополнительно включать экструдирование активного фармацевтического ингредиента, поверхностно-активного вещества и по меньшей мере одного твердого или полутвердого липида с получением дозированной формы. Способ может дополнительно включать отверждение дозированной формы.

Еще один типичный способ может включать солюбилизацию/растворение активного фармацевтического ингредиента, поверхностно-активного вещества с значением показателя ГЛБ менее 10 и по меньшей мере одного твердого или полутвердого липида в растворителе. Способ может дополнительно включать распылительную сушку или распылительное вымораживание солюбилизированного/растворенного активного фармацевтического ингредиента, поверхностно-активного вещества и по меньшей мере одного твердого или полутвердого липида с получением порошка. Способ может дополнительно включать отверждение порошка.

Профиль высвобождения активного фармацевтического ингредиента из дозированной формы, приготовленной в соответствии с этими способами, после проведения ускоренного исследования стабильности может являться сравнимым с профилем его высвобождения до проведения ускоренного исследования стабильности.

Отверждение дозированной формы, проводимое в разных способах приготовления, описанных в настоящем изобретении, можно провести при температуре в диапазоне от примерно 10 до примерно 100°С, от примерно 20 до примерно 80°С или от примерно 30 до примерно 60°С. Продолжительность отверждения может находиться в диапазоне от примерно 1 ч до примерно 14 дней, от примерно 2 ч до примерно 10 дней или от примерно 3 ч до примерно 7 дней. В одном варианте осуществления отверждение дозированной формы можно провести при температуре 50°С в течение примерно 7 дней.

Любые активные фармацевтические ингредиенты, поверхностно-активные вещества, твердые или полутвердые липиды, растворители и другие наполнители и/или инертные наполнители, раскрытые в настоящем изобретении, можно включить в дозированную форму на разных стадиях любого из способов, раскрытых в настоящем изобретении (например, разные дополнительные компоненты можно смешать, растворить, суспендировать, нагреть, охладить, отвердить, экструдировать, обеспечить затвердевание, высушить и т.п. вместе с твердым или полутвердым липидом, поверхностно-активным веществом с значением показателя ГЛБ менее 10 и активным фармацевтическим ингредиентом).

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту любой из дозированных форм, раскрытых в настоящем изобретении, в терапевтически эффективном количестве.

ИЛЛЮСТРАТИВНЫЕ ПРИМЕРЫ

Приведенные ниже примеры представлены для облегчения понимания настоящего изобретения и их не следует рассматривать, как специально ограничивающие настоящее изобретение, описанное и заявленное в настоящем описании. Подразумевается, что такие изменения настоящего изобретения, как включающие замену всех эквивалентов, известных в настоящее время или разработанных позднее, которые находятся в пределах компетенции специалистов в данной области техники, и изменения в составах или незначительные изменения схемы эксперимента, входят в объем настоящего изобретения, раскрытого в настоящем описании.

Пример 1

Профили растворения/высвобождения для трех композиций (представлены в приведенной ниже таблице 1) представлены на фиг. 1А, 1Б, 2А, 2Б, 3А и 3Б. На фиг. 1А, 2А и 3А представлены профили растворения/высвобождения для неотвержденных композиций. На фиг. 1Б, 2Б и 3Б представлены профили растворения/высвобождения для отвержденных композиций. Композиции, результаты для которых представлены на фиг. 1Б, 2Б и 3Б, отверждали при температуре примерно 50°С в течение примерно 7 дней. В ходе проведения ускоренного исследования растворимости профиль растворения для каждой композиции (отвержденной и неотвержденной) определяли в 4 момента времени: 1) сразу после приготовления (Т=0), 2) после хранения в течение 1 месяца (Т=1 месяц), 3) после хранения в течение 2 месяцев (Т=2 месяца) и 4) после хранения в течение 3 месяцев (Т=3 месяца). При проведении ускоренного исследования растворимости условиями хранения являлись температура 40°С и относительная влажность 75%. Все образцы исследовали трижды.

На фиг. 1А представлен профиль растворения/высвобождения для неотвержденного образца 1А в течение 12 ч, определенный при Т=0, Т=1 месяц, Т=2 месяца и Т=3 месяца. Каждый образец исследовали трижды. Средние численные значения представлены в приведенной ниже таблице 2.

На фиг. 1Б представлен профиль растворения/высвобождения для отвержденного образца 1Б в течение 12 ч, определенный при Т=0, Т=1 месяц, Т=2 месяца и Т=3 месяца. Каждый образец исследовали трижды. Средние численные значения представлены в приведенной ниже таблице 3.

На фиг. 2А представлен профиль растворения/высвобождения для неотвержденного образца 2А в течение 24 ч, определенный при Т=0, Т=1 месяц, Т=2 месяца и Т=3 месяца. Каждый образец исследовали трижды. Средние численные значения представлены в приведенной ниже таблице 4.

На фиг. 2Б представлен профиль растворения/высвобождения для отвержденного образца 2Б в течение 24 ч, определенный при Т=0, Т=1 месяц, Т=2 месяца и Т=3 месяца. Каждый образец исследовали трижды. Средние численные значения представлены в приведенной ниже таблице 5.

На фиг. 3А представлен профиль растворения/высвобождения для неотвержденного образца 3А в течение 24 ч, определенный при Т=0, Т=1 месяц, Т=2 месяца и Т=3 месяца. Каждый образец исследовали трижды. Средние численные значения представлены в приведенной ниже таблице 6.

На фиг. 3Б представлен профиль растворения/высвобождения для отвержденного образца 3Б в течение 24 ч, определенный при Т=0, Т=1 месяц, Т=2 месяца и Т=3 месяца. Каждый образец исследовали трижды. Средние численные значения представлены в приведенной ниже таблице 7.

Коэффициенты подобия для: а) Т=1 месяц при сопоставлении с Т=0, b) Т=2 месяца при сопоставлении с Т=0 и с) Т=3 месяца при сопоставлении с Т=0 для каждого из образцов (образец 1А, образец 1Б, образец 2А, образец 2Б, образец 3А и образец 3Б) представлены в приведенной ниже таблице.

Как видно из таблицы 8, в случае сравнительного неотвержденного образца 1А наблюдаются изменение его профиля высвобождения API после проведения ускоренного исследования стабильности (при 40°С и при относительной влажности 75%) при Т=1 месяц и при Т=2 месяца, на что указывает коэффициент подобия (f2), равный менее 50. После обработки при условиях проведения ускоренного исследования стабильности (при 40°С и при относительной влажности 75%) в течение 3 месяцев (Т=3 месяца) происходит непреднамеренное отверждение образца, которое, вероятно, приводит к улучшению коэффициента подобия (f2 равен примерно 65).

В случае сравнительного образца 1Б показано, что отверждение улучшает стабильность профиля высвобождения API из дозированной формы с течением времени, на что указывает значение f2 для отвержденного образца 1Б, равное 44,24 при Т=1 месяц, более высокое чем значение f2 для неотвержденного образца 1А, равное 28,14 при Т=1 месяц. Дополнительное улучшение значения f2 для отвержденного образца 1Б наблюдается при Т=2 месяца и Т=3 месяца, поскольку, вероятно, происходит непреднамеренное дополнительное отверждение образца. Тем не менее без наложения ограничений можно предположить, что только отверждение является недостаточным для обеспечения коэффициента подобия f2, большего или равного 50, во все моменты времени проведения ускоренного исследования стабильности (Т=1 месяц, 2 месяца и 3 месяца).

Образцы 2А и 3А представляют собой образцы, в которые включено поверхностно-активное вещество с низким значением показателя ГЛБ, но которые не отверждали. Без наложения ограничений, можно предположить, что только включение поверхностно-активного вещества с низким значением показателя ГЛБ является недостаточным для обеспечения коэффициента подобия f2, большего или равного 50, во все моменты времени проведения ускоренного исследования стабильности (Т=1 месяц, 2 месяца и 3 месяца). Это можно подтвердить значением f2 для образца 2А, равным 47,08 в момент времени Т=2 месяца, и значением f2 для образца 3А, равным 41,05 в момент времени Т=месяц.

В отличие от этого, образцы 2Б и 3Б, в которые включено поверхностно-активное вещество с низким значением показателя ГЛБ, и которые отверждали, соответственно обладают коэффициентом подобия, f2, большим или равным 50 во все моменты времени проведения ускоренного исследования стабильности (Т=1 месяц, 2 месяца и 3 месяца).

Как показано на чертежах и в таблицах, включение поверхностно-активного вещества с низким значением показателя ГЛБ в композицию и проведение отверждения этой композиции обеспечивает уменьшение изменений профиля высвобождения API с течением времени и стабилизацию профиля растворения/высвобождения активного фармацевтического ингредиента, содержащегося дозированной форме, с течением времени. Без наложения ограничений, можно предположить, что только отверждение, проводимое без включения поверхностно-активного вещества с низким значением показателя ГЛБ в композицию, может являться недостаточным, и что только включение поверхностно-активного вещества с низким значением показателя ГЛБ, без проведения отверждения дозированной формы, может являться недостаточным.

Для простоты объяснения варианты осуществления и способы, предлагаемые в настоящем изобретении, представлены и описаны в виде последовательностей действий. Однако действия, предлагаемые в настоящем изобретения, можно осуществлять в любом порядке и/или одновременно и вместе с другими действиями, не представленными и не описанными в настоящем изобретении. Кроме того, не все проиллюстрированные события могут потребоваться для выполнения способов, соответствующих заявленному объекту. Кроме того, для специалистов в данной области техники должно быть понятно и очевидно, что способы можно альтернативно представить в виде последовательности взаимосвязанных состояний в виде диаграммы состояний или событий.

Для обеспечения полного понимания настоящего изобретения в приведенном выше описании указаны многочисленные конкретные особенности, такие как конкретные материалы, размеры, параметры проведения способов и т.п. Конкретные особенности, структуры, материалы или характеристики можно объединить любым подходящим образом в одном или больших количествах вариантов осуществления. Слова "пример" или "типичный" используются в настоящем изобретении для указания на пример, частный случай или иллюстрацию. Любая особенность или схема, описанная в настоящем изобретении, как "пример" или "типичная" необязательно является предпочтительной или обладает преимуществом по сравнению с другими особенностями или схемами. Использование слов "пример" или "типичный" скорее предназначено для описания представлений определенным образом. При использовании в настоящей заявке, термин "или" означает включающий "или", а не исключающий "или". Это означает, что, если не указано иное или не очевидно из контекста, то "X включает А или В" означает любую обычную включающую перестановку. Это означает, что, если X включает А; X включает В; или X включает и А, и В, то "X включает А или В" означает любой из приведенных выше случаев. В настоящем изобретении указание на выражения "вариант осуществления", "некоторые варианты осуществления" или "один вариант осуществления" означает, что конкретная особенность, структура или характеристика, описанная применительно к варианту осуществления, включена по меньшей мере в один вариант осуществления. Таким образом, все выражения "вариант осуществления", "некоторые варианты осуществления" или "один вариант осуществления" в разных частях настоящего описания необязательно означают один и тот же вариант осуществления.

Настоящее изобретение описано со ссылкой на конкретные типичные варианты его осуществления. Соответственно, описание и чертежи следует рассматривать, как иллюстративные, а не ограничивающие. Различные модификации настоящего изобретения в дополнение к представленным и описанным в настоящем изобретении должны быть очевидны для специалистов в данной области техники и подразумевается, что они входят в объем прилагаемой формулы изобретения.

Группа изобретений относится к области фармацевтики. 1 объект представляет собой способ стабилизации профиля высвобождения дозированной формы, согласно которому включают поверхностно-активное вещество и глицерилдистеарат в дозированную форму, содержащую активный фармацевтический ингредиент, и отверждают дозированную форму, где поверхностно-активное вещество имеет значение показателя ГЛБ менее примерно 10 и выбрано из сложных эфиров сорбитана и жирной кислоты и их комбинаций, и где отверждение проводят при температуре в диапазоне от примерно 30°С до примерно 60°С в течение от примерно 3 часов до примерно 7 дней. 2-4 объекты – варианты способа приготовления дозированной формы со стабилизированным профилем высвобождения с включением активного фармацевтического ингредиента, по меньшей мере одного поверхностно-активного вещества со значением показателя ГЛБ менее 10 и глицерилдистеарата, включающие отверждение дозированной формы. Технический результат заключается в поддержании профиля высвобождения активного фармацевтического ингредиента дозированной формы, содержащей поверхностно-активное вещество и глицерилдистеарат, в течение 1, 2 и 3 месяцев. 4 н. и 24 з.п. ф-лы, 3 ил., 8 табл., 1 пр.

1. Способ стабилизации профиля высвобождения дозированной формы, включающий:

включение поверхностно-активного вещества и глицерилдистеарата в дозированную форму; и

отверждение дозированной формы, содержащей активный фармацевтический ингредиент,

где профиль высвобождения активного фармацевтического ингредиента после проведения ускоренного исследования стабильности имеет коэффициент подобия (f2) не менее 50, если сравнивать с профилем высвобождения активного фармацевтического ингредиента до проведения ускоренного исследования стабильности, где ускоренное исследование стабильности проводят при температуре примерно 40°С и при влажности примерно 75% в течение по меньшей мере 1 месяца;

где поверхностно-активное вещество имеет значение показателя ГЛБ менее примерно 10 и выбрано из сложных эфиров сорбитана и жирной кислоты, и их комбинаций;

где дозированная форма дополнительно содержит инертные наполнители;

и где отверждение проводят при температуре в диапазоне от примерно 30°С до примерно 60°С в течение от примерно 3 часов до примерно 7 дней.

2. Способ по п. 1, в котором поверхностно-активное вещество включает сложные эфиры сорбитана и жирной кислоты, выбранные из группы, состоящей из сорбитанмоноизостеарата, сорбитанмонолаурата, сорбитанмонопальмитата, сорбитанмоностеарата, сорбитансесквиизостеарата, сорбитансесквиолеата, сорбитансесквистеарата, сорбитандиизостеарата, сорбитандиолеата, сорбитантриизостеарата, сорбитантриолеата, сорбитантристеарата и их комбинаций.

3. Способ по п. 1 или 2, в котором активный фармацевтический ингредиент имеет период полувыведения менее примерно 8 часов.

4. Способ по любому из пп. 1-3, в котором активный фармацевтический ингредиент выбран из группы, состоящей из дабигатрана, дронедарона, тикагрелора, илоперидона, ивакафтора, мидостаурина, азимадолина, беклометазона, апремиласта, сапацитабина, линситиниба, абиратерона, аналогов витамина D, ингибиторов COX-2, такролимуса, тестостерона, лубипростона, их фармацевтически приемлемых солей и их комбинаций.

5. Способ по п. 4, в котором активный фармацевтический ингредиент включает аналоги витамина D, выбранные из группы, состоящей из кальцифедиола, кальцитриола, парикальцитола, доксеркальциферола, их фармацевтически приемлемых солей и их комбинаций.

6. Способ по п. 4, в котором активный фармацевтический ингредиент включает ингибиторы COX-2, выбранные из группы, состоящей из целекоксиба, валдекоксиба, рофекоксиба, их фармацевтически приемлемых солей и их комбинаций.

7. Способ по любому из пп. 1-6, в котором включение включает получение однородной смеси поверхностно-активного вещества и глицерилдистеарата, где эта однородная смесь образует матрицу.

8. Способ по п. 7, дополнительно включающий растворение или суспендирование активного фармацевтического ингредиента в матрице.

9. Способ по п. 7, дополнительно включающий помещение активного фармацевтического ингредиента, растворенного или суспендированного в матрице, в капсулу с мягкой оболочкой или в капсулу с твердой оболочкой.

10. Способ по п. 8, дополнительно включающий отверждение активного фармацевтического ингредиента, растворенного или суспендированного в матрице, и прессование отвержденного активного фармацевтического ингредиента, содержащегося в матрице, в таблетку.

11. Способ по п. 10, в котором отверждение включает сушку в сушильных камерах, сушку вымораживанием или охлаждение активного фармацевтического ингредиента, растворенного или суспендированного в матрице.

12. Способ по п. 8, дополнительно включающий экструдирование активного фармацевтического ингредиента, растворенного или суспендированного в матрице.

13. Способ по любому из пп. 1-12, в котором дозированная форма содержит примерно 20% мас./мас. или менее, примерно 15% мас./мас. или менее, примерно 10% мас./мас. или менее, примерно 5% мас./мас. или менее, примерно 4% мас./мас., или менее, примерно 3% мас./мас. или менее, примерно 2% мас./мас. или менее, примерно 1% мас./мас. или менее, примерно 0,5% мас./мас. или менее, примерно 0,1% мас./мас. или менее, или 0% мас./мас. наполнителей в пересчете на полную массу дозированной формы.

14. Способ по п. 13, в котором наполнители выбраны из группы, состоящей из лактозы, микрокристаллической целлюлозы и их комбинаций.

15. Способ по любому из пп. 1-14, в котором дозированная форма дополнительно содержит инертные наполнители, выбранные из группы, состоящей из жиров с высокой температурой плавления, восков, масел с низкой температурой плавления, поверхностно-активных веществ со значением показателя ГЛБ более 10, растворителей, сорастворителей, твердых полиэтиленгликолей с высокой молекулярной массой, жидких полиэтиленгликолей, смазывающих веществ, порообразователей, диспергирующих агентов, желатина, камеди, водорастворимых полимеров, глицерина, сорбита, циклодекстринов, вкусовых агентов, разрыхлителей и их комбинаций.

16. Способ по п. 15, в котором инертные наполнители включают растворители и сорастворители, выбранные из группы, состоящей из этанола, полипропиленгликоля, глицерина, полиэтиленгликоля и их комбинаций.

17. Способ по п. 15, в котором инертные наполнители включают твердый полиэтиленгликоль с высокой молекулярной массой, выбранный из группы, состоящей из ПЭГ 3350, ПЭГ 4000, ПЭГ 4600, ПЭГ 5000, ПЭГ 6000, ПЭГ 7000, ПЭГ 8000, ПЭГ до 10000, и их комбинаций.

18. Способ по п. 15, в котором инертные наполнители включают водорастворимые полимеры, выбранные из группы, состоящей из гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMC), гидроксипропилцеллюлозы (HPC), гидроксиэтилцеллюлозы (HEC), камеди и их комбинаций.

19. Способ по п. 15, в котором инертные наполнители включают разрыхлители, выбранные из группы, состоящей из кроскармеллозы, предварительно желатинизированного крахмала, крахмала, стеарилфумаратов натрия и их комбинаций.

20. Способ по любому из пп. 1-19, в котором дозированная форма является подходящей для введения пероральным путем, сублингвальным путем, трансбуккальным путем, вагинальным путем или ректальным путем.

21. Способ по п. 20, в котором дозированная форма является подходящей для введения пероральным путем и является жевательной.

22. Способ по любому из пп. 1-21, в котором дозированная форма имеет профиль пролонгированного высвобождения.

23. Способ по любому из пп. 1-21, в котором дозированная форма имеет профиль немедленного высвобождения.

24. Способ по любому из пп. 1-23, в котором ускоренное исследование стабильности проводят в течение примерно 1 месяца, примерно 2 месяцев или примерно 3 месяцев.

25. Способ приготовления дозированной формы со стабилизированным профилем высвобождения, включающий:

смешивание активного фармацевтического ингредиента, по меньшей мере одного поверхностно-активного вещества со значением показателя ГЛБ менее 10 и глицерилдистеарата с получением смеси;

нагревание этой смеси до расплавления глицерилдистеарата с получением расплавленной смеси;

формование этой расплавленной смеси в дозированную форму; и

отверждение дозированной формы,

где профиль высвобождения активного фармацевтического ингредиента после проведения ускоренного исследования стабильности имеет коэффициент подобия (f2) не менее 50, если сравнивать с профилем высвобождения активного фармацевтического ингредиента до проведения ускоренного исследования стабильности, где ускоренное исследование стабильности проводят при температуре примерно 40°С и при влажности примерно 75% в течение по меньшей мере 1 месяца; и

где поверхностно-активное вещество имеет значение показателя ГЛБ менее примерно 10 и выбрано из сложных эфиров сорбитана и жирной кислоты, и их комбинаций;

где дозированная форма дополнительно содержит инертные наполнители;

и где отверждение проводят при температуре в диапазоне от примерно 30°С до примерно 60°С в течение от примерно 3 часов до примерно 7 дней.

26. Способ по п. 25, в котором формование расплавленной смеси в дозированную форму включает капсулирование расплавленной смеси в капсулу с твердой оболочкой или в капсулу с мягкой оболочкой.

27. Способ приготовления дозированной формы со стабилизированным профилем высвобождения, включающий:

смешивание активного фармацевтического ингредиента, поверхностно-активного вещества с значением показателя ГЛБ менее 10 и глицерилдистеарата в экструдере;

экструдирование активного фармацевтического ингредиента, поверхностно-активного вещества с значением показателя ГЛБ менее 10 и глицерилдистеарата с получением дозированной формы; и

отверждение дозированной формы,

где профиль высвобождения активного фармацевтического ингредиента после проведения ускоренного исследования стабильности имеет коэффициент подобия (f2) не менее 50, если сравнивать с профилем высвобождения активного фармацевтического ингредиента до проведения ускоренного исследования стабильности, где ускоренное исследование стабильности проводят при температуре примерно 40°С и при влажности примерно 75% в течение по меньшей мере 1 месяца; и

где поверхностно-активное вещество имеет значение показателя ГЛБ менее примерно 10 и выбрано из сложных эфиров сорбитана и жирной кислоты, и их комбинаций;

где дозированная форма дополнительно содержит инертные наполнители;

и где отверждение проводят при температуре в диапазоне от примерно 30°С до примерно 60°С в течение от примерно 3 часов до примерно 7 дней.

28. Способ приготовления дозированной формы со стабилизированным профилем высвобождения, включающий:

растворение активного фармацевтического ингредиента, поверхностно-активного вещества с значением показателя ГЛБ менее 10 и глицерилдистеарата в растворителе;

распылительную сушку растворенного активного фармацевтического ингредиента, поверхностно-активного вещества с значением показателя ГЛБ менее 10 и глицерилдистеарата с получением порошка; и

отверждение порошка,

где профиль высвобождения активного фармацевтического ингредиента после проведения ускоренного исследования стабильности имеет коэффициент подобия (f2) не менее 50, если сравнивать с профилем высвобождения активного фармацевтического ингредиента до проведения ускоренного исследования стабильности, где ускоренное исследование стабильности проводят при температуре примерно 40°С и при влажности примерно 75% в течение по меньшей мере 1 месяца; и

где поверхностно-активное вещество имеет значение показателя ГЛБ менее примерно 10 и выбрано из сложных эфиров сорбитана и жирной кислоты, и их комбинаций;

где дозированная форма дополнительно содержит инертные наполнители;

и где отверждение проводят при температуре в диапазоне от примерно 30°С до примерно 60°С в течение от примерно 3 часов до примерно 7 дней.