КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ МОДИФИКАЦИИ ПРОТИОКОНАЗОЛА Российский патент 2015 года по МПК C07D249/12 A01N43/653 A01P3/00 

Область техники, к которой относится изобретение

Данное изобретение относится к новым твердым формам протиоконазола.

Предшествующий уровень техники

Протиоконазол, 2-[(2RS)-2-(1-хлороциклопропил)-3-(2-хлорофенил)-2-гидроксипропил]-2Н-1,2,4-триазол-3(4Н)-тион, структура которого показана ниже, применяется в качестве фунгицида для лечения инфицированных сельскохозяйственных культур. Сама молекула была впервые описана в US 5,789,430 и соответствующих патентных публикациях. Две кристаллических формы протиоконазола, а именно Форма I и Форма II, раскрыты в US 5,789,430 и заявке на патент U.S. №2006/0106080, соответственно. Содержание обеих патентных публикаций включено здесь посредством ссылки. Форма I описана в заявке №2006/0106080 как метастабильная при комнатной температуре, а Форма II описана там как термодинамически стабильная при комнатной температуре.

Структура протиоконазола описана в М.Jautelat et al, Pfianzenschultz - Nacbrichten Bayer, 57/2004,2, 145-162.

Различные кристаллические формы коммерчески важных молекул, включая аморфные формы и кристаллические сольваты, часто обладают различными свойствами, которые могут быть полезны в различном контексте. Так, например, кристаллические формы обычно являются более стабильными, чем аморфные формы, что делает их пригодными для долговременного хранения твердого материала, в то время как аморфные формы часто более легко растворимы, чем кристаллические формы, и таким образом, могут быть более пригодными для применения с иными целями, чем кристаллические формы.

Кристаллическая форма соединения может влиять на его физико-химические свойства, такие как точка плавления, растворимость или скорость растворения. Таким образом, выгодно, чтобы были доступны кристаллические формы с диапазоном энергии кристаллической решетки, и следовательно, с диапазоном физико-химических свойств, так чтобы обеспечить, например, оптимизацию эффективности лечения (например, сельскохозяйственного (такого, как лечение растений), ветеринарного или медицинского). Так, например, более стабильная, но менее растворимая форма может быть выгодной в некоторых приложениях, в то время как обладающая большей энергией, более растворимая форма может обеспечить другой набор преимуществ в других приложениях. Поскольку протиоконазол является агентом, обладающим противомикробной активностью, необходимо получить новые формы, обладающие улучшенной растворимостью и/или скоростью растворения.

Такие новые формы протиоконазола могут требовать меньшей дозировки, снижать скорость применения, по сравнению с кристаллическими менее растворимыми формами. Такие новые формы могут обладать особыми преимуществами, среди прочего, например, проявлять улучшенный эффект разрушения в результате более высокой растворимости и скорости растворения. Аморфная форма твердого вещества часто характеризуется более низкой физической стабильностью, иногда сопровождаясь гигроскопичным поведением, агломерацией и другими подобными изменениями. Дополнительная обработка аморфного порошка часто затруднена из-за его нестабильности. В значительной степени такое поведение является результатом обычного маленького размера частиц, типично всего несколько микрон. Таким образом, предпочтительно иметь возможность влиять на размер частиц аморфного материала, чтобы оптимизировать его для различных свойств и применений. Кроме того, необходимо получить аморфную форму с относительно большим размером диаметра частиц.

Твердофазная химия кристалла не позволяет прогнозировать возможность встраивания органического растворителя в кристалл. Поведение кристалла при сольватации также является непредсказуемым. Таким образом, нет правил, позволяющих прогнозировать существование соединения в виде сольватированной формы с органическим растворителем.

Открытие новых форм, таких как сольватированные формы и аморфные формы, например, для соединения, применяемого в сельском хозяйстве, ветеринарии или медицине, может обеспечить возможность усовершенствования рабочих характеристик продукта. Это расширяет диапазон материалов, которые может применять специалист, создающий рецептуры, например, для лекарственных форм соединения с целевым профилем высвобождения или другой необходимой характеристикой. Ясно, что такое расширение диапазона благодаря открытию новых сольватированных кристаллических форм или аморфных форм полезного соединения является выгодным. Таким образом, необходимо иметь новые сольватированные кристаллические формы или аморфные формы протиоконазола, и эффективные способы их приготовления.

Краткое изложение сущности изобретения

Данное изобретение относится к кристаллическому сольвату протиоконазола с диметилсульфоксидом (ДМСО).

Кроме того, изобретение относится к способу приготовления кристаллического сольвата протиоконазола с ДМСО, включающему растворение протиоконазола в ДМСО; обеспечение растворов, пригодных для кристаллизации сольвата протиоконазола с ДМСО; и выделение кристаллов указанного сольвата.

Далее, изобретение относится к способу приготовления аморфного протиоконазола, включающему нагревание кристаллического протиоконазола до его плавления, и охлаждение расплавленного протиоконазола до получения аморфного протиоконазола.

Кроме того, изобретение относится к аморфной форме протиоконазола.

Далее, изобретение относится к противомикробной композиции, включающей кристаллический сольват протиоконазола с ДМСО и один или несколько наполнителей и/или сурфактантов.

Далее, изобретение относится к способу контроля нежелательных микроорганизмов, включающему применение эффективного количества кристаллического сольвата протиоконазола с ДМСО к одному или нескольким микроорганизмам и их месту обитания.

Кроме того, изобретение относится к способу приготовления противомикробной композиции, включающему смешивание кристаллического сольвата протиоконазола с ДМСО с одним или несколькими наполнителями и/или сурфактантами.

Кроме того, изобретение относится к противомикробной композиции, содержащей аморфный протиоконазол и один или несколько наполнителей и/или сурфактантов.

Кроме того, изобретение относится к способу контроля нежелательных микроорганизмов, включающему применение эффективного количества аморфного протиоконазола к одному или нескольким микроорганизмам и их месту обитания.

Кроме того, изобретение относится к способу приготовления противомикробной композиции, включающему смешивание аморфного протиоконазола с одним или несколькими наполнителями и/или сурфактантами.

Кроме того, изобретение относится к противомикробной композиции, как описано выше, для применения в ветеринарии, медицине или сельском хозяйстве.

Кроме того, изобретение относится к способу контроля нежелательного микроорганизма в очаге обитания, включающему применение на указанном очаге эффективного противомикробного количества композиции, как описано в изобретении.

Краткое описание чертежей

На фигуре 1 показана дифрактограмма аморфного протиоконазола.

На фигурах 2А, 2В и 2С показаны спектры Фурье-ИК кристаллического сольвата протиоконазола с ДМСО, кристаллической формы I и кристаллической формы II протиоконазола, соответственно.

На фигурах 3А, 3В и 3С показаны, соответственно, спектры дифракционного рентгеновского анализа для сольвата с ДМСО, кристаллической формы I и кристаллической формы II протиоконазола.

На фигуре 4А показаны наложенные формы ДСК диаграмм для кристаллического сольвата протиоконазола с ДМСО, кристаллической формы I и кристаллической формы II протиоконазола. Диаграмма (а) относится к форме I протиоконазола, диаграмма (b) относится к сольвату протиоконазола с ДМСО; диаграмма (с) относится к форме II протиоконазола.

На фигуре 4В показана ТГА диаграмма для кристаллического сольвата протиоконазола с ДМСО.

Подробное изложение сущности изобретения

Изобретение относится к новым твердым формам протиоконазола: кристаллическому сольвату протиоконазола с ДМСО, и аморфным формам протиоконазола.

В соответствии с одним аспектом изобретения обеспечивается кристаллический сольват протиоконазола с диметилсульфоксидом (ДМСО).

Применяемые здесь термины «кристаллический сольват протиоконазола», «кристаллический сольват», «сольват», «сольват протиоконазола», «сольват протиоконазола с ДМСО», «кристаллический сольват протиоконазола с ДМСО» и подобные термины означают, что молекула растворителя содержится внутри кристаллической решетки соединения (т.е. протиоконазола). В этом случае «растворитель» относится к ДМСО. Эти и подобные термины могут применяться взаимозаменяемо в данном изобретении.

«Кристаллический сольват» может быть кристаллическим сольватом (-)-(S)-энантиомера, кристаллическим сольватом (+)-(S)-энантиомера, кристаллическим сольватом рацемата указанных энантиомеров, или любой смесью кристаллического сольвата указанных энантиомеров (т.е. (-)-(5)-энантиомера и (+)-(S)-энантиомера).

В некоторых воплощениях сольват является 1:1 сольватом.

Как применяется здесь, термин «1:1 сольват» или схожий термин «моносольват» означает, что сольват протиоконазола с ДМСО содержит примерно одну молекулу ДМСО на каждую молекулу протиоконазола.

В следующем описании параметры ДСК (например, пик десольватации, начало десольватации, и т.д.) приведены для сольвата протиоконазола с ДМСО. Нужно отметить, что если не указано противоположное, точность значений температуры составляет ±0,1°С. В некоторых воплощениях сольват характеризуется пиком десольватации в диапазоне 104,0-109,0°С, как определено посредством дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК).

В соответствии с конкретным воплощением, сольват характеризуется пиком десольватации в диапазоне 106-108°С.

В соответствии с конкретным воплощением, пик десольватации находится в диапазоне 106-107,5°С.

В соответствии с конкретным воплощением, пик десольватации находится в диапазоне 106,5-107,5°С.

В соответствии с некоторыми воплощениями, сольват характеризуется пиком десольватации в диапазоне 104,8-106,4±0,1°С.

В соответствии с некоторыми воплощениями, температура начала десольватации находится в диапазоне 104-106°С.

В соответствии с конкретным воплощением, температура начала десольватации находится в диапазоне 104,5-105,5°С.

В соответствии с конкретным воплощением, температура начала десольватации находится в диапазоне 105-106°С.

В соответствии с конкретным воплощением, измерения с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) проводят со скоростью сканирования 5°С/мин.

В соответствии с некоторыми воплощениями изобретения, энтальпия десольватации моносольвата протиоконазола составляет 95±5 Дж/г.

В соответствии с некоторыми воплощениями, сольват протиоконазола с ДМСО не имеет точки плавления в диапазоне примерно от 137°С до 145°С.

В соответствии с конкретным воплощением, протиоконазола сольват не имеет точки плавления в диапазоне примерно от 139°С до 145°С, и более конкретно, протиоконазола сольват не имеет точки плавления в диапазоне примерно от 139,1°С до 1444,5°С.

Точка плавления в указанном диапазоне является характеристикой кристаллической формы протиоконазола (например, формы I и II). Не связываясь с теорией, считается, что десольватированная форма может растворяться в выделенном растворителе, или что образованная десольватированная форма может быть аморфной формой.

В соответствии с некоторыми воплощениями изобретения, после пика десольватации может проявляться широкий уплощенный слабый пик.

В последующем описании, данные рентгеновской дифракции и Фурье-ИКС приведены для протиоконазола сольвата и аморфной формы. Нужно понять, что точность углов дифракции (2θ значения пиков) составляет ±0,2 градуса (из 2θ), и что точность значений полос Фурье-ИК абсорбции составляет ±0,2 см^-1.

В некоторых воплощениях сольват характеризуется тем, что он имеет спектр Фурье-ИК абсорбции по меньшей мере с одной полосой абсорбции, выбранной из следующих значений (выраженных в см^-1): (а) 712, (b) 859, (с), 1007 (d) 1401 и (e) 3259. В некоторых воплощениях значение по меньшей мере одной полосы абсорбции составляет 712. В некоторых воплощениях значение по меньшей мере одной полосы абсорбции составляет 859. В некоторых воплощениях значение по меньшей мере одной полосы абсорбции составляет 1007. В некоторых воплощениях значение по меньшей мере одной полосы абсорбции составляет 1401. В некоторых воплощениях значение по меньшей мере одной полосы абсорбции составляет 3259. В некоторых воплощениях сольват характеризуется тем, что он имеет по меньшей мере две полосы абсорбции, выбранные из этих значений. В некоторых воплощениях значения этих по меньшей мере двух полос абсорбции составляют 712 и 859. В некоторых воплощениях значения этих по меньшей мере двух полос абсорбции составляют 712 и 1007. В некоторых воплощениях значения этих по меньшей мере двух полос абсорбции составляют 712 и 1401. В некоторых воплощениях значения этих по меньшей мере двух полос абсорбции составляют 712 и 3259. В некоторых воплощениях значения этих по меньшей мере двух полос абсорбции составляют 859 и 1007. В некоторых воплощениях значения этих по меньшей мере двух полос абсорбции составляют 859 и 1401. В некоторых воплощениях значения этих по меньшей мере двух полос абсорбции составляют 859 и 3259. В некоторых воплощениях значения этих по меньшей мере двух полос абсорбции составляют 1007 и 1401. В некоторых воплощениях значения этих по меньшей мере двух полос абсорбции составляют 1007 и 3259. В некоторых воплощениях значения этих по меньшей мере двух полос абсорбции составляют 1401 и 3259. В некоторых воплощениях сольват характеризуется тем, что он имеет по меньшей мере три полосы абсорбции, выбранные из этих значений. В некоторых воплощениях значения этих по меньшей мере трех полос абсорбции составляют 712, 859 и 1007. В некоторых воплощениях значения этих по меньшей мере трех полос абсорбции составляют 712, 859 и 1401. В некоторых воплощениях значения этих по меньшей мере трех полос абсорбции составляют 712, 859 и 3259. В некоторых воплощениях значения этих по меньшей мере трех полос абсорбции составляют 712, 1007 и 1401. В некоторых воплощениях значения этих по меньшей мере трех полос абсорбции составляют 712, 1007 и 3259. В некоторых воплощениях значения этих по меньшей мере трех полос абсорбции составляют 712, 1401 и 3259. В некоторых воплощениях значения этих по меньшей мере трех полос абсорбции составляют 859, 1007 и 1401. В некоторых воплощениях значения этих по меньшей мере трех полос абсорбции составляют 859, 1007 и 3259. В некоторых воплощениях значения этих по меньшей мере трех полос абсорбции составляют 859, 1401 и 3259. В некоторых воплощениях значения этих по меньшей мере трех полос абсорбции составляют 1007, 1401 и 3259. В некоторых воплощениях сольват характеризуется тем, что он имеет по меньшей мере четыре полосы абсорбции, выбранные из этих значений. В некоторых воплощениях значения этих по меньшей мере четырех полос абсорбции составляют 712, 859, 1007 и 1401. В некоторых воплощениях значения этих по меньшей мере четырех полос абсорбции составляют 712, 859, 1007 и 3259. В некоторых воплощениях значения этих по меньшей мере четырех полос абсорбции составляют 712, 859, 1401 и 3259. В некоторых воплощениях значения этих по меньшей мере четырех полос абсорбции составляют 712, 1007, 1401 и 3259. В некоторых воплощениях значения этих по меньшей мере четырех полос абсорбции составляют 859, 1007, 1401 и 3259. В некоторых воплощениях сольват характеризуется тем, что имеет все пять этих полос абсорбции с этими значениями. В некоторых воплощениях сольват дополнительно характеризуется тем, что при Фурье-ИК абсорбции сольвата отмечается одна или несколько дополнительных полос Фурье-ИК абсорбции со значениями, выбранными из следующего (выраженными в см^-1): 644,6; 688,8; 781,5; 928,1; 1021,0; 1073,0; 1100,0; 1146,0; 1235,0; 1277,0; 1304,0; 1320,0; 1347,0; 1549,0 и 31370.

В некоторых воплощениях сольват дополнительно характеризуется тем, что при Фурье-ИК абсорбции сольвата отмечается одна или несколько дополнительных полос Фурье-ИК абсорбции со значениями, выбранными из следующего (выраженными в см^-1): 644,6; 688,8; 781,5; 858,6; 928,1; 1021,0; 1073,0; 1100,0; 1146,0; 1235,0; 1262,0; 1277,0; 1293,0; 1304,0; 1320,0; 1347,0; 1443,0; 1549,0 и 3137,0.

Необходимо понять, что термин «одна или несколько дополнительных полос Фурье-ИК абсорбции» охватывает индивидуальные полосы и любую их комбинацию (т.е. одну полосу абсорбции, две полосы абсорбции, три полосы абсорбции, четыре полосы абсорбции, и т.д. (вплоть до включения всех полос), выбранные из вышеприведенных значений). В одной воплощении Фурье-ИК измерения проведены при комнатной температуре. Термин «комнатная температура» означает 20-25°С.

В соответствии с конкретным воплощением изобретения, сольват характеризуется наличием Фурье-ИК спектра абсорбции, включающего по существу те же полосы, что показаны на Фиг.2А.

В некоторых воплощениях сольват характеризуется тем, что имеет спектр рентгеновской порошковой дифракции (XRD) по меньшей мере с одним 29 значением, выбранным из 7,5; 10,15; 15,45; 16,75; 22,75; 24,85; 31,35 и 34,6. В некоторых воплощениях, по меньшей мере одно 29 значение составляет 7,5. В некоторых воплощениях, по меньшей мере одно 29 значение составляет 10,15. В некоторых воплощениях, по меньшей мере одно 29 значение составляет 15,45. В некоторых воплощениях, по меньшей мере одно 29 значение составляет 16,75. В некоторых воплощениях, по меньшей мере одно 29 значение составляет 22,75. В некоторых воплощениях, по меньшей мере одно 29 значение составляет 24,85. В некоторых воплощениях, по меньшей мере одно 29 значение составляет 31,35. В некоторых воплощениях, по меньшей мере одно 29 значение составляет 34,6. В некоторых воплощениях сольват характеризуется тем, что имеет по меньшей мере два из этих 29 значений. В некоторых воплощениях по меньшей мере два 29 значения составляют 7,5 и 10,15. В некоторых воплощениях по меньшей мере два 29 значения составляют 7,5 и 15,45. В некоторых воплощениях по меньшей мере два 29 значения составляют 7,5 и 16,75. В некоторых воплощениях по меньшей мере два 29 значения составляют 7,5 и 22,75. В некоторых воплощениях по меньшей мере два 29 значения составляют 7,5 и 24,85. В некоторых воплощениях по меньшей мере два 29 значения составляют 7,5 и 31,35. В некоторых воплощениях по меньшей мере два 29 значения составляют 7,5 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере два 29 значения составляют 10,15 и 15,45. В некоторых воплощениях по меньшей мере два 29 значения составляют 10,15 и 16,75. В некоторых воплощениях по меньшей мере два 29 значения составляют 10,15 и 22,75. В некоторых воплощениях по меньшей мере два 29 значения составляют 10,15 и 24,85. В некоторых воплощениях по меньшей мере два 29 значения составляют 10,15 и 31,35. В некоторых воплощениях по меньшей мере два 29 значения составляют 10,15 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере два 29 значения составляют 15,45 и 16,75. В некоторых воплощениях по меньшей мере два 29 значения составляют 15,45 и 22,75. В некоторых воплощениях по меньшей мере два 29 значения составляют 15,45 и 24,85. В некоторых воплощениях по меньшей мере два 29 значения составляют 15,45 и 31,35. В некоторых воплощениях по меньшей мере два 29 значения составляют 15,45 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере два 29 значения составляют 16,75 и 22,75. В некоторых воплощениях по меньшей мере два 29 значения составляют 16,75 и 24 85. В некоторых воплощениях по меньшей мере два 29 значения составляют 16,75 и 31 35. В некоторых воплощениях по меньшей мере два 29 значения составляют 16,75 и 346. В некоторых воплощениях по меньшей мере два 29 значения составляют 22,75 и 24,85. В некоторых воплощениях по меньшей мере два 2θ значения составляют 22,75 и 31,35. В некоторых воплощениях по меньшей мере два 2θ значения составляют 22,75 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере два 2θ значения составляют 24,85 и 31,35. В некоторых воплощениях по меньшей мере два 2θ значения составляют 24,85 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере два 2θ значения составляют 31,35 и 34,6. В некоторых воплощениях сольват характеризуется тем, что имеет по меньшей мере три из этих 2θ значений. В некоторых воплощениях по меньшей мере три 2θ значения составляют 7,5; 10,15 и 15,45. В некоторых воплощениях по меньшей мере три 2θ значения составляют 7,5; 10,15 и 16,75. В некоторых воплощениях по меньшей мере три 2θ значения составляют 7,5; 10,15 и 22,75. В некоторых воплощениях по меньшей мере три 2θ значения составляют 7,5; 10,15 и 24,85. В некоторых воплощениях по меньшей мере три 2θ значения составляют 7,5; 10,15 и 31,35. В некоторых воплощениях по меньшей мере три 2θ значения составляют 7,5; 10,15 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере три 2θ значения составляют 7,5; 15,45 и 16,75. В некоторых воплощениях по меньшей мере три 2θ значения составляют 7,5; 15,45 и 22,75. В некоторых воплощениях по меньшей мере три 2θ значения составляют 7,5; 15,45 и 24,85. В некоторых воплощениях по меньшей мере три 2θ значения составляют 7,5; 15,45 и 31,35. В некоторых воплощениях по меньшей мере три 2θ значения составляют 7,5; 15,45 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере три 2θ значения составляют 7,5; 16,75 и 22,75. В некоторых воплощениях по меньшей мере три 2θ значения составляют 7,5; 16,75 и 24,85. В некоторых воплощениях по меньшей мере три 2θ значения составляют 7,5; 16,75 и 31,35. В некоторых воплощениях по меньшей мере три 2θ значения составляют 7,5; 16,75 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере три 2θ значения составляют 7,5; 22,75 и 24,85. В некоторых воплощениях по меньшей мере три 2θ значения составляют 7,5; 22,75 и 31,35. В некоторых воплощениях по меньшей мере три 2θ значения составляют 7,5; 22,75 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере три 2θ значения составляют 7,5; 24,85 и 31,35. В некоторых воплощениях по меньшей мере три 2θ значения составляют 7,5; 24,85 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере три 2θ значения составляют 7,5; 31,35 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере три 20 значения составляют 10,15; 15,45 и 16,75. В некоторых воплощениях по меньшей мере три 2θ значения составляют 10,15; 15,45 и 22,75. В некоторых воплощениях по меньшей мере три 2θ значения составляют 10,15; 15,45 и 24,85. В некоторых воплощениях по меньшей мере три 2θ значения составляют 10,15; 15,45 и 31,35. В некоторых воплощениях по меньшей мере три 2θ значения составляют 10,15; 15,45 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере три 2θ значения составляют 10,15; 16,75 и 22,75. В некоторых воплощениях по меньшей мере три 2θ значения составляют 10,15; 16,75 и 24,85. В некоторых воплощениях по меньшей мере три 2θ значения составляют 10,15; 16,75 и 31,35. В некоторых воплощениях по меньшей мере три 2θ значения составляют 10,15; 16,75 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере три 29 значения составляют 10,15; 22,75 и 24,85. В некоторых воплощениях по меньшей мере три 2θ значения составляют 10,15; 22,75 и 31,35. В некоторых воплощениях по меньшей мере три 2θ значения составляют 10,15; 22,75 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере три 2θ значения составляют 10,15; 24,85 и 31,35. В некоторых воплощениях по меньшей мере три 2θ значения составляют 10,15; 24,85 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере три 2θ значения составляют 10,15; 31,35 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере три 2θ значения составляют 15,45; 16,75 и 22,75. В некоторых воплощениях по меньшей мере три 2θ значения составляют 15,45; 16,75 и 2485. В некоторых воплощениях по меньшей мере три 2θ значения составляют 15,45; 1675 и 31,35. В некоторых воплощениях по меньшей мере три 2θ значения составляют 1545-16,75 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере три 2θ значения составляют 15,45; 22,75 и 24,85. В некоторых воплощениях по меньшей мере три 2θ значения составляют 15,45; 22,75 и 31,35. В некоторых воплощениях по меньшей мере три 2θ значения составляют 15,45; 22,75 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере три 2θ значения составляют 15,45; 24,85 и 31,35. В некоторых воплощениях по меньшей мере три 2θ значения составляют 15,45; 24,85 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере три 2θ значения составляют 15,45; 31,35 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере три 2θ значения составляют 16,75; 22,75 и 24,85. В некоторых воплощениях по меньшей мере три 2θ значения составляют 16,75; 22,75 и 31,35. В некоторых воплощениях по меньшей мере три 2θ значения составляют 16,75; 22,75 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере три 2θ значения составляют 16,75; 24,85 и 31,35. В некоторых воплощениях по меньшей мере три 2θ значения составляют 16,75; 24,85 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере три 2θ значения составляют 16,75; 31,35 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере три 2θ значения составляют 22,75; 24,85 и 31,35. В некоторых воплощениях по меньшей мере три 2θ значения составляют 22,75; 24,85 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере три 2θ значения составляют 22,75; 31,35 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере три 2θ значения составляют 24,85; 31,35 и 34,6. В некоторых воплощениях сольват характеризуется тем, что имеет по меньшей мере четыре из этих 2θ значений. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 7,5; 10,15; 15,45 и 16,75. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 7,5; 10,15; 15,45 и 22,75. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 7,5; 10,15; 15,45 и 24,85. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 7,5; 10,15; 15,45 и 31,35. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 7,5; 10,15; 15,45 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 7,5; 10,15; 16,75 и 22,75. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 7,5; 10,15; 16,75 и 24,85. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 7,5; 10,15; 16,75 и 31,35. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 7,5; 10,15; 16,75 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 20 значения составляют 7,5; 10,15; 22,75 и 24,85. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 7,5; 10,15; 22,75 и 31,35. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 7,5; 10,15; 22,75 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 7,5; 10,5; 24,85 и 31,35. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 7,5; 10,15; 24,85 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 7,5; 10,15; 31,35 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 7,5; 15,45; 16,75 и 22,75. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 7,5; 15,45; 16,75 и 24,85. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 7,5; 15,45; 16,75 и 31,35. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 7,5; 15,45; 16,75 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 7,5; 15,45; 22,75 и 24,85. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 7,5; 15,45; 22,75 и 31,35. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 7,5; 15,45; 22,75 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 7,5; 15,45; 24,85 и 31,35. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 7,5; 15,45; 24,85 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 7,5; 15,45; 31,35 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 7,5; 16,75; 22,75 и 24,85. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 7,5; 16,75; 22,75 и 31,35. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 7,5; 16,75; 22,75 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 7,5; 16,75; 24,85 и 31,35. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 7,5; 16,75; 24,85 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 7,5; 16,75; 31,35 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 7,5; 22,75; 24,85 и 31,35. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 7,5; 22,75; 24,85 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 7,5; 22,75; 31,35 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 7,5; 24,85; 31,35 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 10,15; 15,45; 16,75 и 22,75. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 10,15; 15,45; 16,75 и 24,85. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 10,15; 15,45; 16,75 и 31,35. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 10,15; 15,45; 16,75 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 10,15; 15,45; 22,75 и 24,85. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 10,15; 15,45; 22,75 и 31,35. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 10,15; 15,45; 22,75 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 10,15; 15,45; 24,85 и 31,35. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 10,15; 15,45; 24,85 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 10,15; 15,45; 31,35 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 10,15; 16,75; 22,75 и 24,85. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 10,15; 16,75; 22,75 и 31,35. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 10,15; 16,75; 22,75 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 10,15; 16,75; 24,85 и 31,35. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 10,15; 16,75; 24,85 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 10,15; 16,75; 31,35 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 10,15; 22,75; 24,85 и 31,35. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 10,15; 22,75; 24,85 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 10,15; 22,75; 31,35 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 10,15; 24,85; 31,35 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 15,45; 16,75; 22,75 и 24,85. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 15,45; 16,75; 22,75 и 31,35. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 15,45; 16,75; 22,75 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 15,45; 16,75; 24,85 и 31,35. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 15,45; 16,75; 24,85 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 15,45; 16,75; 31,35 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 15,45; 22,75; 24,85 и 31,35. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 15,45; 22,75; 24,85 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 15,45; 22,75; 31,35 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 15,45; 24,85; 31,35 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 16,75; 22,75; 24,85 и 31,35. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 16,75; 22,75; 24,85 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 16,75; 22,75; 31,35 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 16,75; 24,85; 31,35 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере четыре 2θ значения составляют 22,75; 24,85; 31,35 и 34,6. В некоторых воплощениях сольват характеризуется тем, что имеет по меньшей мере пять из этих 2θ значений. В некоторых воплощениях по меньшей мере пять 2θ значений составляют 7,5; 10,15; 15,45; 16,75 и 22,75. В некоторых воплощениях по меньшей мере пять 2θ значений составляют 7,5; 10,15; 15,45; 16,75 и 24,85. В некоторых воплощениях по меньшей мере пять 2θ значений составляют 7,5; 10,15; 15,45; 16,75 и 31,35. В некоторых воплощениях по меньшей мере пять 2θ значений составляют 7,5; 10,15; 15,45; 16,75 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере пять 2θ значений составляют 7,5; 10,15; 15,45; 22,75 и 24,85. В некоторых воплощениях по меньшей мере пять 2θ значений составляют 7,5; 10,15; 15,45; 22,75 и 31,35. В некоторых воплощениях по меньшей мере пять 2θ значений составляют 7,5; 10,15; 15,45; 22,75 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере пять 2θ значений составляют 7,5; 10,15; 15,45; 24,85 и 31,35. В некоторых воплощениях по меньшей мере пять 2θ значений составляют 7,5; 10,15; 15,45; 24,85 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере пять 2θ значений составляют 7,5; 10,15; 15,45; 31,35 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере пять 2θ значений составляют 7,5; 10,15; 16,75; 22,75 и 24,85. В некоторых воплощениях по меньшей мере пять 2θ значений составляют 7,5; 10,15; 16,75; 22,75 и 31,35. В некоторых воплощениях по меньшей мере пять 2θ значений составляют 7,5; 10,15; 16,75; 22,75 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере пять 2θ значений составляют 7,5; 10,15; 16,75; 24,85 и 31,35. В некоторых воплощениях по меньшей мере пять 2θ значений составляют 7,5; 10,15; 16,75; 24,85 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере пять 2θ значений составляют 7,5; 10,15; 16,75; 31,35 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере пять 2θ значений составляют 7,5; 10,15; 22,75; 24,85 и 31,35. В некоторых воплощениях по меньшей мере пять 2θ значений составляют 7,5; 10,15; 22,75; 24,85 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере пять 2θ значений составляют 7,5; 10,15; 22,75; 31,35 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере пять 2θ значений составляют 7,5; 10,15; 24,85; 31,35 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере пять 2θ значений составляют 75; 1545; 16,75; 22,75 и 24,85. В некоторых воплощениях по меньшей мере пять 2θ значений составляют 7,5; 15,45; 16,75; 22,75 и 31,35. В некоторых воплощениях по меньшей мере пять 2θ значений составляют 7,5; 15,45; 16,75; 22,75 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере пять 2θ значений составляют 7,5; 15,45; 16,75; 24,85 и 31,35. В некоторых воплощениях по меньшей мере пять 2θ значений составляют 7,5; 15,45; 16,75; 24,85 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере пять 2θ значений составляют 7,5; 15,45; 16,75; 31,35 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере пять 2θ значений составляют 7,5; 15,45; 22,75; 24,85 и 31,35. В некоторых воплощениях по меньшей мере пять 2θ значений составляют 7,5; 15,45; 22,75; 24,85 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере пять 2θ значений составляют 7,5; 15,45; 22,75; 31,35 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере пять 2θ значений составляют 7,5; 15,45; 24,85; 31,35 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере пять 2θ значений составляют 7,5; 16,75; 22,75; 24,85 и 31,35. В некоторых воплощениях по меньшей мере пять 2θ значений составляют 7,5; 16,75; 22,75; 24,85 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере пять 2θ значений составляют 7,5; 16,75; 22,75; 31,35 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере пять 2θ значений составляют 7,5; 16,75; 24,85; 31,35 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере пять 2θ значений составляют 7,5; 22,75; 24,85; 31,35 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере пять 2θ значений составляют 10,15; 15,45; 16,75; 22,75 и 24,85. В некоторых воплощениях по меньшей мере пять 2θ значений составляют 10,15; 15,45; 16,75; 22,75 и 31,35. В некоторых воплощениях по меньшей мере пять 2θ значений составляют 10,15; 15,45; 16,75; 22,75 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере пять 2θ значений составляют 10,15; 15,45; 16,75; 24,85 и 31,35. В некоторых воплощениях по меньшей мере пять 2θ значений составляют 10,15; 15,45; 16,75; 24,85 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере пять 2θ значений составляют 10,15; 15,45; 16,75; 31,35 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере пять 2θ значений составляют 10,15; 15,45; 22,75; 24,85 и 31,35. В некоторых воплощениях по меньшей мере пять 2θ значений составляют 10,15; 15,45; 22,75; 24,85 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере пять 2θ значений составляют 10,15; 15,45; 22,75; 31,35 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере пять 2θ значений составляют 10,15; 15,45; 24,85; 31,35 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере пять 2θ значений составляют 10,15; 16,75; 22,75; 24,85 и 31,35. В некоторых воплощениях по меньшей мере пять 2θ значений составляют 10,15; 16,75; 22,75; 24,85 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере пять 2θ значений составляют 10,15; 16,75; 22,75; 31,35 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере пять 2θ значений составляют 10,15; 16,75; 24,85; 31,35 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере пять 2θ значений составляют 10,15; 22,75; 24,85; 31,35 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере пять 2θ значений составляют 15,45; 16,75; 22,75; 24,85 и 31,35. В некоторых воплощениях по меньшей мере пять 2θ значений составляют 15,45; 16,75; 22,75; 24,85 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере пять 2θ значений составляют 15,45; 16,75; 22,75; 31,35 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере пять 2θ значений составляют 15,45; 16,75; 24,85; 31,35 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере пять 2θ значений составляют 16,75; 22,75; 24,85; 31,35 и 34,6. В некоторых воплощениях сольват характеризуется тем, что имеет по меньшей мере шесть из этих 2θ значений. В некоторых воплощениях по меньшей мере шесть значений составляют 7,5; 10,15; 15,45; 16,75; 22,75 и 24,85. В некоторых воплощениях по меньшей мере шесть значений составляют 7,5; 10,15; 15,45; 16,75; 22,75 и 31,35. В некоторых воплощениях по меньшей мере шесть значений составляют 7,5; 10,15; 15,45; 16,75; 22,75 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере шесть значений составляют 7,5; 10,15; 15,45; 16,75; 24,85 и 31,35. В некоторых воплощениях по меньшей мере шесть значений составляют 7,5; 10,15; 15,45; 16,75; 24,85 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере шесть значений составляют 7,5; 10,15; 15,45; 16,75; 31,35 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере шесть значений составляют 7,5; 10,15; 15,45; 22,75; 24,85 и 31,35. В некоторых воплощениях по меньшей мере шесть значений составляют 7,5; 10,15; 15,45; 22,75; 24,85 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере шесть значений составляют 7,5; 10,15; 15,45; 22,75; 31,35 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере шесть значений составляют 7,5; 10,15; 15,45; 24,85; 31,35 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере шесть значений составляют 7,5; 10,15; 16,75; 22,75; 24,85 и 31,35. В некоторых воплощениях по меньшей мере шесть значений составляют 7,5; 10,15; 16,75; 22,75; 24,85 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере шесть значений составляют 7,5; 10,15; 16,75; 22,75; 31,35 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере шесть значений составляют 7,5; 10,15; 16,75; 24,85; 31,35 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере шесть значений составляют 7,5; 10,15; 22,75; 24,85; 31,35 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере шесть значений составляют 7,5; 15,45; 16,75; 22,75; 24,85 и 31,35. В некоторых воплощениях по меньшей мере шесть значений составляют 7,5; 15,45; 16,75; 22,75; 24,85 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере шесть значений составляют 7,5; 15,45; 16,75; 22,75; 31,35 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере шесть значений составляют 7,5; 15,45; 16,75; 24,85; 31,35 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере шесть значений составляют 7,5; 15,45; 22,75; 24,85; 31,35 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере шесть значений составляют 7,5; 16,75; 22,75; 24,85; 31,35 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере шесть значений составляют 10,15; 15,45; 16,75; 22,75; 24,85 и 31,35. В некоторых воплощениях по меньшей мере шесть значений составляют 10,15; 15,45; 16,75; 22,75; 24,85 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере шесть значений составляют 10,15; 15,45; 16,75; 22,75; 31,35 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере шесть значений составляют 10,15; 15,45; 16,75; 24,85; 31,35 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере шесть значений составляют 10,15; 15,45; 22,75; 24,85; 31,35 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере шесть значений составляют 10,15; 16,75; 22,75; 24,85; 31,35 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере шесть значений составляют 15,45; 16,75; 22,75; 24,85; 31,35 и 34,6. В некоторых воплощениях сольват характеризуется тем, что имеет по меньшей мере семь из этих 2θ значений. В некоторых воплощениях по меньшей мере семь значений составляют 7,5; 10,15; 15,45; 16,75; 22,75; 24,85 и 31,35. В некоторых воплощениях по меньшей мере семь значений составляют 7,5; 10,15; 15,45; 16,75; 22,75; 24,85 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере семь значений составляют 7,5; 10,15; 15,45; 16,75; 22,75; 31,35 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере семь значений составляют 7,5; 10,15; 15,45; 16,75; 24,85; 31,35 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере семь значений составляют 7,5; 10,15; 15,45; 22,75; 24,85; 31,35 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере семь значений составляют 7,5; 10,15; 16,75; 22,75; 24,85; 31,35 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере семь значений составляют 7,5; 15,45; 16,75; 22,75; 24,85; 31,35 и 34,6. В некоторых воплощениях по меньшей мере семь значений составляют 10,15; 15,45; 16,75; 22,75; 24,85; 31,35 и 34,6. В некоторых воплощениях сольват характеризуется тем, что имеет все восемь из этих 2θ значений. В некоторых воплощениях сольват характеризуется тем, что по меньшей мере одно дополнительное 2θ значение выбрано из следующего; 15,95; 18,15; 19,40; 21,30 и 24,25. В некоторых воплощениях сольват характеризуется тем, что по меньшей мере одно дополнительное 2θ значение выбрано из следующего; 15,95; 18,15; 19,40; 20,30; 21,30 и 24,25.

Подразумевается, что термин «по меньшей мере одно дополнительное 2θ значение» охватывает индивидуальные 2θ значения и любую их комбинацию (т.е. одно 2θ значение, два 2θ значения, три 2θ значения, четыре 2θ значения, пять 2θ значений, или шесть 2θ значений, выбранных из значений, перечисленных выше). В частном воплощении рентгеновскую порошковую дифракцию проводят с применением Cu-Кα излучения (длина волны равна 1,54178 Å). В частном воплощении рентгеновскую порошковую дифракцию проводят при комнатной температуре. Термин «комнатная температура» означает 20-25°С.

В соответствии с некоторыми воплощениями, сольват протиоконазола с ДМСО находится по существу в чистой форме.

Как применяется здесь, термин «по существу чистый», при использовании со ссылкой на сольват протиоконазола, относится к сольвату протиоконазола с ДМСО, с чистотой, равной или превышающей примерно 90 мас.%. Это означает, что сольват протиоконазола с ДМСО содержит не более примерно 10 мас.% любого другого соединения, и в частности, содержит не более 10 мас.% любой другой формы протиоконазола. Более предпочтительно, термин «по существу чистый» относится к сольвату протиоконазола с ДМСО с чистотой, равной или превышающей примерно 95% мас.%. Это означает, что сольват протиоконазола с ДМСО содержит не более примерно 5 мас.% любого другого соединения, и в частности, содержит не более 5 мас.% любой другой формы протиоконазола. Еще более предпочтительно, термин «по существу чистый» относится к сольвату протиоконазола с ДМСО с чистотой, равной или превышающей примерно 97% мас.%. Это означает, что сольват протиоконазола с ДМСО содержит не более примерно 3 мас.% любого другого соединения, и в частности, содержит не более 3 мас.% любой другой формы протиоконазола.

В частный воплощениях термин «по существу чистый» включает форму сольвата протиоконазола с ДМСО с чистотой, равной или превышающей 98 мас.%, 99 мас.%, 99,5 мас.% или 99,8 мас.%, и также включает чистоту, равную примерно 100 мас.%. В соответствии с некоторыми воплощениями, сольват протиоконазола характеризуется чистотой, равной или превышающей 85 мас.%.

В соответствии с предпочтительным воплощением изобретения, сольват характеризуется наличием профиля рентгеновской порошковой дифракции, по существу такого же самого, как показан на фиг.3А. В соответствии с частным воплощением изобретения, по данным термогравиметрического анализа сольват проявляет потерю массы примерно 18,5% (что соответствует моносольвату с ДМСО).

В соответствии с более предпочтительным воплощением, по данным термогравиметрического анализа сольват проявляет потерю массы примерно 18,5% при нагревании примерно до 230°С.

Как применяется здесь, «примерно 18,5%» означает 18,5%±0,5%, более конкретно 18,5%±0,2%.

В соответствии с предпочтительным воплощением, скорость нагревания при термогравиметрическом анализе составляет 5°С/мин.

Предполагается, что в соответствии с частными воплощениями изобретения, потеря массы при ТГА может варьировать в соответствии со степенью чистоты сольвата с ДМСО. Например, сольват с ДМСО с чистотой 90% или выше может проявлять потерю массы при ТГА 16,6-18,5%±0,5%.

В соответствии с дополнительным аспектом изобретения обеспечивается способ приготовления кристаллического сольвата протиоконазола с ДМСО, включающий растворение протиоконазола в ДМСО; обеспечение условий, пригодных для кристаллизации сольвата протиоконазола с ДМСО; и выделение кристаллов указанного сольвата. В соответствии с воплощением изобретения, указанное растворение протиоконазола в ДМСО проводят при нагревании. В соответствии с предпочтительными воплощениями изобретения, указанные условия (т.е. условия, пригодные для кристаллизации сольвата протиоконазола с ДМСО) выбирают из охлаждения, добавления антирастворителя (вторичного растворителя), и их комбинации. В соответствии с воплощением изобретения, указанными условиями является охлаждение. В соответствии с воплощением изобретения, способ включает смешивание протиоконазола и ДМСО, нагревание смеси, охлаждение смеси, и выделение кристаллов указанного сольвата из охлажденной смеси.

В соответствии с воплощением изобретения, нагревание проводят во время или после указанного смешивания.

В некоторых воплощениях нагревание проводят при температуре примерно 50°С. В некоторых воплощениях температуру нагревания поддерживают в течение некоторого периода времени. В некоторых воплощениях температуру нагревания поддерживают в течение по меньшей мере 30 минут. Специалист в данной области техники легко может определить минимальные условия в этой системе, обеспечивающие полное растворение. В некоторых воплощениях охлаждение включает охлаждение смеси до 40°С или ниже (т.е. смеси, полученной при растворении протиоконазола в ДМСО). В некоторых воплощениях охлаждение включает охлаждение смеси до 30-40°С. В некоторых воплощениях охлаждение проводят со скоростью примерно 0,5-2,0°С/мин. В некоторых воплощениях охлаждение проводят со скоростью примерно 1°С/мин. В некоторых воплощениях один или несколько вторичных растворителей добавляют к охлажденной смеси. В некоторых воплощениях один или несколько вторичных растворителей добавляют с последующим охлаждением. Вторичный растворитель действует как антирастворитель. Таким образом, антирастворитель (вторичный растворитель) является таким, что протиоконазол обладает меньшей растворимостью в нем, и поэтому он действует в качестве антирастворителя. В соответствии с некоторыми воплощениями изобретения, растворимость протиоконазола в антирастворителе (вторичном растворителе) составляет примерно 1 г/л или меньше. В некоторых воплощениях один или несколько вторичных растворителей выбирают из циклогексана и комбинации циклогексана и воды. В некоторых воплощениях смесь дополнительно охлаждают. В некоторых воплощениях дополнительное охлаждение осуществляют до температуры в диапазоне от 5 до 15°С. В некоторых воплощениях дополнительное охлаждение осуществляют путем помещения смеси (например, сосуда со смесью) в среду с температурой 0°С или ниже. В соответствии с предпочтительным воплощением, указанной средой является баня. В некоторых воплощениях смесь перемешивают про мере дополнительного охлаждения. В некоторых воплощениях выделение включает фильтрацию кристаллов.

В соответствии с дополнительным аспектом изобретения также обеспечивается кристаллический сольват протиоконазола с ДМСО, полученный способом, описанным здесь.

В соответствии с дополнительным аспектом изобретения также обеспечивается способ приготовления аморфного протиоконазола, включающий нагревание кристаллического протиоконазола до его плавления, с последующим охлаждением расплавленного протиоконазола, с получением аморфного протиоконазола. В некоторых воплощениях охлаждение проводят, помещая расплавленный протиоконазол (например, сосуд с расплавленным протиоконазолом) в среду с температурой 25°С или ниже. В некоторых воплощениях охлаждение проводят, помещая расплавленный протиоконазол (например, сосуд с расплавленным протиоконазолом) в среду с температурой 20-25°С. В некоторых воплощениях охлаждение проводят, помещая расплавленный протиоконазол (например, сосуд с расплавленным протиоконазолом) в среду с температурой 0°С или ниже (например, в том случае, когда необходимо быстрое охлаждение, или при работе с большой массой материала, для которой могут требоваться способы более сильного охлаждения). В соответствии с некоторыми воплощениями, указанной средой является баня. В некоторых воплощениях баней является баня со льдом и ацетоном. В некоторых воплощениях охлаждение проводят со скоростью 3-20°С/мин, в частности 4-20°С/мин, более конкретно 5-20°С/мин, предпочтительно 4-10°С/мин, более предпочтительно 5-10°С/мин. В некоторых воплощениях скорость охлаждения может составлять 100°С/мин (например, 2-100°С/мин, 5-100°С/мин, 20-100°С/мин, 30-100°С/мин, 50-100°С/мин, или 75-100°С/мин). В некоторых воплощениях скорость охлаждения превышает 100°С/мин. В некоторых воплощениях скорость охлаждения находится в диапазоне 2-5000°С/мин, более конкретно 2-2000°С/мин, еще более конкретно 2-1000°С/мин. Предполагается, что более умеренная скорость охлаждения (например, скорость охлаждения 3-20°С/мин, предпочтительно 4-10°С/мин, более предпочтительно 5-10°С/мин) обеспечивает частицы большего размера.

Как применяется здесь, «скорость охлаждения 3-20°С/мин» означает скорость охлаждения в диапазоне 3-20°С/мин. Подобные применяемые термины имеют эквивалентное значение.

В соответствии с предпочтительным воплощением, скорость охлаждения составляет 3-20°С/мин, а диаметр частиц является таким, как описано в данном изобретении. В соответствии с предпочтительным воплощением, диаметр частиц d50 находится в диапазоне от 20 до 200 микрометров.

В соответствии с дополнительным аспектом изобретения также обеспечивается аморфная форма протиоконазола, полученная способами, описанными здесь. К удивлению, наблюдалось, что протиоконазол может быть получен в аморфной форме, даже при относительно умеренных условиях охлаждения (например, как описано выше, предпочтительно примерно при 4-10°С), таких образом, позволяя получать частицы гораздо большего размера, чем те, что обычно ожидаются для аморфных материалов. Методики быстрого охлаждения могут применяться для получения аморфного протиоконазола с более тонкой морфологией.

В соответствии с некоторыми воплощениями, скорость охлаждения обозначает среднюю скорость охлаждения на протяжении периода охлаждения.

В соответствии с некоторыми воплощениями, скорость охлаждения контролируют при специальном значении скорости охлаждения, или контролируют при скорости охлаждения в пределах специального предварительно заданного диапазона.

В соответствии с другим аспектом изобретения также обеспечивается аморфная форма протиоконазола.

Как применяется здесь, термин «аморфный» относится к некристаллической форме соединения. Аморфная форма может быть подтверждена, например, с помощью обычной рентгеновской порошковой дифрактометрии. Аморфная форма по существу не проявляет каких-либо пиков дифракции. Аморфная форма не проявляет определенного профиля рентгеновской дифракции с отчетливыми максимумами.

В соответствии с частным воплощением, аморфный протиоконазол находится по существу в чистой форме. Как применяется здесь, термин «по существу чистый», при использовании со ссылкой на аморфный протиоконазол, относится к аморфному протиоконазолу с чистотой, равной или превышающей примерно 90 мас.%. Это означает, что аморфный протиоконазол содержит не более примерно 10 мас.% любого другого соединения, и в частности, содержит не более 10 мас.% любой другой формы протиоконазола. Более предпочтительно, термин «по существу чистый» по отношению к аморфному протиоконазолу, означает аморфный протиоконазол с чистотой, равной или превышающей примерно 95% мас.%. Это означает, что аморфный протиоконазол содержит не более примерно 5 мас.% любого другого соединения, и в частности, содержит не более 5 мас.% любой другой формы протиоконазола. Еще более предпочтительно, термин «по существу чистый», относящийся к аморфному протиоконазолу, означает аморфный протиоконазол с чистотой, равной или превышающей примерно 97% мас.%. Это означает, что аморфный протиоконазол содержит не более примерно 3 мас.% любого другого соединения, и в частности, содержит не более 3 мас.% любой другой формы протиоконазола.

В частный воплощениях термин «по существу чистый» включает форму аморфного протиоконазола с чистотой, равной или превышающей 98 мас.%, 99 мас.%, 99,5 мас.% или 99,8 мас.%, и также включает чистоту, равную примерно 100 мас.%.

В соответствии с воплощением изобретения, профиль рентгеновской дифракции аморфной формы характеризуется широким округлым пиком примерно от 5 до 40 (29) без каких-либо острых пиков, характерных для кристаллической формы. В соответствии с воплощением изобретения, аморфная форма характеризуется профилем рентгеновской порошковой дифракции, по существу таким, как показан на фигуре 1.

Что касается размера частиц, он определяется d50, обозначающим, что 50% частиц имеет установленный размер или меньше (при измерении по объему). Так, например, для частиц с установленным диаметром 20 микрометров («микрон»), это означает, что частицы имеют d50 20 микрометров (d50=20 мкм). Величина d50 может быть измерена с помощью лазерной дифракции.

В соответствии с некоторыми воплощениями, аморфный протиоконазол характеризуется наличием диаметра частиц d50 20 мкм или больше, d50 40 мкм или больше, d50 50 мкм или больше, d50 75 мкм или больше, d50 100 мкм или больше, d50 150 мкм или больше.

Как применяется здесь, термин «d50, равный или превышающий 20 мкм» означает, что 50% частиц имеют установленный диаметр или меньше (т.е. что диаметр имеет значение 20 мкм или более 20 мкм). Другие подобные термины имеют подобное значение.

В соответствии с некоторыми воплощениями, аморфный протиоконазол характеризуется наличием диаметра частиц d50 в диапазоне, выбранном от 20 до 200 мкм, от 20 до 180 мкм, от 20 до 160 мкм, от 40 до 200 мкм, от 40 до 180 мкм, от 40 до 160 мкм, от 50 до 200 мкм, от 50 до 180 мкм, от 50 до 160 мкм, от 75 до 200 мкм, от 75 до 180 мкм, от 75 до 160 мкм, от 100 до 200 мкм, от 100 до 180 мкм, от 100 до 160 мкм. В соответствии с частным воплощением, d50 находится в диапазоне от 150 до 160 мкм.

Как применяется здесь, термин «d50 в диапазоне от 20 до 200 мкм» означает, что 50 об.% частиц имеют диаметр, меньший или равный значению в пределах указанного диапазона от 20 до 200 мкм. Подобным образом, обозначение d50 в диапазоне от 20 до 180 мкм означает, означает, что 50 об.% частиц имеют диаметр, меньший или равный значению в пределах указанного диапазона от 20 до 180 мкм. Другие подобные термины, применяемые здесь, имеют подобное значение.

В соответствии с другим аспектом изобретения также обеспечивается противомикробная композиция, включающая кристаллический сольват протиоконазола с ДМСО и один или несколько наполнителей и/или сурфактантов.

Как применяется здесь, термин «один или несколько наполнителей и/или сурфактантов» также означает наполнитель, выбранный из добавок, сурфактантов, и их смесей.

Как применяется здесь, термин «противомикробный» (или «бактерицидный») предназначен для охвата, но не для ограничения, всей бактерицидной и/или противогрибковой активности.

Как применяется здесь, термины «противомикробная», «бактерицидная активность» и подобные термины относятся к способности соединения убивать, ингибировать или необратимо предотвращать рост микроорганизма.

Противомикробный агент или бактерицидную композицию можно применять в среде, где проявляется рост микроорганизмов (например, с терапевтической или лечебной целью) или в среде, где имеется риск наличия или поддержки такого роста (т.е. для предотвращения или профилактики).

В соответствии с частным воплощением изобретения, противомикробная композиция пригодна для контроля нежелательных микроорганизмов.

В соответствии с дополнительным аспектом изобретения также обеспечивается способ контроля нежелательных микроорганизмов, включающий применение эффективного количества кристаллического сольвата протиоконазола с ДМСО к одному или нескольким микроорганизмам и их месту обитания.

Термин «контроль», применяемый здесь, включает без ограничения киллинг, ингибирование или необратимое предотвращение роста нежелательных микроорганизмов, таких как грибки и/или бактериальные микроорганизмы.

В соответствии с воплощением изобретения, указанные микроорганизмы выбраны из грибков и бактериальных микроорганизмов. В соответствии с частным воплощением, нежелательными микроорганизмами являются грибки.

Термин «контроль», применяемый здесь, включает профилактическое применение (например, защиту от инфекции, заражения паразитами (например, грибками), и лечебное применение (т.е. устранение инфекции, заражения паразитами (например, грибками), и т.д.).

Термин «эффективное количество» или подобные термины, применяемые здесь, означает количество соединения из данного изобретения, которое убивает, подавляет или необратимо предотвращает распространение и/или рост нежелательных микроорганизмов (например, бактериальных или грибковых видов) по сравнению с контролем, не подвергавшимся лечению.

Как понятно из контекста, термины «соединение», «активный ингредиент», «активный агент», «противомикробный агент» и подобные используемые термины относятся к сольвату протиоконазола с ДМСО или к аморфной форме протиоконазола.

В соответствии с некоторыми воплощениями изобретения указанный контроль нежелательных микроорганизмов исключает контроль нежелательных микроорганизмов в организме человека.

В соответствии с некоторыми воплощениями, указанный контроль нежелательных микроорганизмов исключает контроль нежелательных микроорганизмов в организме человека или животного.

В соответствии с некоторыми воплощениями, указанный контроль нежелательных микроорганизмов исключает лечение организма человека.

В соответствии с некоторыми воплощениями, указанный контроль нежелательных микроорганизмов исключает лечение организма человека или животного.

В соответствии с дополнительным аспектом изобретения также обеспечивается способ приготовления противомикробной композиции, включающий смешивание кристаллического сольвата протиоконазола с ДМСО с одним или несколькими наполнителями и/или сурфактантами.

В соответствии с дополнительным аспектом изобретения также обеспечивается противомикробная композиция, включающая аморфный протиоконазол и один или несколько наполнителей и/или сурфактантов.

В соответствии с дополнительным аспектом изобретения также обеспечивается способ контроля нежелательных микроорганизмов, включающий применение эффективного количества аморфного протиоконазола к одному или нескольким микроорганизмам или месту их обитания.

В соответствии с дополнительным аспектом изобретения также обеспечивается способ приготовления противомикробньк композиций, включающий смешивание аморфного протиоконазола с одним или несколькими наполнителями и/или сурфактантами.

В соответствии с дополнительным аспектом изобретения также обеспечивается противомикробная композиция, описанная в изобретении, для применения в ветеринарии, медицине или сельском хозяйстве. Сельскохозяйственное применение может проводиться, например, при обработке полей или сельскохозяйственных культур.

В соответствии с дополнительным аспектом изобретения, также обеспечивается способ контроля нежелательных микроорганизмов в очаге, включающий применение в указанном очаге эффективного в противомикробном отношении количества композиции, как описано в изобретении.

В соответствии с воплощением изобретения, указанный очаг выбран из растения, частей растения, почвы и промышленного материала.

Протиоконазол как таковой, в виде кристаллической формы I, может быть приготовлен в соответствии с известными процедурами, как описано, например, в US 5,789,430. Кристаллическая форма II протиоконазола может быть приготовлена, как описано в заявке на патент США №20060106080.

Твердые формы протиоконазола, раскрытые здесь, т.е. и кристаллический сольват протиоконазола с ДМСО, и аморфный протиоконазол, пригодны для приготовления рецептур. Что касается кристаллического сольвата, после приготовления рецептуры активное соединение присутствует далее не в кристаллической форме, но в виде раствора. Особо предпочтительно, что твердые формы протиоконазола, раскрытые здесь, в каждом случае количественно превращаются в необходимую рецептуру. Это снижает риск неточной дозировки из-за агломерации и/или седиментации. Твердые формы протиоконазола, раскрытые здесь, могут проявлять отличное противомикробное действие и могут применяться для контроля нежелательных микроорганизмов, таких как грибки и бактерии, при защите сельскохозяйственных культур и защите материалов.

Твердые формы протиоконазола, раскрытые здесь, могут применяться для лечения растений или частей растений. Под растениями здесь подразумеваются все растения и популяции растений, такие как полезные и сорные дикие растения или сельскохозяйственные растения (включая естественно встречающиеся сельскохозяйственные растения). Сельскохозяйственными растениями могут быть растения, полученные обычными способами разведения и оптимизации, или биотехнологическими или генно-инженерными способами, или комбинацией этих способов, включая трансгенные растения, и включая разновидности растений, которые могут быть защищены или не защищены сортовьми авторскими правами. Части растений означают все надземные и подземные части и органы растений, такие как побег, листва, цветок и корень, примерами которых являются листья, иголки, стебли, стволы, цветки, плодовые тела, плоды и семена, а также корни, клубни и корневища. Части растений также включают собранные растения и вегетативный и генеративный посадочный материал, например, рассаду, клубни, корневища, черенки и семена.

Обработка растений и частей растений твердой формой протиоконазола, раскрытой здесь, проводится непосредственно или путем воздействия на окружение, среду обитания или место хранения традиционными способами обработки, например, путем погружения, распыления, испарения, опрыскивания, рассеивания, смазывания, и в случае материала для размножения, в частности, в случае семян, также путем нанесения одного или нескольких слоев.

При защите материалов твердую форму протиоконазола, раскрытую здесь, можно применять для защиты промышленных материалов от заражения и разрушения нежелательными микроорганизмами.

Для лечения растений и частей растений в целом, может применяться количество активного ингредиента (а.и.) на гектар примерно от 10 г/га до 3000 г/га, более предпочтительно примерно от 50 до 1000 г/га, еще более предпочтительно примерно от 150 до 750 г/га.

При лечении семян в целом может применяться количество активного ингредиента примерно от 0,001 до 20 г на кг семян, более предпочтительно примерно от 0,01 до 5 г на кг семян, еще более предпочтительно примерно от 0,02 г до 0,5 г на кг семян.

Оптимальное количество для применения можно определить в каждом случае путем серий анализов. Количество может варьировать в зависимости от конкретного растения, материала, подлежащего обработке, типа микроорганизма, степени заражения, и других факторов. Рядовой специалист в данной области техники легко может определить необходимое количество активного ингредиента.

Твердые формы протиоконазола, раскрытые здесь, можно превратить в рецептуры, известные в данной области техники, такие как растворы, эмульсии, суспензии, порошки, пены, пасты, гранулы, аэрозоли и микрокапсулы в полимерных веществах, и покрывающие композиции для семян и рецептуры для УМО холодного и теплого мелкокапельного опрыскивания. Эти рецептуры могут быть произведены известным способом, например, путем смешивания твердой формы протиоконазола с наполнителями (вспомогательными веществами, пригодными для приготовления рецептуры), такими как жидкие растворители, сжиженные газы под давлением, и/или твердые носители, факультативно с применением сурфактантов, т.е. эмульгаторов и/или диспергирующих веществ и/или пенообразователей. Если применяемым наполнителем является вода, также можно применять, например, органические растворители в качестве вспомогательных растворителей. По существу, подходящими жидкими растворителями являются: ароматические вещества, такие как ксилол, толуол, или алкилнафталены, хлорированные ароматические или хлорированные алифатические углеводороды, такие как хлорбензолы, хлорэтилены или метилен-хлорид, алифатические углеводороды, такие как циклогексан или парафины, например, фракции нефти, спирты, такие как бутанол или гликоль и их эфиры и сложные эфиры, кетоны, такие как ацетон, метил-этилкетон, метил-изобутилкетон или циклогексанон, сильно полярные растворители, такие как диметилформамид или диметилсульфоксид, или вода. Сжиженные газообразные наполнители или носители означают жидкости, являющиеся газообразными при нормально температуре и атмосферном давлении, например, аэрозольные пропелленты, галогенированные углеводороды, или бутан, пропан, азот и диоксид углерода. Подходящими твердыми носителями являются, например, измельченные природные минералы, такие как каолины, глины, тальк, мел, кварц, аттапульгит, монтмориллонит или диатомовая земля, и измельченные синтетические минералы, такие как мелко измельченный кварц, глинозем и силикаты. Подходящими твердыми носителями являются, например, размолотые и фракционированные природные породы, такие как кальцит, мрамор, пемза, сепиолит и доломит, или синтетические гранулы неорганических и органических материалов, и гранулы органических материалов, таких как опилки, кокосовая скорлупа, стержни кукурузных початков и табачные стебли. Подходящими эмульгаторами и/или пенообразователями являются, например, неионные и анионные эмульгаторы, такие как полиоксиэтиленовые эфиры жирных кислот, полиоксиэтиленовые эфиры жирных спиртов, например, алкиларил-полигликолевые эфиры, алкилсульфонаты, алкилсульфаты, арилсульфонаты, или белковые гидролизаты. Подходящими диспергирующими агентами являются, например, лигносульфитный щелок и метилцеллюлоза.

В рецептурах могут применяться усилители клейкости, такие как карбоксиметилцеллюлоза и природные и синтетические полимеры в форме порошков, гранул или латекса, такие как гуммиарабик, поливиниловый спирт и поливинил-ацетат, а также природные фосфолипиды, такие как цефалины и лецитины, и синтетические фосфолипиды. Другими возможными добавками являются минеральные и растительные масла.

Можно применять красители, такие как неорганические пигменты, например, оксид железа, оксид титана и берлинская лазурь, и органические красители, такие как ализариновые красители, азо-красители и металл-фталоцианиновые красители, и микроэлементы, такие как соли железа, марганца, бора, меди, кобальта, молибдена и цинка.

Рецептуры (композиции) обычно содержат примерно от O,O1 до 99 мас.% кристаллического сольвата протиоконазола с ДМСО или аморфного протиоконазола, или более предпочтительно, примерно от 0,1 до 95 мас.% кристаллического сольвата протиоконазола с ДМСО или аморфного протиоконазола, предпочтительно примерно от 0,5 до 90 мас.% кристаллического сольвата протиоконазола с ДМСО или аморфного протиоконазола.

В соответствии с некоторыми воплощениями, новые твердые формы протиоконазола, раскрытые здесь, могут применяться в смеси с другими формами протиоконазола. В соответствии с некоторыми воплощениями сольват протиоконазола с ДМСО может применяться в комбинации с другими формами протиоконазола (например, формой протиоконазола, выбранной из аморфного протиоконазола, формы I протиоконазола, формы II протиоконазола, и их смеси). В соответствии с некоторыми воплощениями, аморфный протиоконазол может применяться в комбинации с другими формами протиоконазола (например, формой протиоконазола, выбранной из сольвата протиоконазола с ДМСО, формы I протиоконазола, формы II протиоконазола, и их смеси).

Твердые формы протиоконазола, раскрытые здесь, можно применять как таковые в рецептурах, а также в смеси по меньшей мере с одним из известных фунгицидов, бактерицидов, акарицидов, нематицидов или инсектицидов, например, для расширения спектра активности или для предотвращения развития устойчивости. Во многих случаях достигаются синергетические эффекты, т.е. активность смеси выше, чем активность индивидуальных компонентов. Примерами подходящих компонентов смеси являются следующие соединения:

Фунгициды: алдиморф, ампропилфос, ампропилфос калия, андоприм, анилазин, азаконазол, азоксистробин, беналаксил, беноданил, беномил, бензамакрил, бензамакрил-изобутил биалафос, бинапакрил, бифенил, битертанол, бластицидин-S, бромуконазол, бупиримат, бутионат, кальция полисульфид, карпропамид, капсимицин, каптафол, каптан, карбендазим, карбоксин, карвон, хинометионат, хлобентиазон, хлорфеназол, хлоронеб, хлорпикрин, хлороталонил, хлозолинат, клозилакон, куранеб, цимоксанил, ципроконазол, ципродинил, ципофурам, дебакарб, дихлорофен, диклобутразол, диклофлуанид, дикломезин, диклоран, диетофенкарб, дифеноконазол, диметиримол, диметоморф, диниконазол, диниконазол-N, динокап, дифениламин, дипиритион, диталимфос, дитианон, додераорф, додин, дразоксолон, эдифенфос, эпоксиконазол, этаконазол, этиримол, этридиазол, фамоксадон, фенапанил, фенаримол, фенбуконазол, фенфурам, фенгексамид, фенитропан, фенпиклонил, фенпропидин, фенпропиморф, фентин ацетат, фентин гидроксид, фербам, феримзон, флуазинам, флуметовер, флуоромид, флухинконазол, флурпримидол, флусилазол, флусульфамид, флутоланил, флутриафол, фолпет, фосетил-алюминий, фосетил-натрий, фталид, фуберидазол, фуралаксил, фураметпир, фуркарбонил, фурконазол, фурконазол-цис, фурмециклокс, флуоксастробин, гуазатин, гексахлорбензол, гексаконазол, гимексазол, имазалил, имибенконазол, иминоктадин, иминоктадин альбесилат, иминоктадин триацетат, иодокарб, ипконазол, ипробенфос (IBP), ипродион, ипроваликарб, ирумамицин, изопротиолан, изоваледион, касугамицин, крезоксим-метил, препараты меди, такие как: меди гидроксид, меди нафтенат, меди оксихлорид, меди сульфат, меди оксид, оксин-медь и бордоская жидкость, манкоппер, манкозеб, манеб, меферимзон, мепанипирим, мепронил, металаксил, метконазол, метасульфокарб, метфуроксам, метирам, метомеклам, метсульфовакс, милдиомицин, миклобутанил, миклозонил, никеля диметилдитиокарбамат, нитротал-изопропил, нуаримол, офурейс, оксадиксил, оксамокарб, оксолиновая кислота, оксикарбоксим, оксифентиин, паклобутразол, пефуразоат, пенконазол, пенцикурон, фосдифен, пикоксистробин, пимарицин, пипералин, полиоксин, полиоксорим, пробеназол, прохолраз, процимидон, пропамокарб, пропанозин-натрий, пропиконазол, пропинеб, пираклостробин, пиразофос, пирифенокс, пириметанил, пирохинол, пироксифур, хинконазол, хинтозен (PCNB), хиноксифена сера и препараты серы, спироксамин тебуконазол, теклофталам, текназен, тетциклакис, тетраконазол, тиабендазол, тиционфен, тифлузамид, тиофанат-метил, тирам, тиоксимид, толклофос-метил,,. толуфлуанид, триадимефон, триадименол, триазбутил, триазоксид, трихламид, трициклазол, тридеморф, трифлоксистробин, трифлумизол, трифорин, тритиконазол, униконазол, валидамицин А, винклозолин, виниконазол, зариламид, зинеб, зиран, а также Dagger G, ОК-8705, ОК-8801, α-(1,1-диметилэтил)-β-(2-феноксиэтил)-1Н-1,2,4-триазол-1-этанол, α-(2,4-дихлорофенил)-β-фтор-α-пропил-1Н-1,2,4-триазол-1-этанол, α-(2,4-дихлорофенил)-β-метокси-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-1-этанол, α-(5-метил-1,3-диоксан-5-ил)-(3-[[4-(трифторметил)фенил]метилен]-1Н-1,2,4-триазол-1-этанол, (5RS,6RS)-6-гидрокси-2,2,7,7-тетраметил-5-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-3 -октанон, (Е)-α-(метоксиино)-N-метил-2-феноксифенилацетамид, 1-(2,4-дихлорофенил)-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)этанон O-(фенилметил)оксим, 1-(2-метил-1-нафталенил)-1Н-пиррол-2,5-дион, 1-(3,5-дихлорофенил)-3-(2-пропенил)-2,5-пирролидиндион, 1-[(дииодометил)сульфонил]-4-метилбензол, 1-[[2-(2,4-дихлорофенил)-1,3-диоксолан-2-ил] метил]-1H-имидазол, 1-[[2-(4-хлорофенил)-3-фенилоксиранил]метил]-1Н-1,2,4-триазол, 1-[1-[2-[(2,4-дихлорофенил)метокси]фенил]этенил]-1Н-имидазол, 1-метил-5-нонил-2-(фенилметил)-3-пирролидинол, 2',6'-дибромо-2-метил-4'-трифторметокси-4'-трифторметил-1,3-тиазол-5-карбоксанилид, 2,6-дихлоро-5-(метилтио)-4-пиримидинилтиоцианат, 2,6-дихлоро-N-(4-трифторметилбензил)бензамид, 2,6-дихлоро-N-[[4-(трифторметил)фенил]метил]бензамид, 2-(2,3,3-трииодо-2-пропенил)-2Н-тетразол, 2-[(1-метилэтил)сульфонил]-5-(трихлорметил)-1,3,4-тиадиазол, 2-[[6-дезокси-4-O-(4-O-метил-β-D-гликопиранозил)-α-O-глюкопиранозил]амино]-4-метокси-1Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-5-карбонитрил, 2-аминобутан, 2-бромо-2-(бромометил)пентандинитрил, 2-хлоро-N-(2,3-дигидро-1,1,3-триметил-1Н-инден-4-ил)-3-пиридинкарбоксамид, 2-хлоро-N-(2,6-диметилфенил)-Н-(изотиоцианатометил)ацетамид, 2-фенилфенол (ОРР), 3,4-дихлоро-1-[4-(дифторометокси)фенил]-1Н-пиррол-2,5-дион, 3,5-дихлоро-N-[циано[(1-метил-2-пропинил)окси]метил]бензамид, 3-(1,1-диметилпропил)-1-оксо-1Н-инден-2-карбонитрил, 3-[2-(4-хлорофенил)-5-этокси-3-изоксазолидинил]пиридин, 4-хлоро-2-циано-N,N-диметил-5-(4-метилфенил)-1Н-имидазол-1-сульфонамид, 4-метилтетразоло[1,5-а]хиназолин-5(4Н)-он, 8-гидроксихинолин сульфат, 9Н-ксантен-2-[(фениламино)карбонил]-9-карбоксильный гидразид, бис(1-метилэтил)-3-метил-4-[(3-метилбензоил)окси]-2,5-тиофендикарбоксилат, цис-1 -(4-хлорофенил)-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)циклопентанол, цис-4-[3-[4-(1,1-диметилпропил)фенил-2-метилпропил]-2,6-диметилморфолин гидрохлорид, этил[(4-хлорофенил)азо]цианоацетат, калия гидрокарбонат, метантетратиол натриевая соль, метил-1-(2,3-дигидро-2,2-диметил-1Н-инден-1-ил)-1Н-имидазол-5-карбоксилат, метил-N-(2,6-диметилфенил)-N-(5-изоксазолилкарбонил)-DL-аланинат, метил-N-(хлороацетил)-N-(2,6-диметилфенил)-DL-аланинат, N-(2,6-диметилфенил)-2-метокси-N-(тетрагидро-2-оксо-3-фуранил)ацетамид, N-(2,6-диметилфенил)-2-метокси-N-(тетрагидро-2-оксо-3-тиенил)ацетамид, N-(2-хлоро-4-нитрофенил-4-метил-3-нитробензолсульфонамид, N-(4-циклогексилфенил)-1,4,5,6-тетрагидро-2-пиримидинамин, N-(4-гексилфенил)-1,4,5,6-тетрагидро-2-пиримидинамин, N-(5-хлоро-2-метилфенил)-2-метокси-N-(2-оксо-3-оксазолидинил)ацетамид, N-(6-метокси-3-пиридинил)циклопропанкарбоксамид, N-[2,2,2-трихлоро-1-[(хлороацетил)амино]этил]бензамид, N-[3-хлоро-4,5-бис(2-пропинилокси)фенил]-N'-метоксиметанимидамид, N-формил-N-гидрокси-DL-аланин натриевая соль, O,O-диэтил-[2-(дипропиламино)-2-оксоэтил]этилфосфорамидотиоат, О-метил-3-фенил-фенилпропилфосфорамидотиоат, S-метил-1,2,3-бензотиадазол-7-карботиоат, спиро[2Н]-1-бензопиран-2,1'(3'Н)-изобензофуран]-3'-он, 4-[(3,4-диметоксифенил)-3-(4-фторфенил)акрилоил]морфолин.

Бактерициды: бронопол, дихлорофен, нитрапурин, никеля диметилдитиокарбамат, касугамицин, октилинон, фуранкарбоновая кислота, окситетрациклин, пробеназол, стрептомицин, теклофталам, меди сульфат и другие препараты меди.

Инсектициды/акарициды/нематициды: абамектин, ацефат, ацетамиприд, акринатрин, аланикарб, алдикарб, алдоксикарб, альфа-циперметрин, альфаметрин, амитраз, авермектин, AZ 60541, азадирахтин, азаметифос, азинфос А, азинфос М, азоциклотин, Bacillus popilliae, Bacillus sphaericus, Bacillus subtilis. Bacillus thuringiensis, бакуловирусы, Beauveria bassiana, Beauveria tenella, бендиокарб, бенфуракарб, бенсултап, бензоксимат, бетацифлутрин, бифеназат, бифентрин, биоэтанометрин, биоперметрин, бистрифлурон, ВРМС, бромофос А, буфенкарб, бупрофезин, бутатиофос, бутокарбоксим, бутилпиридабен, кадусафос, карбарил, карбофуран, карбофенотион, карбосульфан, картап, хлорэтокарб, хлорэтоксифос, хлорфенапир, хлорфенвинфос, хлорфлуазурон, хлормефос, хлорпирифос, хлорпирифос М, хловафортрин, хромафенозид, цис-ресметрин, цисперметрин, клоцитрин, клоэтокарб, клофентезин, клотианидин, цианофос, циклопрен, циклопротрин, цифлутрин, цигалотрин, цигексантин, циперметрин, циромазин, дельтаметрин, деметон М, деметон S, деметон-3-метил, диафентиурон, диазинон, дихлорвос, дикофол, дифлубензурон, диметоат, диметилвинфос; диофенолан, дисульфотон, докузат-натрий, дофенапин, эфлусиланат, эмамектин, эмпентрин, эндосульфан, Entomopfthora spp., эсфенвалерат, этиофенкарб, этион, этопрофос, этофенпрокс, этоксазол, этримфос, фенамифос, феназахин, фенбутатин оксид, фенитротион, фенотиокарб, феноксакрим, феноксикарб, фенпропатрин, фенпирад, фенпиритрин, фенпироксимат, фенвалерат, фипронил, флуазурон, флуброцитринат, флуциклоксурон, флуцитринат, флуфеноксурон, флуметрин, флутензин, флувалинат, фонофос, фосметилан, фостиазат, фубфенпрокс, фуратиокарб, вирусы гранулеза, галофенозид, НСН, гептенофос, гексафлумурон, гекситиазокс, гидропрен, имидаклоприд, индоксакарб, изазофос, изофенфос, изоксатион, ивермектин, вирусы ядерного полиэдроза, лямбда-цигалотрин, луфенурон, малатион, мекарбам, метальдегид, метамидофос, Metharhizium anisopliae, Metharhizium flavoviride, метидатион, метиокарб, метопрен, метомил, метоксифенозид, метолкарб, метоксадиазон, мевинфос, милбемектин, милбемицин, монокротофос, налед, нитенпирам, нитиазин, новалурон, ометоат, оксамил, оксидеметон М, Paecilomyces fumosoroseus, паратион А, паратион М, перметрин, фентоат, форат, фосалон, фосмет, фосфамидон, фоксим, пиримикарб, пиримифос А, пиримифос М, профенофос, промекарб, пропаргит, пропоксур, протиофос, протоат, пиметрозин, пираклофос, пиресметрин, пиретрум, пиридабен, пиридатион, пиримидифен, пирипроксифен, хиналфос, рибавирин, салитион, себуфос, силафлуофен, спиносад, спиродиклофен, сульфотеп, сульпрофос, тау-флувалинат, тебуфенозид, тебуфенпирад, тебупримифос, тефлубензурон, тефлутрин, темефос, темивинфос, тербуфос, тетрахлорвинфос, тетрадифон, тета-циперметрин, тиаклоприд, тиаметоксам, тиапронил, тиатрифос, тиоциклам гидрооксалат, тиодикарб, тиофанокс, турингиензин, тралоцитрин, тралометрин, триаратен, триазамат, триазофос, триазурон, трихлофенидин, трихлорфон, трифлумурон, триметакарб, вамидотион, ванилипрол, Verticillium lecanii, YI 5302, зета-циперметрин, золапрофос, (1R-цис)-[5-(фенилметил)-3-фуранил]метил 3-[(дигидро-2-оксо-3(2Н)-фуранилиден)метил]-2,2-диметилциклопропанкарбоксилат, (3-феноксифенил)метил-2,2,3,3-тетраметилциклопропанкарбоксилат, 1-[(2-хлоро-5-тиазолил])метил)тетрагидро-3,5-диметил-N-нитро-1,3,5-триазин-2(1Н)-имин, 2-(2-хлоро-6-фторфенил)-4-[4-(1,1-диметилэтил)фенил]-4,5-дигидрооксазол, 2-(ацетилокси)-3-додецил-1,4-нафталендион, 2-хлоро-Н-[[[4-(1-фенилэтокси)фенил]амино]карбонил]бензамид; 2-хлоро-N-[[[4-(2,2-дихлоро-1,1-дифторэтокси)фенид]амино]карбонил]бензамид, 3-метилфенил пропилкарбамат, 4-[4-(4-этоксифенил)-4-метилпентил]-1-фторо-2-феноксибензол, 4-хлоро-2-(1,1-диметилэтил)-5-[[2-(2,6-диметил-4-феноксифенокси)этил]тио]-3(2Н)-пиридазинон, 4-хлоро-2-(2-хлоро-2-метилпропил)-5-[(6-иодо-3-пиридинил)метокси]-3(2Н)-пиридазинон, 4-хлоро-5-[(6-хлоро-3-пиридинил)метокси]-2-(3,4-дихлорофенил)-3(2Н)-пиридазинон, Bacillus thuringiensis штамм EG-2348, [2-бензоил-1-(1,1-диметилэтил)гидразинбензойная кислота, 2,2-диметил-3-(2,4-дихлорофенил)-2-оксо-1-оксаспиро[4,5]дек-3-ен-4-ил бутаноат, [3-[(6-хлоро-3-пиридинил)метил]-2-тиазолидинилиден]цианамид, дигидро-2-(нитрометилен)-2Н-1,3-тиазин-3(4Н)-карбоксальдегид, этил-[2-[[1,6-дигадро-6-оксо-1-(фенилметил)-4-пиридазинил]окси]этил]карбамат, Н-3,4,4-трифторо-1-оксо-3-бутенил)глицин, N-(4-хлорофенил)-3-[4-(дифторметокси)фенил]-4,5-дигидро-4-фенил-1Н-пиразол-1-карбоксамид, N-[(2-хлоро-5-тиазолил)метил]-N^l-метил-N"-нитрогуанидин, N-метил-N'-(1-метил-2-пропенил)-1,2-гидразиндикарботиоамид, N-метил-N'-2-пропенил-1,2-гидразиндикарботиоамид, O,O-диэтил-[2-(дипропиламино)-2-оксоэтил]этилфосфорамидотиоат, N-цианометил-4-трифторметилникотинамид, 3,5-дихлоро-1-(3,3-дихлоро-2-пропенилокси)-4-[3-(5-трифторметилпиридин-2-илокси)пропилокси]бензол.

Также возможна смесь с другими известными активными соединениями, такими как гербициды, или с удобрениями и регуляторами роста.

Кроме того, кристаллический сольват протиоконазола с ДМСО и аморфный протиоконазол также обладают очень хорошей антимикотической активностью (противогрибковой активностью). Они обладают очень широким спектром противогрибковой активности, в частности, против дерматофитов и дрожжей, плесени и двухфазных грибков (например, таких видов Candida, как Candida albicans, Candida glabrata), а также Epidermophyton floccosum; видов Aspergillus, таких как Aspergillus niger и Aspergillus fumigatus; видов Trichophyton, таких как Trichophyton mentagrophytes; видов Microsporon, таких как Microsporon canis и Microsporon audouini. Перечень этих грибков не ограничивает охватываемый микотический спектр, но приводится только для иллюстрации.

Кристаллический сольват протиоконазола с ДМСО или аморфный протиоконазол можно применять как таковые, в форме их рецептур, или применять формы, приготовленные из них, такие как готовые к применению растворы, суспензии, смачиваемые порошки, пасты, растворимые порошки, пылевидные препараты и гранулы. Применение проводят обычным способом, например, путем смачивания, орошения, распыления, разбрасывания, опыления, вспенивания, размазывания, и т.д. Кроме того, можно применять активное соединение ультра-мелкообъемным способом, или вводить препарат активного соединения или само активное соединение в почву. Также можно обрабатывать семена растений.

Как уже упоминалось выше, кристаллический сольват протиоконазола с ДМСО или аморфный протиоконазол можно применять для обработки всего растения и его частей. В предпочтительном воплощении обрабатывают дикие виды растений и культурные растения, или те, что получены обычными биологическими способами разведения, такими как скрещивание или слияние протопластов, и их части. В другом предпочтительном воплощении обрабатывают трансгенные растения и культурные растения, полученные генно-инженерным способом, если возможно в комбинации с обычными способами (Генетически Модифицированные Организмы), и их части. Термин «части» или «части растений» или «растительные части» разъяснен выше.

Особо предпочтительно, обрабатывают растения из культурных сортов, которые в каждом случае коммерчески доступны или имеют коммерческое применение. Под культурными сортами растений подразумеваются растения с новыми свойствами («признаками»), которые были выращены обычным культивированием, с помощью мутагенеза или посредством методик с рекомбинантной ДНК. Они могут быть сортами, биотипами или генотипами.

В зависимости от вида или сорта растения, их расположения и условий роста (почвы, климата, периода вегетации, питания), обработка может также обеспечивать супераддитивные («синергетические») эффекты. Так, например, при снижении скорости применения и/или расширении спектра активности и/или увеличении активности вещества, применяемого в соответствии с изобретением, возможно улучшение роста растений, повышение толерантности к высоким или низким температурам, повышение толерантности к засухе или к содержанию воды или соли в почве, повышение цветения, плодоношения, ускорение созревания, увеличение урожайности, повышение качества и/или повышение питательной ценности собранных продуктов, улучшение устойчивости при хранении и/или возможности обработки собранных продуктов, при повышении эффектов по сравнению с ожидаемыми.

Трансгенные растения или культурные сорта (т.е. полученные генно-инженерным способом), предпочтительно подвергающиеся обработке, включают все растения, которые при генетической модификации получают генетический материал, придающий этим растениям особо выгодные полезные свойства («признаки»). Примерами таких свойств являются улучшение роста растений, повышение толерантности к высоким или низким температурам, повышение толерантности к засухе или к содержанию воды или соли в почве, повышение цветения, плодоношения, ускорение созревания, увеличение урожайности, повышение качества и/или повышение питательной ценности собранных продуктов, улучшение устойчивости при хранении и/или возможности обработки собранных продуктов. Дополнительными и особо ценными примерами таких свойств являются лучшая защита растений против животных и микробиологических паразитов, таких как насекомые, клещи, фитопатогенные грибки, бактерии и/или вирусы, а также повышение толерантности растений к некоторым гербицидным соединениям. Примерами трансгенных растений, которые можно упомянуть, являются важные сельскохозяйственные растения, такие как зерновые (пшеница, рис), кукуруза, соя, картофель, хлопок, масличный рапс, а также плодовые растения (яблоки, груши, цитрусовые фрукты и виноград), при этом особое значение имеет кукуруза, соя, картофель, хлопок и масличный рапс. Особыми свойствами являются, в частности, повышение защиты растений против насекомых благодаря токсинам, образующимся в растениях, в частности теми, которые образуются в растениях из генетического материала от Bacillus thuringiensis (например, генами CryIA(a), CryIA(b), CryIA(c), CryIIA, CryIIIA, CryIIIB2, Cry9 с Cry2Ab, Cry3Bb и CryIF, а также их комбинациями) (далее упоминаются как «Bt-растения»). Особоми придаваемыми признаками является повышение устойчивости растений к грибкам, бактериям и вирусам благодаря системной приобретенной устойчивости (СПУ), системину, фитоалексинам, элициторам, а также генам устойчивости и соответствующим экспрессируемым белкам и токсинам. Особо выделяемыми признаками является повышение толерантности растений к некоторым гербицидным соединениям, например, имидазолинонам, сульфонилмочевине, глифосату или фосфинотрицину (например, ген «PAT»). Гены, обеспечивающие возможные необходимые признаки, могут присутствовать в комбинации с любыми другими в трансгенных растениях. Примеры «Bt-растений», которые можно упомянуть, включают сорта кукурузы, сорта хлопка, сорта сои и сорта картофеля, поставляемые под торговыми марками YIELD GARD^® (например, кукуруза, хлопок, соя), KnockOut^® (Например, кукуруза), StarLink^® (например, кукуруза), Bollgard^® (хлопок), Nucotn^® (хлопок) и NewLeaf® (картофель). Примерами толерантных к гербицидам растений, которые можно упомянуть, являются сорта кукурузы, сорта хлопка и сорта сои, поставляемые под торговыми марками Roundup Ready^® (толерантные к глифосату, например, кукуруза, хлопок, соя) Liberty Link^® (толерантные к фосфинотрицину, например, масличный рапс), IMI (толерантные к имидазолинонам) и STS^® (толерантные к сульфонилмочевине, например, кукуруза). Устойчивые к гербицидам растения (растения, выведенные обычным способом для толерантности к гербицидам), которые можно упомянуть, также включают сорта, поставляемые под торговой маркой Clearfield^® (например, маис). Конечно, эти установки также применяются к культурным сортам, имеющим эти генетические признаки, или генетические признаки, подлежащие разработке, если культурные сорта предполагается разрабатывать и/или поставлять в продажу в будущем.

Перечисленные растения можно обрабатывать особо предпочтительным способом с кристаллическим сольватом протиоконазола с ДМСО или аморфным протиоконазолом, или смесью, содержащий один или оба из них.

Приготовление кристаллического сольвата протиоконазола с ДМСО и аморфного протиоконазола иллюстрировано в примерах ниже.

Примеры

Аналитические методы

ДСК проводили с применением дифференциального сканирующего калориметра от Mettler Toledo, оснащенного 821^е модулем. Термогравиметрический анализ проводили с термогравиметрическим анализатором от Mettler Toledo, оснащенного 851^е модулем. Образцы по 2-4 мг (ДСК) или 4-6 мг (ТГА) продували потоком азота (80 мл/мин) во время измерений, при регистрации применяли скорость сканирования 5°С/мин. Диапазон сканирования составил 50-350°С. Использовали стандартные алюминиевые тигели по 40 мкл с отверстием. Оценку результатов проводили с применением программного обеспечения STAR^®Mettler-Toledo.

ИК-спектры измеряли с применением инфракрасного спектрофотометра с Фурье-преобразованием ReactIR™1000 от Applied Systems (НПО метод, детектор ртуть-кадмий-теллур), оснащенный алмазной ячейкой. Образец для ИК удерживали устройством для отбора пробы DuraSamplIR™. Алмазный датчик имел стандартную ZnSe фокусирующую оптику. Порошковые образцы сжимали в устройстве для отбора проб и анализировали с разрешением 4 см^-1 с помощью 256 сканирований.

Данные рентгеновской порошковой дифракции получали на порошковом дифрактометре Philips PW 1050/70, работающем при 40 кВ и 30 мА с применением CuKα излучения (при длине волны 1,54178Å) и с графитовым монохроматором с дифрагированным пучком. Типичный диапазон сканирования θ-2θ составил 3-35° 20 с размером шага 0,05° и временем счета 0,5 секунд на шаг. Образцы измельчали перед измерением с помощью агатовой ступки и пестика. Полученный порошок сжимали в алюминиевом держателе образцов, имеющем прямоугольную полость размером 20 мм×15 мм×0,5 мм.

Пример 1 - Приготовление аморфного протиоконазола

Пример 1А

Кристаллическую форму I протиоконазола (1 г) нагревали в 20 мл стакане на нагревающей плите до плавления образца. Расплавленный материал выдерживали при повышенной температуре (~140°С) в течение 10 минут, а затем немедленно помещали в ледяную-ацетоновую баню (-13°С) для быстрого охлаждения. Стекловидное твердое вещество анализировали с применением рентгеновской порошковой дифракции. На полученной дифрактограмме не проявлялось отдельных пиков, поэтому вещество признали аморфным. На фиг.1 показана дифрактограмма аморфного протиоконазола.

Превращение из аморфной формы в форму I при измерении с помощью ДСК дало широкий пик с началом при 75-80°С. (Максимум пика сильно зависел о скорости нагревания).

Пример 1В

Пример 1А повторяли со следующими изменениями: протиоконазол полностью расплавляли на открытой фарфоровой чашке при нагревании. Расплавленный образец удаляли с источника нагревания и оставляли для охлаждения до комнатной температуры для получения аморфного протиоконазола. Средняя скорость нагревания составила примерно 4-5°С/мин.

Размер частиц, полученный при измерении с помощью Измерителя частиц посредством лазерной дифракции Beckman-Coulter LS 13320, составил d50-153 мкм.

Пример 2 - Приготовление кристаллического сольвата протиоконазола с ДМСО

Протиоконазол (форму I или П, или их смесь) (2 г) в ДМСО (8,45 г) нагревали в 250 мл стакане на нагревательной плите до полного растворения протиоконазола. Горячий раствор (примерно при 75°С) выдерживали при нагревании еще 60 минут, затем нагревательную плиту выключали, оставляя на ней раствор для остывания примерно до 35°С. При данной температуре отмечалась мутность раствора. Затем добавляли циклогексан (9,45 г) по каплям к мутному раствору, и спустя 5 минут перемешивали, добавляя по каплям 3 г холодной воды в раствор до получения суспензии. Суспензию немедленно охлаждали до 7°С в ледяной бане, перемешивали еще 60 минут и фильтровали под вакуумом. Белые кристаллы, полученные при фильтрации, анализировали с помощью рентгеновской порошковой дифракции, ИК спектроскопии, и методами термического анализа (дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) и термогравиметрического анализа (ТГА)).

С помощью ТГА, газовой хроматографии, и газовой хроматографии-масс-спектрометрии было установлено, что полученный материал состоял сольвата 1:1 протиоконазол/ДМСО. На фигурах 2А, 2В и 2С показаны Фурье-ИК спектры кристаллического сольвата протиоконазола с ДМСО, кристаллической формы I и кристаллической формы II протиоконазола, соответственно. На фигурах 3А, 3В и 3С показаны, соответственно, спектры рентгеновского дифракционного анализа кристаллического сольвата протиоконазола с ДМСО, кристаллической формы I и кристаллической формы II протиоконазола. На фиг.4А показано наложение кривых ДСК для кристаллического сольвата протиоконазола с ДМСО, кристаллической формы I и кристаллической формы II протиоконазола. Форма I показала температуру начала плавления 137,83°С. Форма II показала температуру начала плавления 138,04°С. Сольват с ДМСО продемонстрировал температуру начала десольватации 105,05°С. На фиг.4В показано ТГА кривая для кристаллического сольвата протиоконазола с ДМСО. Потеря массы составила 18,529%, что соответствовало моносольвату с ДМСО (сольват 1:1 протиоконазол/ДМСО).

В таблице 1 представлен частичный список пиков, проявляющихся на Фурье-ИК спектре кристаллического сольвата протиоконазола с ДМСО.

Таблица 1   Длина волны (см^-1)±0,2 см^-1   644.6   688.8   712.0   858.6   928.1   1007.0   1021.0   1073   1146.0   1235.0   1262   1304.0   1320.0   1401.0   1549.0   3259.0  

В таблице 2 представлен частичный список значений 2θ для пиков рентгеновского дифракционного анализа кристаллического сольвата протиоконазола с ДМСО

Таблица 2   2θ(±0,22θ)   7,5 (слабый)   10,15 (сильный)   15,45 (слабый)   15,95   16,75 (средний)   19,40   21,35   22,75 (сильный)   24,85 (средний)   31,35 (слабый)   34,6 (слабый)  

Пример 3 - Растворимость аморфного протиоконазола и сольвата протиоконазола с ДМСО

Следующие значения растворимости были получены при измерении в воде, 20°С, забуференной до рН 7, с применением Метода со встряхиваемой колбой (ОЭСР, Указания 105):

Форма I: 28 ч./млн.;

Форма II: 15 ч./млн.;

Аморфная: 34 ч./млн.;

Сольват с ДМСО: 30 ч./млн.

При последующих анализах были получены по существу те же самые результаты, и во всех случаях сохранялся тот же самый порядок относительной растворимости.

Результаты показали более высокую растворимость для аморфного протиоконазола и сольвата протиоконазола с ДМСО.

Изобретение описано подробно со ссылкой на частные воплощения, но специалисту в данной области техники понятно, что в пределах сущности и объема изобретения возможны варианты и модификации. Понятно, что характеристики различных воплощений, описанных в изобретении, можно объединить.

Все публикации, патенты и заявки на патент, упомянутые в данном описании, включены посредством ссылки в описании в полном объеме, в той же самой степени, как если бы каждая индивидуальная публикация, патент или заявка на патент были специально и индивидуально указаны для включения посредством ссылки.

Изобретение относится к кристаллическому моносольвату протиоконазола с ДМСО (1:1), а также к аморфной форме протиоконазола. Кристаллический моносольват протиоконазола с ДМСО получают путем растворения протиоконазола в ДМСО при нагревании, затем охлаждают при добавлении одного или нескольких антирастворителей, пригодных для кристаллизации моносольвата с ДМСО и выделяют кристаллы целевого вещества. Аморфную форму протиоконазола получают путем нагревания кристаллического протиоконазола до плавления и охлаждения расплавленного протиоконазола, при этом охлаждение проводят со скоростью 3-20°С/мин. Также изобретение относится к противомикробным композициям, содержащим кристаллический моносольват протиоконазола с ДМСО (1:1) или аморфную форму протиоконазола в эффективном количестве с одним или несколькими сурфактантами. Противогрибковые композиции получают смешиванием эффективного количества кристаллического моносольвата протиоконазола с ДМСО или аморфной формы протиоконазола с наполнителем или сурфактантами. Кристаллический моносольват протиоконазола с ДМСО (1:1) и аморфную форму протиоконазола применяют в сельском хозяйстве для контроля нежелательных микроорганизмов. Технический результат - новые твердые формы протиоконазола, обладающие высокой растворимостью. 12 н. и 32 з.п. ф-лы, 7 ил., 2 табл., 4 пр.

1. Кристаллический моносольват протиоконазола с диметилсульфоксидом (ДМСО)(1:1).

2. Кристаллический сольват по п.1, в котором сольват характеризуется пиком десольватации в диапазоне 104,0-109,0°C по результатам дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК).

3. Кристаллический сольват по любому из пп.1 и 2, в котором сольват характеризуется тем, что имеет спектр Фурье-ИК абсорбции по меньшей мере с одной полосой абсорбции, выбранной из следующих значений (выраженных в см^-1): (a) 712, (b) 859, (c), 1007 (d) 1401 и (e) 3259.

4. Кристаллический сольват по п.3, в котором спектр Фурье-ИК абсорбции сольвата имеет по меньшей мере две полосы абсорбции, выбранные из значений, перечисленных в п.3.

5. Кристаллический сольват по п.3, в котором спектр Фурье-ИК абсорбции сольвата имеет по меньшей мере три полосы абсорбции, выбранные из значений, перечисленных в п.3.

6. Кристаллический сольват по п.3, в котором спектр Фурье-ИК абсорбции сольвата имеет по меньшей мере четыре полосы абсорбции, выбранные из значений, перечисленных в п.3.

7. Кристаллический сольват по п.3, в котором спектр Фурье-ИК абсорбции сольвата имеет полосы абсорбции со всеми пятью значениями, перечисленными в п.3.

8. Кристаллический сольват по п.1, дополнительно характеризующийся тем, что Фурье-ИК спектр абсорбции сольвата имеет одну или несколько дополнительных полос Фурье-ИК абсорбции со значениями, выбранными из следующих (выраженных в см^-1): 644,6; 688,8; 781,5; 928,1; 1021,0; 1073,0; 1100,0; 1146,0; 1235,0; 1277,0; 1304,0; 1320,0; 1347,0; 1549,0 и 3137,0.

9. Кристаллический сольват по п.1, характеризующийся тем, что его спектр рентгеновской порошковой дифракции (XRD) имеет по меньшей мере одно значение 2θ, выбранное из 7,5; 10,15; 15,45; 16,75; 22,75; 24,85; 31,35 и 34,6.

10. Кристаллический сольват по п.9, в котором спектр XRD сольвата имеет по меньшей мере два из 2θ значений, перечисленных в п.9.

11. Кристаллический сольват по п.9, в котором спектр XRD сольвата имеет по меньшей мере три из 2θ значений, перечисленных в п.9.

12. Кристаллический сольват по п.9, в котором спектр XRD сольвата имеет по меньшей мере четыре из 2θ значений, перечисленных в п.9.

13. Кристаллический сольват по п.9, в котором спектр XRD сольвата имеет по меньшей мере пять из 2θ значений, перечисленных в п.9.

14. Кристаллический сольват по п.9, в котором спектр XRD сольвата имеет по меньшей мере шесть из 2θ значений, перечисленных в п.9.

15. Кристаллический сольват по п.9, в котором спектр XRD сольвата имеет по меньшей мере семь из 2θ значений, перечисленных в п.9.

16. Кристаллический сольват по п.9, в котором спектр XRD сольвата имеет все восемь из 2θ значений, перечисленных в п.9.

17. Кристаллический сольват по любому из пп.9-16, дополнительно характеризующийся тем, что спектр XRD сольвата имеет по меньшей мере одно дополнительное 2θ значение, выбранное из следующих: 15,95; 18,15; 19,40; 21,30 и 24,25.

18. Способ приготовления кристаллического моносольвата протиоконазола с ДМСО по п.1, включающий растворение протиоконазола в ДМСО; обеспечение условий, выбранных из охлаждения, добавления антирастворителя и их комбинации, пригодных для кристаллизации сольвата протиоконазола с ДМСО; и выделение кристаллов указанного сольвата.

19. Способ по п.18, в котором указанное растворение протиоконазола в ДМСО проводят при нагревании.

20. Способ по п.18, в котором указанными условиями является охлаждение.

21. Способ по любому из пп.18-20, включающий смешивание протиоконазола и ДМСО, нагревание смеси, охлаждение смеси и выделение кристаллов указанного сольвата из охлажденной смеси.

22. Способ по п.21, в котором указанное нагревание проводят во время или после указанного смешивания.

23. Способ по п.19, в котором указанное нагревание проводят при температуре по меньшей мере 50°C.

24. Способ по п.23, в которой температуру нагревания поддерживают в течение по меньшей мере 30 мин.

25. Способ по п.20, в котором указанное охлаждение включает охлаждение смеси до 40°C или ниже.

26. Способ по п.20, в котором указанное охлаждение проводят со скоростью примерно 0,5-2,0°C/мин.

27. Способ по п.20, в котором один или несколько антирастворителей добавляют к охлажденной смеси.

28. Способ по п.27, в котором указанные один или несколько антирастворителей выбраны из циклогексана и комбинации циклогексана и воды.

29. Способ по п.27, в котором смесь дополнительно охлаждают.

30. Способ по п.29, в котором указанное дополнительное охлаждение проводят до температуры в диапазоне от 5 до 15°C.

31. Способ по любому из пп.29 или 30, в котором смесь перемешивают по мере дополнительного охлаждения.

32. Способ по п.18, в котором указанное выделение включает фильтрацию кристаллов.

33. Способ приготовления аморфного протиоконазола, включающий нагревание кристаллического протиоконазола до плавления и охлаждение расплавленного протиоконазола с получением аморфного протиоконазола, при этом указанное охлаждение проводят со скоростью 3-20°C/мин.

34. Способ по п.33, в котором указанное охлаждение выполняют, помещая расплавленный протиоконазол в среду с температурой 25°C или ниже.

35. Аморфная форма протиоконазола, полученная способом по п.33.

36. Аморфная форма протиоконазола по п.35, в которой полученный аморфный протиоконазол характеризуется d50 в диапазоне 20-200 микрометров.

37. Противогрибковая композиция, включающая эффективное количество кристаллического моносольвата протиоконазола с ДМСО по п.1 и один или несколько наполнителей и/или сурфактантов.

38. Способ контроля нежелательных микроорганизмов, включающий применение эффективного количества кристаллического моносольвата протиоконазола с ДМСО по п.1 к одному или нескольким микроорганизмам и месту их обитания.

39. Способ приготовления противогрибковой композиции, включающий смешивание кристаллического моносольвата протиоконазола с ДМСО по п.1 с одним или несколькими наполнителями и/или сурфактантами.

40. Противогрибковая композиция, содержащая эффективное количество аморфного протиоконазола по п.35 и один или несколько наполнителей и/или сурфактантов.

41. Способ контроля нежелательных микроорганизмов, включающий применение эффективного количества аморфного протиоконазола по п.35 к одному или нескольким микроорганизмам и месту их обитания.

42. Способ приготовления противогрибковой композиции, включающий смешивание аморфного протиоконазола по п.35 с одним или несколькими наполнителями и/или сурфактантами.

43. Противогрибковая композиция по п.37 или 40 для применения в сельском хозяйстве.

44. Способ контроля нежелательных микроорганизмов в очаге, включающий применение в указанном очаге эффективного в противогрибковом отношении количества композиции по п.37 или 40.