ПИРАЗОЛОПИРИМИДОНОВОЕ СОЕДИНЕНИЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЭРЕКТИЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ Российский патент 2015 года по МПК C07D487/04 A61K31/519 A61P15/10 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к технической области фармацевтики и, в частности, относится к новому виду быстродействующих, имеющих продолжительное действие соединений для предотвращения или лечения эректильной дисфункции.

Уровень техники

Эректильная дисфункция (ED) представляет собой вид заболеваний, отличающихся неспособностью к развитию эрекции пениса, неспособностью сделать эрекцию сильнее или неспособностью поддерживать эрекцию, что может приводить к недостаточности сексуальных функций. Имеется множество причин для эректильной дисфункции. Первая причина, которая может приводить к эректильной дисфункции, представляет собой психологическую причину, такую как плохие отношения в паре или ментальный стресс, вызываемый какими-либо причинами. Вторая причина представляет собой физиологическую причину, такую как расстройство центра эрекции. Тяжелые заболевания, в частности продолжительные заболевания некоторых важных органов, таких как печень, почки, сердце, легкие, могут также влиять на ментальный контроль сексуальной физиологии. Заболеваемость эректильной дисфункции будет повышаться вместе с ростом продолжительности жизни. В соответствии с обзором обычной популяции в США заболеваемость составляет 8% у взрослых мужчин, в то время как в Китае заболеваемость составляет приблизительно 10%.

В настоящее время имеется множество видов способов лечения эректильной дисфункции, среди них пероральное введение лекарственных средств является наиболее приемлемым. Коммерческие лекарственные средства для перорального введения с целью эректильной дисфункции в основном представляют собой силденафил (торговое наименование: виагра), тадалафил (торговое наименование: циалис), веденафил (торговое наименование: левитра).

Силденафил, тадалафил и веденафил все они представляют собой селективные ингибиторы циклический гуанозинмонофосфат (cGMP)-специфичной фосфодиэстеразы-5 (PDE5). Физиологический механизм эрекции пениса связан с высвобождением оксида азота (NO) в кавернозном теле пениса во время сексуального стимулирования. NO активирует гуанилатциклазу, а затем приводит к повышению уровня циклического гуанозинмонофосфата (cGMP), к релаксации гладких мышц в кавернозном теле и к удерживанию крови. Концентрация cGMP в тканях может регулироваться с помощью фосфодиэстеразы, и присутствующая в кавернозном теле в наибольшем количестве фосфодиэстераза представляет собой cGMP-специфичную фосфодиэстеразу-5 (PDE-5). Лекарственные средства, такие как силденафил, усиливают воздействие оксида азота посредством ингибирования фосфодиэстеразы типа 5 (PDE5), которая разлагает cGMP в кавернозном теле. Когда локальное высвобождение NO повышается под действием сексуального стимула, лекарственные средства, такие как силденафил, могут ингибировать PDE-5, повышать уровень cGMP в кавернозном теле, релаксировать гладкие мышцы, заставлять кровь протекать в кавернозное тело, а затем инициировать эрекцию.

С помощью клинических исследований во многих странах мира, показано, что силденафил является эффективным при эректильной дисфункции, вызываемой разными причинами, и, таким образом, представляет собой безопасное, эффективное, удобное лекарственное средство для лечения ED. Однако лекарственные средства, такие как силденафил, имеют некоторые клинические побочные воздействия, такие как головная боль, покраснение, диспепсия, назальная обструкция и паропсия, и могут даже вызывать сердечно-сосудистые заболевания, такие как понижение кровяного давления в положении супинации и понижение сердечного выброса. Кроме того, клинические исследования показали, что когда сексуальная функция осуществляется после введения силденафила, заболеваемость сердечными заболеваниями, включая такие симптомы, как бронхиальная астма, головокружение, тошнота и тому подобное, будет увеличиваться, и это может приводить к кардиогенной внезапной смерти.

В настоящее время, как сообщается в EP0463756, CN1358722A, CN1283624A и тому подобном, в мире имеется множество способов синтеза силденафила, которые могут быть разделены на два типа.

(1) Сначала, синтезируют промежуточное соединение 1-метил-2-фенил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он, затем вводят сульфонилхлоридную группу в бензольное кольцо посредством взаимодействия с сульфонилхлоридом, и, наконец, его связывают с N-метилпиперазином и образуют соль с лимонной кислотой.

(2) Осуществляют реакцию между 1-метил-3-пропил-4-аминопиразол-5-карбоксамидом и 2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-сульфонил)бензоилхлоридом, а затем получают силденафил посредством замыкания кольца.

Кроме того, авторы обнаружили, что при использовании нового соединения, полученного с использованием N-метилгомопиперазина вместо N-метилпиперазина в течение синтеза силденафила для осуществления экспериментов на животных, эффективная продолжительность воздействия лекарственного средства из нового соединения сильно улучшается по сравнению с силденафилом при введении такой же дозы во время лечения эректильной дисфункции, и время наступления его воздействия становится коротким, а его токсичность и побочные воздействия уменьшаются.

По этой причине настоящее изобретение будет описывать 2-фенилпиразолопиримидоновое производное для лечения эректильной дисфункции у мужчин.

Сущность изобретения

В настоящем изобретении описываются селективные ингибиторы фосфодиэстеразы-5 (PDE5). По сравнению с силденафилом или веденафилом его преимущества заключаются в том, что время наступления воздействия является коротким, а продолжительность эффективного воздействия лекарственного средства является большой.

Описано также применение соединения (I) или его фармацевтически приемлемых солей, или медицинской композиции, содержащей эти соединения, для лечения или предотвращения эректильной дисфункции у мужчин.

(I)

где R¹ представляет собой H, C₁-C₆ алкил, C₁-C₆ фторалкил или C₃-C₆ циклоалкил;

R² представляет собой H, галоген, C₁-C₆ алкил, C₁-C₆ фторалкил или C₃-C₆ циклоалкил;

R³ представляет собой C₁-C₆ алкил, C₁-C₆ фторалкил или C₃-C₆ циклоалкил;

R⁴ представляет собой H, C₁-C₆ алкил, C₃-C₆ циклоалкил; C₁-C₆ алкил, который может быть замещенным гидрокси, амино;

R⁵ представляет собой один или несколько идентичных или различных следующих заместителей, таких как H, галоген, гидрокси, амино, C₁-C₆ алкил, C₃-C₆ циклоалкил.

Соединения формулы (I) могут образовывать соли с кислотами или кислыми веществами, такими как лимонная кислота, щавелевая кислота, хлористоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, яблочная кислота, янтарная кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и тому подобное.

Соединения формулы (I) выбирают из

5-[2-этокси-5-(4-метил-1-гомопиперазинилсулфонил)]фенил-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-она,

5-[2-этокси-5-(4-метил-1-гомопиперазинилсулфонил)]фенил-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-тиона.

При синтезе соединений формулы (I) предыдущее промежуточное соединение лекарственного средства 5-(2-этокси)-фенил-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он используют для получения соответствующего сульфонилхлорида посредством реакции сульфонирования. Ее конкретная схема является такой, как приведено ниже.

5-(2-этокси)фенил-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он взаимодействует с сульфонилхлоридом, полученный продукт затем связывают с N-метилгомопиперазином, белые кристаллы отделяют, фильтруют, сушат, а затем получают продукт.

Кроме того, предусматривается медицинская таблетка, содержащая соединение (I), и ее способ получения, где таблетка может содержать несколько фармацевтически приемлемых носителей, включая фармацевтически распространенный разбавляющий агент, связующее вещество, разрыхляющий агент, смазывающее вещество.

При этом разбавляющий агент включает крахмал, порошкообразный сахар, декстрин, лактозу, предварительно желатинизированный крахмал, микрокристаллическую целлюлозу, неорганические соли, маннитол; связующее вещество включает дистиллированную воду, этанол, суспензию крахмала, натрий карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, метилцеллюлозу и этилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, раствор желатина, раствор сахарозы и раствор поливинилпирролидона; разрыхляющий агент включает сухой крахмал, карбоксиметилнатрий крахмал, гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения, поперечно сшитый поливинилпирролидон, поперечно сшитую натрий карбоксиметилцеллюлозу; смазывающее вещество включает стеарат магния, аэросил, порошкообразный тальцит, гидрированное растительное масло, полиэтиленгликоль и магний додецилсульфат.

5-[2-этокси-5-(4-метил-1-гомопиперазинилсулфонил)]фенил-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он цитрат (ED9001) является предпочтительным соединением по настоящему изобретению. Как было обнаружено при исследовании эффективности на взрослых половозрелых самцах крыс Sprague-Dawley, ED9001 демонстрирует различимое воздействие на улучшение количеств сексуальных контактов, по сравнению с контрольной группой с введением раствора (P<0,05), и показывает определенное соотношение доза-воздействие. Это говорит о том, что он обладает потенциальным воздействием улучшения сексуального аппетита и сексуальной функции. Кроме того, время наступления воздействия короче, а продолжительность эффективного воздействия лекарственного средства больше.

Подробное описание изобретения

Пример 1

Получение

5-(2-этокси-5-хлорсульфонил)-фенил-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-она

сульфонилхлорид (50 мл) добавляют в 100-мл трехгорлую колбу с мешалкой, 5-(2-этокси)-фенил-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он (31,2 г (0,1 моль)) добавляют порциями при перемешивании на ледяной бане. Реакция является экзотермической, и ее осуществляют в течение 12 часов. Реакционный раствор медленно выливают в воду со льдом (100 г), белый твердый продукт отделяют, фильтруют, сушат. Получают белый твердый продукт (30 г) с выходом 76%.

Пример 2

Получение

5-[2-этокси-5-(4-метил-1-гомопиперазинилсулфонил)]фенил-1-метил-3- пропил-1,6-дигидро-7H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-она

5-(2-этокси-5-хлорсульфонил)-фенил-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он (20,5 г (0,05 моль)), сухой хлороформ (205 мл) добавляют в 500-мл трехгорлую колбу с мешалкой, перемешивают на ледяной бане, и дополнительно добавляют N-метилгомопиперазин (5,65 г), значение pH доводят приблизительно до 9 с помощью диизопропилэтиламина, и реакцию осуществляют в течение 12 часов. Реакционную смесь концентрируют, добавляют этилацетат (200 мл), промывают водой, сушат, а затем получают белый твердый продукт (22,5 г) с выходом 92,2%.

Пример 3

Получение

5-[2-этокси-5-(4-метил-1-гомопиперазинилсульфонил)]фенил-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-она цитрата

5-[2-этокси-5-(4-метил-1-гомопиперазинилсулфонил)]фенил-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он (4,88 г (0,01 моль)), ацетон (50 мл) добавляют в 100-мл трехгорлую колбу с мешалкой, перемешивают на ледяной бане, добавляют лимонную кислоту (1,92 г), реакцию осуществляют в течение 12 часов, белые кристаллы отделяют, фильтруют с отсосом, сушат, а затем получают белый твердый продукт (6,23 г) с выходом 90,5%.

Пример 4

Приготовление таблеток

Рецепт

Наименование исходного вещества (вспомогательного вещества) Дозировка
(единица: граммы) ED9001 50 микрокристаллическая целлюлоза 80 лактоза 155 предварительно желатинизированный крахмал 20 стеарат магния 4 гидроксипропилцеллюлоза 70 поперечно сшитая натрий карбоксиметилцеллюлоза 1 дигидрат сульфат кальция 20 всего 400

Масса исходных веществ и всех вспомогательных веществ составляет в целом 400 г, их измельчают, просеивают, а затем тщательно перемешивают, гранулируют, прессуют в виде 1000 таблеток, по 50 мг каждая.

Пример 5

Исследование эффективности лекарственного средства против эректильной дисфункции

80 взрослых половозрелых самок крыс чистой линии Sprague-Dawley, у которых масса тела составляет 200±12 г и возраст которых составляет 8 недель, выбирают для исследования. Билатеральную овариэктомию осуществляют при анестезии с помощью внутрибрюшинной инъекции 10% хлоральгидрата, и пенициллин (20000 ед./кг) вводят в виде внутримышечной инъекции после операции в течение 3 дней. Исследование осуществляют через 2 недели после овариэктомии, при этом эстрадиолбензоат (200 ед./кг) вводят в виде внутримышечной инъекции за 48 часов перед исследованием, и прогестерон (2 мг/кг) вводят в виде внутримышечной инъекции за 4 часа перед исследованием, с тем чтобы синхронизировать половую охоту для копуляционного исследования.

130 взрослых половозрелых самцов крыс чистой линии Sprague-Dawley, у которых масса тела составляет 200±13 г и возраст которых составляет 8 недель, выбирают и стабилизируют в течение 2 недель для использования. Их случайным образом разделяют на контрольную группу с введением растворителя (0,5% натрий карбоксиметилцеллюлозы), группу положительного контроля (силденафил), исследуемую группу с введением лекарственного средства при высокой/средней/низкой дозировке ED9001, по 20 крыс в каждой группе. Способы введения, разделения на группы и условия введения являются следующими.

Способ введения: внутрижелудочное введение;

Объем введения: 1 мг/100 г массы тела;

Контрольная группа с введением растворителя: 0,5% раствор CMC-Na;

Группа с введением силденафил: концентрация лекарственного средства 0,44 мг/мл;

Группа с высокой дозировкой ED9001: концентрация лекарственного средства 0,88 мг/мл;

Группа со средней дозировкой: концентрация лекарственного средства 0,44 мг/мл;

Группа с низкой дозировкой: концентрация лекарственного средства 0,22 мг/мл.

Наблюдение осуществляют при 7:00-10:00 вечера, и освещение в комнате ослабляют с помощью красной лампы для наблюдения. Когда исследование начинается, самцов крыс сначала помещают в клетки, а затем наблюдают в течение 10-20 мин, результаты показаны ниже в Таблице 1.

Таблица 1
Результаты исследования эффективности ED9001 против ED Группа по отношению к лекарственному средству Количество крыс Дозировка (мг/кг массы тела) Латентный период сексуального поведения
(сек) Количество сексуальных контактов
(разы) Количество совокуплений (разы) контрольная группа с введением растворителя 16   13,1±4,7 24±7 18±7 группа с введением силденафила 15 4,4 12,5±6,5 27±6 24±7 группа с низкой дозировкой ED9001 12 2,2 12,1±3,6 31±9 24±7 группа со средней дозировкой ED9001 11 4,4 14,4±7,5 26±9 21±7 группа с высокой дозировкой ED9001 14 8,8 14,2±4,9 32±9 27±10

В соответствии с результатами ED9001 показывает различимое воздействие на улучшение количеств сексуальных контактов по сравнению с контрольной группой с введением раствора при половинной дозировке силденафила (P<0,05) и показывает определенное соотношение доза-воздействие. Это говорит о том, что он обладает потенциальным воздействием на усиление сексуального аппетита и сексуальной функции.

Выше описаны только предпочтительные примеры настоящего изобретения, не предназначенные для ограничения рамок настоящего изобретения. Основное техническое содержание настоящего изобретения определяется в целом в рамках формулы изобретения. Любые технические решения или способы, осуществляемые другими, будут считаться попадающими в рамки формулы изобретения, если они являются такими, как определено рамками формулы изобретения настоящей заявки или эквивалентными изменениями.

Изобретение относится к соединению (I) или его фармацевтически приемлемой соли, которые обладают свойствами селективных ингибиторов фосфодиэстеразы и могут быть использованы для лечения эректильной дисфункции у мужчин. В соединении (I)

R¹ представляет собой C₁-C₆алкил; R² представляет собой C₁-₆алкил; R³ представляет собой С₁-С₆алкил; R⁴ представляет собой C₁-C₆ алкил; R⁵ означает Н. Указанная соль образована соединением формулы (I) и кислотой, выбранной из лимонной кислоты, щавелевой кислоты, хлористоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, малеиновой кислоты, фумаровой кислоты, винной кислоты, яблочной кислоты, янтарной кислоты, метансульфоновой кислоты или п-толуолсульфоновой кислоты. Предпочтительным соединением является 5-[2-этокси-5-(4-метил-1-гомопиперазинилсулфонил)]фенил-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он. 4 н. и 3 з.п. ф-лы, 1 табл., 5 пр.

1. Соединение (I) или его фармацевтически приемлемая соль

где R¹ представляет собой C₁-C₆алкил;
R² представляет собой C₁-C₆алкил;
R³ представляет собой С₁-С₆алкил;
R⁴ представляет собой C₁-C₆ алкил;
R⁵ означает Н.

2. Соединение по п. 1, где указанная соль образована соединением формулы (I) и кислотой, выбранной из лимонной кислоты, щавелевой кислоты, хлористоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, малеиновой кислоты, фумаровой кислоты, винной кислоты, яблочной кислоты, янтарной кислоты, метансульфоновой кислоты или п-толуолсульфоновой кислоты.

3. Соединение по п. 1, где R¹ представляет собой метил или этил, R² представляет собой н-пропил, R³ представляет собой этил или н-пропил, R⁴ представляет собой метил или этил.

4. Соединение по п. 1, где соединение формулы (I) представляет собой
5-[2-этокси-5-(4-метил-1-гомопиперазинилсульфонил)]фенил-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он.

5. Фармацевтическая композиция для предотвращения или лечения эректильной дисфункции у мужчин, содержащая соединение формулы (I) по любому из пп. 1-4 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый разбавляющий агент или носитель.

6. Способ приготовления фармацевтической композиции для лечения или предотвращения эректильной дисфункции у мужчин, включающий стадию смешивания соединения формулы (I) по любому из пп. 1-4 или его фармацевтически приемлемой соли вместе с фармацевтически приемлемым разбавляющим агентом или носителем.

7. Применение соединения формулы (I) по любому из пп. 1-4 или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления фармацевтической композиции для лечения или предотвращения эректильной дисфункции у мужчин.