СПОСОБ ПРОФИЛАКТИКИ РАЗВИТИЯ ПОСТПЕРИКАРДИОТОМНОГО СИНДРОМА У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА, ПОДВЕРГШИХСЯ КОРОНАРНОМУ ШУНТИРОВАНИЮ Российский патент 2015 года по МПК A61K31/675 A61K31/727 A61P9/10 A61P37/02 

Изобретение относится к области медицины, конкретно к кардиологии.

Постперикардиотомный синдром (ПКТС) является наиболее частым осложнением операций на открытом сердце и встречается по данным зарубежных авторов в 10-40% случаев (1), по данным различных российских клиник - в 16-68% (2). Несмотря на то, что частота серьезных осложнений, таких как тампонада сердца, констриктивный перикардит и ранняя окклюзия шунтов сравнительно невысока, даже благоприятное течение ПКТС значимо увеличивает время послеоперационной реабилитации пациента.

В России в настоящий момент отсутствуют рекомендации, а соответственно, и единая тактика по ведению пациентов, перенесших хирургическую реваскуляризацию.

Известен способ лечения ПКТС в соответствии с практическими рекомендациями Европейского общества кардиологов с применением нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), глюкокортикостероидных средств (ГКС) и комбинации НПВП с колхицином при рецидивирующих формах синдрома; для профилактики тромбоэмболических осложнений используются низкомолекулярные гепарины в полных терапевтических дозах (3).

Данный способ является наиболее близким к заявляемому по технической сущности и достигаемому результату и выбран в качестве прототипа.

Недостатком способа лечения ПКТС в соответствии с практическими рекомендациями Европейского общества кардиологов является большое количество побочных эффектов. Применение неселективных ингибиторов циклооксигеназы сопровождается множеством нежелательных эффектов; приводит к повышению риска сердечно-сосудистых осложнений у пациентов, перенесших коронарное шунтирование, увеличивает риск развития тромбоза шунтов. Применение ГКС также довольно небезопасно и влечет за собой такие неприятные последствия, как плохое заживление послеоперационной раны, развитие и усугубление метаболических нарушений, обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, понижение сопротивляемости организма к инфекциям, гиперкоагуляцию с риском тромбоза.

При этом фармакологической стратегии с доказанной эффективностью для профилактики развития ПКТС в настоящее время не существует: имеются противоречивые и неоднозначные данные о превентивном назначении НПВП и ГКС (2, 4, 5), использование НПВП совместно с колхицином не привело к снижению риска развития осложнения. В исследовании COPPS, в ходе которого оценивался эффект терапии колхицином без НПВП в качестве первичной профилактики ПКТС (6), получены обнадеживающие результаты, которые тем не менее требуют дальнейшего подтверждения.

Задачей, решаемой данным изобретением, является оптимизация пред- и послеоперационного ведения пациентов, подвергшихся аортокоронарному шунтированию.

Поставленная задача решается путем применения у пациентов, перенесших хирургическое вмешательство на сердце, в раннем послеоперационном периоде лечебных доз низкомолекулярных гепаринов и противовоспалительной терапии, в качестве противовоспалительного препарата назначают индуктор эндогенного интерферона - циклоферон по схеме: за сутки до оперативного вмешательства - 2 таблетки циклоферона 0,15 г, на следующий день после оперативного вмешательства - 2 таблетки, следующие приемы препарата - утром по 2 таблетки на 2, 4, 6 день после вмешательства, далее - через 2 дня на третий продолжительность до 1 месяца после оперативного вмешательства (9, 12, 15, 18, 21, 24, 27, 30 сутки).

Противовоспалительное действие интерферона основано на индуцировании продукции противовоспалительных цитокинов (ИЛ-10, трансформирующий фактор роста) в сочетании с ингибированием синтеза противовоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-8, ФНО), на активации клеточного и гуморального иммунного ответа (Тh1-тип иммунного ответа ассоциируется с продукцией ИФН-γ, интерлейкина-2 и ФНО; Тh2-тип - с повышением продукции ИЛ-4, 5, 6, 10). (7, 8, 9, 10). При высокой иммуномодулирующей активности препарат практически лишен побочных эффектов, для него не описано клинически значимых взаимодействий с другими препаратами (11). Применение циклоферона позволяет отказаться от планового применения НПВП в раннем послеоперационном периоде.

Новым в предлагаемом способе является использование в качестве противовоспалительного средства индуктора эндогенного интерферона - циклоферона.

Отличительные признаки проявили в заявляемой совокупности новые свойства, явным образом не вытекающие из уровня техники в данной области и неочевидны для специалиста. Идентичной совокупности свойств не обнаружено в патентной и научно-медицинской литературе. Предлагаемый в качестве изобретения способ может быть применен в практическом здравоохранении для оптимизации пред- и послеоперационного ведения пациентов с ишемической болезнью сердца.

Исходя из вышеизложенного следует считать предлагаемое изобрение соответствующим условиям патентоспособности «Новизна», «Изобретательский уровень», «Промышленная применимость».

Способ осуществляют следующим образом: за сутки до оперативного вмешательства - 2 таблетки циклоферона 0,15 г, на следующий день после операции - 2 таблетки после вмешательства (в зонд), следующие приемы препарата - утром по 2 таблетки на 2, 4, 6 день после вмешательства. Далее прием препарата производится через 2 дня - продолжительность до 1 месяца после оперативного вмешательства (9, 12, 15, 18, 21, 24, 27, 30 сутки).

Низкомолекулярные гепарины, применяемые на 1-7-ые сутки после вмешательства, использовались в лечебных дозах (фраксипарин 86 анти-Xa МЕ/кг, клексан-1 мг/кг).

Для выполнения поставленной задачи нами было обследовано 48 пациентов с ИБС, подвергшихся оперативному лечению ИБС - коронарному шунтированию в условиях искусственного кровообращения и кардиоплегии. Пациенты были сопоставимы по возрасту и полу, тяжести ИБС, показателям внутрисердечной гемодинамики и объему оперативного вмешательства - всем им выполнялось маммакоронарное шунтирование с аортокоронарным шунтированием 1-3 артерий без аневризмэктомии и протезирования клапанов. В анализе учитывались время ИК и факт периоперационного переливания крови, как фактора, в значительной мере способствующего развитию ПКТС.

В послеоперационном периоде все они получали стандартную базовую терапию (аспирин, бета-блокаторы, иингибиторы АПФ, статины), антибиотики для профилактики медиастенита/периоперативных инфекций. Изначально пациенты были рандомизированы в 2 группы в зависимости от применения НПВП: 1 группа (n=21); либо циклоферона - 2 группа (n=27) в качестве препарата лечения ПКТС. В случае неэффективности лечения у пациентов обеих групп допускалось применение ГКС.

Анализу были подвергнуты такие показатели, как частота послеоперационных плевритов, перикардитов, количество плевральных пункций, в том числе повторных, частота вынужденного применения ГКС, количество проведенных пациентом в клинике койко-дней. Пункция проводилась при наличии 300 и более мл жидкости по данным УЗИ. Выписка пациента из клиники происходила лишь в случае полного отсутствия необходимости в стационарном наблюдении кардиолога.

Клинические характеристики пациентов и полученные результаты анализа приведены в таблице 1.

В группе 1 стандартного лечения отмечалось большее число осложнений - в 47% требовались плевральные пункции (у 10 пациентов, при этом 4 пациентам пункции проводились 2 и более раз), перикардит развился в 23,8% случаев (у 5 пациентов).

В группе 2 с применением циклоферона частота плевральных пункций составила 18,5% (5 пациентов, 2 из которых нуждались в повторном пунктировании), частота развития перикардита также была ниже - 11,1% (3 пациента). В данной группе реже возникала необходимость в применении ГКС по сравнению с группой 1 (11,1% против 52,4% соответственно), наблюдалось более ранее удаление швов и значимо меньшая продолжительность госпитализации.

В соответствии с рекомендациями европейских стран по профилактике тромбоэмболических осложнений (12, 13) в группе 2 мы выделили 2 подгруппы: в одной группе (n=14) применялся циклоферон без назначения НПВП, антикоагулянтная терапия проводилась поддерживающей дозой НМГ; другая группа (n=13) также получала циклоферон без НПВП, однако антикоагулянтная терапия проводилась полной лечебной дозой НМГ.

В группе пациентов, получающих циклоферон и НМГ в профилактических дозах, плевральные пункции проводились в 28,6% случаев (n=4), в одном случае потребовалась повторная пункция, перикардит развился у 14,3% пациентов (n=2).

В группе, получающей циклоферон и НМГ в лечебной дозе, проведение плевральной пункции потребовалось лишь в 7,6% (у 1 пациента), у 7,6% (n=1) отмечался перикардит.

Так как в группе, получающей НПВП, частота периоперационного переливания крови была выше, чем в группе, получающей циклоферон, мы провели дополнительный анализ по подгруппам с учетом данных факторов (см. таблицу 3).

В данном варианте анализа группы пациентов как с периоперационным переливанием крови, так и без него, получавшие циклоферон, также показали достоверно лучшие результаты относительно соответствующих подгрупп, принимавших в плановом порядке НПВП.

Пример 1. Пациент Ш., 66 лет (№3382), поступил в 24.03.13 с жалобами на одышку смешанного характера при подъеме на 3 этаж, перебои в работе сердца. Ранее проходил стационарное обследование и лечение, в ходе которого по результатам КВГ выявлен стенозирующий атеросклероз, рекомендовано оперативное лечение ИБС - аортокоронарное шунтирование. Данная госпитализация - плановая для проведения хирургического вмешательства. При объективном исследовании: пульс 60 уд/мин, АД 120/80 мм рт.ст., частота дыхания 17 в минуту, периферических отеков нет. Основные клинико-лабораторные характеристики при поступлении: общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимическое исследование крови, коагулограмма - без особенностей, ультразвуковое исследование сердца МЖП=12,5 мм; ЗСЛЖ=10 мм; ММ=205 г; КДР=53 мм; КСР=34 мм; КДО=128 мл; КСО=49 мл; ФВ(В)=62%; УО=79 мл; ЛП(4к)=50×56 мм; ПП(4к)=52×56 мм.

Фармакологический анамнез на момент поступления: конкор 10 мг, гипотиазид 25 г, лозап 25 мг, симвастатин 20 мг.

Клинический диагноз: ИБС: стенокардия напряжения ФК III. Стенозирующий атеросклероз коронарных артерий (ПНА 75%, ПКА 75%, ВТК 75%, 1ДА 40%). Пароксизмальная форма фибрилляции предсердий. НК I. ФК II (NYHA). Фон.: ГБ III ст., риск 4.

Пациенту выполнено маммакоронарное шунтирование передней нисходящей артерии, аортокоронарное шунтирование ветки тупого края и задней межжелудочковой в условиях ИК и кардиоплегии 8.05.2013 г.

В послеоперационном периоде пациенту проводилось лечение: кардиомагнил 75 мг/сут, коронал 10 мг/сутки, амлодипин 5 мг/сут, аторвастатин 20 мг/сут, цефазолин 3 гр/сут - 8 дней, фраксипарин 1, 2 мл/сут - 7 дней, циклоферон 0,15 г: за сутки до оперативного вмешательства - 2 таблетки, на следующий день после операции - 2 таблетки (в зонд), 2 таблетки на 2, 4, 6, 9, 12 дни (на 13-е сутки пациент выписан, прием циклоферона на 15, 18, 21, 24, 27, 30 сутки рекомендован амбулаторно). Послеоперационный период протекал благополучно: инфекционных осложнений не было, явлений постперикардиотомного синдрома (плеврита, перикардита по объективным и данным УЗИ) не отмечалось, швы сняты на 12-е сутки, пациент выписан после операции на 13-е сутки.

Пример 2. Пациент И., 65 лет (№3510), поступил с жалобами на одышку смешанного характера при ходьбе 50 метров, дискомфорт за грудиной, купируется НТГ. При объективном исследовании: пульс 68 уд/мин, ритм фибрилляции предсердий. АД 110/70 мм рт. ст., частота дыхания 18 в минуту, периферических отеков нет.

Основные клинико-лабораторные характеристики при поступлении: Общий анализ крови, общий анализ мочи, коагулограмма - без особенностей, в биохимическом анализе крови: общий билирубин 16.6 мкмоль/л, мочевина 7.8 ммоль/л, ACT 29 Ед/л, АЛТ 29 Ед/л, общий белок 83 г/л; креатинин 122 мкмоль/л, общий холестерин 3.7 ммоль/л, глюкоза 13,6. Ультразвуковое исследование сердца: МЖП=10 мм; ЗСЛЖ=10 мм; ММ=252 г; КДР=72 мм; КСР=63,5 мм; КДО=240 мл; КСО=180 мл; ФВ(В)=25%; УО=60 мл; ЛП(4к)=55×66 мм; ПП(4к)=51×53 мм. Коронаровентрикулография: ПНА пр\3 с\т стеноз, 1 ДА 75%, OA пр\3 75%, ПКА ср\3 75%, д\3 ПКА 30%.

Клинический диагноз: ИБС: стенокардия напряжения ФК III. ПИКС 2005 г. Постоянная форма фибрилляции предсердий. Желудочковая экстрасистолия IV (Lown). НК I. ФК II а-б NYHA. Фон.: ГБ III, достигнуто целевое АД. Остаточные явления ОНМК по ишемическому типу от 2012 г. Сахарного диабета 2 типа, целевой гликированный гемоглобин менее 6,5%. Ожирение 1 ст. Риск 4.

Проведено оперативное вмешательство: аорто-коронарное шунтирование 1 медианной артерии, 2 медианной артерии, диагональной артерии и маммакоронарное шунтирование АКШ IMA, 2МА, ДА, и МКШ ПНА в условиях искусственного кровообращения и кардиоплегии (06.05.2013 г.). В послеоперационном периоде на 1-е сутки проводилось переливание одногруппной эритроцитарной массы с целью восполнения объема циркулирующей жидкости. Назначено лечение: диувер 2,5 мг, эналаприл 2,5 мг/сут, верошпирон 25 мг, кордарон 200 мг, диабетон MB 60 мг/сут, аторвастатин 20 мг/сут, цефазолин - 3 гр/сут 10 дней, фраксипарин - 1,2 мл/сут 7 дней, циклоферон 0,15 г: за сутки до оперативного вмешательства - 2 таблетки, на следующий день после операции - 2 таблетки (в зонд), 2 таблетки на 2, 4, 6, 9, 12 дни (на 14-е сутки пациент выписан, прием циклоферона на 15, 18, 21, 24, 27, 30 сутки рекомендован амбулаторно).

Послеоперационный период протекал благополучно: инфекционных осложнений не было, перикардита по объективным и данным УЗИ не отмечалось, на 6-е сутки в левой плевральной полости отмечалось 100 мл жидкости, на 8-е сутки жидкости не обнаружено. Швы сняты на 11-е сутки, пациент выписан на 14-е сутки после операции.

Таким образом, добавление к стандартной базовой терапии циклоферона и НМГ в лечебных дозах способствовало более эффективной ранней послеоперационной реабилитации пациента без подключения НПВП и ГКС.

Предлагаемый способ апробирован в отделении сердечной недостаточности ФГБУ НИИ Кардиологии СО РАМН на 48 пациентах и позволяет снизить риск развития послеоперационных плевритов и перикардитов, улучшить течение послеоперационного периода и уменьшить сроки послеоперационной госпитализации у больных ишемической болезнью сердца, подвергшихся коронарному шунтированию.

Список литературы

1. Snefjellå N, Lappegård К.Т. Development of post-pericardiotomy syndrome is preceded by an increase in pro-inflammatory and a decrease in anti-inflammatory serological markers. Journal of Cardiothoracic Surgery, 2012.

2. Nakatseva E.V., Moiseeva O.M., Gordeev M.L. Risk factors for development of postpericardiotomy syndrome. The Journal of Coronary artery diseases, 2007; 7 (1):201.

3. Maisch B, Seferovic PM, Ristic AD et al. Guidelines on the diagnosis and management of pericardial diseases executive summary; The Task force on the diagnosis and management of pericardial diseases of the European society of cardiology. Eur Heart J. 2004;25 (7):587-610.

4. Artom G, Koren-Morag N, Spodick DH et al. Pretreatment with corticosteroids attenuates the efficacy of colchicine in preventing recurrent pericarditis: a multi-centre all-case analysis. Eur Heart J. 2005; 26 (7):723-727.

5. Maisch B, Ristic AD, Seferovic PM. New directions in diagnosis and treatment of pericardial disease. A project of the Taskforce on Pericardial Disease of the World Heart Federation. Herz. 2000; 25 (8):769-780.

6. Imazio M. The COPPS a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Eur Heart J 2010; 31(22): 2749-2754.

7. Кардаш О.Ф., Шумовец В.В., Мороз-Водолажская Н.Н. Применение циклоферона после операций на открытом сердце. Вестн. СПб. 2006. - с.84-87.

8. Накацева Е.В., Моисеева О.М., Шляхто Е.В. Постперикардиотомный синдром: факторы риска, принципы диагностики и лечения. Клиническая медицина, 2009, 7. - С.29-32.

9. Ершов Ф.И.Состояние системы интерферона в норме и при патологии. - М. - 1996. - С.196-238.

10. Иммуномодулятор циклоферон в профилактике вторичных гнойно-септических осложнений / Под редакцией З.А. Суслиной и А.И. Федина. - Москва. - 2005.

11. Межбурд Е.В., Косякова Н.И., Мурашев А.Н. Фармацевтическая композиция на основе циклоферона местного и наружного применения для лечения гнойно-деструктивных поражений слизистой и кожи, общесистемных заболеваний при иммунодефицитных состояниях (RU 2414221).

12. Weiss A, Brose S. Ploetze К, Matschke К. Half-dose enoxaparin vs. full-dose enoxaparin for postoperative bridging therapy in patients after cardiac surgery: which dose regimen should be preferred? Clin Hemorheol Microcirc. 2013; 54(3):249-58.

13. SMDC Disease Management Guidelines. Anticoagulation Bridging Guidelines for Patients on Long-Term Warfarin Anticoagulation by Michael P. Gulseth, Pharm. D., BCPS. Sarah M. Westberg, Pharm. D., BCPS, December 2010.

Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии, и касается профилактики развития постперикардиотомного синдрома у больных ишемической болезнью сердца, подвергшихся коронарному шунтированию. Для этого в раннем послеоперационном периоде вводят низкомолекулярные гепарины и противовоспалительные средства. В качестве противовоспалительной терапии вводят циклоферон по схеме: за сутки до оперативного вмешательства - 2 таблетки циклоферона 0,15 г, на следующий день после оперативного вмешательства - 2 таблетки, следующие приемы препарата - утром по 2 таблетки на 2, 4, 6 день после вмешательства, далее - через 2 дня на третий продолжительностью до 1 месяца после оперативного вмешательства (9, 12, 15, 18, 21, 24, 27, 30 сутки). Способ обеспечивает эффективную профилактику постперикардиотомного синдрома при снижении риска побочных эффектов за счет введения циклоферона по разработанной схеме без дополнительного введения нестероидных противовоспалительных средств и глюкокортикостероидов. 2 пр., 3 табл.

Способ профилактики развития постперикардиотомного синдрома у больных ишемической болезнью сердца, подвергшихся коронарному шунтированию, заключающийся в назначении лечебных доз низкомолекулярных гепаринов и противовоспалительной терапии, отличающийся тем, что в качестве противовоспалительного препарата назначают индуктор эндогенного интерферона-циклоферон по схеме: за сутки до оперативного вмешательства - 2 таблетки циклоферона 0,15 г, на следующий день после оперативного вмешательства - 2 таблетки, следующие приемы препарата - утром по 2 таблетки на 2, 4, 6 день после вмешательства, далее - через 2 дня на третий продолжительность до 1 месяца после оперативного вмешательства (9, 12, 15, 18, 21, 24, 27, 30 сутки).