КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОЖОГОВ Российский патент 2015 года по МПК A61K31/721 A61K31/245 A61K31/155 A61K33/44 A61P17/02 

Описание патента на изобретение RU2559087C1

Изобретение относится к области медицины, в частности к фармакологии, и может быть использовано для создания ранозаживляющих средств, в частности композиций для лечения ожогов.

В настоящее время существует большой ассортимент лекарственных средств, предназначенных для лечения ран различной этиологии, в частности ожогов. Композиции для лечения ожогов содержат, как правило, антибиотики широкого спектра действия, анестетики и средства, стимулирующие процесс эпителизации в ране. Функциональное назначение антибиотика заключается в подавлении патогенной микрофлоры в зоне ожоговой раны, которая является основным фактором гнойно-некротических осложнений. Функциональное назначение анестетика, как правило, ограничивается купированием болевого синдрома, который также осложняет ожоговую рану.

Современные средства для лечения ожогов не влияют на течение I фазы раневого процесса - очищение раны от некротизированных тканей, являющихся основным патогенетическим фактором поддержания воспаления в тканях. Исключением являются ранозаживляющие средства, содержащие протеолитические ферменты, действие которых направленно непосредственно на очищение раны от некротически измененных тканей и, таким образом, на ускорении I фазы раневого процесса. Примером может служить ферментсодержащий препарат «Иммозимаза» (патент RU 2270861 С1, опубл. 27.02.2006 г. ).

Известно средство для лечения, в частности, ожогов, содержащее средство, ускоряющее процессы клеточной регенерации, и антибактериальное средство (патент RU 2512757 С1, опубл. 10.04.2014).

Недостатком известного средства является водно-масляная среда, которая при использовании может привести к развитию анаэробной патогенной микрофлоры за счет нарушения газообмена в ране.

Известно средство для лечения, в частности ожогов, содержащее лекарственный препарат, в состав которого входят полисахарид, анестетик, очищенная вода в качестве фармацевтически приемлемого наполнителя (патент RU 2493877 С1, опубл. 27.09.2013).

Недостатком известного средства является слабая антимикробная активность борной кислоты и использование в качестве основы для геля производных целлюлозы, которые сами по себе представляют питательную среду для развития патогенной микрофлоры.

Известно средство для лечения, в частности ожогов, содержащее противомикробное средство, новокаин в качестве анестетика, воду в качестве фармацевтически приемлемого наполнителя (патент RU 2452475 С2, опубл. 10.06.2012).

Недостатком известного средства является слабая ранозаживляющая эффективность бетулина, входящего в состав известного средства, которая связана с его низкой растворимостью. В настоящее время нет четкой доказательной базы о фармакологических свойствах бетулина, в частности о механизмах его ранозаживляющих свойств.

Известна композиция для заживления, в частности ожогов, содержащая нанодисперсный компонент, противомикробное средство (патент RU 2424798 С1, оп. 27.07.2011).

Недостатком известной композиции является многокомпонентный состав и недостаточно высокая терапевтическая эффективность при лечении ожогов.

Известна композиция для лечения, в частности ожогов, содержащая анестетик, противомикробное средство (патент RU 2410102 С1, опубл. 27.01.2011).

Композиция обладает противомикробным, обезболивающим и ранозаживляющим действием, однако имеет многокомпонентный состав, а ее получение связано с необходимостью использования ионизирующего излучения, которое приводит к радиационно-химическому разложению (модификации), входящих в состав композиции лекарственных препаратов.

В последние годы стали появляться сообщения об использовании ультрадисперстных наноалмазов в качестве перспективного компонента различных ранозаживляющих и косметических композиций.

В патенте RU 2203068 С2, опубл. 27.04.2003 описано применение наноалмазов в виде водной суспензии у онкологических больных IV стадии, а также в эксперименте на мышах с перевиваемыми опухолями. В патенте не описан механизм терапевтического эффекта наноалмазов и полностью отсутствуют данные об использованных схемах химиотерапии у больных, а также условиях эксперимента на мышах. Возможно, что терапевтический эффект наноалмазов обусловлен не их собственной фармакологической активностью, которая не доказана, а лишь их высокой адсорбционной емкостью, которая свойственна и активированному углю и любым другим адсорбентам медицинского назначения.

В патенте RU 2480223 С1, опубл. 27.04.2013 и патенте RU 2348416 С2, опубл. 27.01.2008 приводятся композиции на основе наноалмазов, обладающие иммуностимулирующими свойствами. В указанных патентах иммуностимулирующая активность показана лишь в тестах in vitro, из которых неочевидно, что эти композиции будут обладать собственной фармакологической активностью in vivo, а также отсутствуют какие-либо данные о применении указанных композиций в лечении конкретных патологических процессов, например экспериментальных ожоговых ранах.

В патенте RU 2257889 С1, опубл. 10.08.2005 описана косметическая композиция на основе наноалмазов, в патенте RU 2278671 С2, опубл. 27.06.2006 описано средство для поддерживающей терапии с наноалмазами, в котором наноалмазы, по утверждению авторов, обладают способностью повышать терапевтическую активность препаратов природного происхождения. В этих же патентах авторы ссылаются на свою собственную статью (В.Ю. Долматов. «Ультрадисперстные алмазы, детонационного синтеза: свойства и применение». Успехи химии, 70, №7, с. 687-693, 2001 г.), в которой авторы указывают на уже имеющийся позитивный опыт применения наноалмазов при лечении последствий ожогов, разных заболеваний кожи и интоксикаций. Однако анализ первоисточника показал, что в нем отсутствуют какие-либо данные, доказывающие терапевтическую эффективность наноалмазов, в частности их эффективность при лечении ожогов. В связи с этим, в настоящее время нет убедительных данных, доказывающих собственную фармакологическую активность наноаламазов, особенно при лечении ожогов различной степени тяжести.

Известна фармацевтическая композиция для лечения ожогов (прототип), содержащая в качестве активного компонента окисленный декстран с мол.м. 35-65 кДа, в качестве фармацевтически приемлемого наполнителя воду очищенную, или физиологический раствор, или буферный раствор, в качестве вспомогательных компонентов анестетик и антисептик (патент RU 2473349 С1, опубл. 27.01.2013).

Недостатком прототипа являются сложная и дорогостоящая технология получения композиции в связи с необходимостью использования микропористых фильтров для получения липососмальной эмульсии. Средняя стоимость одного фильтра колеблется от 400 до 600 рублей в зависимости от производителя. Ресурс одного фильтра не превышает 1-2 литра, поэтому возникает необходимость их частой смены, что создает определенные технические проблемы и усложняет технологию. Для липосомальных эмульсий, ввиду их нестабильности при повышенных температурах, неприемлемы простые и технологичные методы стерилизации, при хранении нанолипосомальные эмульсии нестабильны и поэтому для их стабилизации весьма часто используется дорогостоящий метод сублимационной сушки при низких температрурах.

К недостаткам прототипа следует отнести недостаточно высокую терапевтическую эффективность при лечении ожогов (обладает слабыми противовоспалительными свойствами, недостаточно эффективна ретракция ожоговой раны, недостаточно эффективно профилактируется образование рубцовой ткани, недостаточно эффективен процесс реваскуляризации в ране).

Кроме того, композиция-прототип при использовании создает повышенный риск развития тяжелых гнойных осложнений, так как содержит в своем составе гидрофобные компоненты: фосфатидилхолин и полиэтиленоксид (синтетический полиэтиленгликоль).

Фосфатидилхолин, как любой другой гидрофобный компонент, затрудняет нормальный газообмен в ране, что может способствовать развитию патогенной анаэробной микрофлоры.

Полиэтиленгликоли являются питательной средой для размножения микрооорганизмов семейства Pseudomonas.

Оба вида патогенной микрофлоры являются причиной развития тяжелых, трудно поддающихся лечению, гнойных осложнений ожоговой раны.

Задачей настоящего изобретения является создание композиции для лечения ожогов пролонгированного действия, расширяющей арсенал средств такого назначения, обладающей более высокой терапевтической эффективностью, пониженным риском развития осложнений и более простой технологией получения.

Поставленная задача достигается предлагаемой композицией для лечения ожогов, содержащей окисленный декстран с мол.м. 35-65 кДа, антисептик, анестетик и фармацевтически приемлемый наполнитель. Особенность заключается в том, что композиция дополнительно содержит наноалмазы с размером частиц 4-10 нм, при следующем содержании компонентов, мас. %:

окисленный декстран 0,4-4,0 наноалмазы 0,1-0,01 антисептик 0,5-2,5 анестетик 0,01-0,05 фармацевтически приемлемый наполнитель до 100

В частности, композиция в качестве анестетика содержит новокаин или прокаина гидрохлорид.

В частности, композиция в качестве антисептика содержит хлоргексидина биглюконат или мирамистин.

В частности, композиция в качестве фармацевтически приемлемого наполнителя содержит воду очищенную или физиологический раствор или 5 мМ трис-ацетатный буферный раствор с рН 7,4.

Из уровня техники выявлены технические решения, имеющие признаки, совпадающие с отличительными признаками заявленного изобретения (наноалмазы), но не подтверждена известность влияния этих отличительных признаков на указанный заявителем технический результат.

В заявляемой фармацевтической композиции компоненты обладают следующими фармакологическими свойствами.

Окисленный декстран (1-й активный компонент) стимулирует фагоцитоз, увеличивает миграционную активность макрофагов в ожоговой ране, увеличивает гидролитический потенциал за счет активации макрофагов и увеличения продукции протеолитических ферментов, что позволяет более эффективно удалять некротизированные ткани и улучшать условия для местных репаративных процессов. Окисленный декстран получают, например, по методу, описанному в патенте ЕА 011718, опубл. 28.04.2009.

Наноалмазы (2-й активный компонент) не только обладают высокой адгезионной активностью, но и увеличивают жизнеспособность макрофагов в культуре in vitro, а также способствуют синтезу гидролитических ферментов макрофагами. При смешивании наноалмазов с окисленным декстраном образуется наноструктурированный комплекс, обеспечивающий более эффективное воздействие на рецепторы макрофагов, большую их активацию и, соответственно, больший терапевтический эффект. Могут быть использованы любые коммерчески доступные наноалмазы (размер частиц 4-10 нм, размер агрегатов частиц до 500 нм), например, выпускаемые ОАО «ФНПЦ «Алтай», г. Бийск под торговой маркой «УДА-В-ГО» (ТУ 84-1124-87).

Вспомогательный компонент - новокаин или прокаина гидрохлорид - выполняет функцию анестетика, который снижает болевую реакцию при ожоговой травме и при этом улучшает микроциркуляцию в зоне ожоговой раны.

Вспомогательный компонент - хлоргексидина биглюконат или мирамистин - является антибактериальным препаратом более широкого спектра действия, чем используемый в прототипе метронидазол, и даже способен вызвать стерилизацию ожоговой раны.

Заявляемую композицию получают следующим образом: наноалмазы с размером частиц 4-10 нм, окисленный декстран, антисептик, например хлоргексидина биглюконат, анестетик, например, новокаин, взятые в рецептурном количестве смешивают при 18-25°C и постоянном перемешивании в рассчитанном количестве фармацевтически приемлемого наполнителя (вода очищенная, или физиологический раствор, или буферный раствор). Затем полученную ультрадисперсную суспензию разливают в стеклянные флаконы емкостью 10 см3, укупоривают резиновыми пробками и завальцовывают алюминиевыми колпачками, затем флаконы автоклавируют в стандартном режиме стерилизации. В результате получают стерильную фармацевтическую композицию в виде слегка опалесцирующей коричневатой жидкости, готовой для наружного применения.

Сравнительные исследования эффективности заявляемой фармацевтической композиции были выполнены на экспериментальной модели термического ожога III6 степени у крыс линии Wistar. Для этого 150 крыс были разделены на 5 групп: 1 группа (контрольная) - интактные животные с ожогом III6 степени, которым на область ожоговой раны ежедневно, однократно, аплицировали марлевую повязку, смоченную физиологическим раствором (объем физиологического раствора составлял 1 мл на 1 повязку); 2 группа (группа сравнения, прототип) - крысы с ожогом III6 степени, которым на область ожоговой раны ежедневно, однократно, аплицировали марлевую повязку, смоченную фармацевтической композицией-прототипом (объем композиции составлял 1 мл на 1 повязку); 3 группа (1-я опытная) - крысы с ожогом III6 степени, которым на область ожоговой раны ежедневно, однократно, аплицировали марлевую повязку, смоченную 5% водным раствором окисленного декстрана, объем которого составлял 1 мл на 1 повязку; 4 группа (2-я опытная) - крысы с ожогом III6 степени, которым на область ожоговой травмы ежедневно, однократно, аплицировали марлевую повязку, смоченную заявляемой композицией, объем которой составлял 1 мл на 1 повязку; 5 группа (3-я опытная) - крысы с ожогом III6 степени, которым на область ожоговой раны ежедневно, однократно, аплицировали марлевую повязку, смоченную 0,1% водной суспензией наноалмазов, объем которой составлял 1 мл на 1 повязку. Забор материала для гистологического исследования проводили на 21 сутки. Перед забором материала, для оценки изменения площади ожоговой раны в процессе лечения (основной параметр заживления), делали цифровые фотоснимки, которые затем анализировали в программе Corel Draw 8.0. Из гистологических параметров морфометрически оценивали содержание в тканях ретикулиновых и коллагеновых волокон (оценка риска развития рубцовой ткани), концентрацию микрососудов (параметр заживления, реваскуляризация), концентрацию нейтрофилов (противовоспалительный эффект). Результаты гистологических исследований выражали в относительных процентах к контролю (интактные животные). Результаты сравнительных исследований эффективности лечения композицией-прототипом, 5% водным раствором окисленного декстрана, заявляемой композицией и 0,1% водной суспензией наноалмазов представлены в таблице.

Таблица Группа Показатели эффективности лечения, относительные проценты Концентрация микрососудов Соотношение содержания волокон соединительной ткани Площадь дефекта Содержание нейтрофилов Коллаген Ретикулин Контроль 100 100 0 100 100 Прототип 128±5,7 95±7,8 4±1,1 71±5.7 67±5,4 1-я опытная 121±3,9 91±6,4 7±0,8 68±9,2 60±5,1 2-я опытная 212±4,8 62±4,1 39±4,7 20±2,1 25±3,7 3-я опытная 100±6,9 90±7,2 10±1,9 74±3,2 67±3,8

Как видно из представленной таблицы, динамика уменьшения площади ожога при аппликации заявляемой композиции имеет более выраженный позитивный характер, в сравнении с водным раствором окисленного декстрана, водной суспензией наноалмазов и, особенно, в сравнении с композицией-прототипом. Полученные данные свидетельствуют о более высокой лечебной эффективности заявляемой композиции. Сравнение заявляемой композиции с ее отдельными активными компонентами свидетельствует об их синергичном ранозаживляющем действии. Достижение такого эффекта синергизма неочевидно из существующих знаний о свойствах окисленных декстранов и наноалмазов.

Наиболее вероятный механизм синергизма заключается в адсорбции окисленного декстрана на поверхности наноалмазов, в результате чего формируется сложный (при окислении декстран из жесткой линейной конформации может переходить в более свободную конформацию с образованием складчатых и глобулярных структур) наноструктурированный комплекс, который может воздействовать как на рецепторы макрофагов, так и диссоциировать на исходные компоненты при фагоцитозе, стимулируя регенераторно-пластические процессы в тканях при ожоговой травме.

Кроме того, процесс поглощения макрофагами наноструктурированного комплекса неожиданно приводит к пролонгации действия заявляемой композиции. Заявляемая композиция выводится из ожоговой раны не менее чем через 7 суток, а время полного выведения композиции-прототипа составляет не более 3 суток.

Настоящее изобретение иллюстрируется следующими примерами конкретного выполнения.

Пример 1. В стеклянную колбу, вместимостью 100 см3, помещают 0,4 г окисленного декстрана с мол.м. 35 кДа, 10 мг наноалмазов с размером частиц 4-10 нм (в виде коммерческого продукта «УДА-В-ГО», выпускаемого по ТУ 84-1124-87 ОАО «ФНПЦ «Алтай», г. Бийск), 10 мг хлоргексидина биглюконата, 0,5 г новокаина. Затем в колбу с компонентами композиции добавляют 99 см3 воды для инъекций и перемешивают при 18-25°C в течение 30 минут. Полученную композицию разливают в стеклянные флаконы емкостью 10 см3, укупоривают резиновыми пробками и завальцовывают алюминиевыми колпачками, затем флаконы автоклавируют в стандартном режиме стерилизации. В результате получают стерильную композицию в виде слегка опалесцирующей коричневатой жидкости, готовой для наружного применения. Выход готового продукта составляет 98%.

Пример 2. В стеклянную колбу, вместимостью 100 см3, помещают 4,0 г окисленного декстрана с мол.м. 65 кДа, 100 мг наноалмазов (в виде коммерческого продукта «УДА-В-ГО»), 50 мг хлоргексидина биглюконата, 2,0 г новокаина. Затем в колбу с компонентами композиции добавляют 94 см3 физиологического раствора и перемешивают при 18-25°C в течение 30 минут. Полученную композицию разливают в стеклянные флаконы емкостью 10 см3, укупоривают резиновыми пробками и завальцовывают алюминиевыми колпачками, затем флаконы автоклавируют в стандартном режиме стерилизации. В результате получают стерильную композицию в виде слегка опалесцирующей коричневатой жидкости, готовой для наружного применения. Выход готового продукта составляет 97%.

Пример 3. В стеклянную колбу, вместимостью 100 см3, помещают 2,5 г окисленного декстрана с мол.м. 65 кДа, 50 мг наноалмазов (в виде коммерческого продукта «УДА-В-ГО», 25 мг хлоргексидина биглюконата, 1,0 г новокаина. Затем в колбу с компонентами композиции добавляют 96 см3 5 мМ трис-ацетатного буферного раствора с рН 7,4 и перемешивают при 18-25°C в течение 30 минут. Полученную композицию разливают в стеклянные флаконы емкостью 10 см3, укупоривают резиновыми пробками и завальцовывают алюминиевыми колпачками, затем флаконы автоклавируют в стандартном режиме стерилизации. В результате получают стерильную композицию в виде слегка опалесцирующей коричневатой жидкости, готовой для наружного применения. Выход готового продукта составляет 98%.

Таким образом, заявляемая композиция практически реализуема, позволяет удовлетворить давно существующую потребность в решении поставленной задачи. Оказывает комплексное воздействие в целевой зоне использования.

Похожие патенты RU2559087C1

название год авторы номер документа
Ранозаживляющее средство 2017
  • Старостенко Алена Александровна
  • Шкурупий Вячеслав Алексеевич
  • Шестопалов Александр Михайлович
  • Троицкий Александр Васильевич
  • Быстрова Татьяна Николаевна
  • Медведев Владимир Сергеевич
RU2644255C1
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОЖОГОВ 2012
  • Шкурупий Вячеслав Алексеевич
  • Лузгина Наталья Геннадьевна
  • Троицкий Александр Васильевич
RU2473349C1
СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАН, ОЖОГОВ И ИНФЕКЦИОННО-ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ КОЖИ, ПРИДАТКОВ КОЖИ И СЛИЗИСТЫХ ОБОЛОЧЕК 2010
  • Стернин Юрий Игоревич
  • Юрченко Игорь Васильевич
  • Москалев Евгений Владимирович
  • Дьячук Георгий Иванович
RU2452475C2
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ОКАЗАНИЯ ПЕРВОЙ МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩИ ПРИ ОЖОГАХ РАЗЛИЧНОЙ ЭТИОЛОГИИ, ПЛОЩАДИ И ГЛУБИНЫ В ФОРМЕ СПРЕЯ, ГЕЛЯ, АЭРОЗОЛЯ 2014
  • Марков Илья Александрович
  • Маркова Елена Алексеевна
  • Гапонюк Полина Петровна
  • Маркова Инна Николаевна
  • Гапонюк Петр Яковлевич
  • Зинатуллин Радик Медыхатович
  • Гизатуллин Тагир Рафаилович
  • Катаев Валерий Алексеевич
  • Денисов Лев Александрович
  • Варданян Нина Васильевна
RU2545798C1
АНТИСЕПТИЧЕСКАЯ КОМБИНАЦИЯ, АНТИСЕПТИЧЕСКАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ 2022
  • Ляхович Александр Витальевич
  • Ляхович Роман Александрович
  • Ляхович Татьяна Викторовна
RU2797957C1
АНТИСЕПТИЧЕСКАЯ КОМБИНАЦИЯ, АНТИСЕПТИЧЕСКАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ 2021
  • Ляхович Александр Витальевич
  • Ляхович Роман Александрович
  • Ляхович Татьяна Викторовна
RU2774622C1
Субстанция протеолитического фермента на основе Протосубтилина ГЗХ, иммобилизованного на хитозане, и композиция для лечения гнойно-некротических ран 2016
  • Лебедев Леонид Рудольфович
  • Азаев Мамедьяр Шакирович
  • Волосникова Екатерина Александровна
RU2630668C1
КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАН И ИЗДЕЛИЯ НА ЕЕ ОСНОВЕ 2011
  • Аванесова Лидия Ивановна
  • Бояринцев Валерий Владимирович
  • Добыш Светлана Васильевна
  • Дружков Алексей Вячеславович
  • Костин Андрей Владимирович
  • Назаров Виктор Борисович
  • Самойлов Александр Сергеевич
  • Фрончек Эдуард Валентинович
  • Хван Вячеслав Владимирович
RU2467767C1
Интраназальное средство для профилактики гриппа 2017
  • Старостенко Алена Александровна
  • Шкурупий Вячеслав Алексеевич
  • Шестопалов Александр Михайлович
  • Курская Ольга Григорьевна
  • Троицкий Александр Васильевич
  • Быстрова Татьяна Николаевна
RU2634250C1
Способ лечения ожогов у животных 2022
  • Безрук Елена Львовна
  • Золотухина Валерия Андреевна
RU2808182C1

Реферат патента 2015 года КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОЖОГОВ

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой композицию для лечения ожогов, содержащую окисленный декстран с молекулярной массой 35-65 кДа, антисептик, анестетик, наноалмазы с размером частиц 4-10 нм и фармацевтически приемлемый наполнитель, причем компоненты в композиции находятся в определенном соотношении в мас.%. Изобретение обеспечивает высокую терапевтическую эффективность в отношении лечения ожогов, уменьшение риска развития осложнений. 3 з.п. ф-лы, 1 табл., 3 пр.

Формула изобретения RU 2 559 087 C1

1. Композиция для лечения ожогов, содержащая окисленный декстран с мол.м. 35-65 кДа, антисептик, анестетик и фармацевтически приемлемый наполнитель, отличающаяся тем, что дополнительно содержит наноалмазы с размером частиц 4-10 нм, при следующем содержании компонентов, мас. %:
окисленный декстран 0,4-4,0 наноалмазы 0,1-0,01 антисептик 0,5-2,5 анестетик 0,01-0,05 фармацевтически приемлемый наполнитель до 100

2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве анестетика содержит новокаин или прокаина гидрохлорид.

3. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве антисептика содержит хлоргексидина биглюконат или мирамистин.

4. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве фармацевтически приемлемого наполнителя содержит воду очищенную или физиологический раствор или 5 мМ трис-ацетатный буферный раствор с рН 7,4.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2015 года RU2559087C1

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОЖОГОВ 2012
  • Шкурупий Вячеслав Алексеевич
  • Лузгина Наталья Геннадьевна
  • Троицкий Александр Васильевич
RU2473349C1
СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАН, ОЖОГОВ И ИНФЕКЦИОННО-ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ КОЖИ, ПРИДАТКОВ КОЖИ И СЛИЗИСТЫХ ОБОЛОЧЕК 2010
  • Стернин Юрий Игоревич
  • Юрченко Игорь Васильевич
  • Москалев Евгений Владимирович
  • Дьячук Георгий Иванович
RU2452475C2
АГРЕГАТ КОРМОВОЙ МАЛОГАБАРИТНЫЙ 2010
  • Тищенко Михаил Андреевич
  • Клименко Василий Иванович
  • Брагинец Сергей Валерьевич
  • Овчинников Александр Тимофеевич
  • Яковлев Антон Владимирович
RU2435360C1
CN 108860927 A, 18.06.2014
Б.М
Доценко, Теория и практика местного лечения гнойных ран, Киев, Здоровье, 1995

RU 2 559 087 C1

Авторы

Шкурупий Вячеслав Алексеевич

Жарков Александр Сергеевич

Троицкий Александр Васильевич

Певченко Борис Васильевич

Беляев Вячеслав Николаевич

Даты

2015-08-10Публикация

2014-09-02Подача